MXPA02010745A - Activadores de glucocinasa heteroaromaticos de alquinil-fenilo. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a para-alquinil fenilamidas heteroaromaticas que son activas como activadores de la glucocinasa para incrementar la secrecion de insulina lo cual las hace utiles para el tratamiento de la diabetes tipo II.

Description

ACTIVADORES DE GLUCOCINASA HETEROAROMÁTICOS DE ALQUINIL- FENILO DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La glucocinasa (GC) es una de las cuatro hexocinasas que se encuentran en los mamíferos [Colowick, S.P., en The Enzymes, Vol. 9 (P. Boyer, ed.) Academic Press, New York, NY, páginas 1-48, 1973] . Las hexocinasas catalizan la primer etapa del metabolismo de la glucosa, es decir, la conversión de glucosa en glucosa-6-fosfato. La glucocinasa tiene una distribución celular limitada, y se encuentra principalmente en las células ß pancreáticas y en las células parenquimatosas hepáticas. Además, la GC es una enzima que controla la velocidad del metabolismo de glucosa en estos dos tipos de células, que se conoce que desempeñan un papel crítico en la homeostasis de la glucosa en todo el organismo.

[Chipkin, S.R., Kelly, K.L., y Ruderman, N.B. en Joslin's Diabetes (C.R. Khan y G.C. Wier, eds.) , Lea and Febiger, Philadelphia, PA, páginas 97-115, 1994] . La concentración de glucosa a la que la GC muestra una actividad mitad de la máxima es aproximadamente 8 mm. Las otras tres hexocinasas se saturan por glucosa a concentraciones mucho menores (<1 mm) . Por tanto, el flujo de glucosa a través de la vía de la GC aumenta a medida que aumenta la concentración de glucosa REF. 142781 en la sangre desde los niveles de ayuno (5 mm) al postprandial (=10-15 mm) después de una comida que contenga carbohidratos [Printz, R.G., Magnuson, M.A. , y Granner, D.K. en Ann. Rev. Nutrition Vol. 13 (R.E. Olson, DMI . Bier, y D.B. McCormick, eds.), Annual Review, Inc., Palo Alto, CA, páginas 463-496, 1993] . Estos descubrimientos contribuyeron hace más de una década a la hipótesis de que la GC funciona como un sensor de glucosa en las células ß y los hepatocitos (Meglasson, M.D. y Matschinsky, F.M. Amer. J. Physiol. 246, E1-E13, 1984) . En los últimos años, los estudios en animales transgénicos han confirmado que la GC desempeña efectivamente un papel crítico en la homeostasis de la glucosa de todo el organismo. Los animales que no expresan GC mueren a los pocos días del nacimiento con diabetes severa, mientras que animales que sobreexpresan GC tienen una mejor tolerancia a la glucosa (Grupe, A., Hultgren, B., Ryan, A. et al., Cell 83, 69-78, 1995; Ferrie, T., Riu, E., Bosch, F. et al., FASEB J. , 10, 1213-1218, 1996). Un incremento en la exposición a la glucosa está acoplado a través de la GC en las células con un incremento de la secreción de insulina y en los hepatocitos con un aumento del depósito de glucógeno y quizás con una disminución de la producción de glucosa. El descubrimiento de que la diabetes tipo II de aparición en la madurez en personas jóvenes (MODY-2) es causada por mutaciones que provocan la perdida de la función del gen de la GC , sugiere también que la GC funciona como un sensor de glucosa en los seres humanos (Liang, Y., Kesavan, P., Wang, L. et al., Biochem. J. 309, 167-173, 1995). La identificación de pacientes que expresaban una forma mutante de la GC con una actividad enzimática aumentada proporcionó pruebas adicionales a favor de un importante papel de la GC en la regulación del metabolismo de la glucosa en los seres humanos. Estos pacientes muestran una hipoglucemia en ayunas asociada con un nivel inadecuado elevado de insulina plasmática (Glaser, B, Kesavan, P., Heyman, M. et al., New England J. Med. 338, 226-230, 1998) . Aunque no se encuentran mutaciones del gen GC en la mayoría de pacientes con diabetes tipo II, los compuestos que activan la GC y aumentan de esta forma la sensibilidad del sistema sensor de la GC, serán útiles en el tratamiento de la hiperglucemia característica de todos los tipos de diabetes tipo II. Los activadores de la glucocinasa aumentaran el flujo del metabolismo de la glucosa en las células ß y hepatocitos, lo que estará asociado a un aumento de la secreción de insulina. Tales agentes serán útiles para tratar la diabetes tipo II. Esta invención proporciona un compuesto, que comprende una amida de la fórmula: en donde R es hidrógeno, alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, alcoxi inferior alquilo inferior, un anillo cicloalquilo no sustituido o sustituido por hidroxi, de cinco o seis átomos de carbono, un anillo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros, que contiene de • 1 a 3 heteroátomos en el anillo seleccionado del grupo consiste de azufre, oxígeno, nitrógeno, o un anillo heteroaromático de 5 ó 6' miembros no sustituido, unido por un átomo de carbono del anillo, que contiene de 1 a 3 heteroátomos en el anillo seleccionado del grupo consistente de azufre, nitrógeno y oxígeno; R3 es un cicloalquilo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono; R4 es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros no sustituido o mono-sustituido, unido por un átomo de carbono del anillo al grupo amina mostrado, cuyo anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de azufre, oxígeno o nitrógeno, siendo un heteroátomo, un nitrógeno adyacente al átomo de carbono que une el anillo; tal anillo heteroaromático mono-sustituido estando mono-sustituido en una posición en un átomo de carbono del anillo que no es adyacente al átomo de carbono enlazador con un sustituyente seleccionado del grupo consistente en alquilo inferior, halo, nitro, ciano, -(CH2)m-OR6 , O -(CH2)m-C-OR? .

-(CH2)ra-NHR°; n es un número entero de 1 a 2 ; m es O, 1 , 2 , 3 ó 4 ; R1, R2, R6, R7 y R8 son independientemente hidrógeno o alquilo inferior; o R1 y R2 juntos con el átomo de nitrógeno al que están unidos formando un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de azufre, oxígeno o nitrógeno y * denota el centro del átomo de carbono asimétrico; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los compuestos de la fórmula I se ha descubierto que activan la glucocinasa in vitro. Los activadores de la glucocinasa son útiles para aumentar la secreción de insulina en el tratamiento de la diabetes tipo II. La presente invención se refiere también a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I y un vehículo farmacéuticamente aceptable y/o un adyuvante. Además, la presente invención se refiere al uso de tales compuestos como sustancias terapéuticas activas así como su uso para la preparación de medicamentos para el tratamiento o profilaxis de la diabetes tipo II. La presente invención adicionalmente se refiere a procesos para la preparación de los compuestos de fórmula I. Además, la presente invención se refiere a un método para el tratamiento terapéutico o profiláctico de la diabetes tipo II, que comprende administrar un compuesto de fórmula I a un ser humano estando o a un animal . En más detalle, esta invención proporciona un compuesto, que comprende una amida de la fórmula; en donde ., R, R y R son tal como se han descrito anteriormente .

En el compuesto de fórmula I, el "*"~ denota el átomo de carbono asimétrico en este compuesto, siendo la configuración óptica R la preferida. El compuesto de la fórmula I puede estar en la forma pura R o como un racémico u otras mezclas de compuestos de fórmula I que tengan configuración óptica R y S en el carbono asimétrico mostrado. Se prefieren los enantiómeros R puros. Tal como se usa en esta solicitud, el término "alquilo inferior" incluye tanto grupos alquilo de cadena lineal como ramificada que tienen de 1 a 7 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, preferiblemente metilo y etilo. Tal como se usa aquí, el término "halógeno o halo" a no ser que se indique de otro modo, denota cualquiera de los cuatro halógenos, es decir, flúor, cloro, bromo y yodo . El término "hidroxi-alquilo inferior" incluye cualquier grupo hidroxi-alquilo inferior donde el alquilo inferior sea tal como se ha definido antes . El hidroxi puede estar en cualquier sitio del grupo alquilo inferior, tales como hidroximetil, 1-hidroxietil , 2 -hidroxipropil , 2 -hidroxi isopropil o 2-hidroxi-2-butilo. Alcoxi inferior alquilo inferior denota cualquier grupo hidroxi-alquilo inferior en donde el hidrógeno del radical hidroxi, está sustituido por alquilo inferior. Los grupos cicloalquilo, al menos que se especifique de otro modo, son aquellos compuestos que tienen un anillo de 3 a 7 átomos de carbono, particularmente ciclopentilo, ciciohexilo, ciclobutilo y ciclopropilo. Los grupos cicloalquilo preferidos contienen de 5 a 6 átomos de carbono . R puede ser cualquier anillo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros que contenga de 1 a 3 , preferiblemente de 1 a 2 heteroátomos, seleccionados del grupo consistente en azufre, oxígeno o nitrógeno. Cualquier anillo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros se puede usar de acuerdo con esta invención. Entre los anillos preferidos encontramos morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, etc. Tal como se usa aquí, el término "ácido alcanoico inferior" denota ácidos alcanoicos inferiores que contienen de 2 a 7 átomos de carbono, tales como ácido propiónico, ácido acético y similares. El término "alcanoilo inferior" denota grupos alcanoilo monovalentes que tienen de 2 a 7 átomos de carbono tales como propionilo, acetilo y similares. El término "ácidos aroicos" denota ácidos aril alcanoicos donde el arilo es tal como se ha definido anteriormente y el alcanoico contiene de 1 a 6 átomos de carbono. El término "aroilo" denota ácidos aroicos en donde el arilo es cualquier hidrocarburo aromático que contiene 6 ó 12 átomos de carbono, preferiblemente fenilo, y los ácidos aroicos tienen el grupo hidrógeno del radical del ácido COOH eliminado. Entre los grupos aroilos, el preferido es benzoilo.

