MXPA03003485A - Moduladores del receptor de estrogenos. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a compuestos y derivados de los mismos, su síntesis y su uso como moduladores del receptor de estrógenos;los compuestos de la invención actual son ligandos para receptores de estrógenos, y como tales pueden serútiles para el tratamiento o prevención de una diversidad de condiciones relacionadas con el funcionamiento de estrógenos incluyendo:pérdida de huesos, fracturas de huesos, osteoporosis, degeneración de cartílagos, endometriosis, enfermedad fibroide uterina, bochornos, niveles crecientes de colesterol LDL, enfermedad cardiovascular , incapacidad de la función cognoscitiva, trastornos degenerativos cerebrales, restinosis, ginecomastia, proliferación celular de músculo liso vascular, obesidad, incontinencia y cáncer, en particular de mama,útero y prósta

Description

MODULADORES DEL RECEPTOR DE ESTROGENOS ANTECEDENTES DE LA INVENCION Los estrógenos que se presentan naturalmente y los estrógenos sintéticos tienen una amplia utilidad terapéutica incluyendo: alivio de síntomas menopáusicos, tratamiento del acné, tratamiento de la dismenorrea y sangrado uterino disfuncional, tratamiento de la osteoporosis, tratamiento del hirsutismo, tratamiento del cáncer prostático, tratamiento de bochornos y prevención de enfermedades cardiovasculares. Debido a que los estrógenos son terapéuticamente muy valiosos, ha habido un gran interés en el descubrimiento de compuestos que imiten el comportamiento del tipo de estrógenos en tejidos con respuesta a estrógenos. Por ejemplo, los compuestos tipo estrógeno serían benéficos en el tratamiento y prevención de la pérdida de huesos. La pérdida de huesos sucede en un amplio rango de sujetos, incluyendo mujeres que están posteriores a la menopausia o que han tenido una histerectomía, pacientes que estuvieron o están actualmente tratándose con corticosteroides, y pacientes que tienen disgenesís gonadal. Las principales enfermedades de huesos actuales de preocupación pública son la osteoporosis, la hipercalcemia de malignidad, osteopenia debido a la metástasis de hueso, enfermedad periodontal, hiperparatiroidismo, erosiones periarticulares en artritis reumatoide, enfermedad de Paget, osteopenia inducida por inmovilización, y osteoporosis inducida por glucocorticoides. Todas estas condiciones se caracterizan por la pérdida de hueso, resultando en un desbalance entre la resorción del hueso, esto es el rompimiento, y la formación de hueso, que continúa a lo largo de la vida a una tasa de alrededor del 14% por año en promedio. Sin embargo, la tasa de retorno de los huesos difiere de sitio a sitio, por ejemplo, es superior en el hueso trabecular de las vértebras y en el hueso alveolar en las quijadas que en las cortezas de los huesos largos. El potencial para la pérdida de huesos se relaciona directamente con el retorno, y puede significar hasta más del 5% por año en las vértebras inmediatamente después de la menopausia, una condición que conduce a un riesgo de fractura creciente. En los Estados Unidos, hay actualmente alrededor de 20 millones de personas con fracturas detectables de las vértebras debido a la osteoporosis. Además, hay alrededor de 250,000 fracturas de cadera por año atribuidas a la osteoporosis. Esta situación clínica se asocia con una tasa de mortalidad del 12% dentro de los primeros dos años, mientras que el 30% de los pacientes requieren cuidado con enfermera en el hogar después de la fractura. La osteoporosis afecta aproximadamente de 20 a 25 millones de mujeres post-menopáusicas solamente en los Estados Unidos. Se ha establecido la teoría de que la pérdida rápida de masa ósea en estas mujeres, se debe al cese de la producción de estrógenos de los ovarios. Ya que los estudios han demostrado que los estrógenos disminuyen la reducción de masa ósea debido a la osteoporosls, la terapia de reemplazo de estrógenos es un tratamiento reconocido para osteoporosis posterior a la menopausia. Además de la masa ósea, el estrógeno parece tener un efecto en la biosíntesis del coiesterol y en la salud cardiovascular. Estadísticamente, la tasa de ocurrencia de la enfermedad cardiovascular, es gruesamente igual en las mujeres post-menopáusicas y en los hombres; sin embargo, las mujeres premenopáusicas tienen una mucho menor incidencia de enfermedad cardiovascular que los hombres. Debido a que las mujeres post-menopáusicas son deficientes en estrógenos, se cree que el estrógeno juega un papel benéfico en evitar la enfermedad cardiovascular. El mecanismo no está bien entendido, pero la evidencia indica que el estrógeno puede sobrerregular los receptores del coiesterol de lípidos de baja densidad (LDL) en el hígado para eliminar el coiesterol en exceso. Las mujeres post-menopáusicas a quienes se les da terapia de reemplazo de estrógenos, experimentan un retorno de niveles de lípidos hasta concentraciones comparables con los niveles asociados con el estado premenopáusico. Así, la terapia de reemplazo de estrógenos puede ser un tratamiento efectivo para tal enfermedad. Sin embargo, los efectos laterales asociados con el uso de estrógenos de larga duración limitan el uso de esta alternativa. Otros estados de enfermedad que afectan a las mujeres post-menopáusicas, incluyen cáncer de mama dependiente de estrógenos y cáncer uterino. Los compuestos antiestrógenos, tal como el tamoxifen, se ha utilizado comúnmente como quimioterapia para tratar a pacientes con cáncer de mama. El tamoxifen, un antagonista y agonista dual de los receptores de estrógenos, es benéfico en el tratamiento de cáncer de mama dependiente de estrógenos. Sin embargo, el tratamiento con el tamoxifen es menos que ideal debido al comportamiento agonista del tamoxifen que aumenta sus efectos laterales estrogónicos indeseables. Por ejemplo, el tamoxifen y otros compuestos que agonizan a los receptores de estrógenos, tienden a incrementar la producción de células de cáncer en el útero. Una mejor terapia para tales cánceres sería un compuesto antiestrógeno que tenga propiedades agonistas despreciables o no existentes. Aunque el estrógeno puede ser benéfico para tratar patologías tales como la pérdida de hueso, niveles crecientes de lípidos, y cáncer, la terapia de estrógenos de larga duración ha estado implicada con una diversidad de trastornos, incluyendo un incremento en el riesgo de cánceres uterinos y del endometrio. Estos y otros efectos laterales de la terapia de reemplazo de estrógenos no son aceptables para muchas mujeres, limitando así su uso. Los regímenes alternativos, tal como una dosis combinada de progestógeno y estrógeno, se han sugerido en un intento para disminuir el riesgo de cáncer. Sin embargo, tales regímenes provocan que el paciente experimente sangrado con retiro, lo cual es inaceptable para muchas mujeres de edad. Además, al combinar estrógeno con progestógeno, se reduce el efecto benéfico de disminución del colesterol de la terapia de estrógeno.

Además, los efectos de largo plazo del tratamiento con progestógenos son desconocidos. Además de las mujeres post-menopáusicas, los hombres que padecen de cáncer de próstata también se pueden beneficiar de los compuestos antiestrógenos. El cáncer prostético es a menudo sensible al endocrino; la estimulación de andrógenos alienta el crecimiento de tumor, mientras que la supresión de andrógenos retarda el crecimiento de tumores. La administración de estrógenos es útil en el tratamiento y control del cáncer prostático debido a que la administración de estrógenos disminuye el nivel de gonadotropina y consecuentemente, los niveles de andrógenos. El receptor de estrógenos se ha encontrado que tiene dos formas: ERa y ER . Los llgandos se enlazan diferentemente a estas dos formas, y cada forma tiene una especificidad de tejido diferente para enlazarse a los ligandos. Así, es posible tener compuestos que sean selectivos para ERa ó ERp y por lo tanto otorguen un grado de especificidad de tejidos a un ligando en particular. Lo que se necesita en el arte, son compuestos que puedan producir las mismas respuestas positivas como la terapia de reemplazo de estrógenos, sin los efectos laterales negativos. También se necesitan compuestos del tipo estrógeno que ejerzan efectos selectivos sobre diferentes tejidos del cuerpo. Los compuestos de la Invención actual, son ligandos de los receptores de estrógenos y como tales, pueden ser útiles para el tratamiento o prevención de una diversidad de condiciones relacionadas con el funcionamiento de estrógenos incluyendo: pérdida de huesos, fracturas de hueso, osteoporosis, degeneración de cartílagos, endometriosis, enfermedad fibroide uterina, bochornos, niveles crecientes de colesterol LDL, enfermedad cardiovascular, incapacidad del funcionamiento cognoscitivo, trastornos degenerativos cerebrales, restinosis, ginecomastia, proliferación de células del músculo liso vascular, obesidad, incontinencia y cáncer, en particular de mama, útero y próstata.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención se refiere a compuestos de la siguiente fórmula química: en donde R1, R2, R3, y R4 son cada uno seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C-us, cicloalquilo C3-8, alquenilo C2-5, alquinilo Ü2-5, cicloalquenilo C^e, fenilo, heteroarilo, heterocíclico, CF3, -OR6, halógeno, alquiltio C1-5, tiocianato, ciano, -CO2H, -COOalquiloCi-s, -COalquiloCi-5, -CONZ2, -S02NZ2, y -S02alquiloCi-5, en donde los grupos heterocíclicos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, fenilo, heteroarilo pueden opcionalmente substituirse con alquilo C1.5, cicloalquilo C3. 8, CF3) fenilo, heteroarilo, heterocíclico, -OR6, halógeno, amino, alqulltlo Ci-5, tiocianato, ciano, -CO2H, -COOalqu¡loCi-5, -COalquiloCi-5, -CONZ2, -S02NZ2l y -S02alqulloCi-5; R5 se selecciona del grupo que consiste de grupos heterocíclicos alquilo C-i-5, cicloalquilo C3-8, alquenilo C2-5, alquinilo C2-5, cicloalquenilo C3-8, fenilo, heteroarilo, en donde los grupos pueden opcionalmente substituirse con alquilo Ci-5, cicloalquilo C3-8, CF3, fenilo, heteroarilo, heterocíclico, -OR6, halógeno, amino, alquiltio Ci.5, tiocianato, ciano, -CO2H, -COOalquiloCi-5, -COalquiloCi-5, -CONZ2, -SO2NZ2, y -SO2alquiloCi-5; X e Y son cada uno seleccionados independientemente del grupo que consiste de oxígeno, azufre, sulfóxido y sulfona; R6 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1-5, bencilo, metoximetilo, triorganosililo, alquilcarbonilo C1.5, alcoxicarbonilo y CONZ2; cada Z se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo Ci-5, trifluorometilo, en donde el grupo alquilo pueden opcionalmente substituirse con alquilo C -5, CF3, -OR6, halógeno, amino, alquiltio C1-5, tiocianato, ciano, -CO2H, -COOalquiloCi-5, -COalquIloC-i. 5, -CONV2, -SO2NV2, y -SO2alquiloCi-5; o tanto Z y el nitrógeno al cual se enlazan, pueden tomarse juntos para formar un anillo de 3-8 miembros, el anillo puede contener opcionalmente átomos seleccionados del grupo que consiste de carbono, oxígeno, azufre, y nitrógeno, en donde el anillo puede estar saturado o no saturado, y los átomos de carbono del anillo pueden estar opcionalmente substituidos con uno hasta tres substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo C1.5, CF3, -OR6, halógeno, amino, alquiltio Ci-5, tiocianato, ciano, -C02H, -COOalquiloC1-5, -COalquiloC1-5, -CONV2, -S02NV2, y -SOaalquiloCi.s; cada V se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo C1-5, CF3, -OR6, halógeno, amino, alquiltio Ci-5, tiocianato, ciano, -C02H, -COOalquiloCi.s.-COalquiloC^s, y -S02alquiloC1-5; cada n es independientemente un entero de uno hasta cinco; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la presente invención y un portador farmacéuticamente aceptable. La presente invención también se refiere a métodos para la elaboración de composiciones farmacéuticas de la presente invención. La presente invención también se refiere a procesos e intermediarios útiles para la elaboración de los compuestos y composiciones farmacéuticas de la presente invención. La presente invención también se refiere a métodos para obtener un efecto modulador del receptor de estrógenos en un mamífero que necesita del mismo, al administrar los compuestos y composiciones farmacéuticas de la presente invención.

La presente Invención también se refiere a métodos para obtener un efecto antagonista del receptor de estrógenos en un mamífero que necesita del mismo, al administrar los compuestos y composiciones farmacéuticas de la presente invención. El efecto antagonista del receptor de estrógenos, puede ser un efecto antagonista ERa, y un efecto antagonista ERp o un efecto mixto antagonista ERa y ERp. La presente Invención también se refiere a métodos para la obtención de un efecto agonista del receptor de estrógenos en un mamífero que necesita del mismo, al administrar, los compuestos y composiciones farmacéuticas de la presente invención. El efecto agonista del receptor de estrógenos puede ser un efecto agonista ERa, y un efecto agonista ERp, o un efecto mixto agonista ERa y ERp. La presente invención también se refiere a métodos para el tratamiento o prevención de trastornos relacionados con el funcionamiento de estrógenos, pérdida de huesos, fracturas de huesos osteoporosis degeneración de cartílagos, endometriosis, enfermedad fibroide uterina, cáncer de mama, útero o próstata, bochornos, enfermedad cardiovascular, incapacidad de la función cognoscitiva, trastornos degenerativos cerebrales, restenosis, ginecomastia, proliferación de las células del músculo liso vascular, obesidad e incontinencia, en un mamífero que necesita del mismo, al administrar los compuestos y composiciones farmacéuticas de la presente invención.

La presente invención también se refiere a métodos para reducir la pérdida de huesos, disminuir los niveles de colesterol LDL y obtener un efecto vasodilatador, en un mamífero que necesita del mismo, al administrar los compuestos y composiciones farmacéuticas de la presente invención.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION La presente invención se refiere a compuestos útiles como moduladores del receptor de estrógeno. Los compuestos de la presente invención se describen por la siguiente fórmula química: en donde R1, R2, R3, y R4 son cada uno seleccionados Independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo Ci-5, cicloalquilo Cj.$, alquenilo C2-5, alqulnllo C2-5, cicloalquenllo C3-a, fenilo, heteroarilo, heterocíclico, CF3, -OR6, halógeno, alquiltio CLS, tiocianato, ciano, -C02H, -COOalquiloC^s, -COalquiloCi-5, -CONZ2, -S02NZ2, y -SO2alquiloCi-5, en donde los grupos heterocíclicos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo pueden opcionalmente substituirse con alquilo Ci-5, cicloalquilo C3-e, CF3, fenilo, heteroarilo, heterocíclico, -OR6, halógeno, amino, alquiltio C1-5, tiocianato, ciano, -C02H, -COOalquiloCi-5, -COalquiloC1-5, -CONZ2, -S02NZ2, y -S02alquiloCi-5; R5 se selecciona del grupo que consiste de grupos heterocíclicos alquilo C1-5, cicloalquilo C3-8, alquenilo C2.5, alquinilo C2-5, cicloalquenilo C3-8, fenilo, heteroarilo, en donde los grupos pueden opcionalmente substituirse con alquilo C1-5, cicloalquilo C3-8, CF3, fenilo, heteroarilo, heterocíclico, -OR6, halógeno, amlno, alquiltio C1-5, tiocianato, ciano, -C02H, -COOalquiloCi-5, -COalquiloC1-5, -CONZ2, -S02NZ2, y -S02alquiloC1,5; X e Y son cada uno seleccionados independientemente del grupo que consiste de oxígeno, azufre, sulfóxido y sulfona; R8 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C-i-5, bencilo, metoximetilo, triorganosililo, alquilcarbonilo C1.5, alcoxicarbonilo y CONZ2; cada Z se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1-5, trifluorometílo, en donde el grupo alquilo puede opcionalmente substituirse con alquilo Ci-5, CF3, -OR6, halógeno, amino, alquiltio Ci-s, tiocianato, ciano, -C02H, -COOalquiloCi.s, -COalquiloC^s, -CONV2,-S02NV2, y -S02alquiloC -5; o tanto Z y el nitrógeno al cual se enlazan, pueden tomarse juntos para formar un anillo de 3-8 miembros, el anillo puede contener opcionalmente átomos seleccionados del grupo que consiste de carbono, oxígeno, azufre, y nitrógeno, en donde el anillo puede estar saturado o no saturado, y los átomos de carbono del anillo pueden estar opcionalmente substituidos con uno hasta tres substituyeles seleccionados del grupo que consiste de alquilo Ci,5, CF3, -OR6, halógeno, amino, alqulltio C1-5, tiocianato, ciano, -CO2H, -COOalquiloCi-5, -COalquiloCi-5, -CONV2, -S02NV2, y -S02alquiloCi-5; cada V se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo Ci-5, CF3, -OR6, halógeno, amino, alquiltio Ci-5, tiocianato, ciano, -CO2H, -COOalquiloCi-5, -COalquiloCi-5, y -SO2alquiloCi-5; cada n es independientemente un entero de uno hasta cinco; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En una clase de compuestos de la presente invención, X es oxígeno, e Y es azufre. 1 2 3 En una clase de compuestos de la presente invención, R , R , R y R4 se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1.5, cicloalquilo C3.8, alquenilo Ci„5, alquinilo C1-5, -OR6 y halógeno. En una clase de compuestos de la presente invención R5 se selecciona del grupo que consiste de cicloalquilo 03-?, fenllo, heteroarilo y grupos heterocíclicos en donde los grupos pueden opcionalmente substituirse con -OR6 y halógeno. En una clase de compuestos de la presente invención, R6 se selecciona preferiblemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1-5, bencilo, metoximetilo y triisopropilsililo. La presente invención también se refiere a un proceso para preparar un compuesto de la fórmula I en donde R1 es H, F, o Cl; R2 es H o OR6; R3 es H o OR6; R4 es H o CH3; R5 es alquilo Ci-5, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C^e, fenllo, heteroarilo, o grupos heterocíclico en donde los grupos pueden opcionalmente substituirse con alquilo C1-5, cicloalquilo C3-8, CF3, fenilo, heteroarilo, heterocíclico, -OR6, halógeno, amino, alquiltio C1-5, tiocianato, ciano, carboxilo (-CO2H), carboalcoxilo (-COOalquiloCi-5), carbonilo (-COalquiloCi-5, carboxamido (-CONZ2), sulfonamido (-SO2NZ2), y sulfonilo (-SOaalquiloCi-s); R6 es H, bencllo, metilo, metoximetilo, o triisopropilsililo, con la condición de que cuando OR existe por sí mismo, es químicamente diferenciare; X e Y son cada uno seleccionados independientemente del grupo que consiste de oxígeno, azufre, sulfóxido y sulfona; cada Z se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo Ci-5, trifluorometilo, en donde el grupo alquilo puede opcionalmente substituirse con alquilo Ci-s, CF3, -OR , halógeno, amino, alquiltio Ci_5, tiocianato, ciano, -C02H, -COOalquiloCi-5, -COalquiloCi-5, -CONV2, -SO2NV2, y -S02alquiloCi-5; o tanto Z y el nitrógeno al cual se enlazan, pueden tomarse juntos para formar un anillo de 3-8 miembros, el anillo puede contener opcionalmente átomos seleccionados del grupo que consiste de carbono, oxígeno, azufre, y nitrógeno, en donde el anillo puede estar saturado o no saturado, y los átomos de carbono del anillo pueden substituirse opcionalmente con alquilo C-i-5, CF3, -OR6, halógeno, amino, alquiltio C1.5, tiocianato, ciano, -C02H, -COOalquiloCi-5, -COalquiloCi-5, -CONV2, -S02NV2, y -S02alquiloCi-5; cada V se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo C1-5, CF3, -OR6, halógeno, amino, alquiltio C-i-5l tiocianato, ciano, -C02H, -COOalquiloCi-5, -COalquiloCi-s, y -S02alquiloCi-5; n es un entero desde uno hasta cinco; y el estereoisómero es cls; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende las etapas de a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula II con un compuesto de fórmula III bajo condiciones básicas, III para formar un compuesto de fórmula IV b) ciclizar IV, de la etapa a, bajo condiciones ácidas en presencia de un agente reductor, para proporcionar el compuesto de fórmula cis V c) separar el grupo protector R6 para obtener el fenol sustituido de fórmula VI d) alquilar el fenol sustituido de fórmula VI de la etapa c, con un reactivo, HO(CH2)nN(Z)2, para dar un compuesto de fórmula I e) separar el grupo protector de I, de la etapa d, para resultar en un compuesto de fórmula VIII o un compuesto de fórmula IX f) separar el grupo protector restante de VIII o IX de la etapa e, para dar un compuesto de fórmula I. La presente invención también se refiere a un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula ID R3 es H; R4 es H o CH3; y el estereoisómero es cis; y el isómero óptico es dextrorotatorio (+) que tiene la configuración absoluta (2S, 3R); o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende las etapas de: a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula I ID con un compuesto de fórmula IIID bajo condiciones básicas IIID para formar un compuesto de fórmula IVD b) ciclizar IVD de la etapa a, bajo condiciones ácidas en presencia de un agente reductor para proporcionar el compuesto cis racémico de fórmula VD c) efectuar una cromatografía quiral con VD de la etapa b, para resolver las formas enantioméricas para proporcionar el isómero dextrorotatorio (+) VID; d) alquilar el isómero dextrorotatorio (+) de la etapa c, con 1-piperidinetanol para dar un compuesto de fórmula VIID VIID e) separar el grupo protector de VIID, de la etapa d, para resultar un compuesto de fórmula VIIID o un compuesto de fórmula IXD VIIID IXD f) separar el grupo protector restante de VIIID o IXD de la etapa e, para dar un compuesto de la fórmula I. La presente invención también comprende un proceso de conformidad para preparar un compuesto de fórmula IE.

(+) - IE en donde R se selecciona del grupo que consiste de H, F, o Cl; R3 y R4 son cada uno H; R7 se selecciona del grupo que consiste de H u OH; el estereoisómero es cis y el isómero óptico es dextrorotatorio (+), que tiene la configuración absoluta (2S, 3R); o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que comprende las etapas de: a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula ME con un compuesto de fórmula MIE bajo condiciones básicas para formar un compuesto de fórmula IVE b) ciclizar IVE de la etapa a, bajo condiciones ácidas presencia de un agente reductor para proporcionar en compuesto racómico de fórmula VE c) separar selectivamente grupo protector de VE, de la etapa b, para producir el fenol substituido de fórmula VIE d) alquilar el fenol substituido de fórmula VIE de la etapa c, con 1-piperidinetanol para dar un compuesto de fórmula VIIE VIIE e) separar el grupo protector de VIIE para resultar un compuesto de fórmula VIME o un compuesto de fórmula IXE VIIIE IXE f) separar el grupo protector restante de VIII o IX de la etapa e, para proporcionar el racémico I. g) efectuar una resolución de las formas enantlomóricas de 1 para proporcionar el isómero dextrorotatorio (+) que tiene la configuración absoluta (2S, 3R). La presente invención también se refiere a intermediarios novedosos útiles para la preparación de compuestos y composiciones aquí descritas, esto es, compuestos de fórmula I, IA, IB, IC, ID y IE. Una modalidad de la invención, es un intermediario de la fórmula: en donde R es H, F, o Cl; R2 es H o OR6; R3 es H o OR6; R4 es H o CH3; R5 es alquilo C-i-5, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, fenllo, heteroarilo, o grupos heterocíclico en donde los grupos pueden opcionalmente substituirse con alquilo C1-5, cicloalquilo C3-8, CF3, fenllo, heteroarilo, heterocíclico, -OR6, halógeno, amino, alquiltio Ci-5, tiocianato, ciano, carboxilo (-C02H), carboalcoxilo (-COOalquiloCi-5), carbonilo (-COalquiloCi-5, carboxamido (-CONZ2), sulfonamido (-SO2NZ2), y sulfonilo (-S02alquiloCi-5); R6 es H, bencilo, metilo, metoximetilo, o triisopropilsililo, con la condición de que cuando OR6 existe por sí mismo, es químicamente diferenciable; cada Z se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo d-s, trifluorometilo, en donde el grupo alquilo pueden opcionalmente substituirse con alquilo C-i-5, CF3, -OR6, halógeno, amino, alquiltio d-s, tiocianato, ciano, -C02H, -COOalquiloC-i-s, -COalquiloCi-5, -CONV2, -S02NV7, y -S02alquiloCi-5; o tanto Z y el nitrógeno al cual se enlazan, pueden tomarse juntos para formar un anillo de 3-8 miembros, el anillo puede contener opcionalmente átomos seleccionados del grupo que consiste de carbono, oxígeno, azufre, y nitrógeno, en donde el anillo puede estar saturado o no saturado, y los átomos de carbono del anillo pueden substituirse opcionalmente con alquilo C-i-5, CF3, -OR6, halógeno, amino, alquiltio Ci-5, tiocianato, ciano, -CO2H, -COOalquiloCi-5, -COalquiloC1-5, -CONV2, -SO2NV2, y -SO2alquiloCi.5; cada V se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo Ci-s, CF3, -OR , halógeno, amino, alquiltio Ci-5, tiocianato, ciano, -C02H, -COOalquiloC1-5i -COalquiloCi-5, y -S02alquiloCi.5. Otra modalidad de la invención es un intermediario de la fórmula: en donde R1 es H, F, o Cl; R2 es H o OR6; R3 es H o OR6; R4 as H o CH3; R5 es alquilo Ci_5, clcloalqullo C3-6, cicloalquenllo C3-8, fenilo, heteroarilo, o grupos heterocíclico en donde los grupos pueden opcionalmente substituirse con alquilo Ci-5, cicloalquilo C3-8, CF3, fenilo, heteroarilo, heterocíclico, -OR6, halógeno, amino, alquiltio Ci-5, tiocianato, ciano, carboxilo (-CO2H), carboalcoxilo (-COOalquiloC -5), carbonilo (-COalquiloCi-5, carboxamldo (-CONZ2), sulfonamido (-S02NZ2), y sulfonilo (-S02alquiloC1-5); R6 es H, bencilo, metilo, metoximetilo, o triisopropilsililo, con la condición de que cuando OR6 existe por si mismo, es químicamente diferenciable; cada Z se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C-us, trifluorometilo, en donde el grupo alquilo pueden opcionalmente substituirse con alquilo C-i-5, CF3, -OR6, halógeno, amino, alquiltio Ci-5, tiocianato, ciano, -C02H, -COOalquiloC -5, -COalquiloCi-5, -CONV2, -SO2NV2, y -S02alquiloCi.5; o las Z pueden tomarse juntas forman un anillo de 3-8 miembros, el anillo puede contener opcionalmente átomos seleccionados del grupo que consiste de carbono, oxígeno, azufre, y nitrógeno, en donde el anillo puede estar saturado o no saturado, y los átomos de carbono del anillo pueden substituirse opcionalmente con alquilo Ci-5) CF3, -OR8, halógeno, amino, alquiltio Ci-5, tiocianato, ciano, -C02H, -COOalquiloCi-5, -COalquiloC1-5, -CONV2,-S02NV2, y -S02alquiloC1-5, cada V se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo d-5, CF3, -OR6, halógeno, amino, alquiltio Ci-5, tiocianato, ciano, -C02H, -COOalquiloC -5, -COalquiloC1-5, y -S02alquíloC1.5. Otra modalidad de la invención es un intermediario de la fórmula: en donde R1 es H, F, o Cl; R6 es H, bencilo, metilo, metoximetilo, o triisopropilsilyl, con la condición de que todos los grupos R6 existentes son químicamente diferenciables. Otra modalidad de la invención es un intermediario de la fórmula: en donde R1 es H, F, o Cl; R6 es H, bencilo, metilo, metoximetilo, o triisopropllsililo, con la condición de que todos los grupos R6 existentes son químicamente diferenciabas. Otra modalidad de la invención es un intermediario de la fórmula: en donde R1 es H, F, o Cl; R2 es H o OR6; R3 es H o OR6; R4 es H o CH3; R5 es alquilo C-i-5, cicloalquilo C3-e, cicloalquenilo C3.8, fenilo, heteroarilo, o grupos heterocfcllco en donde los grupos pueden opcionalmente substituirse con alquilo Ci-5, cicloalquilo C3-8, CF3, fenilo, heteroarilo, heterocíclico, -OR6, halógeno, amino, alquiltio Ci-5, tioclanato, clano, carboxilo (-CO2H), carboalcoxilo (-COOalquiloCi-s), carbonilo (-COalquiloCi-5, carboxamido (- CONZ2), sulfonamido (-S02NZ2), y sulfonilo (-SO2alquiloC1-5); R es H, bencilo, metilo, metoximetilo, o trilsopropilsililo, con la condición de que cuando OR6 existe por si mismo, es químicamente diferenciable; cada Z se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo d-5, trifluorometilo, en donde el grupo alquilo pueden opcionalmente substituirse con alquilo C-|.5, CF3, -OR6, halógeno, amino, alquiltio C1.5, tiocianato, ciano, -CC^H, -COOalquiloCi-5, -COalquiloCi-5, -CONV2, -S02NV2, y -S02alquiloC -5; o tanto Z y el nitrógeno al cual se enlazan pueden tomarse juntos para formar un anillo de 3-8 miembros, el anillo puede contener opcionalmente átomos seleccionados del grupo que consiste de carbono, oxígeno, azufre, y nitrógeno, en donde el anillo puede estar saturado o no saturado, y los átomos de carbono del anillo pueden substituirse opcionalmente con alquilo C-us, CF3, -OR6, halógeno, amino, alquiltio C-us, tiocianato, ciano, -C02H, -COOalqulloC1-5, -COalquiloCi-5, -CONV2, -S02NV2, y -S02alquiloCi-5; cada V se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo Ci-5, CF3, -OR6, halógeno, amino, alquiltio Ci-5, tiocianato, ciano, -C02H, -COOalquüoCi-5, -COalquiloCi-5, y -S02alquiloC-i.5. Otra modalidad de la invención es un intermediario de la fórmula: en donde R1 es H, F, o Cl¡ R6 es H, bencilo, metilo, metoximetilo, o triisopropilsilllo, con la condición de que todos los grupos R6 existentes son químicamente diferenciables. Otra modalidad de la presente invención es un intermediario de la fórmula: en donde R1 es H, F, o Cl; R6 es H, bencilo, metilo, metoximetilo, o triisopropilsilllo, con la condición de que todos los grupos R6 existentes son químicamente diferenciables. Los ejemplos no limitantes de la presente invención incluyen: 20 Una modalidad de la invención es un método para obtener un efecto modulador de un receptor de estrógenos en un mamífero que necesita del mismo, que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente de alguno de los compuestos o alguna de las composiciones farmacéuticas anteriores arriba descritas. Un tipo de la modalidad es el método en donde el efecto modulador del receptor de estrógenos es un efecto antagonista. Una subclase de la modalidad es el método en donde el receptor de estrógenos es un receptor ER . Una segunda subclase de la modalidad es el método en donde el receptor de estrógenos es un receptor ERp. Una tercera subclase de la modalidad es el método en donde el efecto modulador del receptor de estrógenos es un efecto antagonista del receptor mixto ERa y ERp. Una segunda clase de la modalidad, es el método en donde el efecto modulador del receptor de estrógenos es un efecto agonista. Una subclase de la modalidad es el método en donde en receptor de estrógenos es un receptor ERa. Una segunda subclase de la modalidad es el método en donde el receptor de estrógenos es un receptor ERp. Una tercera subclase de la modalidad es el método en donde el efecto modulador del receptor de estrógenos es un efecto agonista del receptor mixto ERa y ERp.

