Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

MXPA04005527A - ESTERES HIDROXIMATO DEL áCIDO N-(4-FENIL SUSTITUIDO)-ANTRANILICO. - Google Patents

ESTERES HIDROXIMATO DEL áCIDO N-(4-FENIL SUSTITUIDO)-ANTRANILICO.

Info

Publication number
MXPA04005527A
MXPA04005527A MXPA04005527A MXPA04005527A MXPA04005527A MX PA04005527 A MXPA04005527 A MX PA04005527A MX PA04005527 A MXPA04005527 A MX PA04005527A MX PA04005527 A MXPA04005527 A MX PA04005527A MX PA04005527 A MXPA04005527 A MX PA04005527A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
benzamide
difluoro
fluoro
hydroxyethoxy
compound
Prior art date
Application number
MXPA04005527A
Other languages
English (en)
Inventor
Tecle Haile
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Publication of MXPA04005527A publication Critical patent/MXPA04005527A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
    • C07C317/36—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring with the nitrogen atoms of the amino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/10—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/31—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/33—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms bound to a carbon atom of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C323/35—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms bound to a carbon atom of the same non-condensed six-membered aromatic ring the thio group being a sulfide group
    • C07C323/36—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms bound to a carbon atom of the same non-condensed six-membered aromatic ring the thio group being a sulfide group the sulfur atom of the sulfide group being further bound to an acyclic carbon atom

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

La presente invencion se refiere a esteres oxigenados de derivados del acido 4-sustituido-fenilamino-benzhidroxamico, a composiciones farmaceuticas y a metodos para su uso.