Durante el curso de la reacción, varios grupos funcionales tales como el ácido carboxílico libre o grupos hidroxi podrán ser protegidos mediante grupos convencionales de esteres hidrolizables o protectores éter. Tal como se usa aquí, el término "éster hidrolizable o grupo protector éter" denota cualquier éster o éter usado convencionalmente para proteger ácidos carboxílicos o alcoholes que pueden ser hidrolizados para proporcionar el grupo hidroxi o carboxilo respectivo. Los grupos éster ejemplares útiles para nuestros propósitos son aquellos en que los radicales acilo se derivan de un alcanoico inferior; aril alcanoico inferior, o ácido alcano inferior dicarboxílico. Entre los ácidos activados que se pueden usar para formar tales grupos hay anhídridos de ácido, haluros de ácido, preferiblemente cloruros de ácido o bromuros de ácido derivados de ácidos alcanoicos inferiores o arilos. Un ejemplo de anhídridos son los anhídridos derivados de ácido monocarboxílico tal como anhídrido acético, anhídrido del ácido benzoico, y anhídridos de ácidos alcano inferiores dicarboxílicos, por ejemplo anhídrido succínico así como formaciones cloro, por ejemplo formaciones etilcloro y tricloro son las preferidas. Un grupo protector éter apropiado para alcoholes es, por ejemplo, los éteres tetrahidropiranilo tales como los éteres 4-metoxi-5 , 6-dihidroxi-2H-piranilo . Otros son los aroilmetiléteres tales como éteres bencilo, benzhidrilo o tritilo o éteres alquilo inferior -alcoxi inferior, por ejemplo, éteres alílicos o metoximetílicos o sililéteres alquilo tales como trimetilsililéter . El término "grupo protector de amino" denota cualquier grupo protector de amino que puede ser dividido para proporcionar el grupo amino libre. Los grupos protectores preferidos son los grupos protectores de amino convencionales usados en la síntesis de péptidos. Especialmente se prefieren aquellos grupos protectores de amino que pueden ser divisibles bajo condiciones acidas suaves de aproximadamente pH 2 a 3. Particularmente los grupos protectores de amino son alquilo inferior terciario, alquilo inferior y grupos éter metil trialquilo inferior. El anillo heteroaromático definido por R o R4 puede ser un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros no sustituido o mono-sustituido que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo consistente en oxígeno, nitrógeno o azufre. El anillo heteroaromático definido por R y R4 están unidos al radical del compuesto de fórmula I por un átomo de carbono del anillo. El anillo heteroaromático que está definido por R4 contiene un primer heteroátomo nitrógeno adyacente al átomo de carbono enlazador del anillo y si tiene, los otros heteroátomos pueden ser azufre, oxígeno o nitrógeno. Tales anillos heteroaromáticos incluyen, por ejemplo, pirazinilo, piridazinilo, isoxazolilo, isotiazolilo y pirazolilo. Por otro lado, cuando R es un anillo heteroaromático, este anillo no necesita contener un heteroátomo de nitrógeno. Entre los anillos heteroaromáticos preferidos se incluyen piridinilo, pirimidinilo, tiazolilo y imidazolilo. Estos anillos heteroaromáticos que constituye R o R4 están unidos mediante un átomo de carbono del anillo al radical de fórmula I. El átomo de carbono del anillo heteroaromático que está unido mediante un enlace amida para formar el compuesto de fórmula I no está sustituido por ningún sustituyente. R4 es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros, preferiblemente de 5, no sustituido o mono-sustituido que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo consistente en nitrógeno, oxígeno o azufre, siendo un heteroátomo nitrógeno y unido al radical de la molécula por un átomo de carbono del anillo. En este caso, los anillos preferidos son aquellos que contienen un heteroátomo nitrógeno adyacente al átomo de carbono enlazador del anillo. Los anillos heteroaromáticos de 5 miembros preferidos son los que contienen 2 ó 3 heteroátomos. Ejemplos de estos anillos heteroaromáticos de 5 miembros son tiazolilo, imidazolilo, oxazolilo y tiadiazolilo, siendo el tiazolilo el especialmente preferido. Cuando el anillo heteroaromático es un heteroaromático de 6 miembros, el anillo está unido por un átomo de carbono del anillo al grupo amina mostrado, estando un heteroátomo nitrógeno adyacente al átomo de carbono enlazador del anillo. Los anillos heteroaromáticos de 6 miembros preferidos incluyen por ejemplo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo y triazinilo. Además los anillos heteroaromáticos R4 pueden estar opcionalmente mono- sustituidos en un átomo de carbono del anillo que no sea adyacente al átomo de carbono enlazador con un sustituyente seleccionado del grupo consistente en alquilo inferior, halo, nitro, ciano, -(CH2)m-OR6, (CH2) m-C (O) OR7, - (CH2)mC(0) -NH-R6, -C(0) -C (0) -OR8 o - (CH2) m-NH-R6, con n, m, R6, R7 y R8 siendo tal como se han definido anteriormente. El término "sales farmacéuticamente aceptables" tal como se usa aquí incluye cualquier sal de un ácido farmacéuticamente aceptable tanto inorgánico como orgánico, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico, ácido para-toluensulfónico y similares. El término "sales farmacéuticamente aceptables" también incluye cualquier sal de una base farmacéuticamente aceptable tal como sales de amina, sales de trialquil amina y similares. Tales sales se pueden preparar fácilmente por los expertos en la técnica usando técnicas estándares. De acuerdo con la presente invención, el radical R3 preferido es ciclopentilo. El radical R4 preferido es tiazolilo unido por un átomo de carbono del anillo al grupo amina mostrado, siendo tiazolilo mono-sustituido opcionalmente en un átomo de carbono del anillo que no sea adyacente al átomo de carbono enlazador con un sustituyente - (CH2)m-C(0)OR7, en donde R7 es alquilo inferior y m es 0, 1, 2 , 3 ó 4, preferiblemente 0. El radical R4 más preferido es tiazolilo no sustituido unido por un átomo de carbono del anillo al grupo amina mostrado. En una modalidad, el radical R puede ser hidrógeno o alquilo inferior. En otra modalidad, R puede ser hidroxialquilo inferior o alcoxi inferior alquilo inferior. En aun otra modalidad, R puede ser un radical - (CH2) n-N (R1, R2) con n, R1 y R2 siendo tal como se han definido anteriormente. En aun otra modalidad, R puede ser un anillo cicloalquilo no sustituido o sustituido por hidroxi que contiene de 5 a 6 átomos de carbono. En aún otra modalidad, R puede ser un anillo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados del grupo consistente en oxígeno o nitrógeno. En aún otra modalidad, R puede ser un anillo heteroaromático no sustituido de 5 ó 6 miembros, unido por un átomo de carbono del anillo, y que contiene de 1 a 2 heteroátomos en el anillo, seleccionados del grupo consistente en azufre, nitrógeno y oxígeno. El radical R preferido se selecciona de hidrógeno; hidroxi-alquilo inferior tal como hidroxi metilo, 2 -hidroxi propilo y 2-hidroxi-2-butilo; alcoxi inferior alquilo inferior tal como metoximetilo; _ ciciohexilo sustituido por hidroxi; pirimidinilo o piridilo no sustituido; y un radical -(CH2)n-NÍR^R2), en donde R1 y R2 denotan independientemente uno del otro, un radical alquilo inferior preferiblemente metilo y n es 1 ó 2, preferiblemente 1, o R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al qué están unidos formando un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros, preferiblemente de 6 miembros, que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de azufre, oxígeno o nitrógeno, preferiblemente de R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos siendo morfolino. Los compuestos preferidos de fórmula I son aquellos compuestos donde R3 es ciclopentilo (compuestos de fórmula IA) . Entre las modalidades de los compuestos de fórmula IA están aquellos compuestos donde R4 es un anillo heteroaromático no sustituido o mono-sustituido de 5 miembros. En una modalidad de esta invención donde R4 es un anillo heteroaromático no sustituido o mono-sustituido de 5 miembros se encuentran aquellos compuestos donde R4 es un anillo tiazolilo mono-sustituido o no sustituido (compuesto de fórmula IA-1) con los tiazoles no sustituidos como los compuestos IA-la designados y con el tiazol sustituido como IA-lb designado. Entre los compuestos de estas modalidades de fórmula IA-la y IA-lb están los compuestos donde R es hidrógeno o alquilo inferior, y los compuestos donde R es hidroxi alquilo - inferior o alcoxi inferior alquilo inferior. Entre las modalidades del compuesto de fórmula IA-lb están los compuestos donde R4 es un tiazol mono-sustituido con O -(CH2)m-C-OR7 y m y R7 son tal como se han definido anteriormente y R es hidroxi-alquilo inferior. De acuerdo con otra modalidad de los compuestos de fórmulas IA-la y IA-lb están los compuestos donde R es y n, R1 y R2 son tal como se han definido anteriormente (el compuesto de fórmula IA-la(l) y fórmula IA-lb(2)) . Entre las modalidades de los compuestos de fórmula IA-la donde R4 es un tiazol no sustituido están los compuestos donde; i) R es un anillo cicloalquilo no sustituido o sustituido por hidroxi que contiene de 5 a 6 átomos de carbono, un anillo heterocíclico saturado de 5 o 6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos en el anillo seleccionados del grupo consistente en azufre, oxígeno o nitrógeno o ii) un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros no sustituido que contiene de 1 a 3 heteroátomos en el anillo, seleccionados del grupo consistente en azufre, nitrógeno u oxígeno. Los compuestos más preferidos de acuerdo con la presente invención son 3-ciclopentil-2- (4-etinil-fenil) -N-tiazol-2-il-propionamida , 3-ciclopentil-2- [4- (3-metoxi-prop-l-inil) -fenil] -N-tiazol -2 - il -propionamida , 3-ciclopentil-2- [4- (3-hidroxi-3-metil-pent-l-inil) -fenil] -N-tiazol -2-il -propionamida, 3-ciclopentil-2- [4- (4-hidroxi-pent-l-inil) -fenil] -N-t iazol -2-il -propionamida, 3-ciclopentil-2- [4- ( 3 -hidroxi -prop- 1- inil) -fenil] -N-tiazol-2-il-propionamida, éster etílico del ácido 2- {3-ciclopentil-2- [4- (3-metoxi -prop- 1- inil) -fenil] -propionilamino} -tiazol-4-carboxílico, 3-ciclopentil-2- [4- (3-dimetilamino-prop-l-inil) -fenil] -N-tiazol-2-il-propionamida, 3-ciclopentil-2- [4- (1-hidroxi-ciclohexiletinil) -fenil] -N-tiazol -2-il -propionamida, 3-ciclopentil-2- [4- (3-morfolin-4-il-prop-l-inil) -fenil] -N-t?azol-2-il-propionamida, 3-ciclopentil-2- (4-piridin-2-iletinil-fenil) -N- tiazol-2-il-propionamida, y 3-ciclopentil-2- (4-pirimidin-5-iletinil-fenil) -N-tiazol-2 -i1-propionamida . De acuerdo con esta invención, los compuestos de fórmula I se producen según el siguiente esquema de reacción: O Reac 00 en donde R, R2, R3 y R4 son tal como se han definido anteriormente, y R7 forma un grupo protector éster hidrolizable. De acuerdo con este método, el compuesto de fórmula V se convierte en el compuesto de fórmula VI por la protección del grupo ácido carboxílico en el compuesto de fórmula V mediante la formación del grupo éster hidrolizable apropiado. Cualquier grupo protector éster hidrolizable convencional se puede utilizar en esta conversión. De hecho, de acuerdo con la modalidad preferida de esta invención, el compuesto de fórmula V reacciona con alcohol metílico en presencia de ácido sulfúrico para formar el éster metílico del compuesto de fórmula V cuyo éster metílico es el compuesto de fórmula VI. En la próxima etapa de reacción, el compuesto de fórmula VI se hace reaccionar con el haluro mostrado para formar el compuesto de fórmula VII. Esta reacción se lleva a cabo usando técnicas de alquilación convencionales. Cualquier método de alquilación del átomo de carbono alfa de un éster de ácido orgánico con un haluro de alquilo se puede utilizar para llevar a cabo esta conversión y producir el compuesto de fórmula VII. En la próxima etapa de reacción, el compuesto de fórmula VII está acoplado con el alquino de fórmula VII para producir el compuesto de fórmula IX. Cualquier método de acoplamiento convencional de un alquino a un yoduro aromático se puede usar para llevar a cabo esta conversión. De acuerdo con la modalidad preferida de esta invención, el acoplamiento se lleva a cabo en presencia del .catalizador de yoduro de cobre usando un catalizador auxiliar a temperaturas de aproximadamente 80°C a 120°C. Se puede usar cualquier sistema catalizador de acoplamiento, siendo el sistema preferido el yoduro de cobre y bis-trifenilfosfina dicloro paladio. Después del acoplamiento, el compuesto de fórmula IX se convirtió en el compuesto de fórmula X por la hidrólisis del grupo protector R7 del compuesto de fórmula IX. Se puede usar cualquier método convencional para hidrolizar un éster para llevar a cabo esta conversión. En la próxima etapa del proceso, el compuesto de fórmula X se condensa con el compuesto de fórmula XI para producir el compuesto de fórmula I . Esta reacción de condensación se puede llevar a cabo utilizando cualquiera de los métodos convencionales para la formación de amidas . Además, otra modalidad de la presente invención se refiere a un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula I, cuyo proceso comprende la condensación de un compuesto de fórmula X en donde R y R,3 son tal como se han definido anteriormente, para un compuesto de fórmula XI R4-NH2 XI en donde R4 es tal como se ha definido anteriormente, para proporcionar un compuesto de fórmula I en donde R, R y R ; son tal como se han definido anteriormente . El compuesto de fórmula I tiene un átomo de carbono asimétrico a través del cual el grupo -CH2R3 y los sustituyentes amida ácidos están unidos. De acuerdo con esta invención, la estereoconfiguración preferida de este grupo es R. Si se deseara producir el isómero R ó el S del compuesto de fórmula I, este compuesto se puede separar en estos isómeros por cualquier método químico convencional. Entre los métodos químicos preferidos, existe aquel en el que el compuesto de fórmula X se hace reaccionar con una base ópticamente activa. Cualquier base ópticamente activa se puede usar para llevar a cabo esta resolución. Entre las bases ópticamente activas preferidas están las bases amina ópticamente activas tales como alfa-metilbencilamina, quinina, deshidroabietilamina y alfa-metilnaftilamina. Se pueden utilizar cualquiera de las técnicas convencionales usadas para resolver los ácidos orgánicos con bases amina orgánicas activas ópticamente, para llevar a cabo esta reacción. En la etapa de resolución, el compuesto de fórmula X se hace reaccionar con la base ópticamente activa en un medio disolvente orgánico inerte para producir sales de la amina activa ópticamente con tanto el isómero R como el S del compuesto de fórmula X. En la formación de estas sales, la temperatura y la presión no son críticas y la formación de la sal puede ocurrir a temperatura ambiente y presión atmosférica. Las sales R y S se pueden separar por cualquier método convencional tal como cristalización fraccionada. Después de la cristalización, cada una de las sales se puede convertir en los compuestos respectivos de fórmula X con la configuración R y S por hidrólisis con un ácido. Entre los ácidos preferidos están los ácidos acuosos diluidos, es decir, ácidos acuosos de aproximadamente 0.001N a 2N, tales como ácido sulfúrico acuoso o ácido clorhídrico acuoso. La configuración de la fórmula X que se produce por este método de resolución se consigue mediante el esquema de reacción completo para producir el isómero deseado R ó S de fórmula I. La separación de los isómeros R y S también se puede conseguir, realizando la hidrólisis enzimática del éster de cualquier éster alquílico inferior correspondiente al compuesto de fórmula X (ver por ejemplo, Ahmar, M.; Girard, C; Bloch, R, Tetrahedron Lett, 1989, 7053), que resulta en la formación del correspondiente ácido quiral y éster quiral. El éster y el ácido se pueden separar por cualquier método convencional para separar un éster de un ácido. El método preferido de resolución de racémicos de compuestos de fórmula X es mediante la formación de amidas o esteres diastereómeros correspondientes. Estos esteres o amidas diastereómeros se pueden preparar por acoplamiento de los ácidos carboxílicos de la fórmula X con un alcohol quiral, o una amina quiral. Esta reacción se puede llevar a cabo usando cualquier método convencional de acoplamiento de un ácido carboxílico con un alcohol o una amina. Los correspondientes diastereómeros de los compuestos de la fórmula X se pueden separar usando métodos de separación convencionales. Las amidas o esteres diastereómeros puros resultantes pueden por tanto ser hidrolizados para proporcionar los isómeros R o S puros correspondientes. La reacción de hidrólisis se puede llevar a cabo usando métodos conocidos para hidrolizar un éster o una amida sin racemización.