Otra modalidad de la invención, es un método de tratamiento o prevención de la osteoporosis post-menopáusica en un mamífero que necesita del mismo, al administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de cualquiera de los compuestos o composiciones farmacéuticas antes descritas. Otra modalidad de la invención, es un método de tratamiento o prevención de la fibroides uterina en un mamífero que necesita del mismo, al administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de cualquiera de los compuestos o composiciones farmacéuticas antes descritas. Otra modalidad de la invención, es un método de tratamiento o prevención de la restenosis en un mamífero que necesita del mismo, al administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de cualquiera de los compuestos o composiciones farmacéuticas antes descritas. Otra modalidad de la invención, es un método de tratamiento o prevención de la endometriosis en un mamífero que necesita del mismo, al administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de cualquiera de los compuestos o composiciones farmacéuticas antes descritas. Otra modalidad de la invención, es un método de tratamiento o prevención de la hiperlipidemia en un mamífero que necesita del mismo, al administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de cualquiera de los compuestos o composiciones farmacéuticas antes descritas. Para ejemplificar la invención, está una composición farmacéutica que comprende cualquiera de los compuestos antes descritos y un portador farmacéuticamente aceptable. También para ejemplificar la Invención está una composición farmacéutica hecha por la combinación de cualquiera de los compuestos antes descritos y un portador farmacéuticamente aceptable. Una ilustración de la invención es un proceso para la elaboración de una composición farmacéutica que comprende combinar cualquiera de los compuestos antes descritos y un portador farmacéuticamente aceptable. Ejemplifica, además, la invención, el uso de cualquiera de los compuestos antes descritos en la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de la osteoporosis en un mamífero que necesita del mismo. Todavía ejemplifica además la Invención, el uso de cualquiera de los compuestos antes descritos en la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de pérdida ósea, resorción de hueso, fracturas de hueso, degeneración de cartílagos, endometriosis, enfermedad fibroide uterina, cáncer de mama, cáncer uterino, cáncer de próstata, bochornos, enfermedad cardiovascular, incapacidad del funcionamiento cognoscitivo, trastorno degenerativo cerebral, restenosls, proliferación de las células de músculo liso vascular, incontinencia y/o trastornos relacionados con el funcionamiento de estrógenos. La presente invención también se dirige a combinaciones de cualquiera de los compuestos o cualquiera de las composiciones farmacéuticas antes descritas con uno o más agentes útiles en la prevención o tratamiento de la osteoporosis. Por ejemplo, los compuestos de la invención actual se pueden administrar efectivamente en combinación con cantidades efectivas de otros agentes tales como el bifosfonato orgánico o un inhibidor de la catepsina K. Los ejemplos no limitativos de los bisfosfonatos orgánicos incluyen al alendronato, clodronato, etidronato, ibandronato incadronato, minodronato, neridronato, risedronato, piridronato, pamidronato, tiludronato, soledronato, sales farmacéuticamente aceptables o ésteres de los mismos y mezclas de los mismos. Los bisfosfonatos orgánicos preferidos incluyen alendronato y sales y mezclas farmacéuticamente aceptables de los mismos. Más preferido es el trihidrato de monosodio de alendronato. La dosis precisa del bisfosfonato variará con el programa de dosificación, la potencia oral del bisfosfonato particular escogido, la edad, tamaño, sexo y condición del mamífero o humano, la naturaleza y severidad del trastorno a tratarse, y otros factores médicos y físicos relevantes. Así, una cantidad farmacéuticamente efectiva precisa, no se puede especificar por adelantado y se puede determinar fácilmente por el tratante o módicos. Se pueden determinar cantidades adecuadas por experimentación de rutina a partir de modelos animales y de estudios clínicos en humanos. Generalmente, se escoge una cantidad adecuada de bisfosfonato para obtener un efecto inhibidor de la resorción del hueso, esto es, una cantidad Inhibidora de la resorción del hueso del bisfosfonato se administra. Para los humanos, una dosis oral efectiva de bisfosfonato es típicamente desde alrededor de 1 .5 a alrededor de 6000 µ de peso corporal y preferiblemente alrededor de 10 a alrededor de 2000 µg kg de peso corporal.

Para las composiciones orales humanas que comprenden alendronato, sales farmacéuticamente aceptables del mismo o derivados farmacéuticamente aceptables del mismo, una dosis unitaria comprende típicamente desde alrededor de 8.75 mg alrededor de 140 mg de compuesto de alendronato, en una base de peso activa de ácido alendrónico, esto es, sobre la base del ácido correspondiente. Para su uso en medicina las sales de los compuestos de esta invención se refieren como "sales farmacéuticamente aceptables" no tóxicas. Otras sales pueden sin embargo, ser útiles en la preparación de los compuestos de conformidad con la invención o de sus sales farmacéuticamente aceptables. Cuando los compuestos de la presente invención contienen un grupo básico las sales abarcadas dentro del término "sales farmacéuticamente aceptables" se refieren a sales no tóxicas que se preparan generalmente al reaccionar la base libre con un ácido orgánico o inorgánico adecuado. Las sales representativas incluyen pero no se limitan a las siguientes: acetato, bencensulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromo, calcio, camsilato, carbonato, cloro, clavulanato, citrato, diclorohidrato, edetato, edisilato, estolato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromohidrato, clorohidrato, hidroxinaftoato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbromuro, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, sal de amonio de N-metilglucamina, oleato, oxalato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, fosfato/disfosfato, poligalacturonato, salicilato, estarato, sulfato, subacetato, succinato, tannato, tartrato, teoclato, trietilyoduro y valerato. Además, en donde los compuestos de la invención llevan una porción ácida, las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas del mismo pueden incluir sales de metales alcalinos, por ejemplo, sales de sodio o potasio, sales de metales alcalinotérreos, por ejemplo, sales de calcio o magnesio; y sales formadas con ligandos orgánicos adecuados, por ejemplo sales de amonio cuaternarias. Los compuestos de la presente invención pueden tener centros quirales y presentarse como racematos, mezclas racémicas, mezclas diastereoméricas y como diastereómeros individuales o enantiómeros con todas las formas isoméricas incluidas en la presente invención. Por lo tanto, en donde un compuesto es quiral, los enantiómeros separados substancialmente libres del otro, se incluyen dentro del alcance la invención; se incluyen además todas las mezclas de los dos enantiómeros. También se incluyen dentro del alcance de la invención los polimorfos, hidratos y solvatos de los compuestos de la invención actual. La presente invención incluye dentro de su alcance, profármacos de los compuestos de esta invención. En general, tales profármacos serán derivados funcionales de los compuestos de esta invención, que se convierten fácilmente in vivo al compuesto requerido. Así, en los métodos de tratamiento de la presente invención, el término "administrar" abarcará el tratamiento de las diversas condiciones descritas con el compuesto específicamente descrito, o con un compuesto que puede no describirse específicamente, pero que convierte la cantidad especificada in vivo después de la administración al paciente. Los procedimientos convencionales para la selección y preparación de derivados adecuados de profármacos se describen, por ejemplo, en "Design of Prodrugs," de. H. Bundgaard, Elsevier, 1985, que se incorpora en la presente como referencia en su totalidad. Los metabolltos de estos compuestos incluyen especies activas producidas con la introducción de compuestos de esta invención en los lugares biológicos. El término "cantidad terapéuticamente efectiva" significará que la cantidad de un fármaco o un agente farmacéutico que obtendrá la respuesta módica o biológica de un tejido, sistema animal o humano que se busca por un investigador o módico. El término "resorción del huesos" como se usa en la presente, se refiere al proceso por el cual los osteoclastos degradan el hueso. El término "condiciones básicas" como se usa en la presente, se refiere a la incorporación o uso de una base en el medio de reacción. De acuerdo con la definición de Lowry-Bronsted, una base es una substancia que acepta un protón; o de acuerdo con la definición de Lewis, una base es una substancia que puede preparar un par de electrones para formar un enlace covalente. Los ejemplos de las bases usadas en la presente, no se limitan a base de amina terciaria tales como trietilamina, diisopropiletilamina o similar. El término "condiciones ácidas" como se usa en la presente, se refiere a la incorporación o uso de un ácido en el medio de reacción. De acuerdo con la definición de Lowry.Bronsted, un ácido es una substancia que cede un protón, o de acuerdo con la definición de Lewis, un ácido es una substancia que puede tomar un par de electrones para formar un enlace covalente. Los ejemplos de los ácidos usados en la presente son, pero no se limitan a, ácidos carboxílicos fuertes tales como el ácido trifluoroacótico o similares, ácidos sulfónicos fuertes tal como el ácido trifluorometansulfónico o similares y ácidos de Lewis tal como el eterato del trifluoruro de boro o el cloruro estanoso o similares. El término "agente reductor" como se usa en la presente, se refiere a un reactivo capaz de efectuar una reducción. Una reducción es la conversión de un grupo funcional o de un intermediario de una categoría a o una inferior. Los ejemplos de los agentes reductores usados en la presente son, pero no limitados a, triorganosilanos o estáñanos tal como el trietilsilano, trifenilsilano o hidruro de tri-n-butil estaño o similares. El término "químicamente diferenciales" se refiere a dos o más substituyeles R6 no idénticos, cuyas estructuras particulares son tales que alguien experto ordinario en la técnica pueda escoger condiciones de reacción, que convertirían uno de los substituyentes R5 no idénticos al H, sin afectar al otro substituyente R . El término "alquilo" significará un grupo univalente substituyente derivado por la eliminación conceptual de un átomo de hidrógeno de un hidrocarburo saturado acíclico de cadena lineal o ramificada (esto es, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)3. etc).

El término "alquenilo" significará un grupo univalente substituyente derivado por la separación conceptual de un átomo de hidrógeno de un hidrocarburo insaturado acíclico de cadena lineal o ramificada que contiene al menos un doble enlace (esto es, CH=CH2, -CH2CH=CH2, -CH=CHCH3, -CH2CH=(CH3)2, etc.). El término "alquinilo" significará un grupo substituyente univalente derivado por la separación conceptual de un átomo de hidrógeno de un hidrocarburo insaturado acíclico de cadena lineal o ramificada que contiene al menos un triple enlace (esto es, -CH=CH, -CH2C=CH, -C=CCH3, -CH2CH2C=CCH3, etc.). El término "cicloalquilo" significará un grupo substituyente univalente derivado por la separación conceptual de un átomo de hidrógeno a partir de un hidrocarburo monocícllco saturado (esto es, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, o cicloheptilo). El término "cicloalquenilo" significará un grupo univalente substituyante derivado por la separación conceptual de un átomo de hidrógeno a partir de un hidrocarburo monocíclico insaturado que contiene un doble enlace (esto es, ciclopentenilo o ciclohexenilo). El término "heterocíclico" significará un grupo univalente substituido derivado por la separación conceptual de un átomo de hidrógeno a partir de un heterocicloalcano en donde el heterocicloalcano se deriva del hidrocarburo monocíclico saturado correspondiente, al reemplazar uno o dos átomos de carbono con los átomos seleccionados de N, O, ó S. Los ejemplos de los grupos heterocíclícos incluyen, pero no se limitan a, oxiranilo, azetldlnllo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, y morfolinilo. Los substituyentes heterocíclícos se pueden colocar a un átomo de carbono. Si el substituyente es un substituyente heterocíclico que contienen nitrógeno, se puede colocar en el átomo de nitrógeno. El término "heteroarilo" como se usa en la presente, se refiere a un grupo univalente substituyente derivado por la separación conceptual de un átomo de hidrógeno a partir de un sistema de anillo aromático monocíclico o blcíclico que contiene 1 , 2, 3, ó 4 heteroátomos seleccionados de N, O, o S. Los ejemplos de los grupos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, plrrolllo, furilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, bencimidazolilo, indolllo, y purinilo. Los substituyentes heteroarilos se pueden colocar a un átomo de carbón o a través del heteroátomo. El término "triorganosililo" significa aquellos grupos sllilo trisubstltuido por grupos alquilo inferiores o grupos arilo o combinaciones de los mismos, y en donde un substituyente puede ser un grupo alcoxi inferior. Los ejemplos de los grupos triorganosililo incluyen trimetilsililo, trietilsililo, t-butildimetllsllilo, triisopropilsililo, trifenllsililo, dimetilfenilsililo, t-butlldifenllsililo, fenil-t-butilmetoxisililo y similares. En los compuestos de la presente invención, los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocíclico y heteroarilo se pueden substituir además al reemplazar uno o mas átomos de hidrógeno que son grupos alternativos que no son de hidrógeno. Estos incluyen, pero no se limitan a, halo, hidroxi, mercapto, amino, carboxl, ciano y carbamoilo. En donde el término "alquilo" o "arilo" o cualquiera de sus raíces de prefijo aparecen en el nombre de un substituyente (por ejemplo, arilo alquilo Co-e) se interpretará como que incluye aquellas limitaciones dadas arriba para "alquilo" y "arilo". Los números designados de átomos de carbono (por ejemplo C-MO) se referirán independientemente al número de átomos de carbono en la porción alquilo o alquilo cíclico o la porción alquilo de un substituyente mas grande en el cual el alquilo aparece como su raíz de prefijo. Los términos "arilalquilo" y "alquilarilo" incluyen una porción de alquilo en donde el alquilo es como se definió arriba y para incluir una porción de arilo en donde el arilo es como se definió arriba. Los ejemplos de arilalquilo incluyen pero no se limitan a bencilo, fluorobencilo, clorobencilo, feniletilo, fluorofeniletilo, clorofeniletllo, tienilmetilo, tieniletilo, y tienilpropilo. Los ejemplos de alquilarilo incluyen, pero no se limitan a, tolutilo, etilfenilo, y propilfenilo. El término "heteroarilalquilo" como se usa en la presente, se referirá a un sistema que incluye una porción de heteroarilo, en donde el heteroarilo es como se definió arriba, y contiene una porción de alquilo. Los ejemplos del heteroarilalquilo incluyen pero no se limitan a priridilmetilo, piridiletllo e imidazolilmetilo. El término "halo" incluirá yodo, bromo, cloro, y fluoro.

El término "oxi" significara un átomo de oxígeno (O). El término "tío" significa un átomo de azufre (S). El término "oxo" significa =0. El término "oximino" significa el grupo =N-0. El término "substituido" se referirá para incluir grados múltiples de substitución por un substituyente nombrado. En donde se describen o reivindican porciones múltiples de substituyentes, el compuesto substituido se puede substituir independientemente por una o más de las porciones substituyentes descritas o reivindicadas, simplemente o pluralmente. Por independientemente substituido, significa que los dos o más substituyentes pueden ser iguales o diferentes. Bajo la nomenclatura estándar usada a través de esta descripción, la porción terminal de la cadena lateral designada se describe primero, seguido por la funcionalidad adyacente hacia el punto de colocación. Por ejemplo, un substituyente alquilcarbonilamino Ci-5 alquilo Ci-6 es equivalente a O II -alquilo C-i-e-NH-C-alquilo C -5 al escoger los compuestos de la presente invención, alguien experto ordinario en técnica reconocerá que los diversos substituyentes, esto es, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, V, X, Y, Z, n, y p, se escogerán de conformidad con principios bien conocidos de colectividad de al estructura química.

Los compuestos representativos de la presente invención, despliegan típicamente una afinidad submicromolar para los receptores de estrógenos alfa y o beta. Los compuestos de esta invención son por lo tanto útiles en el tratamiento de mamíferos, que padecen de trastornos relacionados con el funcionamiento de estrógenos. Las cantidades farmacológicamente efectivas del compuesto, incluyendo las sales farmacéuticamente efectivas del mismo, se administran al mamífero para tratar trastornos relacionados con el funcionamiento de estrógenos, tal como pérdida ósea, bochornos y enfermedades cardiovasculares. Los compuestos de la presente invención están disponibles en forma racómica o como enantiómeros individuales. Por conveniencia, algunas estructuras se representan gráficamente como un enantiómero sencillo pero, a menos que se indique de otra manera, significa que incluye formas racómlcas y enantioméricas. En donde la estereoquímica cis y trans se indica para un compuesto de la presente invención, se debe observar que la estereoquímica se puede constituir como relativa, a menos que se Indique de otra manera.

Se prefiere generalmente administrar compuestos de la estructura (I) como formulaciones enantioméricamente puras ya que la mayoría o toda la bioactividad deseada reside con un enantiómero sencillo. Las mezclas racémicas se pueden separar en sus enantiómeros individuales por cualquiera de diversos métodos convencionales. Estos incluyen cromatografía quiral, derivación con un auxiliar quiral seguida por la separación por cromatografía o cristalización, y cristalización fraccionada de las sales diastereoméricas. Los compuestos de la presente invención, se pueden usar en combinación con otros agentes útiles para el tratamiento de condiciones mediadas por estrógenos. Los componentes individuales de tales combinaciones, se pueden administrar separadamente en diferentes momentos durante el curso de la terapia, o paralelamente en formas de combinación sencillas o divididas. La invención actual por lo tanto se entenderá que abarca todos esos regímenes de tratamiento simultáneo o alterno, y el término "administración" se interpretará de esta manera. Se entenderá que el alcance de las combinaciones de los compuestos de esta invención con otros agentes útiles para el tratamiento de condiciones mediadas por estrógenos, incluyen en principio cualquier combinación con alguna composición farmacéutica útil para el tratamiento de trastornos relacionados con el funcionamiento de estrógenos. Como se usa en la presente, el término "composición" pretende abarcar un producto que comprende los ingredientes específicos en las cantidades específicas, así como cualquier producto que resulte directa o indirectamente, de la combinación de ingredientes especificados en cantidades especificadas. Los compuestos de la presente invención se pueden administrar en formas tales de dosis oral como tabletas, cápsulas (cada una de las cuales incluye formulaciones de liberación sostenida o de liberación programada), pildoras, polvos, gránulos, elíxires, tinturas, suspensiones, jarabes y emulsiones. Simllarmente, también se pueden administrar en forma intravenosa (bolo o infusión), intraperitoneal, tópica (por ejemplo gotas oculares), subcutánea, intramuscular o transdermal (por ejemplo, en parches), usando todas las formas bien conocidas por aquellos expertos ordinarios en las artes farmacéuticas. El régimen de dosis utilizando los compuestos de la presente invención, se selecciona de acuerdo con una diversidad de factores incluyendo tipo, especie, edad, peso, sexo y condición médica del paciente; la severidad de la condición a tratarse, la vía de administración, la función renal y hepática del paciente, y el compuesto particular o sal del mismo empleado. Un módico, veterinario o técnico clínico experimentado ordinariamente, puede fácilmente determinar y prescribir la cantidad efectiva del fármaco requerida para prevenir contraatacar o suspender el avance de la condición. Las dosis orales de la presente invención cuando se usan para los efectos indicados, estarán en el rango entre alrededor de 0.01 mg por kg de peso corporal por día (mg/kg/día) hasta alrededor de 100 mg/kg/día, preferiblemente 0.01 a 10 mg/kg/día, y más preferiblemente 0.1 a 5.0 mg/kg/día. Para la administración oral, las composiciones se proporcionan preferiblemente en forma de tabletas que contienen 0.01 , 0.05, 0.1 , 0.5, 1 .0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 25.0, 50.0, 100 y 500 miligramos de ingrediente activo para el ajuste sintomático de la dosis al paciente a tratarse. Un medicamento contiene típicamente desde alrededor de 0.01 mg hasta alrededor de 500mg de ingrediente activo, preferiblemente desde alrededor de 1 mg alrededor de 100 mg de ingrediente activo. Por vía intravenosa, las dosis más preferidas estarán en el intervalo de alrededor de 0.1 a alrededor de 10 mg/kg/minuto durante una infusión a tasa constante. Ventajosamente, se pueden administrar los compuestos de la presente Invención en una dosis diaria sencilla, o la dosis diaria total se puede administrar en dosis divididas de dos, tres, o cuatro veces al día. Además, los compuestos preferidos de la presente invención, se pueden administrar en una forma intranasal por medio del uso local de vehículos intranasales adecuados, o por medio de vías transdórmicas usando aquellas formas de parches para piel transdérmicos bien conocidos por aquellos de experiencia ordinaria en la técnica. Para administrarse en forma de un sistema de suministro transdermal, la administración de la dosis será por supuesto continua más que intermitente a través del régimen de dosis. En los métodos de la presente invención, los compuestos aquí descritos en detalle pueden formar el ingrediente activo, y se administran típicamente en mezcla con diluyentes, excipientes o portadores farmacéuticos adecuados (referidos colectivamente en la presente como materiales portadores), seleccionados adecuadamente con respecto a la vía pretendida de administración, esto es, tabletas orales, cápsulas, elíxires, jarabes, y similares, y consistente con las prácticas farmacéuticas convencionales. Por ejemplo, para administración oral en forma de una tableta o cápsula, el componente activo del fármaco se puede combinar con un portador inerte farmacéuticamente aceptable, no tóxico oral, tal como lactosa almidón, sacarosa, glucosa, metil celulosa, estearato de magnesio, fosfato dicálcico, sulfato de calcio, manitol, sorbitol, y similares; para administración oral en forma líquida, los componentes orales del fármaco se pueden combinar con cualquier portador inerte farmacéuticamente aceptable no tóxico, oral tal como etanol, glicerol, agua y similares. Además, cuando se desee o sea necesario, aglutinantes adecuados, lubricantes, agentes de desintegración y agentes colorantes, también se pueden incorporar en la mezcla. Los aglutinantes adecuados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales tal como glucosa o betalactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como acacia, tragacanto o alginato de sodio, carboxlmetllcelulosa polietilenglicol, ceras y similares. Los lubricantes utilizados en estas formas de dosis incluyen oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y similares. Los desintegrantes incluyen, sin limitación, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma xantana y similares.

Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar en forma de sistemas de entrega de liposomas, tal como vesículas unilamelares pequeñas, vesículas unilamelares grandes y vesículas multilamelares. Las liposomas se pueden formar a partir de una diversidad de fosfolípldos tal como colesterol, estearilamlna o fosfatidllcolinas. Los compuestos de la presente invención también se pueden suministrar por el uso de anticuerpos monoclonales como portadores individuales a los cuales se acoplan las moléculas del compuesto. Los compuestos de la presente invención también se pueden acoplar con polímeros solubles como portadores de fármacos objetivos. Tales polímeros pueden incluir polivinllpirrolldona, copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamida-fenol, polihidroxi-etilaspartamida-fenol, u óxido de polietileno-polllisina substituidos con residuos de palmitoilo. Adiclonalmente, los compuestos de la presente invención se pueden acoplar a un tipo de polímeros biodegradables útiles en alcanzar la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, ácido poliláctico, ácido poliglicólico, copolímeros del ácido poliláctico y poliglicólico, poliepsilon caprolactona, ácido polihidroxibutírico, poliortorésteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacrilatos y copolímeros de bloque retlculado o anfipáticos de hidrogeles. Los compuestos novedosos de la presente invención, se pueden preparar de conformidad con el procedimiento de los siguientes esquemas y ejemplos, usando materiales adecuados y que se ejemplifican además por los siguientes ejemplos específicos. Los compuestos ilustrados en los ejemplos sin embargo no se constituyen como formadores del único género que se considera como la invención. Los siguientes ejemplos ilustran además detalles para la preparación de los compuestos de la presente invención. Aquellos expertos en la técnica entenderán fácilmente que las variaciones conocidas de las condiciones y procedimientos de los siguientes procedimientos preparativos se pueden usar para preparar estos compuestos. Todas las temperatura están en grados celsius a menos que se indique de otra manera. Los compuestos de la presente invención se preparan de conformidad con el siguiente esquema de reacción genérico I.

En palabras relativas al esquema, un bisfenol II (X=0. Y=0), adecuadamente funcionalizado, que está fácilmente disponible, o un mercaptofenol II (X=0. Y=S), que se prepara de conformidad con los procedimientos de la literatura, se hizo reaccionar con un derivado de bromocetona III, que se preparó fácilmente a partir de la acetona correspondiente por bromación con tribromuro de feniltrimetilamonio (PTAB), en presencia de una base de amina terciaria, tal como la trletilamina, diisopropiletilamina, o similares, en un solvente tal como dimetilformamida (DMF), formamida, acetonitrilo, dimetilsulfóxido (DMSO), tetrahidrofurano (THF), dlclorometano, o similares, a una temperatura desde 20°C hasta 80°C por tanto como tome la reacción para completarse para proporcionar el producto de desplazamiento IV. Cuando X=Y=0, solamente R3 puede ser -OR6. Alternativamente, cuando X=Y=0 y R2 es OR6, el intermediario de ciclización requerido se obtiene por el intercambio de las funcionalidades de cetona y bromuro. Estas estipulaciones se requieren para permitir la preparación de estos compuestos de la invención, en donde la presencia de ciertos substituyentes alterará la reactividad de los átomos fenólicos de oxígeno. El intermediario IV forma ciclos reductivamente en presencia de un ácido orgánico tal como el ácido trifluoroacótico, ácido trfflico o similares, o un ácido de Lewis tal como el eterato del trifluoruro de boro, cloruro estanoso o similares, y un agente reductor tal como un silano trisubstituido tal como el trietisilano, o similares, en un solvente tal como el diclorometano, cloroformo, THF, tolueno, o similares a una temperatura desde 40°C hasta 100°C por tanto como tome completarse la reacción para proporcionar el producto ciclizado V, en el cual la estereoquímica del substituyente arilo y R5 en el anillo recientemente creado es exclusivamente cis. La formación de los intermediarios con la estereoquímica análoga trans se detalla en el esquema general de reacción II a continuación. En el producto V cuando R6 es un grupo protector, se separa luego en una forma consistente con su naturaleza. Tales métodos están bien documentados en la literatura que se incorpora en los textos estándar tal como Greene, T.W. y Wuts, P.G.M., Protective Groups in Orqanlc Synthesls, Third DE., Wiley, New York (1999). Además, se entiende que es posible tener cualquier número de substituyentes R1-R4 o que estén contenidos -OR6, o R5 puede contener -OR6, en donde R6 es un grupo protector, y se entiende además que en estos casos los grupos protectores son químicamente diferenciables, esto es, se pueden separar selectivamente cuando sea necesario. Por ejemplo en el producto V, R6 es un grupo metoximetil (MOM), R2 es -OR6, en donde R6 es el grupo bencilo(Bn), R5 es un anillo de fenilo substituido por R7 en donde R7 es OR6, en donde R6 es un grupo triisopropilsililo (TIPS), y todos los substituyentes no especificados son hidrógeno. Como se indica, como parte de la secuencia sintética, es necesario separar selectivamente el grupo MOM en preferencia a los grupos TIPS o Bz. Al utilizar los métodos encontrados en Green y Wuts, es posible generar el intermediario preferido V, en donde R6 es H, R2 es -OBn, R5 es para-OTIPS-fenil, y todos los substituyentes no especificados con hidrógeno. También se observa que en el producto V, que cuando cualquiera de R2 o R3 es OR6, R6 debe ser un grupo protector, y que previo a su separación, el grupo existente -OR6 se debe cubrir por un grupo protector diferenciable. El intermediario de alcohol VI, reacciona luego con un reactivo HO(CH2)nNZ2 en un protocolo de reacción de Mitsunobu, en el cual se combina con una fosfina trisubstituida tal como la trifenilfosfina y diazodicarboxilato, tal como el diisopropilazodlacrboxilato en un solvente apropiado tal como THF desde 0°C o 80°C, por el tiempo que tome la reacción completarse para proporcionar el producto acoplado 1. Las variables para la reacción de Mitsunobu han sido bien documentadas y se incorporan en la presente como referencia: Mitsunobu, O. Synthesis, 1981 ; Castro, B.R. Org. React. 1983, 29, 1 ; Hughes, D.L. Org. React 1992, 42, 335. Finalmente, después de la reacción de Mitsunobu, se entenderá que en I si algún grupo R es o contiene -OR6, en donde R6 es un grupo protector, se separa utilizando el método adecuado que se encuentra en Green and Wuts para dar el producto final en donde Re es H.