Description

FSTFRES HIDROXA ATO DFI ÁCIDO N-jfl-FFMH SUSTITUIDO). ANTRANÍI ??? CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a ésteres oxigenados de derivados del ácido 4-sustituido-fenilamino-benzhidroxámico, a composiciones farmacéuticas y a métodos para su uso. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las enzinas MAPK/ERK quinasas ("ME ") son quinasas de especificidad dual implicadas, por ejemplo, en enfermedades de inmunomodulación, inflamatorias y proliferativas, tales como el cáncer y la reestenosis. Las enfermedades proliferativas son provocadas por un defecto en el sistema de señalización intracelular o en el mecanismo de transducción de señal de ciertas proteínas. Los defectos incluyen un cambio o bien en la actividad intrínseca o bien en la concentración celular de una o más proteínas de señalización de la cascada de señalización. La célula puede producir un factor de crecimiento que se une a sus propios receptores, dando como resultado un bucle autocrino que estimula continuamente la proliferación. Las mutaciones o la sobreexpresión de proteínas de señalización intracelular pueden conducir a señales mitogénicas falsas en el interior de la célula. Algunas de las mutaciones más comunes se producen en genes que codifican la proteína conocida como Ras, una proteína G que se activa cuando se une a GTP y se inactiva cuando se une a GDP. Los receptores de factores de crecimiento antes mencionados, y muchos otros receptores mitogénicos, hacen que, cuando están activados, Ras pase del estado unido a GDP al estado unido a GTP. Esta señal es un requisito previo absoluto para la proliferación en la mayoría de los tipos celulares. Los defectos en este sistema de señalización, especialmente en la desactivación del complejo Ras-GTP, son comunes en los cánceres y hacen que la cascada de señalización después de Ras esté activada crónicamente. Ras activado produce a su vez la activación de una cascada de serina/ treonina quinasas. Uno de los grupos de quinasas que se sabe requieren un complejo Ras-GTP activo para su propia activación es la familia Raf. Ésta, a su vez, activa MEK (por ejemplo, MEKi y MEK2) que después activa la MAP quinasa, ERK (ERKi y ERK2). La activación de la MAP quinasa mediante mitógenos parece ser esencial para la proliferación; la activación constitutiva de esta quinasa es suficiente para inducir la transformación celular. El bloqueo de la señalización después de Ras, por ejemplo usando una proteína Raf-1 negativa dominante, puede inhibir completamente la mitogénesis, tanto si es inducida por los receptores de la superficie celular como si lo es por mutantes de Ras oncogénicos. Aunque Ras mismo no es una proteína quinasa, participa en la activación de Raf y otras quinasas, lo más probablemente a través de un mecanismo de fosforilación. Una vez activados, Raf y otras quinasas fosforilan la MEK en dos residuos de serina muy próximos, S218 y S222 en el caso de MEK-1 , que son el requisito previo para la activación de MEK como quinasa. MEK a su vez fosforila la MAP quinasa tanto en un residuo de tirosina, Y185, como en un residuo de treonina, T183, separados por un único aminoácido. Esta fosforilación doble activa la MAP quinasa al menos 100 veces. La MAP quinasa activada puede catalizar después la fosforilación de un gran número de proteínas, incluidos varios factores de transcripción y otras quinasas. Muchas de estas fosforilaciones de la MAP quinasa constituyen una activación mitogénica para la proteína diana, tal como una quinasa, un factor de crecimiento u otra proteína celular. Además de Raf-1 y MEKK, otras quinasa activan MEK, y MEK misma parece ser una quinasa integradora de señales. El conocimiento actual consiste en que la MEK es altamente específica para la fosforilación de la MAP quinasa. De hecho, hasta ahora no se ha demostrado otro sustrato para MEK distinto de la MAP quinasa, ERK, y MEK no fosforila péptidos basados en la secuencia de fosforilación de la MAP quinasa, y ni siquiera fosforila la MAP quinasa desnaturalizada. MEK también parece asociarse fuertemente con la MAP quinasa antes de fosforilarla, sugiriendo que la fosforilación de la MAP quinasa por MEK puede requerir una fuerte interacción previa entre las dos proteínas. Tanto este requisito como la especificidad inusual de MEK sugieren que puede haber una diferencia suficiente en su mecanismo de acción respecto a otras proteínas quinasas como para encontrar inhibidores selectivos de MEK, que posiblemente operen a través de mecanismos alostéricos en lugar de a través del bloqueo habitual del sitio de unión a ATP. Se ha descubierto que los compuestos de la presente invención son inhibidores de MEK y son útiles en el tratamiento de una diversidad de estados patológicos proliferativos, tales como los estados relacionados con la hiperactividad de MEK, así como de enfermedades moduladas por la cascada de MEK. COMPENDIO DE LA INVENCIÓN Los compuestos de fórmula I son un subgénero del género descrito en el documento WO 00/41505, que es la solicitud PCT n° PCT/US99/30491. Sorprendentemente, los compuestos de la presente invención presentan propiedades inesperadamente superiores como inhibidores de MEK. La presente invención proporciona un compuesto de fórmula en la que W es R2 es hidrógeno, metilo, flúor o cloro; R3 es hidrógeno o flúor; R4 es alquilo C -6, alquenilo C2-4, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-s, -(CH2)-cicloalquilo C3-6, -0-(alquilo C1- ) , -S-(alquilo C1-2), -S02CH3l -S02NR6R7, -C=C-(CH2)nNH2, -C=C(CH2)nOH, -C=C-(CH2)nNH2, -(CH2)mNH2, -(CH2)mNHCH3, -(CH2)mN(CH3)2, -(CH2)m0R8, -(CH2)qCF3, -C=CCF3, -CH=CHCF3, -CH2CHCF2 o -CH=CF2l en la que alquilo C-|.6 y alquinilo C2-e están sustituidos opcionalmente con entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados de hidroxi y alquilo; m es 1 a 4; n es 1 a 2; q es 0 a 2; R5 es hidrógeno o cloro; R6 y R7 son cada uno independientemente hidrógeno, metilo o etilo; y sus sales, amidas (d_6) y ésteres (C1-6) farmacéuticamente aceptables. La presente invención también proporciona compuestos de fórmula I, en la que W es La presente invención también proporciona compuestos de fórmula I en la que R2 es hidrógeno, flúor o cloro. Adicionalmente, la presente invención proporciona compuestos de fórmula I, en la que R4 es alquilo C -6, alquenilo C2-A, alquinilo C2.3, -(CH2)mOR6, -S-(alquilo Ci_2) o -SO2CH3; R4 es alquilo Ci-e; R4 es etilo; R4 es alquenilo C2-4 o alquinilo C2-3; R4 es vinilo; R4 es -(CH2)mOR6; o R4 es -(CH2)qCF3, -CH2CHCF2 o -CH=CF2. La presente invención también proporciona compuestos de fórmula I en la que R5 es hidrógeno. La invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I y un portador farmacéuticamente aceptable. Adicionalmente, la invención proporciona un método para el tratamiento de una enfermedad proliferativa en un paciente que lo necesita, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I. La invención también proporciona el uso de un compuesto de fórmula I para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad proliferativa. Además, la invención proporciona un método de tratamiento del cáncer, la reestenosis, la psoriasis, enfermedades autoinmunes, la aterosclerosis, la osteoartritis, la artritis reumatoide, la insuficiencia cardiaca, el dolor crónico y el dolor neuropático en un paciente que lo necesita, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I. La invención también proporciona el uso de un compuesto de fórmula I para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer, la reestenosis, la psoriasis, enfermedades autoinmunes, la aterosclerosis, la osteoartritis, la artritis reumatoide, la insuficiencia cardiaca, el dolor crónico y el dolor neuropático. Asimismo, la invención proporciona un método para el tratamiento del cáncer en un paciente que lo necesita que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I en combinación con una radioterapia o al menos un agente quimioterapéutico. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Se definen ciertos términos a continuación y mediante su uso a lo largo de esta descripción. Los términos "halógeno" o "halo" en la presente invención se refieren a un átomo de flúor, bromo, cloro y yodo, o a fluoro, bromo, cloro y yodo. Se entiende que los términos flúor y fluoro, por ejemplo, son equivalentes en la presente memoria. Los grupos alquilo, tales como "alquilo C1-6", incluyen cadenas alifáticas (es decir, estructuras radicales hidrocarbílicas o hidrocarbonadas que contienen átomos de hidrógeno y de carbono) con una valencia -libre. Se entiende que los grupos alquilo incluyen cadenas lineales y estructuras ramificadas. Los ejemplos incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, isopentilo, neopentilo, (R)-2-metilbutilo, (S)-2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 2,3-dimetilpropilo, hexilo y similares. El término "alquilo d-6" incluye en su definición los términos "alquilo C1-4" y "alquilo C1-2". Los grupos alquenilo son análogos a los grupos alquilo, pero tienen a! menos un enlace doble (dos átomos de carbono sp2 adyacentes). Dependiendo de la posición de un enlace doble y de los sustituyentes, si los hay, la geometría del enlace doble puede ser entgegen (E) o zusammen (Z), cis o trans. De forma similar, los grupos alquinilo tienen al menos un enlace triple (dos átomos de carbono sp adyacentes). Los grupos alquenilo p alquinilo insaturados pueden tener uno o más enlaces dobles o triples, respectivamente, o una mezcla de ellos. Igual que los grupos alquilo, los grupos insaturados . pueden ser de cadena lineal o. ramificados. Los ejemplos de alquenilos y aiquiniios incluyen vinilo, alilo, 2-metil-2-propenilo, cis-2-butenilo, trans-2-butenilo y acetilo. Los grupos cicloalquilo, tales como cicloalquilo C3-6, se refieren a una estructura de anillo hidrocarbonado saturado que contiene de 3 a 6 átomos. Los grupos cicloalquilo C3-e típicos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y similares. La presente invención incluye los hidratos y las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los compuestos definidos por la fórmula 1. Los compuestos de esta invención pueden poseer un grupo funcional suficientemente básico y, por consiguiente, reaccionar con cualquiera de una serie de ácidos inorgánicos y orgánicos para formar una sal farmacéuticamente aceptable. La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" como se usa en la presente memoria se refiere a sales de los compuestos de fórmula I que sustancialmente no son tóxicas para los organismos vivos. Las sales farmacéuticamente aceptables típicas incluyen aquellas sales preparadas por reacción de los compuestos de la presente invención con un ácido mineral u orgánico farmacéuticamente aceptable. Tales sales también se conocen como sales de adición de ácido. Tales sales incluyen las sales farmacéuticamente aceptables enumeradas en Journal of Pharmaceutical Science, 1977; 66:2-19, que son conocidas para el experto en la técnica. Los ácidos empleados comúnmente para formar sales de adición de ácido son ácidos inorgánicos, tales como el ácido clorhídrico, el ácido bromhídrico, el ácido yodhídrico, el ácido sulfúrico, el ácido fosfórico y similares, y ácidos orgánicos, tales como el ácido p-toluenosulfónico, el ácido metanosulfónico, el ácido bencenosulfónico, el ácido oxálico, el ácido p-bromofenilsulfónico, el ácido carbónico, el ácido succínico, el ácido cítrico, el ácido benzoico, el ácido acético y similares. Ejemplos de tales sales farmacéuticamente aceptables son sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, fosfato, monohidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, metafosfato, pirofosfato, bromuro, hidrobromuro, yoduro, acetato, propionato, decanoato, caprato, caprilato, acrilato, ascorbato, formiato, hidrocloruro, dihidrocloruro, isobutirato, caproato, heptanoato, propiolato, glucuronato, glutamato, propionato, fenilpropionato, salicilato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, malato, maleato, hidroximaleato, mandelato, mesilato, nicotinato, isonicotinato, cinamato, hipurato, nitrato, estearato, ftalato, tereftalato, butino-1 ,4-dioato, butino-1 ,4-dicarboxilato, hexino-1 ,4-dicarboxilato, hexino-1 ,6-dioato, benzoato, clorobenzoato, benzoato de metilo, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, dinitrobenzoato, o-acetoxibenzoato, naftaleno-2-benzoato, ftalato, p-toluenosulfonato, p-bromobencenosulfonato, p-clorobencenosulfonato, xilenosulfonato, fenilacetato, trifluoroacetato, fenilpropionato, fenilbutirato, citrato, lactato, a-hidroxibutirato, glicolato, tartratp, hemitartrato, bencenosulfonato, metanosulfonato, etanosulfonato, propanosulfonato, hidroxietanosulfonato, 1-naftalenosulfonato, 2-naftalenosulfonato, 1 ,5-naftalenodisulfonato, mandelato, tartrato y similares. Una sal farmacéuticamente aceptable preferida es el hidrocloruro. Debe señalarse que el contraión concreto que forma parte de cualquier sal de esta invención normalmente no es de naturaleza crítica, siempre que la sal como un todo sea farmacológicamente aceptable y siempre que el contraión no proporcione cualidades no deseadas a la sal como un todo. Asimismo se entiende que tales sales pueden existir en forma de hidrato. Como se usa en la presente memoria, el término "estereoisómero" se refiere a un compuesto formado por los mismos átomos unidos mediante los mismos enlaces pero con diferentes estructuras tridimensionales que no son intercambiables. Las estructuras tridimensionales se denominan configuraciones. Como se usa en la presente memoria, el término "enantiómero" se refiere a cada uno de los dos estereoisómeros cuyas moléculas son imágenes especulares que no se pueden superponer la una sobre la otra. La expresión "centro quiral" se refiere a un átomo de carbono al que están unidos cuatro grupos diferentes. Como se usa en la presente memoria, el término "diaestereoisómeros" se refiere a estereoisómeros que no son enantiomeros. Las expresiones "racemato" o "mezcla racémica" se refieren a una mezcla de enantiomeros. Los enantiomeros de los compuestos de la presente invención los puede resolver un experto normal en la técnica usando técnicas convencionales bien conocidas en la técnica, tales como las que describen J. Jacques et al., "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, Inc 1981. Los ejemplos de resoluciones incluyen las técnicas de recristalización o la cromatografía quiral. Algunos de los compuestos de la presente invención presentan uno o más centros quirales y pueden existir en una diversidad de configuraciones estereoisoméricas. Como consecuencia de estos centros quirales, los compuestos de la presente invención se presentan como racematos, mezclas de enantiomeros y como enantiomeros individuales, así como en forma de diaestereoisómeros y mezclas de diaestereoisómeros. Todos estos racematos, enantiomeros y diaestereoisómeros se encuentran dentro del alcance de la presente invención. Los compuestos de fórmula l se pueden preparar mediante técnicas y procedimientos fácilmente accesibles para un experto normal en la técnica, por ejemplo siguiendo los procedimientos expuestos en los siguientes Esquemas o variantes análogas de ellos. Estas estrategias sintéticas se ejemplifican adicionalmente en los ejemplos más adelante. Estos esquemas no pretenden limitar de ningún modo el alcance de la invención.
Como se usa en la presente memoria, los siguientes términos tienen los significados indicados: "BOC" se refiere a terc-butoxicarbonilo; Celite® se refiere a un agente de filtración que se lava con ácido y que consta de aproximadamente 95% de Si02; "DMA" se refiere a ?,?-dimetilacetamida; "DMT-MM" se refiere a cloruro de 4-(4,6-dimetoxi-1 ,3,5-triacin-2-il)-4-metilmorfolinio¡ "EtOAc"" se refiere a acetato de etilo; "Et20" se refiere a dietil éter; "EtOH" se refiere a etanol; "h" se refiere a horas; "LiHMDS" se refiere a 1 ,1 ,1,3,3,3-hexametildisilazano de litio o a bis(trimetilsililamida) de litio; "catalizador de Lindlar" se refiere a un catalizador de Pd/CaC03 lavado con Pb(OAc)z; "Me" se refiere a metilo; "MeOH" se refiere a metanol; "MsCI" se refiere a cloruro de metanosulfonilo; "Pd/C" se refiere a paladio sobre carbono; "PE" se refiere a éter de petróleo que se puede sustituir por "hexanos"; "(Ph3P)2PdCI2" se refiere a diclorob¡s(trifen¡lfosfina)paladio(ll); "(Ph3P)4Pd" se refiere a tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0); "PyBop" se refiere a hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris-pirrolidino-fosfonio; "RT" se refiere a temperatura ambiente; "TEA" se refiere a trietilamina; "TFA" se refiere a ácido trifluoroacético; "THF" se refiere a tetrahidrofurano; "TLC" se refiere a cromatografía en capa fina; y "TMS" se refiere a trimetilsililo. Todos los demás términos y sustituyentes, salvo que se indique otra cosa, se han definido previamente. Los reactivos y materiales de partida son fácilmente accesibles para un experto normal en la técnica. Los Esquemas 1 y 2 proporcionan las síntesis de los compuestos de fórmula I.
Esquema 1 En el Esquema 1 , Paso A, se prepara un ácido 2-(arilamino)-benzoico o difenilamina (3) mediante el acoplamiento de un ácido benzoico (1) adecuado y una anilina (2) adecuada en presencia de una base fuerte, por ejemplo, 1 ,1 ,1 ,3,3,3-hexametildisilazano de litio (LiH DS) o diisopropilamida de litio, en un disolvente aprótico polar tal como tetrahidrofurano, acetonitrilo o dimetilformamida. Por ejemplo, la anilina (2) y el ácido benzoico (1) se disuelven en un disolvente orgánico adecuado y se enfrían a aproximadamente -78°C bajo nitrógeno. La suspensión se trata con un exceso de una base adecuada, tal como LiHMDS, y se deja calentar a temperatura ambiente. La reacción se completa típicamente en un plazo de aproximadamente 2 horas a aproximadamente 5 días. El ácido benzoico (3) resultante se puede aislar eliminando el disolvente, por ejemplo, mediante evaporación a presión reducida o por filtración del sólido precipitado a través de Celite® y lavado con un disolvente adecuado. El ácido benzoico (3) se puede purificar adicionalmente, si se desea, mediante métodos convencionales tales como cromatografía, cristalización o destilación. En el Esquema 1, Paso B, los compuestos de fórmula I se obtienen en general mediante la unión de ácido 2-(ariiamino)-benzo¡co (3) con una alcoxilamina (4) por acción de un agente de acoplamiento peptídico en presencia de una base, si es necesario. Se entiende que la alcoxilamina (4) puede estar protegida adecuadamente. En ese caso, el Esquema 1 debe ser modificado para que incluya una eliminación del grupo protector mediante un procedimiento conocido en la técnica. Los agentes de acoplamiento preferidos incluyen el 1,1'-carbonildiimidazol (CDI), la bis(trimetilsililamida) de litio (LiHMDS), el cloruro difenilfosfínico (DPP-CI), el hexafluorofosfato de benzotriazol-il-oxi-tripirrolidinofosfonio (PyBOP), el hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris(dimetilamino)fosfonio (BOP), la ?,?'-diciclohexilcarbodiimida (DCC) o el hidrocloruro de 1 -et¡l-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDCI). Las bases preferidas incluyen la diísopropiletilamina, la trietilamina, la 4-metilmorfolina o la piridina o una piridina sustituida, por ejemplo la 4-d'imeti!aminopiridina o la 2,6-dimetilpiridina. Los disolventes preferidos son los disolventes apróticos polares, tales como el diclorometano, el tetrahidrofurano o la dimetilformamida. Las reacciones se llevan a cabo generalmente a una temperatura de aproximadamente -78°C a aproximadamente 25°C, y normalmente se completan en un plazo de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 5 días. La amida producto se puede aislar eliminado el disolvente, por ejemplo mediante evaporación a presión reducida, y purificar adicionalmente, si se desea, mediante métodos convencionales, tales como cromatografía, cristalización o destilación. Un experto en la técnica debe entender que el sustituyente en R4 de la difenilamina (3) se puede reducir antes de la reacción de acoplamiento. La reducción se realiza en derivados alqueno o alquino en condiciones conocidas en la técnica, como mediante hidrogenación, por ejemplo con Pd/C bajo una atmósfera de hidrógeno. De forma alternativa, los compuestos de fórmula I se preparan en general como se muestra en el Esquema 1, pasos C y D, por contacto de la alcoxilamina (4) con derivados "activados" (3a) del ácido benzoico, en los que el grupo activador "X" completa un haluro, anhídrido, anhídrido mixto o éster activado de ácido, tal como un éster pentafluorofenílico, un éster nitrofenílico o un tioéster. Las bases preferidas incluyen la diisopropilamina, la trietilamina, la 4-metilmorfotina, el imidazol, la piridina o una piridina sustituida, por ejemplo la 4-dimetilaminopiridina o la 2,6-dimetilpiridina. Los disolventes preferidos son los disolventes apróticos polares, tales como el diclorometano, el tetrahidrofurano, la dimetilformamida o la N,N-dimetilacetamida.
Esquema 2 Agente ds acoplamiento de Agente de acoplamiento de metal de transición metal de transición Paso D Paso E M-R4 (7) M-R4 {7} formula \ En el Esquema 2, Paso A, se prepara un ácido 4-yodofenilaminobenzoico (3') a partir de la unión de un ácido benzoico (1) adecuado y una 4-yodoanilina (2') adecuada, en presencia de una base fuerte, por ejemplo, bis(trimetilsililamida) de litio o diisopropilamida de litio, en un disolvente aprótico polar, tal como tetrahidrofurano o acetonitrilo. Por ejemplo, la bis(trimetilsililamida) de litio se añade a una solución del ácido benzoico (1) en tetrahidrofurano y se añade a una solución separada de la 4-yodoanilina (2'). Cada reacción se lleva a cabo a aproximadamente -78°C bajo nitrógeno. La solución de ácido benzoico (1) se transfiere a la solución de 4-yodoanilina (2') usando una presión de nitrógeno positiva y se agita durante 6 a 12 horas a temperatura ambiente. El ácido 4-yodo-fenilaminobenzoico (3') resultante se aisla eliminando el disolvente, por ejemplo por filtración del sólido precipitado a través de Celite® y por lavado con un disolvente adecuado, y, si se desea, se sigue purificando mediante métodos convencionales tales como cromatografía, cristalización o destilación. En el Esquema 2, Paso B, el ácido 4-yodo-fenilaminobenzoico (3') se protege como 4-yodo-fenilaminobenzoato de metilo (5) usando un reactivo adecuado, tal. como TMS-diazometano. Por ejemplo, se añade gota a gota un reactivo adecuado, como TMS-diazometano, a una solución del ácido benzoico (31) en un disolvente adecuado, tal como una mezcla de dietiléter y metanol. Esta mezcla se agita a temperatura ambiente durante aproximadamente 6 horas a 2 días, seguido de la inactivación del exceso de reactivo con un ácido débil adecuado, tal como ácido acético, para proporcionar el éster metílico (5). En el Esquema 2, Paso C, el ácido 4-yodo-fenilaminobenzoico (3') se acopla con una alcoxilamina (4) de acuerdo con el procedimiento general del Esquema 1 , Paso B, o del Esquema 1, Pasos C y D, para proporcionar la 4-yodo-fenilaminobenzamida (6). En el Esquema 2, Paso D, el 4-sustituido-fenilaminobenzoato de metilo (5a) se prepara a partir del 4-yodo-fenilaminobenzoato de metilo (5) mediante acoplamiento promovido por un metal de transición con el reactivo M-R4 (7) en un disolvente adecuado, tal como trietiiamina, tetrahidrofurano o dimetilformamida. La mezcla completa se agita de aproximadamente 2 a 24 horas a temperatura ambiente. El acoplamiento promovido por un metal de transición se puede llevar a cabo con un agente de acoplamiento de paladio(O) o paladio (II), tal como (Ph3P)4Pd o (Ph3P)2PdCI2. M se define como un grupo funcional que se sabe transfiere un fragmento de radical de carbono en los procesos de acoplamiento promovido por un metal de transición. Ejemplos de un grupo M adecuado incluyen trialquilestannilo, trialquilsililo, trimetilsililo, cinc, cobre, boro, magnesio y litio. Un experto en la técnica debe entender que el sustituyente R4 puede ser transformado posteriormente, por ejemplo por oxidación, reducción, desprotección o hidrogenación. El sustituyente R4 también se puede transformar en un R4 diferente a través de procedimientos sintéticos convencionales conocidos para el experto en la técnica. El compuesto resultante de fórmula I, así como el compuesto de fórmula l protegido, se pueden aislar eliminando el disolvente, por ejemplo por evaporación a presión reducida, y purificar adicionalmente, si se desea, mediante métodos convencionales tales como cromatografía, cristalización o destilación. En el Esquema 2, Paso E, los compuestos de fórmula I se preparan a partir de la 4-yodo-fenilaminobenzamida (6) mediante el acoplamiento con el reactivo M-R4 (7), promovido por un metal de transición, de acuerdo con el procedimiento general del Esquema 2, Paso D.
En el Esquema 2, Paso F, el 4-sust¡tuido-fenilaminobenzoato de metilo (5a) se desprotege de manera conocida para el experto en la técnica, por ejemplo con NaOH acuoso en EtOH, y después se acopla con una alcoxHamina (4) de acuerdo con el procedimiento general del Esquema 1 , Paso B. En el Esquema 2, Paso G, R4, si está saturado, se puede convertir en un sustituyente completamente saturado mediante hidrogenación, por ejemplo con Pd/C bajo una atmósfera de hidrógeno. Fsquema 3 En el Esquema 3, Paso A, se prepara el 4-yodo-fenilaminobenzoato de metilo (5) de acuerdo con el procedimiento del Esquema 2, Paso B. En el Esquema 3, Paso B, el benzoato de metilo sustituido con 4-alqueno (5b) se prepara de acuerdo con el procedimiento del Esquema 2, Pasos D y E, en el que el acoplamiento promovido por un metal de transición del 4-yodo-fenilaminobenzoato de metilo (5) se lleva a cabo usando un reactivo adecuado, tal como aliltributilestaño o tetravinilestaño. En el Esquema 3, Paso C, el benzoato de metilo sustituido con 4-alqueno (5b) se desprotege de acuerdo con el procedimiento del Esquema 2, Paso F, y después se acopla con una alcoxilamina (4) de acuerdo con el procedimiento general del Esquema 1 , Paso B, para proporcionar un compuesto de fórmula I en la que RA es alqueno C2-3 (fórmula la). En el Esquema 3, Paso D, los compuestos de fórmula (5c) se prepararon a partir del benzoato de metilo sustituido con 4-alqueno (5b) por reacción del enlace doble en la posición 4' de la fenilamina con ozono y NaBH4, para dar el alcohol (5c). En el Esquema 3, Paso E, el enlace doble en la posición 4' de la fenilamina de fórmula la se puede tratar con Os0 , por ejemplo, con el fin de proporcionar el diol correspondiente, que es un compuesto de fórmula I en la que R4 es alquilo sustituido con 2 sustituyentes hidroxilo (fórmula Ib). En el Esquema 3, Paso F, el grupo éster metílico del compuesto alcohólico (5c) se desprotege de acuerdo con el procedimiento del Esquema 2, Paso F, y después se acopla con una alcoxilamina (4) de acuerdo con el procedimiento general del Esquema 1 , Paso B, para proporcionar un compuesto de fórmula I en la que R4 es alquilo sustituido con un sustituyente hidroxilo (fórmula le).
En el Esquema 4, Paso A, el 4-yodo-fenilaminobenzoato de metilo (5) prepara a partir del ácido 4-yodo-fenilaminobenzoico (3') de acuerdo con procedimiento general del Esquema 2, Paso B.
En el Esquema 4, Paso B, los compuestos (5d) se preparan de acuerdo con el procedimiento del Esquema 2, Pasos D y E, en el que el acoplamiento promovido por un metal de transición del 4-yodo-fenilaminobenzoato de metilo (5) se realiza usando un reactivo adecuado, tal como alcohol propargílico. En el Esquema 4, Paso C, el compuesto (5d) se convierte en el ácido carboxílico totalmente saturado mediante hidrogenación, por ejemplo con' Pd/C bajo una atmósfera de hidrógeno. El éster metílico del compuesto (5d) se desprotege después de acuerdo con el procedimiento del Esquema 2, Paso F. En el Esquema 4, Paso D, el alcohol (5e) se acopla con una alcoxilamina (4) de acuerdo con el procedimiento general del Esquema 1, Paso B. En el Esquema 4, Paso E, el compuesto (5f) se disuelve en un disolvente adecuado, tal como tetrahidrofurano, y se hace reaccionar con cloruro de metanosulfonilo para proporcionar el producto intermedio mesilato y después con Nal en EtOAc para proporcionar el compuesto yoduro (5g). En el Esquema 4, Pasos F y G, el compuesto yoduro (5g) se hace reaccionar con metilamina y dimetilaminá, respectivamente, para proporcionar los compuestos de fórmula 1 en la que m es 3 y R4 es -(CH2)mNHCH3 (fórmula Id) y -(CH2)mN(CH3)2 (fórmula le). Esquema 4A En el Esquema 4A, Paso A, el compuesto yoduro se hace reaccionar con una amina adecuada para proporcionar el compuesto éster metílico sustituido con amida.
En el Esquema 4A, Paso B, el compuesto éster metílico se desprotege de acuerdo con el procedimiento general del Esquema 4, Paso C. En el Esquema 4A, Paso C, el alcohol (5e) se acopla con una alcoxilamina (4) de acuerdo con el procedimiento general del Esquema 1, Paso B, para proporcionar el compuesto de fórmula I en el que R4 es -(CH2) R6R7.
Esquema 5 Paso C R6ONa Paso E DMT-MM fórmula If En el Esquema 5, Paso A, el compuesto alcohólico (5c) se hace reaccionar con cloruro de metanosulfonüo para proporcionar el mesilato (5h) de acuerdo con el procedimiento general del Esquema 4, Paso E. En el Esquema 5, Paso B, el mesilato (5d) se hace reaccionar con Nal en acetato de etilo para proporcionar el compuesto yoduro (5i). En el Esquema 5, Paso C, el compuesto yoduro (5i) se hace reaccionar con un alcóxido adecuado para proporcionar el compuesto (5j).
En el Esquema 5, Paso D, el éster metílico del compuesto (5j) se desprotege de acuerdo con el procedimiento del Esquema 2, Paso F, para proporcionar el ácido carboxílico (5k). En el Esquema 5, Paso E, el ácido carboxílico (5k) se acopla con una alcoxilamina (4) de acuerdo con el procedimiento general del Esquema 1, Paso B, para proporcionar el compuesto de fórmula I en la que R4 es -(CH2)mOR6 (fórmula If). Esquema 6 formula 1g En el Esquema 6, Paso A, el ácido benzoico (5k) se activa de acuerdo con el procedimiento general del Esquema 1, Paso C, para proporcionar el compuesto pentafluorofenílico (51). En el Esquema 6, Paso B, se añade borohidruro sódico a una solución del compuesto pentafluorofenílico (51) en un disolvente adecuado, tal como tetrahidrofurano, para proporcionar el compuesto de fórmula I en la que R4 es metilo sustituido con hidroxilo (fórmula Ig).