Todos los compuestos de fórmula I que incluyen los compuestos mostrados en los ejemplos, activaron la glucocinasa in .vitro por el procedimiento del ejemplo A. De este modo, estos incrementan el flujo del metabolismo de glucosa lo cual incrementa la secreción de insulina. Por lo tanto, los compuestos de fórmula I son activadores de la glucocinasa útiles para incrementar la secreción de insulina. Basándose en su capacidad para activar la glucocinasa, los compuestos de la fórmula I anterior se pueden usar como medicamentos para el tratamiento de la diabetes tipo II. Por tanto, tal como se ha mencionado anteriormente, los medicamentos que contienen un compuesto de fórmula I también son objeto de la presente invención, como lo es un proceso para la fabricación de tales medicamentos, cuyo proceso comprende contener uno o más compuestos de fórmula I y, si se desea, una o más de otras sustancias valiosas terapéuticamente en una forma de administración galénica, por ejemplo por combinación de un compuesto de fórmula I con un vehículo farmacéuticamente aceptable y/o un adyuvante . Las composiciones farmacéuticas se pueden administrar oralmente por ejemplo en forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas de gelatina dura o blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones. La administración también puede ser rectal por ejemplo mediante supositorios; localmente o percutáneamente, por ejemplo usando pomadas, cremas, geles o soluciones; o parenteralmente, por ejemplo vía intravenosa, intramuscular, subcutánea, intratecal o transdérmica, usando por ejemplo soluciones inyectables. Además la administración se puede llevar a cabo sublingualmente o por aerosol, por ejemplo en forma de un spray. Para la preparación de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas de gelatina dura o blanda, los compuestos de la presente invención pueden ser mezclados con excipientes orgánicos o inorgánicos farmacéuticamente inertes. Ejemplos de excipientes apropiados para comprimidos, grageas o cápsulas de gelatina dura incluyen lactosa, almidón de maíz o derivados del mismo, talco o ácido esteárico o sales del mismo. Los excipientes apropiados para usarlos con cápsulas de gelatina blanda incluyen por ejemplo aceites vegetales, ceras, grasas, polioles líquidos o semisólidos, etc.; dependiendo de la naturaleza de los ingredientes activos, se puede dar no obstante el caso de que no se necesite excipiente para las cápsulas de gelatina blandas. Para la preparación de soluciones y jarabes, los excipientes que se pueden usar incluyen por ejemplo, agua, polioles, sacarosa, glucosa y azúcar invertida. Para soluciones inyectables, los excipientes que se pueden usar incluyen agua, alcoholes, polioles, glicerina y aceites vegetales. Para los supositorios, y para aplicación local o percutánea, los excipientes que se pueden usar incluyen por ejemplo aceites endurecidos o naturales, ceras, grasas y polioles líquidos o semisólidos. Las composiciones farmacéuticas pueden también contener agentes conservantes, solubilizantes, estabilizantes, humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, saborizantes, sales para la variación de la presión osmótica, tampones, agentes de revestimiento y antioxidantes. Tal como se menciona anteriormente, estos también pueden contener agentes apreciados terapéuticamente. Es un requisito previo que todos los adyuvantes usados en la fabricación de estas preparaciones, no sean tóxicos. Las formas preferidas de uso son la administración intravenosa, intramuscular u oral, siendo la más preferida la administración oral . Las dosis en que los compuestos de la fórmula (I) se administran en cantidades efectivas dependen de la naturaleza de los ingredientes activos específicos, la edad y los requerimientos del paciente y el modo de aplicación. En general, las dosis consideradas son de aproximadamente 1-100 mg/kg de peso corporal por día. Esta invención será mejor entendida a partir de los siguientes ejemplos, que están a modo de ilustración y no intentan limitar la invención definida en las reivindicaciones que siguen posteriormente.

Ejemplo 1 3-ciclopentil-2- (4-etinil-fenil) -N-tiazol-2-il-propionamida Una solución de di?opropilamina (11.2 ml, 80.13 mmol) en tetrahidrofurano (120 ml) se enfrió a -78°C, se trató con una solución 2.5M de n-butil-litio en hexanos (32 ml, 80.13 mmol). Esta solución se agitó a -78°C durante 30 min y luego se trató con una solución de ácido (4 -yodofenil) -acético (9.67 g, 36.9 mmol) en tetrahidrofurano (88 ml) y 1 , 3-dimetil-3 , 4 , 5, 6-tetrahidro-2 (ÍH) -pirimidinona (29 ml) . La mezcla de reacción se dejó agitando a -78°C durante 1 h. En ese momento, la reacción se trató con yodometilciclopentano (8.53 g, 40.6 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar lentamente a 25°C donde ésta se agitó a 25°C durante 18 h. En ese momento, la mezcla de reacción se trató con agua (5 ml) y se concentró al vacío. El radical se diluyó con agua (800 ml) y entonces se acidificó hasta pH=2 con ácido clorhídrico concentrado. Esta solución se extrajo con acetato de etilo (2 x 800 m) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (1 x 600 ml) y una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 600 ml) , se secaron con sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al. vacío. La cromatografía instantánea (Gel de sílice Merck 60, poro 230-400. 50/50 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido 3-ciclopentil-2- (4-yodo-fenil) -propiónico (7.34 g, 57.8%) en forma de sólido blanco: punto de fusión 105-107°C; EI-HRMS m/e calculado para C?4H?7I02 (M+) 344.0273, obtenido 344.0275. Una solución de ácido 3-ciclopentil-2- (4-yodo-fenil) -propiónico (7.18 g, 20.86 mmol) en metanol (150 ml) se trató con una cantidad catalítica de ácido sulfúrico concentrado (7 gotas) . La mezcla de reacción se calentó a 70°C durante 18 h. En ese momento, la reacción se enfrió a 25°C y se concentró al vacío. El radical se dividió entre acetato de etilo (400 ml) y una solución saturada acuosa de bicarbonato sódico (400 ml) . La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (1 x 400 ml) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 400 ml) , se secaron con sulfato sódico, se filtraron, y se concentraron al vacío para obtener el éster metílico del ácido 3-ciclopentil-2- (4-yodo-fenil) -propiónico (7.24 g, 96.9%) en forma de sólido color crema: punto de fusión 51-54°C; EI-HRMS m/e calculado para C?5H?9I02 (M+) 358.0429, obtenido 358.0419. Una solución de éster metílico del ácido 3- ciclopentil-2 (4-yodo-fenil) -propiónico (716 mg, 2.0 mmol) y trietilamina (2 ml, 0.01 mmol) en N, N-dimetilformamida (2 ml) se trató con trimetilsilil acetileno (0.71 ml , 5.0 mmol). La mezcla de reacción resultante se desgasificó con argón y luego se trató con yoduro de cobre (10 mg, 0.05 mmol) y cloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II) (15 mg, 0.02 mmol) . La reacción se calentó a 70°C durante 24 h. En ese momento, la reacción se enfrió a 25°C y se concentró al vacío. El radical se diluyó con acetato de etilo (40 ml) y se lavó con una solución medio-saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 20 ml) . La capa acuosa resultante se volvió a extraer con acetato de etilo (1 x 40 ml) . Los extractos orgánicos combinados se secaron con sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía instantánea (Gel de sílice Merck 60, poro 230-400, 60/40 hexanos/acetato de etilo) proporcionó el éster metílico del ácido 3-ciclopentil-2- (4-trimetilsilaniletinil-fenil) -propiónico (615 mg, 93.6%) en forma de un sólido naranja: punto de fusión 72-74°C; El -HRMS m/e calculado para C2oH28?2Si (M+) 328.1858, obtenido 328.1852. Una solución de éster metílico del ácido 3-ciclopentil-2- (4-trimetilsitaniletinil-fenil) -propiónico (600 mg, 1.83 mmol) en metanol (10 ml) y agua (10 ml) se trató con hidróxido de litio (877 mg, 20.9 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 18 h. En ese momento, la reacción se concentró al vacío. El radical se volvió disolver en agua (40 ml) , el cual entonces se acidificó hasta pH=2 con ácido, clorhídrico concentrado. Esta solución se extrajo con acetato de etilo (2 x 40 ml) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución medio-saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 40 ml) , se secaron con sulfato sódico, se filtraron, y se concentraron al vacío para obtener ácido 3-ciclopentil-2- (4-etinil-fenil) -propiónico (448 mg, 100%) en forma de un sólido de color canela: punto de fusión 80-83°C; EI-HRMS m/e calculado para C16H?802 (M+) 242.1306, obtenido 242.1309. Una solución de ácido 3-ciclopentil-2- (4-etinil-fenil) -propiónico (121 mg, 0.50 mmol), hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris (dimetilamino) fosfonio (332 mg, 0.75 mmol), trietilamina (0.21 ml, 1.50 mmol) y 2-aminotiazol (86 mg, 0.75 mmol) en cloruro de metileno (5 ml) se agitó a 25°C durante 24 h. En ese momento, la reacción se diluyó con cloruro de metileno (10 ml) . Esta solución se lavó con agua (1 x 10 ml) , una solución acuosa ÍN de hidróxido sódico (1 x 10 ml) , una solución acuosa ÍN de ácido clorhídrico (1 x 10 ml) , y una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 10 ml) . La capa acuosa se volvió a extraer con cloruro de metileno (1 x 10 ml) . Los extractos orgánicos combinados se secaron con sulfato sódico, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía instantánea (Gel de sílice Merck 60, poro 230-400, 60/40 hexanos/acetato de etilo) proporcionó 3-ciclopentil-2- (4-etinil-fenil) -N-tiazol-2-il-propionamida (92 mg, 56.8%). en forma de sólido blanco: punto de fusión 181-183°C; EI-HRMS m/e calculado para C?9H20N2OS (M+) 324.1296, obtenido 324.1295.