ESQUEMA II Síntesis general para la trans-dlhldrobenzoxatllnas v benzodloxanos En palabras relativas al esquema anterior para la preparación general del isómero trans de I, el intermediario de cetona IV del esquema I se reduce con borohidruro de sodio, super hidruro o similares, en una mezcla de metanol y diclorometano, o THF o similares de 0°C hasta temperatura ambiente por desde unos cuantos minutos hasta unas cuantas horas para proporcionar un intermediario análogo de hidroxllo VII. La ciclización del intermediario VII se alcanza en presencia de un catalizador ácido tal como el amberlist 15, o un ácido tríflico o similares, en un solvente tal como tolueno o diclorometano o similares, a una temperatura desde ambiente hasta reflujo para permitir el compuesto trans VIII como el isómero principal. El resto de la secuencia sintética para producir trans I es Idéntico a aquel señalado en el esquema de reacción I y detallado arriba. Los compuestos de la invención, en donde X= y Y=SO o SO2 se preparan como se detallan en los esquemas especfficos que siguen.

ESQUEMA DE REACCION MI Síntesis general para dióxidos de dlhldrobanzoxantlna.

En palabras relativas al esquema III, los compuestos I de la invención se peroxidan con un oxidante tal como ácido m-cloroperbenzoico o ácido pertrifluoroacético o similares, en un solvente tal como el diclorometano o similares, a una temperatura de 0°C hasta reflujo para producir el intermediarlo de trióxido X. A su vez X se desoxigena selectivamente en el átomo de nitrógeno por tratamiento con una gente reductor tal como el bisulfito de sodio o similares en un medio bifásico tal como acetato de etilo y agua o similares para proporcionar I.

En los compuestos de la presente invención, X es preferiblemente O, e Y preferiblemente es S. En los compuestos de la presente invención, R , R2, R3 y R4, se selecciona preferiblemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C-us, cicloalquilo alquenilo Ci-5, -OR6 y halógeno. En los compuestos de la presente invención, R5 se selecciona preferiblemente del grupo que consiste de cicloalquilo C3-8, fenilo, y fenilo substituido. En los compuestos de la presente invención, R6 se selecciona preferiblemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo Ci-5, bencllo, metoximetilo y triisopropilsililo. En los compuestos de la presente invención, se encuentra un subconjunto preferido en donde R1 y R4 son hidrógeno, R2 y R3 son independientemente -OH, y R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste de fenilo y fenilo substituido. En los compuestos de la presente invención, se encuentra otro subconjunto preferido en donde R1 se selecciona independientemente de fluoro y cloro, R4 es hidrógeno R2 y R3 son independientemente -OH, y R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste de fenilo y fenllo substituido. En los compuestos de la presente invención, el subconjunto más preferido se encuentra en donde R1 y R4 son hidrógeno y, R2 es -OH, y R5 es independiente seleccionado del grupo que consiste de fenil y para-hidroxi-fenilo.

ESQUEMA IV Síntesis general para óxidos de dlhldrobanzoxatllna En palabras relevantes al esquema IV, el intermediario V del esquema I se mono-oxida por un tratamiento cuidadoso con un equivalente o un exceso ligero de un oxidante tal como el ácido m-cloroperbenzoico o dimetildioxirano o similares, en un solvente tal como el diclorometano, éter, acetona o similares a una temperatura desde 78°C a temperatura ambiente para desde unos cuantos minutos a unas cuantas horas dar el intermediario correspondiente de sulfóxido XI. El resto de la secuencia sintética para producir I es idéntica a aquella señalada en el esquema de reacción I y detallada arriba. En los compuestos de la presente invención, X es preferiblemente O, e Y es preferiblemente S. En los compuestos de la presente invención, R1, R2, R3 y R4 se selecciona preferiblemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo Ci-5, cicloalquilo C», alquenilo Ci-5, -OR6 y halógeno. En los compuestos de la presente invención, R5 se selecciona preferiblemente del grupo que consiste de cicloalquilo C3-8, fenilo, y fenilo substituido. En los compuestos de la presente invención R6 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C-|.5, bencilo, metoximetilo y trisopropilsililo. En los compuestos de la presente invención, un subconjunto preferido se encuentra en donde R1 y R4 son hidrógeno, R2 y R3 son independientemente -OH, y R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste de fenilo y fenilo substituido. En los compuestos de la presente invención, otros subconjunto preferido se encuentra en donde R1 se selecciona independientemente de flúor y cloro, R4 es hidrógeno, R2 y R3 son independientemente -OH, y R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste de fenilo y fenilo substituido.

En los compuestos de la presente invención el subconjunto más preferido se encuentra en donde R y R4 es hidrógeno y R2 es -OH y R5 se selecciona Independientemente del grupo que consiste de fenilo, meta- hidroxi-fenilo, y para-hidroxi-fenilo.

EJEMPLO 1 Preparación general de tlofenoles Los tlofenoles funcionalizados se prepararon por el procedimiento conocido, con modificación menor, el cual describe en el esquema anterior: Wermer, G.; Biebrich, W. Patentes de E.U.A. 2,276,553 y 2,332,418.

El tiofenol descrito anteriormente se preparó de conformidad a las siguientes referencias: Maxwell, S. J. Am. Chem. Soc. 1947, 69, 712; Hanzlik, R. P. et. al. J. Org. Chem. 1990, 55, 2736.

EJEMPLO 2 Preparación de 2-tiofen-4-metoxi-benzofenona A una solución agitada de anisol (1.49 g, 13.8 mmol) en diclorometano anhidro (5 mL) se le agregó AICI3 (1 .2320 g, 9.2 mmol) seguido por la adición gota a gota de cloruro de 2-tíofen acetilo (0.57 mL, 4.6 mmol) a 0°C bajo N2. La reacción se agitó durante 1.5 h, después se vació sobre un embudo de separación que contiene hielo/salmuera/EtOAc. La capa orgánica se lavó además con salmuera, se secó sobre Na2S04, y se concentró ¡n vacuo. El residuo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice con 30% EtOAc/hexano como el eluyente para proporcionar el producto deseado como un aceite amarillo. 1H 500 MHz RMN (CDCI3) ppm(5): 3.89 (s, 3H), 4.46 (s, 2H), 6.98 (m, 4H), 7.24 (d, 1 H), y 8.05 (d, 2H).

EJEMPLO 3 Preparación de 2-tiofen-4-hidroxi-benzofenona Una mezcla de la 2-tiofen-4-metoxi-benzofenona (0.8294 g, 3.5 mmol), generado en el Ejemplo 2, y piridina-HCI (4.0627 g, 35.2 mmol) se calentó a 190°C bajo N2 durante 6 h. La reacción se monitoreó al examinar gradualmente alícuotas de la reacción por CCD (30% EtOAc/hexano). La reacción se enfrió en un baño de hielo y se agregó hielo/H20. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con HCI 2 N y salmuera, se secó sobre Na2S0 , y se concentró in vacuo. El residuo cafó resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice con 30% EtOAc/hexano como el eluyente para proporcionar el producto deseado como un sólido amarillo/naranja. H 500 MHz R N (CDCI3) ppm(6): 4.43 (s, 2H), 5.60 (bs, 1 H), 6.90 (d, 2H), 6.92 (m, 1 H), 6.97 (m, 1 H), 7.22 (d, 1 H) y 8.00 (d, 2H).

EJEMPLO 4 Preparación general de cicloalqull-4-hldroxi-benzofenonas A una solución agitada de la 2-cicloalquil-1-(4-metoxi-fenil)- etanona [preparada de conformidad al método de Barrio, et al, J. Med. Chem., 1971 , 14, 898] en cloruro de metileno seco a 0°C, se le agregó 3.6 equivalentes de cloruro de aluminio y 3.0 equivalentes de isopropil mercaptano. El baño de hielo-agua se removió y la mezcla de reacción se agitó además durante la noche bajo una atmósfera inerte de nitrógeno. La mezcla de reacción se vació sobre una mezcla de HCI 2N/hielo y se extrajo con acetato de etilo. El extracto de acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y se evaporó. La purificación por cromatografía en gel de sílice proporcionó la correspondiente 2-cicloalquil-1- (4-hidroxi-fenil)-etanona.

Utilizando el procedimiento experimental anterior los siguientes compuestos se prepararon: 2-clclohexll-1-(4-hidroxi-fenil)-etanona: 70% rendimiento usando cloruro de metileno-acetato de etilo(50:1 ) como el eluyente de cromatografía. 1H 500 MHz RMN (CDCI3) ppm(5): 1-2.0 (m, 1 1 H), 2.96 (d, 1 H), 5.6 (bs, 1 H), 6.92 (d, 2H), y 7.95 (d, 2H). 2-ciclopentll-1-(4-hidroxi-fenil)-etanona: 74% rendimiento usando cloruro de metileno-acetato de etilo (50:1 ) como el eluyente de cromatografía. 1H 500 MHz RMN(CDCI3) ppm(6): 1.2-1 .92 (m, 10H), 2.4 (m, 1 H), 2.96 (d, 1 H), 5.6 (bs, 1 H), 6.91 (d, 2H), y 7.95 (d, 2H).

EJEMPLO 5 Preparación de lsopropil-4-hidroxi-benzofenona A una mezcla de ácido isovalérico (1 .4 ml_, 13.0 mmol) y fenol (1 .0253 g, 10.9 mmol) se agregó BF3OEt2 (15 mL) bajo nitrógeno. La mezcla resultante se calentó a 80°C durante aproximadamente 3.5 h. La reacción se vació sobre hielo/HCI 2 N y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, y se concentró ¡n vacuo para dar un residuo amarillo. El producto final se aisló como un aceite amarillo pálido después se procesó por cromatografía en gel de sílice con 30% EtOAc/hexano como el eluyente. Durante el reposo a temperatura ambiente, el aceite se solidificó para dar un sólido blanco. H 500 MHz RMN (CDCI3) ppm(8): 1 .01 (d, 6H), 2.27 (m, 1 H), 2.81 (d, 2H), 6.99 (d, 2H), 7.93 (d, 2H).

EJEMPLO 6 Preparación de 4-piridil-4-h¡droxi-benzofenona Un matraz seco equipado con una barra agitadora se cargó con una solución 2.5 M de nBuLi en hexano (18 mL, 45.0 mmol) y se enfrió a 0°C bajo N2. Una solución de diisopropilamina (6.4 mL, 45.7 mmol) en THF destilado (20 mL) se agregó lentamente. Después de agitar durante 25 min., una solución de 4-picolina (2.0 mL, 21.4 mmol) en THF destilado (8 mL) se agregó a la reacción. La solución roja resultante se agitó durante 25 min. Antes de remover el baño de hielo. Una solución de cianofenol (2.5670 g, 21.4 mmol) en THF destilado (20 mL) se agregó por medio de un embudo de goteo durante 30 min. Durante la adición del fenol, la reacción se volvió una mezcla espesa con una salida aceitosa de un alquitrán rojo/cafó. La adición adicional de THF no alivió la dificultad en la agitación. La reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante 16 h, y se vació sobre una mezcla de hielo/NH4CI saturado/EtOAc. La enamina intermediaria se precipitó de la mezcla como un sólido amarillo insoluble y se colectó por filtración al vacío. El sólido se volvió a disolver en HCI 2 N. La capa EtOAc del filtrado se colectó también y se extrajo con HCI 2N/hielo. El extracto acuoso ácido se combinó con la solución de enamina en HCI 2 N y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La solución ácida se lavó con EtOAc, se enfrió a 0°C, y se neutralizó a un pH 7 con NaHC03 saturada. El producto deseado se precipitó de la solución como un sólido amarillo y se colectó, se lavó con agua fría, y se secó in vacuo. 1H 500 MHz RMN(d-acetona) ppm(8): 4.37 (s, 2H), 6.97 (d, 2H), 7.31 (d, 2H), 8.01 (d, 2H), 8.52 (bs, 2H).

EJEMPLO 7 Preparación de 3-pirldll-4-hidroxi-benzofenona Siguiendo el procedimiento detallado en el Ejemplo 6 con la excepción de que se agregó 1 equivalente de HMPA en THF a la reacción siguiendo la adición de diisopropilamina, la 3-piridil-4-hidroxi-benzofenona se preparó de 3-picolina. El trabajo fue ligeramente diferente en que la hidrólisis con HCI 2 N fue Innecesaria. En su lugar, la reacción se dividió simplemente entre hielo/NH4CI saturado y EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró in vacuo. El residuo se trituró con CH2CI2 y EtOAc para dar el producto deseado como un sólido naranja. 1H 500 MHz RMN(d-acetona) ppm (d): 4.39 (s, 2H), 6.97 (d, 2H), 7.31 (m, 1 H), 7.68 (m, 1 H), 8.01 (d, 2H), 8.43 (m, 1 H), 8.52 (m, 1 H).

EJEMPLO 8 Preparación general de cicloalqull-4-triisopropilsillloxi-benzofenonas A una solución agitada de la 2-cicloalquil-1 -(4-hidroxi-fenil)-etanona, preparada en el Ejemplo 4, en DMF seco a 0°C, se le agregó 1.3 equivalentes de diisopropiletilamina y 1.2 equivalentes de triisopropilclorosllano (TIPSCI). El baño de hielo-agua se removió y la mezcla de reacción se agitó además hasta que la ccd mostró que la reacción estaba completa (1 -3 horas) bajo una atmósfera inerte de nitrógeno. La mezcla de reacción se dividió entre éter/HCI 2N/hielo y la fase orgánica se separó, se lavó dos veces con agua, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y se evaporó. La purificación por cromatografía en gel de sílice proporcionó la correspondiente 2-cicloalquil-1-(4-triisopropiloxi-fenil)-etanona. Utilizando el procedimiento experimental anterior los siguientes compuestos se prepararon: 2-ciclohexil-1 -(4-triisopropilsililoxi-fenil)-etanona: usando cloruro de metileno-hexanos(1 :1 ) como el eluyente de cromatografía. 1H 500 MHz RMN (CDCI3) ppm(5):1.13 (d, 18H), 1-1.99 (m, 14H), 2.78 (d, 1 H), 6.91 (d, 2H), y 7.89 (d, 2H). 2-ciclopentil-1 -(4-triisopropilsililoxi-fenil)-etanona: usando cloruro de metileno-hexanos(1 :1 ) como el eluyente de cromatografía. H 500 MHz RMN (CDCI3) ppm(6): 1.12 (d, 18H), 1.2-1.91 (m, 13H), 2.4 (m, 1 H), 2.95 (d, 1 H), 6.92 (d, 2H), y 7.9 (d, 2H).

EJEMPLO 9 Preparación general de alquil-4-triisopropilsililoxi-benzofenpnas TI A una solución de la 2-alquil-1-(4-hidroxi-fenil)-etanona, preparada en los Ejemplos 3, 6, y 7, en THF destilado, se le agregó 1.3 equivalentes de NaH al 60% en aceite mineral a 0°C bajo N2. Después de que la evolución de gas acabó, se agregaron 1.1 equivalentes gota a gota y la solución resultante se agitó durante 30 min. La reacción se dividió entre hielo/agua y EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, y se concentró in vacuo. La purificación por cromatografía en gel de sílice proporcionó las correspondientes 2-alquil-1 -(4-triisopropilsililoxi-fenll)-etanonas. Utilizando el procedimiento experimental anterior, los siguientes compuestos se prepararon: 2-(2-tiofeno)-1-(4-triisopropilsililoxi-fenil)-etanona: se aisló como un sólido naranja/amarillo usando 15% EtOAc/hexano como el eluyente de cromatografía. 1H 500 MHz RMN (CDCI3) ppm(6): 1.14 (d, 18H), 1.30 (m, 3H), 4.42 (s, 2H), y 6.93-7.98 (m, 7H). 2-(4-piridil)-1 -(4-triisopropilsililoxi-fenil)-etanona: se aisló como un sólido amarillo usando 40% EtOAc/hexano como el eluyente de cromatografía. 1H 500 MHz RMN(CDCI3) ppm(5): 1.14 (d, 18H), 1 .30 (m, 3H), 4.28 (s, 2H), 6.97 (d, 2H), 7.35 (m, 1 H), 7.69 (m, H), 7.97 (d, 2H), y 8.56 (bs, 2H). 2-(3-piridil)-1 -(4-tr¡isopropilsililoxi-fenil)-etanona: se aisló como un sólido amarillo usando 40% EtOAc/hexano como el eluyente de cromatografía. 1H 500 MHz RMN (CDCI3) ppm (d): 1.14 (d, 18H), 1.20 (m, 3H), 4.18 (s, 2H), 6.82 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 7.82 (d, 2H), y 8.43 (d, 2H).

EJEMPLO 10 Procedimiento de brominación general de alquil y cicloalqull-4-triisopropilsililoxí-benzofenonas A una solución agitada de las 2-alquil- y 2-cicloalquil-1 -(4-triisopropilsililoxi-fenil)-etanonas, preparada en los Ejemplos 8 y 9, en THF seco a 0°C, se le agregó 1 .0 equivalente de perbromuro de trlmetilamoniofenilo. El baño de hielo-agua se removió y la mezcla de reacción se agitó además durante 1 hora bajo una atmósfera inerte de nitrógeno. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo/salmuera/hielo/5% de tiosulfato de sodio/bicarbonato de sodio y la fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y se evaporó. La purificación por cromatografía en gel de sílice proporcionó la correspondiente 2-clcloalquil-2-bromo-1 -(4-triisopropilsililoxi-fenil)-etanona. Utilizando el procedimiento experimental anterior los siguientes compuestos se prepararon: 2-ciclohexll-2-bromo-1-(4-t ¡sopropilsililoxi-fenil)-etanona: usando cloruro de metileno-hexanos(1 :1 ) como el eluyente de cromatografía. 1H 500 MHz RMN (CDC ) ppm(5): 1 .14 (d, 18H), 0.98-2.27 (m, 15H), 4.91 (d, 1 H), 6.94 (d, 2H), y 7.94 (d, 2H). 2-ciclopentll-2-bromo-1-(4-triisopropilsililoxi-fenil)-etanona: usando cloruro de metileno-hexanos(1 :1 ) como el eluyente de cromatografía. 1H 500 MHz RMN (CDCI3) ppm(5): 1.13 (d, 18H), 1.1-2.2 (m, 1 1 H), 2.8 (m, 1 H), 4.98 (d, 1 H), 6.94 (d, 2H), y 7.96 (d, 2H). 2-(2-tlofeno)-2-bromo-1-(4-triisopropilsililoxi-fen¡l)-etanona: se agitó a 0°C durante 40 min.; se aisló como un aceite café oscuro y se usó en la siguiente reacción sin purificación. H 500 MHz RMN (CDCI3) ppm(5): 1.13 (d, 18H), 1 .30 (m, 3H), 6.73 (s, 1 H), 6.97 (d, 2H), 7.00 (m, 1 H), 7.30 (m, 1 H), 7.49 (d, 1 H), y 8.00 (d, 2H). 2-(4-piridil)-2-bromo-1-(4-triisopropilsil¡loxi-fenil)-etanona: se agregaron 2 equivalentes de perbromuro de trimetilamoniofenilo y se agitó a 0°C durante 1 h; se aisló como un aceite naranja/amarillo y se usó en la siguiente reacción sin purificación. 1H 500 MHz RMN (CDCI3) ppm(5):1.03 (d, 18H), 1 .21 (m, 3H), 6.21 (s, 1 H), 6.98 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.90 (d, 2H), y 8.57 (d, 2H). 2-(3-piridil)-2-bromo-1-(4-triisopropilsililoxi-fenil)-etanona: se agregaron 2 equivalentes de perbromuro de trimetilamoniofenilo y se agitó a 0°C durante 3 h; se aisló como un aceite naranja/amarillo y se usó en la siguiente reacción sin purificación, 1H 500 MHz RMN (CDCI3) ppm(5): 1.13 (d, 18H), 1.30 (m, 3H), 6.30 (s, 1 H), 6.98 (d, 2H), y 7.39-8.75 (m, 6H) EJEMPLO 11 Preparación de 2-isoprop¡l-2-bromo-1 -(4-hidroxlfenil)-etanona Siguiendo el procedimiento detallado en el Ejemplo 10 y usando el producto obtenido del Ejemplo 5, la 2-isopropil-2-bromo-1-(4-hidroxifenil)-etanona se aisló como un aceite amarillo y se usó en la siguiente reacción sin purificación. 1H 500 MHz RMN (CDCI3) ppm(5): 1.01 (d, 3H), 1.21 (d, 3H), 2.46 (m, 1 H), 4.93 (d, 1 H), 6.96 (d, 2H), y 7.96 )d, 2H).

EJEMPLO 12 Preparación general de bromocetonas =H o MOM Etapa A A una solución agitada de 3.0 g (13.2 mmol) de desoxibenzoina seca (recientemente hecho azeótropo con tolueno) en 25 mL de DMF a 0°C, se le agregó 5.7 mL (5.7 mmol) de diisopropiletilamina pura. A esta solución agitada se le agregó lentamente 1.25 mL (19.73 mmol) de clorometilmetilóter (MOMCI). El baño de hielo-agua se removió y la mezcla se agitó además bajo una atmósfera de nitrógeno durante 18 horas. La mezcla se vació después sobre un solución de NaHC03 saturado, se extrajo con EtOAc, y el extracto se lavó con agua, y se secó sobre MgS04 anhidro. Después de la evaporación del solvente, el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (EtOAc/Hexano = 1 :1 ) para proporcionar el producto como un sólido. H RMN (400 MHz, CDCI3) d (ppm): 8.0 (d, 2H), 7.19 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 6.8 (d, 2H), 5.23 (s, 2H), 4.8 (s, 1 H), 4.2 (s, 2H), 3.5 (s, 3H).

Etapa B A una solución agitada del producto obtenido de la Etapa A (423 mg, 1.55 mmol) e imidazol (21 1 mg, 3.1 mmol) en 20 mL de DMF seco a 0°C, se le agregó cloruro de triisopropilsililo (3.1 mmol) y la mezcla de reacción se permitió entibiar hasta temperatura ambiente y se agitó además durante 2-3 horas. La reacción se apagó por la adición de solución NaHC03 acuosa y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó con MgS0 . La cromatografía (10% EtOAc/hexano) proporcionó el producto deseado. H R N (400 MHz, CDCI3) d (ppm): 8.0 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.08 (d, 2H), 6.82 (d, 2H), 5.21 (s, 2H), 4.18 (s, 2H), 3.5 (s, 3H), 1.24 (m, 3H), 1 .1 (d, 18H).

Etapa C A una mezcla del compuesto de la Etapa B (0.5 g, 1 .16 mmol) en 100 mL de THF anhidro se le agregó 0.39 g (1.16 mmol) de perbromuro de trimetilfenilamonio (PTAB) a 0°C. El baño de hielo-agua- se removió, y la mezcla se agitó además durante una hora. La solución se filtró después y se lavó con agua y salmuera y se secó sobre MgS04. El traslado del solvente proporcionó la mezcla de bromo-cetonas (el grupo MOM se removió parcialmente), el cual se usó sin la purificación adicional debido a su inestabilidad hacia la cromatografía. Bromocetona con grupo MOM: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d (ppm): 8.0 (d, 2H), 7.4 (d, 2H), 6.8-8 (d, 2H), 6.86 (d, 2H), 6.36 (s, 1 H), 1.24 (m, 3H), 1 .1 (d, 18H); Bromocetona sin grupo MOM: H RMN (400 MHz, CDCI3) d (ppm): 7:94 (d, 2H), 7.4 (d, 2H), 6.88 (d, 2H), 6.86 (d, 2H), 6.36 (s, 1 H), 1.24 (m, 3H), 1.1 (d, 18H).

EJEMPLO 13 Preparación de La bromocetona requerida se preparó usando el procedimiento del Ejemplo 12 (Etapa C). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d (ppm) 7.94 (d, 2H), 7.56 (m, 2H), 7.38 (m, 3H), 6.9 (d, 2H), 6.36 (s, 2H), 1.28 (m, 3H), 1.1 (d, 18H).

EJEMPLO 14 Preparación de La bromocetona requerida se preparó usando el procedimiento del Ejemplo 12 (Etapa C).1H RMN (400 MHz, CDCI3) d (ppm) 7.9 (d, 2H), 7.5 (d,2H), 6.9 (dyd,4H), 6.4 (s, 1H), 3.8 (s, 3H), 1.28 (m, 3H), 1.1 (d, 18H).

EJEMPLO 15 Preparación de Etapa A A una solución agitada de una mezcla del compuesto mono fenólico 0.1 g (0.37 mmol) de la Etapa A en el Ejemplo 12 y diisopropiletilamina (0.13 ml_, 2 eq) en 5 mL de DMF a temperatura ambiente, se le agregó lentamente MOMO puro (0.05 mL, 2 eq), y la mezcla se calentó a 85°C bajo N2 durante tres horas. La mezcla se vació después sobre una solución de NaHC03 saturada, se extrajo con EtOAc, se lavó con agua, y se secó sobre MgS04. Después de la evaporación del solvente, el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (EtOAc/Hexano = 1 :1 ) para proporcionar el producto MOM bis-protegido, como un sólido. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 6 (ppm): 8.0 (d, 2H), 7.19 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 7.02 (d, 2H), 5.23 (s, 2H), 5.2 (s, 2H), 4.2 (s, 2H), 3.5 (dos s, 6H).

Etapa B El producto de la Etapa A se trató con bromo para dar la bromocetona, 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d (ppm): 8.0 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.10 (dos d, 4H), 6.4 (s, 1 H), 5.23 (dos s, 4H), 3.5 (dos s, 6H).

EJEMPLO 16 Preparación general de A una solución preparada recientemente, agitada, de 2-tiofenol (0.2 g, 1.6 mmol) y Et3N (0.34 mL, 2 eq) en 15 mL DMF a 0°C, se le agregó lentamente una solución de 0.627 g (1 .232 mmol) de bromocetona (preparada de la Etapa C en el Ejemplo 12) en 13 mL de DMF. La mezcla de reacción se agitó durante tres horas a temperatura ambiente y dividió después entre NaHCO3 saturada y EtOAc, las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo nuevamente con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron, y se evaporaron in vacuo. El aceite resultante se purificó por cromatografía instantánea (EtOAc/Hex=1/4) para proporcionar el producto deseado como un aceite. 1H R N (400 MHz, acetona-de) d (ppm): 8.0 (d, 2H), 7.2-6.6 (m, 8H), 6.8 (d, 2H), 6.2 (s, 1 H), 5.24 (s, 2H), 3.4 (s, 3H), 1.22 (m, 3H), 1.1 (d, 18H); MS m/z 575 (M++23).

EJEMPLO 17 Ciclización del producto acoplado Siguiendo el procedimiento detallado en el Ejemplo 16, el 1 ,2-dihidroxibenceno y el bromuro del Ejemplo 15 se convirtieron al producto el cual se purificó por cromatografía en gel de sílice usando EtOAc/hexano (1/4) como eluyente. MS m/z 448 (M++23).