La anilina (2) se puede preparar mediante técnicas y procedimientos fácilmente accesibles para el experto normal en la técnica y siguiendo los procedimientos expuestos en los siguientes Esquemas o sus vanantes análogas. Estos Esquemas no pretenden limitar de ningún modo el alcance de la invención. Esquema 7 En el Esquema 7, Paso A, la alquinilanilina (2a) se prepara mediante el acoplamiento de Sonogashira con una 4-yodoanilina (5) adecuada. Por ejemplo, se combina una 4-yodoanilina (5), como la 2-fluoro-4-yodoan¡l¡na, con Cu! y (Ph3P)2PdCI2 bajo nitrógeno. Se añade un derivado acetileno (8) adecuado en un disolvente adecuado, como TEA, y la mezcla completa se agita entre aproximadamente 2 y 24 horas a temperatura ambiente. La alquinilanilina (2a) resultante se puede aislar eliminando el disolvente, por ejemplo por evaporación a presión reducida, y purificar adicionalmente, si se desea, mediante métodos convencionales tales como cromatografía, cristalización o destilación. Se entiende que la alquinilanilina (2a) puede ser protegida adecuadamente. En ese caso, el Esquema 7 puede modificarse de manera que incluya la eliminación de un grupo protector mediante un procedimiento conocido en la técnica. En el Esquema 7, Paso B, la alquinilanilina (2a) se reduce por hidrogenación para proporcionar la anilina (2b). La alquinilanilina (2a) se disuelve en un disolvente adecuado, como etanol absoluto, en presencia de un catalizador de metal, tal como paladio sobre carbono. Esta mezcla se agita bajo una atmósfera de hidrógeno entre aproximadamente 1 y 24 horas a temperatura ambiente. La anilina (2b) resultante se puede aislar eliminando el disolvente, por ejemplo por evaporación a presión reducida, y purificar adicionalmente, s¡ se desea, mediante métodos convencionales tales como cromatografía, cristalización o destilación. En el Esquema 7, Paso C, la alquinilanilina (2a) se reduce parcialmente por hidrogenación para proporcionar la alquenilanilina (2c). Por ejemplo, la alquinilanilina (2a) se disuelve en un disolvente adecuado, tal como tetrahidrofurano, en presencia de un catalizador, tal como el catalizador de Lindlar o paladio sobre carbono, y, si se desea, de un compuesto adecuado que interrumpa las acciones del catalizador, tal como quinolina o piridina. Esta mezcla se agita bajo una atmósfera de hidrógeno entre aproximadamente 1 a 24 horas a temperatura ambiente. La alquenilanilina (2c) resultante se puede aislar eliminando el disolvente, por ejemplo por evaporación a presión reducida, y purificar adicionalmente, si se desea, mediante métodos convencionales tales como cromatografía, cristalización o destilación.
Esquema 8 Buli. Soc. Chim. Belg., 95(2), 135-8; 1986 En el Esquema 8 se hace reaccionar un para-nitroestireno adecuadamente sustituido con metiluro de dimetiloxosulfonio para formar el para-nitrociclopropilbenceno sustituido. La reducción del para-nitrociclopropilbenceno con hierro en presencia de un ácido débil proporciona la anilina deseada. Fsquema 9 En el Esquema 9 se hace reaccionar la acetamida orto-sustituida adecuada con bromociclobutano, bromociclopropano o bromociciohexano en condiciones de Friedel-Cra t típicas, como es conocido para el experto en la técnica, para proporcionar las para-cicloalquilanilinas deseadas.
Fsqusma 10 En el Esquema 10 se hace reaccionar una acetamida orto-sustituida adecuada con un bromometilcicloalcano adecuado en condiciones de Friedel-Craft típicas, como es conocido para el experto en la técnica, para proporcionar las para-cicloalquilmetilacetamidas. La acetamida se desprotege en condiciones conocidas para el experto en la técnica para proporcionar las para-cicloalquilmetilanilinas deseadas. Esquema 11 (11) (2d) En el Esquema 11 , Paso A, se hace reaccionar un alcóxido (10) con un bromuro de 4-terc-butoxicarbonilamino-3-sustituido-bencilo (9), tal como bromuro de 4-terc-butoxicarbonilamino-3-fluorobencilo {J. Med. Chem., 2000; 43:5017). En el Paso B se hidroliza el grupo protector BOC del compuesto de estructura (11) con, por ejemplo, TFA, para proporcionar la anilina (2d) deseada.
Esquema 11A (12) (14) (2e) En el Esquema 11 A, Paso A, se alquila un 3-sustituido-4-nitrofenol (12), tal como el 3-fluoro-4-nitrofenol, con un compuesto de estructura (13) en presencia de una base adecuada para proporcionar un compuesto de estructura (14). En el Paso B, el compuesto (14) se reduce por hidrogenación en presencia de un catalizador de metal, tal como paladio sobre carbono, en una atmósfera de hidrógeno para proporcionar la anilina (2e) deseada. Esquema 12 En el Esquema 12, se alquila un 4-(aminofenil)tiocianato (15) adecuado con un compuesto de estructura (13') en presencia de una base nucleofílica adecuada para proporcionar un compuesto alquiltío de estructura (2f). Después de la reacción en condiciones convencionales para formar la difenilamina (3), en la que R4 es -S-(alquilo), como en el Esquema 1 anterior, este compuesto se oxida después al compuesto sulfonilo correspondiente y también, en general, la difenilamina (3), en la que R4 es -S02-(alquilo).
En el Esquema 2A, la anilina orto-sustituida o no sustituida (5') apropiada se acetila con anhídrido acético en presencia de la sal de indio del ácido trifluorometanosulfónico para proporcionar la anilina protegida (16). La clorosulfonacion de manera típica, como se conoce en la técnica, proporciona el derivado cloruro de sulfonilo (17) que se hace reaccionar con un exceso de una amina (18) adecuada en un disolvente, como diciorometano o dicloroetano, para proporcionar la para-aminobencenosulfonamida (19) protegida. La desprotección mediada por ácido en el disolvente apropiado proporciona la anilina (2g) deseada. De forma alternativa, se puede preparar la anilina (2g) deseada en la que F¾ es metilo, flúor o cloro, usando el compuesto (17) como material de partida. Cuando R2 es flúor, el derivado cloruro de sulfonilo (17) es un compuesto conocido en la literatura (patente alemana DE 2630060, 1978). De forma similar, cuando R2 es metilo, el derivado cloruro de sulfonilo (17) también es conocido en la literatura (patente alemana DE 2750170, 1978). Finalmente, el derivado cloruro de sulfonilo (20) en el que R2 es cloro está disponible en el mercado. Además del procedimiento descrito en el Esquema 12A, el experto normal en la técnica apreciará que hay numerosas formas de acetilar las anilinas. Por ejemplo, el calentamiento de la anilina y del anhídrido acético juntos en un disolvente adecuado, tal como ácido acético, producirá el mismo resultado. Esquema .13 n = 1,2 THP = tetrahidropirano Como en el Esquema 7, Paso A anterior, los compuestos de fórmula I en la que R4 es -C=C-(CH2)nOH se preparan mediante el acoplamiento de Sonogashira con una 4-yodoanilina adecuada, tal como la 2-fluoro-4-yodoanilina, y un acetileno apropiadamente sustituido, como se muestra en el Esquema 13 anterior. Después de la reacción con anilina (2h) en condiciones convencionales para formar la difeniíamina, como en el Esquema 1 anterior, la hidrólisis del grupo protector de tetrahidropiranilo en condiciones conocidas en la técnica proporciona los compuestos deseados. Como en el Esquema 7, Paso A anterior, los compuestos de fórmula I en la que R4 es -(CH2)mOR6, R6 = H o -C=C(CH2)nOH se preparan mediante el acoplamiento de Sonogashira con una 4-yodoanilina adecuada, tal como la 2-fluoro-4-yodoanilina, y un acetileno apropiadamente sustituido, como se muestra en el Esquema 13 anterior. Después de la reacción con la anilina (2h) en condiciones convencionales para formar la difeniíamina, como en el Esquema 1 anterior, y la hidrólisis del grupo protector de tetrahidropiranilo en condiciones conocidas en la técnica, la reducción por hidrogenación en las condiciones del Esquema 7, Pasos B y C anteriores, proporciona los compuestos deseados. Esquema 14 En el Esquema 14, Paso A, se prepara un alcohol fenetílico (24) adecuado a partir de una 2-sustituido-4-vinilanilina (23) adecuada, tal como la 2-fluoro-4-vinilanilina (Tetrahedron Letters, 1997; 38:7433), por hidroboración y oxidación. El alcohol (24) se protege como ftalimida (25) en el Paso B, seguido de la reacción de Mítsunobí en el Paso C con el compuesto de estructura (26), que es la N-BOC-2-nitrobencenosulfonamida [Synlett, 1999:1301). Las anilinas (2i) y (2j) se proporcionan por desprotección de la ftalimida, como se muestra en el Paso D, o, de forma alternativa, por alquilación (Tetrahedron Letters, 1997; 38:5831), como se muestra en los Pasos E y F, seguida de la desprotección de la ftalimida como en el Paso G. Después de la reacción de las anilinas (2i) y (2j) del Esquema '14 en las condiciones descritas en general en el Esquema 1 anterior, una desprotección final (Synlett, 1999; 1301) proporciona los compuestos de fórmula 1 en la que R es -CH2CH2NH2 o -CH2CH2NHCH3. Esquema 15 (27) (29) Paso B <2k) En el Esquema 15, Paso A, se hace reaccionar una amina (28) adecuada con un bromuro de 4-terc-butoxicarbonilamino-3-sustituido-bencilo (27), tal como el bromuro de 4-terc-butoxicarbonilamino-3-fluorobencilo (J. Med. Chem. 2000; 43:5017), seguido de la hidrólisis del grupo protector BOC del compuesto de estructura (29) con, por ejemplo, TFA en el Paso B, para proporcionar el compuesto de estructura (2k).
Los compuestos de fórmula I en la que R4 es (CHz)qCF3 y q es 0 se preparan de acuerdo con el procedimiento general del Esquema 1, en el que la anilina (2) adecuada es la 4-trifluorometilanilina apropiada (por ejemplo, 2-fluoro; J. Org. Chem., 1985; 50:457). Esquema 1.6 En el Esquema 18, Paso A, los compuestos de estructura (32) se preparan mediante una condensación de Ullmann de una 4-yodoanilina adecuada, tal como la 2-fluoro-4-yodoanilina, con un yoduro de perfluoroalquilo (31) (por ejemplü, N. Yoshino et al., Bull. Chem. Soc. Jpn, 1992; 65:2141). En el Esquema 16, Paso B, las anilinas (21) deseadas se preparan a partir del compuesto (32) por eliminación reductora de los átomos de flúor bencílicos con un agente reductor adecuado, tal como LiAIH4 {Tetrahedron Letters, 1996; 37:4655).
Esquema 17 En el Esquema 17, los compuestos de fórmula I en la que R es -C=CCF3 se preparan mediante el acoplamiento de Negishi con cloruro de 3,3,3-trifluoropropinilcinc (por ejemplo, J. Ftuoríne Chem., 1987; 36:313 y 1992; 56:175). En el Esquema 7, los compuestos de fórmula I en la que * es -(CH2)qCF3 o -CH=CHCF3 y q es 2 se preparan por reducción de los alquinos análogos (33). La reducción selectiva de los alquinos (33) de acuerdo con el procedimiento general del Esquema 7, Paso C, proporciona los alquenos análogos. Esquema 18 (34) <2m) (2n) En el Esquema 18, los compuestos de fórmula I en la que R4 es -CH2CHCF2 o -CH=CF2 se proporcionan mediante una ruta sintética basada en el procedimiento de J. Org. Chem., 1997; 62:7758. Así, la reacción de una anilina (34) adecuada, tal como la 2-fluoro-4-yodoanilina, con un etileno (35) adecuado, tal como el 2,2- difluoroyodoetileno, y cinc proporciona la 2-(2,2-difluorovinil)-2-sustituido-anilina (2m) que se reduce por hidrogenación en presencia de un catalizador de metal, tal como paladio sobre carbono, en una atmósfera de hidrógeno para proporcionar la 4-(2,2-difluoroetil)-2-sustituido-anilina (2n). Esquema 19 R2=H,F,CI, e lodos disponibles en el mercado (38_ (20) En el Esquema 19, Paso A, se reduce un ácido acético (35) adecuado, tal como el ácido fenilacético, el ácido 3-fluorofenilacético, el ácido 3-clorofenilacético y el ácido 3-metilfenilacético, que están disponibles en el mercado, al alcohol respectivo (36) con un complejo de borano-tetrahidrofurano. La alquilación del alcohol primario en el Paso B con un yoduro de alquilo (37) adecuado forma un éter (38), a la que le sigue una nitración y una reducción suave con hierro del grupo nitro para proporcionar la anilina (2o) deseada.
Esquema 20.
R^H.F.CI.Me lodos disponibles en el mercado Paso E P=3,4 En el Esquema 20 se reduce en el Paso A un ácido fenilpropiónico o un ácido fenilbutirico (39) adecuado con borano-tetrahidrofurano para proporcionar el alcohol correspondiente (40). La nitración aromática en el Paso B. seguida de la tosilación del alcohol primario en el Paso C, el desplazamiento con la monometilamina protegida con BOC en el Paso D y la reducción del grupo nitro con hierro en condiciones débilmente acidas en el Paso E proporciona la anilina deseada. El grupo protector Boc se elimina después de la formación del producto difenilamina protegida con Boc deseado.
Esquema 21 R2=H,F,CI,Me todos disponibles en el mercado Paso C p=2-4 En el Esquema 21, Paso A, el material de partida ácido apropiado (41) se reduce con borano-tetrahidrofurano al alcohol primario (42). La nitración aromática en el Paso B seguida por la tosilación del alcohol en el Paso C, el desplazamiento del tosilato con dimetilamina en el Paso D y la reducción del grupo nitro con hierro en el Paso E proporcionan la anilina (2p) deseada.
Esquema 22 El Esquema 22 demuestra el procedimiento de acoplamiento de Negishi, que es conocido para el experto normal en la técnica. La presente invención también proporciona compuestos de fórmula I en la que: R2 es hidrógeno, flúor o cloro; o R2 es flúor o cloro; o R2 es flúor; R4 es alquilo Ci-6, alquenilo C2-3, alquinilo C2-3, -(CH2)mOR6, -S-(alquilo d-2) o -S02CH3; o R4 es alquilo d-3; o R4 es etilo; o R4 es alquenilo C2-4 o alquinilo C2-3; o R4 es vinilo; o R4 es -(CH2)mOR6; o R es -(CH2)qCF3, -CH2CHCF2 o CH=CF2; o R5 es hidrógeno. La presente invención proporciona asimismo compuestos de fórmula en la que W es R2 es hidrógeno, flúor o cloro; R3 es hidrógeno o flúor; R4 es alquilo C1-B, alquenilo C2-4, alquinilo C2-6, -S-(alquilo C1-2), -S02CH3, C=C-(CH2)nNH2l -(CH2)mNH2, -(CH2)mNHCH3, -(CH2)mN(CH3)2 o -(CH2)mOR8, en el que el alquilo C1-6 y el alquinilo C2-6 están sustituidos opcionalmente con entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados entre hidroxi y alquilo; m es 1 a 4; n es 1 a 2; q es 0 a 2; R5 es hidrógeno o cloro; R6 y R7 son cada uno independientemente hidrógeno, metilo o etilo; R8 es independientemente metilo o etilo; y sus sales farmacéuticamente aceptables. La presente invención proporciona adicionaimente compuestos de fórmula en la que W es R2 es flúor o cloro; R3 es hidrógeno o flúor; R4 es alquilo C -4, alquenilo C2-3, alquinilo C2-4, -S-(alquilo Ci-2), -S02CH3, C=C-(CH2)nNH2 o -(CH2)mOR8, en el que el alquilo C1-4 y el alquinilo C2-4 están sustituidos opcionalmente con entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados entre hidroxi y alquilo; m es 1 a 4; n es 1 a 2; q es 0 a 2; R5 es hidrógeno o cloro; Rs y R7 son cada uno independientemente hidrógeno, metilo o etilo; R8 es independientemente metilo o etilo; y sus sales farmacéuticamente aceptables. Los compuestos de la presente invención incluyen los siguientes compuestos, pero no se limitan a ellos: 2-[(4-Etil-2-fluorofenil)amino]-3,4-difluoro-N-(2-hidroxietoxi)benzamida; 2-(2-Cloro-4-etil-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida; 3,4-Difluoro-2[(2-fluoro-4-vinilfenil)amino]-N-(2-hidroxietoxi)benzamida; 2-(2-Cloro-4-vinil-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-etoxi)benzamida; 2-[(4-Etinil-2-fluorofenil)amino]-3,4-difluoro-N-(2-hidroxietoxi)benzam¡da; 3,4-Difluoro-N-(2-h¡droxietoxi)-2-[[4-(h¡droximetil)fen¡l]amino]benzam¡da; 3,4-D¡fluoro-2-[[2-fluoro-4-(3-metoxipropil)fenil]am¡no]-N-(2-hidroxietoxi)benzam¡da; 3,4-Difiuoro-2-[[2-fluoro-4-(metiltio)fenil]am¡no]-Nl-(2-hidroxietoxi)benzarnida; 3,4-D¡fiuoro-2-[[2-fluoro-4-(etiltio)fenil]amino]-N-(2-h¡droxietoxi)benzamida; 3,4-DifluoGO-2-[[2-fluoro-4-(met¡lsuIfon??)fen??]amino]- -(2-hidrox¡etox?)bepzamida; N-[(R)-2,3-Dihidroxi-propox¡]-2-(4-etil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-benzamida; 2-(4-Etil-2-fluoro-fen¡lamino)-3,4-d¡fluoro-N-(2-h¡droxi-1-hidroximetil-etoxi)benzam 3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-met¡lan¡lino)-N-(2-hidrox¡etoxi)benzamida; 2-(4-Alil-2-fluoroan¡l¡no)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxiétoxi)benzamida; 2-(2-Cloro-4-et¡nil-fenilam¡no)-3,4-d¡fluoro-N-(2-hidroxi-etoxi)benzamida; 2-t4-(3-Amino-1-prop¡nif)-2-fluoroanilino]-3,4-difluoro-N-(2-hidroxietoxi)benzamida; 3,4-Difluoro-2-t2-fluoro-4-(3-hidroxi-1-propinil)an¡l¡no]-N-(2-h¡droxietoxi)benzamida; 3,4-Difluoro-2-[2-fluoro-4-(4-hidroxi-1-butinil)anilino]-N-(2-hidroxiefox¡)benzamida; 3,4-D¡fluoro-2-[2-fluoro-4-(3-hidroxi-3-metil-1-butinil)anilino]-N-(2-h¡droxietoxi)benzamida; 3,4-D¡fluoro-2-[2-fluora-4-(3-h¡droxi-3-meíil-1-pentinil)anilino]-N-(2-hidroxietoxi)benzamida; 2-[4-(3-Aminopropil)-2-fluoroanilino]-3,4-d¡fluoro-N-(2-hidroxietoxi)benzamida; 2-{4-[3-(d¡metilamino)prop¡l]-2-fluoroan¡lino}-3,4-difluoro-N-(2-h¡droxietoxi)benzam¡da; 3,4-D¡fluoro-2-{2-fluoro-4-[3-(metilamino)prop¡l]anilino}-N-(2-hidrox¡etox¡)benzarnida; 3,4-D¡fluoro-2-[2-fluoro-4-(hidroximetil)anil¡no]-N-(2-hidroxietox¡)benzamida; 3,4-Difluoro-2-t2-fluoro-4-(2- idroxietil)anilino]-N-(2-h¡droxietoxi)benzamida; 3,4-Difluoro-2-[2-fluoro-4-(3-hidroxipropil)anil¡no]-N-(2-hidrox¡etoxi)benzamida; 3,4-D¡fluoro-2-[2-fluoro-4-(4-h¡drox¡butil)anilino]-N-(2-h¡droxietoxi)benzamida; 2-[4-(2,3-Dihidrox¡propil)-2-fluoroanilino]-3,4-difluoro-N-(2-hidroxietoxi)benzamida; 3,4-Difluoro-2-[2-fluoro-4-(3- idroxi-3-met¡lbutil)anilino]-N-(2-hidroxietoxi)benzam 3,4-Difluoro-2-[2-fluoro-4-(3- idroxi-3-metilpentil)anilino]-N-(2-hidroxietoxi)benzam 3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-prop¡lan¡Iino)-N-(2-h¡droxietoxi)benzamida; y 2-(4-Butil-2-fluoroan¡lino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxietoxi)benzam¡da. La presente invención también proporciona compuestos que incluyen, pero no se limitan a, los siguientes compuestos: 2-(4-Etil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxietoxi)benzamida; N-((R)-2,3-Dihidrox¡propox¡)-2-(4-etil-2-fluorofen¡lamino)-3,4-difluorobenzamida; N-((S)-2,3-Dihidroxipropoxi)-2-(4-et¡l-2-fluorofenilamino)-3,4-difluorobenzamida; 2-(4-Etil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-1-hidroximetil-etoxi)benzamida; 2-(4-Etil-2-metil-fenilamino)-3,4-d¡fluoro-N-(2-hidroxietoxi)benzamida; 2-(2-Cloro-4-etil-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxietoxi)benzamida; 5-Cloro-2-(4-etil-2-fluoro-fenilaminp)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxietoxi)benzamida; 5-Cloro-2-(4-etil-2-metil-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-h¡droxietoxi)benzamida; 5-Cloro-2-(2-cloro-4-etil-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxietoxi)benzamida; 2-(4-Etinil-2-fluoro-fen¡lamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxietoxi)benzamida; 2-(4-Et¡nil-2-metil-fenilamino)-4-fluoro-N-(2-h¡droxietoxi)benzamida; N-((R)-2,3-Dih¡droxi-propoxi)-2-(4-etinil-2-fluoro-fenilam¡no)-3,4-difluoro-benzamida; N-((S)-2,3-Dihidroxi-propoxi)-2-(4-et¡nil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-d¡fluoro-benzamida; 2-(4-Etinil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-d¡fluoro-N-(2-hidrox¡-1-hidroximet¡l-etoxi)benzam¡da; 2-(4-Etinil-2-metil-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hídroxietoxi)benzamida; 2-(2-Cloro-4-etinil-fen¡lamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxietoxi)benzamida; 5-Cloro-2-(4-et¡nil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-d¡fluoro-N-(2-hidroxietoxi)benzamida; 5-Cloro-2-(4-etinil-2-metil-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxietoxi)benzamida; 5-Cloro-2-(2-cloro-4-etin¡l-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-h¡droxietox¡)benzamida; ,4-Dif!uoro-2-(2-fluoro-4-metil-fenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)benzamida; ,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-prop¡l-fenilamino)-N-(2-h¡droxietoxi)benzamida; ,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-isopropil-fenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)benzamida; -(4-Cicloprop¡l-2-fluoro-fen¡lamino)-3,4-difluoro-N-(2- ¡droxietoxi)benzam¡da; -(4-Butil-2-fluoro-fenilarnino)-3,4-difluoro-N-(2-h¡droxietoxi)benzamida; ,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-isobutil-fenilamino)-N-(2-hidroxieloxi)benzamida; -(4-sec-Butil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxietoxi)benzamida; -(4-C¡clobutil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxietoxi)benzamida; -(4-terc-Butil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxietoxi)benzamida; ,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-pent¡l-fenilamino)-N-(2-hidroxieíoxi)benzamida; ,4-D¡fIuoro-2-[2-fluoro-4-(1-metil-butil)-fenilamino]-N-(2-hidroxietoxi)benzamida; -[4-(1-Etil-propil)-2-fluoro-feni]amino]-3,4-difluoro-N-(2-hidrox¡etoxi)benzamida; -[4-(2,2-Dimet¡l-propil)-2-fluoro-fenilamino]-3,4-d¡fluoro-N-(2-hidrbxietoxi)benzamida; ,4-D¡fluoro-2-[2-fluoro-4-((R)-2-metil-butil)-fenilamino]-N-(2-hidrox¡etoxi)benzamida; ,4-Difluoro-2-[2-fluoro-4-((S)-2-meti1-butil)-fenilamino]-N-(2- idroxietoxi)benzamida; ,4-Difluoro-2-[2-fluoro-4-(3-metil-but¡l)-fen¡larnino]-N-(2-hidroxietoxi)benzarnida; -(4-C¡clopent¡l-2-fluoro-fen¡lam¡no)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxietoxi)benzamida; ,4-D¡fluoro-2-(2-fluoro-4-hexil-fenilam¡no)-N-(2-hidrox¡etoxi)benzam¡da; -(4-C¡clohexil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidrox¡etoxi)benzam¡da; -(4-C¡clopropilmetil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-d¡fluoro-N-(2-hidroxietox¡)benzamida; -(4-AI¡l-2-f!uoro-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxietoxi)benzamida; ,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-vinil-fenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)benzamida; ,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-hidroximetil-fenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)benzam¡da; ,4-D¡fluoro-N-(2-h¡droxietoxi)-2-(4-h¡drox¡metil-fenilamino)benzamida¡ ,4-D¡ffuoro-2-(2-fluoro-4-metoximetil-fen¡lamino)-N-(2-h¡drox¡etoxi)benzamida; 2-(4-Etoximet¡l-2-fluoro-fenilam¡no)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxietox¡)benzamida; 3,4-Difluoro-2-[2-fluoro-4-(2-hidroxi-etil)-fenilamino]-N-(2-hidroxietoxi)benzamida; 3,4-Difluoro-2-[2-fluoro-4-(3-hidroxi-propil)-fen¡larnino]-N-(2-hidrox¡etox¡)ben2arriida; 3,4-Difluoro-2-[2-fluoro-4-(3-metoxi^ropil)^ 3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-metoxi-fenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)benzamida; 2-(4-Etoxi-2-fluoro-fen¡lamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidrox¡etox¡)benzamida; 3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-propox¡-fen¡lam¡no)-N-(2-hidrox¡etoxi)benzamida;. 2-(4-Butoxi-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxietoxi)benzam¡da; 3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-metilsulfan¡l-fenilam¡no)-N-(2-hidrox¡etox¡)benzam¡da; 4-Fluoro-2-(2-fluoro-4-metilsulfan¡I-fenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)benzamida; 2-(4-Etilsulfanil-2-fluoro-fenilarnino)-3,4-d¡fluoro-N-(2-h¡droxietoxi)benzamida; 3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenilam¡no)-N-(2-hidrox¡etox¡)benzam¡da; 2-[4-(3-Amino-prop-1-inil)-2-fluoro-fenilamino]-3,4-d¡fluoro-N-(2-hidroxietoxi)benzamida; 3,4-D¡fluoro-2-[2-fluoro-4-(3-hidroxi-prop-1-inil)-fenilamino]-N-(2-hidroxietoxi)berizamida; 3,4-D¡fluoro-2-[2-fluoro-4-(4-hidrox¡-but-1-¡nil)-fenilam¡no]-N-(2-hidrox¡etoxi)benzamida; 2-[4-(2-Amino-et¡l)-2-fluoro-fen¡lamino]-3,4-difluoro-N-(2-h¡drox¡etox¡)benzam¡da; 2-[4-(3-Amino-prop¡l)-2-fluoro-fenilamino]-3,4-d¡fluoro-N-(2-hidrox¡etoxi)benzamida; 2-[4-(4-Amino-butil)-2-fluoro-fenilamino]-3,4-difluoro-N-(2-h¡droxietoxi)benzamida; 3,4-D¡fluoro-2-[2-fluoro-4-(2-metilamino-et¡l)-fen¡lamino]-N-(2-hidrox¡etoxi)benzamida; 3,4-D¡fluoro-2-[2-fluoro-4-(3-met¡lamino-propil)-fenilam¡no]-N-(2-h¡droxietoxi)benzamida; 3,4-D¡fluoro-2-[2-fluoro-4-(4-met¡lam¡no-but¡l)-feniiamino]-N-(2-hidrox¡etox¡)benzam¡da; 2-(4-Dimetilam¡nometi]-2-fluoro-fen¡lamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidrox¡etoxi)benzamida; 3,4-D¡fluoro-2-(2-fluoro-4-sulfamoil-fen¡lam¡no)-N-(2-hidroxietoxi)benzamida; 3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-met¡lsulfam 2-(4-Dimetilsulfamoil-2-fluoro-fenilam¡no)-3,4-difluoro-^^ 3,4-D¡fluoro-2-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenilamino)-N-(2-hidrox¡etoxi)benzamida; 3,4-Difluoro-2-[2-fluoro-4-(2,2,2-tr¡fluoro-etil)-fen¡lamino]-N-(2-hidrox¡etoxi)benzamida; 3,4-Difluoro-2-[2-fluoro-4-(3,3,3-trifluoro-propil)-fenilamino]-N-(2-h¡droxietoxi)benzamida; 3,4-Difluoro-2-[2-fluoro-4-(4,4,4-tr¡fluoro-butil)-fenilamino]-N-(2-h¡droxietoxi)benzami 3,4-D¡fluoro-2-[2-fluoro-4-(5,5,5-trifluoro-pentil)-fenilamino]-N-(2-hidrox¡etoxi)benzamida; 3,4-D¡fluoro-2-[2-fluoro-4-(6,6,6-trifluoro-hexií)-fenilamino]-N-(2-hidroxietoxi)benzamida; 2-t4-(2,2-Difluoro-etil)-2-fluoro-fen¡lamino]-3,4-dif]uoro-N-(2-hidroxietoxi)benzamida; y 2-[4-(2,2-Difluoro-vinil)-2-fluoro-fenilamino]-3,4-difluoro-N-(2-hidroxietoxi)benzam¡da^ Como se usa en la presente memoria, el término "paciente" se refiere a cualquier animal de sangre caliente, tal como humano, caballo, perro, cobaya o ratón, pero sin limitarse a ellos. Preferentemente, el paciente es un humano. El término "tratar" para los fines de la presente invención se refiere al tratamiento, la profilaxis o prevención, la mejora o la eliminación de una dolencia citada una vez se ha establecido la dolencia. Los inhibidores selectivos de MEK 1 o MEK 2 son aquellos compuestos que inhiben las enzimas MEK 1 o MEK 2, respectivamente, sin inhibir sustanciaimente otras enzimas tales como MKK3, PKC, Cdk2A, fosforilasa quinasa, receptor quinasas de EGF y PDGF, y C-src. En general, un inhibidor selectivo de MEK 1 o MEK 2 presenta una Cl50 para MEK 1 y MEK 2 que es al menos 1/50 de su Cl50 para una de las demás enzimas antes citadas. Preferentemente, un inhibidor selectivo presenta una CI5o que es al menos 1/100, más preferentemente 1/500 y aún más preferentemente 1/1000, 1/5000 o menos de su CI50 para una o más de las enzimas antes citadas. Las composiciones descritas son útiles como tratamientos tanto profilácticos como terapéuticos para enfermedades o dolencias relacionadas con la hiperactividad de MEK, así como para enfermedades o dolencias moduladas por la cascada de EK. Los Ejemplos incluyen, pero no se limitan a,, ictus, choque séptico, insuficiencia cardiaca, osteoartritis, artritis reumatoide, rechazo de trasplantes de órganos y una diversidad de tumores tales como los de ovario, de pulmón, pancreático, cerebral, prostático y colorrectal. La invención se refiere adicionalmente a un método para tratar enfermedades proliferativas, tales como el cáncer, la reestenosis, la psoriasis, las enfermedades autoinmunes y la aterosclerosis. Otros aspectos de la invención incluyen métodos para tratar cánceres relacionados con MEK (incluidos los relacionados con ras), tanto sólidos como hematopoyéticos. Los ejemplos de cánceres incluyen el cáncer de cerebro, de mama, de pulmón, como de células pulmonares no pequeñas, de ovario, pancreático, de próstata, renal, colorrectal, de cuello del útero, leucemia aguda y gástrico. Otros aspectos adicionales de la invención incluyen métodos para tratar o reducir los síntomas de rechazo frente al xenoinjerto (trasplante de célula(s), piel, miembros, órganos o médula ósea), la osteoartritis, la artritis reumatoide, la fibrosis quística, las complicaciones de la diabetes (incluidas la retinopatía diabética y la nefropatía diabética), la hepatomegalia, la cardiomegaiia, el ictus (tal como el ictus isquémico focal agudo y la isquemia cerebral global), la insuficiencia cardiaca, el choque séptico, el asma, la enfermedad de Alzheimer y el dolor crónico o neuropático.
Los compuestos de la invención también son útiles como agentes antivirales para el tratamiento de infecciones víricas, tales como el VIH, el virus de la hepatitis (B) (VHB), el papilomavirus humano (HPV), el citomegalovirus (CMV) y el virus de Epstein-Barr (EBV). Estos métodos incluyen el paso de administrar a un paciente que necesita tal tratamiento o que padece tal enfermedad o dolencia una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto descrito de fórmula I o de una composición farmacéutica de él. La expresión "dolor crónico" para los fines de la presente invención incluye, pero no se limita a, dolor neuropático, dolor idiopático y dolor asociado con alcoholismo crónico, deficiencia de vitaminas, uremia o hipotiroidismo. El dolor crónico está asociado con numerosas dolencias que incluyen, pero no se limitan a, inflamación, artritis y dolor postoperatorio. Como se usa en la presente memoria, la expresión "dolor neuropático" está asociada con numerosas dolencias que incluyen, pero no se limitan a, inflamación, dolor postoperatorio, dolor fantasmal de miembros, dolor por quemaduras, gota, neuralgia del trigémino, dolor herpético y postherpético agudo, causalgia, neuropatía diabética, avulsión del plexo, neuroma, vasculitis, infección vírica, lesión por contusión, lesión por constricción, daño tisular, amputación de miembros, dolor artrítico y daño nervioso entre el sistema nervioso periférico y el sistema nervioso central. La invención también ofrece métodos de terapia combinada, como un método para tratar el cáncer, donde el método incluye adicionalmente una radioterapia o una quimioterapia, por ejemplo, con inhibidores mitóticos tales como un taxano o un alcaloide de la Vinca. Los ejemplos de inhibidores mitóticos incluyen paclitaxel, docetaxel, vincristina, vinblastina, vinorelbina y vinflunina. Otras combinaciones terapéuticas incluyen-un inhibidor de MEK de la invención y un agente anticáncer tal como cisplatino, 5-fluorouracilo o 5-fluoro-2-4(1H,3H)-pirimidindiona (5FU), flutamida y gemcitabina. La quimioterapia o la radioterapia se puede administrar antes, simultáneamente o después de la administración de un compuesto descrito, de -acuerdo con las necesidades del paciente. Los expertos en la técnica podrán determinar, de acuerdo con los métodos conocidos, la cantidad o dosificación apropiada, terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención a administrar a un paciente, teniendo en cuenta factores tales como la edad, el peso, el estado de salud general, el compuesto administrado, la vía de administración, el tipo de dolor o dolencia que requiere el tratamiento y la presencia de otras medicaciones. En general, una cantidad efectiva o una cantidad terapéuticamente efectiva se encontrará entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 1.000 mg/kg al día, preferentemente entre aproximadamente 1 y aproximadamente 300 mg/kg de peso corporal, y las dosificaciones diarias se encontrarán entre aproximadamente 10 y aproximadamente 5.000 mg para un individuo adulto de peso normal. Se pueden administrar de acuerdo con los métodos descritos cápsulas u otras formulaciones (como líquidos y comprimidos recubiertos con película) disponibles en el mercado de 00, 200, 300 ó 400 mg. Los compuestos de la presente invención se formulan preferentemente antes de la administración. Por lo tanto, otro aspecto de la presente invención es una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I y un portador farmacéuticamente aceptable. Al preparar las composiciones de la presente invención, el ingrediente activo, tal como un compuesto de fórmula I, se mezclará normalmente con un portador o se diluirá mediante un portador o se incluirá en un portador. Las -formas de - -dosificación - unitarias _o. las—composiciones farmacéuticas incluyen comprimidos, cápsulas, pildoras, polvos, granulos, soluciones y suspensiones orales acuosas y no acuosas y soluciones parenterales envasadas en envases adaptados para la subdivisión en dosis individuales. Las formas de dosificación unitarias se pueden adaptar a diversos métodos de administración, incluidas las formulaciones de liberación controlada tales como los implantes subcutáneos. Los métodos de administración incluyen las vías oral, rectal, parenteral (intravenosa, intramuscular, subcutánea), intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, intravesical, local (gotas, polvos, pomadas, geles o crema) y por inhalación (un aerosol bucal o nasal). Las formulaciones parenterales incluyen soluciones, dispersiones, suspensiones y emulsiones acuosas o no acuosas farmacéuticamente aceptables, y polvos estériles para su preparación. Los ejemplos de portadores incluyen agua, etanol, polioles (propilenglicol, polietilenglicol), aceites vegetales y ésteres orgánicos inyectables tales como el oleato de etilo. La fluidez se puede mantener usando un revestimiento, tal como lecitina, o un tensioactivo, o manteniendo un tamaño de partícula apropiado. Los portadores para formas de dosificación sólidas incluyen (a) cargas o diluyentes, (b) aglutinantes, (c) humectantes, (d) agentes disgregantes, (e) retardadores de la disolución, (f) aceleradores de la absorción, (g) adsorbentes, (h) lubricantes, (i) agentes tamponantes y (j) propelentes. Las composiciones también pueden contener adyuvantes tales como agentes conservantes, humectantes, emulsionantes y dispersantes; agentes antimicrobianos tales como parabenos, cldrobutanol, fenol y ácido sórbico; agentes isotonicos tales como un azúcar o cloruro sódico; agentes que prolongan la absorción tales como el monoestearato de aluminio y la gelatina; y agentes que potencian la absorción. Los siguientes -ejemplos representan las síntesis típicas de los compuestos de la presente invención descritos anteriormente en términos generales. Estos ejemplos son únicamente ilustrativos y no pretenden limitar de ningún modo la invención. Los reactivos y materiales de partida son fácilmente accesibles para el experto normal en la técnica. EJEMPLO 1 ?-[(4-Ftil-2-fluorofenil)amino]-3,4-difluorn-N-(7-h¡riroxietnxi)benzamida Paso A- Preparación de 7-fliinrn-4-[(trimFítilRilil)Rtinil]anil¡na Se pesaron 2-fluoro-4-yodoanilina (5,00 g, 21 ,1 mmoles), Cul (90 mg, 0,42 mmoles) y (Ph3P)2PdCI2 (300 mg, 0,42 mmoles) en un matraz que se cerró herméticamente y se lavó abundantemente con N2. Se añadió una solución de T S-acetileno (2,28 g, 23,2 mmoles) en TEA (20 mi) y después se agitó la mezcla completa durante 15 horas a temperatura ambiéntela mezcla de reacción se diluyó con dietil eluyente) para proporcionar el producto deseado en forma de aceite marrón pálido que solidificó rápidamente para dar un sólido cristalino (3,85 g, 88%); p.f. (EtOAc/hexanos) 45-47°C. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d 7,10 (dd, J = 11 ,7, 1 ,8 Hz, 1 H), 7,06 (ddd, J = 8,3, 1 ,8, 1 ,0 Hz, 1 H), 6,66 (dd, J = 9,4, 8,3 Hz, 1 H), 3,86 (s a, 2H), 0,22 (s, 9H). Análisis calculado para CnHi4FNS¡: C, 63,7; H, 6,8; N, 6,8. Encontrado: C, 63,7; H, 6,9; N, 6,7.