Ejemplo 2 3-ciclopentil-2- [4- (1-hidroxi-ciclohexiletinil) -fenil] -N- tiazol-2 -il-propionamida Una solución de diisopropilamina (11.2 ml , 80.13 mmol) en tetrahidrofurano (120 ml) se enfrió a -78 °C, se trató con una solución 2.5M de n-butil-litio en hexanos, (32 ml, 80.13 mmol). Esta solución se agitó a -78°C durante 30 minutos y luego se trató con una solución de ácido (4 -yodofenil) -acético (9.67 g, 36.9 mmol) en tetrahidrofurano (88 ml) y 1, 3-dimetil-3 , 4, 5, 6-tetrahidro-2 (ÍH) -pirimidinona (29 ml) . La mezcla de reacción se dejó agitando a -78 °C durante 1 h. En ese momento, la reacción se trató con yodómetilciclopentano (8.53 g, 40.6 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar lentamente a 25°C donde se agitó a 25 °C durante 18. h. En ese momento, la mezcla de reacción se trató con agua (5 ml) y luego se concentró al vacío. El radical se diluyó con agua (800 ml) y después se acidificó hasta pH=2 con ácido clorhídrico concentrado. Esta solución se extrajo con acetato de etilo (2 x 800 ml) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (1 x 600 ml) y una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 600 ml) , se secaron con sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía instantánea (Gel de sílice Merck 60, poro 230-400, 50/50 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido 3-ciclopentil-2- (4 -yodo- fenil) -propiónico (7.34 g, 57.8%) en forma de sólido blanco: punto de fusión 105-107°C; EI-HRMS m/e calculado para Ci4H?7I02 (M+) 344.0273, obtenido 344.0275. Una solución de ácido 3-ciclopentil-2- (4-yodo-fenil) -propiónico (7.18 g, 20.86 mmol) en metanol (150 ml) se trató con una cantidad catalítica de ácido sulfúrico concentrado (7 gotas) . La mezcla de reacción se calentó a 70°C durante 18 h. En ese momento, la reacción se enfrió a 25°C y se concentró al vacío. El radical se dividió entre acetato de etilo (400 ml) y una solución saturada acuosa de bicarbonato sódico (400 ml) . La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (1 x 400 ml) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 400 ml) , se secaron con sulfato sódico, se filtraron, y se concentraron al vacío para obtener el éster metílico del ácido 3-ciclopentil-2- (4-yodo-fenil) -propiónico (7.24 g, 96.9%) en forma de un sólido color crema: punto de fusión 51-54 °C; EI-HRMS m/e calculado para C?5H?9I02 (M+) 358.0429, obtenido 358.0419. Una solución de éster metílico del ácido 3-ciclopentil-2- (4-yodo-fenil) -propiónico (716 mg, 2.0 mmol) y trietilamina (2 ml, 0.01 mmol) en N, N-dimetilformamida (2 ml) se trató con 1-etinil ciciohexanol (621 mg, 5.0 mmol) . La mezcla de reacción resultante se desgasificó con argón y luego se trató con yoduro de cobre (10 mg, 0.05 mmol) y cloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II) (15 mg, 0.02 mmol) . La reacción se calentó a 70°C durante 24 h. En ese momento, la reacción se enfrió a 25°C y se concentró al vacío. El radical se diluyó con acetato de etilo (40 ml) y luego se lavó con una solución acuosa medio-saturada de cloruro sódico (1 x 20 ml) . La capa acuosa se volvió a extraer con acetato de etilo (1 x 40 ml) . Los extractos orgánicos combinados se secaron con sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía instantánea (Gel de sílice Merck 60, poro 230-400, 60/40 acetato de etilo/hexanos) proporcionó el éster metílico del ácido 3-ciclopentil-2- [4 (1-hidroxi-ciclohexiletinil) -fenil] - propiónico (774 mg, 98%) en forma de un sólido color crema: punto de fusión 76-78°C; EI-HRMS m/e calculado para C23H30O3 (M+) 354.2194, obtenido 354.2194. Una solución de éster metílico del ácido 3-ciclopentil-2- [4- (1-hidroxi-ciclohexiletinil) -fenil] -propiónico (753 mg, 2.0 mmol) en metanol (10 ml) y agua (10 ml) se trató con hidróxido de litio (1.02 g, 24.3 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 18 h. En ese momento, la reacción se concentró al vacío. El radical se diluyó con agua (40 ml) . Está solución se acidificó hasta pH=2 con ácido clorhídrico concentrado y luego se extrajo con acetato de etilo (2 x 40 ml) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución medio- saturada de cloruro sódico (1 x 40 ml) , se secaron con sulfato sódico, se filtraron, y se concentraron al vacío para obtener ácido 3-ciclopentil-2- [4- (1-hidroxi-ciclohexiletinil) -fenil] -propiónico (727 mg, cuantificado) en forma de espuma color ámbar: EI-HRMS m/e calculado para C22H2803 (M+) 340.2038, obtenido 340.2037. Una solución de ácido 3-ciclopentil-2- [4- (1-hidroxi-ciclohexiletinil) -fenil] -propiónico (170 mg, 0.50 mmol) , hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris (dimetilamino) fosfonio (332 mg, 0.75 mmol), trietilamina (0.21 ml , 1.50 mmol) y 2-aminotiazol (86 mg, 0.75 mmol) en cloruro de metileno (5 ml) se agitó a 25°C durante 4 h. En ese momento, la reacción se diluyó con cloruro de metileno (10 ml) . Esta solución se lavó con agua (1 x 10 ml) , una solución acuosa de hidróxido sódico ÍN (1 x 10 ml) , una solución acuosa de ácido clorhídrico ÍN (1 x 10 ml) , y una solución medio-saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 10 ml) . La capa acuosa se volvió a extraer con cloruro de metileno (1 x 10 ml) . Los extractos orgánicos combinados se secaron con sulfato sódico, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía instantánea (Gel de sílice Merck 60, poro 230-400, 50/50 hexanos/acetato de etilo) proporcionó 3-ciclopentil-2- [4- (1-hidroxi-ciclohexiletinil) -fenil] -N-tiazol-2-il-propionamida (123 mg, 58.3%) en forma de un sólido blanco: punto de fusión 172-173°C; EI-HRMS m/e calculado para C25H30N2O2S (M+) 422.2028, obtenido 422.2023.

Ejemplo 3 (A) 3-ciclopentil-2- [4- (3-metoxi-prop-l-inil) -fenil] -N- tiazol-2 -il-propionamida Una solución de diisopropilamina (11.2 ml , 80.13 mmol) en tetrahidrofurano (120 ml) se enfrió a -78°C, se trató con una solución 2.5 M de n-butil-litio en hexanos (32 ml, 80.13 mmol).. Esta solución se agitó a -78°C durante 30 minutos y entonces se trató con una solución de ácido (4-yodo-fenil) -acético (9.67 g, 36.9 mmol) en tetrahidrofurano (88 ml) y 1, 3-dimetil-3 , 4 , 5 , 6-tetrahidro-2 (ÍH) -pirimidinona (29 ml) . La mezcla de reacción se dejó agitando a -78°C durante 1 h. En ese momento, la reacción se trató con yodometilciclopentano (8.53 g, 40.6 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar lentamente a 25°C donde ésta se agitó a 25°C durante 18 h. En ese momento, la mezcla de reacción se enfrío rápidamente con agua (5 ml) y luego se concentró al vacío. El radical se diluyó con agua (800 ml) y luego se acidificó hasta pH=2 con ácido clorhídrico concentrado. Esta solución se extrajo con acetato de etilo (2 x 800 ml) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (1 x 600 ml) y una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 600 ml) , se secaron con sulfato sódico, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía instantánea (Gel de sílice Merck 50, poro 230-400, 50/50 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido 3 -ciclopentil-2- (4-yodo-fenil) -propiónico (7.34 g, 57.8%) en forma de un sólido blanco: punto de fusión 105-107°C; EI-HRMS m/e calculado para C?4H?7I02 (M+) 344.0273, obtenido 344.0275. Una solución de ácido 3-ciclopentil-2- (4-yodo- fenil) propiónico (7.18 g, 20.86 mmol) en metanol (150 ml) se trató con una cantidad catalítica de ácido sulfúrico concentrado (7 .gotas) . La mezcla de reacción se calentó a 70°C durante 18 h. En ese momento, la reacción se enfrió a 25°C y se concentró al vacío. El radical se dividió entre acetato de etilo (400 ml) y una solución saturada acuosa de bicarbonato sódico (400 ml) . La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (1 x 400 ml) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 400 ml) , se secaron con sulfato sódico, se filtraron, y se concentraron al vacío para obtener el éster metílico del ácido 3-ciclopentil-2- (4-yodo-fenil) propiónico (7.24 g, 96.9%) en forma de sólido color crema: punto de fusión 51-54°C; EI-HRMS m/e calculado para C?5H?9I02 (M+) 358.0429, obtenido 358.0419. Una solución de éster metílico del ácido 3-ciclopentil-2- (4-yodo-fenil) -propiónico (716 mg, 2.0 mmol) y trietilamina (2 ml, 0.01 mmol) en N, N-dimetilformamida (2 ml) se trató con metil propargil éter (0.71 ml , 5.0 mmol) . La mezcla de reacción resultante se desgasificó con argón y luego se trató con yoduro de cobre (10 mg, 0.05 mmol) y cloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II) (15 mg, 0.02 mmol) . La reacción se calentó a 70°C durante 24 h. En ese momento, la reacción se enfrió a 25°C y se concentró al vacío. El radical se diluyó con acetato de etilo (40 ml) y se lavó con una solución acuosa medio-saturada de cloruro sódico (1 x 20 ml) . La capa acuosa resultante se volvió a extraer con acetato de etilo (1 x 40 ml) . Los extractos orgánicos combinados se secaron con sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía instantánea (Gel de sílice Merck 60, poro 230-400, 85/15 hexanos/acetato de etilo) proporcionó éster metílico del ácido 3-ciclopentil-2- [4- (3-metoxi-prop-l-inil) -fenil] -propiónico (503 mg, 83.8%) en forma de aceite color ámbar: EI-HRMS m/e calculado para C?9H2403 (M+) 300.1725, obtenido 300.1728. Una solución de éster metílico del ácido 3-ciclopentil-2- [4- (3-metoxi-prop-l-inil) -fenil] -propiónico (485 mg, 1.61 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) y agua (10 ml) se trató con hidróxido de litio (775 mg, 18.5 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 48 h. En ese momento, la reacción se concentró al vacío. El radical se volvió a disolver en agua (40 ml) , el cual luego se acidificó hasta pH=2 con ácido clorhídrico concentrado. Esta solución se extrajo con acetato de etilo (2 x 40 ml) . Las capas acuosas se extrajeron con acetato de etilo (1 x 40 ml) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución acuosa medio-saturada de cloruro sódico (1 x 40 ml) , se secaron con sulfato sódico, se filtraron, y se concentraron al vacío para obtener ácido 3-ciclopentil-2- [4- (3-metoxi- prop- 1- inil) -fenil] -propiónico (447 mg, 96.7%) en forma de sólido blanco: punto de fusión 82-85°C; El -HRMS m/e calculado para C18H2203 (M+)_ 286.1568, obtenido 286.1563". Una solución del ácido 3 -ciclopentil -2 - [4 - (3 -metoxi-prop-1-inil) -fenil] -propiónico (143 mg, 0.50 mmol), hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris (dimetilamino) fosfonio (332 mg, 0.75 mmol), trietilamina (0.21 ml , 1.50 mmol) y 2 -aminotiazol (75 mg, 0.75 mmol) en cloruro de metileno (5 ml ) se agitó a 25°C durante 24 horas. En ese momento, la reacción se diluyó con cloruro de metileno (5 ml) . Esta solución se lavó con agua (1 x 10 ml ) , una solución acuosa ÍN de hidróxido sodio (1 x 10 ml ) , una solución acuosa ÍN de ácido clorhídrico (1 x 10 ml ) , y una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 10 ml ) . Las capas acuosas se volvieron a extraer con cloruro de metileno (1 x 10 ml ) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y concentraron al vacío. La cromatografía instantánea (Gel de sílice Merck 60. poro 230-400. 60/40 hexanos/acetato de etilo) proporcionó 3-ciclopentil-2 - [4- (3 -metoxi -prop- 1-inil ) -fenil] -N-tiazol-2 -il -propionamida (133 mg, 72%) en forma de sólido blanco: punto de fusión 170-172°C; EI-HRMS m/e calculado para C2iH2N202S (M+) 368.1558. obtenido 368.1556.

(B) De manera análoga, se obtuvieron: (a) A partir de ácido 3-ciclopentil-2- [4- (3 -metoxi-prop-1-inil) -fenil] -propiónico y 2-amino-5-tiazolcarboxilato de etilo: éster etílico del ácido 2- {3-ciclopentil-2- [4- (3-metoxi-prop-1-inil) -fenil] -propionilamino} -tiazol-4-carboxílico en forma de espuma blanca: El -HRMS m/e calculado para C24H28N204S (M+) 440.1770. obtenido 440.1761.