EJEMPLO 18 Preparación de Siguiendo el procedimiento detallado en el Ejemplo 16 y usando 0.83 g (3.6 mmol) de 4-benciloxi-tiofenol, preparado del Ejemplo 1 , se obtuvieron el producto A y producto B después de la cromatografía en gel de sílice usando EtOAc/hexano (1/5) como eluyente. A: 1H RMN (400 MHz, acetona-d6) d (ppm): 8.15 (s, 1 H), 7.8 (d, 2H), 7.4 (m, 5H), 6.98 (d, 2H), 6.98 (d, 1 H), 6.75 (d y d, 4H), 6.0 (s, 1 H), 5.62 (s, 1 H), 5.0 (s, 2H), 1.22 (m, 3H), 1.15 (d, 18H). B: 1H RMN (400 MHz. acetona-d6) d (ppm): 8.0 (d, 2H), 7.5 (m, 5H), 7.18 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.96 (d, 1 H), 6.8 (d, 2H), 6.56 (d, 1 H), 6.32 (dd, 1 H), 6.1 (s, 1 H), 5.25 (s, 2H), 5.09 (s, 1 H), 3.4 (s, 3H), 1.22 (m, 3H), 1 .1 (d, 18H).

EJEMPLO 19 Preparación de Siguiendo el procedimiento detallado en el Ejemplo 16 y usando 1.1 g (2.3 mmol) de la bromocetona del Ejemplo 14, el producto deseado se obtuvo después de la cromatografía en gel de sílice usando EtOAc/hexano (1/5) como eluyente. 1H RMN (400 MHz, acetona-d6) d (ppm): 8.46 (br s, 1 H), 7.98 (d, 2H), 7.48-7.3 (m, 5H), 7.24 (d, 2H), 7.4 (d, 1 H), 6.92 (d, 2H), 6.82 (d, 2H), 6.56 (d, 1 H), 6.38 (dd, 1 H), 6.1 (s, 1 H), 5.04 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 1.25 (m, 3H), 1.1 (d, 18H).

EJEMPLO 20 Preparación de Siguiendo el procedimiento detallado en el Ejemplo 16 y usando 0.74 g (1 .5 mmol) de la bromocetona del Ejemplo 12 (Etapa C), el producto deseado se obtuvo después de la cromatografía en gel de sílice usando EtOAc/hexano (1/5) como eluyente. 1H RMN (400 MHz, acetona-d6) d (ppm): 7.92 (d, 2H), 7.46-7.1 (m, 5H), 7.18 (d, 2H), 6.84 (d, 2H), 6.78 (d, 2H), 6.42 (d, 1 H), 6.36 (d, 1 H), 5.98 (s, 1 H), 5.02 (s, 2H), 2.2 (s, 3H), 1.22 (m, 3H), 1.1 (d, 18H).

EJEMPLO 21 Preparación de PS Siguiendo el procedimiento detallado en el Ejemplo 16 y usando 0.8 g (1.57 mmol) de la bromocetona del Ejemplo 12 (Etapa C) con el derivado de tiofenol preparado del Ejemplo 1 , el producto deseado se obtuvo después de la cromatografía en gel de sílice usando EtOAc/hexano (1/5) como eluyente. 1H RMN (400 MHz, acetona-d6) d (ppm): 7.9 (d, 2H), 7.5-7.3 (m, 5H), 7.12 (d, 2H), 6.9 (d, 1 H), 6.84 (d, 2H), 6.79 (d, 2H), 6.4 (d, 1 H), 6.0 (s, 1 H), 5.1 (s, 2H), 2.1 (s, 3H), 1.25 (m, 3H), 1.1 (d, 18H).

EJEMPLO 22 Siguiendo el procedimiento detallado en el Ejemplo 16 y usando 0.56 g (1 .1 mmol) de la bromocetona del Ejemplo 12 (Etapa C) con 0.19 g (0.73 mmol) de derivado de tiofenol preparado del Ejemplo 1 , el producto deseado se obtuvo después de la cromatografía en gel de sílice usando EtOAc/hexano (1/5) como eluyente. 1H RMN (400 MHz, acetona-de) d (ppm): 7.9 (d, 2H), 7.48-7.3 (m, 5H), 7.16 (d, 2H), 6.84 (d, 2H), 6.78 (d, 2H), 6.42 (d, 1 H), 6.38 (d, 1 H), 5.96 (s, 1 H), 5.1 (s, 2H), 2.6 (q, 2H), 1.22 (m, 3H), 1.1 (d, 18H), 1.1 (t, 3H).

EJEMPLO 23 Preparación de Siguiendo el procedimiento detallado en el Ejemplo 16 y usando 2.04 g (4.33 mmol) de la bromocetona del Ejemplo 12 (Etapa C) con el derivado de tiofenol preparado del Ejemplo 1 , el producto deseado se obtuvo después de la cromatografía en gel de sílice usando EtOAc/hexano (1/5) como eluyente. 1H RMN (400 MHz, acetona-d6) d (ppm): 7.9 (d, 2H), 7.5-7.3 (m, 5H), 7.12 (d, 2H), 6.92 (d, 1 H), 6.84 (d, 2H), 6.78 (d, 2H), 6.42 (d, 1 H), 6.0 (s, 1 H), 5.1 (s, 2H), 2.7 (q, 2H), 1 .24 (m, 3H), 1.1 (d & t, 2 H).

EJEMPLO 24 Preparación de Siguiendo el procedimiento detallado en el Ejemplo 16 y usando 2.0 g (4.33 mmol) de la bromocetona del Ejemplo 12 (Etapa C) con el derivado de tiofenol preparado del Ejemplo 1 , el producto deseado se obtuvo después de la cromatografía en gel de sílice usando EtOAc/hexano (1/5) como eluyente. H RMN (400 MHz, acetona-d6) d (ppm): 7.8 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.48-7.3 (m, 8H), 7.12 (d, 2H), 6.8 (d, 2H), 6.76 (2H, d), 6.28 (d, 1 H), 6.18 (d, 1 H), 6.0 (s, 1 H), 5.24 (s, 2H), 5.05 (s, 2H), 1 .22 (m, 3H), 1.1 (d, 18H).

EJEMPLO 25 Preparación de Siguiendo el procedimiento detallado en el Ejemplo 16 y usando 1.6 g (3.51 mmol) de la bromocetona del Ejemplo 13 con el derivado de tiofenol preparado del Ejemplo 1 , el producto deseado se obtuvo después de la cromatografía en gel de sílice usando EtOAc/hexano (1/5) como eluyente. 1H RMN (400 MHz, acetona-d6) d (ppm): 8.0 (d, 2H), 7.5-7.2 (m, 10H), 7.0 (d, 1 H), 6.92 (d, 2H), 6.54 (d, 1 H), 6.35 (dd, 1 H), 6.12 (s, 1 H), 5.06 (s, 2H), 1 .22 (m, 3H), 1 .1 (d, 18H).

EJEMPLO 26 Preparación de Siguiendo el procedimiento detallado en el E} ¡emplo 16 y usando 2.6 g (5.82 mmol) de la bromocetona del Ejemplo 13 con el derivado de tiofenol preparado del Ejemplo 1 , el producto deseado se obtuvo después de la cromatografía en gel de sílice usando EtOAc/hexano (1/5) como eluyente. 1H RMN (400 MHz, acetona-d6) d (ppm): 8.0 (d, 2H), 7.4-7.2 (m, 10H), 6.94 (d, 2H), 6.84-6.74 (m, 3H), 6.24 (s, 1 H), 4.85 (s, 2H), 1.23 (m, 3H), 1.1 (d, 18H).

EJEMPLO 27 Siguiendo el procedimiento detallado en el Ejemplo 16 y usando la bromocetona del Ejemplo 12 (Etapa C) con el derivado de tiofenol preparado del Ejemplo 1 , el producto deseado se obtuvo después de la cromatografía en gel de sílice usando EtOAc/hexano (1/5) como eluyente. 1H RMN (400 MHz, acetona-d6) 5 (ppm): 8.0 (d, 2H), 7.4-7.2 (m, 7H), 7.0 (m, 5H), 6.54 (d, 1 H), 6.28 (dd, 1 H), 6.14 (s, 1 H), 5.08 (s, 2H), 1.23 (m, 3H), 1.1 (d, 18H).

EJEMPLO 28 Siguiendo el procedimiento detallado en el Ejemplo 16 y usando la bromoacetona del Ejemplo 13 con el derivado de tiofenol apropiado preparado del Ejemplo 1 , el producto deseado se obtuvo después de la cromatografía en gel de sílice usando EtOAc/hexano (1/5) como el eluyente. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d (ppm) 8.28 (s, 1 H), 7.82 (d, 2H), 7.40 (m, 5H), 7,22 (m, 5H), 6.80 (d, 2H), 6.40 (d, 1 H), 6.21 (dd, 1 H), 5.80 (s, 1 H), 5.00 (s, 2H), 1.24 (m, 3H), 1.10 (d, 18H).

EJEMPLO 29 Siguiendo el procedimiento detallado en el Ejemplo 16 y usando la bromocetona del Ejemplo 13 con el derivado de tiofenol apropiado preparado del Ejemplo 16, el producto deseado se obtuvo después de Si02 usando EtOAc/hexano (1/5) como eluyente. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d (ppm) 8.19 (s, 1 H), 7.82 (d, 2H), 7.40 (m, 5H), 7.24 (m, 5H), 6.80 (d, 2H), 6.64 (d, 1 H), 6.44 (d, 1 H), 5.84 (s, 1 H), 5.00 (s, 2H), 1.23 (m, 3H), 1 .10 (m, 18H).

EJEMPLO 30 Preparación de Siguiendo el procedimiento detallado en el Ejemplo 16 y usando la bromocetona del Ejemplo 12 con el derivado de tiofenol preparado del Ejemplo 1 , el producto deseado se obtuvo después de la cromatografía en gel de sílice usando EtOAc/hexano (1/5) como eluyente. 1H RMN (500 Hz, CDCI3) d (ppm): 8.20 (s, 1 H), 7.81 (d, 2H), 7.40 (m, 5H), 7.03 (d, 2H), 6.75 (d, 4H), 6.36 (d, 1 H), 6.20 (dd, 1 H), 5.78 (s, 1 H), 4.95 (s, 2H), 1.23 (m, 3H), 1.10 (m, 18H).

EJEMPLO 31 Preparación de Siguiendo el procedimiento detallado en el Ejemplo 16 y usando la bromocetona del Ejemplo 12 con el derivado de tiofenol preparado del Ejemplo 1 , el producto deseado se obtuvo después de la cromatografía en gel de sílice usando EtOAc/hexano (1/5) como eluyente. H RMN (500 MHz, CDCI3) d (ppm): 8.24 (s, 1 H), 7.80 (d, 2H), 7.40 (m, 5H), 7.10 (d, 2H), 6.78 (d, 4H), 6.62 (d, 1 H), 6.42 (d, 1 H), 5.84 (s, 1 H), 4.98 (s, 2H), 1.23 (m, 3H), 1 .10 (m, 18H); MS m/z 650 ( ++1 ).

EJEMPLO 32 Preparación de Siguiendo el procedimiento detallado en el Ejemplo 16 y usando la bromocetona del Ejemplo 12 con el derivado de tiofenol preparado del Ejemplo 1 , el producto deseado se obtuvo después de la cromatografía en gel de sílice usando EtOAc/hexano (1/5) como eluyente. H RMN (500 MHz, acetona-de) d (ppm): 7.95 (d, 2H), 7.40 (m, 5H), 7.20 (d, 2H), 6.80 (m, 7H), 6.20 (s, 1 H), 4.85 (s, 2H), 1.23 (m, 3H), 1 .10 (m, 18H); MS m/z 616 (M++1 ).

EJEMPLO 33 Preparación de Siguiendo el procedimiento detallado en el Ejemplo 169 y usando la bromocetona del Ejemplo 12 con el derivado de tiofenol preparado del Ejemplo 1 , el producto deseado se obtuvo después de la cromatografía en gel de sílice usando EtOAc/hexano (1/5) como eluyente. 1H RMN (500 Hz, CDCI3) d (ppm): 7.82 (d, 2H), 7.40 (m, 5H), 7.05 (d, 2H), 6.95 (s, 1 H), 6.80 (d, 4H), 6.52 (s, 1 H), 5.64 (s, 1 H), 5.00 (s, 2H), 1.23 (m, 3H), 1.10 (m, 18H); MS m/z 629 (M++1 ).

EJEMPLO 34 Preparación de Siguiendo el procedimiento detallado en el Ejemplo 16 y usando la bromocetona del Ejemplo 12 con el derivado de tiofenol preparado del Ejemplo 1 , el producto deseado se obtuvo después de la cromatografía en gel de sílice usando EtOAc/hexano (1/5) como eluyente. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d (ppm: 8.24 (s, 1 H), 7.80 (d, 2H), 7.40 (m, 5H), 7.10 (d, 2H), 6.78 (d, 2H), 6.76 (d, 2H), 6.64 (d, 2H), 6.45 (d, 2H), 5.86 (s, 1 H), 4.98 (s, 2H), 1.23 (m, 3H), 1.10 (m, 18H); S m/z 650 (M++1 ).

EJEMPLO 35 Preparación de Siguiendo el procedimiento detallado en el Ejemplo 16 y usando la bromocetona del Ejemplo 12 con el derivado de tiofenol preparado del Ejemplo 1 , el producto deseado se obtuvo después de la cromatografía en gel de sílice usando EtOAc/hexano (1/5) como eluyente. H RMN (500 MHz, CDCI3) d (ppm): 7.82 (d, 2H), 7.40 (m, 5H), 7.24 (m, 3H), 7.20 (d, 2H), 6.82 (d, 2H), 6.80 (d, 2H), 6.58 (d, 2H), 5.65 (s, 1 H), 4.80 (d, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.23 (m, 3H), 1.10 (m, 18H).

EJEMPLO 36 Siguiendo el procedimiento detallado en el Ejemplo 16 y la bromocetona del Ejemplo 13 con el derivado de tiofenol preparado del Ejemplo 1 , el producto deseado se obtuvo después de la cromatografía en gel de sílice usando EtOAc/hexano (1/5) como eluyente. 1H R N (500 Hz, CDCI3) d (ppm): 7.98 (s, 1 H), 7.82 (d, 2H), 7.40 (m, 5H), 7.25 (m, 3H), 7.20 (d, 2H), 7.00 (d, 1 H), 6.80 (d, 2H), 6.60 (d, 1 H), 5.78 (s, 1 H), 4.78 (d, 2H), 1.23 (m, 3H), 1.10 (m, 18H).

EJEMPLO 37 Preparación de I 11 Siguiendo el procedimiento detallado en el Ejemplo 16 y usando la bromocetona del Ejemplo 13 con la mezcla de los dos derivados de tiofenol preparados del Ejemplo 1 , los dos productos deseados I y II se obtuvieron después de la cromatografía en gel de sílice usando EtOAc hexano (1/5) como eluyente. I: 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d (ppm): 7.80 (d, 2H), 7.40 (m, 5H), 7.25 (m, 3H), 7.16 (d, 2H), 7.04 (s, 1 H), 6.80 (d, 2H), 6.60 (s, 1 H), 5.78 (s, 1 H), 4.80 (d, 2H), 1 .23 (m, 3H), 1.10 (m, 18H). II: 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d (ppm): 7.80 (d, 2H), 7.65 (s, 1 H), 7.44 (d, 1 H), 7.40 (m, 5H), 7.25 (m, 5H), 6.96 (d, 1 H), 6.80 (m, 3H), 6.00 (s, 1 H), 5.15 (s, 2H), 1.23 (m, 3H), 1.10 (m, 18H).

EJEMPLO 38 Siguiendo el procedimiento detallado en el Ejemplo 16 y usando la bromocetona del Ejemplo 12 con el derivado de tiofenol preparado del Ejemplo 1 , el producto deseado se obtuvo después de la cromatografía en gel de sílice usando EtOAc/hexano (1/5) como eluyente. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d (ppm): 7.80 (d, 2H), 7,40 (m, 5H), 7.14 (m, 2H), 6.96 (m, 2H), 6.84 (m, 2H), 6.82 (d, 2H), 6.70 (d, 1 H), 5.68 (s, 1 H), 4.86 d, 2H), 1.23 (m, 3H), 1.10 (m, 18H).

EJEMPLO 39 Preparación general de Utilizando los bromuros preparados en el Ejemplo 10 y el mercaptano apropiado preparado en el Ejemplo 1 y empleando los procedimientos resumidos en el Ejemplo 16 los siguientes compuestos se prepararon: derivado de ciclohexllo: que usa cloruro de metileno/hexanos (3:1 ) como el eluyente de cromatografía. 1H 500 MHz RMN (CDCI3) ppm(6): 1.12 (d, 18H), 1.1 1-2.34 (m, 15H), 4.19 (d, 1 H), 5.0 (s, 2H), 6.44 (dd, 1 H), 6.54 (d, 1 H), 6.86 (m, 3H), 7.25-7.72 (m, 7H). Derivado de ciclopentilo: que usa cloruro de metileno/hexanos (2:1 ) como el eluyente de cromatografía. 1H 500 MHz RMN (CDCI3) ppm(5): 1.12 (d, 18H), 1.28-2.49 (m, 12H), 4.18 (d, 1 H), 5.0 (s, 2H), 6.45-7.77 (m, 12H).

EJEMPLO 40 Utilizando el bromuro preparado en el Ejemplo 1 1 y el mercaptano apropiado preparado en el Ejemplo 1 y empleando el procedimiento detallado en el Ejemplo 9, el producto deseado se obtuvo como un aceite amarillo en 77% de rendimiento después de la cromatografía en gel de sílice con 30% EtOAc/hexano como el eluyente. H 500 MHz RMN (CDCI3) ppm(6): 1 .00 (d, 3H), 1.21 (d, 3H), 2.30 (m, 1 H), 4.13 (d, 1 H), 4.99 (s, 2H), 6.41 -7.72 (m, 12H), 8.02 (bs, 1 H), 8.80 (bs, 1 H); MS m/z 409 (M+).

EJEMPLO 41 Preparación general de Utilizando los bromuros preparados en el Ejemplo 10 y el mercaptano apropiado preparado en el Ejemplo 1 y empleando el procedimiento detallado en el Ejemplo 16 los siguientes compuestos se prepararon: derivado de ciclohexilo: que usa cloruro de metileno/hexanos(3:1 ) como el eluyente de cromatografía. 1H 500 MHz RMN (CDCI3) ppm(5): 1 .12 (d, 18H), 1 .1 1-2.3 (m, 15H), 4,24 (d, 1 H), 4.89 (m, 2H), 6.8-7.6 (m, 12H). Derivado de ciclopentilo: que usa cloruro de metileno/hexanos(2:1 ) como el eluyente de la cromatografía. H 500 MHz RMN (CDCI3) ppm(3): 1.12 (d, 18H), 1 .26-2.12 (m, 1 1 H), 2.5 (m, 1 H), 4.24 (d, 1 H), 4,9 (m, 2H), 6.8-7.69 (m, 12H). Derivado de 4-Piridilo: se aisla como un aceite amarillo usando 30% EtOAc/hexano como el eluyente de la cromatografía. 1H 500 MHz RMN (CDCI3) ppm(5): 1 .12 (d, 18H), 1.28 (m, 3H), 4.84 (q, 2H), 4.88 (s, 1 H), 5.63 (s, 1 H), y 6.69-8.50 (m, 16H). Derivado de 3-Piridilo: se aisla como un aceite amarillo usando 30% EtOAc/hexano como el eluyente de la cromatografía. 1H 500 MHz RMN (CDCI3) ppm(5): 1.12 (d, 18H), 1.28- (m, 3H), 4.84 (q, 2H), 4.90 (s, 1 H), 5.79 (s, 1 H), y 6.70-8.50 (m, 16H).

EJEMPLO 42 Preparación de Utilizando el bromuro preparado en el Ejemplo 1 1 y el mercaptano apropiado preparado en el Ejemplo 1 y empleando el procedimiento detallado en el Ejemplo 16, el producto deseado se obtuvo como un aceite amarillo después de la cromatografía en gel de sílice con 30% EtOAc/hexano como el eluyente. 1H 500 MHz RMN (CDCI3) ppm(6): 1.02 (d, 3H), 1.21 (d, 3H), 2.34 (m, 1 H), 4.13 (d, 1 H), 4.90 (q, 2H), 6.25 (bs, 1 H), 6.79-7.70 (m, 12H).

EJEMPLO 43 Preparación de Utilizando el bromuro apropiado preparado en el Ejemplo 10 y el mercaptoquinol [preparado de conformidad con el método de Burton, et al, J. Chem, Soc, 1952, 2193] y empleando el procedimiento detallado en el Ejemplo 16, el producto deseado se obtuvo como un aceite naranja/rojo después de la cromatografía en gel de sílice con 30% EtOAc/hexano como el eluyente. 1H 500 MHz RMN (CDCI3) ppm(5): 1.10 (d, 18H), 1 .27 (m, 3H), 6.00 (s, 1 H), y 6.76-7.89 (m, 10H); MS m/z 515 (M+).

EJEMPLO 44 Preparación de A un matraz cargado con 0.1 g (0.16 mmol) de tio-cetona generado en el Ejemplo 22 en dlclorometano (ca 0.04M) se agregó lentamente ácido trifluoroacótico (TFA) (2 X 0.062 mL, 10eq) bajo una atmósfera de N2 a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción agitada se le agregó lentamente trietilsilano (2 X 0.05 mL, 4 eq) y la mezcla resultante hasta que un material de partida se consumió (aproximadamente 5-6 horas, como se observa por CCD). La mezcla de reacción se vació sobre NaHC03 saturado/hielo agua, agitando 10 minutos, y se extrajo con dlclorometano. El extracto orgánico se lavó con salmuera (2 X 50 mL), se secó con Na2S04, y se concentró in vacuo para proporcionar un aceite amarillo brillante. La purificación por medio de cromatografía instantánea (EtOAc/Hex=1 :5) proporcionó el compuesto deseado como un aceite. 1H, RMN (400 MHz, CDCI3) d (ppm): 7.44 (m, 5H), 6.98 (d, 1 H), 6.90 (d, 2H), 6.75 (d, 2H), 6.68 (d, 2H), 6.65 (d, 1 H), 6.63 (d, 2H), 5.51 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 5.10 (s, 2H), 4.74 (brs, 1 H), 4.32 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 2.77 (qd, 2H), 1.22 (m, 3H), 1.08 (d, 18H), 1.1 (m, 3H); MS m/z 628.5 (M++1 ).

EJEMPLO 45 Preparación de Utilizando el procedimiento del Ejemplo 44, la dihidrobenzoxatiina deseada sin protección MOM se aisló después de la purificación por cromatografía en gel de sílice con 10% EtOAc/hexano. H RMN (400 MHz, CDCI3) d (ppm): 7.2-6.98 (m, 4H), 6.85 (d, 2H), 6.78 (d, 2H), 6.66 (dos d, 4H), 5.5 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 4.8 (s, 1 H), 4.33 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 1.22 (m, 3H), 1.1 (d, 18H); MS m/z 515 (M++23). El otro dihidrobenzoxatiina con protección MOM se aisló también. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d (ppm): 7.2-6.6 (m, 8H), 6.78 (d, 2H), 6.66 (d, 2H), 5.5 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 5.14 (s, 2H), 4.35 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 3.48 (s, 3H), 1.22 (m, 3H), 1.1 (d, 18H).

EJEMPLO 46 Preparación de Utilizando el procedimiento del Ejemplo 71 (Etapa C), la dihidrobenzoxatiina generada del Ejemplo 45, se desililó para dar el producto. H RMN (400 MHz, CDCI3) d (ppm): 7.2-6.96 (m, 4H), 6.92 (dos d, 4H), 6.82 (d, 2H), 6.6 (d, 2H), 5.52 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 5.16 (s, 2H), 4.68 (br s, 1 H), 4.38 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 3.48 (s, 3H).

EJEMPLO 47 Preparación de La cetona generada en el Ejemplo 17 se convirtió al producto deseado siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 44 con la excepción de que 5 equivalentes de TFA y 2 equivalentes de EÍ3SÍH fueron necesario para conducir la reacción hasta completarla. El grupo MOM se removió con tratamiento de ácido suave (2N-HCI, 75°C) para dar el producto deseado. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d (ppm): 7.0 (m, 4H), 6.85 (d, 2H), 6.65 (d, 2H), 5.38 (s, 2H); MS m/z 343 (M++23).

EJEMPLO 48 Preparación de La cetona generada en el Ejemplo 18 se convirtió a la dihidrobenzoxatiina utilizando el procedimiento del Ejemplo 44 con la excepción de que 20 equivalentes de TFA y 15 equivalentes de EtaSiH fueron necesarios para conducir la reacción hasta completarse. El producto deseado se aisló después de la purificación por cromatografía en gel de sílice usando 10% EtOAc/hexano como eluyente. 1H RMN (400 Hz, CDCI3) d (ppm): 7.5-7.34 (m, 5H), 7.08 (d, 1 H), 6.84 (d, 2H), 6.76 (d, 2H), 6.7 (dd, 1 H), 6.67 (d, 1 H), 6.68 (dos d, 4H), 5.5 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 5.04 (br q, 2H), 4.68 (s, 1 H), 4.3 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 1 .22 (m, 3H), 1 .1 (d, 18H); MS m/z 515 (M++23).

EJEMPLO 49 La cetona generada en el Ejemplo 19 se convirtió a la dihidrobenzoxatiina utilizando el procedimiento del Ejemplo 44 con la excepción de que la reacción se corrió a -10°C durante 48 horas en presencia de 20 equivalentes de TFA y 2 equivalentes de Et3SiH. El producto deseado [con 20% de material de partida recuperado] se aisló después de la purificación por cromatografía en gel de sílice usando 10% EtOAc/hexano como eluyente. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d (ppm): 7.5-7.3 (m, 5H), 7.1-6.6 (m, 11 H), 5.54 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 5.06 (dd, 2H), 4.32 (d, 1 H), 3.74 (s, 3H), 1.22 (m, 3H), 1.1 (d, 18H).

EJEMPLO 50 Preparación de Siguiendo el procedimiento detallado en el Ejemplo 44 y usando el derivado de cetona en el Ejemplo 20, el producto deseado se obtuvo después de la purificación por cromatografía en gel de sílice usando 5% EtOAc/hexano como eluyente. H RMN (400 MHz, CDCI3) d (ppm): 7.46-7.32 (m, 5H), 6.84 (d, 2H), 6.78 (d, 2H), 6.66 (dos d, 4H), 6.62 (d, 1 H), 6.57 (d, 1 H), 5.3 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 4.35 (d, 1 H), 2.28 (s, 3H), 1 .22 (m, 3H), 1.1 (d, 18H).

EJEMPLO 51 Preparación de Siguiendo el procedimiento detallado en el Ejemplo 44 y usando la cetona derivada del Ejemplo 21 , el producto deseado se obtuvo después de la purificación por cromatografía en gel de sílice usando 5% EtOAc/hexano como eluyente. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d (ppm): 7.5-7.3 (m, 5H), 6.98 (d, 1 H), 6.9 (d, 1 H), 6.76 (d, 2H), 6.6 (m, 5H), 5.51 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 5.1 (s, 2H), 4.8 (s, 1 H), 4.32 (d, 1 H), 2.4 (s, 3H), 1 .22 (m, 3H), 1.1 (d, 18H).

EJEMPLO 52 Preparación de Siguiendo el procedimiento detallado en el Ejemplo 44 y usando la cetona derivada del Ejemplo 22, el producto deseado se obtuvo después de la purificación por cromatografía en gel de sílice usando 5% EtOAc/hexano como eluyente. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d (ppm): 7.5-7.3 (m, 5H), 6.85 (d, 2H), 6.78 (d, 2H), 6.66 (m, 5H), 6.56 (d, 1 H) 5.48 (d, J= 2.0 Hz, 1 H), 5.04 (br q, 2H), 4.74 (br s, 1 H), 4.34 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 2.64 (q, 2H), 1.3 (t, 3H), 1.24 (m, 3H), 1 .1 (d, 18H).

EJEMPLO 53 Preparación de Siguiendo el procedimiento detallado en el Ejemplo 44 y usando la cetona derivada del Ejemplo 23, el producto deseado se obtuvo después de la purificación por cromatografía en gel de sílice usando 5% EtOAc/hexano como eluyente. 1H RMN (400 MHz CDCI3) d (ppm: 7.5-7.3 (m, 5H), 6.98 (d, 1 H), 6.9 (d, 2H), 6.74 (d, 2H), 6.7-6.6 (tres d, 5H) 5.5 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 5.1 (s, 2H), 4.74 (br s, 1 H), 4.32 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 2.79 (m, 2H) 1.22 (m, 3H), 1.1 (d t, 21 H); S m/z 628.5 (M++1 ).

EJEMPLO 54 Preparación de Siguiendo el procedimiento detallado en el Ejemplo 44 y usando la cetona derivada del Ejemplo 24, el producto deseado se obtuvo después de la purificación por cromatografía en gel de sílice usando 5% EtOAc/hexano como eluyente. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d (ppm): 7.5-7.3 (m, 10H), 6.84 (d, 2H), 6.78 (d, 2H), 6.66 (dos d, 4H), 6.38 (s, 2H), 5.48 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 5.14 (s, 2H), 5.0 (q, 2H), 4.76 (br s, 1 H), 4.32 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 1 .22 (m, 3H), 1.1 (d, 18H).