Paso Preparación de ácido 3,4-d¡fluoro-2-[[2-fluoro-4- (trimetilsililetinil)fenil]aminn]henzoico Se disolvió una mezcla del producto del Paso A, 2-fluoro-4-[(trimetilsilil)etinil]anilina (3,85 g, 18,6 mmoles) y ácido 2,3,4-trifluorobenzoico (3,27 g, 18,6 mmoles) en THF seco (25 mi). El matraz se equipó con un embudo de goteo igualador de presión y el aparato completo se evacuó y lavó abundantemente con N2. La solución se enfrió después a -78°C (acetona/hielo seco) y se añadió gota a gota una solución de LiHMDS 1 ,06 M (52,64 mi, 55,8 mmoles) desde el embudo de goteo. Tras esta adición, se dejó calentar la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se agitó durante otras 15 horas más. El disolvente de reacción se eliminó a presión reducida y el residuo resultante se repartió entre HCI 1 (100 mi) y EtOAc (2 x 100 mi). Las fracciones de EtOAc combinadas se lavaron a continuación con agua (100 mi) y NaCI saturado (100 mi), se secaron (Na2S04) y el EtOAc se eliminó a presión reducida para proporcionar un_ producto bruto que se purificó por cromatografía ultrarrápida en sílice (EtOAc/hexanos al 10% como eluyentes), proporcionando el producto deseado en forma de sólido amarillo pálido (3,99 g, 59%); p.f. (EtOAc/hexanos) 164-167°C. 1H-R N [400 MHz, (CD3)2SO] d 13,70 (s a, 1 H), 9,31 (s a, 1 H), 7,82 (ddd, J = 9,1, 6,1 ,. 2,0 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 12,0, 1 ,9 Hz, 1 H), 7,18 (ddd, J = 8,3, 1 ,9, 0,8 Hz, 1 H), 7,16 (td, J = 9,5, 7,3 Hz, 1 H), 6,93 (ddd, J = 8,9, 8,3, 5,4 Hz, 1 H), 0,22 (s, 9H). Análisis calculado para C, 59,5; H, 4;4; N, 3,9. Encontrado: C, 59,7; H, 4,7; N, 3,9.
Paso C: Preparación de ácido 3,4-difluoro-2-[(4-etinil-2-fluorofenil)amino]henzoir,o Se disolvió el producto del Paso B, ácido 3,4-difluoro-2-[[2-fluoro-4-(trimetilsililetinil)fenil]amino]benzoico (3,99 g, 11 ,0 mmoles), en MeOH (200 mi), al que se añadió K2C03 (3,03 g, 22,0 mmoles). Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas y después se eliminó el disolvente de reacción a presión reducida. El residuo resultante se disolvió en agua (50 mi), al que se añadió HCI 1 M hasta que el pH = 4. El precipitado marrón pálido resultante se recogió por filtración y se secó para proporcionar el producto deseado (3,17 g, 99%); p.f. (EtOAc/hexanos) 160-162°C. 1H-RMN [400 MHz, (CD3)2SO] d 13,70 (s a, 1 H), 9,24 (s a, 1 H), 7,82 (ddd, J = 9,2, 6,1 , 2,1 Hz, 1 H), 7,38 (dd, J = 12,0, 1 ,9 Hz, 1 H), 7,21 (ddd, J = 8,4, 1 ,9, 0,8 Hz, 1 H), 7,16 (td, J = 9,5, 7,3 Hz, 1H), 6,96 (ddd, J = 8,9, 8,4, 5,4 Hz, 1 H), 4,15 (s, 1H). Análisis calculado para CISHBFSNOJ: C, 62,4; H, 3,1 ; N, 4,7. Encontrado: C, 62,4; H, 3,2; N, 4,6.
Paso D: Preparación de árido 2-[(4-fit¡[-?-fliiorofenil)amino]-3,4-difltJorobenzoico Se disolvió el producto del Paso C, ácido 3,4-difluoro-2-[(4-etinil-2-fluorofenil)amino]benzoico (300 mg, 1 ,03 mmoles), en etanol absoluto (30 mi) y se añadió Pd/C al 5% (30 mg). Esta mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno (60 psi) durante 2 horas a temperatura ambiente. El Pd/C se eliminó mediante Celite®, que se lavó bien con etanol adicional, y después se eliminó el disolvente del filtrado resultante a presión reducida para proporcionar el ácido 2-[(4-etil-2-fluorofenil)amino]-3,4-difluorobenzoico en forma de un sólido blanquecino (280 mg, 92%); p.f. (EtOAc/hexanos) 199-201 °C. 1H-RMN [400 MHz, (CD3)2SO] d 14,10 (s a, 1 H), 9,31 (s a, 1H), 7,80 (ddd, J = 8,5, 6,1 , 1 ,9 Hz, 1 H), 7,09 (dd, J = 12,4, 1 ,5 Hz, 1H), 7,04-6,92 (m, 3H), 2,52 (c, J = 7,6 Hz, 2H)r 1 ,17 (t, J = 7,5, 3H). Paso E: Preparación de 2-[r4-etil-2-flunrnfeninamino]-3,4-riifli]nm-N-i;?-h¡drox¡etox¡)benzamida El compuesto del título se preparó a partir de la reacción del producto del Paso D, ácido 2-[(4-etil-2-fluorofenil)amino]-3,4-difluorobenzoico (93 mg, 0,32 mmoles), disuelto en THF seco (5 mi), y carbonildiimidazol (CDI) (102 mg, 0,63 mmoles). Al cabo de 10 minutos se obtuvo una solución amarilla brillante y la conversión en la imidazolida se confirmó mediante TLC (EtOAc/hexanos al 50%). A continuación se añadió una solución de 2-(aminooxi)etanol (97 mg, 1 ,26 mmoles) en THF (5 mi) y la mezcla se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente. El disolvente de reacción se eliminó a presión reducida y el residuo se repartió entre HCI 1 M (50 mi) y EtOAc (50 mi). La capa de EtOAc se lavó después con agua (50 mi) y solución saturada de NaCI (50 mi), se secó (Na2S04) y el disolvente se eliminó a presión reducida para proporcionar un aceite que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna en gel de sílice (EtOAc/hexanos al 50%) para proporcionar la 2-[(4-etil-2-fluorofenil)amino]-3,4-difluoro-N-(2-hidroxietoxi)benzamida en forma de un sólido color crema (65%); p.f. (EtOAc/hexanos) 134-138°C. H-R N [400 MHz, (CD3)2SO] d 11 ,84 (s a, 1 H), 8,76 (s a, 1 H), 7,43-7,37 (m, 1 H), 7,14-7,02 (m, 2H), 6,90 (dd, J = 8,3, 1 ,5 Hz, 1 H), 6,83 (td, J = 8,6, 4,4 Hz, 1H), 4,70 (s a, 1 H)5 3,86 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 3,57 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 2,54 (c, J = 7,6 Hz, 2H), 1 ,15 (t, J = 7,6 Hz, 3H). EJEMPLO 2 ?-^-ninm-4-etil-fenilamino 3,4-difliinm-N-i;?-hiiimxietoxi^ben7amida Paso A: Preparación de ácido 2-(2-cloro-4-yodofRnilam¡no)-3,4-riifluorobenzoico A una solución de ácido 2,3,4-trifluorobenzoico (75 g, 0,426 moles) en tetrahidrofurano anhidro a -78°C bajo nitrógeno se añadió lentamente bis(trimetilsilil)amida de litio (426 mi, 0,426 moles, solución 1 ,0 M en THF). La mezcla de reacción marrón oscura se agitó durante 15 minutos a -65°C (temperatura interior). Ésta se denomina Solución A. A una solución de 2-cloro-4-yodoanilina (108 g, 0,426 moles) en tetrahidrofurano anhidro (1.000 mi) a -78°C (en el exterior) bajo nitrógeno se añadió lentamente bis(trimetilsilil)amida de litio (852 mi, 0,852 moles, Aldrich, solución 1 ,0 M en THF). La solución verde oscura se agitó durante 0,5 horas. Ésta se denomina Solución B. La Solución A se transfirió a la Solución B usando presión positiva de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se inactivo con 2,5 I de éter seco (saturado con gas cloruro de hidrógeno) hasta que el pH se situó en aproximadamente 1 ,0. El sólido precipitado se eliminó por filtración a través de Celite® y se lavó a fondo con éter. El filtrado se lavó con HC1 1 N (2 x 500 mi), salmuera (2 x 500 mi), se secó y se concentró para proporcionar un sólido ligeramente marrón (143 g) que se cristalizó en metanol (450 mi) y cloruro de metileno (1 ,25 I) para proporcionar ácido 2-(2-cloro-4-yodofenilamino)-3,4-difluorobenzoico (104 g, rendimiento 60%) en forma de ün polvo blanquecino: p.f. 226-227°C; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-dB) d 13,83 (s a), 9,26 (s), 7,85 (ddd, J = 8,9, 6,1 , 1 ,9 Hz, 1 H), 7,81 (d, J = 1 ,9 Hz, 1 H), 7,54 (dd, J = 8,6, 1 ,9 Hz, 1 H), 7,18 (dt, J = 7,3, 9,3 Hz, 1 H), 6,74 (dd, J = 8,5, 7,1 Hz, 1 H); 19F-RMN (376 MHz, DMSO-de) d -129,9, -141 ,9. Análisis calculado/ encontrado para Ci3H7 02F2CII: C, 38,13/ 37,33; H, 1 ,72/ 1 ,60; N, 3,42/ 3,31.
Paso B: — Preparación de éster pentafl orofenílico del ácido ?-f?-dnro-4-yodofenilamino)-3,4-difluorobenzoico A una solución del producto del Ejemplo 2, Paso A, ácido 2-(2-cloro-4-yodofenilamino)-3,4-difluorobenzoico (10,0 g, 24,4 mmoles), y piridina (2,16 mi, 26,8 mmoies) en dimetilforrnamida anhidra (49 mi) se añadió trifluoroacetato de pentafluorofenilo (5,35 mi, 30,5 mmoles). La solución resultante sé agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (600 mi) y se lavó con ácido clorhídrico acuoso 0,1 (2 x 240 mi), bicarbonato sódico acuoso saturado al 25% (2 x 240 mi) y salmuera saturada (240 mi). Los componentes orgánicos se secaron mediante sulfato de magnesio anhidro y se concentraron a presión reducida para proporcionar un aceite que se purificó en gel de sílice. La elución con hexanos-acetato de etilo (19:1) proporcionó el éster pentafluorofenílico del ácido 2-(2-cloro-4-yodofenilamino)-3,4-difluorobenzoico (12,8 g, 91 %) en forma de un polvo amarillo pálido: p.f. 108,5-110,0°C; 1H-RMN (400 MHz, CDCIs) d 8,77 (s a, 1 H), 8,07 (s a, 1 H), 7,69 (s a, 1 H), 7,48 (d a, J = 7,0 Hz, 1 H), 6,91 (d a, J = 7,2 Hz, 1 H), 6,67 (s a, 1 H); 9F-RMN (376 MHz, CDCI3) d -123,74 (s, 1 F), -139,17 (d, J = 16,8 Hz, 1 F), -152,35 (d, J = 21 ,4 Hz, 2F), -156,96 (t, J = 21 ,4 Hz, 1 F), -161 ,81 (t, J = 21 ,4 Hz, 2 F). Análisis calculado/ encontrado para C, 39,65/ 39,32; H, 1 ,05/ 0,91 ; N, 2,43/2,35; F, 23,10/ 22,85; Cl, 6,16/ 6,92; I, 22,05/ 22,50.
Paso C: Preparación de ?-(2- oro-4-yodofenilamino)-3,4-difluoro-N-(2- hidmxietoxi)benzam¡da A una solución del producto del Ejemplo 2, Paso B, éster pentafluorofenílico del ácido 2-(2-cloro-4-yodofenilamino)-3,4-difluorobenzo¡co (10,0 g, 17,4 mmoles), en dimetilformamida anhidra (36 mi) se añadieron 2-(aminooxi)-etanol [preparado mediante el procedimiento de la literatura: Dhanak, D.; Reese, C.B., J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1987; 1 :2829] (1 ,6 g, 20,8 mmoles) y ?,?-dilsoproplletilamina (6,0 mi, 34,8 mmoles). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró al 20% del volumen y después se diluyó con acetato de etilo (360 mi). La solución resultante se lavó con agua (6 x 60 mi) y salmuera (2 x 60 mi). Los componentes orgánicos se secaron mediante sulfato de magnesio anhidro y se concentraron a presión reducida para proporcionar un sólido blanco que se purificó en gel de sílice. La elución con acetato de etilo-metanol (9:1) proporcionó la 2-(2-cloro-4-yodofenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxietoxi)benzamida (7,31 g, 90%) en forma de un sólido blanco. La recristalización en metanol proporcionó un material analíticamente puro: p.f. 173-175°C; H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 11 ,93 (s a, 1H), 8,85 (s a, 1H), 7,76 (d, J = 1 ,7 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 8,6, 1 ,7 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 8,5, 6,2 Hz, 1H), 7,25 (dt, J = 8,5, 9,3 Hz, 1H), 6,58 (dd, J = 8,5, 6,4 Hz, 1H), 4,70 (s a, 1 H), 3,86 (s a, 2H), 3,56 (d a, J = 3,9 Hz, 2H); EM (APCI+) = 469,0; EM (APCI-) = 467,0; Análisis calculado/ encontrado para C 5Hi2CIF2IN203: C, 38,45/ 38,60; H, 2,58/ 2,53; N, 5,98/ 5,91; F, 8,11/ 8,08; I, 27,08/ 27,43.
Paso Q Preparación da ?-(?-r.loro-4-vinil-fenilamino)-ai4-riifl jnrn-N-(2-hidroxíetoxi)benzamida Una solución del producto del Ejemplo 2, Paso C, 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxietoxi)benzamida (2,00 g, 4,27 mmoles), en 1 ,4-dioxano (30 mi) se desoxigenó dos veces usando la técnica de congelación y deshielo y seguidamente se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno. Se añadieron tributil(vinil)estaño (1 ,37 mi, 4,68 mmoles) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (250 mg, 0,21 mmoles), y la mezcla de reacción se calentó gradualmente a 95°C en un plazo de 4 horas y se agitó a 95°C durante la noche bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de un tapón de Celite®, y la torta de filtro se lavó con acetato de etilo (120 mi). El filtrado y los lavados combinados se agitaron con una solución acuosa de fluoruro potásico 1 (25 mi). Las sales acuosas se eliminaron por filtración y los componentes orgánicos se lavaron adicionalmente con una solución acuosa de fluoruro potásico 1 (25 mi), agua (2 x 50 mi) y salmuera acuosa saturada (50 mi). Los componentes orgánicos se secaron mediante sulfato de magnesio anhidro y se concentraron a presión reducida para proporcionar un aceite de color oscuro que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice. La elución con acetato de etilo proporcionó una espuma de color amarillo (0,79 g) que se trituró con éter/ hexanos para proporcionar 2-(2-cloro-4-vinil-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxietoxi)benzamida en forma de un sólido de color paja (0,69 g, rendimiento 44%): 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 11,97 (s a, 1 H), 8,94 (s a, 1 H), 7,59 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 7,47 (t a, J = 6,4 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1 H), 7,29-7,21 (m, 1H), 6,77 (dd, J = 8,3, 6,6 Hz, 1H), 6,64 (dd, J = 17,6, 11 ,0 Hz, 1 H), 5,75 (dd, J = 17,6, 0,7 Hz, 1H), 5,18 (dd, J = 10,8, 0,7 Hz, 1 H), 4,73 (s a, 1H), 3,88 (s a, 2H), 3,58 (s a, 2H); 9F-RMN (376 MHz, DMSO-d6) d -132,5, -141,3 (d, J = 20,2 Hz); EM (APCI+) = 368,9; Análisis calculado/ encontrado para dyHisCIFz zOs: C, 55,37/ 55,46; H, 4,10/ 3,91; N, 7,60/ 7,37. Paso L· Preparación de 2-(2-cloro-4-etil-fenilamino)-3,4-Hifluoro-N-(2-hiriroxietoxi)benzamida Una solución del producto del Ejemplo 2, Paso D, 2-(2-cloro-4-vinil-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxietoxi)benzamida (0,291 g, 0,789 mmoles) en tetrahidrofurano (16 mi) se hidrogenó en paladio al 10% sobre carbono (0,08 g) a 6900 psig a temperatura ambiente durante 17 horas. El catalizador se eliminó por filtración y el filtrado se concentró al vacío para proporcionar un sólido cristalino. Él sólido se disolvió en metanol y se concentró casi a sequedad. Se añadió éter (10 mi) y la mezcla se dejó reposar a temperatura ambiente durante 6 horas, durante lo cual se produjo la cristalización. Los cristales blancos se filtraron, se lavaron con un volumen pequeño de éter y se secaron al vacío a 60°C durante la noche proporcionando la 2-(2-cloro-4-etil-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidrox¡etoxi)benzamida (222 mg); p.f. 142,5-145°C; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1 ,94 (s a, 1H), 8,85 (s a, 1H), 7,44 (t a, J = 6,4 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,22-7,15 (m, 1H), 7,05 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1 H), 6,75 (dd, J = 8,3, 6,3 Hz, 1H), 4,71 (s a, 1H), 3,89 (s a, 2H), 3,59 (s a, 2H), 2,54 (c, J = 7,6 Hz, 2H), 1 ,15 (t, J = 7,6 Hz, 3H); 19F-RMN (376 MHz, DMSO-d6) d -132,7, -142,0; EM (APCI+) = 371 ,0; Análisis calculado/ encontrado para C, 55,07/ 55,14; H, 4,62/ 4,51 ; N, 7,56/ 7,38; F, 10,25/ 9,98. EJEMPLO 3 ^^-ni liJoro-g^P-flMnrn^-mRtilanilino N^P-hirirnyiRtnYi^hfin^amiria Se hicieron reaccionar ácido 2,3,4-trifluorobenzoico y 2-fluoro-4-metilanilina en. presencia de una solución de LiHMDS en THF mediante el procedimiento general del Ejemplo 1, Paso B. Tras el tratamiento se aisló el ácido 3,4-difluoro-2-[2-fluoro-4-metilanilino]benzoico en forma de un sólido bruto marrón pálido que se hizo reaccionar directamente con 2-(aminooxi)etanol y DMT-MM mediante el procedimiento general del Ejemplo 6, Paso B más adelante, y se purificó después mediante cromatografía en columna en gel de sílice (EtOAc al 100% como eluyente) para proporcionar la 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-metilanilino)-N-2-hidroxietoxi)benzamida en forma de un sólido blanco (44%); p.f. (EtOAc/hexano) 134-139°C. H-R N [400 MHz, (CD3)2SO] d 11 ,82 (v s a, 1 H), 8,77 (s a, 1 H), 7,41 (ddd, J = 8,1 , 5,7, 1,6 Hz, 1 H), 7,13-7,00 (m, 2H), 6,88 (dd, J = 8,3, 6,6 Hz, H), 6,64 (dd, J = 17,6, 11 ,0 Hz, 1H), 5,75 (dd, J = 8,3, 1 ,1 Hz, 1 H), 6,82 (ddd, J = 8,5, 8,5, 4,2 Hz, H), 4,76 (v s a, 1 H), 3,86 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,58 (J = 5,0 Hz, 2H), 2,25 (s, 3H). Análisis calculado para C, 56,5; H, 4,4; N, 8,2. Encontrado C, 56,3, H, 4,5; N, 8,2. EJEMPLO 4 3,4-Difluoro-2-[(2 luoro-4-vinilfenil)amino]-N-(2-hidroxietoxi)benzamida Paso A: Preparación de ácido 3,4-difli]nro-2-[(2-flunro-4-vinilfeninaminojbenzoico Se disolvieron el producto del Ejemplo 1 , Paso C, ácido 2-[(4-etinil-2-fluorofenil)amino]-3,4-difluorobenzoico (540 mg, 1 ,86 mmoles) y quinolina (220 mg) en THF (50 mi) y después se añadió un catalizador de Lindlar ( 1 mg). Esta mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno (60 psi) durante 3 periodos de 15 minutos y se controló cuidadosamente mediante TLC (EtOAc/hexanos al 50% como eluyente). La mezcla de reacción se filtró a través de Celite®, que se lavó bien con EtOAc, y el filtrado resultante se concentró (a 100 mi) a presión reducida. Esta solución orgánica se lavó a continuación con HCI 1 (2 x 100 mi), agua (100 mi) y una solución saturada de NaCI (100 mi), se secó ( a?S04) y el disolvente se eliminó a presión reducida. El sólido bruto resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en sílice (EtOAc/hexanos al 10% como eluyente) para proporcionar el ácido 3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-vinilfenil)amino]benzoico en forma de un sólido amarillo cristalino (390 mg, 72%); p.f. (EtOAc/hexanos) 162- 66°C. 1H-RMN [400 Hz, (CD3)2SO] d 13,20 (s a, 1 H), 9,30 (s a, 1 H), 7,52 (ddd, J = 8,3, 6,1 , 1 ,8 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 12,8, 1 ,7 Hz, 1 H), 7,19 (dd, J = 8,3, 1 ,7 Hz, 1 H), 7,08 (dd, J = 16,6, 9,3 Hz, 1 H), 7,00 (td, J = 8,7, 5,2 Hz, 1 H), 6,67 (dd, J = 17,6, 10,9 Hz, 1 H), 5,78 (d, J = 17,6 Hz, 1 H), 5,22 (d, J = 11 ,0 Hz, 1 H). Análisis calculado para Ci5H 0F3NO2:.C, 61 ,4; H, 3,3; N, 4,9. Encontrado C, 61 ,4; H, 3,4; N, 4,8. Paso R: Preparación He 3,4-difliJoro-2-[(2-fluoro-4-vinilfenil)amino]-N-(2-hirirnxieroxi)benzamida El compuesto del título se preparó a partir de la reacción del producto del Ejemplo 4, Paso A, ácido 3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-vinilfenil)amino]benzoico, con CDI y 2-(aminooxi)etanol mediante el procedimiento general del Ejemplo 1 , Paso E, y después se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna en gel de sílice (EtOAc/hexanos al 10%) para proporcionar la 3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-vinilfenil)amino]-N-(2-hidroxietoxi)benzamida en forma de un sólido blanco cristalino (78%); p.f. (EtOAc/hexanos) 134-138°C. 1H-RMN [400 MHz, (CD3)2SO] d 11 ,85 (s a, 1 H), 8,82 (s a, 1 H), 7,45-7,38 (m, 1 H), 7,37 (dd, J = 12,9, 1 ,8 Hz, 1 H), 7,21-7,15 (m, 1 H), 7,14 (dd, J = 8,4, 1 ,7 Hz, 1 H), 6,83 (td, J = 8,7, 4,8 Hz, 1 H), 6,65 (dd, J = 17,6, 10,8 Hz, 1 H), 5,73 (d, J = 17,9 Hz,.1H), 5,18 (d, J = 11 ,1 Hz, 1 H), 4,70 (s a, 1 H), 3,85 (t, J = 4,8 Hz, 1 H), 3,56 (t, J = 4,8 Hz, 2H). Análisis calculado para C17H15F3N2O3: C, 58,0; H, 4,3; N, 8,0. Encontrado C, 57,6; H, 4,6; N, 8,1. EJEMPLO 4A 2-[(4-V¡ il-2-fluorofenil)amino]-3,4-difluoro-N-(2-hidroxietoxi)benzamid Paso A: Preparación de ácido vinilbórico En un matraz de tres bocas y de fondo redondo, equipado con un termómetro de baja temperatura y un agitador magnético, se dispuso bajo nitrógeno una solución de borato de trimetilo (10 mi, 89,2 mmoles) en THF seco (75 mi). El contenido del matraz se enfrió a -70°C y se añadió gota a gota una solución 1 de bromuro de vinilmagnesio (50 mi, 50 mmoles) en un plazo de 50 minutos. La solución resultante se agitó a esta temperatura durante otra hora más y después se inactivo con HCI 1 N (25 mi). El contenido del matraz se dejó calentar a temperatura ambiente y se añadió salmuera (50 mi). La fase acuosa se extrajo con dietil éter (2 x 100 mi) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (50 mi), salmuera (50 mi) y se secaron mediante MgS04. El disolvente se evaporó al vacío hasta un volumen final de aproximadamente 25 mi, y esta solución de ácido vinilbórico se usó sin más purificación para el paso siguiente.
Paso B: Preparación del complejo de boro 2 A la solución obtenida en el paso anterior se añadió piridina (10 mi) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo aceitoso claro se destiló para proporcionar 3,00 g (rendimiento 42%) de un aceite claro 2 (p.e. 50-52°C, 0,1 mm de Hg) que, tras ser colocado en un congelador a -24°C durante la noche, se convirtió en un sólido blanco. 1H-R N (CDCI3): d 5,75-5,79 (m, 3H), 5,91-5,99 (m, 6H), 7,58-7,62 (m, 2H), 7,99-8,03 (m, 1H), . 8,79-8,81 (m, 2H). Paso £1 Preparación de 2-[(4-v¡nil-2-fluorofeni[)amino]-3,4-difluoro-N-(2-hidroxietoxi)bergamida Se disolvió 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)benzamida (1 ,00 g, 2,21 mmoles) en dimetoxietano seco (DME, 18 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno, se añadió Pd(Ph3P) (0,13 g, 0,11 mmoles) y la solución amarilla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 min. Se añadieron K2C03 (malla -325, 0,31 g, 2,21 mmoles), agua (5,3 mi) y el complejo de boro 2 (0,54 g, 2,21 mmoles), y el contenido del matraz se sometió a reflujo durante 1 h. Se añadieron agua (50 mi) y salmuera (50 mi), y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20 mi) y se secaron mediante MgS04. El disolvente se eliminó al vacío y el aceite naranja oscuro residual se cromatografió (acetato de etilo como eluyente) para proporcionar 0,59 g (rendimiento 76%) de 2-[(4-vinil-2-fluorofenil)amino]-3,4-difluoro-N-(2-hidroxietoxi)benzamida en forma de un sólido amarillo claro, p.f. 134-137°C. H-RMN (de-DMSO) d 3,53-3,54 (m, 2H), 3,82 (s, 2H), 4,69-4,72 (m, 1H), 5,14 (d, 1H, J = 11 Hz), 5,69-5,77 (m, 1H), 6,57-6,64 (m, 1H), 6,77-6,83 (m, 1H), 7,09-7,18 (m, 2H), 7,33-7,40 (m, 2H), 8,74 (s a, H), 11,86 (s a, H). Una muestra pequeña se recristalizó en hexanos/acetato de etilo y se remitió al análisis elemental. Los resultados son los siguientes: C, 57,81 (57,96); H, 4,38 (4,29); N, 7,56 (7,95); F, 16,02 (16,28). . EJEMPLO 5 ?-(?-rJoro-4-vinil-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxietoxi)ben2amida El compuesto del título se puede preparar mediante el procedimiento del Ejemplo 2, Pasos A-D (0,69 g, rendimiento 44%): 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 11 ,97 (s a, 1H), 8,94 (s a, 1H), 7,59 (d, J = 1 ,7 Hz, 1H), 7,47 (t a, J = 6,4 Hz, H), 7,31 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 7,29-7,21 (m, 1H), 6,77 (dd, J = 8,3, 6,6 Hz, 1 H), 6,64 (dd, J = 17,6, 11 ,0 Hz, 1 H), 5,75 (dd, J = 17,6, 0,7 Hz, 1H), 5,18 (dd, J = 10,8, 0,7 Hz, 1 H), 4,73 (s a, 1H), 3,88 (s a, 2H), 3,58 (s a, 2H); 19F-R N (376 MHz, DMSO-d6) d -132,5, -141 ,3 (d, J = 20,2 Hz); EM (APCI+) = 368,9. Análisis calculado/ encontrado para C17H15CIF2 203: C, 55,37/ 55,46; H, 4,10/ 3,91 ; N, 7,60/ 7,37. . EJEMPLO 6 ?-(4-Alil-2-fluoroanilino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroyietoxi)benzamida Paso ?· Preparación de 3,4-difliJom-?-(7-fliiorn-4-yodoanilino)-3,4-difluorobenzoato de metilo Se disolvió ácido 2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-3,4-difluorobenzoico (que se puede preparar de acuerdo con el procedimiento descrito en la publicación PCT n° WO 00/41505) (5,00 g, 12,7 mmoles) en una mezcla de Et20 (60 mi) y MeOH (30 mi) y después se añadió gota a gota una solución de TMS-diazometano (8,27 mi de una solución 2 M en hexanos, 16,5 mmoles). Esta mezcla se agitó a RT durante 15 h, el exceso de reactivo se inactivo con ácido acético y después se eliminaron todos los disolventes a presión reducida. El residuo resultante se disolvió en EtOAc (200 mi), que se lavó con NaHC03 saturado (2 x 200 mi), agua (200 mi) y salmuera (100 mi). Después se secó la capa de EtOAc ( a2S0 ) y el disolvente se eliminó a presión reducida para proporcionar 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)3,4-difluorobenzoato de metilo en forma de un sólido rosa (5,16 g, 100%) que se usó directamente en el paso siguiente. 1H-RMN [400 MHz, (CD3)2SO] d 8,73 (s, 1H), 7,76 (ddd, J = 9,0, 6,0, 2,1 Hz, 1 H), 7,61 (dd, J = 10,8, 1,9 Hz, 1 H), 7,41 (ddd, J = 8,5, 1,9, 1,0 Hz, 1H), 7,21-7,12 (m, 1H), 6,80 (ddd, J = 8,8, 8,8, 4,4 Hz, 1 H), 3,81 (s, 3H).
Paso B: Preparación de ácido 2-(4-aliÍ-2-fluoroanilino)-3,4-difluorobenzoico En un matraz seco equipado con un condensador y lavado abundantemente con nitrógeno se pesaron 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)benzoato de metilo (1 ,00 g, 2,45 mmoles) y (Ph3P)4Pd (568 mg, 0,49 mmoles). Se añadieron dioxano (20 mi) y alilbutilestaño (976 mg, 2,95 mmoles) mediante una jeringuilla y la mezcla completa se calentó a reflujo durante la noche. Se eliminó todo el disolvente a presión reducida y el residuo se cargó directamente en una columna de gel de sílice (EtOAc/PE al 10% como eluyente). Después de la cromatografía se obtuvo el éster metílico bruto en forma de un aceite amarillo pálido que se disolvió en una mezcla de EtOH (25 mi) y NaOH 1 M (25 mi) y se agitó durante la noche a RT. La mezcla se diluyó después con agua (70 mi) y se acidificó con HCI 1 M (aproximadamente 30 mi) y a continuación se extrajo con EtOAc (3 x 100 mi). Las fracciones de EtOAc combinadas se lavaron con agua (100 mi), salmuera (100 mi), se secaron (Na2S04) y después se eliminó el disolvente a presión reducida para proporcionar un sólido amarillo pálido que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc/PE al 50% como eluyente) para proporcionar ácido 2-(4-alil-2-fluoroanilino)-3,4-difluorobenzoico en forma de agujas amarillas pálidas (583 mg, 72%); p.f. (EtOAc/hexano) 199-201°C. 1H-RMN [400 MHz, (CD3)2SO] d 13,68 (v s a, 1H), 9,25 (s a, 1 H), 7,81 (ddd, J = 8,3, 6,1 , 2,0 Hz, 1 H), 7,07 (dd, J = 12,2, 1 ,7 Hz, 1 H), 7,06-6,98 (m, 2H), 6,93 (dd, J = 8,2, 1 ,6 Hz, 1 H), 6,01-5,89 (m, 1 H), 5,13-5,03 (m, 2H), 3,51-3,40 (m, 2H, ocultado por H20). Análisis calculado para C16H12F3NO2: C, 62,5; H, 3,9; N, 4,6. Encontrado C, 62,7; H, 4,1 ; N, 4,5. PaSQ Cj Preparación Cíe 2-(4-alil-2-fltJoroanilino)-3l4-riiflnnrn-N-(9-hiriroxietoxi)benzamida Se disolvió ácido 2-(4-alil-2-fluoroanilino)-3,4-difluorobenzoico (700 mg, 2,28 mmoles) en MeOH (20 mi), a lo cual se añadió 2-(aminooxi)etanol (263 mg, 3,42 mmoles) seguido de cloruro de 4-(4,6-dimetoxi-1 ,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinio [D T-MM, preparado de acuerdo con el procedimiento de Kunishima et al. [Tetrahedron, 55, 13159-13170 (1999)]] (946 mg, 3,42 mmoles). Esta mezcla se agitó durante 15 h a temperatura ambiente. El MeOH se eliminó a presión reducida y el aceite resultante se disolvió en EtOAc (100 mi), que se lavó con agua (2 x 100 mi), salmuera (100 mi) y se secó (Na2S04). El disolvente se eliminó a presión reducida para-proporcionar- un aceite amarillo bruto que se purificó mediante filtración a través de un tapón de gel de sílice (EtOAc/PE al 50% como eluyente) para proporcionar 2-(4-alil-2-fluoroanilino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxietoxi)benzamida en forma de un sólido blanco (734 mg, 88%); p.f. (EtOAc/hexano) 173-177°C. 1H-RMN [400 MHz, (CD3)2SO] d 11 ,85 (s a, 1 H), 8,75 (s a, 1 H), 7,43-7,37 (m, 1 H), 7,14-7,07 (m, 1 H), 7,05-6,99 (m, 1 H), 6,90-6,81 (m, 2H), 5,99-5,87 (m, 1 H), 5,02-5,11 (m, 2H), 4,70 (s a, 1 H), 3,85 (t, J = 4,9 Hz, 1 H), 3,57 (t, J = 4,9 Hz, 1 H), 3,51-3,40 (m, 2H, ocultado por H20). Análisis calculado para. C18H17F3 2O3: C, 59,0; H, 4,7; N, 7,7. Encontrado C, 59,1 ; H, 4,5; N, 7,4. EJEMPLO 7 7-[(4-Ftinil-2-flMnroffinil)amino]-3,4-difltJoro-N-(2-hidroxietoxi)ben amida El producto del Ejemplo 1 , Paso C, ácido 3,4-difluoro-2-[(4-etinil-2-fluorofenil)amino]benzoico (349 mg, 1 ,20 mmoles) se disolvió en THF seco (15 mi), a lo cual se añadió carbonildiimidazol (CDI) (389 mg, 2,40 mmoles). Al cabo de 10 minutos se obtuvo una solución amarilla brillante y la conversión en la imidazolida se confirmó mediante TLC (EtOAc/hexanos al 50%). A continuación se añadió una solución de 2-(aminooxi)etanol (370 mg, 4,80 mmoles) en THF (5 mi) y la mezcla se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente. El disolvente de reacción se eliminó a presión reducida y el residuo se repartió entre HCI 1 M (100 mi) y EtOAC (100 mi). Después se lavó la capa de EtOAc con agua (100 mi) y una solución saturada de NaCI (100 mi), se secó (Na2S04) y el disolvente se eliminó a presión reducida para proporcionar un aceite que se purificó mediante cromatografía rápida en columna én gel de sílice (EtOAc/hexanos al 50%) para proporcionar 2-[(4-etinil-2-fiuorofen¡l)amino]-3,4-difluoro-N-(2-hidroxietoxi)benzamida en forma de un sólido amarillo pálido (232 mg, 55%); p.f. (EtOAc/hexanos) 158-161 °C. 1H-RMN [400 Hz, (CD3)2SO] d 11 ,80 (s a, 1 H), 8,84 (s a, 1 H), 7,43 (ddd, J = 8,8, 5,9, 1 ,9 Hz, 1 H), 7,34 (dd, J = 12,2, 1,9 Hz, 1 H), 7,25 (ddd, J = 9,9, 9,0, 7,3 Hz, 1 H), 7,16 (ddd, J = 8,3, 1 ,9, 0,9 Hz, 1 H), 6,79 (ddd, J = 9,1 , 8,3, 4,9 Hz, 1 H), 4,71 (s a, 1 H), 4,10 (s, 1 H), 3,84 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,56 (t, J = 5,0 Hz, 2H). Análisis calculado para C17H13F3N2O3: C, 58,5; H, 4,1 ; N, 8,0. Encontrado C, 58,3; H, 3,7; N, 8,0. EJEMPLO 7A ?-.