Ejemplo 4 3-ciclopentil-2- [4- (3-hidroxi-3-metil-pent-l-inil) -fenil] -N- tiazol-2 -il-propionamida Una solución de diisopropilamina (11.2 ml , 80.13 mmol) en tetrahidrofuran (120 ml) se enfrió a -78°C, se trató con una solución 2.5 M de n-butillitio en hexanos (32 ml, 80.13 mmol) . Esta solución se agitó a -78°C durante 30 minutos y después se trató con una solución de ácido (4 -yodofenil) -acético (9.67 g, 36.9 mmol) en tetrahidrofurano (88 ml) y 1.3-dimetil-3.4.5.6-tetrahidro-2 (ÍH) -pirimidinona (29 ml) . La mezcla de reacción se dejó agitando a -78°C durante 1 hora. En ese momento, la reacción se trató con yodómetilciclopentano (8.53 g, 40.6 mmol) La mezcla de reacción se dejó a temperar ambiente a 25°C donde esta se agitó a 25°C durante 18 horas. En ese momento, la mezcla de reacción se enfrío con agua (5 ml) y se concentró al vacío. El radical se diluyó con agua (800 ml) y se acidificó hasta pH=2 con ácido clorhídrico concentrado. Esta solución se extrajo con acetato de etilo (2 x 800 ml) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (1 x 600 ml) y una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 600 ml) , se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, y concentraron al vacío. La cromatografía instantánea (Gel de sílice Merck 60. poro 230-400. 50/50 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido 3-ciclopentil-2- (4-yodo-fenil) -propiónico (7.34 g, 57.8%) en forma de sólido blanco: punto de fusión 105-107°C; El -HRMS m/e calculado para C?4H17I02 (M+) 344.0273. obtenido 344.0275. Una solución de ácido 3-ciclopentil-2- (4-yodo-fenil) -propiónico (7.18 g, 20.86 mmol) en metanol (150 ml) se trató con una cantidad catalítica de ácido sulfúrico concentrado (7 gotas) . La mezcla de reacción se calentó a 70°C durante 18 horas. En ese momento, la reacción se enfrió a 25°C y se concentró al vacío. El radical se dividió entre acetato de etilo (400 ml) y una solución saturada acuosa de bicarbonato sódico (400 ml) . La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (1 x 400 ml) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 400 ml) , se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, y concentraron al vacío para obtener el éster metílico del ácido 3-ciclopentil-2- (4-yodo-fenil) -propiónico (7.24 g, 96.99%) en forma de sólido crema: punto de fusión 51-54°C; EI-HRMS m/e calculado para C15H19\[02 (M+) 358.0429. obtenido 358.0419. Una solución de éster metílico del ácido 3-ciclopentil-2- (4-yodo-fenil) -propiónico (716 mg, 2.0 mmol) y trietilamina (2 ml, 0.01 mmol) en N, N-dimetilformamida (2 ml) se trató con 3-metil-l-pentin-3-ol (0.56 ml , 5.0 mmol). La mezcla de reacción resultante se desgasificó con argón y entonces se trató con yoduro de cobre (10 mg, 0.05 mmol) y cloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II) (15 mg, 0.02 mmol) . La reacción después se calentó a 70°C durante 24 horas. En ese momento, la reacción se enfrió a 25°C y se concentró al vacío. El radical se diluyó con acetato de etilo (40 ml) y una solución medio-saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 20 ml) . La capa acuosa se volvió a extraer con acetato de etilo (1 x 40 ml) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución acuosa medio-saturada de cloruro sódico (1 x 20 ml) , se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y concentraron al vacío. La cromatografía instantánea (Gel de sílice Merck 60. poro 230-400. 60/40 acetato de etilo/hexanos) proporcionó éster metílico del ácido 3-ciclopentil-2- [4- (3-hidroxi-3-metil-pent-1-inil) -fenil] -propiónico (673 mg, 98%) en forma de aceite naranja: El -HRMS m/e calculado para C2?H2803 (M+) 328.2038. obtenido 328.2040. Una solución de éster metílico del ácido 3-cicl?pentil-2- [4- (3-hidroxi-3-metil-pent-l-inil) -fenil] -propiónico (656 mg, 1.99 mmol) en metanol (10 ml) y agua (10 ml) se trató con hidróxido de litio (920 mg, 21.9 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 18 horas. En ese momento, la reacción se concentró al vacío. El radical se diluyó con agua (40 ml) . Esta solución se acidificó hasta pH=2 con ácido clorhídrico concentrado y entonces se extrajo con acetato de etilo (2 x 40 ml) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución medio-saturada de cloruro sódico (1 x 40 ml) , se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y concentraron al vacío para obtener ácido 3-ciclopentil-2- [4- (3-hidroxi-3-metil-pent-l-inil) -fenil] -propiónico (570 mg, 91%) en forma de un sólido tostado: punto de fusión 91-94°C; El -HRMS m/e calculado para C20H26O3 (M+) 314.1881. obtenido 314.1872. Una solución de ácido 3-ciclopentil-2- [4- (3-hidroxi-3-metil-pent-l-inil) -fenil] -propiónico (157 mg, 0.50 mmol) , hexafluorofosfato de benzotriazol -1-iloxitris (dimetilamino) fosfonio (332 mg, 0.75 mmol), trietilamina (0.21 ml , 1.50 mmol) y 2-aminotiazol (86 mg, 0.75 mmol) en cloruro de metileno (5 ml) , se agitó a 25°C durante 2 horas. En ese momento, la reacción se diluyó con cloruro de metileno (10 ml) . Esta solución se lavó con agua (1 x 10 ml) , una solución acuosa ÍN de hidróxido sódico (1 x 10 ml) , una solución acuosa ÍN de ácido clorhídrico (1 x 10 ml) , y una solución acuosa medio-saturada de cloruro sódico (1 x 10 ml) . Las capas acuosas se volvieron a extraer con cloruro de metileno (1 x 10 ml) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, y concentraron al vacío. La cromatografía instantánea (Gel de sílice Merck 60, poro 230-400, 50/50 hexanos/acetato de etilo) proporcionó 3-ciclopentil-2- [4- (3-hidroxi-3-metil-pent-1-inil) -fenil] -N-tiazol-2-il-propionamida (113 mg, 57.1%) en forma de sólido blanco: punto de fusión 172-174°C; El -HRMS m/e calculado para C23H28 2O2S (M+) 396.1871. obtenido 396.1866. Ejemplo 5 3-ciclopentil-2- [4- (4-hidroxi-pent-l-inil) -fenil] -N-tiazol-2- il-propionamida Una solución de diisopropilamina (11.2 ml, 80.13 mmol) en tetrahidrofurano (120 ml) se enfrió a -78°C, se trató con una solución 2.5M de n-butil-litio en hexanos (32 ml, 80.13 mmol). Esta solución se agitó a -78°C durante 30 minutos y entonces se trató con una solución de ácido (4-yodo-fenil) -acético (9.67 g, 36.9 mmol) en tetrahidrofurano (88 ml) y 1, 3-dimetil-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2 (ÍH) -pirimidinona (29 ml) . La mezcla de reacción se dejó agitando a -78°C ? durante 1 hora. En ese momento, la reacción se trató con yodometilciclopentano (8.53 g, 40.6 mmol). La mezcla de reacción se dejó a calentar lentamente a 25 °C donde esta se agitó a 25°C durante 18 horas. En ese momento, la mezcla de reacción se enfrío con agua (5 ml) y entonces se concentró al vacío. El radical se diluyó con agua (800 ml) y se acidificó hasta pH=2 con ácido clorhídrico concentrado. Esta solución se extrajo con acetato de etilo (2 x 800 ml) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (1 x 600 ml) y una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 600 ml) , se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, y concentraron al vacío. La cromatografía instantánea (Gel de sílice Merck 60, poro 230-400, 50/50 hexanos/acetato de etilo) proporcionó el ácido 3-ciclopentil-2- (4-yodo-fenil) -propiónico (7.34 g, 57.8%) en forma de un sólido blanco: punto de fusión 105-107°C; EI-HRMS m/e calculado para C?4H?7I02 (M+) 344.0273, obtenido 344.0275.

Una solución de ácido 3-ciclopentil-2- (4-yodo-fenil) -propiónico (7.18 g, 20.86 mmol) en metanol (150 ml) , se trató con .una cantidad catalítica de ácido sulfúrico concentrado (7 gotas) . La mezcla de reacción se calentó a 70°C durante 18 horas. En ese momento, la reacción se enfrió a 25 °C y se concentró al vacío. El radical se dividió entre acetato de etilo (400 ml) y una solución saturada acuosa de bicarbonato sódico (400 ml) . La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (1 x 400 ml) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 400 ml) , se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, y s concentraron al vacío para obtener el éster metílico del ácido 3-ciclopentil-2- (4-yodo-fenil) -propiónico (7.24 g, 96.9%) en forma de un sólido crema: punto de fusión 51-54°C; EI-HRMS m/e calculado para C?5H19I02 (M+) 358.0429, obtenido 358.0419. Una solución de éster metílico del ácido 3-ciclopentil-2 (4-yodo-fenil) -propiónico (716 mg, 2.0 mmol) y trietilamina (2 ml, 0.01 mmol) en N, N-dimetilformamida (2 ml) se trató con 4-pentin-2-ol (0.47 ml , 5.0 mmol) . La mezcla de reacción resultante se desgasificó con argón y entonces se trató con yoduro de cobre (10 mg, 0.05 mmol) y cloruro de bis (trifenolfosfina) paladio (II) (15 mg, 0.02 mmol). La reacción se calentó a 70 °C durante 24 horas. En ese momento, la reacción se enfrió a 25°C y se concentró al vacío. El radical se diluyó con acetato de etilo (40 ml) y una solución medio-saturada de cloruro sódico (1 x 20 ml) . La capa acuosa se volvió a extraer con acetato de etilo (i x 40 ml) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución acuosa medio-saturada de cloruro sódico (1 x 20 ml) , se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y concentraron al vacío. La cromatografía instantánea (Gel de sílice Merck 60, poro 230-400, 60/40 acetato de etilo/hexanos) proporcionó éster metílico del ácido 3-ciclopentil-2- [4- (4 -hidroxi-pent-1-inil) -fenil] -propiónico (578 mg, 92%) en forma de un aceite ámbar: El -HRMS m/e calculado para C23H2603 (M+) 314.1881, obtenido 314.1888. Una solución de éster metílico del ácido 3-ciclopentil-2 [4- (4-hidroxi-pent-l-inil) -fenil] -propiónico (545 mg, 1.73 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) y agua (10 ml) se trató con hidróxido de litio (830 mg, 19.8 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 3 días. En ese momento, la reacción se concentró al vacío. El radical se diluyó con agua (40 ml) . Esta solución se acidificó hasta pH=2 con ácido clorhídrico concentrado y entonces se extrajo con acetato de etilo (2 x 40 ml) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución medio-saturada de cloruro sódico (1 x 40 ml) , se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y concentraron al vacío para obtener ácido 3-ciclopentil-2- [4- (4-hidroxi-pent-l-inil) -fenil] -propiónico (565 mg, cuantificado) en forma de un sólido marrón claro: punto de fusión 73-76°C; El -HRMS m/e calculado para C19H2403 (M+) 300.1725, obtenido 300.1724. Una solución de ácido 3-ciclopentil-2- [4- (4-hidroxi-pent-1-inil) -fenil] -propiónico (100 mg, 0.30 mmol), hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris (dimetilamino) fosfonio (200 mg, 0.45 mmol), trietilamina (0.13 ml , 0.93 mmol) y 2-aminotiazol (52 mg, 0.45 mmol) en cloruro de metileno (5 ml) se agitó a 25°C durante 2 horas. En ese momento, la reacción se diluyó con cloruro de metileno (10 ml) . Esta solución se lavó con agua (1 x 10 ml) , una solución acuosa ÍN de hidróxido sódico (1 x 10 ml) , una solución acuosa ÍN de ácido clorhídrico (1 x 10 ml) , y una solución medio-saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 10 ml) . Las capas acuosas se volvieron a extraer con cloruro de metileno (1 x 10 ml) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y concentraron al vacío. La cromatografía instantánea (Gel de sílice Merck 60, poro 230-400, 60/40 hexanos/acetato de etilo) proporcionó 3-ciclopentil-2- [4- (4-hidroxi-pent-l-inil) -fenil] -N-tiazol-2-il-propionamida (61 mg, 47.9%) en forma de un sólido blanco: punto de fusión 162-163°C; EI-HRMS m/e calculado para C22H26N2O2S (M+) 382.1715, obtenido 382.1718.

Ejemplo 6 3-ciclopentil-2- [4- (3 -hidroxi-prop-1-inil) -fenil] -N-tiazol-2- i1-propionamida Una solución de diisopropilamina (11.2 ml , 80.13 mmol) en tetrahidrofurano (120 ml) se enfrió a -78°C, se trató con una solución 2.5M de n-butil-litio en hexanos (32 ml , 80.13 mmol) . Esta solución se agitó a -78°C durante 30 minutos y entonces se trató con una solución de ácido (4-yodo-fenil) -acético (9.67 g, 36.5 mmol) en tetrahidrofurano (88 ml) y 1, 3-dimetil-3 , 4 , 5 , 6-tetrahidro-2 (ÍH) -pirimidinona (29 ml) . La mezcla de reacción se dejó agitando a -78°C durante 1 hora. En ese momento, la reacción se trató con yodómetilciclopentano (8.53 g, 40.6 mmol) . La mezcla de reacción se dejó calentar lentamente a 25°C donde esta se agitó a 25°C durante 18 horas. En ese momento, la mezcla de reacción se enfrío con agua (5 ml) y entonces se concentró al vacío. El radical se diluyó con agua (800 ml) y después se acidificó hasta pH=2 con ácido clorhídrico concentrado. Esta solución se extrajo con acetato de etilo (2 x 800 ml) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (1 x 600 ml) y una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 600 ml) , se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, y concentraron al vacío. La cromatografía instantánea (Gel de sílice Merck 60, poro 230-400, 50/50 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido 3-ciclopentil-2- (4-yodo-fenil) -propiónico (7.34 g, 57.84) en forma de sólido blanco: punto de fusión 105-107°C; EI-HRMS m/e calculado para C10H?7IO2 (M+) 344.0273, obtenido 344.0275. Una solución de ácido 3-ciclopentil-2- (4-yodo-fenil) -propiónico (7.18 g, 20.86 mmol) en metanol (150 ml) se trató con una cantidad catalítica de ácido sulfúrico concentrado (7 gotas) . La mezcla de reacción se calentó a 70°C durante 18 horas. En ese momento, la reacción se enfrió a 25°C y se concentró al vacío. El radical se dividió entre acetato de etilo (400 ml) y una solución saturada acuosa de bicarbonato sódico (400 ml) . La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (1 x 400 ml) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 400 ml) , se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, y concentraron al vacío para obtener el éster metílico del ácido 3-ciclopentil-2- (4-yodo-fenil) -propiónico (7.24 g, 96.9%) en forma de un sólido crema: punto de fusión 51-54°C; EI-HRMS m/e calculado para C15H19I02 (M+) 358.0429, obtenido 358.0419.