EJEMPLO 55 Preparación de Siguiendo el procedimiento detallado en el Ejemplo 44 y usando la cetona derivada obtenida del Ejemplo 25, el producto deseado se obtuvo después de la purificación por cromatografía en gel de sílice usando 5% EtOAc/hexano como eluyente. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d (ppm): 7.5-7.32 (m, 5H), 7.2-7.1 (m, 4H), 6.9-6.82 (m, 4H), 6.76-6-7 (m, 4H), 5.56 (d, 1 H), 5.06 (br q, 2H), 4.36 (d, 1 H), 1.22 (m, 3H), 1.1 (d, 18H).

EJEMPLO 56 Siguiendo el procedimiento detallado en el Ejemplo 44, con la excepción de que la reacción se corrió a 0°C durante tres horas, y usando 1.7 g (2.83 mmol) de la cetona derivada obtenida del Ejemplo 26, el producto deseado se obtuvo después de la purificación por cromatografía en gel de sílice usando 5% EtOAc/hexano como eluyente. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d (ppm): 7.5-7.34 (m, 5H), 7.2-7.1 (m, 3H), 6.94 (d, 1 H), 6.9-6.82 (m, 5H), 6.4 (m, 3H), 5.48 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 5.05 (s, 2H), 4.36 (d, J = 1 .9 Hz, 1 H), 1.22 (m, 3H), 1.1 (d, 18H).

EJEMPLO 57 Preparación de Siguiendo el procedimiento detallado en el Ejemplo 44 y usando la cetona derivada obtenida del Ejemplo 27, el producto deseado se obtuvo, el cual se desililó subsecuentemente usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 71 (Etapa C). El producto deseado se obtuvo como un aceite después de la purificación por cromatografía en gel de sílice usando 15% EtOAc/hexano como eluyente. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d (ppm): 7.5-7.32 (m, 5H), 7.09 (d, 1 H), 6.9-6.8 (m, 6H), 6.73-6.7 (m, 4H), 5.52 (d, 1 H), 5.04 (br q, 2H), 4.34 (d, 1 H), 1.22 (m, 3H), 1.1 (d, 18H).

EJEMPLO 58 Siguiendo el procedimiento detallado en el Ejemplo 44 y usando la cetona derivada del Ejemplo 28, el producto deseado se obtuvo después de la purificación por cromatografía en gel de sílice usando 5% EtOAc/hexano como eluyente. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d (ppm): 7.5-7.3 (m, 5H), 7.22-7.10 (m, 3H), 6.90-6.80 (2d, 4H), 6.75 (d, 2H), 6.55 (d, 2H), 5.55 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 5.05 (d, 2H), 4.40 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 1 .22 (m, 3H), 1 .1 (d 18H).

EJEMPLO 59 Siguiendo el procedimiento detallado en el Ejemplo 44 y usando la cetona derivada del Ejemplo 29, el producto deseado se obtuvo después de la purificación por cromatografía en gel de sílice usando 5% EtOAc/hexano como eluyente. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d (ppm): 7.5-7.3 (m, 5H), 7.22-7.10 (m, 3H), 6.90-6.80 (2d, 4H), 6.73 (d, 2H), 6.64 (d, 2H), 5.50 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 5.05 (d, 2H), 4.43 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 1.23 (m, 3H), 1.10 (d, 18H).

EJEMPLO 60 Preparación de Siguiendo el procedimiento detallado en el Ejemplo 44 y usando la cetona derivada del Ejemplo 30, el producto deseado se obtuvo después de la purificación por cromatografía en gel de sílice usando 5% EtOAc/hexano como eluyente. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d (ppm): 7.5-7.3 (m, 5H), 6.82 (d, 2H), 6.68 (d, 2H), 6.64 (d, 2H), 6.62 (d, 2H), 6.46 (d, 2H), 5.44 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 5.02 (d, 2H), 4.30 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 1 .22 (m, 3H), 1 .10 (d, 18H); MS m/z 618 (M++1 ).

EJEMPLO 61 Preparación de Siguiendo el procedimiento detallado en el Ejemplo 44 y usando la cetona derivada del Ejemplo 31 , el producto deseado se obtuvo después de la purificación por cromatografía en gel de sílice usando 5% EtOAc/hexano como eluyente. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d (ppm: 7.5-7.3 (m, 5H), 6.86 (d, 1 H), 6.82 (d, 2H), 6.76 (d, 2H), 6.70 (d, 1 H), 6.67(d 2H), 6.65 (d, 2H), 5.44 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 5.04 (s, 2H), 4.38 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 1.23 (m 3H), 1.10 (d, 18H); MS m/z 634 (M++1 ).

EJEMPLO 62 Preparación de Siguiendo el procedimiento detallado en el Ejemplo 44 y usando la cetona derivada del Ejemplo 32, el producto deseado se obtuvo después de la purificación por cromatografía en gel de sílice usando 5% EtOAc/hexano como eluyente. 1H RMN (500 Hz, CDCI3) d (ppm): 7.5-7.3 (m, 5H), 6.94 (d, 1 H), 6.85 (d, 2H), 6.80 (d, 2H), 6.74 (dd, 2H), 6.65 (m, 4H), 5.43 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 5.05 (d, 2H), 4.30 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 1.23 (m, 3H), 1.10 (d, 18H).

EJEMPLO 63 Preparación de Siguiendo el procedimiento detallado en el Ejemplo 44 y usando la cetona derivada del Ejemplo 33, el producto deseado se obtuvo después de la purificación por cromatografía en gel de sílice usando 5% EtOAc/hexano como eluyente. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d (ppm): 7.5-7.3 (m, 5H), 6.88 (s, H), 6.84 (d, 2H), 6.82 (d, 2H), 6.70 (d, 2H), 6.68 (d, 2H), 6.66 (s, 1 H), 5.50 (d, 1 H), 5.05 (s, 2H), 4.43 (d, 1 H), 2.35 (s, 3H), 1.23 (m, 3H), 1.10 (d, 18H).

EJEMPLO 64 Preparación de Siguiendo el procedimiento detallado en el Ejemplo 44 y usando la cetona derivada del Ejemplo 34, el producto deseado se obtuvo después de la purificación por cromatografía en gel de sílice usando 5% EtOAc/hexano como eluyente. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d (ppm): 7.5-7.3 (m, 5H), 7.24 (s, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 6.82 (d, 2H), 6.68 (d, 2H), 6.64 (m, 4H), 5.44 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 5.05 (d, 2H), 4.28 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 1.23 (m, 3H), 1.10 (d, 18H).

EJEMPLO 65 Preparación de Siguiendo el procedimiento detallado en el Ejemplo 44 y usando la cetona derivada del Ejemplo 35, el producto deseado se obtuvo después de la purificación por cromatografía en gel de sílice usando 5% EtOAc/hexano como eluyente. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) (ppm): 7.5-7.3 (m, 5H), 7.05-7.20 (m, 4H), 6.90 (d, 2H), 6.88 (d, 2H), 6.78 (d, 2H), 6.70 (d, 1 H), 6.65 (d, 1 H), 5.30 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 5.05 (d, 2H), 4.20 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 1 .23 (m, 3H), 1.10 (d, 18H).

EJEMPLO 66 Preparación de Siguiendo el procedimiento detallado en el Ejemplo 44 y usando la cetona derivada del Ejemplo 36, el producto deseado se obtuvo después de la purificación por cromatografía en gel de sílice usando 5% EtOAc/hexano como eluyente. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d (ppm): 7.5-7.3 (m, 5H), 7.05-7.20 (m, 2H), 7.10 (m, 2H), 6.98 (d, 2H), 6.88 (m, 2H), 6.80 (m, 1 H), 6.60 (d, 1 H), 5.56 (d, J = 1 .8 Hz, 1 H), 5.05 (d, 2H), 4.44 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 1 .23 (m, 3H), 1.10 (d, 18H).

EJEMPLO 67 Siguiendo el procedimiento detallado en el Ejemplo 44 y usando la cetona derivada del Ejemplo 37(l), el producto deseado se obtuvo después de la purificación por cromatografía en gel de sílice usando 5% EtOAc/hexano como eluyente. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) 5 (ppm): 7.55 (d, 2H), 7.45 (t, 2H), 7.35 (t, 1 H), 7.20 (d, 1 H), 7.15 (m, 3H), 6.88 (d, 2H), 6.84 (d, 3H), 6.78 (d, 2H), 5.46 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 5.15 (s, 2H), 4.39 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 1.23 (m, 3H), 1.10 (d, 18H).

EJEMPLO 68 Preparación de Siguiendo el procedimiento detallado en 44 y usando la cetona derivada del Ejemplo 37(H), el producto deseado se obtuvo después de la purificación por cromatografía en gel de sílice usando 5% EtOAc/hexano como eluyente. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d (ppm): 7.55 (d, 2H), 7.45 (t, 2H), 7.35 (t, 1 H), 7.20 (d, 1 H), 7.15 (t, 2H), 6.80-6.90 (m, 4H), 6.78 (d, 2H), 6.76 (d, 2H), 5.42 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 5.18 (s, 2H), 4.42 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 1.23 (m, 3H), 1.10 (d, 18H).

EJEMPLO 69 Preparación de Siguiendo el procedimiento detallado en el Ejemplo 44 y usando la cetona derivada del Ejemplo 38, el producto deseado se obtuvo después de la purificación por cromatografía en gel de sílice usando 5% EtOAc/hexano como eluyente. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) 5 (ppm): 7.36-7.50 (m, 5H), 6.96 (d, 2H), 6.80-6.90 (m, 4H), 6.70-6.78 (m, 5H), 5.42 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 5.18 (s, 2H), 4.38 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 1.23 (m, 3H), 1.10 (d, 18H).

EJEMPLO 70 Separación qulral de Cada enantiómero de la dihidrobenzoxatiina racémica, obtenida del Ejemplo 62, se obtuvo por medio de cromatografía quiral usando una columna Chiralpak AD, con 30% de isopropanol en hexano como el eluyente. El isómero móvil rápido: [a]D= +18.44°(c=0.725, MeOH). El isómero móvil lento: [ ]D- -18.85°(c=0.74, MeOH).

EJEMPLO 71 Preparación general de THIINS Preparación de Etapa A A una solución agitada de una mezcla de dihidrobenzoxatiina (60 mg, 0.1 mmol), obtenida del Ejemplo 48 (la cual se secó por el método azeotrópico antes de usarse), trifenilfosfina (157 mg, 0.6 mmol), y 1-piperidin etanol (0.08 mL, 0.6 mmol) en 4 mL de THF anhidro a 0°C, se le agregó gota a gota 0.1 18 mL (0.6 mmol) de dlisopropil azodicarboxilato (DIAD) durante 0.2 horas. La solución amarilla pálida resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2-3 horas. Los componentes volátiles se removieron in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía instantánea (EtOAc/hexano=1 :5, seguido por 2-3% MeOH/diclorometano) para dar el producto deseado. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d (ppm): 7.5-7.34 (m, 5H), 7.08 (d, 1 H), 6.86 (d, 2H), 6.78-6.64, (m, 8H), 5.5 (d, 1 H), 5.01 (br q, 2H), 4.3 (d, 1 H), 4.2 (t, 2H), 2.75 (t, 2H), 2.5 (br s, 4H), 1 .6 (m, 4H), 1.48 (m, 2H), 1 .22 (m, 3H), 1 .1 (d, 18H); MS m/z 712.4 (M++1 ).

Etapa B A una solución agitada del aducto (71 mg, 0.098 mmol), generado en la Etapa A, en 2 mL de EtOH/EtOAc/H20 (7:2: 1 ), se le agregó 13 mg (1 .2 eq) de negro de paladio y formiato de amonio (62 mg, 10 eq). La mezcla resultante se calentó a 80°C y se observó por CCD. Después de 3 horas, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró a través de una almohadilla de celite para remover el catalizador, y el filtrado se dividió entre agua y EtOAc. La fase orgánica se separó, se secó sobre MgS04 y se concentró in vacuo para dar el producto deseado. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) S (ppm): 7.01 (d, 1 H), 6.8 (d, 2H), 6.75 (d, 2H), 6.66 (dos d, 4H), 6.54 (dd, 1 H), 6.5 (d, 1 H), 5.45 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 4.28 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 4.08 (t, 2H), 2.8 (t, 2H), 2.6 (br s, 4H), 1.68 (m, 4H), 1.5 (m, 2H), 1 .22 (m, 3H), 1 .1 (d, 18H).

Etapa C A una solución agitada de una mezcla del producto desbencilado generado en la Etapa B y HOAc (10 eq) en mL de THF se agregó una solución de fluoruro tetrabutllamonio (3 eq) en THF a temperatura ambiente. La solución resultante se permitió agitar durante dos horas a temperatura ambiente y después se vació sobre NaHC03 acuoso saturado y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró, y se evaporó. La purificación por cromatografía en gel de sílice usando 5-7% MeOH en cloruro de metileno como eluyente, proporcionó el producto deseado. H RMN (400 MHz CD3OD) d (ppm): 6.95 (d, 2H), 6.92 (d, 1 H), 6.78 (d, 2H), 6.71 (d, 2H), 6.48 (d, 2H), 6.47 (d, 1 H), 6.44 (dd, 1 H), 5.47 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 4.37 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 4.1 (t, 2H), 2.85 (t, 2H), 2.65 (br s, 4H), 1.66 (m, 4H), 1.5 (m, 2H).

EJEMPLO 72 Preparación de Etapa A Usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 71 (Etapa A), la dihidrobenzoxatiina obtenida del Ejemplo 53 se acopló con 1-piperidin etanol. Después de la purificación por cromatografía en gel de sílice, usando 3% MeOH/CH2CI2 como eluyente, el aducto deseado se obtuvo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d (ppm): 6.98 (d, 1 H), 6.92 (d, 2H), 6.74 (dos d, 4H), 6.65 (d, 1 H), 6.62 (d, 2H), 5.5 (d, 1 H), 5.1 (s, 2H), 4.31 (d, 1 H), 4.09 (m, 2H), 2.75 (t, 2H), 2.55 (m, 2H), 2.5 (m, 4H), 1 .6 (m, 4H), 1.45 (m, 2H), .22 (m, 3H), 1.1 (m, 21 H).

Etapa B El aducto generado en la Etapa A se desbenclló usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 71 (Etapa B) para dar el producto deseado. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d (ppm): 6.92 (d, 1 H), 6.89 (d, 2H), 6.72 (d & d, 4H), 6.62 (d, 2H), 6.5 (d, 1 H), 5.5 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 4.3 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 4.1 (m, 2H), 2.8 (t, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.58 (br s, 4H), 1.64 (m, 4H), 1 .48 (m, 2H), .2 (m, 3H), 1.09 (d y m, 21 H).

EtapaC El producto desbencilado de la Etapa B se desililó usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 71 (Etapa C). El producto deseado se obtuvo como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d (ppm): 7.0 (d, 2H), 6.79 (d, 2H), 6.76 (d, 1 H), 6.71 (d, 2H), 6.47 (d, 3H), 5.46 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 4.38 (d, 1 H), 4.08 (t, 2H), 2.8 (t, 2H), 2.5 (m, 2H), 2.6 (m, 4H), 1.62 (m, 4H), 1 .5 (m, 2H), 1.1 (t, 3H); MS miz 493.2 (M++1 ).

EJEMPLO 73 Preparación de Etapa A La dihidrobenzoxatiina obtenida del Ejemplo 45 se acopló con 1-piperidinetanol usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 71 (Etapa A). Después de la purificación por cromatografía en gel de sílice usando 3% MeOH/CH2Cl2 como eluyente, el aducto deseado se obtuvo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 6 (ppm): 7.14-6.92 (m, 4H), 6.8 (d, 2H), 6.76 (d, 2H), 6.72 (d, 2H), 6.64 (d, 2H), 5.48 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 4.34 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 4.1 (m, 2H), 2.85 (m, 2H), 2.6 (m, 4H), 1.65 (m, 4H), 1.5 (m, 2H), 1.22 (m, 3H), 1.1 (d, 18H).

Etapa B El aducto de la Etapa A se desililó usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 71 (Etapa C). El producto deseado se obtuvo como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz CD3OD) 5 (ppm): 7.14-6.92 (m, 4H), 6.06 (d, 2H), 6.78 (d, 2H), 6.72 (d, 2H), 6.48 (d, 2H), 5.48 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 4.44 (d, 1 H), 4.1 (t, 2H), 2.78 (t, 2H), 2.58 (br s, 4H), 1 .64 (m, 4H), 1 .5 (m, 2H): MS m/z 450.2 ( ++1 ).

EJEMPLO 74 Preparación de Etapa A La dihidrobenzoxatiina obtenida del Ejemplo 46 se acopló con 1-piperidlnetanol usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 71 (Etapa A). Después de la purificación por cromatografía en gel de sílice con 3% MeOH/CH2CI2, el aducto deseado se obtuvo como un aceite. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 (ppm): 7.14-6.94 (m, 4H), 6.96 (d, 2H), 6.84 (dos d, 4H), 6.66 (d, 2H), 5.5 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 5.12 (s, 2H), 4.5 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 4.04 (t, 2H), 3.42 (s, 3H), 2.75 (t, 2H), 2.55 (br s, 4H), 1.6 (m, 4H), 1.48 (m, 2H); MS m/z 495.2 (M++1 ).

Etapa B El aducto (10 mg, 0.02 mmol) de la Etapa A se desprotegió con TFA (10eq) y eOH (6eq) en CH2CI2 a temperatura ambiente para proporcionar el producto deseado. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d (ppm): 7.14-6.92 (m, 4H), 6.84 (dos d, 4H), 6.66 (d, 2H), 6.6 (d, 2H), 5.45 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 4.45 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 4.05 (t, 2H), 2.8 (t, 2H), 2.6 (br s, 4H), 1.6 (m, 4H), 1.5 (m, 2H); MS m/z 450.2 ( ++1 ).

EJEMPLO 75 Preparación de El dloxano derivado obtenido del Ejemplo 47 se acopló con 1-piperidinetanol usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 71 (Etapa A) para dar el producto. H RMN (400 MHz, CD3OD) d (ppm): 7.04 (d, 2H), 6.98-6.84 (m, 4H), 6.82 (d, 2H), 6.74 (d, 1 H), 6.63 (d, 2H), 6.56 (d, 2H), 5.36 (d, 1 H), 5.33 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 4.02 (m, 2H), 2.8 (m, 2H), 2.6 (br s, 4H), 1 .62 (m, 4H), 1.5 (m, 2H); MS m/z 432 (M+).

EJEMPLO 76 Preparación de Etapa A La dihidrobenzoxatiina generada del Ejemplo 49 se desililó usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 71 (Etapa C). El producto deseado se obtuvo como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d (ppm): 7.5-7.3 (m, 5H), 7.2 (d, 1 H), 6.9 (d, 2H), 6.88 (d, 2H), 6.68 (m, 6H), 5.53 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 4.33 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 3.75 (s, 3H).

Etapa B El producto desililado obtenido de la Etapa A se acopló con 1-piperidinetanol usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 71 (Etapa A). Después de la purificación por cromatografía en gel de sílice con 3% MeOH/CH2CI2, el aducto deseado se obtuvo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d (ppm): 7.5-7.3 (m, 5H), 7.08 (d, 1 H), 6.9 (d, 2H), 6.84 (d, 2H), 6.76 (d, 2H), 6.66 (m, 4H), 5.52 (d, 1 H), 5.03 (s, 2H), 4.32 (d, 1 H), 4.06 (t, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.75 (1 , 2H), 2.5 (br s, 4H), 1 .6 (m, 4H), 1.45 (m, 2H).

Etapa C El aducto generado en la Etapa B se desbenciló usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 71 (Etapa B) para dar el producto. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d (ppm): 6.96 (d, 2H), 6.92 (d, 1 H), 6.82 (d, 2H), 6.78 (d, 2H), 6.63 (d, 2H), 6.48 (dd, 1 H), 6.44 (d, 1 H), 5.5 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 4.42 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 4.08 (t, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.78 (t, 2H), 2.59 (br s, 4H), 1.6 (m, 4H), 1 .48 (m, 2H); MS m/z 479.4 (M++1).

EJEMPLO 77 Preparación de Etapa A La dihidrobenzoxatiina obtenida del Ejemplo 50 se acopló con 1-piperidinetanol usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 71 (Etapa A). Después de la purificación por cromatografía en gel de sílice con 3% MeOH/CH2CI2) el aducto deseado se obtuvo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d (ppm): 6.83 (d, 2H), 6,75 (d, 2H), 6.69 (d, 2H), 6.62 (d, 2H), 6.5 (d, 1 H), 6.48 (d, 1 H), 5.42 (br s, 1 H), 4.3 (br s, 1 H), 4,06 (t, 2H), 2.78 (t, 2H), 2.5 (br s, 4H), 1.6 (m, 4H), 1.44 (m, 2H), 1.22 (m, 3H), 1.1 (d, 18H).

Etapa B El aducto generado en la Etapa A se desbenciló usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 71 (Etapa B).

Etapa C El producto desbencilado de la Etapa B se desililó usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 71 (Etapa C). El producto deseado se obtuvo como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d (ppm): 6.94 (d, 2H), 6.76 (d, 2H), 6.7 (d, 2H), 6.49 (d, 2H), 6.4 (d, 1 H), 6.32 (d, 1 H), 5.43 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 4.4 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 4.08 (t, 2H), 2.8 (t, 2H), 2.6 (brs, 4H), 2.18 (s, 3H), 1.64 (m, 4H), 1.5 (m, 2H): MS m/z 479.2 (M++1 ).

EJEMPLO 78 Preparación de Etapa A La dihidrobenzoxatiina obtenida del Ejemplo 51 se acopló con 1 -plperidinetanol usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 71 (Etapa A). Después de la purificación por cromatografía en gel de sílice con 3% MeOH/CH2Cl2, el aducto deseado se obtuvo.

Etapa B El aducto generado en la Etapa A se desbenciló usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 71 (Etapa B). Después de la purificación por cromatografía en gel de sílice usando 5% MeOH/CI-bCb como el eluyente, el producto deseado se obtuvo como un aceite. 1H RMN (400 Hz. CDCI3) d (ppm): 6.9 (d, 2H), 6.89 (d, 1 H), 6.73 (m, 4H), 6.62 (d, 2H), 6.52 (d, 1 H), 5.5 (d, 1 H), 4.3 (d, 1 H), 4.1 (br s, 2H), 2.8 (br t, 2H), 2.6 (br s, 4H), 2.2 (s, 3H), 1.6 (m, 4H), 1.5 (m, 2H), 1.22 (m, 3H), 1.1 (d, 18H).

Etapa C El producto desbencilado de la Etapa B se desililó usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 71 (Etapa C). El producto deseado se obtuvo como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d (ppm): 7.02 (d, 2H), 6.76 (d, 2H), 6.7 (d, 2H), 6.47 (dos d, 3H), 5.48 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 4.38 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 4.1 (t, 2H), 2.8 (t, 2H), 2.6 (br s, 4H), 2.1 (s, 3H), 1 .6 (m, 4H), 1.5 (m, 2H); MS m/z 479.2 (M++1 ).

Etapa A La dihidrobenzoxatiina obtenida del Ejemplo 53 se acopló con 1- piperidinetanol usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 71 (Etapa A). Después de la purificación por cromatografía en gel de sílice con 3% eOH/CH2Cl2, el aducto deseado se obtuvo.

Etapa B El aducto generado en la Etapa A se desbenciló usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 71 (Etapa B).

Etapa C El producto desbencilado de la Etapa B se deshiló usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 71 (Etapa C). El producto deseado se obtuvo como un sólido blanco después de la cromatografía en gel de sílice con 5% MeOH/CH2CI2 como eluyente. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d (ppm): 6.94 (d, 2H), 6.76 (d, 2H), 6.7 (2H, d), 6.48 (d, 2H), 6.41 (d, 1 H), 6.3 (d, 1 H), 5.44 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 4.4 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 4.08 (t, 2H), 2.8 (t, 2H), 2.62 (br s, 4H), 2.6 (q, 2H), 1.6 (m, 4H), 1.45 (m, 2H), 1.2 (t, 3H); MS m/z 493.2 (M++1 ).

EJEMPLO 80 Preparación de Etapa A La dihidrobenzoxatüna obtenida del Ejemplo 54 se acopló con 1-piperidinetanol usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 71 (Etapa A). Después de la purificación por cromatografía en gel de sílice con 3% MeOH/CH2CI2, el aducto deseado se obtuvo. H RMN (400 MHz, CDCI3) d (ppm): 7.5-7.3 (m, 10H), 6.86 (d, 2h), 6.78 (d, 2H), 6.74 (d, 2H), 6.64 (d, 2H), 6.38 (s, 2H), 5.48 (d, 1 H), 5.14 (s, 2H), 5.02 (q, 2H), 4.32 (d, 1 H), 4.08 (t, 2H), 2.8 (t, 2H), 2.5 (br s, 4H), 1.62 (m, 4H), 1 .5 (m, 2H), 1.22 (m, 3H), 1.1 (d, 18H).

Etapa B El aducto generado en la Etapa A se desbenciló usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 71 (Etapa B). Después de la purificación por cromatografía en gel de sílice usando 5% MeOH/CH2Cl2 como eluyente, el producto deseado se obtuvo como un aceite.

Etapa C El producto desbencilado de la Etapa B se desililó usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 71 (Etapa C). El producto deseado se obtuvo como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d (ppm): 6.94 (d, 2H), 6.78 (d, 2H), 6.72 (d, 2H), 6.5 (d, 2H), 6.06 (d, 1 H), 6.02 (d, 1 H), 5.42 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 4.33 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 4.09 (t, 2H), 2.8 (t, 2H), 2.6 (br s, 4H), 1.64 (m, 4H), 1.5 (m, 2H); MS m/z 482.2 (M++1 ).

Etapa A La dihidrobenzoxatiina generada del Ejemplo 55 se desililó usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 71 (Etapa C). El producto deseado se obtuvo como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d (ppm: 7.48-7.32 (m, 5H), 7.2-7.1 (m, 4H), 6.94-6,84 (dos d, 4H), 6.7 (m, 4H), 5.56 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 5.04 (br q, 2H), 4.74 (s, 1 H), 4.37 (d, J = 2.1 Hz, 1 H).

Etapa B El producto desilllado obtenido de la Etapa A se acopló con 1 -piperidinetanol usando el procedimiento descnto en el Ejemplo 71 (Etapa A). Después de la purificación por cromatografía en gel de sílice con 3% MeOH/CH2CI2, el aducto deseado se obtuvo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d (ppm): 7.5-7.32 (m, 5H), 7.2-7.04 (m, 4H), 6.94-6.86 (m, 4H), 6.76-6.66 (m, 4H), 5.54 (br s, 1 H), 5.04 (br s, 2H), 4.38 (br s, 1 H), 4.06 (t, 2H), 2.76 (t, 2H), 2.5 (br s, 4H), 1.6 (m, 4H), 1 .42 (m, 2H).

Etapa C El aducto generado en la Etapa B se desbenclló usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 71 (Etapa B) para proporcionar el producto deseado. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d (ppm): 7.2-7.14 (m, 3H), 6.94 (m, 3H), 6.9 (d, 2H), 6.74 (d, 2H), 6.48 (dd, 1 H), 6.45 (d, 1 H), 5.53 (d, J = 23 Hz, 1 H), 4.46 (d, 1 H), 4.06 (t, 2H), 2.78 (t, 2H), 2.58 (br s, 4H), 1.62 (m, 4H), 1.5 (m, 2H); MS m/z 449.2 (M++1 ).

EJEMPLO 82 Preparación de Etapa A La dihidrobenzoxatiina generada del Ejemplo 56 se desililó usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 71 (Etapa C). El producto deseado se obtuvo como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d (ppm): 7.5-7.3 (m, 5H), 7.2-7.1 (m, 3H), 6.96 (m, 2H), 6.92 (d, 1 H), 6.88 (d, 2H), 6.84 (d, 1 H), 6.74 (dd, 1 H), 6.66 (d, 2H), 5.48 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 5.04 (s, 2H), 4.37 (d, J = 2.1 Hz, H); MS m/z 428.2 (M++1 ).

Etapa B El producto deshilado de la Etapa A se acopló con 1-piperidinetanol usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 71 (Etapa A). Después de la purificación por cromatografía en gel de sílice con 3% MeOH/CH2Cl2, el aducto deseado se obtuvo.

Etapa C El aducto generado en la Etapa B se desbenciló usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 71 (Etapa B) para proporcionar el producto deseado. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d (ppm): 7.14-7.02 (m, 3H), 6.92 (m, 4H), 6.8 (d, 1 H), 6.74 (d, 2H), 6.58 (d, 1 H), 6.51 (dd, 1 H), 5.42 (br s, 1 H), 4.45 (br s, 1 H), 4.06 (t, 2H), 2.78 (t, 2H), 2.55 (br s, 4H), 1.6 (m, 4H), 1.5 (m, 2H); MS m/z 449.2 (M++1 ).