[(4-Ftinil-2-fliJomfenil)amino]-3,4-difluoro-N-(2-hidroxietoxi)ben^amiria Paso -A: Preparación de 2-[(4-(2-trimetilsilil)etinil-2-fluorofenil)amino]-3,4-difluoro-N-(2- hirimyistoxnhRnyamirla Un matraz de fondo redondo de 1 I se cargó con el compuesto 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)benzamida (45,2 g, 0,1 M) y PdCI2(PPh3)2 (1,4 g, 2,0 mmoles, .0,02 equiv) y se lavó abundantemente con gas argón. Se añadió trimetilsilil-acetileno (15,5 mi, 0,11 moles, 1 ,1 equiv), seguido de la adición de Et3N (250 mi). La mezcla se agitó bajo argón a temperatura ambiente durante 5 minutos. Se añadió Cul sólido (0,38 g, 2,0 mmoles, 0,02 equiv). La mezcla naranja se agitó a RT durante la noche (18 h). La. mezcla de reacción se volvió de color marrón oscuro. El ensayo de cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) de una alícuota mostró un 99% de producto y nada de material de partida. La mezcla se concentró a presión reducida. Se añadió agua (100 mi) y la mezcla se acidificó a pH ~ 1 con HCI 1 N. La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 100 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, NaHC03 saturado y se secaron (MgS04). El disolvente se evaporó al vacío para proporcionar un sólido marrón que se agitó en heptano-diclorometano (1 :1 , 200 mi) durante 5 min. El sólido (la mayoría de las impurezas marrones se eliminaron por lavado con esta trituración) se filtró y se recristalizó en heptano-EtOAc (Se usó carbón vegetal decolorante para eliminar el color amarillo. Si no se usaba carbón vegetal, el producto era blanquecino.) para dar un sólido blanco. El sólido se secó a 50°C en un horno de vacío durante 20 h para proporcionar 2-[(4-(2-trimetilsilil)et¡nil-2-fluorofenil)amino]-3,4-difluoro-N-(2-hidroxietoxi)benzamida en forma de un sólido blanco, 33,9 g, 80,4%, p.f. 178- 78,5°C. Análisis: C, 56,86 (56,86); H, 5,11 (5,01); N 6,61 (6,63); F 13,62 (13,49). PaSO El Preparación d= 2-[r4-etinil-?-flunrofeninarriinn]-3,4-riiflijnm-N-(2-hiriroxietoxi)bsn7amiria Un matraz de fondo redondo de 0,5 I se cargó con el compuesto 2-[(4-(2- trimetilsil¡l)et¡nil-2-fluorofenil)amino]-3,4-difluoro-N-(2-hidroxietox¡)benzamida (10,2 g, 24,14 mmoles) y MeOH anhidro (200 mi). Se añadió K2C03 en polvo (6,7 g, 46,29 mmoles, 2,0 equiv). La suspensión blanca se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. Se evaporaron a presión reducida dos tercios del MeOH. Se añadió agua (300 mi) a la mezcla. La mezcla se acidificó a pH ~ 1 con la adición lenta de HCI 1 N. Se formó un sólido blanco. La mezcla se agitó durante 15 min. El sólido se filtró, se lavó con agua y se secó a 50°C en un horno de vacío durante 18 h. El sólido se recristalizó en heptano-EtOAc (Se usó carbón decolorante. Sin carbón vegetal, el producto obtenido era ligeramente amarillo.) para proporcionar un sólido blanco. El sólido se secó a 50°C en un horno de vacío durante 20 horas para proporcionar 2-[(4-etin¡I-2-fluorofenil)amino]-3,4-difluoro-N-(2-hidroxietoxi)benzamida en forma de un sólido blanco, 7,9 g, 93,8%, p.f. 161 ,5-162,5°C. Análisis: C, 58,19 (58,29); H, 3,59 (3,74); N, 7,81 (8,00); F, 16,34 (16,27). EJEMPLO 7B 2-[(4-Etil-2-fluorofenil)amino]-3,4-difluoro-N-(2-hidroxietoxi)benzamida Una mezcla del producto del Ejemplo 7A, 2-[(4-etínil-2-fluorofeníl)amino]-3,4-dífluoro-N-(2-hidroxietoxi)benzamida (11 ,0 g, 31,40 mmoles), Pd-C (10%, 1,0 g) en THF (100 mi) y MeOH (100 mi) se sometió a una hidrogenación (25 psi) durante 14,8 h (La reacción se siguió por HPLC hasta que desaparecieron todos los picos de SM). La mezcla se filtró a través de Celite® y los filtrados se concentraron para proporcionar un sólido amarillo claro. El sólido se recristalizó en heptano-EtOAc para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco, 6,97 g, 62,8%, p.f. 112-112, 5°C. Análisis: C, 58,00 (57,63); H, 4,99 (4,84); N, 7,59 (7,91); F, 15,55 (16,09). EJEMPLO 8 P-(2-Olom-4-etinil-fenilamino)-3r4-difluoro-N-(2-hidroxietoxi)benzamida Paso A: Preparación de 2-(2-cloro-4-trimetils¡laniletinil-fenilamino)-^,4-difliiorf)-N-(2-hidroxietox¡)benzamida El producto del Ejemplo 2, Paso C, 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxietoxi)benzamida (3,25 g, 6,93 mmoles) y (trimetilsilil)acetileno (1 ,10 mi, 7,78 mmoles) se combinaron en trietilamina (17 mi). Se añadieron diclorobis(trifenilfosfina)-paladio(ll) (0,120 g, 0,017 moles) y yoduro cuproso (0,033 g, 0,17 mmoles) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 22 horas. La mezcla de reacción se adsorbió en Celite® durante 20 min, se filtró y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró hasta obtener un aceite espeso, se diluyó posteriormente con acetato de etilo (100 mi) y se lavó con ácido cítrico acuoso (2 M, 2 x 25 mi), agua y salmuera. A continuación la capa orgánica se secó mediante sulfato de magnesio y se concentró al vacío para proporcionar un sólido de color canela. La recristalización en heptano-acetato de etilo proporcionó 2-(2-cloro-4-trimetilsilaniletinil-fenilamino)-3,4-difluoro-W-(2-hidroxietoxi)benzamida (2,34 g, rendimiento 76%) en forma de un sólido de color gris: 1H-RMN (400 MHz, DMSO-ds) d 11,96 (s, 1 H), 8,95 (s, 1H), 7,53 (d, J = 1 ,7 Hz, 1 H), 7,47 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,27 (dd, J = 8,4, 1 ,8 Hz, 1H), 6,72 (dd, J = 8,0, 6,6 Hz, 1 H), 4,73 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 3,87 (t aparente, J = 4,7 Hz, 2H), 3,57 (m, 2H), 0,21 (s, 9H); EM (APCI+) = 439,1 ; EM (APCI-) = 437,1. Pasn R Preparación de P-^-r.lorn^-Ptinil-ffinilaminn^-^^-riifliinrn-N-i;?-hiHrnyietoxhbenzamida A una solución del producto del Ejemplo 8, Paso A, 2-(2-cioro-4-trimetilsilaniletinil-fenilamino)-3,4-d¡fluoro-N-(2-riidroxietoxi)benzam¡da · (0,704 g, 1 ,60 mmoles) en metanol (21 mi) se añadieron ácido acético (0,1 mi) y fluoruro de cesio (0,600 g, 3,95 mmoles). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente. Al cabo de 26 horas, la mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo (100 mi) y agua (25 mi) y la capa orgánica se lavó adícionalmente con agua (25 mi) y salmuera saturada (25 mi). Las fases acuosas combinadas se extrajeron con acetato de etilo (50 mi). Las fases orgánicas combinadas se secaron mediante sulfato de magnesio y se concentraron hasta obtener un aceite marrón oscuro. Se añadió éter (15 mi) y siguió una cristalización. El sólido color crema se recogió y se secó al vacío a 70°C para proporcionar 2-(2-cloro-4-etinil-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxietoxi)benzamida (0,290 g); p.f. 55-157°C; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 11 ,94 (s a, 1 H), 8,95 (s a, 1 H), 7,55 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,34-7,27 (m, 2H), 6,74 (dd, J = 8,4, 6,5 Hz, 1H), 4,71 (s a, 1H), 4,13 (s, 1H), 3,88 (t, J = 4,6 Hz, 2H), 3,58 (t, J = 4,7 Hz, 2H); EM (APCI+) = 367,0; EM (APCI-) = 365,0; Análisis calculado/ encontrado para C17H13CIF2N203: C, 55,67/ 55,54; H, 3,57/ 3,23; N, 7,64/ 7,31. La concentración del licor madre proporcionó una cosecha adicional de producto (0,209 g, rendimiento totai 85%). EJEMPLO 9 7-[4-(3-Amino-1-propinil)-?-fliJoroanilino]-3,4-difluoro-N-(2-hidroyietoxi)benzamida El compuesto del título se preparó mediante la reacción de Sonogashira de propargilamina y 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)benzamida mediante el procedimiento general del Ejemplo 1 , Paso A. El aceite naranja que resulta del tratamiento se purificó por cromatografía en gel de sílice (MeOH/CH2CI2 al 10% como eluyente) para proporcionar 2-[4-(3-amino-1-propinil)-2-fluoroanilino]-3,4-difluoro-N-(2-hidroxietoxi)benzamida en forma de un sólido naranja pálido (100%); p.f. (Et20) 72-76°C. 1H-RMN [400 MHz, (CD3)2SO] d 9,14 (v s a, 1H), 7,49-7,44 (m, 1H), 7,21 (dd, J = 12,3, 1 ,7 Hz, 1H), 7,24-7,14 (m, 1H), 7,08 (dd, J = 8,4, 1 ,6 Hz, 1H), 6,77 (ddd, J = 8,8, 8,8, 5,1 Hz, 1H), 5,45 (s a, 2H), 3,83 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,55 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,41-3,32 (m, 2H, ocultado por H20). No se observaron todos los protones intercambiables. CRL10671. HRMS esperado. Análisis calculado para C, 57,0; H, 4,3; N, 11 ,1. Encontrado lo esperado. HRMS (El*) calculado para dsH^Fs sOa 379,1144 (M+), encontrado 379,1140.
EJEMPLO 10 3 4-nifliinro-? 7-fliinro-4-(3-h^ Pasn A: Preparación de 7-flunro-4-[3-(tfitmhidro-?H-piran-?-iloxiV1-propinil]anilina Se preparó 2-propinil tetrahidro-2H-piran-2-il éter de acuerdo con el método de Li et al. [J. Am Chem. Soc, 121 (39), 9034-9042 (1999)]. Después se preparó 2-fluoro-4-[3-(tetrahidro-2H-piran-2-ilox¡)-1-propinil]anilina mediante la reacción de Sonogashira de 2-propinil tetrahidro-2H-piran-2-il éter y 2-fluoro-4-yodoanilina mediante el procedimiento general del Ejemplo 1 , Paso A. El producto deseado se aisló en forma de un aceite ámbar (91 %). 1H-RNM [400 MHz, (CD3)2SO] d 7,07 (dd, J = 12,1 , 1 ,8 Hz, 1 H), 6,98 (dd, J = 8,2, 1 ,7 Hz, 1H), 6,70 (dd, J = 9,3, 8,3 Hz, 1 H), 5,56 (s a, 2H), 4,78 (s a, 1 H), 4,42 (d, J = 15,9 Hz, 1 H), 4,33 (d, J = 15,9 Hz, 1 H), 3,78-3,70 (m, 2H), 3,50-3,43 (m, 2H), 1 ,77-1 ,59 (m, 2H), 1 ,56-1 ,41 (m, 4H). HRMS (El+) calculado para Ci4Hi6FN02 249, 1 165 (M+), encontrado 249, 1164.
Paso B: Preparación de ácido 3,4-difluoro-2-{2-fluoro-4-[3-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)-1 -propinil]anilino}benzoico Se hicieron reaccionar ácido 2,3,4-trifluorobenzoico y 2-fluoro-4-[3-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)-1-propinil]anilina en presencia de una solución de LiHMDS en THF mediante el procedimiento general del Ejemplo 1, Paso B. Después del tratamiento, seguido de una purificación por cromatografía en gel de sílice (EtOAc/PE al 50% como eluyente), se aisló ácido 3,4-difluoro-2-{2-fluoro-4-[3-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)-1-propinil]anilino}benzoico en forma de un sólido de color amarillo crema (68%); p.f. (Et20/hexano) 164-166°C. 1H-RMN [400 MHz, (CD3)2SO] d 13,60 (v s a, 1H), 9,27 (s a, 1 H), 7,83 (ddd, J = 8,2, 6,1, 1 ,9 Hz, 1 H), 7,36 (dd, J = 12,0, 1,7 Hz, 1H), 7,21-7,11 (m, 2H), 6,96 (td, J = 8,8, 5,5 Hz, 1H), 4,80 (s a, 1H), 4,47 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 4,38 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 3,79-3,71 (m, 2H), 3,51-3,45 (m, 2H), 1,77-1 ,61 (m, 2H), 1,56-1 ,44 (m, 4H). Análisis calculado para C2iHi8F3 04: C, 62,2; H, 4,5; N, 3,5. Encontrado C, 62,5; H, 4,4; N, 3,6.
Paso C: Preparación de 3.4-dífluoro-?-{?-fliJoro-4-[3-(fetrahidro-2H-piran-?-ilriYn-1-prnpinil]anilino}-N-(2-hidroxietoxi)benzam¡da El compuesto del título se preparó a partir de la reacción de ácido 3,4-difluoro-2-{2-fluoro-4-[3-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)-1-propinil]anilino}benzoico con CDI y 2-(aminooxi)etanol mediante el procedimiento general del Ejemplo 1 , Paso E, y después se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (EtOAc/PE ai 50% como eluyente) para proporcionar 3,4-difluoro-2-{2-fluoro-4-[3-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)-1-propinil]anilino}-N-(2-hidroxietoxi)benzamida en forma de un sólido blanco (69%) que se usó directamente en el paso siguiente. H-R N [400 MHz, (CD3)2SO] d 11 ,80 (s a, 1 H), 8,87 (s a, 1 H), 7,46-7,39 (m, 1 H), 7,31 (dd, J = 12,2, 1 ,8 Hz, 1 H), 7,28-7,20 (m, 1 H), 7,14 (dd, J = 8,3, 1 ,6 Hz, 1 H), 6,79 (ddd, J = 8,8, 8,8, 4,7 Hz, 1 H), 4,80 (s a, 1 H), 4,46 (d, J = 16,1 Hz, 1 H), 4,36 (d, J = 16,0 Hz, 1 H), 3,84 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,75 (ddd, J = 11 ,5, 8,6, 3,3 Hz, 2H), 3,55 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,51-3,44 (m, 2H), 1 ,76-1 ,60 (m, 2H), 1 ,55-1 ,42 (m, 4H). HRMS (El+) calculado para CMHZSFSNZOS 464,1559 (M+), encontrado 464,1558. Paso D: Preparación de 3r4-difluoro-7-[?-fliJoro-4-(3-hidroxi-1-propinil)anilino]-N-(7-hidroxietoxi)benzamida Se disolvió 3,4-difluoro-2-{2-fluoro-4-[3-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)-1-propinil]anilino}-N-(2-hidroxietoxi)benzamida (115 mg, 0,25 mmoles) en EtOH (4 mi) a lo cual se añadió HCI 1 M (5 gotas). Esta mezcla de reacción se agitó durante la noche a RT, después la mezcla se diluyó con agua (50 mi) y se extrajo con EtOAc (4 x 30 mi). Las fracciones de EtOAc combinadas se lavaron con agua (2 x 20 mi), salmuera (50 mi) y se secaron (Na2S04) y después se eliminó el disolvente a presión reducida para proporcionar un sólido blanco que se purificó por filtración a través de un tapón de gel de sílice (EtOAc como eluyente) para proporcionar 3,4-difluoro-2-[2-fluoro-4-(3- idroxi-1-propinil)anilino]-N-(2-hidroxietoxi)benzam¡da en forma de un sólido color crema (94 mg, 100%); p.f. (Et20/hexano) 169-172°C. 1H-R N [400 Hz, (CD3)2SO] d 11 ,84 (s a, 1 H), 8,91 (s a, 1 H), 7,46-7,40 (m, 1 H), 7,29-7,19 (m, 2H), 7,10 (dd, J = 8,3, 1 ,6 Hz, 1H), 6,78 (ddd, J = 8,9, 8,9, 4,8 Hz, 1 H), 5,29 (t, J = 5,9 Hz, 1 H), 4,76 (s a, 1 H), 4,27 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 3,84 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,56 (t, J = 4,8 Hz, 2H). Análisis calculado para C18H15F3 2O4: C, 56,9; H, 4,0; N, 7,4.. Encontrado C, 56,8; H, 4,0; N, 7,4. EJEMPLO 11 3,4-Diflijnro-7-[?-fliiorn-4-(4-hiri^^ Paso A- Preparación de 2-flunm-4-[4-(tetrahidro-2H-p¡ran-2-iloxi)-1-butinil]anilina Se preparó 3-butinil tetrahidro-2-H-piran-2-il éter de acuerdo con el método de Li et al. [J. Am Chem. Soc, 121 (39), 9034-9042 (1999)]. Después se preparó 2-fluoro-4-[4-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)-1-butinil]anilina mediante la reacción de Sonogashira de 2-butinil tetrahidro-2H-piran-2-il éter y 2-fluoro-4-yodoanilina mediante el procedimiento general del Ejemplo 1 , Paso A. El producto deseado se aisló en forma de un aceite naranja (100%). 1H-RNM [400 MHz, (CD3)2SO] d 6,96 (dd, J = 12,2, 1 ,7 Hz, 1 H), 6,90 (dd, J = 8,2, 1 ,8 Hz, 1 H), 6,67 (dd, J = 9,4, 8,4 Hz, 1H), 5,43-5,41 (m, 2H), 4,66-4,63 (m, 1 H), 3,82-3,67 (m, 2H), 3,56-3,40 (m, 2H), 2,62 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 1 ,78-1 ,56 (m, 2H), 1 ,54-1 ,39 (m, 4H). HRMS (El*) calculado para C15H18FN02 263,1322 (M+), encontrado 263,1323.
Paso B: Preparación de ácido 3,4-riifluoro-2-{2-fluoro-4-[4-(tetrahidro-?H-piran-?-ilriYi)-1-butinil]anilino}henzoico Se hicieron reaccionar ácido 2,3,4-trifluorobenzoico y 2-fIuoro-4-[4-(tetrahidro-2H-p¡ran-2-iloxi)-1-butinil]anilina en presencia de una solución de LiHMDS mediante el procedimiento general del Ejemplo 1 , Paso B. Después del tratamiento, seguido de una purificación por cromatografía en gel de sílice (EtOAc/PE al 50% como eluyente), se aislaron anilina sin reaccionar (26%) seguido de ácido 3,4-difluoro-2-{2-fluoro-4-[4-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)-1-butinil]anilino}benzoico (31%); p.f. (Et20/hexano) 175-178°C. 'H-RMN [400 MHz, (CD3)2SO] d 13,55 (v s a, H), 9,28 (s a, 1 H), 7,82 (ddd, J = 8,2, 6,0, 1 ,8 Hz, 1 H), 7,25 (dd, J = 12,0, 1 ,7 Hz, 1 H), 7,16-7,08 (m, 2H), 6,95 (ddd, J = 8,8, 8,8, 5,4 Hz, 1 H), 4,66 (t, J = 3,4, 1 H), 3,83-3,70 (m, 2H), 3,59-3,41 (m, 2H), 2,68 (t, J = 6,8 Hz, 1 H), 1 ,78-1 ,58 (m, 2H), 1 ,53-1 ,40 (m, 4H). Análisis calculado para C22H2oF3 04: C, 63,0; H, 4,8; N, 3,3. Encontrado C, 63,0; H, 4,8; N, 3,5.
Paso C: Preparación de 3 4-riiflunro-2-[2-fluoro-4-(4^ hídroxietoxi)benzamida El compuesto del título se preparó mediante la reacción de ácido 3,4-difluoro-2-{2-fluoro-4-[4-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)-1-but¡nil]anilino}benzoico con CDI y 2-(aminooxi)etanol mediante el procedimiento general del Ejemplo 1 , Paso E, y después se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (EtOAc/PE al 50% como eluyente) para proporcionar 3,4-difluoro-2-{2-fluoro-4-[4-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)-1-butinil]anilino}-N-(2-hidroxietoxi)benzamida en forma de un aceite transparente viscoso que se disolvió inmediatamente en EtOH y se trató con HCI 1 M de acuerdo con el procedimiento general del Ejemplo 10, Paso D. La purificación del aceite resultante se realizó por filtración a través de un tapón de gel de sílice (EtOAc como eluyente) para proporcionar 3,4-difluoro-2-[2-fluoro-4-(4- idroxi-1-butinil)anilino]-N-(2-hidroxietoxi)benzamida en forma de un sólido cristalino amarillo pálido (51%); p.f. (EtOAc/Et20) 126-129°C. 1H-RMN [400 Hz, (CD3)2SO] d 11,82 (s a, 1 H), 8,85 (s a, 1 H), 7,45-7,39 (m, 1H), 7,25-7,17 (m, 2H), 7,07 (dd, J = 8,3, 1,4 Hz, 1H), 6,78 (dd, J = 8,8, 8,8, 4,7 Hz, 1 H), 4,88 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,73 (s a, 1H), 3,85 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,59-3,53 (m, 4H), 2,53 (t, J = 6,9 Hz, 1H). Análisis calculado para C19Hi7F3N204 .0,25Et2O: C, 58,2; H, 4,8; N, 6,8. Encontrado C, 58,1 ; H, 4,8; N, 7,1.
EJEMPLO 12 ¦ -nifhjoro-?-P-fli]orn-4-í3-hiHro^ hirimxietoxi)benzamida Se hicieron reaccionar 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-N-(2-hidroxietoxi)benzamida, que se puede preparar de acuerdo con el procedimiento de la publicación PCT n° WO 00/41505, y 2-metil-3-butin-2-ol en presencia de Cul y (PhP3)2Cl2 mediante el procedimiento general del Ejemplo , Paso A, y la mezcla se agitó a RT durante 4 h. La mezcla de reacción se diluyó con Et20/MeOH al 50% y se filtró a través de Celite®. El filtrado se concentró a presión reducida y se purificó adicionalmente mediante cromatografía ultrarrápida en sílice (elución en gradiente de CH2CI2 - MeOH/CH2CI2 al 10%) para proporcionar 3,4-difluoro-2-[2-fluoro-4-(3-hidrox¡-3-metil-1-butinil)anilino]-N-(2-hidroxietoxi)benzamida (97%) en forma de un sólido de color crema; p.f. (CH2CI2/Hexano) 139-142°C. 1H-RMN [400 MHz, (CD3)2SO] d 11 ,80 (s a, 1 H), 8,78 (s a, 1H), 7,46-7,40 (m, 1H), 7,28-7,19 (m, 2H), 7,07 (dd, J = 8,4, 1 ,5 Hz, 1H), 6,79 (ddd, J = 8,7, 8,7, 4,7 Hz, H), 5,43 (s a, 1H), 4,70 (s a, 1H), 3,86 (t, J = 4,7 Hz, 2H), 3,57 (t, J = 4,7 Hz, 2H), 1,45 (s, 6H). Análisis calculado para C2oH19F3 204: C, 58,8; H, 4,7; N, 6,9. Encontrado C, 58,5; H, 4,8; N, 6,7. EJEMPLO 13 3,4-nifliioro-2-p-fli jorn-4-(3-hidrox¡-3-m.¾t¡ 1 -panf inil anilino]-N-(2-hirirnyiB†oxi)ben?amida Se hicieron reaccionar 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-N-(2-hidrox¡etoxi)benzamida, que se puede preparar de acuerdo con el procedimiento de la publicación PCT n° WO 00/41505, y 3-metil-1-pentin-3-ol en presencia de Cul y (PhP3)2CI2 mediante el procedimiento general del Ejemplo 1 , Paso A, y la mezcla se agitó a RT durante 4 h. La mezcla de reacción se diluyó con Et20/ eOH al 50% y se filtró a través de Celite®. El filtrado se concentró a presión reducida y se purificó adicionalmente mediante cromatografía ultrarrápida en sílice (elución en gradiente de CH2CI2 - eOH/CH2CI2 al 10%) para proporcionar 3,4-difluoro-2-[2-fluoro-4-(3-hidrox¡-3-metil-1 -pentin¡l)anilino]-N-(2-hidroxietoxi)benzamida (77%) en forma de un sólido blanco; p.f. (CH2CI2/Hexano) 127-131 °C. 1H-RMN [400 MHz, (CD3)2SO] d 11 ,79 (s a, 1 H), 8,79 (s a, 1 H), 7,45-7,39 (m, 1 H), 7,28-7,18 (m, 2H), 7,07 (dd, J = 8,4, 1 ,5 Hz, 1 H), 6,79 (ddd, J = 8,7, 8,7, 4,6 Hz, 1 H), 5,31 (s a, 1 H), 4,71 (s a, 1 H), 3,86 (t, J = 4,7 Hz, 2H), 3,57 (t, J = 4,7 Hz, 2H), 1 ,68-1 ,57 (m, 2H), 1 ,40 (s, 3H), 0,98 (t, J = 7,4 Hz, 3H). Análisis calculado para C2iH21F3N204: C, 59,7; H, 5,0; N, 6,6. Encontrado C, 59,9; H, 5,1 ; N, 6,9.
EJEMPLO 14 ?_[4-(3-Am¡nopropil)-2-fliinroanilim^ El producto del Ejemplo 9, 2-[4-(3-amino-1-propinil)-2-fluoroanilino]-3,4-difluoro-N-(2-hidroxietoxi)benzamida, se disolvió en EtOH absoluto y se hidrogenó en presencia de Pd/C al 5% mediante el procedimiento general del Ejemplo 1 , Paso D. La purificación del aceite resultante se llevó a cabo mediante cromatografía en columna en gel de sílice (NH4OH al 1% en MeOH/CH2CI2 al 25% como eluyente) para proporcionar 2-[4-(3-aminopropil)-2-fluoroan¡lino]-3,4-difluoro-N-(2-hidroxietoxi)benzamida en forma de un sólido de color crema (46%); p.f. (MeOH/CH2CI2) 178-181°C. H-R N [400 MHz, (CD3)2SO] d 7,61-7,53 (m, 1 H), 6,97-6,87 (m, 2H), 6,78 (dd, J = 8,2, 1 ,3 Hz, 1 H), 6,60 (dd, J = 15,1 , 8,6 Hz, 1H), 4,10 (s a, 1H), 3,77 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,56 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 2,70 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,53 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 1 ,75 (pentete, J = 7,5 Hz, 2H). No se observaron todos los protones intercambiables. Análisis calculado para C18H2oF3N303: C, 56,4; H, 5,3; N, 11,0. Encontrado lo esperado. EJEMPLO 15 9^4-[3-(Dimetilam¡nn)propil]-?-fluo^ Paso A: Preparación de 3,4-difluoro-2-[2-fluoro-4-(3-hidroxi-1-propinil)anilino]benzoato de metilo El compuesto del título se preparó mediante la reacción de Sonogashira de alcohol propargílico y 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)benzoato de metilo mediante el procedimiento general del Ejemplo 1 , Paso A. El aceite resultante del tratamiento se purificó por cromatografía en gel de sílice (EtOAc/PE al 20% como eluyente) para proporcionar 3,4-difluoro-2-[2-fluoro-4-(3-hidroxi-1-prop¡nil)anilino] benzoato de metilo en forma de un sólido amarillo pálido (94%); p.f. (Et20/hexano) 116-120°C. 1H-RMN [400 MHz, (CD3)2SO] d 8,79 (s, 1H), 7,79 (ddd, J = 8,3, 5,9, 2,0 Hz, 1 H), 7,30 (dd, J = 12,2, 1 ,8 Hz, 1 H), 7,26-7,17 (m, 1H), 7,15 (dd, J = 8,5, 1,6 Hz, 1 H), 6,92 (ddd, J = 8,8, 8,8, 4,7 Hz, 1 H), 5,31 (s a, 1 H), 4,28 (s, 2H), 3,81 (s, 3H). Análisis calculado para C17H12F3 O3: C, 60,9; H, 3,6; N, 4,2. Encontrado C, 61 ,4; H, 3,9; N, 4,7.
Paso B: Preparación da 3.4-difluoro-2-[2-fl Joro-4-(3-hidroxipropil)anilino]hen7oa†o rte metilo Se disolvió 3,4-difluoro-2-[2-fluoro-4-(3-hidroxi-1-propinil)anilino]benzoato de metilo en EtOH absoluto y se hidrogenó en presencia de Pd/C al 5% mediante el procedimiento general del Ejemplo 1 , Paso D. La purificación del aceite resultante se llevó a cabo mediante cromatografía en columna en gel de sílice (EtOAc/PE al 20% como eluyente) para proporcionar 3,4-difluoro-2-[2-fluoro-4-(3-hidroxipropil)anil¡no]benzoato de metilo en forma de un sólido blanco ceroso (93%); se usó directamente en el paso siguiente. 1H-RMN [400 MHz, (CD3)2SO] d 8,81 (s, 1 H), 7,78 (ddd, J = 9,0, 6,1 , 2,0 Hz, 1 H), 7,10-7,02 (m, 2H), 6,98 (ddd, J = 8,3, 8,3, 4,0 Hz, 1 H), 6,94 (dd, J = 8,2, 1 ,9 Hz, 1 H), 4,46 (t, J = 4,8 Hz, 1 H), 3,82 (s, 3H), 3,43-3,37 (m, 2H), 2,58 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 1 ,74-1 ,66 (m, 2H). LCMS (APCI-) 338 (M-H).
Basa. O: Preparación de ácido 3,4-d¡fluoro-2-[7-fluoro-4-(3-hidroxipropil)anilino]ben7nion Se desprotegió 3,4-difluoro-2-[2-fluoro-4-(3-hidroxipropil)anilino]benzoato de metilo usando EtOH/NaOH 1 M como anteriormente, para proporcionar, tras el tratamiento, el ácido 3,4-difluoro-2-[2-fluoro-4-(3-hidroxiprop¡l)anilino]benzoico en forma de un sólido blanco (99%); p.f. (EtOAc/hexano) 130-133°C. H-RMN [400 Hz, (CD3)2SO] d 13,66 (v s a, 1H), 9,25 (s a, 1H), 7,81 (ddd, J = 8,5, 6,1, 1 ,9 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 12,6, 1 ,7 Hz, H), 7,05-6,96 (m, 2H), 6,93 (dd, J = 8,2, 1 ,6 Hz, 1 H), 4,63 (s a, 1 H), 3,40 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,59 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 1,74-1 ,65 (m, 2H). Análisis calculado para C^H^NOs: C, 59,1; H, 4,3; N, 4,3. Encontrado C, 59,2; H, 4,4; N, 4,3.
Paso D: Preparación de ^ -riifluorn^-^-fluoro^-^S-hidroxipropihanilinoJ-N-p- (viniloxi)etoxi]benzam¡da El compuesto del título se preparó mediante la reacción de ácido 3,4-difluoro-2-[2-fluoro-4-(3-hidroxipropil)anilino]benzoico con 1-[2-(aminooxi)etoxi]etileno y DMT-MM mediante el procedimiento general del Ejemplo 6, Paso B, y después se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (EtOAc/PE al 20% como eluyente) para proporcionar 3,4-difluoro-2-[2-fluoro-4-(3-hidroxipropil)anilino]-N-[2-(viniloxi)etoxi]benzamida en forma de un sólido blanco (46%), que se empleó directamente en el paso siguiente. 1H-RMN [400 MHz, (CD3)2SO] d 11 ,93 (s a, 1 H), 8,79 (s a, 1H), 7,44-7,38 (m, 1H), 7,14-7,05 (m, 1H), 7,04 (dd, J = 12,6, 1 ,6 Hz, 1 H), 6,89 (dd, J = 8,2, 1 ,6 Hz, 1H), 6,82 (ddd, J = 8,7, 8,7, 4,4 Hz, 1H), 6,50 (dd, J = 14,3, 6,7 Hz, 1H), 4,45 (t, J = 5,1 Hz, H), 4, 8 (dd, J = 14,3, 1 ,9 Hz, 1 H), 4,06-4,01 (m, 2H), 3,98 (dd, J = 6,6, 1,9 Hz, 1H), 3,89-3,82 (m, 2H), 3,42-3,35 (m, 2H), 2,56 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 1 ,72-1,64 (m, 2H). LCMS (APCI-) 409 (M-H). Paso E: Preparación He 3 4-Hiflnnm-?-[?-fli]nrn-4-(3-yodopropil)anilino]-N-f2- (viniloxi)etoxi]benzamida Se disolvió 3,4-difluoro-2-[2-fluoro-4-(3-hidroxipropil)anilino]-N-[2-(viniloxi)etoxi]benzamida (710 mg, 1 ,73 mmoles) en THF (10 mi), a lo cual se añadió TEA (875 mg, 8,65 mmoles) seguido de cloruro de metanosulfonilo (396 mg, 3,46 mmoles). Esta mezcla se agitó a RT durante 1 hora y después se repartió entre agua (100 mi) y EtOAc (100 mi). La capa de EtOAc se lavó con agua (100 mi), NaHC03 sat. (100 mi), salmuera (100 mi) y se secó (Na2S04). El disolvente se eliminó a presión reducida para proporcionar un aceite amarillo brillante (844 mg, 1,73 mmoles) que se disolvió en EtOAc (15 mi). Se añadió Nal (5,19 g, 34,6 mmoles) y la mezcla se calentó a 70°C durante 1 ,5 horas, momento en el que se observó por TLC que se había completado la reacción. El exceso de Nal se eliminó por filtración y el EtOAc se eliminó del filtrado a presión reducida para proporcionar un aceite amarillo que se purificó por cromatografía en gel de sílice (EtOAc/PE al 10% como eluyente). Se aisló la 3,4-difluoro-2-[2-fluoro-4-(3-yodopropil)anilino]-N-[2-(viniloxi)etoxi]benzamida en forma de un aceite amarillo pálido (474 mg, 53%). 1H-R N [400 Hz, (CD3)2SO] d 8,45 (s, 1 H), 7,50 (ddd, J = 9,0, 5,8, 1 ,8 Hz, 1H), 7,26-7,17 (m, 1 H), 7,10 (dd, J = 12,7, 1 ,7 Hz, 1 H), 6,96-6,86 (m, 2H), 6,38 (dd, J = 14,3, 6,7 Hz, 1 H), 4,44-4,39 (m, 1 H), 4,15 (dd, J = 14,3, 1 ,9 Hz, 1 H), 3,97-3,91 (m, 2H), 3,59 (s a, 2H), 3,22 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,63 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,05 (pentete, J = 7,1 Hz, 2H). No se observaron todos los protones intercambiables. HR S (El+) calculado para C20H20F3N2O3I 520,0471 (M+), encontrado 520,0467. Paso F- Preparación de 2-{4-[3-(dimptilamino)pmpil]-?-flijnrr>anilino}-3,4-diflnnro-N-(2-hidroxietox benzamida Se disolvió 3,4-difluoro-2-[2-fluoro-4-(3-yodopropiI)anilino]-N-[2- (viniloxi)etoxi]benzamida (200 mg, 0,39 mmoles) en DMA (10 mi), a lo cual se añadió dimetilamina (0,15 mi de una solución al 40% en agua). Esta mezcla se agitó a RT durante 15 horas y después se eliminó la DMA a presión reducida proporcionando un aceite amarillo. Este aceite se disolvió después en EtOH (6 mi), a lo cual se añadió una solución de HCI 1 M (4 mi). La mezcla resultante se agitó a RT durante 15 h. A continuación la mezcla de reacción se diluyó con agua (50 mi) y esta solución acuosa se basificó con K2C03 sólido y se saturó con NaCI sólido. La solución resultante se extrajo con EtOAc (3 x 50 mi), el extracto orgánico combinado se secó (Na2S04) y el disolvente se eliminó a presión reducida para proporcionar un aceite. Este aceite se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (NH4OH al 1% en MeOH/CH2CI2 al 25% como eluyente) para proporcionar la 2-{4-[3-(d¡metilamino)propil]-2-fluoroanil¡no}-3,4-difluoro-N-(2-h¡droxietoxi)benzamida en forma de una espuma de color crema (55 g, 36%). 1H-RMN [400 MHz, (CD3)2SO] d 11 ,70 (v s a, 1H), 8,82 (s a, 1H), 7,44-7,38 (m, 1H), 7,14-7,06 (m, 1H), 7,05 (dd, J = 12,5, 1,6 Hz, 1 H), 6,89 (dd, J = 8,2, 1 ,6 Hz, 1H), 6,82 (ddd, J = 8,7, 8,7, 4,5 Hz, 1H), 4,53 (s a, 1H), 3,85 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 3,57 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 2,53 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,24 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,16 (s, 6H), 1,67 (c, J = 7,5 Hz, 2H). Análisis calculado para C20H24F3N3O3.0,75H2O: C, 56,5; H, 6,1 ; N, 9,9. Encontrado C, 56,4; H, 6,4; N, 9,1. EJEMPLO 16 3.4-Difluoro-2-{2-fluoro-4-[3-(metilam¡no)propil]anilino}-N-(2-hidmxietoxi)henzamida El producto del Ejemplo 15, Paso E, 3,4-difJuoro-2-[2-fluoro-4-(3-yodopropil)anilino]-N-[2-(viniloxi)etoxi]benzamida, se hizo reaccionar con metiiamina y después se desprotegió de acuerdo con el procedimiento general del Ejemplo 15, Paso F, para proporcionar 3,4-difluoro-2-{2-fluoro-4-[3-(metilamino)propil]anilino}-N-(2-hidroxietoxi)benzamida en forma de un sólido marrón pálido (32%); p.f. (Et20) 112-116°C. 1H-RMN [400 MHz, (CD3)2SO] d 9,61 (v s a, 1H), 7,57-7,50 (m, 1H), 7,02-6,94 (m, 1H), 6,93 (dd, J = 12,4, 1,5 Hz, 1H), 6,79 (dd, J = 8,3, 1,5 H, 1H), 6,65 (ddd, J = 8,8, 8,8, 5,9 Hz, 1 H), 3,80 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 3,54 (t, J = 4,9 Hz, 2H),.2,66 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,52 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,41 (s, 3H), 1 ,73 (c, J = 7,5 Hz, 2H). No se observaron todos los protones intercambiables. Análisis calculado para C19H22F3N3O3.0,5H2O: C, 56,2; H, 5,7; N, 10,3. Encontrado C, 56,2; H, 5,6; N, 10,2. EJEMPLO 17 3,4-Difluoro-N-(2-hidroxietoxi)-2-[[4-(h¡droximetil)fenil]amino]benzamida Paso É¿ Pre aración de 4-[[2,3-difluoro-6-[[(2-hidroxietoxi)amino]carbonil]fen¡l]aminn]benzoato de metilo Se hicieron reaccionar ácido 2,3,4-trifluorobenzoico y 4-aminobenzoato de metilo en presencia de una solución de LiHMDS en THF mediante el procedimiento general del Ejemplo 1 , Paso B, para proporcionar, después del tratamiento, ácido 3,4-d¡fluoro-2-[[4-(metoxicarbonil)-fenil]amino]benzoico bruto en forma de un sólido de color crema. Este material se acopló después directamente con 2-(aminooxi)etanol mediante el procedimiento general del Ejemplo 1 , Paso E, y se purificó por cromatografía ultrarrápida en sílice (EtOAc al 10% como eluyente) para proporcionar 4-[[2,3-difluoro-6-[[(2-hidroxietoxi)amino]carbonil]fenil]amino]benzoato de metilo (48%) en forma de un sólido blanco; p.f. (EtOAc/hexanos) 158-160°C. H-RMN [400 MHz, (CD3)2SO] d 11 ,64 (s a, 1 H), 8,76 (s a, 1 H), 7,78 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,41-7,27 (m, 2H), 6,80 (dd, J = 8,8, 1 ,8 Hz, 2H), 4,67 (s a, 1 H), 3,78 (s, 3H), 3,76 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,50 (t, J = 4,6 Hz, 2H). Análisis calculado para C17Hi6F2 205: C, 55,7; H, 4,4; N, 7,7. Encontrado: C, 55,7; H, 4,4; N, 7,6.
EaSQ (EL Preparación H ánirir> 4-[p,3-difluoro-fi-[[(?-hidroxietoxi)amino]carbonil]fenil]amino]ben7oico El producto del Ejemplo 17, Paso A, 4-[[2,3-difluoro-6-[[(2-hidroxietoxi)amino]carbonil]fenil]amino]benzoato de metilo (306 mg, 0,84 mmoles) se disolvió en etanol (40 mi), a lo cual se añadió una solución de NaOH 1 M (40 mi). Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas y después se vertió en una solución de HCI 1 M (100 mi). El precipitado resultante se extrajo con EtOAc (3 x 80 mi) y los extractos de EtOAc combinados se combinaron y lavaron con agua (2 x 100 mi) y NaCl saturado (100 mi). La fracción orgánica se secó (Na2S04), el disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna en sílice (EtOAc/hexanos al 50% como eluyente) para proporcionar el ácido 4-[[2,3-difluoro-6-[[(2-hidroxietoxi)amino]carbonil]fenil]amino]benzoico en forma de un sólido cristalino blanco (168 mg, 57%); p.f. (EtOAc/hexanos) 180-183°C. H-RMN [400 Hz, (CD3)2SO] d 11.89 (s a, 2H), 8,75 (s a, 1H), 7,75 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,41-7,25 (m, 2H), 6,79 (dd, J = 8,6, 1 ,7 Hz, 2H), 4,76 (s.a, 1H), 3,76 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,50 (t, J = 4,8 Hz, 2H). Análisis calculado para Ci6H14F2N205: C, 54,5; H, 4,0; N, 8,0. Encontrado: C, 54,8; H, 3,9; N, 8,0.