Una solución de éster metílico del ácido 3-ciclopentil-2 (4 -yodo-fenil) -propiónico (2.15 g, 6.00 mmol) y trietilamina (6_ml, 0.04 mmol) en N, N-dimetilformamida (6 ml) se trató con alcohol propargílico (0.87 ml , 15.0 mmol). La mezcla de reacción resultante se desgasificó con argón y entonces se trató con yoduro de cobre (30 mg, 0.15 mmol) y cloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II) (45 mg, 0.06 mmol) . La reacción se calentó a 70°C durante 24 horas. En ese momento, la reacción se enfrió a 25°C y se concentró al vacío. El radical se diluyó con acetato de etilo (120 ml) y se lavó con una solución acuosa medio-saturada de cloruro sódico (1 x 60 ml) . La fase acuosa resultante se volvió a extraer con acetato de etilo (1 x 120 ml) . Los extractos orgánicas combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y concentraron al vacío. La cromatografía instantánea (Gel de sílice Met-ck 60, poro 230-400, 60/40 hexanos/acetato de etilo) proporcionó éster metílico del ácido 3-ciclopentil-2- [4- (3-hidroxi-prop-l-inil) -fenil] -propiónico (1.57 g, 91%) en forma de un aceite ámbar. Una solución de éster metílico del ácido 3-ciclopentil-2 [4- (3-hidroxi-prop-l-inil) -fenil] -propiónico (1.55 g, 5.41 mmol) en metanol (30 ml) y agxa (30 ml) se trató con hidróxido de litio (2.60 g, 61.9 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 48 horas. En ese momento, la reacción se concentró al vacío. El radical se volvió a disolver en agua (100 ml) entonces se acidificó hasta pH=2 con ácido clorhídrico concentrado. Esta solución se extrajo con .acetato de etilo (2 x 120 ml) . Los extractos orgánicos combinados entonces se lavaron con una solución acuosa medio-saturada de cloruro sódico (1 x 40 ml) , se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, y concentraron al vacío para obtener ácido 3-ciclopentil-2- [4- (3 -hidroxi -prop-1-inil) -fenil] -propiónico (1.27 g, 86%) en forma de un sólido crema . Una solución de ácido 3-ciclopentil-2- [4- (3-hidroxi-prop-1-inil) -fenil] -propiónico (380 mg, 1.4 mmol), en cloruro de metileno (4 ml) y N, N-dimetilformamida (1 gota) a 0°C, se trató con cloruro de oxalilo (1.22 ml , 14.0 mmol). La reacción se calentó a 25°C y se agitó a 25°C durante 18 horas. En ese momento, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El radical resultante se disolvió en cloruro de metileno (4 ml) y se añadió a una solución de 2-aminotiazol (280 mg, 2.79 mmol) y N, N-diisopropiletilamina (0.50 ml , 2.87 mmol) en cloruro de metileno (8 ml) a 25°C. La reacción se agitó a 25°C durante 18 horas. En ese momento, la reacción se concentró al vacío. El radical se vertió en una solución acuosa 0.5? de ácido clorhídrico (50 ml) y se extrajo en acetato de etilo (1 x 100 ml) . El extracto orgánico se lavó con una solución saturada acuosa de bicarbonato sódico (1 x 50 ml) y una solución acuosa medio-saturada de cloruro sódico (1 x 50 ml) . La capa acuosa se volvió a extraer con acetato de etilo (1 x 100 ml) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, y concentraron al vacío. La cromatografía instantánea (Gel de sílice Merck 60, poro 230-400, 60/40 hexanos/acetato de etilo) proporcionó 3-ciclopentil-2- [4- (3-hidroxi-prop-l-inil) -fenil] -N-tiazol-2- il -propionamida (159 mg, 72%) en forma de un sólido crema: punto de fusión 220-222°C; EI-HRMS m/e calculado para C20H22N2O2S (M+) 354.1402, obtenido 354.1388.

Ejemplo 7 3-ciclopentil-2- [4- (3-dimetilamino-prop-l-inil) -fenil] -N- tiazol-2-il -propionamida Una solución de diisopropilamina (11.2 ml , 80.13 mmol) en tetrahidrofurano (120 ml) se enfrió a -78°C, se trató con una solución 2.5M de n-butil-litio en hexanos (32 ml , 80.13 mmol) . Esta solución se agitó a -78°C durante 30 minutos y entonces se trató con una solución de ácido (4-yodo-fenil) -acético (9.67 g, 36.9 mmol) en tetrahidrofurano (88 ml) y 1, 3 -dimetil -3 , 4 , 5, 6-tetrahidro-2 (ÍH) -pirimidinona (29 ml) . La mezcla de reacción se dejó agitando a -78°C durante 1 hora.. En ese momento, la reacción se trató con yodometilciclopentano (8.53 g, 40.6 mmol). La mezcla de reacción se dejo calentar gradualmente a 25°C donde este se agitó a 25°C durante 18 horas. En ese momento, la mezcla de reacción se enfrío con agua (5 ml) y entonces se concentró al vacío. El radical se diluyó con agua (800 ml) y entonces se acidificó hasta pH=2 con ácido clorhídrico concentrado. Esta solución se extrajo con acetato de etilo (2 x 800 ml) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (1 x 600 ml) y una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 600 ml), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, y concentraron al vacío. La cromatografía instantánea (Gel de sílice Merck 60, poro 230-400, 50/50 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido 3-ciclopentil-2- (4 -yodo-fenil) -propiónico (7.34 g, 57.8%) en forma de sólido blanco: punto de fusión 105-107°C; EI-HRMS m/e calculado para C?4H17I02 (M+) 344.0273, obtenido 344.0275. Una solución de ácido 3-ciclopentil-2- (4-yodo-fenil) -propiónico (7.18 g, 20.86 mmol) en metanol (150 ml) se trató con una cantidad catalítica de ácido sulfúrico concentrado (7 gotas) . La mezcla de reacción, se calentó a 70°C durante 18 horas. En ese momento, la reacción se enfrió a 25 °C y se concentró al vacío. El radical se dividió entre acetato de etilo (400 ml) y una solución saturada acuosa de bicarbonato sódico (400 ml) . La capa orgánica se extrajo con acetato de etilo (1 x 400 ml) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 400 ml) , se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, y concentraron al vacío para obtener el éster metílico del ácido 3-ciclopentil-2- (4 -yodo-fenil) -propiónico (7.24 g, 96.9%) en forma de un sólido crema: punto de fusión 51-54°C; EI-HRMS m/e calculado para C?5H?902 (M+) 358.0429, obtenido 358.0419. Una solución de éster metílico del ácido 3-ciclopentil-2- (4 -yodo- fenil) -propiónico (716 mg, 2.0 mmol) y trietilamina (2 ml, 0.01 mmol) en N, N-dimetilformamida (2 ml) se trató con l-dimetilamino-2 -propino (0.54 ml , 5.0 mmol). La mezcla de reacción resultante se desgasificó con argón y entonces se trató con yoduro de cobre (10 mg, 0.05 mmol) y cloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II) (15 mg, 0.02 mmol) . La reacción ee calentó a 70 °C durante 24 horas. En ese momento, la reacción se enfrió a 25°C y se concentró al vacío. El radical se diluyó con acetato de etilo (40 ml) y se lavó con una solución acuosa medio-saturada de cloruro sódico (1 x 20 ml) . La capa acuosa resultante se volvió a extraer con acetato de etilo (1 x 120 ml) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y concentraron al vacío. La cromatografía instantánea (Gel de sílice Merck 60, poro 230-400, 95/5 cloroformo/metanol) proporcionó el éster metílico del ácido 3 -ciclopentil-2- [4- (3-diemtilamino-prop-l-inil) -fenil] -propiónico (572 mg, 91%) en forma de un aceite ámbar. EI-HRMS m/e calculado para C2oH27N03 (M+) 313.2051, obtenido 312.1850. Una solución de éster metílico del ácido 3-ciclopentil-2 [4- (3-dimetilamino-prop-l-inil) -fenil] -propiónico (563 mg, 1.80 mmol) en metanol (10 ml) y agua (10 ml) se trato con hidróxido de litio (862 mg, 20.5 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 18 horas. En ese momento, la reacción se concentró al vacío. El radical se diluyó con agua (40 ml) . Esta solución se acidificó hasta pH=5 con ácido clorhídrico concentrado y entonces se extrajo con acetato de etilo (1 x 40 ml) y cloroformo/metanol (3:2, 1 x 50 ml) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, y concentraron al vacío para obtener ácido 3-ciclopentil-2- [4- (3-dimetilamino-prop-l-inil) -fenil] -propiónico (456 mg, 84%) en forma de espuma marrón: El -HRMS m/e calculado para C?9H25N02 (M+) 259.1885, obtenido 299.1885. Una solución de ácido 3-ciclopentil-2- [4- (3-dimetilamino-prop-1-inil) -fenil] -propiónico (150 mg, 0.50 mmol) , hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris (dimetilamino) fosfonio (332 mg, 0.75 mmol), trietilamina (0.21 ml , 1.50 mmol) y 2-aminotiazol (86 mg, 0.86 mmol) en cloruro de metileno (5 ml) se agitó a 25°C durante 2 horas.. En ese momento, la reacción se diluyó con cloruro de metileno (10 ml) . Esta solución se lavó con agua (1 x 10 ml) , una solución acuosa ÍN de hidróxido sódico (1 x 10 ml) , y una solución acuosa medio-saturada de cloruro sódico (1 x 10 ml) . Las capas acuosas se volvieron a extraer con cloruro de metileno (1 x 10 mi . ) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, y concentraron al vacío. La cromatografía instantánea (Gel de sílice Merck 60, poro 230-400, 95/5 cloruro de metileno/metanol) proporcionó 3 -ciclopentil-2- [4- (3-dimetilamino-prop-l-inil) -fenil] -N-tiazol-2-il-propionamida (37 mg, 19.3%) en forma de un sólido blanco: punto de fusión 164- 167 °C; El -HRMS m/e calculado para C22H27N3OS (M+) 381.1874, obtenido 381.1879.

Ejemplo 8 3-ciclopentil-2- [4- (3-morfolin-4-il-prop-l-inil) -fenil] -N- tiazol-2-il-propionamida Una solución de diisopropilamina (11.2 ml , 80.13 mmol) en tetrahidrofurano (120 ml) se enfrió a -78 °C, se trató con una solución 2.5M de n-butil-litio en hexanos (32 ml, 80.13 mmol). Esta solución se agitó a -78°C durante 30 minutos y entonces se trató con una solución de ácido (4-yodo-fenil) -acético (9.67 g, 36.9 mmol) en tetrahidrofurano (88 ml) y 1, 3-dimetil-3 , 4 , 5, 6-tetrahidro-2 (ÍH) -pirimidinona (29 ml) . La mezcla de reacción se dejó agitando a -78 °C durante 1 horas. En ese momento, la reacción se trató con yodometilciclopentano (8.53 g, 40.6 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar gradualmente a 25°C donde esta se agitó a 25°C durante 18 horas. En ese momento, la mezcla de reacción se paró con agua (5 ml) y entonces se concentró al vacío. El radical se diluyó con agua (800 ml) y entonces se acidificó hasta pH=2 con ácido clorhídrico concentrado. Esta solución se extrajo con acetato de etilo (2 x 800 ml) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (1 x 600 ml) y una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 600 ml) , se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, y concentraron al vacío. La cromatografía instantánea (Gel de sílice Merck 60, poro 230-400, 50/50 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido 3-ciclopentil-2- (4-yodo-fenil) -propiónico (7.34 g, 57.8%) en forma de sólido blanco: punto de fusión 105-107°C; EI-HRMS m/e calculado para C1H17I02 (M+) 344.0273, obtenido 344.0275.