EJEMPLO 83 Preparación de Etapa A A una solución bien agitada de la dihidrobenzoxatiina (30 mg, 0.061 mmol) preparada del Ejemplo 74 (Etapa A), se le agregó 5 equivalentes de ácido meta-cloroperbenzoico (m-CPBA) en cloruro de metileno a 0°C. El baño de hielo se removió y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante tres horas. La mezcla de reacción se apagó con una solución saturada de NaHS03 y se agitó durante 30 minutos adicionales. La capa acuosa se extrajo con EtOAc y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con MgS04, y se evaporó para dar un residuo el cual se usó durante la próxima etapa sin purificación adicional. H RMN (400 MHz, CD3OD) d (ppm): 7.82 (dd, 1 H), 7.67 (dt, 1 H), 7.28 (m, 2H), 7.2 (d, 2H), 7.03 (d, 2H), 6.92 (d, 2H), 6.82 (d, 2H), 6.32 (d, 1 H), 5.12 (s, 2H), 4.84 (d, 1 H), 4.2 (br t, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.2 (m, 2H),3.0 (m, 4H), 1 .75 (m, 4H), 1.6 (m, 2H).

Etapa B El grupo protector MOM se removió siguiendo el procedimiento detallado en el Ejemplo 74 (Etapa B). El producto deseado se aisló después de la purificación por cromatografía en gel de sílice usando 5% MeOH/CH2CI2 como el eluyente. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d (ppm): 7.82 (dd, 1 H), 7.64 (dt, 1 H), 7.26 (m, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.06 (d, 2H), 6.76 (d, 2H), 6.65 (d, 2H), 6.24 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 4.71 (d, 1 H), 4.1 (t, 2H), 2.72 (t, 2H), 2.5 (br s, 4H), 1.6 (m, 4H), 1.45 (m, 2H); MS m/z 481.1 (M++1 ).

EJEMPLO 84 Preparación de H Etapa A A una solución bien agitada de la dihidrobenzoxatiina (60 mg) preparado del Ejemplo 73 (Etapa A) se agregó 5 equivalentes de m-CPBA en CH2CI2 a 0°C. El baño de hielo se removió y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se apagó con una solución saturada de NaHS03 y NaHC03 saturado, y se agitó durante 30 minutos adicionales. La capa acuosa se extrajo con EtOAc y la capa orgánica combinada se lavó con salmuera y se secó con MgS04. El solvente se removió por evaporación para dar un residuo aceitoso, el cual se purificó por cromatografía en gel de sílice con 3% MeOH/CH2CI2 como el eluyente para dar el producto crudo. 1H RMN (400 Hz, CD3OD) d (ppm): 7.85 (dd, 1 H), 7.66 (m, 1 H), 7.28 (m, 2H), 7.12 (d, 2H), 6.86 (d, 2H), 6.8 (d, 2H), 6.7 (d, 2H), 6.22 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 4.72 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 4.08 (m, 2H), 2.8 (t, 2H), 2.6 (br s, 4H), 1.6 (m, 4H), 1.5 (m, 2H), 1.22 (m, 3H), 1.1 (d, 18H); MS m/z 637 (M++23).

Etapa B El grupo protector sililo se removió siguiendo el procedimiento detallado en el Ejemplo 71 (Etapa C). El producto deseado se aisló después de la purificación por cromatografía en gel de sílice usando 5% MeOH/CH2CI2 como el eluyente. H RMN (400 MHz, CD3OD) d (ppm): 7.81 (dd, 1 H), 7.64 (m, 1 H), 7.35 (m, 2H), 7.2 (d, 2H), 6.82 (dos d, 4H), 6.6 (d, 2H), 6.28 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 4.69 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 4.2 (t, 2H), 3.08 (t, 2H), 2.85 (br s, 4H), 1.7 (m, 4H), 1.55 (m, 2H).

EJEMPLO 85 Preparación de Etapa A Utilizando el procedimiento del Ejemplo 83 (Etapa A), la dihidrobenzoxatiina (20 mg, 0.028 mmol) obtenida del Ejemplo 71 (Etapa A), se oxidó por m-CPBA a temperatura ambiente. El material crudo se usó durante la siguiente etapa sin purificación adicional. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d (ppm): 7.84 (d, H), 7.7-7.4 (m, 5H), 7.02 (d, 2H), 6.88 (dd, 1 H), 6.82 (d, 2H), 6.76 (dos d, 4H), 6.72 (d, 1 H), 6.22 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 5.18 (q, 2H), 4.28 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 4.09 (t, 2H), 2.8 (t, 2H), 2.55 (br s, 4H), .63 (m, 4H), 1.48 (m, 2H), 1.22 (m, 3H), 1.1 (d, 18H).

Etapa B El producto de la Etapa A se desbloqueó usando el procedimiento estándar descrito en el Ejemplo 71 (Etapa B) para proporcionar el producto desbencilado, el cual se usó sin purificación adicional.

Etapa C El grupo protector sllilo se removió siguiendo el procedimiento detallado en el Ejemplo 71 (Etapa C). El producto final se aisló después de la purificación por cromatografía en gel de sílice usando 5% MeOH/CH2CI2 como el eluyente. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d (ppm): 7.62 (d, 1 H), 7.14 (d, 2H), 6.84 (dos d, 4H), 6.68 (dd, 1 H), 6.6 (d, 2H), 6.55 (d, 1 H), 6.22 (d, 1 H), 4.55 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 4.1 (t, 2H), 2.8 (t, 2H), 2.6 (br s, 4H), 1.64 (M, 4H), 1.5 (M, 2H); MS m/z 496.1 (M++1 ).

EJEMPLO 86 Preparación de Etapa A A una solución de dlhidrobenzoxatüna (100 mg, 0.167 mmol) generada del Ejemplo 48 en CH2CI2 se agregó trietilamina (0.07 ml_), una cantidad catalítica de ?,?-dimetilaminopiridlna (DMAP) y anhídrido acético (0.034 ml_, 2 eq) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó durante 30 minutos y después se vació sobre NaHC03 saturada. La capa acuosa se extrajo con CH2CI2 y luego se secó sobre Na2S04 anhidro. El solvente se evaporó para dar un aceite, el cual se sometió a cromatografía en gel de sílice con 10% EtOAc/hexano como eluyente para dar el producto. 1H R N (400 MHz, CDCI3) d (ppm): 7.48-7.34 (m, 5H), 7.08 (d, 1 H), 6.99 (d, 2H), 6.94 (d, 2H), 6.76 (d, 2H), 6.72-6.67 (m, 4H), 5.56 (d, 1 H), 5.06 (br q, 2H), 4.34 (d, 1 H), 2.3 (d, 3H), 1.22 (m, 3H), 1 .1 (d, 18H).

Etapa B El grupo protector sililo se removió siguiendo el procedimiento detallado en el Ejemplo 71. (Etapa C). El producto deseado se aisló después de la purificación por cromatografía en gel de sílice usando 5% MeOH/CH2Cl2 como el eluyente. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d (ppm): 7.48-7.34 (m, 5H), 7.09 (d, 1 H), 7.04 (d, 2H), 6.98 (d, 2H), 6.78 (d, 2H), 6.7 (m, 2H), 6.59 (d, 2H), 5.56 (d, 1 H), 5.06 (br q, 2H), 4.74 (s, 1 H), 4.36 (d, 1 H), 2.2 (s, 3H).

Etapa C El producto desililado (80 mg, 0.165 mmol) obtenido de la Etapa B se acopló con 1 -piperidinetanol usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 71 (Etapa A). Después de la purificación por cromatografía en gel de sílice con 3% MeOH/CH2CI2, el aducto deseado se obtuvo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d (ppm): 7.48-7.34 (m, 5H), 7.08 (d, 1 H), 7.04 (d, 2H), 6.98 (d, 2H), 6.82 (d, 2H), 6.7 (dd, 1 H), 6.68 (d, 1 H), 6.68 (d, 2H), 5.58 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 5.05 (br q, 2H), 4.36 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 4.05 (t, 2H), 2.68 (t, 2H), 2.5 (br s, 4H), 2.25 (s, 3H), 1.6 (m, 4H), 1 .45 (m, 2H); MS m/z 597.3 (M++1 ).

Etapa D A una solución de 10 mg (0.017 mmol) del aducto, generado de la Etapa, en THF anhidro se agregó cuatro equivalentes de una solución de super hidruro 1.0 M en THF. La mezcla resultante se agitó durante 2 horas a 0°C y luego se permitió a temperatura ambiente (30 minutos). La mezcla de reacción se hidrolizó con H^O/NaHCOa. La capa acuosa se extrajo con EtOAc, la capa orgánica separada, se secó, y se evaporó para dar un aceite, el cual se usó durante la siguiente etapa sin purificación adicional.

Etapa E El producto crudo de la Etapa D se desbloqueó usando el procedimiento estándar descrito en el Ejemplo 71 (Etapa B) para proporcionar el producto final, después de la purificación por cromatografía en gel de sílice usando 5% MeOH/CH2CI2 como el eluyente. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d (ppm): 6.92 (d, 1 H), 6.83 (d, 2H), 6.82 (d, 2H), 6.65 (d, 2H), 6.58 (d, 2H), 6.46 (dd, 1 H), 6.42 (d, 1 H), 5.44 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 4.38 (d, 1 H, J = 2.3 Hz, 1 H), 4.04 (t, 2H), 2.78 (t, 2H), 2.6 (br s, 4H), 1.6 (m, 4H), 1.5 (m, 2H); MS m/z 465 (M++1 ).

EJEMPLO 87 Preparación de Etapa A El producto desililado obtenido del Ejemplo 57 se acopló con 1-pieridinetanol usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 71 (Etapa A). Después de la purificación por cromatografía en gel de sílice con 3% MeOH/CH2Cl2, el aducto deseado se obtuvo.

Etapa B El aducto generado en la Etapa A se desbenciló usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 71 (Etapa B) para proporcionar el producto deseado. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d (ppm): 6.98-6.76 (m, 9H), 6.5 (dd, 1 H), 6.46 (d, 1 H), 5.52 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 4.5 (d, 1 H), 4.05 (t, 2H), 2.80 (t, 2H), 2.62 (br s, 4H), 1.62 (m, 4H), 1.5 (m, 2H); MS m/z 466.2 (M+).

EJEMPLO 88 Separación quiral de La dihidrobenzoxatlina racómica obtenido del Ejemplo 81 (Etapa C) se resolvió por medio de cromatografía quiral en una columna Chiralpak AD, usando 20% EtOH en hexano como el eluyente. El isómero móvil rápido: [a]D= +33.43°(c= 1.205, MeOH). El isómero móvil lento: [a]D= -34.2°(c= 1.09, MeOH).

EJEMPLO 89 Separación quiral de La dihidrobenzoxatiina racémica obtenido del Ejemplo 82 (Etapa C) se resolvió por medio de cromatografía quiral en una columna Chiralpak AD, usando 20% EtOH en hexano como el eluyente. El isómero móvil rápido: [a]D= +32.4°(c=1.36, MeOH). El isómero móvil lento: [a]D= -31.3°(c=1 .37, MeOH).

EJEMPLO 90 Preparación de La dihidrobenzoxatiina generada del Ejemplo 58 se desililó usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 71 (Etapa C). El producto deseado se obtuvo como un sólido blanco. 1H RMN (500 Hz, CDCI3) d (ppm): 7.5-7.3 (m, 5H), 7.2-7.1 (m, 3H), 6.85 (2d, 4H), 6.68 (d, 2H), 6.55 (d, 2H), 5.55 (d, 1 H), 5.04 (s, 2H), 4.40 (d, 1 H).

Etapa B El producto desililado obtenido de la Etapa A se acopló con 1 -piperidlnetanol usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 71 (Etapa A). Después de la purificación por cromatografía en gel de sílice con 3% MeOH/CH2CI2, el aducto deseado se obtuvo.

Etapa C Una mezcla del aducto (80 mg, 0.144 mmol), generado en la Etapa B, 20 mg de paladio negro y 5 gotas de AcOH en 4 ml_ de etanol, se agitó bajo un globo de gas de hidrógeno y se observó por CCD. Después de 18 horas, la mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celite para remover el catalizador, y el filtrado se neutralizó por la adición de solución de NaHC03 acuosa saturada y se extrajo por EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgS04 y se concentró in vacuo para dar el producto deseado. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) S (ppm): 7.20-7.02 (m, 3H), 6.92 (m 4H), 6.78 (d, 2H), 6.30 (d, 2H), 5.55 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 4.50 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 4.06 (t, 2H), 2.78 (t, 2H), 2.55 (br s, 4H), 1.6 (m, 4H), 1 .5 (m, 2H); MS m/z 467 (M++1 ).

EJEMPLO 91 Preparación de Etapa A La dihidrobenzoxatiina generada del Ejemplo 59 se desililó usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 71 (Etapa C). El producto deseado se obtuvo como un sólido blanco. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d (ppm): 7.5-7.3 (m, 5H), 7.2-7.1 (m, 3H), 6.95 (d, 2H), 6.90 (d, 1 H), 6.85 (d, 2H), 6.70 (d, 2H), 6.65 (d, 1 H), 5.50 (d, 1 H), 5.04 (s, 2H), 4.42 (d, 1 H).

Etapa B El producto desililado obtenido de la Etapa A se acopló con 1 -piperidinetanol usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 71 (Etapa A). Después de la purificación por cromatografía en gel de sílice con 3% MeOH/CH2CI2, el aducto deseado se obtuvo.

Etapa C El aducto, generado en la Etapa B, se desbenciló usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 71 (Etapa B) para proporcionar el producto deseado. H R N (500 MHz, CD3OD) d (ppm): 7.14-7.02 (m, 3H), 6.92 (d, 2H), 6.85 (d, 2H), 6.74 (d, 2H), 6.58 (d, 1 H), 6.41 (d, 1 H), 5.52 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 4.55 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 4.06 (t, 2H), 2.78 (t, 2H), 2.55 (br s, 4H), 1.6 (m, 4H), 1 .5 (m, 2H); MS m/z 483 (M++1 ).

EJEMPLO 92 Preparación de Etapa A La dihidrobenzoxatiina, obtenida del Ejemplo 60, se acopló con 1-piperidinetanol usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 71 (Etapa A). Después de la purificación por cromatografía en gel de sílice con 3% MeOH/CH2CI2 el aducto deseado se obtuvo. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d (ppm): 7.5-7.3 (m, 5H), 6.80 (d, 2H), 6.70 (2d, 4H), 6.60 (d, 2H), 6.40 (2d, 2H), 5.40 (s, 1 H), 4.90 (d, 2H), 4.20 (s, 1 H), 4.08 (t, 2H), 2.8 (t, 2H), 2.5 (br s, 4H), 1.62 (m, 4H), 1.5 (m, 2H), 1.22 (m, 3H) 1.1 (d, 18H).

Etapa B El aducto, generado en la Etapa A, se desbenciló usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 71 (Etapa B).

Etapa C El producto desbencilado de la Etapa B se desililó usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 71 (Etapa C). El producto deseado se obtuvo como un sólido blanco. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) d (ppm): 6.93 (d, 3H), 6.78 (d, 2H), 6.69 (d, 2H), 6.50 (d, 2H), 6.28 (m, 1 H), 5.46 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 4.39 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 4.05 (t, 2H), 2.8 (t, 2H), 2.6 (br s, 4H), 1 .64 (m, 4H), 1 .5 (m, 2H); MS m/z 482.2 (M++1 ).

EJEMPLO 93 Etapa A La dihidrobenzoxatiina, obtenida del Ejemplo 61 , se acopló con 1-piperidinetanol usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 71 (Etapa A). Después de la purificación por cromatografía en gel de sílice con 3% MeOH/CH2CI2 el aducto deseado se obtuvo. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d (ppm): 7.5-7.3 (m, 5H), 6.85 (m, 3H), 6.70 (d, 4H), 6.63 (d, 2H), 6.60 (d, 1 H), 5.42 (s, 1 H), 5.02 (d, 2H), 4.40 (s, 1 H), 4.08 (t, 2H), 2.8 (t, 2H), 2.5 (br s, 4H), 1.62 (m, 4H), 1.5 (m, 2H), 1.22 (m, 3H) 1.1 (d 18H).

Etapa B El aducto, generado en la Etapa A, se desbenciló usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 71 (Etapa B) para proporcionar el producto deseado. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) d (ppm): 6.82 (d, 2H), 6.78 (d, H), 6.70 (2d, 4H), 6.62 (d, 2H), 6.58 (d, 1 H), 5.40 (d, 1 H), 4.30 (d, 1 H), 4.06 (t, 2H), 2.78 (t, 2H), 2.55 (br s, 4H), 1.6 (m, 4H), 1.5 (m, 2H); MS m/z 655 (M++1 ).

Etapa C El producto desbencilado de la Etapa B se desililó usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 71 (Etapa C). El producto deseado se obtuvo como un sólido blanco. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) d (ppm): 6.92 (d, 2H), 6.75 (d, 2H), 6.68 (d, 2H), 6.60 (d, 1 H), 6.50 (d, 2H), 6.42(d, 1 H), 5.42 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 4.42 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 4.07 (t, 2H), 2.78 (t, 2H), 2.55 (br s, 4H), 1.62 (m, 4H), 1 .48 (m, 2H); MS m/z 499 (M++1 ).

EJEMPLO 94 Preparación de Etapa A La dihidrobenzoxatlina, obtenida del Ejemplo 62, se acopló con 1 -plperldlnetanol usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 71 (Etapa A). Después de la purificación por cromatografía en gel de sílice con 3% MeOH/CHbC el aducto deseado se obtuvo.

Etapa B El aducto. generado en la Etapa A, se desbenciló usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 71 (Etapa B).

Etapa C El producto desbencilado de la Etapa B se desililó usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 71 (Etapa C). El producto deseado se obtuvo como un sólido blanco después de la purificación por cromatografía en gol de sílice con 5% MeOH/CH2CI2 como eluyente. 1H RMN (500 MHz, acetona-d6) d (ppm): 7.04 (d, 2H), 6.90 (dd, 3H), 6.72 (d, 2H), 6.64 (d, 1 H), 6.59 (d, 2H), 6.57 (dd, 1 H), 5.44 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 4.52 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 4.08 (t, 2H), 2.8 (t, 2H), 2.62 (br s, 4H), 2.6 (q, 2H), 1.6 (m, 4H), 1.45 (m, 2H), 1.2 (t, 2H); S m/z 465 (M++1 ).

EJEMPLO 95 Preparación de Etapa A La dihidrobenzoxatiina, obtenida del Ejemplo 63, se acopló con 1-piperidinetanol usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 71 (Etapa A). Después de la purificación por cromatografía en gel de sílice con 3% MeOH/CH2CI2; el aducto deseado se obtuvo.

Etapa B El aducto, generado en la Etapa A, se desbenciló usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 71 (Etapa B).

Etapa C El producto desbencilado de la Etapa B se desililó usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 71 (Etapa C). El producto deseado se obtuvo como un sólido blanco después de la purificación por cromatografía en gel de sílice con 5% MeOH/CH2CI2 como eluyente. 1H RMN (500 MHz, acetona-d6) d (ppm): 7.00 (d, 2H), 6,85 (s, 1 H), 6.80 (d, 2H), 6.78 (d, 2H), 6.59 (d, 2H), 6.52 (s, 1 H), 5.49 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 4.65 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 4.08 (t, 2H), 2.8 (t, 2H), 2.62 (br s, 4H), 2.6 (q, 2H), 1 .6 (m, 4H), 1.45 (m, 2H), 1.2 (t, 2H); MS m/z 479 (M++1 ).

EJEMPLO 96 Preparación de Etapa A La dihidrobenzoxatiina, obtenida del Ejemplo 64, se acopló con 1-piperidinetanol usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 71 (Etapa A). Después de la purificación por cromatografía en gel de sílice con 3% MeOH/CH2CI2 el aducto deseado se obtuvo. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d (ppm): 7.5 - 7.3 (m, 5H), 7.20 (s, 1 H), 6,85 (d, 2H), 6.70 (2d, 4H), 6.63 (d, 2H), 6.60 (s, 1 H), 5.42 (s, 1 H), 5.02 (q, 2H), 4.30 (s, 1 H), 4.08 (t, 2H), 2.8 (t, 2H), 2.5 (br s, 4H), 1.62 (m, 4H), 1.5 (m, 2H), 1 .22 (m, 3H), 1.1 (d, 18H).

Etapa B El aducto, generado en la Etapa A, se desbenciló usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 71 (Etapa B) para proporcionar el producto deseado. H RMN (500 MHz, acetona-d6) d (ppm): 7.10 (s, 1 H), 6.98 (d, 2H), 6.82 (d, 2H), 6.78 (d, 2H), 6.70 (d, 2H), 6.68 (s, 1 H), 5.50 (d, 1 H), 4.50 (d, 1 H), 4.06 (t, 2H), 2.78 (t, 2H), 2.55 (br s, 4H), 1 .6 (m, 4H), 1 .5 (m, 2H).

Etapa C El producto desbencilado de la Etapa B se desililó usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 71 (Etapa C). El producto deseado se obtuvo como un sólido blanco. 1H RMN (500 MHz, acetona-d6) d (ppm): 7.12 (s, 1 H), 7.02 (d, 2H), 6.80 (dd, 4H), 6.69 (s, 1 H), 6.60 (d, 2H), 6.42 (d, 1 H), 5.55 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 4.54 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 4.07 (t, 2H), 2.78 (t, 2H), 2.55 (br s, 4H), 1.62 (m, 4H), 1.48 (m, 2H); MS m/z 499 (M++1 ).

EJEMPLO 97 Preparación de Etapa A La dihldrobenzoxatüna generada del ejemplo 65 se desililó usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 71 (Etapa C). El producto deseado se obtuvo como un sólido blanco. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d (ppm): 7.5-7.3 (m, 5H), 7.2-7.1 (m, 5H), 6.95 (m, 3H), 6.64-6.70 (m, 2H), 5.46 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 5.04 (s, 2H), 4.42 (d, J = 2.0 Hz, 1 H).

Etapa B El producto deshilado obtenido de la Etapa A se acopló con 1-piperidinetanol usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 71 (Etapa A). Después de la purificación por cromatografía en gel de sílice con 3% MeOH/CH2CI2, el aducto deseado se obtuvo.

Etapa C El aducto, generado en la Etapa B, se desbenciló usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 71 . (Etapa B) para proporcionar el producto deseado. 1H R N (500 MHz, CD3OD) d (ppm: 7.00-7.12 (m, 6H), 6.90 (d, 2H), 6.75 (d, 2H), 6.42 (s, 1 H), 5.42 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 4.48 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 4.06 (t, 2H), 2.78 (t, 2H), 2.55 (br s, 4H), 1.6 (m, 4H), 1.5 (m, 2H); MS m/z 463 (M++1 ).

Etapa A La dihidrobenzoxatllna generada del ejemplo 66 se desililó usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 71 (Etapa C). El producto deseado se obtuvo como un sólido blanco. 1H RMN (500 MHz. CDCI3) d (ppm): 7.5-7.3 (m, 5H), 7.2-7.1 (m, 3H), 6.95 (d, 2H), 6.92 (d, 2H), 6.90 (d, 1 H), 6.78 (d, 1 H), 6.70 (d, 2H), 5.52 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 5.04 (s, 2H), 4.46 (d, J = 2.2 Hz, 1 H).

Etapa B El producto deshilado obtenido de la Etapa A se acopló con 1 -piperidinetanol usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 71 (Etapa A). Después de la purificación por cromatografía en gel de sílice con 3% MeOH/CH2Cl2, el aducto deseado se obtuvo.

Etapa C El aducto, generado en la Etapa B, se desbenciló usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 71 (Etapa B) para proporcionar el producto deseado. 1H R N (500 MHz, CD3OD) d (ppm): 7.05-7.15 (m, 5H), 6.90 (d, 2H), 6.79 (d, 2H), 6.65 (d, 2H), 6.55 (d, 1 H), 5 50 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 4.62 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 4.10 (t, 2H), 2.80 (t, 2H), 2.60 (br s, 4H), 1.6 (m, 4H), 1.5 (m, 2H); MS m/z 483 (M++1 ).

EJEMPLO 99 Preparación de Etapa A La dihidrobenzoxatiina generada del ejemplo 67 se desililó usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 71 (Etapa C). El producto deseado se obtuvo como un sólido blanco. H RMN (500 MHz, CDCI3) d (ppm): 7.5-7.3 (m, 5H), 7.2-7.1 (m, 3H), 7.08 (s, 1 H), 6.95 (d, 2H), 6.86 (m, 3H), 6.70 (d, 2H), 5.42 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 5.14 (s, 2H), 4.40 (d, J = 2.0 Hz, 1 H).

Etapa B El producto desililado obtenido de la Etapa A se acopló con 1 - piperidinetanol usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 71 (Etapa A). Después de la purificación por cromatografía en gel de sílice con 3% MeOH/CH2CI2) el aducto deseado se obtuvo.

Etapa C El aducto, generado en la Etapa B, se desbenciló usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 71 (Etapa B) para proporcionar el producto deseado. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) d (ppm): 7.05-7.15 (m, 3H), 6.95 (m, 3H), 6.90 (d, 2H), 6.75 (d, 2H), 6.72 (s, 1 H), 5.45 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 4.52 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 4.10 (t, 2H), 2.80 (t, 2H), 2.60 (br s, 4H), 1.6 (m, 4H), 1.5 (m, 2H); MS m/z 483 (M++1 ).

EJEMPLO 100 Preparación de Etapa A La dihidrobenzoxatiina generada del ejemplo 68 se desillló usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 71 (Etapa C). El producto deseado se obtuvo como un sólido blanco. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d (ppm): 7.5-7.3 (m, 5H), 7.2-7.1 (m, 3H), 6.92-6.80 (m, 5H), 6.78 (d, 2H), 6.70 (d, 2H), 5.40 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 5.20 (s, 2H) 4.46 (d, J = 2.0 Hz, 1 H).

Etapa B El producto desililado obtenido de la Etapa A se acopló con 1 -piperidinetanol usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 71 (Etapa A). Después de la purificación por cromatografía en gel de sílice con 3% MeOH/CH2Cl2, el aducto deseado se obtuvo.

Etapa C El aducto, generado en la Etapa B, se desbenciló usando el procedimiento descrito en 71 (Etapa B) para proporcionar el producto deseado. H RMN (500 MHz, CD3OD) 6 (ppm): 7.05-7.15 (m, 3H), 6.95 (d, 2H), 6.90 (d, 2H), 6.80 (d, 1 H), 6.75 (d, 2H), 6.70 (d, 1 H), 5.38 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 4.56 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 4.06 (t, 2H), 2.78 (t, 2H), 2.60 (br s, 4H), 1.6 (m, 4H), 1.5 (m, 2H); MS m/z 483 (M++1 ).

EJEMPLO 101 Separación quiral de La dihidrobenzoxatiin racémica obtenida del Ejemplo 100 (Etapa C) se resolvió por medio de cromatografía quiral en una columna Chiralpak AD, usando 20% EtOH en hexano como el eluyente. El isómero móvil rápido: [a]D= +26.09°(C=1.025, ?T??). El isómero móvil lento: [ct]D= -25.44°(c=0.95, MeOH).

EJEMPLO 102 Etapa A La dihidrobenzoxatiina generada del ejemplo 69 se deslllló usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 71 (Etapa C). El producto deseado se obtuvo como un sólido blanco. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) 6 (ppm): 7.5-7.3 (m, 5H), 6.95 (d, 2H), 6.90 (m, 3H), 6.85 (m, 3H), 6.74 (dd, 1 H), 6.70 (d, 2H), 5.45 (d, J = 1 .9 Hz, 1 H), 5.05 (s, 2H), 4.35 (d, J = 2.1 Hz, 1 H).

Etapa B El producto deshilado obtenido de la Etapa A se acopló con 1 - piperidinetanol usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 71 (Etapa A). Después de la purificación por cromatografía en gel de sílice con 3% MeOH/CH2CI2, el aducto deseado se obtuvo, el cual se usó sin purificación adicional.

Etapa C El aducto, generado en la Etapa B, se desbenciló usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 71 (Etapa B) para proporcionar el producto deseado. 1H R N (500 Hz, CD3OD) d (ppm): 6.98 (d, 2H), 6.94 (m, 2H), 6.80 (m, 5H), 6.60 (d, 1 H), 6.75 (dd, 1 H), 5.40 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 4.50 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 4.08 (t, 2H), 2.78 (t, 2H), 2.60 (br s, 4H), 1.6 (m, 4H), 1.5 (m, 2H); MS m/z 466 (M++1 ).

EJEMPLO 103 Preparación quiral de (+) isómero Etapa A La (+)-dihldrobenzoxatiina móvil rápida obtenida del Ejemplo 70 se acopló con 1-piperidinetanol usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 71 (Etapa A). Después de la purificación por cromatografía en gel de sílice con 3% MeOH/CH2Cl2, el aducto deseado se obtuvo.