Paso C; Preparación de 4-[[2,3-difluoro-e-[[(2-hidroxietoxi)-amino]carbonil]fen¡l]amino]benzoato da 2,3,4,5,6-pentafluorofenilo El producto del Ejemplo 17, Paso B, ácido 4-[[2,3-difluoro-6-[[(2-hidroxietoxi)amino]carbonil]fenil]amino] benzoico (265 mg, 0,75 mmoles), se disolvió en DMA seca (3 mi). El matraz se selló y se lavó abundantemente con nitrógeno y a continuación se añadieron piridina (65 mg, 0,83 mmoles) y trifluoroacetato de pentafluorofenilo (232 mg, 0,83 mmoles) mediante una jeringuilla. Esta mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas y después se eliminó todo el disolvente a presión reducida. El residuo se repartió entre HC1 (50 mi) y EtOAc (50 mi), y a continuación la capa de EtOAc se lavó con agua (50 mi), NaCl saturado (50 mi) y se secó (Na2S04). El disolvente se eliminó a presión reducida para dar un aceite que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna en sílice (EtOAc/hexanos al 10% como eluyente) para proporcionar 4-[[2,3-difluoro-6-[[(2-hidroxietoxi)-amino]carbonil]fenil]amino]benzoato de 2,3,4,5,6-pentafluorofenilo (156 mg, 40%) en forma de un sólido blanco. H-RMN [400 MHz, (CD3)2SO] d 11 ,65 (s a, 1 H), 9,01 (s a, 1H), 7,96 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,45-7,36 (m, 2H), 6,88 (dd, J = 8,6, 1 ,3 Hz, 2H), 4,67 (s a, 1 H), 3,81-3,72 (m, 2H), 3,54-3,46 (m, 2H). HRMS (El+) calculado para C22Hi3F7N205 518,0713 (Ivf), encontrado 518,0702. Paso D: Preparación dfi 3,4-difluoro-N-(2-hidroxietoxi)-2-[[4- (hidroximetil)fenil]amino]ben?amida El producto del Ejemplo 17, Paso C, 4-[[2,3-difluoro-6-[[(2-hidroxietoxi)-amino]carbonil]fenil]amino]benzoato de 2,3,4,5,6-pentafluorofenilo (150 mg, 0,29 mmoles) se disolvió en THF (2 mi) y después se añadió gota a gota a una solución de NaBH4 (110 mg, 2,90 mmoles) en agua (2 mi). Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se acidificó con HCI 1 M y se diluyó con agua (50 mi). La mezcla acuosa resultante se extrajo con EtOAc (2 x 50 mi), las fracciones de EtOAc combinadas se lavaron después con agua (50 mi), NaCI saturado (50 mi) y se secaron (Na2S04). El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna en sílice (EtOAc/hexanos al 50% como eluyente) para proporcionar la 3,4-difluoro-N-(2-hidroxietoxi)2-2[[4-(hidroximet¡l)fenil]amino]benzamida en forma de un sólido de color crema (36 mg, 37%); p.f. (EtOAc/hexanos) 73-77°C. 1H-RMN [400 MHz, (CD3)2SO] d 11,73 (s a, H), 8,68 (s a, 1H), 7,41-7,35 (m, 1 H), 7,15 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,14-7,06 (m, 1 H), 6,79 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 2H), 4,99 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,72 (s a, 1 H), 4,38 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,80 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 3,54 (t, J = 4,9 Hz, 2H). Análisis calculado para Ci6Hi6F2 204: C, 56,8; H, 4,8; N, 8,3. Encontrado: C, 56,3; H, 4,7; N, 8,1. EJEMPLO 18 3,4-Difluoro-2-[2-fluoro-4-(hidroximetil)anilino]-N-(2-hidroxietoxi)hfin?amid^ El producto del Ejemplo 4, 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-vinilanilino)-N-(2-h¡droxietox¡)benzamida (170 mg, 0,48 mmoles), se disolvió en eOH (50 mi) y la solución se enfrió a -78°C (acetona/ hielo seco). Se burbujeó ozono a través de la solución hasta obtener una solución gris azulada pálida, y a continuación se burbujeó nitrógeno a través de la solución hasta que desapareció el color azul. Se añadió una solución de NaBH4 (92 mg, 2,41 mmoles) en MeOH (10 mi), la mezcla de reacción se retiró del baño frío y se dejó agitando durante 0,5 h a RT. El MeOH se eliminó de la mezcla a presión reducida y el residuo resultante se repartió entre EtOAc (50 mi) y HCl 1 M (50 mi). La capa de EtOAc se lavó con agua (50 mi) y salmuera (50 mi), después se secó (Na2S04) y el disolvente se eliminó a presión reducida para proporcionar un aceite que se purificó por cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 10% como eluyente). Se aisló la 3,4-difluoro-2-[2-fluoro-4-(hidroximetil)anilino]-N-(2-hidroxietoxi)benzamida en forma" de un sólido cristalino amarillo pálido (99 mg, 58%); p.f. (Et20/hexano) 108-110°C. 1H-RMN [400 MHz, (CD3)2SO] d 11,86 (s a, 1H), 8,74 (s a, 1 H), 7,44-7,37 (m, 1 H), 7,16-7,08 (m, 2H), 7,02-6,97 (m, 1 H), 6,86 (ddd, J = 8,6, 8,6, 4,5 Hz, 1H), 5,18 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,71 (s a, 1H), 4,43 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,85 (t, J = 4,7 Hz, 2H), 3,60-3,52 (m, 2H). Análisis calculado para C16H15F3 204: C, 53,9; H, 4,2; N, 7,9. Encontrado: C, 54,2; H, 4,6; N, 7,6. EJEMPLO 19 3,4-Difluoro-2-[2-fluoro-4-(2-hiriroxiatil)anilino]-N-(2-hidroyifitnxi)hfin7amiria Paso A: Preparación de 3 4-Hifliinm-2-[2-fli inrn-4-(2-hidroxifitil)anilino]ban?oatn de metilo Se sometió 2-(4-alil-2-fluoroanilino)-3,4-difluorobenzoato de metilo bruto, preparado como anteriormente, a ozonolisis y reducción con NaBH como anteriormente para proporcionar 3,4-difluoro-2-[2-fluoro-4-(2-hidroxietil)anilino]benzoato de metilo en forma de un aceite amarillo pálido (37%). 1H- RMN [400 MHz, (CD3)2SO] d 8,82 (s a, 1 H), 7,78 (ddd, J = 8,3, 6,1 , 2,0 Hz, 1 H), 7,13-6,92 (m, 4H), 4,64 (t, J = 5,2 Hz, 1 H), 3,83 (s, 3H), 3,60 (c, J = 6,3 Hz, 2H), 2,69 (t, J = 6,9 Hz, 2H). LCMS (APCI+) 326 (M+H).
Paso B: Preparación de ácido 3,4-difluoro-2-[2-fltJoro-4-(2-hidroxiR†il)anilinn]hp.n7nir.n Se desprotegió 3,4-difluoro-2-[2-fIuoro-4-(2-hidroxietil)anilino]benzoato de metilo usando EtOH/NaOH 1 M como anteriormente para proporcionar ácido 3,4-difluoro-2-[2-fluoro-4-(2-hidroxietil)anilino]benzoico en forma de un sólido cristalino de color crema (93%); p.f. (EtOAc/hexano) 196-200°C. 1H-R N [400 MHz, (CD3)2SO] d 13,67 (v s a, 1 H), 9,28 (s a, 1 H), 7,80 (ddd, J = 8,4, 6,1 , 1 ,8 Hz, H), 7,13-6,93 (m, 4H), 4,65 (s a, 1 H), 3,63-3,55 (m a, 2H), 2,69 (t, J = 6,8 Hz, 2H). Análisis calculado para Ci5H12F3N03: C, 57,9; H, 3,9; N, 4,5. Encontrado C, 48,3; H, 4,1 ; N, 4,7. Paso Q Pre aración d= 3r4-difluorn-?-[2-fluoro-4-(2-hirirnyiRtinanilino3-N-(2-hidroxietoxi)benzamida Se disolvió ácido 3,4-difluoro-2-[2-fluoro-4-(2-hidroxietil)anilino]benzoico en MeOH y se preparó mediante la reacción con 2-(aminooxi)etanol y DMT-MM mediante el procedimiento general del Ejemplo 6, Paso B, proporcionando después del tratamiento un aceite amárillo bruto que se purificó por filtración a través de un tapón de gel de sílice (EtOAc al 100% como eluyente). Se aisló 3,4-difluoro-2-[-2-fluoro-4-(2-hidroxietil)anilino]-N-(2-hidroxietoxi)benzamida en forma de un aceite viscoso transparente (57%). 1H-RMN [400 MHz, (CD3)2SO] d 1 1 ,85 (v s a, 1 H), 8,77 (s a, 1 ), 7,44-7,37 (m, 1 H), 7,15-7,05 (m, 1H), 7,06 (dd, J = 12,5, 1,7 Hz, 1 H), 6,90 (dd, J = 8,2, 1,7 Hz, 1H), 6,81 (ddd, J = 8,8, 8,8, 4,5 Hz, 1H), 4,75 (s a, 1H), 4,63 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 3,86 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,61-3,52 (m, 4H), 2,66 (t, J = 6,9 Hz, 2H). HRMS (EI+) calculado para CzoH^FaNzOa 370,1129 (M+), encontrado 370, 133. EJEMPLO 20 3,4-Difluoro-2-[2-fluoro-4- 3-hidroxiprr)pil)anilino3-N-(2-hidroxietoxi)benzamida El producto del Ejemplo 10, Paso D, 3,4-difluoro-2-[2-fluoro-4-(3-hidroxi-1-prop¡nil)anil¡no]-N-(2-h¡drox¡etoxi)benzamida, se hidrogenó en EtOH absoluto en presencia de Pd/C al 5% mediante el procedimiento del Ejemplo 1 , Paso D. Se aisló un sólido blanquecino que se purificó por filtración a través de un tapón de gel de sílice (EtOAc como eluyente). ¦ Se aisló la 3,4-difiuoro-2-[2-fluoro-4-(3-hidroxiprop¡l)anilino]-N-(2-hidroxietox¡)benzamida en forma de un sólido cristalino de color crema (52 mg, 73%); p.f. (EtOAc/Et20) 115-116°C. 1H-RM [400 MHz, (CD3)2SO] d 11 ,85 (s a, 1H), 8,83 (s a, 1 H), 7,44-7,37 (m, 1H), 7,13-7,05 (m, 1H), 7,03 (dd, J = 12,6, 1,6 Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 8,2, 1,6 Hz, 1H), 6,81 (ddd, J = 8,7, 8,7, 4,5 Hz, 1H), 4,76 (s a, 1 H), 4,46 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 3,86 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,57 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,43-3,35 (m, 2H), 2,58-2,52 (m, 2H), 1 ,72-1,64 (m, 2H). Análisis calculado para C, 57,0; H, 5,7; N, 6,7. Encontrado C, 56,6; H, 5,5; N, 6,8.
EJEMPLO 21 3,4-nifluoro-2-[?-fluoro-4-(4-hidro El producto del Ejemplo 11, 3,4-difluoro-2-[2-fluoro-4-(4-hidroxi-1-butin¡l)anilino]-N-(2-h¡droxietoxi)benzam¡da, se hidrogenó en EtOH absoluto en presencia de Pd/C al 5% mediante el procedimiento del Ejemplo 1 , Paso D. La purificación del aceite resultante se llevó a cabo por filtración a través de un tapón de gel de sílice (EtOAc como eluyente) para proporcionar la 3,4-difluoro-2-[2-fluoro-4-(4-hidroxibutil)ani!ino]-N-(2-h¡droxietoxi)benzamida en forma de un sólido cristalino blanco (46%); p.f. (Et20/EtOAc) 65-69°C. 1H-RMN [400 MHz, (CD3)2SO] d 11 ,90 (s a, 1 H), 8,83 (s a, 1H), 7,44-7,38 (m, 1 H), 7,13-7,07 (m, 1H), 7,03 (dd, J = 12,5, 1 ,6 Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 8,2, 1 ,7 Hz, 1H), 6,82 (ddd, J = 8,7, 8,7, 4,3 Hz, 1 H), 4,76' (v s a, 1H), 4,35 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 3,84 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,56 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 3,43-3,34 (m, 2H), 2,55-2,47 (m, 2H), 1,61-1,51 (m, 2H), 1 ,46-1,37 (m, 2H). Análisis calculado para C19H2iF3 204: C, 57,3; H, 5,3; N, 7,0. Encontrado C, 57,4; H, 5,4; N, 6,9. EJEMPLO 22 7_-[4-(2,3-Dihidroxipropil)-2-fluom El producto del Ejemplo 6, 2-(4-al¡l-2-fluoroan¡lino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxietoxi)benzam¡da (227 mg, 0,62 mmoles), se disolvió en terc.-butanol (15 mi) y agua (15 mi), a lo cual se añadió K2C03 (257 mg, 1 ,86 mmoles), K3Fe(CN)6 (613 mg, 1 ,86 mmoles) y 1 ,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (70 mg, 0,62 mmoles). A esta mezcla se añadió a continuación una solución de Os04 al 4% p/p en agua (0,21 mi, 0,031 mmoles). La reacción se agitó después durante 15 h a temperatura ambiente, se vertió en azS204 al 10% (100 mi) y esta solución acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 80 mi). Los extractos de EtOAc se combinaron, se lavaron con solución saturada de NaCI y se secaron (Na2S04) y a: continuación se eliminó el disolvente a presión reducida para proporcionar un aceite viscoso. Este aceite se purificó por cromatografía ultrarrápida en sílice (MeOH/CH2CI2 al 10% como eluyente) para proporcionar 2-[4-(2,3-dihidroxipropil)-2-fluoroanilinq]-3,4-difluoro-N-(2-hidroxietoxi)benzamida en forma de un sólido de color crema (159 mg, 64%); p.f. (Et20) 118-120°C. 1H-RMN [400 Hz, (CD3)2SO] d 11 ,86 (s a, 1H), 8,78 (s a, 1H), 7,44-7,37 (m, H), 7,14-7,08 (m, 1H), 7,05 (dd, J = 12,8, 1,7 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 8,2, 1,6 Hz, 1 H), 6,81 (ddd, J = 8,8, 8,8, 4,5 Hz, 1 H), 4,71 (s a, 1H), 4,55 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,57 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 3,63-3,55 (m, 2H), 3,30-3,20 (m, 2H), 2,71 (dd, J = 13,8, 4,5 Hz, 1H), 2,43-2,49 (m, 2H). HRMS (El+) calculado para C18HigF3 205 400,1246 ( +), encontrado 400,1248. Análisis calculado para C18Hi9F3 205: C, 54,0; H, 4,8; N, 7,0. Encontrado C, 54,0; H, 4,8; N, 7,0. EJEMPLO 23 3,4-Difluoro-2-[2-fli]oro-4-(3-h¡riroxi-3-metH^ El producto del Ejemplo 12, 3,4-difluoro-2-[2-fluoro-4-(3-hidroxi-3-metil-1-but¡nil)anilino]-N-(2-hidroxietoxi)bénzamida, se hidrogenó en etanol absoluto en presencia de Pd/C al 5% mediante el procedimiento general del Ejemplo 1 , Paso D. El sólido bruto resultante se purificó por filtración a través de un tapón de sílice (MeOH como eluyente) para proporcionar 3,4-difluoro-2-[2-fluoro-4-(3-hidroxi-3-metilbutil)anilino]-N-(2-hidroxietoxi)benzamida (99%) en forma de una espuma de color crema (higroscópica). 1H-RMN [400 MHz, (CD3)2SO] d 10,09 (s a, 1H), 7,60-7,55 (m, 1 H), 7,03-6,91 (m, 2H), 6,86 (dd, J = 8,2, 1 ,4 Hz, 1H), 6,71 (ddd, J = 8,6, 8,6, 5,8 Hz, 1H), 4,22 (s a, H), 3,79 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 3,55 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 2,60-2,49 (m, 2H), 1 ,65-1 ,59 (m, 2H), 1 ,13 (s, 6H). HRMS (El+) calculado para C20H23F3 2O4 412,1610 (M+), encontrado 412,1617. . EJEMPLO 24 3.4-Difluoro-2-[?-flunrn-4-(3-h^ El producto del Ejemplo 13, 3,4-difluoro-2-[2-fluoro-4-(3-hidroxi-3-metil-1-pentinil)anilino]-N-(2-hidroxietoxi)benzamida, se hidrogenó en etanol absoluto en presencia de Pd/C al 5% mediante el procedimiento general del Ejemplo 1 , Paso D. El sólido bruto resultante se purificó por filtración a través de un tapón de sílice (MeOH como eluyente) para proporcionar 3,4-difluoro-2-[2-fluoro-4-(3-hidroxi-3-metilpentil)anilino]-N-(2-hidroxietoxi)benzamida (98%) en forma de una espuma amarilla clara (higroscópica). H-RMN [400 MHz, (CD3)2SO] d 9,62 (s a, 1 H), 7,54-7,48 (m, 1 H), 7,04-6,96 (m, 2H), 6,86 (dd, J = 8,2, 1 ,6 Hz, 1 H), 6,75 (ddd, J = 8,6, 5,2 Hz, 1H), 4,08 (s a, 1H), 3,80 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 3,53 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 2,55-2,50 (m, 2H), 1 ,60-1 ,54 (m, 2H), 1,41 (c, J = 7,6 Hz, 2H), 1,06 (s, 3H), 0,84 (t, J = 7,6 Hz, 3H). HRMS (?G) calculado para C2iH25F3 204 426,1766 (M+), encontrado 426,1770. EJEMPLO 25 3 4-niflnnro-?-[p-flnnro-4-^^ Paso A: Preparación de 2-fltJoro-4-(^-mgj†oxi-1-propinil)anilina Se combinaron 2-fluoro-4-yodoanilina y metil propargil éter mediante el procedimiento general del Ejemplo 1 , Paso A, para preparar 2-fluoro-4-(3-metoxi-1-propinil)anilina. El producto deseado se aisló en forma de un sólido naranja oscuro (91 %); 1H-RMN [400 MHz, (CD3)2SO] d 7,07 (dd, J = 12,2, 1 ,8 Hz, 1 H), 6,98 (dd, J = 8,2, 1 ,7 Hz, 1 H), 6,71 (dd, J = 9,3, 8,4 Hz, 1H), 5,56 (s, 2H), 4,26 (s, 2H), 3,29 (s, 3H).
PaSQ E Preparación de árido 3,4-riifh inrn-?-[[?-fh mrn-4-(3-metox¡-1 -propinil)fenil]arninolbenzoico Se hicieron reaccionar ácido 2,3,4-trifluorobenzoico y el producto del Ejemplo 25, Paso A, 2,fluoro-4-(3-metoxi-1-propinil)anilina, en presencia de una solución de LiHMDS en THF mediante el procedimiento general del Ejemplo 1, Paso B. Después del tratamiento, seguido de la purificación por cromatografía en gel de sílice (EtOAc/hexanos al 10% como eluyente), se aisló el ácido 3,4-difluoro-2-[[2-fluoro-4-(3-metoxi-1-propinil)fenil]amlno]benzoico .(62%) en forma de un sólido amarillo pálido; p.f. (EtOAc/hexanos) 221-223°C. 1H-RMN [400 MHz, (CD3)2SO] d 13,60 (s a, 1H), 9,27 (s a, 1 H), 7,85-7,79 (m, 1H), 7,36 (dd, J = 12,0, 1 ,8 Hz, 1 H), 7,20 (dd, J = 8,3, 1,5 Hz, 1 H), 7,18-7,11 (m, 1H), 6,96 (td, J = 8,8, 5,5 Hz, 1H), 4,31 (s, 2H), 3,32 (s, 3H). Análisis calculado para C17H12F3NO3: C, 60,9; H, 3,6; N, 4,2. Encontrado C, 61,4; H, 3,6; N, 4,2.
Paso Q: Preparación d= cido 3t4-riifiunrn-?-[p-fiiinro-4-<;3-metoxipropil)fenil]amino]benzoico El producto del Ejemplo 25, Paso B, ácido 3,4-difluoro-2-[[2-fluoro-4-(3-metox¡-1-propinil)fenil]amino]benzoico, se hidrogenó en etanol absoluto en presencia de Pd/C al 5%, como anteriormente en el Ejemplo 1, Paso D. El sólido bruto resultante se purificó por filtración a través de un tapón de gel de sílice (EtOAc/hexanos al 50% como eluyente) para proporcionar el ácido 3,4-difluoro-2-[[2-fluoro-4-(3-metoxipropil)fenil]amino]benzoico en forma de un sólido blanco (65%); p.f. (Et2Q/hexanos) 125-127°C. H-RMN [400 MHz, (CD3)2SO] d 13,35 (s a, 1H), 9,27 (s a, 1H), 7,82 (ddd, J = 8,3, 6,1 , 1,9 Hz, H), 7,08 (dd, J = 12,4, 1 ,7 Hz, 1H), 7,05-6,96 (m, 2H), 6,93 (dd, J = 8,2, 1,8 Hz, 1H), 3,33 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,23 (s, 3H), 2,59 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 1 ,83-1,73 (m, 2H). Análisis calculado para C17H1eF3N03: C, 60,2; H, 4,8; N, 4,1. Encontrado C, 60,2; H, 4,7; N, 4,1. Paso D: Preparación da 3,4-difluom-2-[[ -fliJoro-4-(3-mf;toxipropil)fenil]amino]-N-(2-hiriroxietoxi)benzamida . El compuesto del título se preparó mediante la reacción del producto del Ejemplo 25, Paso C, ácido 3,4-difluoro-2-[[2-fluoro-4-(3-metoxipropil)fenil]amino]benzoico, con CDI y 2-(aminooxi)etanol mediante el procedimiento general del Ejemplo 1, Paso E, y después se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna en gel de sílice (EtOAc/hexanos al 50%) para proporcionar la 3,4-difluoro-2-[[2-fluoro-4-(3-metoxiprop¡l)fenil]amino]-N-(2-hidroxietoxi)benzamida en forma de un sólido de color crema (69%); p.f. (Et20/hexanos) 136-137°C. 1H-RMN [400 MHz, (CD3)2SO] d 11 ,85 (s a, 1H), 8,77 (s a, 1 H), 7,43-7,36 (m, 1H), 7,15-7,00 (m, 2H), 6,95-6,77 (m, 2H), 4,71 (s a, 1H), 3,85 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,56 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,33 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,23 (s, 3H), 2,56 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 1,80-1 ,71 (m, 2H); EJEMPLO 26 3.4-Difluoro-2-[[2-fluoro-4- metiltio)fenil]aminn]-N-(?-h¡rimx¡ptoxi)hen7amida Paso A: Preparación de tiocianato de 4-amino-3-fluorofenilo Se añadió gota a gota una solución de bromo (3,02 g, 18,9 mmoles) en metanol saturado con bromuro sódico (11 mi) a una solución de 2-fluoroanilina (2,00 g, 18,0 mmoles) y tiocianato de potasio (5,25 g, 54,0 mmoles) en metanol (45 mi). La mezcla se agitó durante 0,5 horas a temperatura ambiente, se vertió en agua (300 mi) y se basificó con Na2C03 sólido. Esta mezcla acuosa se extrajo con Et20 (5 x 30 mi) y después los extractos de Et20 combinados se lavaron con agua (2 x 100 mi), NaCI saturado (100 mi) y se secaron (Na2S04). La eliminación del disolvente a presión reducida proporcionó un líquido amarillo pálido que se purificó por cromatografía ultrarrápida seca en columna en sílice (Et20/hexanos al 2,5% como eluyente) para proporcionar tiocianato de 4-amino-3-fluorofenilo en forma de un sólido blanco (1 ,60 g, 53%); p.f. 36-38cC. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d 7,25 (dd, J = 10,5, 2,2 Hz, 1 H), 7,18 (ddd, J = 8,3, 2,2, 1 ,0 Hz, 1 H), 6,78 (dd, J = 9,0, 8,3 Hz), 4,03 (s a, 2H). Análisis calculado para C7H5FN2S: C, 50,0; H, 3,0; N, 16,7. Encontrado: C 50,2; H, 3,0; N, 16,7.
Paso B: Preparación de 2-fluoro-4-metiltioanil¡na Una solución del producto del Ejemplo 26, Paso A, tiocianato de 4-amino-3- fluorofeniio (500 mg, 2,97 mmoles), en etanol (7,5 mi) se añadió a una solución de sulfuro sódico monohidratado (714 mg, 2,97 mmoles) en agua (1 ,5 mi) y la mezcla se calentó a 50°C durante 2 horas. Se añadió yoduro de metilo (464 mg, 3,27 mmoles) en etanol (0,5 mi) y se siguió calentando durante otras 4 horas más. A continuación se diluyó la mezcla de reacción con agua (15 mi) y se extrajo con Et20 (4 x 5 mi). Los extractos de Et20 combinados se lavaron con agua (3 x 10 mi), NaCI saturado (10 mi) y se secaron (Na2S04), seguido de la eliminación del disolvente a presión reducida para proporcionar un aceite amarillo pálido. Este material se purificó mediante cromatografía ultrarrápida seca en columna en sílice (Et20/hexanos al 5% como eluyente) para proporcionar 2-fluoro-4-metiltioanilina en forma de un aceite amarillo pálido (407 mg, 87%); 1H-RMN (400 Hz, CDCI3) d 7,01 (dd, J = 11,3, 2,1 Hz, 1H), 6,94 (ddd, J = 8,2, 2,1 , 0,9 Hz, 1 H), 6,71 (dd, J = 9,3, 8,2 Hz, 1H), 3,67 (s a, 2H), 2,42 (s, 3H).
Paso C: Preparación de ácido 3,4-difluoro-2-[[9-f joro-4-(metiltio)fenil]amino]hRn7oir:o Se hicieron reaccionar ácido 2,3,4-trifluorobenzoico y el producto del Ejemplo 26, Paso B, 2-fluoro-4-metiltioan¡lina, en presencia de una solución de LiHMDS en THF mediante el procedimiento general del Ejemplo 1, Paso B. Después del tratamiento, este material se purificó por cromatografía ultrarrápida seca en columna en sílice (Et20 al 0,5% en CH2CI2/hexanos 1 :1 como eluyente) para proporcionar ácido 3,4-difluoro-2-[[-2-fluoro-4-(metiltio)fenil]amino]benzoico en forma de un sólido de color crema (52%); p.f. (Et20/hexanos) 210-220°C. 1H-R N (400 MHz, CDCI3) d 13,70 (s a, 1 H), 9,24 (s a, 1H), 7,81 (ddd, J = 9,0, 6,1 , 2,1 Hz, 1 H), 7,20 (dd, J = 11,8, 1,9 Hz, 1 H), 7,03-6,99 (m, 3H), 2,47 (s, 3H). Análisis calculado para Et20: C, 54,0; H, 3,5; H, 4,3. Encontrado: C, 54,2; H, 3,3; N, 4,5. Paso ?: Preparación Ha 3,4- ?????G?-?-[[?-?????G?-4-(??^??^6???]p?????]-?-(?-hidroxietoxi)benzam¡da El compuesto del título se preparó mediante la reacción del producto del Ejemplo 26, Paso C, ácido 3,4-difluoro-2-[[2-fluoro-4-(metiltio)fenil]amino]benzoico, con CDl y 2-(aminooxi)etanol mediante el procedimiento general del Ejemplo 1 , Paso E. A continuación, después del tratamiento, el sólido bruto se trituró con Et?0 y se lavó con pentano para proporcionar 3,4-difluoro-2-[[2-fluoro-4-(metiltio)fenil]ámino]-N-(2-hidroxietoxi)benzamida en forma de un sólido blanco (80%); p.f. (Et2<D) 108- 11°C. 1H-RMN [400 MHz, (CD3)2SO] d 11 ,80 (s a, 1 H), 8,77 (s a, 1H), 7,40 (ddd, J = 9,0, 5,8, 2,0 Hz, 1 H), 7,18 (dd, J = 12,0, 2,2 Hz, 1H), 7,13 (ddd, J = 9,9, 9,0, 7,2 Hz, 1H), 6,99 (ddd, J = 8,5, 2,4, 0,8 Hz, 1H), 6,87 (td, J = 8,9, 4,5 Hz, 1H), 4,71 (s a, 1H), 3,86 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 3,57 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 2,45 (s, 3H). Análisis calculado para C, 51 ,6; H, 4,1 ; N, 7,5. Encontrado: C, 52,1; H, 4,3; N, 7,6. EJEMPLO 27 3 4-Difluoro-2-[[2-fliiorn-4-(Rtiltin)fenil]amino]-N-(2-hidroxietoxi)hfinyamiria Paso A: Preparación de 2-fluoro-4-etiltioanil¡na Se añadió gota a gota una solución del producto del Ejemplo 26, Paso A, tiocianato de 4-amino-3-fluorofenilo (500 mg, 2,97 mmoles), en etanol (7 ml) a una solución de Na2S-9H20 (714 mg, 2,97 mmoles) en agua (1 ,5 ml) y la mezcla resultante se agitó a 50°C durante 1 hora. A continuación se añadió una solución de yoduro de etilo (510 mg, 3,27 mmoles) en etanol (1 ml) y la reacción se agitó a 50°C durante otras 6 horas más. La mezcla se diluyó con agua (30 ml) y se extrajo con Et20 (4 x 0 ml), los extractos de Et20 combinados se lavaron con agua (3 x 20 ml), NaCl saturado (20 ml) y se secaron (Na2S04).. La eliminación del disolvente a presión reducida proporcionó un aceite amarillo pálido que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida seca en columna en sílice (Et20/hexanos al 5% como eluyente) para proporcionar 2-fluoro-4-etiltioanilina en forma de un aceite incoloro (470 mg, 92%). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d 7,08 (dd, J = 1,3, 2,0 Hz, 1H), 7,01 (ddd, J = 8,2, 2,0, 0,9 Hz, 1H), 6,71 (dd, J = 9,3, 8,2 Hz, 1H), 3,81 (s a, 2H), 2,80 (c, J = 7,3 Hz, 2H), 1 ,24 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Paso B: Preparación de ácido 3,4-difluoro-2-[[2-fluoro-4-(etiltio)fenil]amino]benzoico Se hicieron reaccionar ácido 2,3,4-trifluorobenzoico y el producto del Ejemplo 27, Paso A, 2-fluoro-4-etiltioanilina, en presencia de una solución de LiHMDS en THF mediante el procedimiento general del Ejemplo 1 , Paso B. Tras el tratamiento se obtuvo un sólido amarillo que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida seca en columna en sílice (Et20 al 0,5% en CH2CI2/hexanos 1:1 como . eluyente) para proporcionar ácido 3,4-difluoro-2-[[-fluoro-4-(etiltio)fenil]amino]benzoico en forma de un sólido amarillo (55%); p.f. (Et20) 136-139°C. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d 13,70 (s a, 1H), 9,24 (s a, 1 H), 7,81 (ddd, J = 9,2, 6,1 , 2,1 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 11 ,80, 2,0 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 7,06 (td, J = 9,7, 7,0 Hz, H), 7,02 (ddd, J = 9,2, 8,3, 4,7 Hz, 1H), 2,96 (c, J = 7,3 Hz, 2H), 1,22 (t, J = 7,3 Hz, 3H). Análisis calculado para C15H12F3N02S: C, 55,0; H, 3,7; N, 4,3. Encontrado: C, 55,5; H, 3,7; N, 4,3. Paso C Preparación de 3,4-difluorQ-2-[[2-flUQro-4-(etiltiQ)fenil]aminQ]-N-(2-h¡dmxietoxi)ben7am¡da El compuesto del titulo se preparó mediante la reacción del producto del Ejemplo 27, Paso B, ácido 3,4-difluoro-2-[[2-fluoro-4-(etiltio)fenil]amino]benzoico con CDI y 2-(aminooxi)etanol mediante el procedimiento general del Ejemplo 1 , Paso E. A continuación, después del tratamiento, el sólido bruto se trituró con Et20 y se lavó con pentano para proporcionar 3,4-difluoro-2-[[2-fluoro-4-(etiltio)fenil]amino]-N-(2-hidroxietoxi)benzamida en forma de un sólido blanco (65%); p.f. (Et20) 29-132°C. 1H-R N [400 MHz, (CD3)2SOj d 11 ,80 (s a, 1H), 8,77 (s a, 1H), 7,41 (ddd, J = 9,0, 5,8, 2,1 Hz, 1 H), 7,23 (dd, J = 11 ,8, 2,1 Hz, 1H), 7,15 (ddd, J = 9,9, 8,9, 7,2 Hz, 1 H), 7,04 (ddd, J = 8,5, 2,1, 0,9 Hz, 1H), 6,85 (ddd, J = 9,9, 8,5, 4,2 Hz, 1H), 4,72 (s a, H), 3,85 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 3,57 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 2,92 (c, J = 7,3 Hz, 2H), 1,20 (t, J = 7,3 Hz, 3H). Análisis calculado para C^H^Fs^OsS: C, 52,8; H, 4,4; N, 7,3. Encontrado: C, 53,0; H, 4,7; N, 7,2.
EJEMPLO 28 3,4-Difluoro-2-[[2-flnoro-4-(metilsufe^ Paso É¿ Preparación de ácido 3,4-difluoro-2-[[2-fluoro-4- (metilsu[fonil)fenil]am¡no]benzo¡co Se añadió CH2CI2 (2 mi) a una mezcla del producto del Ejemplo 26, Paso C, ácido 3,4-difluoro-2-t[2-fluoro-4-(metiltio)fenil]amino]benzoico (150 mg, 0,48 mmoles), y ácido m-cloroperbenzoico (295 mg, 1 ,20 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, después se concentró y la mezcla de reacción bruta se cargó directamente en una columna para la purificación por cromatografía ultrarrápida seca en sílice (Et20/CH2CI2 al 9% como eluyente). Se aisló el ácido 3,4-difluoro-2-[[2-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]amino]benzoico en forma de un sólido blanco (141 mg, 85%); p.f. (Et20) 220-224°C. 1H-RMN [400 MHz, (CD3)2SO] d 13,60 (s a, 1 H), 9,27 (s a, 1 H), 7,84 (ddd, J = 8,7, 5,9, 1 ,9 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 11 ,0, 2,1 Hz, 1 H), 7,60 (ddd, J = 8,5, 2, 1 , 0,6 Hz, 1 H), 7,31 (td, J = 9,3, 7,4 Hz, 1 H), 7,05 (td, J = 8,5, 5,4 Hz, 1 H), 3,20 (s, 3H). Análisis calculado para C14H10F3NO4S: C, 46,3; H, 3,3; N, 3,9. Encontrado: C, 46,7; H, 3,0; N, 3,8. Paso B: Preparación de 3,4-difliJoro-2-[[2-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]amino]-N-(2-hidroxietoxi)henzamida El compuesto del título se preparó mediante la reacción del producto del Ejemplo 28, Paso A, ácido 3,4-difluoro-2-[[2-fluoro-4- (metilsulfon¡l)fenil]amino]benzoico, con CDI y 2-(aminooxi)etanol mediante el procedimiento general del Ejemplo 1 , Paso E. A continuación, después del tratamiento, el sólido bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida seca en columna en sílice (isopropanol/hexanos al 5% como eluyente) para proporcionar 3,4-difluoro-2-[[2-fluoro-4-(metilsulfonil)fen¡l]amino]-N-(2-hidrox¡etoxi)benzamida en forma de un sólido blanco (52%); p.f. (Et20) 85-88°C. 'H-RMN [400 Hz, (CD3)2SO] d 1 1 ,78 (s a, 1 H), 8,88 (s a, 1 H), 7,72 (dd, J = 11 ,1 , 2,1 Hz, 1 H), 7,55 (ddd, J = 8,8, 2,1 , 0,6 Hz, H), 7,48-7,35 (m, 2H), 6,87 (td, J = 8,8, 4,0 Hz, 1 H), 4,68 (s a, 1 H), 3,81 (t, J = 4,6 Hz, 2H), 3,54 (td, J = 4,9, 4,2 Hz, 2H), 3, 18 (s, 3H). Análisis calculado para C16H15F3N205S: C, 47,5; H, 3,6; N, 6,9. Encontrado: C, 47,3; H, 3,8; N, 6,6. EJEMPLO 29 3.4-Difluoro-2-(2-fhioro-4-propilanilino)-N-(2-hidroxietoxi)benzamida El producto del Ejemplo 6, 2-(4-alil-2-fluoroanilino)-3,4-difluoro-N-(2- hidroxietox¡)benzamida, se disolvió en EtOH absoluto y se hidrogenó en presencia de Pd/C al 5% mediante el procedimiento del Ejemplo 1, Paso D. La purificación del aceite resultante se llevó a cabo por filtración a través de un tapón de gel de sílice (EtOAc/PE al 50% como eluyente) para proporcionar 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-propilanilino)-N-(2-hidroxietoxi)benzamida en forma de un sólido blanco (77%); p.f. (EtOAc/hexano) 144-146°C. 1H-RMN [400 MHz, (CD3)2SO] d 11 ,85 (s a, 1H); 8,76 (s a, 1 H), 7,43-7,33 (m, 1H), 7,14-7,06 (m, 1H), 7,04 (dd, J = 12,5, 1 ,5 Hz, 1 H), 6,88 (dd, J = 8,3, 1 ,7 Hz, 1H), 6,83 (ddd, J = 8,6, 8,6, 4,2 Hz, 1H), 4,70 (s a, 1H), 3,86 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 3,57 (t, J = 4,9, Hz, 2H), 2,49 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 1 ,56 (sextete, J = 7,4 Hz, 2H), 0,87 (t, J = 7,3 Hz, 3H). Análisis calculado para C18H-,9F3N203: C, 58,7; H, 5,2; N, 7,6. Encontrado: C, 58,8; H, 5,2; N, 7,7. EJEMPLO 30 2-r4-Bwtil-2-fluoroanilinoV3 4-difli]nro-N-^-hiriroxietnxi)hfin7amida Paso A: Preparación de 4-butil-2-fluoroanilina En un matraz se pesó ZnCI2 (5,17 g, 38,0 mmoles) que se secó a continuación a la llama y se lavó abundantemente con 2. A continuación se añadió THF anhidro (20 mi) a 0°C, seguido de "BuLi 2,5 M (15,2 mi, 38,0 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 15 min, después de lo cual se añadieron secuencialmente 2-fluoro-4-yodoanilina (3,00 g, 12,7 mmoles) en THF anhidro (10 mi) y Pd(PPh3)4 (0,74 g, 0,64 mmoles). La mezcla se dejó calentar a RT y se agitó durante otras 6 h más. La mezcla se vertió en hielo/Et20, la capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con Et20. Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con NaHC03 sat., se secaron (Na2S04) y se concentraron a presión reducida. El sólido resultante se eliminó de la mezcla por filtración y el filtrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en sílice (EtOAc/hexano al 12,5% como eluyente) para proporcionar el producto deseado (30%, 3,7 mmoles). 1H-R N [400 Hz, CDCI3] d 6,80 (dd, J = 12,1 , 1 ,8 Hz, 1H), 6,76-6,65 (m, 2H), 3,65 (s a, 2H), 2,49 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 1 ,57-1 ,49 (m, 2H), 1 ,32 (sextete, J = 7,3 Hz, 2H), 0,91 (t, J = 7,3 Hz, 3H). LC S (APCI+) 168 (100%).
Paso B: Preparación de ácido 2-f4-hutil-?-fliinrQanilino)-3,4-diflunrnhffn7nir.n Se hicieron reaccionar ácido 2,3,4-trifluorobenzoico y 4-butil-2-fluoroanilina en presencia de una solución de LiHMDS en THF mediante el procedimiento general del Ejemplo 1 , Paso B, proporcionando ácido 2-(4-butil-2-fluoroanilino)-3,4-difluorobenzoico bruto después del tratamiento. El material bruto sé purificó adícionalmente por cromatografía ultrarrápida en sílice (EtOAc/hexano al 10% como eluyente) para proporcionar el compuesto deseado (40%). 1H-R N [400 MHz, CH3OD] d 7,86 (ddd, J = 8,4, 5,8, 2,1 Hz, 1 H), 6,96-6,86 (rri, 3H), 6,78 (ddd, J = 9,4, 9,4, 7,1 Hz, 1 H), 2,58 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 1 ,63-1 ,55 (m, 2H), 1 ,36 (sextete, J = 7,4, 2H), 0,94 (t, J = 7,5, 3H). LCMS (ACPI+) 329 (100%). Paso ¿ Preparación de ?-(4-hutil-2-fluoroanilino)-3,4-difluoro-N-(2-hidrox¡etoxi)benzamida El compuesto del título se preparó mediante la reacción de ácido 2-(4-butil-2-fluoroanilino)-3,4-difluorobenzoico con CDl y 2-(am¡nooxi)etanol mediante el procedimiento general del Ejemplo 1 , Paso E, y después se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna en sílice (EtOAc/hexano al 50% como eluyente) para proporcionar 2-(4-butil-2-fluoroanilino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxietoxi)benzam¡da en forma de un sólido blanco (68%); p.f. (EtOAc/Hexano) 163-165°C. H-R N [400 MHz, (CD3)2SO] d 1 1 ,85 (s a, 1 H), 8,74 (s a, 1 H), 7,44-7,38 (m, 1 H), 7,14-7,06 (m, 1 H), 7,06-7,01 (m, 1 H), 6,88 (dd, J = 8,3, 1 ,1 Hz, 1 H), 6,83 (ddd, J = 8,4, 8,4, 4,2 Hz, 1 H), 4,73 (s a, 1 H), 3,87 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,58 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 2,52 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1 ,57-1 ,48 (m, 2H), 1 ,29 (sextete, J = 7,3 Hz, 2H), 0,89 (t, J = 7,3 Hz, 3H). Análisis calculado para C^H^NaOs: C, 59,7; H, 5,5; N, 7,3. Encontrado C, 59,4; H, 5,4; N, 7,4.