Una solución de ácido 3-ciclopentil-2- (4-yodo-fenil) -propiónico (7.18 g, 20.86 mmol) en metanol (150 ml) se trató con una cantidad catalítica de ácido sulfúrico concentrado (7 gotas) . La mezcla de reacción se calentó a 70°C durante 18 horas. En ese momento, la reacción se enfrió a 25°C y se concentró al vacío. El radical se dividió entre acetato de etilo (400 ml) y una solución saturada acuosa de bicarbonato sódico (400 ml) . La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (1 x 400 ml) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 400 ml) , se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, y concentraron al vacío para obtener el éster metílico del ácido 3-ciclopentil-2- (4-yodo-fenil) -propiónico (7.24 g, 96.9%) en forma de un sólido crema: punto de fusión 51-54°C; EI-HRMS m/e calculado para C?5H?9I02 (M+) 358.0429, obteniendo 358.0419. Una solución de éster metílico del ácido 3-ciclopentil-2- (4-yodo-fenil) -propiónico (716 mg, 2.0 mmol) y trietilamina (2 ml , 0.01 mml) en N, N-dimetilformamida (2 ml) se trató con 4-prop-2-inil morfolina (626 mg, 5.0 mmol) . La mezcla de reacción resultante se desgasificó con argón y entonces se trató con yoduro de cobre (10 mg, 0.05 mmol) y cloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II) (15 mg, 0.02 mmol) . La reacción se calentó a 70°C durante 24 horas. En ese momento, la reacción se enfrió a 25°C, se concentró al vacío. El radical se diluyó con acetato de etilo (40 ml) y una solución medio-saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 20 ml) . La capa acuosa se volvió a extraer con acetato de etilo (1 x 40 ml) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución acuosa medio-saturada de cloruro sódico (1 x 20 ml) , se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, y concentraron al vacío. La cromatografía instantánea (Gel de sílice Merck 60, poro 230-400, 60/40 acetato de etilo/hexanos) proporcionó el éster metílico del ácido 3-ciclopentil-2- [4- (3-morfolin-4-il-prop-l-inil) -fenil] -propiónico (582 mg, 82%) en forma de aceite ámbar: El -HRMS m/e calculado para C22H23NO-5 (M+) 355.2147, obtenido 355.2150. Una solución de éster metílico del ácido 3-ciclopentil-2 [4- (3-morfolin-4-il-prop-l-inil) -fenil] -propiónico (575 mg, 1.62 mmol) en metanol (10 ml) y agua (10 ml) se trató con hidróxido de litio (778 mg, 18.5 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 5 horas. En ese momento, la reacción se concentró al vacío. El radical se diluyó con agua (40 ml) . Esta solución se acidificó hasta pH=5 con ácido clorhídrico concentrado y entonces se extrajo con acetato de etilo (2 x 40 ml) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución acuosa medio-saturada de cloruro sódico (1 x 40 ml) , se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, y concentraron al vacío para obtener ácido 3-ciclopentil-2- [4- (3-morfolin-4-il-prop-l-inil) - fenil] -propiónico (601 mg, cuantificado) en forma de un aceite marrón claro: El -HRMS m/e calculado para C21H27N03 (M+) 341.1990, obtenido 341.1996. Una solución de ácido 3-ciclopentil-2- [4- (3-morfolin-4-il-prop-l-inil) -fenil] -propiónico (171 mg, 0.50 mmol) , hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris (dimetilamino) fosfonio (332 mg, 0.75 mmol), trietilamina (0.21 ml , 1.50 mmol) y 2-aminotiazol (86 mg, 0.86 mmol) en cloruro de metileno (5 ml) , se agitó a 25°C durante 2 horas. En ese momento, la reacción se diluyó con cloruro de metileno (10 ml) . Esta solución se lavó con agua (1 x 10 ml) , una solución acuosa ÍN de hidróxido sódico (1 x 10 ml) , y una solución acuosa medio-saturada de cloruro sódico (1 x 10 ml) . Las capas acuosas se volvieron a extraer con cloruro de metileno (1 x 10 ml) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y concentraron al vacío. La cromatografía instantánea (Gel de sílice Merck 60, poro 230-400, 98/2 acetato de etilo/metanol) proporcionó 3-ciclopentil-2- [4- (3-morfolin-4-il-prop-l-inil) -fenil] -N-tiazol-2-il-propionamida (151 mg, 71.2%) en forma de espuma blanca: El -HRMS m/e calculado para C2.1H29N3O2S (M+) 423.1980, obtenido 423.1980.

Ejemplo 9 3-ciclopentil-2- (4-piridin-2-iletinil-fenil) -N-tiazol-2-il- propionamida Una solución de diisopropilamina (11.2 ml , 80.13 mmol) en tetrahidrofurano (120 ml) se enfrió a -78°C, se trató con una solución 2.5M de n-butillitio en hexanos (32 ml, 80.13 mmol). Esta solución se agitó a -78°C durante 30 minutos y entonces se trató con una solución de ácido (4-yodo-fenil) -acético (9.67 g, 36.9 mmol) en tetrahidrofurano (88 ml) y 1, 3-dimetil-3 , 4 , 5, 6-tetrahidro-2 (ÍH) -pirimidinona (29 ml) . La mezcla de reacción se dejó agitando a -78°C durante 1 hora. En ese momento, la reacción se trató con yodometilciclopentano (8.53 g, 40.6 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar lentamente a 25°C donde esta se agitó a 25°C durante 18 horas. En ese momento, la mezcla de reacción se trató con agua (5 ml) y entonces se concentró al vacío. El radical se diluyó con agua (800 ml) y entonces se acidificó hasta pH=2 con ácido clorhídrico concentrado. Esta solución se extrajo con acetato de etilo (2 x 800 ml) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (1 x 600 ml) y una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 600 ml) , se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, y concentraron al vacío. La cromatografía instantánea (Gel de sílice Merck 60, poro 230-400, 50/50 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido 3-ciclopentil-2- (4-yodo-fenil) -propiónico (7.34 g, 57.8%) en forma de sólido blanco: punto de fusión 105-107°C; EI-HRMS m/e calculado para C?4H?7I02 (M+) 344.0273. obtenido 344.0275. Una solución de ácido 3-ciclopentil-2- (4-yodo-fenil) -propiónico (7.18 g, 20.86 mmol) en metanol (150 ml) se trató con una cantidad catalítica de ácido sulfúrico concentrado (7 gotas) . La mezcla de reacción se calentó a 70°C durante 18 horas. En ese momento, la reacción se enfrió a 25°C y concentró al vacío. El radical se dividió entre acetato de etilo (400 ml) y una solución saturada acuosa de bicarbonato sódico (400 ml) . La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (1 x 400 ml) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 400 ml) , se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, y concentraron al vacío para obtener el éster metílico del ácido 3-ciclopentil-2- (4-yodo-fenil) -propiónico (7.24 g, 96.9%) en forma de un sólido crema: punto de fusión 51-54°C; EI-HRMS m/e calculado para C?5H19I0 (M+) 358.0429, obtenido 358.0419.

Una solución de éster metílico del ácido 3-ciclopentil-2 (4-yodo-fenil) -propiónico (1.0 g, 2.79 mmol) y trietilamina (4_ml, 0.02 mmol) en N, N-dimetilformamida (4 ml) se trató con 2-etinilpiridina (345 mg, 3.34 mmol). La mezcla de reacción resultante se desgasificó con argón durante 10 minutos y entonces se trató con yoduro de cobre (168 mg, 0.88 mmol) y cloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II) (305 mg, 0.44 mmol). La reacción se calentó a 70°C durante 1.5 horas. En ese momento, la reacción se enfrió a 25°C y se concentró al vacío. La cromatografía instantánea (Gel de sílice Merck 60, poro 230-400, 80/20 hexanos/acetato de etilo) proporcionó éster metílico del ácido 3-ciclopentil-2- (4-piridin-2-iletinil-fenil) -propiónico (900 mg, 97%) en forma de un aceite amarillo: El -HRMS m/e calculado para C22H23?02 (M+) 333.1728, obtenido 333.1724. Una solución de éster metílico del ácido 3-ciclopentil-2 (4-piridin-2-iletinil-fenil) -propiónico (930 mg, 2.79 mmol) en metanol (5 ml) , agua (2 ml) y tetrahidrofurano (1 ml) se trató con hidróxido de litio (80 mg, 1.90 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 60 horas. En ese momento, se añadió adicionalmente hidróxido de litio (100 mg, 2.38 mmol). La reacción se agitó a 25°C durante 3 horas. En ese momento, la reacción se diluyó con agua (10 ml) y se concentró al vacío. La capa acuosa resultante se lavó con acetato de etilo (2 x 10 ml) , se acidificó con una solución acuosa ÍN de ácido clorhídrico, y se extrajo con acetato de etilo (2 x 25 ml) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre s.ulfato magnésico, se filtraron y concentraron al vacío para obtener el ácido 3-ciclopentil-2- (4-piridin-2-iletinil-fenil) -propiónico (873 mg, 98%) en forma de un sólido ámbar: punto de fusión 143-147°C; EI-HRMS m/e calculado para C2?H2?N02 (M+) 319.1572, obtenido 319.1580. Una solución de ácido 3-ciclopentil-2- (4-piridin-2-iletinil-fenil) -propiónico (150 mg, 0.47 mmol), hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris (dimetilamino) fosfonio (332 mg, 0.75 mmol), trietilamina (0.20 ml, 1.41 mmol) y 2-aminotiazol (75 mg, 0.75 mmol) en cloruro de metileno (5 ml) se agitó a 25°C durante 18 horas. En ese momento, la reacción se diluyó con agua (10 ml) . La fase orgánica se separó y se lavó con una solución acuosa ÍN de hidróxido sódico, y una solución saturada acuosa de cloruro sódico. Las capas acuosas se volvieron a extraer cada una con cloruro de metileno. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y concentraron al vacío. La cromatografía instantánea (Gel de sílice Merck 60, poro 230-400, 60/40 hexanos/acetato de etilo) proporcionó 3-ciclopentil-2- (4-piridin-2-iletinil-fenil) -N-tiazol-2-il-propionamida (134 mg, 71%) en forma de un sólido amarillo pálido: punto de fusión 185-187°C; EI-HRMS m/e calculado para C2H23N3OS (M+) 401.1561, obtenido 401.1555.

Ejemplo 10 3-ciclopentil-2- (4-pirimidin-5-iletinil-fenil) -N-tiazol-2-il- propionamida Una solución de diisopropilamina (11.2 ml , 80.13 mmol) en tetrahidrofurano (120 ml) se enfrió a -78 °C, se trató con una solución 2.5M de n-butillitio en hexanos (32 ml , 80.13 mmol) . Esta solución se agitó a -78°C durante 30 minutos y entonces se trató con una solución de ácido (4-yodo-fenil) -acético (9.67 g, 36.9 mmol) en tetrahidrofurano (88 ml) y 1 , 3 -dimetil-3 , 4 , 5 , 6-tetrahidro-2 (1H) -pirimidinona (29 ml) . La mezcla de reacción se dejó agitando a -78°C durante 1 horas. En ese momento, la reacción se trató con yodometilciclopentano (8.53 g, 40.6 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar lentamente a 25 °C donde esta se agitó a 25°C durante 18 horas. En ese momento, la mezcla de reacción se trató con agua (5 ml) y se concentró al vacío. El radical se diluyó con agua (800 ml) y entonces se acidificó hasta pH=2 con ácido clorhídrico concentrado. Esta solución se extrajo con acetato de etilo (2 x 800 ml) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (1 x 600 ml) , una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 600 ml) , se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y concentraron al vacío. La cromatografía instantánea (Gel de sílice Merck 60, poro 230-400, 50/50 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido 3-ciclopentil-2- (4-yodo-fenil) -propiónico (7.34 g, 57.8%) en forma de sólido blanco: punto de fusión 105-107°C; EI-HRMS m/e calculado para C14H?7I02 (M+) 349.0273, obtenido 344.0275. Una solución de ácido 3 -ciclopentil-2- (4-yodo-fenil) -propiónico (7.18 g, 20.86 mmol) en metanol (150 ml) se trató con una cantidad catalítica de ácido sulfúrico concentrado (7 gotas) . La mezcla de reacción se calentó a 70°C durante 18 horas. En ese momento, la reacción se enfrió a 25°C y se concentró al vacío. El radical se dividió entre acetato de etilo (400 ml) y una solución saturada acuosa de bicarbonato sódico (400 ml) . La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (1 x 400 ml) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 400 ml) , se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, y concentraron al vacío para obtener el éster metílico del ácido 3-ciclopentil-2- (4-yodo-fenil) -propiónico (7.24 g, 96.9%) en forma de un sólido crema: punto de fusión 51-54°C; EI-HRMS m/e calculado para C?5H19ÍÓ2 (M+) 358.0429, obtenido 358.0419. Una solución de éster metílico del ácido 3-ciclopentil-2 (4-yodo-fenil) -propiónico (719 mg, 2.01 mmol) y trietilamina (3 ml , 0.015 mmol) en N, N-dimetilformamida (3 ml . ) se trató con 5-etinil-pirimidina (230 mg, 2.21 mmol). La mezcla de reacción resultante se desgasificó con argón durante 10 minutos y entonces se trató con yoduro de cobre (92 mg, 0.48 mmol) y cloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II) (169 mg, 0.24 mmol). La reacción se agitó a 25°C durante 18 horas y entonces se calentó a 67°C durante 2 horas. En ese momento, la reacción se enfrió a 25°C y se concentró al vacío. La cromatografía instantánea (Gel de sílice Merck 60, poro 230-400, 80/20 hexanos/acetato de etilo) proporcionó el éster metílico del ácido 3-ciclopentil-2- (4-pirimidin-5-iletinil-fenil) -propiónico (440 mg, 66%) en forma de aceite naranja: El-HRMS m/e calculado para C2?H22?202 (M+) 334.1681, obtenido 334.1681. Una solución de éster metílico del ácido 3-ciclopentil-2 (4-pirimidin-5-iletinil-fenil) -propiónico (440 mg, 1.32 mmol) en metanol (3 ml) , agua (2 ml) , y tetrahidrofurano (0.5 ml) , se trató con hidróxido de litio (38 mg, 0.90 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 60 horas. En ese momento, se añadió adicionalmente hidróxido de litio (38 mg, 0.90 mmol). La reacción se agitó a 25 °C durante. 4 horas. En ese momento, la reacción se diluyó con agua (5 ml) y se concentró al vacío. Las fases acuosas resultantes se lavaron con acetato de etilo (2 x 10 ml) , se acidificó con una solución acuosa ÍN de ácido clorhídrico, y entonces se extrajo con acetato de etilo (2 x 25 ml) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y concentraron al vacío para obtener el ácido 3-ciclopentil-2- (4-pirimidin-5-iletinil-fenil) -propiónico (390 mg, 92%) en forma de espuma ámbar: El -HRMS m/e calculado para C2oH20N2?2 (M+) 320.1524, obtenido 320.1526. Una solución de ácido 3-ciclopentil-2- (4-pirimidin-5-iletinil-fenil) -propiónico (150 mg, 0.53 mmol), hexafluorofosfato de benzotriazol -1-iloxitris (dimetilamino) fosfonio (376 mg, 0.85 mmol), trietilamina (0.22 ml , 1.59 mmol) y 2-aminotiazol (85 mg, 0.85 mmol) en cloruro de metileno (5 ml) se agitó a 25°C durante 18 horas. En ese momento, la reacción se diluyó con agua (10 ml) . La fase orgánica se separó y se lavó con una solución acuosa ÍN de hidróxido sódico, y una solución saturada acuosa de cloruro sódico. Las capas acuosas se volvieron a extraer con cloruro de metileno. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y concentraron al vacío. La cromatografía instantánea (Gel de sílice Merck 60, poro 230-400, 60/40 hexanos/acetato. de etilo) proporcionó 3-ciclopentil-2- (4-pirimidin-5-iletinil-fenil) -N-tiazol-2-il-propionamida (102 mg, 54%) en forma de sólido blanco: punto de fusión 149-151°C; EI-HRMS m/e calculado para C23H22N?OS (M+) 402.1514, obtenido 402.1516.