Etapa B El aducto, generado en la Etapa A, se desbenciló usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 71 (Etapa B).

Etapa C El producto desbencilado de la Etapa B se deslllló usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 71 (Etapa C). El producto deseado se obtuvo como un sólido blanco después de la purificación por cromatografía en gel de sílice con 5% MeOH/CH2CI2 como eluyente. H RMN (500 MHz, acetona-d6) d (ppm): 6.90 (d, 2H), 6.78 (d, H), 6.72 (d, 2H), 6.70 (d, 2H), 6.60 (d, 1 H), 6.50 (d, 1 H), 6.48 (d, 2H), 5.38 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 4.38 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 4.08 (t, 2H), 2.8 (t, 2H), 2.62 (br s, 4H), 2.6 (q, 2H), 1 .6 (m, 4H), 1 .45 (m, 2H), 1 .2 (t, 2H); MS m/z 465 (M++1 ); [ct]D= +27.68°(c= 0.49, MeOH).

EJEMPLO 104 Preparación quiral de (-) isómero Etapa A La (-)-dihidrobenzoxatiina obtenida del Ejemplo 70 se acopló con 1-piperidinetanol usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 71 (Etapa A). Después de la purificación por cromatografía en gel de sílice con 3% MeOH/CH2Cl2, el aducto deseado se obtuvo.

Etapa B El aducto, generado en la Etapa A, se desbenciló usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 71 (Etapa B).

Etapa C El producto desbencilado de la Etapa B se desililó usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 71 (Etapa C). El producto deseado se obtuvo como un sólido blanco después de la purificación por cromatografía en gel de sílice con 5% MeOH/CH2CI2 como eluyente. 1H RMN 10 (500 MHz, acetona-d6) d (ppm): 6.90 (d, 2H), 6.78 (d, H), 6.72 (d, 2H), 6.70 (d, 2H), 6.60 (d, 1 H), 6.50 (d, 1 H), 6.48 (d, 2H), 5.38 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 4.38 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 4.08 (t, 2H), 2.8 (t, 2H), 2.62 (br s, 4H), 2.6 (q, 2H), 1.6 (m, 4H), 1.45 (m, 2H), 1.2 (t, 2H); MS m/z 465 (M++1 ); [a]D= -26.33°(c= 0.515, MeOH).

EJEMPLO 105 Preparación general de Etapa A: Ciclización Reductiva A una solución agitada de 102.2 mg (0.17 mmol) de la ciclopentil-tio-cetona generada en el Ejemplo 41 en 1 ml_ de diclorometano a -23°C bajo una atmósfera de N2, se le agregó 68 µ?_ (0.087 mmol) de ácido trifluoroacético puro (TFA). A la mezcla de reacción agitada a -23°C se le agregó lentamente 41.4 µ?_ (0.259 mmol) de trietilsilano puro y la mezcla resultante se agitó tres horas adicionales. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo/NaHC03 saturado/hielo/salmuera, y la fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando cloruro de metileno/hexanos (1 :1 ) como eluyente para proporcionar el derivado de cis-ciclopentil-dihidrobenzooxatiina. 1H 500 MHz RMN (CDCI3) ppm(5): 1.12 (d, 18H), 1.26-2.12 (m, 12H), 2.5 (m, 1 H), 4.24 (d, 1 H), 4.9 (m, 2H), 6.8-7.69 (m, 12H). Iniciando con el derivado de ciclohexilo preparado en el Ejemplo 41 y utilizando el procedimiento anterior, se preparó la correspondiente ciclohexil-benzoxatiina después de la purificación por cromatografía en gel de sílice usando cloruro de metileno-hexanos (1 :1 ). 1H 500 MHz RMN (CDCI3) ppm(5): 1.14 (d, 18H), 1.1 1-1.9 (m, 14H), 3.2 (t, 1 H), 5.03 (s, 2H), 5.44 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 6.66-7.47 (m, 12H).

Etapa B: Desllación A una solución agitada de 89.6 mg (0.156 mmol) del derivado de cis-ciclopentilo preparado en la Etapa A anterior en 1 mL de THF a 0°C, se le agregó secuencialmente 13.3 µL· (0.234 mmol) de ácido acético y luego 171 µ?_ (0.171 mmol) de una solución 1 M de fluoruro de tetrabutilamonio en THF. La mezcla se agitó a 0°C durante 0.5 hora y luego se dividió entre acetato de etilo/HCI 2N/hielo/salmuera, y la fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando cloruro de metileno-acetato de etilo (50:1 ) como eluyente para proporcionar ewl derivado fenólico. H 500 MHz RMN (CDCI3) ppm(5): 1.32-1.94 (m, 9H), 3.51 (dd, J = 5.5, 2.5 Hz, 1 H), 5.03 (s, 2H), 5.42 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 6.67-7.47 (m, 12H). Iniciando con el derivado de ciclohexilo preparado en los ejemplos previos y utilizando el procedimiento anterior, se preparó la correspondiente cis-ciclohexil-benzooxatiin fenol. 1H 500 MHz RMN (CDCI3) ppm(8): 1 .1 1-1 .93 (m, 1 1 H), 3.23 (t, J = 3 Hz, 1 H), 5.03 (s, 2H), 5.44 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 6.66-7.47 (m, 12H).

Etapa C: Reacción de Mitsunobu A una solución agitada de una mezcla de 56.3 mg (0.135 mmol) del derivado de cis-ciclopentilo preparado en la Etapa B anterior, 53.6 µ?_ (0.404 mmol) de 1-piperid¡netanol, y 123.5 mg (0.47 mmol) de trifenilfosfina en 1 ml_ de THF anhidro a 0°C, se le agregó 87.4 µ?_ (0.444 mmol) de diisopropilazodicarboxilato puro (DIAD). Se removió el baño de hielo-agua y la mezcla se agitó seis horas adicionales. La mezcla se dividió entre acetato de etllo/HCI 2N/hielo/ salmuera y la fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando acetato de etilo-metanol (9:1 ) como eluyente para proporcionar el aducto. 1H 500 MHz RMN (CDCI3) ppm(6): 1.33-2.0 (m, 15H), 2.56 (m, 4H), 2.82 (t, J = 6 Hz, 2H), 3.51 (dd, J = 5.4, 2.4 Hz, 1 H), 4.16 (t, J = 6 Hz, 2H), 5.02 (s, 2H), 5.42 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 6.66-7.46 (m, 12H).

Iniciando con el derivado de ciclohexilo preparado en el ejemplo previo y utilizando el procedimiento anterior, se preparó el correspondiente aducto de cis-ciclohexil-benzooxatiina. 1H 500 Hz RMN (CDCI3) ppm(6): 1.11-1.93 (m, 17H), 2.6 (m, 4H), 2.87 (m, 2H), 3.2 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 4.2 (m, 2H), 5.02 (s, 2H), 5.44 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 6.65-7.46 (m, 12H).

Etapa D: Desbencilación Una mezcla agitada de 36.6 mg (0.0069 mmol) del derivado de cis-ciclopentilo preparado en la Etapa C anterior, 14.7 mg (0.014 mmol) of negro de paladio, y 87.1 mg (0.138 mmol) de formiato de amonio en 2 ml_ de etanol-acetato de etilo-agua (7:2: 1 ), se calentó a 80°C durante dos horas. La mezcla se filtró a través de celite, se lavó con acetato de etilo y el filtrado se dividió entre acetato de etilo/bicarbonato de sodio saturado/salmuera, y la fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando acetato de etilo-metanol (9:1 ) como eluyente para proporcionar el producto final. 1H 500 MHz RMN (CDCI3) ppm(5): 1 .33-2.0 (m, 15H), 2.6 (m, 4H), 2.88 (m, 2H), 3.48 (t, J = 2.3 Hz, 1 H), 4.18 (m, 2H), 5.38 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 6.5 (m, 1 H), 6.63 (d, 2.9 Hz, 1 H) 6.74 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 6.89 (d, J = 8.7 Hz, 2H), y 7.34 (d, J = 8.7 Hz, 2H). Iniciando con el derivado de ciclohexilo preparado en el ejemplo previo, y utilizando el procedimiento anterior, se preparó el correspondiente aducto de cis-ciclohexil-benzooxatiina. 1H 500 MHz RMN (CDCI3) ppm(5): 1.00-1.90 (m, 18H), 2.6 (m, 4H), 2.81 (t, 2H), 3.19 (t, J = 3.0 Hz, 1 H), 4.18 (m, 2H), 5.38 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 6.43 (m, 1 H), 6.62 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 6.68 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 6.87 (d, J = 8.7 Hz, 2H), and 7.34 (d, J = 8.7 Hz, 2H); MS m/z 454 (M+).

EJEMPLO 106 Preparación de Etapa A: Cicllzación Reductiva Iniciando con el aducto de isopropilo (0.0208 g. 0.049 mmol) preparado en el Ejemplo 42 y utilizando el procedimiento detallado en el Ejemplo 05 (Etapa A), el producto crudo se aisló después de agitar a -23°C durante 6 horas 20 minutos. La purificación por cromatografía en gel de sílice con 30% EtOAc/hexano como el eluyente proporcionó el producto deseado como un aceite amarillo. 1H 500 MHz RMN (CDCI3) ppm(5): 0.95 (d, 3H), 0.98 (d, 3H), 1.95 (m, H), 3.30 (t, J = 3 Hz, 1 H), 5.03 (s, 2H), 5.42 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 6.66-7.47 (m, 12H).

Etapa B: Reacción de Mitsunobu La dihidrobenzoxatiina preparada en Etapa A anterior, se acopló con 1-piperidinetanol usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 105 (Etapa C) con la excepción de que la reacción se permitió que se entibiara lentamente desde 0°C hasta temperatura ambiente durante 3.5 horas. La purificación por cromatografía en gel de sílice con 10% MeOH/CH2Cl2 como el eluyente proporcionó el producto deseado como un aceite amarillo pálido. 1H 500 MHz RMN (CDCI3) ppm(5): 0.95 (d, 3H), 0.98 (d, 3H), 1.50-1 .68 (m, 6H), 1.95 (m, 1 H), 2.60 (m, 4H), 2.86 (t, 2H), 3.30 (t, J = 3 Hz, 1 H), 4.20 (t, 2H), 5.03 (s, 2H), 5.42 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 6.66-7.49 (m, 12H).

Etapa C: Desbencilación Iniciando con el compuesto preparado en la Etapa B anterior, y utilizando el procedimiento detallado en el Ejemplo 105 (Etapa D), se preparó el correspondiente aducto de cis-isopropil-benzoxathiina después de cromatografía en gel de sílice con 10% MeOH/CH2CI2 como el eluyente. 1H 500 MHz RMN (CDCI3) ppm(5): 0.95 (d, 3H), 0.98 (d, 3H), 1 .50-1 .68 (m, 6H), 1.95 (m, 1 H), 2.60 (m, 4H), 2.86 (t, 2H), 3.26 (t, J = 3.0 Hz, 1 H), 4.20 (t, 2H), 5.37 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 6.47 (dd, 1 H), 6.65 (d, J = 3 Hz, 1 H), 6.72 (d, J = 8.6 Hz, 2H), and 7.35 (d, J = 8.7 Hz, 2H); MS m/z 414 (M+).

EJEMPLO 107 Preparación de Etapa A: Ciclización Reductiva Iniciando con el aducto de 2-tlofeno (0.0208 g, .049 mmol) preparado en el Ejemplo 43 y modificando ligeramente el procedimiento detallado en el Ejemplo 105 (Etapa A), se aisló el producto crudo después de agitar a 0°C hasta temperatura ambiente durante 1 hora 40 minutos. La purificación por cromatografía en gel de sílice con 30% EtOAc/hexano como el eluyente, proporcionó el producto deseado como un aceite rojo. 1H 500 Hz RMN (CDCI3) ppm(6): 1.1 1 (d, 18H), 1.24 (m, 3H), 4.67 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 5.50 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 6.60-7.12 (m, 10H).

Etapa B: Protección con MO A una solución de la dihidrobenzoxatiina (0.0629 g, 0.13 mmol) preparado en la Etapa A anterior en THF destilado (1 mL) se le agregó 60% NaH en aceite mineral (0.0090 g, 0.19 mmol) a 0°C bajo N2. Después de que cesó la evolución del gas, MOMCI (0.013 mL, 0.16 mmol) se le agregó gota a gota a la reacción. Después de 30 minutos, otros 1.3 equivalentes de MOMCI se le agregó a la reacción. Dentro de 5 minutos, la reacción se completó por CCD. La solución rojo oscura resultante se dividió entre EtOAc y hielo/H20. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, y se concentró in vacuo. El producto deseado se usó en la siguiente reacción sin purificación. 1H 500 MHz RMN (CDCI3) ppm(5): 1.1 1 (d, 18H), 1 .24 (m, 3H), 3.52 (s, 3H), 4.67 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 5.14 (m, 2H), 5.50 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 6.60-7.12 (m, 10H).

Etapa C: Desililación La dihidrobenzoxatiina preparada en Etapa B anterior, se desililó usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 105 (Etapa B) para proporcionar el producto deseado como un aceite incoloro después de cromatografía en gel de sílice con 30% EtOAc/hexano como el eluyente. 1H 500 MHz RMN (CDCI3) ppm(5): 3.52 (s, 3H), 4.69 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 5.15 (m, 2H), 5.51 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 6.60-7.15 (m, 10H).

Etapa D: Reacción Mitsunobu Siguiendo el procedimiento detallado en el Ejemplo 105 (Etapa C) con la excepción de que la reacción se permitió entibiar desde 0°C hasta temperatura ambiente durante 4 horas, el material preparado en la etapa previa se convirtió al producto deseado después de la cromatografía en gel de sílice (una dilución con 30% EtOAc/hexano seguido por una segunda elución con 10% MeOH/CH2CI2). 1H 500 MHz RMN (CDCI3) ppm(5): 1.40-2.60 (m, 10H), 2.79 (t, 2H), 3.52 (s, 3H), 4.10 (t, 2H), 4.69 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 5.15 (m, 2H), 5.51 (d, J = 1 .8 Hz, 1 H), 6.60-7.15 (m, 10H).

Etapa E: Deprotección de MOM Una mezcla del material (0.0401 g, 0.080 mmol) preparado en la Etapa D anterior y HCI 2 N (0.20 ml_, 0.40 mmol) en MeOH (1.0 ml_) se calentó hasta 60°C bajo N2 durante 2.5 horas. La reacción se dividió entre EtOAc y hielo/NaHC03 saturado. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, y se concentró in vacuo. El residuo se trituró con EtaO y el producto desdeado se obtuvo como un sólido blanco. 1H 500 MHz RMN (deacetona + CD3OD) ppm(6): 1.50-3.19 (m, 10H), 3.23 (t, 2H), 4.30 (t, 2H), 5,00 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 5.51 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 6.57-7.25 (m, 10H); MS m/z 454 (M+) EJEMPLO 108 Preparación de Etapa A: Ciclización Reductiva Siguiendo el procedimiento detallado en el Ejemplo 44, 0.0792 g del derivado de 3-piridilo preparado en el Ejemplo 41 se convirtió a la benzoxatiina correspondiente después de agitar a temperatura ambiente durante 5 horas. El producto deseado se aisló de la mezcla de reacción después de la cromatografía en gel de sílice usando 30% EtOAc/hexano como el eluyente. 1H 500 MHz R N (CDCI3) ppm(5): 1.11 (d, 18H), 1 .24 (m, 3H), 4.36 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 5.05 (s, 2H), 5.50 (d, J = 1 .6 Hz, 1 H), 6.77-8.43 (m, 16H).

Etapa B: Desililación Siguiendo el procedimiento detallado en el Ejemplo 105 (Etapa B), la dihidrobenzoxatiina generada en la Etapa A anterior se desililó para proporcionar el producto deseado después de cromatografía en gel de sílice (una elución con 50% EtOAc/hexano seguido por una segunda elución con 30% EtOAc/hexano). 1H 500 MHz RMN (CDCI3) ppm(5): 4.42 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 5.07 (s, 2H), 5.50 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 6.77-8.43 (m, 16H).

Etapa C: Reacción itsunobu Siguiendo el procedimiento detallado en el Ejemplo 105 (Etapa C) con la excepción de que la reacción se permitió entibiar desde 0°C hasta temperatura ambiente durante 4 horas, el material preparado en la etapa previa se convirtió al producto deseado después de la cromatografía en gel de sílice usando 10% MeOH/CH2CI2 como el eluyente. 1H 500 MHz RMN (CDCI3) ppm(6): 1.40-2.60 (m, 10H), 2.80 (t, 2H), 4.10 (t, 2H), 4.38 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 5.07 (s, 2H), 5.50 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 6.77-8.43 (m, 16H).

Etapa D: Desbencilación Iniciando con el material preparado en Etapa C anterior, y utilizando el procedimiento detallado en el Ejemplo 105 (Etapa D), se preparó el correspondiente aducto cÍs-3-piridilo-dihidrobenzoxatüna después de la cromatografía en gel de sílice con 10% MeOH/CH2CI2 como el eluyente. 1H 500 MHz RMN (CDCI3) ppm(5): 1.40-2.60 (m, 10H), 2.80 (t, 2H), 4.10 (t, 2H), 4.36 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 5.45 (d, J = 1 .9 Hz, 1 H), 6.59-8.43 (m, 1 1 H); MS m/z 449 (M+).

EJEMPLO 109 Preparación de Etapa A: Ciclización Reductlva Siguiendo el procedimiento detallado en el Ejemplo 44, 0.1871 g del derivado de 4-piridilo preparado en Ejemplo 41 , se convirtió a la dihidrobenzoxatiina correspondiente después de agitar a temperatura ambiente durante 30 horas. El producto deseado se aisló de la mezcla de reacción después de la cromatografía en gel de sílice usando 30% EtOAc/hexano como el eluyente. 1H 500 MHz RMN (CDCI3) ppm(6): 1.1 1 (d, 18H), 1 .24 (m, 3H), 4.32 (d, 1 H), 5.08 (s, 2H), 5.50 (d, 1 H), 6.60-8.39 (m, 16H).

Etapa B: Desalación Siguiendo el procedimiento detallado en el Ejemplo 105 (Etapa B), la dihidrobenzoxatiina generada en la Etapa A anterior se deslliló para proporcionar el producto deseado después de la cromatografía en gel de sílice (una elución con 50% EtOAc/hexano seguido por una segunda elución con 30% EtOAc/hexano). 1H 500 Hz RMN (CDCI3) ppm(5): 4.33 (d, 1 H), 5.07 (s, 2H), 5.46 (d, 1 H), 6.63-8.37 (m, 16H).

Etapa C: Reacción de Mitsunobu Siguiendo el procedimiento detallado en Ejemplo 105 (Etapa Q con la excepción de que la reacción se permitió entibiar desde 0°C hasta temperatura ambiente durante 5 horas, el material preparado en la etapa previa se convirtió al producto deseado después de cromatografía en gel de sílice (una elución con 10% eOH/CH2CI2 seguido por una segunda elución con 20% EtOAc/CH2CI2). 1H 500 MHz RMN (CDCI3) ppm(5): 1.40-2.60 (m, 10H), 2.80 (t, 2H), 4.14 (t, 2H), 4.32 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 5.06 (s, 2H), 5.49 (d, J = 2.1 Hz H), 6.79-8.38 (m, 16H).

Etapa D: Desbencllaclón Iniciando con el material preparado en Etapa C anterior, y utilizando el procedimiento detallado en el Ejemplo 05 (Etapa D), el producto deseado se obtuvo como un mezcla 4:1 cls/trans después de la cromatografía en gel de sílice (elución 1X con 30% EtOAc/hexano seguido por una segunda elución con 10% MeOH/CH2CI2). Isómero cis: 1H 500 MHz RMN (CDCI3) ppm(6): 1.40-2.70 (m, 10H), 2.80 (t, 2H), 4.10 (t 2H), 4.30 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 5.44 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 6.59-8.40 (m, 11 H).

Isómero trans: 1H 500 MHz RMN (CDCI3). ppm(5): 1.40-2.70 (m, 10H), 2.80 (t, 2H), 4.15 (t, 2H), 4.38 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 4.92 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 6.59-8.46 (m, 1 1 H); MS m/z 449 (M+).

EJEMPL0 110 Preparación de Etapa A: Reducción A una solución agitada de 265.1 mg (0.449 mmol) de la ciclopentil-tio-cetona generada en el Ejemplo 41 en 3 mL de metanol-diclorometano (1 :1 ) a 0°C hasta temperatura ambiente, se le agregó en porciones suficiente borohidruro de sodio para completar la reducción. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo/2N HCI/hielo/salmuera, y la fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y se evaporó para proporcionar los ciclopentil-tio-carbinoles crudos, los cuales se usaron sin purificación adicional en la siguiente etapa.

Etapa B: Ciclización Una mezcla de 266mg (0.449 mmol) del producto crudo, preparado en la Etapa A anterior, y 89 mg de amberlyst 15 en 3 mL de tolueno, se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. La resina se removió por filtración y se lavó bien con acetato de etilo. El filtrado se evaporó y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en gel de sílice usando diclorometano-hexanos (1 :1 ) como eluyente para proporcionar el derivado trans-dihidro-benzoxathiina. 1H 500 Hz RMN (CDCI3) ppm(5): 1.13 (d, 18H), 1.26-1.94 (m, 12H), 3.64 (dd, J = 7.8 Hz, 5.5 Hz, 1 H), 4.78 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 5 02 (s, 2H), 6.6-7.45 (m, 12H).

Etapa C: Desilación Siguiendo el procedimiento detallado en la Etapa B del Ejemplo 105, 228.5 mg (0.397 mmol) del material preparado en la etapa previa se desililó para dar el fenol correspondiente.

Etapa D: Reacción de Mitsunobu Siguiendo el procedimiento detallado en Etapa C del Ejemplo 105, el material preparado en la etapa previa se convirtió al aducto trans-ciclopentil-dihidrobenzoxatiina correspondiente. H 500 MHz RMN (CDCI3) ppm(5): 1.39-2.0 (m, 15H), 2.6 (m, 4H), 2.88 (m, 2H), 3.66 (dd, J = 7.8 Hz, 5.5 Hz, 1 H), 4.21 (m, 2H), 4.81 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 5.01 (s, 2H), 6-64-7.49 (m, 12H).

Etapa E: Desbencilación Siguiendo el procedimiento detallado en Etapa D del Ejemplo 105, el material preparado en la etapa previa se convirtió al correspondiente producto de trans-ciclopentil-dihidrobenzoxatiina. 1H 500 MHz RMN (CDCI3) ppm(5): 1 .29-2.0 (m, 15H), 2.6 (m, 4H), 2.88 (m, 2H), 3.67 (dd, J = 8Hz, 5Hz, 1 H), 4.18 (m, 2H), 4.77 (t, J = 8Hz, 2H), 6.5 (dd. J = 2.7 Hz, 8.7 Hz, 1 H), 6.65 (d, 2.7 Hz, 1 H) 6.77 (d, J = 8.7 Hz, H), 6.88 (d, J = 7.5 Hz, 2H), and 7.27 (d, J = 7.5 Hz, 2H).

EJEMPLO 111 Preparación general de Etapas A y B: Reducción y Ciclización Utilizando las tio-cetonas preparadas en el Ejemplo 39 y empleando los procedimiento detallados anteriormente en las Etapa A y B del Ejemplo 1 10, se prepararon los siguientes compuestos: Derivado de trans-ciclohexilo: 1H 500 MHz RMN (CDCI3) ppm(5): 1.14 (d, 18H), 0.98-1.8 (m, 14H), 3.37 (dd, J = 2.5 Hz, 8.1 Hz, 1 H), 5.01 (s, 2H), 5.05 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.6-7.44 (m, 12H). Derivado de trans-ciclopentilo: 1H 500 MHz RMN (CDCI3) ppm(5): 1.14 (d, 18H), 1.28-1.9 (m, 12H), 4.53 (m, 1 H), 4.93 (d, 1 H), 5.01 (s, 2H), 6.6-7.43 (m, 12H).

Etapa C: Desililación Utilizando las trans-dihidrobenzoxatiiinas preparadas en la etapa previa y empleando el procedimiento detallado anteriormente en la Etapa B del Ejemplo 105, se prepararon los siguientes compuestos: Trans-ciclohexil fenol: 1H 500 MHz RMN (CDCI3) ppm(5): 1.0-1.8 (m, 1 1 H), 3.3 (m, 1 H), 5.05 (s, 2H), 5.1 (d, 1 H), 6.6-7.44 (m, 12H). Trans-ciclopentil fenol: H 500 MHz RMN (CDCI3) ppm(6): 1.29-2.0 (m, 9H), 3.55 (dd, J = 5.7 Hz, 7.6 Hz, 1 H), 4.95 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 5.02 (s, 2H), 6.6-7.45 (m, 12H).

Etapa D: Reacción de Mltsunobu Utilizando los fenoles trans-dihidrobenzoxatilina preparados en la etapa previa y empleando el procedimiento detallado anteriormente en la Etapa C del Ejemplo 105, se prepararon los siguientes compuestos: Aducto de trans-ciclohexilo: 1H 500 MHz RMN (CDCI3) ppm(5): 1.0-1.8 (m, 17H), 2.58 (m, 4H), 2.84 (m, 2H), 3.37 (m, 1 H), 4.17 (t, J = 6 Hz, 2H), 5.0 (s, 2H), 5.08 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.6-7.43 (m, 12H). Aducto de trans-ciclopentllo: 1H 500 MHz RMN (CDCI3) ppm(5): 1 .29-2.0 (m, 15H), 2.58 (m, 4H), 2.84 (m, 2H), 3.55 (m, 1 H), 4.17 (m, 2H), 4.94 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 5.0 (s, 2H), 6.6-7.72 (m, 12H).

Etapa E: Desbencilacíón Utilizando los aducios de trans-dihidrobenzoxatiiina preparado en la etapa previa y empleando el procedimiento detallado arriba en Etapa D del Ejemplo 105, se prepararon los siguientes compuestos: Aducto de trans-ciclohexilo: 1H 500 MHz RMN (CDCI3) ppm(5): 1.0-1.8 (m, 17H), 2.58 (m, 4H), 2.86 (m, 2H), 3.33 (m, 1 H), 4.16 (m, 2H), 5.08 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.4-7.23 (m, 7H). Aducto de trana-ciclopentilo: 1H 500 MHz RMN (CDCI3) ppm(5): 1.29-2.0 (m, 15H), 2.68 (m, 4H), 2.94 (m, 2H), 3.51 (m, 1 H), 4.2 (m, 2H), 4.95 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.45-7.31 (m, 7H).

EJEMPLO 112 Etapa A: Sililación A una solución agitada de la isopropil-tio-cetona (0.0395 g, 0.097 mmol) generada en el Ejemplo 42 en THF destilado (1 mL) a 0°C, se le agregó 60% NaH en aceite mineral (0.0183 g, 0.20 mmol) seguido por TIPSCI (0.048 mL, 0.22 mmol). Después de 35 minutos, se agregó otro equivalente de TIPSCI para llevar a completar la reacción. La reacción se dividió entre EtOAc y hielo/H20, y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, y se concentró in vacuo para proporcionar el producto deseado. El material crudo se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.

Etapa B: Reducción A una solución del producto crudo (0.097 mmol) preparado en la Etapa A anterior en THF destilado (1 mL), se le agregó una solución 1 M de super-hidruro en THF (0.15 mL, 0.15 mmol) a 0°C bajo N2. La mezcla de reacción se agitó durante 20 minutos antes de dividir entre EtOAc y hielo/H20.

La capa orgánica se lavó además con salmuera, se secó sobre Na2S04, y se concentró in vacuo para dar el producto deseado. El material crudo se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. 1H 500 MHz RMN (CDCI3) ppm(5): 0.90-1.40 (m, 49H), 1.69 (m, 1 H), 3.10 (dd, 1 H), 4.60 (d, 1 H), 5.05 (s, 2H), 6.70-7.50 (m, 12H).

Etapa C: Desllllación A una solución del material (0.097 mmol) preparado en la etapa previa en THF destilado (1 ml_), se le agregó AcOH (0.0 8 ml_, 0.32 mmol) a 0°C bajo N2 seguido por la adición de una solución 1 M de TBAF en THF (0.29 mL, 0,29 mmol). Después de 15 minutos, la reacción se dividió entre EtOAc y hielo/NaHC03 saturado. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, y se concentró In vacuo. La purificación por cromatografía en gel de sílice usando 40% EtOAc/hexano como el eluyente proporcionó el producto deseado como una espuma amarilla. 1H 500 MHz RMN (CDCI3) ppm(6): 0.92 (d, 3H), 0.98 (d, 3H), 1.59 (m, 1 H), 2.86 (dd, 1 H), 4.62 (d, 1 H), 5.02 (q, 2H), 6.77-7.45 (m 12H).