EJEMPLO 31 N-[(R-)2,3-Dihiriroxt-propoxi]-2-(4-etil-2-fl» Paso A: Preparación e 1 ,?:5,R-rii-Q-isopropiliden-D-rrianitol A una suspensión en agitación de D-manitol (1 ,82 g, 10,0 mmoles) en tetrahldrofurano (21 mi) y dimetilformamida (9 mi) se añadió ácido p-toluenosulfónico monohidratado (0,02 g, 0,1 mmoles) a temperatura ambiente, seguido de 2,2-dimetoxipropano (2,8 mi, 0,023 moles). La mezcla de reacción se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente y después se añadió 2,2-dimetoxipropano adicional (0,3 mi, 2,4 mmoles). La suspensión se calentó a entre 40°C y 45°C y se agitó durante 2 horas. Se añadió bicarbonato sódico (1 ,8 g, 0,016 moles) para neutralizar el ácido y la mezcla se agitó durante 30 minutos. El exceso de Na2C03 se filtró y se lavó con tetrahidrofurano (5 mi). El filtrado se concentró. Al aceite amarillo claro residual se añadió tolueno ( 5 mi) y la mezcla se agitó a entre 3°C y 5°C hasta formarse un sólido gelatinoso amarillo claro. El sólido se filtró y se lavó con hexano (2 x 5 mi). El producto se secó en un horno de vacío durante 18 horas para proporcionar 1 ,2:5,6-di-0-isopropiliden-D-manitol (1 ,24 g, 47,3%) en forma de un sólido blanquecino, p.f. 110-113°C.
Paso B: Preparación da rS) +)-(2.?^imetil-[1.3]riinynlan-4-il)-m^annl A una solución del producto del Ejemplo 31 , Paso A, 1 ,2:5,6-di-0-isopropiliden-D-manitol (50 g, 0,191 moles), en agua (700 mi) se añadió bicarbonato sódico sólido (20 g). La solución resultante se agitó hasta que se hubo disuelto todo el sólido y después se enfrió en un baño de hielo-agua. Se añadió lentamente y en porciones peryodato sódico sólido (81,5 g, 0,381 moles) a la solución. Se observó desprendimiento de gas. La mezcla blanca se agitó a temperatura ambienté durante 2 horas. Se añadió cloruro sódico sólido (30 g) y la mezcla se agitó durante 15 minutos. Se filtró el sólido blanco. El filtrado se enfrió en un baño de hielo-agua. Se añadió lentamente borohidruro sódico sólido. Se desprendieron burbujas de gas. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla lechosa se convirtió en una solución transparente. La solución acuosa se extrajo con diclorometano (3 x). La solución orgánica se lavó con salmuera y se secó mediante sulfato de magnesio. El disolvente se eliminó al vacío para proporcionar (S)-(+)-(2,2-dimetil-[1 ,3]dioxolan-4-il)-metanol en forma de un aceite incoloro, que se secó durante la noche a alto vacio a temperatura ambiente, 34,82 g (60%); EM (APCI+) = 133 (M++1). Un matraz de fondo redondo de 3 I equipado con agitador mecánico y embudo adicional se cargó con N-h¡droxiftalimida (68,0 g, 0,416 moles) y tetrahidrofurano (1 ,2 I) bajo una atmósfera de nitrógeno. A esta solución se añadió trifenilfosfina (109,2 g, 0,416 moles) y el producto del Ejemplo 31 , Paso B, (S)-(2,2-dimetil-[1 ,3]dioxolan-4-¡l)-metanol (55,0 g, 0,416 moles). La mezcla se enfrió a entre 3CC y 5°C y se añadió gota a gota azodicarboxilato de dietilo (85,2 mi, 0,541 moles), manteniendo la temperatura interior por debajo de 15°C. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. El tetrahidrofurano se evaporó a presión reducida. Al sólido naranja residual se añadió diciorometano (0,5 mi) y la mezcla se agitó durante 1 hora. El sólido blanco (PhsPO) se filtró y se lavó con diciorometano (0,1 .1). El disolvente se eliminó y al sólido resultante se añadió etanol (0,5 I). La mezcla se agitó durante 2 horas a entre 3°C y 5°C. El sólido blanco se filtró, se lavó con una pequeña cantidad de EtOH frío y se secó en un horno de vacío a 40°C para proporcionar (R)-2-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)-isoindol-1,3-diona (112,5 g, 97%) en forma de un sólido blanco: 1H-RMN (CDCI3): d 1,33 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 3,96 (m, 1H), 4,15 (m, 2H), 4,30 (m, 1H), 4,48 (m, 1 H), 7,59 (m, 2H), 7,84 (m, 2H); EM (APCI+) = 278 (M++1).
Paso D: Preparación ds (R)-(?,?-Himetil-[1 ,3]dioxolan-4-ilmetil)-hidroxilamina A una solución en agitación del producto del Ejemplo 31., Paso C, (R)-2-(2,2-dimetil-[1 ,3]dioxolan-4-ilmetoxi)-isoindol-1 ,3-diona (74,9 g, 0,27 moles), en diciorometano (480 mi) a entre 3°C y 5°C se añadió gota a gota metilhidrazina (15,8 mi, 0,29 moles). El color de la suspensión pasó de amarillo a blanco. Se retiró el baño de refrigeración y la mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La suspensión resultante se concentró en un evaporador rotatorio. Al sólido blanco se añadió éter (0,5 I) y la mezcla resultante se agitó durante 1,5 horas a temperatura ambiente. El precipitado blanco se filtró y se lavó con éter (0,2 I). El filtrado se concentró en un evaporador rotatorio para proporcionar (R)-(2,2-dimet¡l-[1 ,3]dioxolan-4-ilmetil)-hidroxilamina (39,0 g, 98,3%): H-RMN (CDCI3): d 1 ,35 (s, 3H), 1 ,42 (s, 3H), 3,73 (m, 3H), 4,05 (m, 1H), 4,33 (m, 1 H), 5,39 (m, 2H); EM (APCI+) = 148,1 (M++1). Paso E: Preparación de N-((RV7,¾^imetil-I1 ,3]dioxolan^-H^ fRnilamino)-3,4-riifliinro-henzamiria A una solución en agitación del producto del Ejemplo 1 , Paso D, ácido 2-[(4- et¡l-2-fluorofen¡l)amino]-3,4-difluorobenzoico (0,480 g, 1,626 mmoles), en dlclorometano (25 mi) se añaden el producto del Ejemplo 31, Paso D, (R)-0-(2,2-d¡metil-[1 ,3]dioxan-4-ilmetil)-hidrox¡lamina (0,38 g, 2,57 mmoles), trietilamina (0,54 mi, 3,85 mmoles) y hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris-pirrolidino-fosfonio (1,34 g, 2,57 mmoles) y se dejó agitando a temperatura ambiente durante 90 minutos. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo obtenido se repartió entre acetato de etilo y agua. Las capas orgánicas se lavaron dos veces con una solución saturada de carbonato sódico y dos veces con salmuera. La capa orgánica se recogió, se secó mediante sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío. Se aisló N-((R)-2,2-dimetil-[1 ,3]dioxolan-4-ilmetoxi)-2-(4-etil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-benzamida mediante cromatografía en columna de sílice en hexanos/acetato de etilo 4:1 y después en hexanos/acetato de etilo 3:1, proporcionando una espuma blanca (0,515 g, 56,7%). Paso F: Preparación de N-[(R)-2,3-dihidroxi-propoxi]-2-(4-etil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-benzamida A una solución en agitación, del producto del Ejemplo 31 , Paso E, N-((R)-2,2-dimetil-[1 ,3]dioxolan-4-ilmetox¡)-2-(4-etil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-benzamida (0,515 g, 1,213 mmoles), en metanol (10 mi) y agua (1 mi) se añadió ácido p-toluenosulfónico (0,115 g, 0,607 mmoles). Tras agitar durante 17 horas, la mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó dos veces con una solución saturada de carbonato sódico y dos veces con salmuera. La capa orgánica se recogió, se secó mediante sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacio para proporcionar N-[(R)-2,3-dihidroxi-propoxi]-2-(4-etil-2-fluoro-feniIamino)-3,4-difluoro-benzamida (0,440 g, 94,4%) en forma de un aceite/espuma claro. 1H-R N (400 MHz; CD3OD) d 7,35 (1H, m), 6,84-6,95 (3H, m), 6,76-6,79 (1 H, m), 3,91-3,94 (1 H, m), 3,81-3,85 (2H, m), 3,53-3,55 (2H, m), 2,57 (2H, c, J = 15,1, 7,6 Hz), 1,19 (3H, t, J = 7,6 Hz); 19F-RMN (376 MHz; CD3OD) d -132,3, -134,8, -147,3; EM (APCI+) = 385; Análisis calculado/ encontrado para Ci8Hi9F3 204: C, 56,25/ 56,22; H, 4,98/ 4,93; N, 7,29/ 7,17; [a o -5,6° (c 10,8, EtOH). EJEMPLO 32 N-[(S+)2,3-Dihidroxi-propoxi]-?-(4-fitil-?^ Paso A: Preparación de ?-lactona L-gulónica A una solución de ácido L-ascórbico en agua se añade Pd/C (10%). La mezcla se somete a hidrogenación en un hidrogenador Parr a 48 psi, 18°C, durante aproximadamente 2 a 3 días. La mezcla de reacción se filtra y el filtrado se concentra al vacío para proporcionar, ?-lactona L-gulónica después del secado a 50°C en un horno de vacío durante aproximadamente 1 a 3 horas. Paso B: Preparación de y-lar.tona riel ácido 5,6-ifioprnpiliden-l -gnlónico El producto del Ejemplo 32, Paso A, ?-lactona L-gulónica, se disuelve en una mezcla de tetrahidrofurano y dimetilformamidá. Se añade ácido p-toluenosulfónico monohidratado y la mezcla de reacción se enfría a entre 0°C y 5°C en un baño de hielo-agua. Se añade gota a gota 2,2-dimetoxipropano y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante aproximadamente 1 a 3 horas. La mezcla se neutraliza con carbonato sódico sólido y se agita durante aproximadamente 1 hora. El sólido se filtra y se lava con tetrahidrofurano. El THF se elimina al vacío y la DMF por destilación a alto vacío. El sólido naranja resultante se tritura con tolueno, se filtra, se lava con tolueno y se seca en un horno de vacío a 40°C durante aproximadamente 3 días para proporcionar ?-lactona del ácido 5,6-lsopropiliden-L-gulónico.
Paso C: Preparación rte (R + 2,?-dimetil-[1 ,3]dioxolan-4-¡n-metanol A una suspensión en agitación del producto del Ejemplo 32, Paso B, 5,6-0-¡sopropiliden-L-gulono-1 ,4-lactona, en agua se añade en porciones pequeñas peryodato sódico sólido a entre 3°C y 5°C. El pH de la mezcla se ajusta a 5,5 con hidróxido sódico acuoso 1 N. La suspensión se agita durante 2 horas a temperatura ambiente, después se satura con cloruro sódico y se filtra. Al filtrado, a entre 3°C y 5°C, se añade borohidruro sódico en porciones pequeñas. La mezcla de reacción se agita durante 18 horas a temperatura ambiente. Se añade acetona para destruir el exceso de borohidruro sódico y se continúa agitando durante 30 minutos. La acetona se elimina a presión reducida y el residuo acuoso se extrae con diclorometano y EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secan mediante sulfato de magnesio, se filtran y se evaporan para proporcionar (R)-(+)-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-metanol. Paso D: Preparación de <SVO-í2.2-dimet¡l-[1 ,3]d¡oxolan-4-¡lmfit¡l)-hidroxilamina Mediante el procedimiento general del Ejemplo 31, Paso C y Paso D, se usa el producto del Ejemplo 32, Paso C, (R)-(+)-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-metanol, para, proporcionar (S)-0-(2,2-dimetil-t1 ,3]dioxolan-4-ilmetil)-hidroxilamina. Paso E: Preparación de N-[fS+)2,3-dihidroxi-propoxi]-?-(4-etil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-benzamida Mediante el procedimiento general del Ejemplo 31, Paso E y Paso F, se usa el producto del Ejemplo 32, Paso D, (S)-0-(2,2-dimetil-[1 ,3]dioxolan-4-¡lmet¡l)-hidroxilamina, para proporcionar N-[(S+)2,3-dihidroxi-propoxi]-2-(4-etil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-benzamida. EJEMPLO 33 2-(4-Etil-2-fluoro-fenilaminn)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-1-hidroximetil-etoxi)-benz Paso A- Preparación de ?-(9,7-riimetil-[1 r3]dioxan-5-iloxi)-isoindol-1 ,3-diona Se preparó 2,2-dimetil-[1 ,3]dioxan-5-ol según se describió previamente (Forbes, D.C. et al.; Synthesis, 1998; 6:879-882). H-RMN (400 MHz; DMSO-d6) d 4,91 (d, 1 H, J = 5,1), 3,70-3,75 (m, 2H), 3,41-3,46 (m, 3H), 1 ,30 (s, 3H), 1 ,24 (s, 3H); E (APCI+) = 132,9. A una solución en agitación de 2,2-dimetil-[1,3]dioxan-5-ol (1 ,50 g, 11 ,35 mmoles), N-hidroxiftalimida (1 ,85 g, 11 ,35 mmoles) y trifenilfosfina (2,98 g, 1 1 ,35 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (30 mi) a 0°C se añadió azodicarboxilato de dietilo (2,3 mi, 14,75 mmoles). La solución resultante se dejó calentar a temperatura ambiente. Tras agitar durante 3 horas, la mezcla se concentró al vacío y se cargó con cloroformo proporcionando sólidos blancos. Los sólidos se eliminaron por filtración y el filtrado se recogió y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en sílice (hexanos/acetato de etilo 4:1) proporcionando 2-(2,2-dimetil-[1 ,3]dioxan-5-iloxi)-isoindol-1 ,3-diona en forma de cristales transparentes (1 ,74 g, 55% en 2 pasos): 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6) d 7,83 (s, 4H), 4,11-4,12 (m, 1H), 4,04-4,09 (m, 2H), 3,92-3,96 (m, 2H), 1 ,32 (s, 3H), 1,25 (s, 3H); EM (APCI+) = 278,0. Paso B: Preparación de Q-r2.2-dimetil-[1.3]dioxan-5-in-hiriroxilamina A una solución en agitación del producto del Ejemplo 33, Paso A, 2-(2,2-dimetil-[1 ,3]dioxan-5-üoxi)-isoindol-1 ,3-diona (1,72 g, 6,20 mmoles), en diclorometano (15 mi) a 0°C y bajo nitrógeno se añadió metilhidrazina (0,36 mi, 6,82 mmoles) y se dejó calentar a temperatura ambiente. Tras agitar durante 2 horas, la mezcla de reacción se concentró al vacío y se cargó con dietil éter. Los sólidos se eliminaron por filtración y el filtrado se recogió y se concentró para proporcionar 0-(2,2-dimetil-[1 ,3]dioxan-5-il)-hidroxilamina en forma de un aceite amarillo (0,97 g, 100%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6) d 5,98 (s a, 2H), 3,84-3,87 (m, 2H), 3,66-3,68 (m, 2H), 3,30-3,35 (m, 1H), 1 ,29 (s, 3H), 1,22 (s, 3H); EM (APCI+) = 147,9. Paso C: Preparación de Nl-(2,?-dimetil-[ ,3]dioxan-5-ilnyi)-2-(4-et¡l-2-flunrr)-fenilam¡no)-3,4-difluoro-benzamida A una solución en agitación del producto del Ejemplo 1, Paso D, ácido 2-[(4-etil-2-fluorofenil)amino]-3,4-difluorobenzoico (0,480 g, 1,626 mmoles), en diclorometano (15 mi) se añade el producto del Ejemplo 33, Paso B, 0-(2,2-dimetil-[1 ,3]dioxan-5-il)-hidroxilamina (0,287 g, 1,951 mmoles), trietilamina (0,41 mi, 2,927 mmoles) y hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris-pirrolidino-fosfonio (1 ,02 g, 1 ,951 mmoles) y se deja agitando a temperatura ambiente durante 75 minutos. La mezcla de reacción se concentró al vacio y el residuo obtenido se repartió entre acetato de etilo y agua. Las capas orgánicas se lavaron dos veces con una solución saturada de carbonato sódico y dos veces con salmuera. La capa orgánica se recogió, se secó mediante sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío. Se aisló N-(2,2-dimetil-[1,3]dioxan-5-iloxi)-2-(4-etil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-benzamida mediante cromatografía en columna en sílice en hexanos/ acetato de etilo 4:1 , proporcionando Una espuma blanca (0,423 g, 61 ,4%). Paso D: 2-(4-Etil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-diflnnm-N-(2-hidrnyi-1-hidroyimatil-ptnyi)-benzamida A una solución en agitación del producto del Ejemplo 33, Paso C, N-(2,2-dimetil-[1 ,3]d¡oxan-5-ilox¡)-2-(4-etil-2-fluoro-fenilam¡no)-3,4-difluoro-ben2amida (0,416 g, 0,980 mmoles), en etanol (5 ml) se añadió una solución acuosa de ácido clorhídrico 1 molar (1 ml). Tras agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó dos veces con agua y dos con salmuera. La capa orgánica se recogió, se secó mediante sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío. La espuma obtenida se cristalizó en acetato de etilo y heptano para proporcionar 2-(4-etil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-1-hidroximet¡l-etoxi)-benzamida (0,318 g, 84,6%) en forma de un sólido cristalino blanco: p.f. 91 -93°C; H-R N (400 MHz; CD3OD) d 7,38 (1 H, t, J = 6,8 Hz), 6,85-6,96 (3H, m), 6,73-6,78 (1 H, m), 3,86-3,82 (1 H), 3,64 (4H, d, J = 4,9 Hz), 2,58 (2H, c, J = 15,1 , 7,6 Hz), 1 , 19 (3H, t, J = 7,6 Hz); 19F-RMN (376 MHz; CD3OD) d -132,4, -134,6, -147,2; EM (APCI+) = 385; Análisis calculado/ encontrado para C18H19F3N204: C, 56,25/ 56,38; H, 4,98/ 4,8 ; N, 7,29/ 7,25. EJEMPLO 34 Ensayo celular para medir la inhihición de MEK La evaluación de los compuestos como inhibidores de MEK se realiza en un ensayo que mide su capacidad para inhibir la fosforilación de la MAP quinasa (ERK) en células de carcinoma 26 (C26) de colon murino. Puesto que ERK1 y ERK2 representan los únicos sustratos conocidos para MEK, la medición de la inhibición de la fosforilación de ERK en células proporciona una lectura directa de la inhibición de MEK celular mediante los compuestos de la invención. Brevemente, el ensayo implica el tratamiento de las células C26 en crecimiento exponencial con diferentes concentraciones del compuesto de ensayo (o del control de vehículo) durante 1 hora a 37°C. Las células se lavan después para eliminar el compuesto/ vehículo y se lisan en una solución que contiene NaCI 70 mM, fosfato de glicerol 50 mM, HEPES 10 mM, pH 7,4, Tritón X-100 1%, Na3V04 1 mM, PMSF 100 µ?, leupeptina 10 µ? y pepstatina 0 µ?. Los sobrenadantes se someten después a una electroforesis en gel y a una transferencia Western usando un anticuerpo primario que reconoce ERK1 y ERK2 fosforiladas dualmente. Para evaluar los niveles totales de MAPK, las transferencias seguidamente se "despojan" y se vuelven a hibridar con una mezcla 1:1 de anticuerpos policlonales que reconocen ERK1 y ERK2 no fosforiladas. Los datos de inhibición generados mediante el protocolo anterior se describen en la Tabla 1. Si se ensayaron varias concentraciones de inhibidor, los valores de CI5o (la concentración que produce una inhibición del 50%) se determinaron gráficamente a partir de la curva de dosis-respuesta para el % de inhibición. En caso contrario, se indican los porcentajes de inhibición a las concentraciones medidas. Tabla I. Inhibición celular de la fosforilación de ERK mediante los compuestos de la invención Compuesto del Ejemplo n° ??5? (µ?) 1 0,0028 2 0,0086 3 0,00015 4 0,0026 5 00,0079 0,018000 6 0,0078 7 0,00015 8 0,004 9 0,467 10 0,13 11 0,7 12 > 3,000000 13 . > 1,000000 14 > 1,000000 15 > 1,000000 16 > 1,000000 17 > 1,000000 18 0,0019 0,150000 19 0,028 0,68 20 0,0021 0,125 21 0,8 23 0,2 24 0,59 25 0,022 26 0,00085 27 0,0022 28 0,72 29 0,0041 30 0, 19 32 0,002 EJEMPLO 35 Modelo de rata de edema en la almohadilla plantar inducido por carragenano (CFE) A ratas Wistar machos no consanguíneos (135-150 g, Charles River Labs) se administraron por vía oral 10 ml/kg de vehículo o de compuesto de ensayo 1 hora antes de la administración de una suspensión de carragenano tratada con ultrasonidos (1 mg/0,1 mi de solución salina). El carragenano se inyecta en la región subplantar de la pata trasera derecha. El volumen de la pata se determina mediante pletismografía de mercurio inmediatamente después de la inyección y de nuevo cinco horas después de la inyección de carragenano. Se determina el porcentaje de inhibición del edema y se calcula la DI40 mediante regresión lineal. Las diferencias en el hinchamiento en comparación con los animales control se valoran mediante ANOVA de 1 vía, seguido del ensayo de Dunnett. EJEMPLO 36 Artritis inducida por colágeno en ratones La artritis inducida por colágeno de tipo II (CIA) en ratones es un modelo experimental de la artritis que comparte una serie de características patológicas, ¡nmunológicas y genéticas con la artritis reumatoide. La enfermedad es inducida por la inmunización de ratones DBA/1 con 100 µg de colágeno de tipo II, que es un componente principal del cartílago articular, liberado intradérmicamente en el adyuvante completo de Freund. La propensión a la enfermedad está regulada por el locus génico del MHC de clase II, que es análogo a la asociación de la artritis reumatoide con el HLA-DR4. En la mayoría de los ratones inmunizados se desarrolla una artritis inflamatoria y progresiva, caracterizada por aumentos de la anchura de la pata de hasta un 100%. El compuesto de ensayo se administra a los ratones . en un intervalo de cantidades, como 20, 60, 100 y 200 mg/kg de peso corporal/día. La duración del ensayo puede ser desde varias semanas hasta algunos meses, como 40, 60 u 80 días. Se usa un índice de puntuación clínico para valorar la progresión de la enfermedad desde eritema y edema (estadio 1), distorsión articular (estadio 2) hasta anquilosis articular (estadio 3). La enfermedad es variable en cuanto a que puede afectar una o todas las patas de un animal, lo que conduce a una puntuación total posible de 12 para cada ratón. La histopatología de una articulación artrítica revela una sinovitis, la formación de pannus y erosiones del cartílago y del hueso. Todas las cepas de ratones que son susceptibles a CIA producen una buena respuesta de anticuerpos frente al colágeno de tipo II, y hay una marcada respuesta celular al CU. EJEMPLO 37 Artritis mnnnartinular inducida por SCW La artritis es inducida como lo describe Schwab et al., Infection and Immunity, 1991 ; 59:4436-4442, con pequeñas modificaciones. Las ratas reciben 6 µg de SCW tratado con ultrasonidos [en 10 µ? de PBS de Dulbecco (DPBS)] por inyección intraarticular en la articulación tibiotalar derecha en el Día 0. En el Día 21 se inicia la DTH con 100 µg de SCW (250 µ?) administrado por vía IV. Para los estudios de los compuestos orales, los compuestos se suspenden en el vehículo (hidroxipropil-metilcelulosa al 0,5%/ Tween 80 al 0,2%), se tratan con ultrasonidos y se administran dos veces al día (10 ml/kg de volumen) comenzando 1 hora antes de la reactivación con SCW. Los compuestos se administran en cantidades de 10 a 500 mg/kg de peso corporal/día, como 20, 30, 60, 100, 200 y 300 mg/kg/día. Las mediciones del edema se obtienen determinando los volúmenes iniciales de la pata trasera sensibilizada antes de la reactivación en el Día 21 y comparándolos con los volúmenes en momentos posteriores, como en los Días 22, 23, 24 y 25. El volumen de la pata se determina mediante pletismografía de mercurio. EJEMPLO 38 Modelo de trasplante de oreja-corazón en ratón Fey T.A. et al. describen métodos para trasplantar injertos cardiacos neonatales de corazón dividido en el pabellón de la oreja de ratones y ratas (J. Pharm. Y Toxic. Meth., 1998; 39:9-17). Los compuestos se disuelven en soluciones que contienen combinaciones de etanol absoluto, hidroxipropil-metilcelulosa al 0,2% en agua, propilenglicol, cremóforo y dextrosa, u otro disolvente o vehículo de suspensión. Se trata a los ratones por vía oral o intraperitoneal una, dos o tres veces al día desde el día del trasplante (Día 0) hasta el Día 13 o hasta que los injertos hayan sido rechazados. Las ratas son tratadas una, dos o tres veces al día desde el Día 0 hasta el Día 13. Se anestesia cada animal y se realiza una incisión en la base de la oreja receptora, cortando únicamente la epidermis y dermis dorsales. La incisión se abre y se extiende hacia abajo hacia el cartílago, paralelamente a la cabeza, y se extiende los suficiente para acomodar los conductos apropiados para una rata o la herramienta de inserción para un ratón. Se anestesia un ratón recién nacido o una cria de rata de menos de 60 horas de edad y se disloca cervicalmente. Se extrae el corazón del pecho, se aclara con solución salina, se bisecciona longitudinalmente con un escalpelo y se aclara con solución salina estéril. El fragmento de corazón donador se coloca en el conducto preformadq con la herramienta de inserción y el aire o el líquido residual se expulsa cuidadosamente del conducto con una ligera presión. No se requieren suturas, uniones adhesivas, vendajes ni tratamiento con antibióticos. Los implantes se examinan a una ampliación de 10 a 20 veces con un microscopio de disección estereoscópico sin anestesia. Los receptores cuyos injertos no laten visiblemente pueden ser anestesiados y evaluados respecto a la presencia de actividad eléctrica usando microelectrodos de pin subdérmicos de platino Grass E-2 colocados en el pabellón de la oreja o bien directamente en el injerto y un tacógrafo. Los implantes se pueden examinar de 1 a 4 veces al día durante 10, 20, 30 o más días. La capacidad de un compuesto de ensayo de mejorar los síntomas de rechazo del trasplante se puede comparar con un compuesto control tal como la ciclosporina, el tacrólimo o la lefluonomida administrada por vía oral. EJEMPLO 39 La actividad analgésica de los compuestos de la presente invención se valora mediante un ensayo con ratas. A ratas con un peso de 175 a 200 g se inyecta carragenano (al 2% en una solución acuosa de cloruro sódico al 0,9%, volumen de inyección 100 µ?) en la almohadilla plantar de un miembro trasero. Las ratas se colocan sobre una placa de vidrio iluminada por una lámpara halógena colocada directamente debajo de la pata inyectada. Se midió el tiempo (en segundos) transcurrido desde el comienzo de la iluminación hasta la retirada del miembro trasero del vidrio y se puntuó como Latencia hasta la Retirada de la Pata (PWL). Las sustancias farmacéuticas se administraron por sonda oral 2½ horas después de la inyección de carragenano en la almohadilla plantar. La PWL se midió antes de la inyección de carragenano, justo antes de la inyección del fármaco y , 2 (y algunas veces 3) horas después. de la inyección del fármaco. El carragenano (un polisacárido extraído de algas) causa una inflamación estéril cuando se inyecta debajo de la piel. La inyección en la almohadilla plantar de rata causa un comportamiento relacionado con poco o nada de dolor espontáneo pero induce hiperalgesia (respuestas de comportamiento relacionadas con dolor de mayor intensidad de lo que se espera) a estímulos térmicos o mecánicos periféricos. Esta hiperalgesia es máxima 2 a 3 horas después de la inyección. El tratamiento de las ratas con diversos fármacos analgésicos reduce la hiperalgesia medida de esta manera y es un ensayo convencional para la detección de la actividad analgésica en ratas. (Hargreaves K., Dubner R., Brown F., Flores C, Joris J. A new and sensitive method for measuring thermal nociception ¡n cutaneous hyperalgesia. Pain, 1988; 32:77-88, y Kayser V., Guilbaud G. Local and remote modifications of nociceptive sensitivity during carrageenan-induced inflammatlon in the rat. Pain, 1987; 28:99-108). Las ratas no tratadas presentan una PWL de aproximadamente 10 segundos. La inyección de carragenano reduce la PWL a aproximadamente 3 segundos durante al menos 4 horas, lo que indica la existencia de una hiperalgesia térmica. La inhibición de la respuesta hiperalgésica térmica inducida por carragenano se determina mediante la diferencia entre la PWL reducida antes del tratamiento con el fármaco y después del tratamiento con el fármaco, y se expresa en porcentaje de inhibición de la respuesta. La administración de inhibidores de EK redujo la hiperalgesia térmica de forma dependiente de la dosis.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula R2 es hidrógeno, metilo, flúor o cloro; R3 es hidrógeno o flúor; R4 es alquilo Ci.6l alquenilo C2-4, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3.6, -(CH2)-c¡cloalquilo C3-6, -0-(alquilo C1- ), -S-(alquilo Ci-2), -S02CH3, -S02NRBR7, -C=C-(CH2)nNH2l-C=C(CH2)nOH, -C=C-(CH2)nNH2, -(CH2)mNH2, -(CH2)mNHCH3, -(CH2)mN(CH3)2, (CH2)mOR8, -(CH2)qCF3, -C=CCF3, -CH=CHCF3, -CH2CHCF2 o -CH=CF2j en la que alquilo Ci-6 y alquinilo C2-6 están sustituidos opcíonalmente con entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados de hidroxi y alquilo; m es 1 a 4; n es 1 a 2; q es O a 2; R5 es hidrógeno o cloro; R6 y R7 son cada uno independientemente hidrógeno, metilo o etilo; Ra es independientemente metilo o etilo; y sus sales farmacéuticamente aceptables.
2. El compuesto de la reivindicación 1 , en el que W es
3. El compuesto de la reivindicación 1 , en el que R2 es hidrógeno o flúor.
4. El compuesto de la reivindicación 1 , en el que R4 es alquilo C1-6, alquenilo C2-4, alquiniio C2-3, -(CH2)mOR6l -S-(alquilo C1-2) o S02CH3.
5. El compuesto de la reivindicación 1 , en el que R4 es alquilo Ci.6.
6. El compuesto de la reivindicación 1 , en el que R4 es etilo.
7. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R4 es alquenilo C2-4 o alquiniio
8. El compuesto de la reivindicación 1 , en el que R4 es -(CH2)mOR6.
9. El compuesto de la reivindicación 1 , en el que R5 es hidrógeno.
10. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1 y un portador farmacéuticamente aceptable.
11. Un método para el tratamiento de una enfermedad proliferativa en un paciente que lo necesita, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1.
12. Un método para el tratamiento del cáncer en un paciente que lo necesita, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1.
13. Un método para el tratamiento de la reestenosis, la psoriasis, la aterosclerosis, la artritis reumatoide, la insuficiencia cardiaca, el dolor crónico, el dolor neuropático y la osteoartritis en un paciente que lo necesita, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1.
14. Un método para el tratamiento del cáncer en un paciente que lo necesita, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1 en combinación con una radioterapia o al menos un agente quimioterapéutico.
15. Un compuesto seleccionado del grupo que consta de: 2-[(4-Etil-2-fluorofenil)amino]-3,4-difluoro-N-(2-hidroxietoxi)benzamida; 2-(2-Cloro-4-etil-fenilarnino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-etoxi)-benzamida; 3,4-Difluoro-2[(2-fluoro-4-vinilfenil)amino]-N-(2-hidroxietoxi)benzamida; 2-(2-Cloro-4-vinil-feni!amino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-etoxi)benzamida; 2-[(4-Etinil-2-fluorofenil)amino]-3,4-difluoro-N-(2-hidroxietoxi)benzamida; 3,4-Difluoro-N-(2-hidroxietoxi)-2-[[4-(hidroximetil)fenil]amino]benzamida; 3,4-Difluoro-2-[[2-fluoror4-(3-metoxipropil)fenil]amino]-N-(2-hidroxietoxi)benz'amida; 3,4-Difluoro-2-[[2-fluoro-4-(metiltio)fenil]amino]-N-(2-hidroxietoxi)benzamida; 3,4-Difluoro-2-[[2-fluoro-4-(etiltio)fenil]amino]-N-(2-hidroxietoxi)benzamida; 3,4-Difluoro-2-[[2-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]amino]-N-(2-hidroxietoxi)benzamida; N-[(R-)2,3-Dihidroxi-propoxi]-2-(4-etil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-benzamida; 2-(4-Etil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-1-hidroximetil-etoxi)benzamida; 3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-metilanilino)-N-(2-hidroxietoxi)benzamida; 2-(4-Alil-2-fluoroanilino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxietoxi)benzamida; 2-(2-Cloro-4-etinil-fenilamino)-3,4-difluoro-N-(2-hidroxi-etoxi)benzamida; 2-[4-(3-Amino-1-propinil)-2-fluoroanilino]-3,4-difluoro-N-(2-hidroxietoxi)benzamida; 3,4-Difluoro-2-[2-fluoro-4-(3- idroxi-1-propinil)anilino]-N-(2-hidroxietoxi)benzamida; 3,4-Difluoro-2-[2-fluoro-4-(4-hidroxi-1-butinil)anilino]-N-(2-hidroxietoxi)benzamida; 3,4-Difluoro-2-[2-fluoro-4-(3-hidroxi-3-metil-1-butinil)anilino]-N-(2-hidroxietoxi)benzamida; 3,4-Difluoro-2-t2-fiuoro-4-(3-hidroxi-3-metil-1-pentinil)anilino]-N-(2-hidroxietoxi)benzamida; 2-[4-(3-Aminopropil)-2-fluoroanilino]-3,4-difluoro-N-(2-hidroxietoxi)benzamida; 2-{4-[3-(dimetilamino)propil]-2-fluoroanilino}-3,4-difluoro-N-(2-hidroxietoxi)benzamida; 3,4-Difluoro-2-{2-fluoro-4-[3-(metilamino)propil]anilino}-N-(2-hidroxietoxi)benzamida; 3,4-Difluoro-2-[2-fluoro-4-(hidroximetil)anilino]-N-(2-hidroxietoxi)benzamida; ,4-Difluoro-2-[2-fluoro-4-(2-h¡drox¡et¡I)anilino]-N-(2-hidrox¡etox¡)benzamida; ,4-Difluoro-2-[2-fluoro-4-(3-hidroxipropil)anilino]-N-(2-hidroxietoxi)benzamida; ,4-D¡fluoro-2-[2-fluoro-4-(4-h¡droxibut¡l)anil¡no]-N-(2-hidrox¡etox¡)benzamida; -[4-(2,3-Dih¡droxiprop¡l)-2-fluoroan¡l¡no]-3,4-d¡fluoro-N-(2-h¡drox¡etoxi)benzamida; ,4-D¡fluoro-2-[2-fluoro-4-(3-h¡droxi-3-met¡lbut¡l)an¡l¡no]-N-(2-h¡droxietoxi)benzamida; ,4-D¡fluoro-2-[2-fluoro-4-(3-hidrox¡-3-metilpentil)anil¡no]-N-(2-hidroxietoxi)benzamida; ,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-propilanilino)-N-(2-hidroxietoxi)benzamida; y -(4-Butil-2-fluoroanil¡no)-3,4rdifluoro-N-(2-hidrox¡etoxi)benzamida.
MXPA04005527A 2002-01-23 2003-01-13 ESTERES HIDROXIMATO DEL áCIDO N-(4-FENIL SUSTITUIDO)-ANTRANILICO. MXPA04005527A (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US35120102P 2002-01-23 2002-01-23
PCT/IB2003/000211 WO2003062191A1 (en) 2002-01-23 2003-01-13 N-(4-substituted phenyl)-anthranilic acid hydroxamate esters