Ejemplo A Los comprimidos que contienen los siguientes ingredientes se pueden fabricar de una manera convencional : Ingredientes mg por comprimido Compuesto de formula (I) 10.0-100.0 Lactosa 125.0 Almidón de maíz 75.0 Talco 4.0 Estearato magnésico 1.0 Ejemplo B Las cápsulas que contienen los siguientes ingredientes se pueden fabricar mediante de una manera convencional : Ingredientes mg por cápsula Compuesto de f6rmula (I) 25.0 Lactosa 150.0 Almidón de maíz 20.0 Talco - 5.0 Ejemplo de Actividad Biológica: Actividad de la Glucocinasa In Vitro Ensayo de Glucocinasa : La glucocinasa (GK) se ensayó por acoplamiento de la producción de glucosa-6-fosfato a la generación de NADH mediante la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PDH, 0.75-1 kunidades/mg; Boehringer Mannheim, Indianapolis, IN) a partir de Leuconostoc mesenteroides como la enzima de acoplamiento (Esquema de Reacción 2) .

Esquema de Reacción 2 GC G6PDH D-Glucosa + ATP Glucosa-6-Fosfato — .-,. 6-Fosfogluconolactona NAD NADH La GC1 de hígado humana recombinante se expresó en E. coli como una proteína de fusión glutatión S-transferasa (GST-GK) [Liang y colaboradores, 1995] y se purificó por cromatografía en una columna de afinidad de glutatión- Sefarosa 4B usando el procedimiento proporcionado por el fabricante (Amersham Pharmacia Biotech, Piscataway, NJ) .

Estudios previos han demostrado que las propiedades enzimáticas de la GC nativa y la GST-GK son esencialmente idénticas (Liang y colaboradores, 1995; Neet y colaboradores, 1990) . El ensayo se realizó a 25°C en una placa de 96 pozos para cultivo de tejidos de base plana de Costar (Cambridge, MA) con un volumen de incubación final de 120 µl . La mezcla de incubación contenía: Tampón Hepes 25 mM (pH, 7.1), KCl 25 mM, D-glucosa 5 mM, ATP lmM, NAD 1.8 mM, MgCl2 2 mM, sorbitol-6-fosfato 1 µM, ditiotreitol 1 mM, fármaco del ensayo o DMSO 10%, G6PDH 1.8 unidades/ml, y GC (ver a continuación) . Todos los reactivos orgánicos eran puros >98 % y eran de Boehringer Mannheim a excepción de D-glucosa y Hepes que eran de Sigma Chemical Co, St Louis, MO. Los compuestos del ensayo se disolvieron en DMSO y se añadieron a la mezcla de incubación menos GST-GC, en un volumen de 12 µl para obtener una concentración final de DMSO del 10%. Esta mezcla se preincubó en una cámara de control de temperatura de un espectrofotómetro SPECTRAmax de 250 microplacas (Molecular Devices Corporation, Sunnyvale, CA) durante 10 minutos para llegar a la temperatura de equilibrio y entonces la reacción se inicio por la adición de 20 µl GST-GK. Después de la adición de la enzima, el incremento en la densidad óptica (DO) a 340 nm se verificó en un período de incubación de 10 minutos para medir la actividad de GK.

Se añadió GST-GK suficiente para producir un incremento en DO340 de 0.08 a 0.1 unidades en un período de incubación de 10 minutos, en el. pozo que contenía DMSO 10%, pero sin el compuesto del ensayo. Experimentos preliminares establecieron que la reacción de la GC fue lineal en este período de tiempo siempre en presencia de activadores que producían un incremento de 5 veces la actividad de GK. Se calculó la actividad de GC en pozos control comparada con la actividad en pozos que contenían activadores GC del ensayo, y la concentración de activador que producía un incremento del 50% en la actividad de GC, es decir la SC?.5. Todos los compuestos de fórmula I descritos en los Ejemplos de síntesis tenían un SC1.5 menor o igual a 30 µM.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el convencional para la manufactura de los objetos o productos a que la misma se refiere.

Claims (22)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. Un compuesto de la fórmula: (I) caracterizado porque R es hidrógeno, alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi inferior alquilo inferior, un anillo cicloalquilo insustituido o sustituido por hidroxi que contiene 5 ó 6 átomos de carbono, un anillo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos en el anillo seleccionados del grupo que consiste de azufre, oxígeno o nitrógeno, o un anillo heteroaromático insustituido de 5 ó 6 miembros, unido por un átomo de carbono del anillo, que contiene 1 a 3 heteroátomos en el anillo seleccionados del grupo que consiste de azufre, nitrógeno y oxígeno; R3 es cicloalquilo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono; R4 es un anillo heteroaromático insustituido o mono sustituido de 5 ó 6 miembros, unido por un átomo de carbono del anillo al grupo amina mostrado, cuyo anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de azufre, oxígeno o nitrógeno, con un heteroátomo siendo el nitrógeno adyacente al átomo de carbono que une el anillo; el anillo heteroaromático monosustituido es monosustituido en una posición en un átomo de carbono del anillo que no está adyacente al átomo de carbono de unión con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo inferior, halo, nitro, ciano, -(CH2)m-OR6, O -(CH2)m-C-OR? -(CH2)m-NHR\- n es el número entero 1 ó 2 ; m es O , 1 , 2 , 3 ó 4 ; R1, R2, R6, R7 y R8 son independientemente hidrógeno o alquilo inferior; o R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de azufre, oxígeno o nitrógeno, y * índica el centro del átomo de carbono asimétrico; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R3 es ciclopentilo.

3. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizado porque R4 es un anillo heteroaromático insustituido o monosustituido de 5 miembros, unido por un átomo de carbono del anillo al grupo amina mostrado, cuyo anillo heteroaromático de 5 miembros contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de azufre, oxígeno o nitrógeno, con un heteroátomo siendo el nitrógeno adyacente al átomo de carbono que une el anillo; el anillo heteroaromático es mono-sustituido en una posición en un átomo de carbono del anillo que no está adyacente al átomo de carbono de unión con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo inferior, halo, nitro, ciano, -(CH2)m-OR6, - (CH2)m-C(0)OR7, - (CH2) mC (O) -NH-R6 , -C (O) -C (O) -OR8 o - (CH2)m-NH-R6 y n, m, R6, R7 y R8 son como se definieron en la reivindicación 1.

4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque R4 es tiazolilo unido por un átomo de carbono del anillo al grupo amina mostrado, el tiazolilo está mono- sustituido en una posición de un átomo de carbono del anillo que no está adyacente al átomo de carbono de unión con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo inferior, halo, nitro, ciano, -(CH2)m-OR6, - (CH2)m-C(0)OR7, - (CH2) mC (O) -NH-R6, -C (O) -C (O) -OR8 o - (CH2)m-NH-R6 y n, m, R6, R7 y R8 son como se definieron en la reivindicación 1.

5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque R4 es tiazolilo unido por un átomo de carbono del anillo al grupo amina mostrado, el tiazolilo está mono- sustituido en una posición en un átomo de carbono del anillo que no está adyacente al átomo de carbono de unión con un sustituyente - (CH2) m-C (O) OR7, y m y R7 tal como se definió en la reivindicación 1.

6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque R4 es tiazolilo insustituido unido por un átomo de carbono del anillo al grupo amina mostrado.

7. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque R es hidrógeno o alquilo inferior.

8. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque R es hidroxi-alquilo inferior o alcoxi inferior alquilo inferior.

9. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque R es - (CH2) n-NÍR^R2) y n, R1 y R2 son como se definieron de conformidad con la reivindicación 1.

10. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque R es un anillo cicloalquilo insustituido o sustituido por hidroxi que contiene de 5 a 6 átomos de carbono.

11. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque R es un anillo heterocíclico saturado de 5 á 6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de oxígeno o nitrógeno.

12. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque R es un anillo heteroaromático insustituido de 5 ó 6 miembros, unido por un átomo de carbono del anillo, y que contiene de 1 a 2 heteroátomos en el anillo seleccionados del grupo que consiste de azufre, nitrógeno y oxígeno.

13. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque R3 es ciclopentilo; R4 es tiazolilo insustituido unido por un átomo de carbono del anillo al grupo amina mostrado o el tiazolilo mono-sustituido en una posición en un átomo de carbono del anillo que no está adyacente al átomo de carbono de unión con un radical - (CH2) m-C (0) OR7, en donde R7 y m son tal como se han definido en la reivindicación 1; y R es hidrogeno, hidroxialquilo inferior, alcoxi inferior alquilo inferior, ciciohexilo sustituido por hidroxi, piridilo insustituido, pirimidinilo insustituido o un radical - (CH2) n-N (R1, R2) , en donde R1 y R2 denotan cada uno independientemente un radical alquilo inferior o R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos son morfolino y n es 1.

14. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 caracterizado porque se selecciona del grupo consistente de: 3-ciclopentil-2- (4-etinil-fenil) -N-tiazol-2-il-propionamida, 3-ciclopentil-2- [4- (3-metoxi-prop-l-inil) -fenil] -N-tiazol-2-il-propionamida, 3-ciclopentil-2- [4- (3-hidroxi-3-metil-pent-l-inil) -fenil] -N-tiazol-2-il-propionamida, 3-ciclopentil-2- [4- (4-hidroxi-pent-l-inil) -fenil] -N-tiazol-2-il-propionamida, 3-ciclopentil-2- [4- (3-hidroxi-prop-l-inil) -fenil] -N-tiazol -2-il -propionamida, éster. etílico del ácido 2- {3-ciclopentil-2- [4- (3-metoxi-prop-1-inil) -fenil] -propionilamino} -tiazol-4-carboxílico, 3-ciclopentil-2- [4- (3-dimetilamino-prop-l-inil) -fenil] -N-tiazol -2-il -propionamida, 3-ciclopentil-2- [4- (1-hidroxi-ciclohexiletinil) -fenil] -N-tiazol -2-il -propionamida, 3-ciclopentil-2- [4- (3-morfolin-4-il-prop-l-inil) -fenil] -N-tiazol -2-il -propionamida, 3-ciclopentil-2- (4-piridin-2-iletinil-fenil) -N-tiazol-2-il-propionamida, y 3-ciclopentil-2- (4-pirimidin-5-iletinil-fenil) -N-tiazol-2-il-propionamida.

15. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprenda un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-13 y un vehículo y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable.

16. Un proceso para la preparación de una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque comprende combinar un compuesto de fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-13 con un vehículo y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable.

17. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-13 para usarlos como sustancia terapéutica activa.

18. El uso de los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-13 para el tratamiento o profilaxis de la diabetes tipo II.

19. El uso de los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-13 para la preparación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de la diabetes tipo II.

20. Un método para el tratamiento terapéutico o profiláctico de la diabetes tipo II, que comprende la administración de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-13 para una persona o animal.

21. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el proceso comprende la condensación de un compuesto de fórmula X. en donde R y R3 son como se definieron de conformidad con la reivindicación 1; con un compuesto de fórmula XI R -NH2 XI en donde R4 es como se definió de conformidad con la reivindicación 1; para producir un compuesto de fórmula I en donde R, R3 y R4 son como se definieron de conformidad con la reivindicación 1.

22. Un compuesto preparado por un proceso de conformidad con la reivindicación 19.