Etapa D: Ciclización Siguiendo el procedimiento detallado en el Ejemplo 1 10 (Etapa B), el material (0.0366 g, 0.089 mmol) generado en la etapa previa, se convirtió a la correspondiente trans-dihidrobenzoxatiina después de agitar durante 5 horas 15 minutos a temperatura ambiente.

La purificación por cromatografía en gel de sílice usando 30% EtOAc/hexano como el eluyente proporcionó el producto deseado como un sólido blanco. 1H 500 MHz RMN (CDCI3) ppm(5): 0.98 (d, 3H), 1.03 (d, 3H), 1.78 (m, 1 H), 3.57 (dd, J = 3.7 Hz, J = 8.5 Hz, 1 H), 4.82 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.02 (s, 2H), 6.63-7.46 (m, 12H).

Etapa E: Reacción de Mitsunobu Siguiendo el procedimiento detallado en Ejemplo 105 (Etapa C), el material (0.0266 g, 0.068 mmol) generado en la etapa previa se convirtió al correspondiente aducto trans-isopropil-dihidrobenzoxatiina después de entibiar desde 0°C hasta temperatura ambiente durante 4 horas 20 minutos. La purificación por cromatografía en gel de sílice (una elución con 10% MeOH/CH2CI2 seguido por una segunda elución con 30% EtOAc/hexano) proporcionó el producto deseado como un sólido blanco. 1H 500 MHz RMN (CDCI3) Ppm(6): 0.98 (d, 3H), 1.02 (d, 3H), 1.29-1.67 (m, 6H), 1 .78 (m, 1 H), 2.58 (m, 4H), 2.85 (t, 2H), 3.57 (dd, J = 3.7 Hz, J = 8.5 Hz, 1 H), 4.18 (t, 2H), 4.83 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.02 (s, 2H), 6.63-7.46 (m, 12H).

Etapa F: Desbencilación Siguiendo el procedimiento detallado en Ejemplo 105 (Etapa D), el material (0.0395 g, 0.068 mmol) generado en la etapa previa se convirtió al correspondiente producto trans-isopropil-dihidrobenzoxatilna. La purificación se realizó por cromatografía en gel de sílice usando 10% MeOH/CH2Cl2 como el eluyente. 1H 500 MHz RMN (CDCI3) ppm(5): 0.98 (d, 3H), 1.02 (d, 3H), 1.29-1.67 (m, 6H), 1 .78 (m, 1 H), 2.58 (m, 4H), 2.85 (t, 2H), 3.57 (dd, J = 3.7 Hz, J = 8.5 Hz, 1 H), 4.18 (t, 2H), 4.83 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.48-7.29 (m, 7H); MS m/z 414 (M+).

EJEMPLO 113 Etapa A: Sililación Siguiendo el procedimiento detallado en el Ejemplo 112 (Etapa A), la Isopropil-tio-cetona (0.6314 g, 1 .5 mmol) generada en el Ejemplo 40 se sililó. La purificación por cromatografía en gel de sílice usando 30% EtOAc/hexano como el eluyente, proporcionó el producto deseado como un aceite amarillo. H 500 MHz RMN (CDCI3) ppm(5): 0.98-1.30 (m, 49H), 2.35 (m, 1 H), 4.38 (d, 1 H), 4.99 (q, 2H), 6.33-7.79 (m, 12H).

Etapa B: Reducción Siguiendo el procedimiento detallado en el Ejemplo 112 (Etapa B), el material (0.8009 g, 1.1 mmol) aislado en la Etapa A anterior, se redujo al correspondiente alcohol y se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa. 1H 500 MHz RMN (CDCI3) ppm(5); 0.98-1.30 (m, 49H), 1.90 (m, 1 H), 2.92 (dd, 1 H), 4.59 (d, 1 H), 5.05 (q, 2H), 6.47-7.43 (m, 12H).

Etapa C: Desililación Siguiendo el procedimiento detallado en el Ejemplo 1 12 (Etapa C), el material (0.022 mmol) aislado en la Etapa B anterior se desprotegió para proporcionar el producto deseado que se usó en la siguiente etapa sin purificación.

Etapa D: Ciclización Siguiendo el procedimiento detallado en el Ejemplo 1 10 (Etapa B), el material generado en la etapa previa se convirtió a su correspondiente trans-dihidrobenzoxatiina después de agitar durante 22 horas a temperatura ambiente. La purificación por cromatografía en gel de sílice usando 30% EtOAc/hexano como el eluyente, proporcionó el producto deseado como un aceite incoloro. 1H 500 MHz RMN (CDCI3) ppm(6): 0.98 (d, 3H), 1.03 (d, 3H), 1.79 (m, 1 H), 3.45 (dd, 1 H), 4.98 (d, 1 H), 5.02 (s, 2 H), 6.59-7.46 (m, 12H); MS m/z 393 (M+) Etapa E: Reacción de Mitsunobu Siguiendo el procedimiento detallado en Ejemplo 105 (Etapa C), el material (0.008 g, 0.020 mmol) generado en la etapa previa se convirtió al correspondiente aducto trans-isopropil-dihidrobenzoxatüna después de entibiar desde 0°C hasta temperatura ambiente durante 6 horas. La purificación por cromatografía en gel de sílice usando 10% MeOH/CH2CI2 como el eluyente proporcionando el producto deseado como un aceite amarillo pálido. 1H 500 MHz RMN (CDCI3) ppm(5): 0.98 (d, 3H), 1.02 (d, 3H), 1.29-1.67 (m, 6H), 1.79 (m, 1 H), 2.58 (m, 4H), 2,81 (t, 2H), 3.50 (dd, J = 3.8 Hz, J = 8.3 Hz, 1 H), 4.18 (t, 2H), 4.97 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 5.01 (s, 2H), 6.59-7.46 (m, 12H).

Etapa F: Desbencilación Siguiendo el procedimiento detallado en Ejemplo 105 (Etapa D), el material (0.0085 g, 0.01 mmol) generado en la etapa previa se convirtió al correspondiente producto trans-isopropil-dihidrobenzoxatiina. La purificación se realizó por cromatografía en gel de sílice usando 10% MeOH/CH2Cl2 como el eluyente. 1H 500 MHz RMN (CDCI3) ppm(5): 0.98 (d, 3H), 1.02 (d, 3H), 1.49-1.70 (m, 6H), 1.75 (m, 1 H), 2.61 (m, 4H), 2.85 (t, 2H), 3.41 (dd, J = 3.8 Hz, J = 8.3 Hz, 1 H), 4.18 (t, 2H), 4.96 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 6.43-7.26 (m, 7H); MS m/z 414 (M+).

EJEMPLO 114 Preparación de Siguiendo el procedimiento detallado en el Ejemplo 6 y usando 0.36g (2.5 mmol) de 1 ,2-bencenditiol, adquirido de Aldrich, 221 mg (ca 20%, impuro) del producto deseado se obtuvo después de cromatografía en gel de sílice usando EtOAc/hexano (1/5) como eluyente.

EJEMPLO 115 Preparación de Utilizando el procedimiento del Ejemplo 44, 121 mg (80%) de una mezcla de los tres productos (A : B : C ~ 1 : 0.1 : 0.25) se aisló después de la purificación por cromatografía en gel de sílice con 10% ÉtOAc/hexano.

EJEMPLO 116 Preparación de Etapa A La tiina obtenida del Ejemplo xx se acopló con 1-piperidinetanol usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 71 (Etapa A). Después de la purificación por cromatografía en gel de sílice usando 3% MeOH/CH2CI2 como eluyente, el aducto deseado se obtiene como una mezcla.

Etapa B Los aductos de la Etapa A se destilaron usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 71 (Etapa C). El producto deseado A se separó por CLAR (Meta Chem Polaris C 184.6 x 50, 5 micron; gradiente 5 hasta 75% de acetonitrilo en Columna de Fase Inversa) como un sólido blanco. A: 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d (ppm): 7.2 (m, 2H), 7.1 (m, 2H), 6.9 (m, 2H), 6.8 (m, 4H), 6.55 (d, 2H), 4.75 (m, 2H), 4.3 (m, 2H), 3.6 (br d, 2H), 3.5 (m, 2H), 3.0 (br t, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.8 (m, 4H)¡ ( MS m/z 464 (M+). B: 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d (ppm): 7.4 (m, 2H), 7.3 (m, 2H), 7.1 (d, 2H), 6.95 (d, 2H), 6.8 (d, 2H), 6.6 (d, 2H), 4.3 (br t, 2H), 3.6 (br d, 2H), 3.5 (br t, 2H), 3.05 (br t, 2H), 2.0 (br d, 2H), 1.8 (m, 4H);); MS m/z 462 ( +).

Métodos de Ensayo La utilidad de los compuestos de la invención actual, se puede determinar fácilmente por métodos bien conocidos por alguien experto ordinario en la técnica. Estos métodos pueden incluir pero no se limitan a, los métodos descritos en detalle a continuación.

Ensayo de Enlace del Receptor de Estróqenos Los ensayos de enlace del ligando del receptor de estrógenos, están diseñados como ensayos de proximidad de escintilación que emplean el uso de estradiol titulado y receptores de estrógenos expresados recombinantes. Las proteínas ER-a y ER-ß humanas recombinantes de longitud completa, se producen en un sistema de expresión baculoviral. Los extractos ER-a o ER-ß se diluyen 1 :400 en solución salina amortiguada de fosfato que contiene a-monotiolglicerol 6 mM. Se agregan alícuotas de 200 µ? de la preparación del receptor diluido a cada pozo de una placa instantánea de 96 pozos. Las placas se cubren con una envoltura de Sarán y se incuban a 4°C durante la noche. A la mañana siguiente, se agrega una alícuota de 20 ul de solución salina amortiguada de fosfato que contiene albúmina de suero de bovino al 10% a cada pozo de la placa de 96 pozos, y se deja incubar a 4°C por 2 horas. Luego se lavan las placas con 200 ul de solución amortiguadora que contiene 20 mM de Tris (pH 7.2), 1 mM de EDTA, Glicerol al 10%, 50 mM de KCI, y a-monotiolglicerol 6 mM. Para preparar el ensayo en estas placas recubiertas con el receptor, se agregan 178 ul de la misma solución amortiguadora a cada pozo de la placa de 96 pozos. Luego se agregan 20 ul de una solución 10 nM de H-estradiol a cada pozo de la placa. Se evalúan los compuestos de prueba sobre un rango de concentraciones desde 0.01 nM a 1000 nM. Las soluciones de reserva del compuesto de prueba, se deben hacer en DMSO al 100% a 100X, la concentración final deseada para la prueba en el ensayo. La cantidad de DMSO en los pozos de prueba de la placa de 96 pozos, no debe exceder 1 %. La adición final para la placa de ensayo es una alícuota de 2 ul del compuesto de prueba que se ha preparado en 100% DMSO. Se sellan las placas y se dejan equilibrar a temperatura ambiente por 3 horas. Se cuentan las placas en un contador de escintilación equipado para el conteo de placas de 96 pozos.

Ensayo de Rata Ovarioectomizada En el ensayo de rata ovarioectomizada (OVX), se usa la deficiencia de estrógenos para inducir la osteopenia cancelosa (por ejemplo de baja densidad mineral de huesos [BMD; mg/cm2]), asociado con una resorción y formación acelerada de huesos. Tanto los resultados del BMD y como de la formación/resorción de huesos se usan para modelar los cambios en el hueso que suceden cuando la mujer pasa a través de la menopausia. Los ensayos de rata OVX son el principal ensayo in vivo usado por todos los principales laboratorios académicos e industriales que estudian la eficacia de nuevas entidades químicas en la prevención de pérdidas óseas por deficiencias de estrógenos. A ratas hembra Sprague-Dawley de 6-8 meses de edad se les extirpan los ovarios y dentro de 24 horas, comienzan con el tratamiento con 42 días con vehículo o dosis múltiples del compuesto de prueba. Las OVX de imitación sin tratar y tratadas con alendronato (.003 mg/kg s.c, q.d.) o con tratamiento con 17- -estradiol (.004 mg/kg s.c, q.d.) se Incluyen en grupos como controles positivos. Se pueden administrar los compuestos de prueba oralmente, subcutáneamente o por infusión a través de una mini bomba implantada subcutáneamente. Antes de la necropsia, el etiquetado dual in vivo con calceína (8 mg/kg por inyección subcutánea), se finaliza un fluorocromo en búsqueda de hueso. En la necropsia, se obtienen sangre, fémures, un segmento del cuerpo vertebral y el útero. Los puntos finales de rutina para el ensayo de ratas OVX incluyen evaluaciones de la masa ósea, resorción del hueso y formación de huesos. Para la masa ósea, el punto final es BMD de la metafísis femoral distal, una región que contiene alrededor del 20% del hueso canceloso. El segmento vertebral, una región con alrededor 25% de hueso canceloso se puede también usar para la determinación de BMD. La medición BMD se hace por una absorciometrfa dual de energía de rayos X (DXA, Hologic 4500A; Waltham, MA). Para la resorción del hueso, el punto final son retlculados de desoxipiridinolina urinaria, un producto de rompimiento del colágeno del hueso (uDPD; expresado como nM DPD/nM de creatinina). Esta medición se hace con un kit comercialmente disponible (Pyrilinks; Metra Biosystems, Mountain View, CA). Para la formación del hueso, los puntos finales son superficie mineralizada y tasa de deposición de mineral, mediciones histomorfomótricas del número de osteoblastos y la actividad. Esta medición se hace en secciones de 5 µ?? de la metafisis tibial próxima sin descalcificar, usando un sistema semiautomatizado (Bioquant; R&M Biometrics; Nashville, TN). Se usan comúnmente puntos finales similares y técnicas de medición para cada punto final en mujeres post-menopáusicas.

Ensayo de Disminución del Colesterol en Ratas Se dosificaron subcutáneamente ratas Sprague-Dawley (5 por grupo) que pesaban alrededor de 250 g, con los compuestos de la presente invención disueltos en propilenglicol por 4 días. Se dosificó un grupo de 5 ratas solamente con el vehículo. Al quinto día, se aplicó la eutanasia a las ratas con bióxido de carbono y se obtuvieron sus muestras de sangre. Los niveles de colesterol en plasmas se ensayaron a partir de estas muestras con kit de determinación de colesterol comercialmente disponible a partir de Sigma.

Ensayo de Proliferación Dependiente de los Estrógenos MCF-7 Las células MCF-7 (ATCC #HTB-22) son células de adenocarcinoma de glándulas mamarias humanas que requieren estrógenos para el crecimiento. Los medios de crecimiento (GM) para las células MCF-7 son medios mínimos esenciales (sin rojo de fenol) complementados con suero de bovino fetal (FMS) al 10%. El FBS sirve como la única fuente de estrógenos y este GM soporta el crecimiento completo de las células y se usa para el crecimiento de rutina de los cultivos de célula. Cuando se colocan las células MCF-7 en un medio en el cual se substituye el suero de bovino fetal tratado con carbón mineral-dextrano (CD-FBS) por FBS, las células cesarán de dividirse pero permanecerán viables. El CD-FBS no contiene niveles detectables de estrógenos en los medios que contienen estos sueros y se refiere como medios suprimidos de estrógenos (EDM). La adición de estradiol a EDM estimula el crecimiento de las células MCF-7 en una forma dependiente de la dosis con una EC5o de 2 pM. Las células MCF-7 en crecimiento, se lavan varias veces con EDM y luego se mantienen los cultivos en EDM por un mínimo de 6 días, con objeto de suprimir las células del estrógeno endógeno. En el día 0 (al comienzo del ensayo), estas células suprimidas de estrógenos se colocan en placas sobre placas de cultivo de células de 96 pozos a una densidad de 1000 células/pozo en EDM en un volumen de 180 ul/pozo. Al día primero, se diluyen los compuestos de prueba en una serie de dilución de 10 veces en EDM y se agregan 20 ul de estas diluciones a los 180 ul de los medios en el pozo adecuado de la placa de células lo que resulta en una dilución adicional 1 :10 de los compuestos de prueba. En los días 4 y 7 del ensayo, se aspira el sobrenadante de cultivo y se reemplaza con EDM fresco y se hacen diluciones del compuesto de prueba como arriba. El ensayo se termina el día 8-10 cuando los controles adecuados alcanzan 80-90% de confluencia. En este punto, se aspiran los sobrenadantes de cultivo, se lavan las dos células 2X con PBS, se aspira la solución de lavado y el contenido de protefna de cada pozo se determina. Cada dilución de fármaco se evalúa en un mínimo de 5 pozos y el rango de dilución de los compuestos de prueba en el ensayo es de 0.001 nM a 1000 nM. El ensayo en el formato anterior se emplea para determinar el potencial del agonista de estradiol de un compuesto de prueba. Con objeto de evaluar la actividad antagonista de un compuesto de prueba, se mantienen las células MCF-7 en EDM con un mínimo de 6 días. Luego en el día 0 (al comienzo del ensayo), estas células suprimidas de estrógenos se colocan en placas de cultivo de células de 96 pozos a una densidad de 1000 células/pozo en EDM en un volumen de 180 ul/pozo. En el día 1 , los compuestos de prueba en medios frescos que contienen 3 pM de estradiol se aplican a las células. En los días 4 y 7 del ensayo, se aspira el sobrenadante de cultivo y se reemplaza con EDM fresco que contiene estradiol 3 pM y el compuesto de prueba. Se finaliza el ensayo en el día 8-10 cuando los controles adecuados alcanzan un 80-90% de confluencia y se determina el contenido de proteínas de cada pozo como anteriormente.

Modelo de Endometriosis de Rata. Animales: Especies: Rattus norvegicus Cepa: Sprague-Dawley CD Proveedor: Charles River Laboratories, Raleigh, NC Sexo: femenino Peso: 200-240 gramos Las ratas se alojan cada una en jaulas de policarbonato y se les suministra una dieta global Tekiad 2016 (Madison, Wl) y agua purificada por osmosis inversa embotellada ad libitum. Se mantienen en un ciclo de luz/oscuridad de 12/12. Se les aplica la anestesia a las ratas con Telazol™ (20 mg/kg, ip) y oximorfona (0.2 mg/kg se) y se colocan dorsoventralmente en una manta ósteril. Se mantiene la temperatura del cuerpo usando una cubierta de agua en circulación subyacente. Se afeitan los sitios quirúrgicos con pinzas y se limpian usando tres ciclos de betadina/alcohol isopropílico o Duraprep® (3M). Se cubre el área de la incisión con una manta estéril. Al usar una técnica aséptica, se hace una incisión abdominal inferior en la línea media de 5 cm a través de la piel, subcutánea y en las capas del músculo. Se efectúa una ovarioectomía bilateral. Se ligan los vasos sanguíneos uterinos izquierdos y se extirpa un segmento de 7 mm del conducto uterino izquierdo. Se cierra el útero con una sutura de tripa 4-0. Se separa asépticamente el miometrio del endometrio y se fragmenta hasta 5X5 mm. La sección fragmentada del endometrio se transplanta a la pared peritoneal dentral con el revestimiento epitelial del segmento opuesto a la pared peritoneal. El tejido del endometrio extirpado se sutura en sus cuatro esquinas a la pared del cuerpo usando seda estéril 6-0. La capa muscular abdominal se cierra usando tripa crónica estéril 4-0. Se cierra la incisión en la piel usando pinzas quirúrgicas de acero inoxidable estériles. Se implanta subcutáneamente un peletizado de estrógenos de liberación sostenida por 90 días estéril (Innovative Research of America, 0.72 ng/peletizado; equivalentes a estrógenos en circulación de 200-250 pg/mL) en el área escapular lateral dorsal. Se Inyecta un transpondedor de temperatura programable implantable estéril (IPTT) (B DS, Seaford, DE) subcutáneamente en la región dorso escapular. Se observan las ratas hasta que están completamente ambulantes y se permite que se recuperen de las cirugías sin perturbación durante tres semanas. Tres semanas después del transplante del tejido del endometrio, los animales se someten a una laparotomía repetida usando una preparación y una técnica de sitio quirúrgico aséptico. Se evalúa la explantación para la aceptación del injerto, y se mide en área con calibradores y se registra. Los animales con injertos rechazados se separan del estudio. Se seleccionan los animales para crear un volumen de explante promedio similar por grupo. Se inicia el tratamiento con fármaco o vehículo (control) un día después de la segunda laparotomía y se continúa por 14 días. Se registra la temperatura corporal cada tercer día a las 10:00 am usando un lector óptico BMDS.

Al final del periodo de tratamiento de 14 días, se les aplica la eutanasia a los animales por una sobredosis de bióxido de carbono. Se recolecta la sangre por cardiocentesis para los niveles circulantes de estrógenos. Se abre el abdomen, se examina, mide y extirpa el explante y se registra el peso en número. Se extirpa el conducto uterino derecho, y se registran los pozos secos y húmedos.

Composición Farmacéutica Como una modalidad específica de esta invención, se formulan 25 mg del compuesto del Ejemplo 71 con lactosa finamente dividida suficiente para proporcionar una cantidad total de 580 a 590 mg para llenar una cápsula de gelatina dura de tamaño 0.

Claims (1)

1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto de la fórmula: en donde R1, R2, R3, y R4 son cada uno seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1.5, cicloalquilo C3-8, alquenilo C2-5, alquinilo C2-5, cicloalquenilo C3-8, fenilo, heteroarilo, heterocíclico, CF3, -OR , halógeno, alquiltio C-i-5, tiocianato, ciano, -CO2H, -COOalquiloC-i.5, -COalquiloCi-5, -CONZ2, -S02NZ2, y -S02alquiloC1-5, en donde los grupos heterocíclicos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, fenilo, heteroarilo pueden opcionalmente substituirse con alquilo C-i-5, cicloalquilo C3-8, CF3, fenilo, heteroarilo, heterocíclico, -OR , halógeno, amino, alquiltio Ci_5, tiocianato, ciano, -C02H, -COOalquiloC -5, -COalqulloC1-5, -CONZ2, -S02NZ2, y -S02alquiloCi-5; R5 se selecciona del grupo que consiste de grupos heterocíclicos alquilo C1.5, cicloalquilo C^e, alquenilo C2-5, alquinilo C2-5, cicloalquenilo C3-8, fenilo, heteroarilo, en donde los grupos pueden opcionalmente substituirse con alquilo Ci-5, cicloalquilo C3-8, CF3, fenilo, heteroarilo, heterocíclico, -OR6, halógeno, amino, alquiltio Ci-s, tiocianato, ciano, -C02H, -COOalquiloCi-5, -COalquiloCi-5, -CONZ2, -S02NZ2, y -S02alquiloCi-5; X e Y son cada uno seleccionados independientemente del grupo que consiste de oxígeno, azufre, sulfóxido y sulfona; R6 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C-i-s, bencllo, metoxlmetilo, triorganosililo, alquilcarbonilo Ci-5, alcoxicarbonilo y CONZ2; Cada Z se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1-5, trifluorometilo, en donde el grupo alquilo puede opcionalmente substituirse con alquilo d-s, CF3, -OR6, halógeno, amino, alquiltio C1-5, tiocianato, clano, -C02H, -COOalquiloCi-5l -COalquiloC1-5, -CONV2, -S02NV2, y -SO2alquiloCi-5; O tanto Z y el nitrógeno al cual se enlazan, pueden tomarse juntos para formar un anillo de 3-8 miembros, el anillo puede contener opcionalmente átomos seleccionados del grupo que consiste de carbono, oxígeno, azufre, y nitrógeno, en donde el anillo puede estar saturado o no saturado, y los átomos de carbono del anillo pueden estar opcionalmente substituidos con uno hasta tres substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo Ci-5, CF3) -OR6, halógeno, amino, alquiltio Ci-5, tiocianato, ciano, -CO2H, -COOalquiloC1-5, -COalquiloC1-5, -CONV2, -SO2NV2, y -SO2alquiloCi.5¡ cada V se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo Ci-5, CF3) -OR6, halógeno, amino, alquiltio Ci-5, tiocianato, ciano, -C02H, -COOalquiloC1-5, -COalquiloC1-5, y -SO2alquiloCi-5; cada n es independientemente un entero de uno hasta cinco; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 2. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Y es azufre y X es oxígeno, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 3. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque R , R2, R3, y R4 son cada uno seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C-i-5, cicloalquilo C3-8, alquenilo C2-5, alquinilo C-2-5, -OR6 y halógeno, con tal de que uno de R2 y R3, sea -OH; R5 se selecciona del grupo que consiste de grupos heterocíclicos cicloalquilo C3-8, fenilo, heteroarilo, en donde los grupos pueden opcionalmente substituirse con -OR6 y halógeno; R6 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo Ci-5, bencilo, metoximetilo y triisopropilsililo; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 4. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque es seleccionado del grupo que consiste de: y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismo. 5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3 de la (CH2)nN(2)2 caracterizado además porque R1, R2, R3, y R4 son cada uno seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo Ci-5, cicloalquilo Ca-a, alquenilo C2-5, alquinilo C2-5, -OR6 y halógeno, con tal de que uno de R2 y R3 sea -OH; R6 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo Ci-5, bencilo, metoximetilo y triisopropilsililo; R7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo Ci-5, halógeno, trifluorometilo, y OR6; cada Z se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1-5, trifluorometilo, en donde el grupo alquilo pueden opcionalmente substituirse con alquilo Ci.5, CF3, -OR , halógeno, amino, alquiltio C1.5, tiocianato, ciano, -CO2H, -COOalquiloC-i-s, -COalquiloCi-5, -CONV2, -SO2NV2) y -SO2alquiloCi-5; o tanto Z y el nitrógeno al cual se enlazan, pueden tomarse juntos para formar un anillo de 3-8 miembros, el anillo puede contener opcionalmente átomos seleccionados del grupo que consiste de carbono, oxígeno, azufre, y nitrógeno, en donde el anillo puede estar saturado o no saturado, y los átomos de carbono del anillo pueden estar opcionalmente substituidos con uno hasta tres substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo Ci-5, CF3, -OR6, halógeno, amino, alquiltio C1-5, tiocianato, ciano, -CO2H, -COOalquiloCi-5, -COalquilod-s, -CONV2, -SO2NV2, y -SO2alquiloCi.5; cada V se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo C1-5, CF3, -OR6, halógeno, amino, alquiltio C1-5, tiocianato, ciano, -CO2H, -COOalquilod-s, -COalquiloCi-5, y -SO2alquiloC -5; cada n es independientemente un entero de uno hasta cinco; cada m es independientemente un entero de uno hasta cuatro; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 5 caracterizado además porque es seleccionado del grupo que consiste de: y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 7.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 5 de la fórmula: caracterizado además porque R1, R2, R3, y R4 son cada uno seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo Ci-5l cicloalquilo C3-8, alquenilo C2-5, alquinilo C2-5, -OR6 y halógeno, con tal de que uno de R2 y R3 sea -OH; R6 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C-i-5, bencilo, metoximetilo y triisopropilsilllo; R7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1.5, halógeno, trifluorometilo, y -OR6; R8 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1-5, CF3, -OR6, halógeno, amino, alquiltio d-5, tiocianato, ciano, -CO2H, -COOalquiloCi,5, -COalquíloCi-5, -CONV2, -SO2NV2, y -SO2alquiloCi-5; cada V se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo Ci-5, CF3, -OR6, halógeno, amino, alquiltio C1.5, tiocianato, ciano, -CO2H, -COOalquiloCi-5, -COalqulloCi-5, y -SO2alquiloC1-5; cada m es independientemente un entero de uno hasta cuatro; cada p es independientemente un entero de uno hasta cuatro; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque es seleccionado del grupo que consiste de: ??? ??? ??? ??? 240 241 242 ?43 ?44 ??? y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 5 de la fórmula: caracterizado además porque R1 , R2, R3, y R4 son cada uno seleccionados Independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo Ci_5, OR6 y halógeno, con tal de que uno de R2 y R3 sea -OH; R6 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1-5, bencilo, metoximetilo y triisopropilsililo; R7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1.5, halógeno, trifluorometilo, y -OR6; Cada m es Independientemente un entero de uno hasta cuatro; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismo. 10.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque es seleccionado del grupo que consiste de: ??? ??? 250 252 y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 1 1. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque X es azufre y Y es azufre, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 12. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 1 , caracterizado además porque es seleccionado del grupo que consiste de y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismo. 13.- Una composición farmacéutica, caracterizada comprende un compuesto de la reivindicación 1 y un farmacéuticamente aceptable. 14. - Una composición farmacéutica caracterizada porque es hecha por combinación con un compuesto de la reivindicación 1 y un portador farmacéuticamente aceptable. 15. - Un procedimiento para elaborar una composición farmacéutica, caracterizado porque comprende combinar un compuesto de la reivindicación 1 y un portador farmacéuticamente aceptable. 16. - El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , para preparar una composición obtener un efecto modulador del receptor de estrógenos en un mamífero. 17.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 16, en donde el efecto de modulación del receptor de estrógeno es un efecto agonista del receptor de estrógenos. 18.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 17, en donde el efecto agonista del receptor de estrógenos es un efecto agonista del receptor ER a.