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MXPA04005527A true MXPA04005527A (es) 2005-03-23

Family

ID=27613472

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MXPA04005527A MXPA04005527A (es) 2002-01-23 2003-01-13 ESTERES HIDROXIMATO DEL áCIDO N-(4-FENIL SUSTITUIDO)-ANTRANILICO.

Country Status (15)

Country Link
US (2) US6891066B2 (es)
EP (1) EP1467968A1 (es)
JP (1) JP2005515253A (es)
AR (1) AR038213A1 (es)
BR (1) BR0307060A (es)
CA (1) CA2473545A1 (es)
DO (1) DOP2003000565A (es)
GT (1) GT200300010A (es)
HN (1) HN2003000044A (es)
MX (1) MXPA04005527A (es)
PA (1) PA8563801A1 (es)
PE (1) PE20030856A1 (es)
TW (1) TW592692B (es)
UY (1) UY27619A1 (es)
WO (1) WO2003062191A1 (es)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010068738A1 (en) 2008-12-10 2010-06-17 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Mek mutations conferring resistance to mek inhibitors
WO2011106298A1 (en) 2010-02-25 2011-09-01 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Braf mutations conferring resistance to braf inhibitors
WO2013169858A1 (en) 2012-05-08 2013-11-14 The Broad Institute, Inc. Diagnostic and treatment methods in patients having or at risk of developing resistance to cancer therapy

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR038971A1 (es) 2002-03-13 2005-02-02 Array Biopharma Inc Derivados de bencimidazol n3 alquilado como inhibidores de mek
US20050182040A1 (en) * 2002-04-03 2005-08-18 Naonori Imazaki Benzamide derivatives
EP1682495A1 (en) 2003-10-21 2006-07-26 Warner-Lambert Company LLC Polymorphic form of n- (r)-2,3-dihydroxy-propoxy -3,4-d ifluoro-2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-benzamide
WO2005051300A2 (en) 2003-11-19 2005-06-09 Array Biopharma Inc. Bicyclic inhibitors of mek and methods of use thereof
UA89035C2 (ru) 2003-12-03 2009-12-25 Лео Фарма А/С Эфиры гидроксамовых кислот и их фармацевтическое применение
WO2005058341A2 (en) * 2003-12-11 2005-06-30 Theravance, Inc. Compositions for use in the treatment of mutant receptor tyrosine kinase driven cellular proliferative diseases
US8101799B2 (en) * 2005-07-21 2012-01-24 Ardea Biosciences Derivatives of N-(arylamino) sulfonamides as inhibitors of MEK
CA2927656C (en) 2005-10-07 2019-09-24 Exelixis, Inc. Mek inhibitors and methods of their use
CN111643496A (zh) 2006-12-14 2020-09-11 埃克塞利希斯股份有限公司 使用mek抑制剂的方法
EP2346818B1 (en) 2008-11-10 2012-12-05 Bayer Intellectual Property GmbH Substituted sulphonamido phenoxybenzamides
AU2010306830C1 (en) * 2009-10-13 2015-05-28 Allomek Therapeutics Llc Novel mek inhibitors, useful in the treatment of diseases
US20120263714A1 (en) 2009-10-21 2012-10-18 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituted halophenoxybenzamide derivatives
JP2013508318A (ja) 2009-10-21 2013-03-07 バイエル・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフト 置換されたベンゾスルホンアミド誘導体
EP2491016A1 (en) 2009-10-21 2012-08-29 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted benzosulphonamides
ES2714875T3 (es) 2010-03-09 2019-05-30 Dana Farber Cancer Inst Inc Métodos de diagnóstico y tratamiento del cáncer en pacientes que presentan o desarrollan resistencia a una primera terapia del cáncer
CA2816188A1 (en) 2010-10-29 2012-05-03 Marion Hitchcock Substituted phenoxypyridines
JP2015527874A (ja) 2012-05-31 2015-09-24 バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト 肝細胞癌（ｈｃｃ）患者の治療の有効な応答を決定するためのバイオマーカー
UA115455C2 (uk) 2012-10-12 2017-11-10 Екселіксіс, Інк. Спосіб одержання сполук для застосування при лікуванні раку
EP2920144A4 (en) * 2012-11-15 2016-06-29 Univ Holy Ghost Duquesne MEK INHIBITORS IN THE FORM OF CARBOXYLIC ACID ESTER PRODRUGS
JP6863742B2 (ja) * 2013-09-11 2021-04-21 ジ・アドミニストレーターズ・オブ・ザ・チューレーン・エデュケーショナル・ファンド 新規アントラニルアミドとその使用
CN105646438A (zh) * 2015-12-22 2016-06-08 天津大学 一种缩酮类糖醇基小分子凝胶因子及其制备方法和应用
US10214322B2 (en) * 2016-02-16 2019-02-26 Pan Pacific Plastics Mfg., Inc. Child resistant plastic bag assembly
CN118141795A (zh) 2017-10-17 2024-06-07 归属疗法有限公司 用于治疗病毒和细菌感染的新mek抑制剂
TW202342018A (zh) 2022-03-04 2023-11-01 美商奇奈特生物製藥公司 Mek激酶抑制劑

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2082171A (en) 1933-05-24 1937-06-01 Winthrop Chem Co Inc Basically substituted amino acridine derivatives
NL62219C (es) 1945-05-07
US2553914A (en) 1948-03-22 1951-05-22 Ward Blenkinsop & Co Ltd Substituted diphenylamine 2-monocarboxylic acids and the production thereof
US3781358A (en) 1968-05-29 1973-12-25 E Anderson Intermediates for preparing acridines
CH541608A (de) 1970-11-06 1973-09-15 Ciba Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von Nitrodiphenylaminen und deren Verwendung
DE2636669A1 (de) * 1976-08-14 1978-02-23 Basf Ag Verfahren zur herstellung von glykolestern
US4121039A (en) * 1977-09-26 1978-10-17 Gaf Corporation Process for producing an unsaturated glycol diester using a catalyst comprising palladium containing thorium as a promotor
US4263448A (en) * 1979-03-30 1981-04-21 Halcon Research And Development Corp. Process for oxidation of hydrocarbons
US4510139A (en) 1984-01-06 1985-04-09 Sterling Drug Inc. Substituted aminobenzamides and their use as agents which inhibit lipoxygenase activity
DE3608726A1 (de) 1986-03-15 1987-09-17 Hoechst Ag Verwendung aminosubstituierter benzoesaeuren als heilmittel gegen diarrhoe und arzneimittel auf basis dieser verbindungen
US5155110A (en) 1987-10-27 1992-10-13 Warner-Lambert Company Fenamic acid hydroxamate derivatives having cyclooxygenase and 5-lipoxygenase inhibition
US5068250A (en) 1988-09-29 1991-11-26 Trustees Of University Of Pennsylvania Irreversible ligands for nonsteroidal antiinflammatory drug and prostaglandin binding sites
AU4090093A (en) 1992-05-29 1993-12-30 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Medicine containing benzoic acid derivative and novel benzoic acid derivative
US5525625A (en) 1995-01-24 1996-06-11 Warner-Lambert Company 2-(2-Amino-3-methoxyphenyl)-4-oxo-4H-[1]benzopyran for treating proliferative disorders
WO1997007790A1 (en) 1995-08-28 1997-03-06 Interlab Corporation Pharmaceutical compositions for the treatment of infectious diseases
IL118657A0 (en) 1996-06-14 1996-10-16 Arad Dorit Inhibitors for picornavirus proteases
WO1998037881A1 (en) * 1997-02-28 1998-09-03 Warner Lambert Company Method of treating or preventing septic shock by administering a mek inhibitor
JP2002511092A (ja) * 1997-07-01 2002-04-09 ワーナー−ランバート・コンパニー ４−ブロモまたは４−ヨードフェニルアミノベンズヒドロキサム酸誘導体およびそのｍｅｋ阻害剤としての使用
NZ501277A (en) 1997-07-01 2002-12-20 Warner Lambert Co -2(4-bromo or 4-iodo phenylamino) benzoic acid derivatives and their use as MEK inhibitors
US6310060B1 (en) 1998-06-24 2001-10-30 Warner-Lambert Company 2-(4-bromo or 4-iodo phenylamino) benzoic acid derivatives and their use as MEK inhibitors
DE69814135T2 (de) 1997-10-28 2004-04-01 Warner-Lambert Co. Llc 7-substituierte chinazolin-2,4-dionen verwendbar als antibakterielle mittel
JP2002534446A (ja) 1999-01-13 2002-10-15 ワーナー−ランバート・カンパニー ４′ヘテロアリールジアリールアミン
EP1301472B1 (en) 2000-07-19 2014-03-26 Warner-Lambert Company LLC Oxygenated esters of 4-iodo phenylamino benzhydroxamic acids

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010068738A1 (en) 2008-12-10 2010-06-17 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Mek mutations conferring resistance to mek inhibitors
WO2011106298A1 (en) 2010-02-25 2011-09-01 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Braf mutations conferring resistance to braf inhibitors
EP3028699A1 (en) 2010-02-25 2016-06-08 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Braf mutations conferring resistance to braf inhibitors
WO2013169858A1 (en) 2012-05-08 2013-11-14 The Broad Institute, Inc. Diagnostic and treatment methods in patients having or at risk of developing resistance to cancer therapy

Also Published As

Publication number Publication date
EP1467968A1 (en) 2004-10-20
US20050137263A1 (en) 2005-06-23
WO2003062191A8 (en) 2004-01-15
US6891066B2 (en) 2005-05-10
UY27619A1 (es) 2003-08-29
GT200300010A (es) 2003-08-22
JP2005515253A (ja) 2005-05-26
US20040006245A1 (en) 2004-01-08
PA8563801A1 (es) 2003-09-17
US7078438B2 (en) 2006-07-18
CA2473545A1 (en) 2003-07-31
TW200302083A (en) 2003-08-01
PE20030856A1 (es) 2003-10-11
AR038213A1 (es) 2005-01-05
BR0307060A (pt) 2004-10-26
WO2003062191A1 (en) 2003-07-31
DOP2003000565A (es) 2003-08-15
HN2003000044A (es) 2003-08-01
TW592692B (en) 2004-06-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
MXPA04005527A (es) ESTERES HIDROXIMATO DEL áCIDO N-(4-FENIL SUSTITUIDO)-ANTRANILICO.
US6770778B2 (en) N-(4-substituted phenyl)-anthranilic acid hydroxamate esters
KR100773621B1 (ko) 4-요오도 페닐아미노 벤즈히드록삼산의 산소화 에스테르
US7060856B2 (en) Polymorphic form of N-[(R)-2,3-dihydroxy-propoxy]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-benzamide
JP3894949B2 (ja) 抗アテローム性動脈硬化症ジアリール化合物
EP2280696B9 (en) Modulators of the prostacyclin (pgi2) receptor useful for the treatment of disorders related thereto
KR20020060991A (ko) 아다만탄 유도체
WO2008000409A1 (en) New cxcr2 inhibitors
US5112986A (en) 1-benzyl-3-hydroxymethyl-indazole compounds and derivatives
TWI396543B (zh) 取代丙烯醯胺衍生物及含有它之醫藥組成物
WO2005007616A1 (en) Diphenylamino ketone derivatives as mek inhibitors
KR0178366B1 (ko) 벤젠 유도체, 그 제조방법 및 그를 함유하는 약학 조성물
JP2007509840A (ja) アリール、ヘテロ芳香族および二環式アリールニトロン化合物、プロドラッグならびにヒトの疾患を治療するためのそれらの医薬組成物