MXPA02002623A - Derivados de bencimidazol sustituidos, procedimiento para su preparacion y su empleo como medicamentos. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a derivados de bencimidazol sustituidos de la formula general (I) (ver formula) en donde los radicales R1, R3 y R4 pueden tener los significados mencionados en las reivindicaciones y en la memoria descriptiva, a un procedimiento para su preparacion, asi como al empleo de derivados de bencimidazol substituidos como medicamentos, en particular como medicamentos con efecto inhibidor de triptasa.

Description

DERIVADOS DE BENCIMIDAZO SUSTITUIDOS, PROCEDIMIENTO PARA SU PREPARACIÓN Y SU EMPLEO COMO MEDICAMENTOS La invención se refiere a derivados de bencimidazol sustituidas de la fórmula general (I) en donde las radicales R1, R2, R3 y R4 pueden tener los significados mencionados en las reivindicaciones y en la memoria descriptiva, a un procedimiento para su preparación, así como al empleo de derivados de bencimidazol sustituidos con arilsulfonamida como medicamentos, en particular como medicamentos con efecto inhibidor de triptasa.

Antecedentes de la invención Derivados de bencimidazol son conocidos a partir del estado de la técnica como principios activos con valiosas propiedades farmacéuticas. Así, la solicitud de patente internacional WO 98/37075 da a conocer, junto a REF. :136476 y* otros heterociclos bicíclicos, también bencimidazoles que, en virtud de un efecto inhibidor de la trombina, se pueden emplear eficazmente para la prevención y el tratamiento de enfermedades trombóticas venosas y arteriales. A diferencia de la utilización de derivados de bencimidazol precedentemente descrita y ya conocida en el estado de la técnica, la presente invención se propone poner a disposición nuevos inhibidores de triptasa que, en virtud de sus propiedades inhibidoras de triptasa, se puedan 10 emplear para la prevención y el tratamiento de enfermedades inflamatorias y/o alérgicas.

Descripción detallada de la invención Sorprendentemente, se ha encontrado que derivados 15 de bencimidazol sustituidos con arilsulfonamida de la fórmula general (I) en donde los radicales R1, R2, R3 y R4 pueden llevar los i ¿ > w^f- 1 ** ^ -^/^j-* ' ía* jlÜfik -^^ ^!:... . significados indicados a continuación, presentan un efecto inhibidor de triptasa y, de acuerdo can la invención, pueden encontrar utilización para la prevención y el tratamiento de enfermedades en las que las inhibidores de triptasa pueden desplegar una utilidad terapéutica. La presente invención se refiere, por consiguiente, a nuevas bencimidazoles de la fórmula general (I) en donde R1 puede significar un radical elegido del grupo alquilo C?- , alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6 que, eventualmente, puede estar sustituido, una, dos o tres veces, con uno o varios de los radicales hidroxi, alcoxi C?-C4, CF3, fenoxi, COOH, halógeno, -CO (alcoxi C?-C4), -CONH2, -CO-NH (alquilo Ct_-C4) , -CO-N (alquilo C?~ C4)2, -NH2, -NH (alquilo C1-C4) , -N (alquilo C?-C4)2 o alcoxi C?-C4-fenoxi, o un cicloalquilo C3-Cs, eventualmente enlazado a través de un puente de alquíleño C?-C4, que puede estar sustituido, eventualmente una, dos o tres veces, con uno o varios de los radicales hidroxi, alcoxi X~ , carboxi, halógeno, alcoxi C?-C4-carbonilo o CF3, o fenil-alquilo C?-C4 que puede estar sustituido, eventualmente una, dos o tres veces, con uno o varios de los radicales hidroxi, alcoxi C?-C4, carboxi, halógeno, alcoxi C?-C4-carbonilo o CF3, o un heterociclo de 5 ó 6 miembros, saturado o msaturado, enlazado directamente o a través de un puente de alquileno C?-C4, que puede contener uno o dos heteroátomos elegidos del grupo oxigeno, nitrógeno o azufre y que puede estar eventualmente sustituido con alquilo C1.-C4 o bencilo; R2 puede significar -C(=NH)NH2 o -CH2-NH2; puede significar un radical elegido del grupo fenilo, bencilo, naftilo, furano, quinolilo, isoqumolilo, benzofuranilo, tienilo y benzotienilo que está sustituido, en cada caso una, dos o tres veces, con uno o varios de los radicales elegidos del grupo alquilo C?-C4, alcoxi C1-C4, halógeno, -alquil C?-C4-halógeno, -NH2, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C?-C4)2, -N02, hidroxi, -CF3 -NHCO-alquilo C1-C4, -COOH, -COO (alquilo "-- Ci-C ), -CONH2, CONH (alquilo C?-C4), -CON (alquilo C„- C4.2, -CONH (alquil C1-C4) -COO (alquilo C?-C4) y fenil- alquilo C?-C6, pudiendo estar sustituido el sustituyente fenil-alquilo C?-C6, por su parte, con un 5 radical elegido del grupo alcoxi C?-Cd, hidroxi, halógeno, CF3 y alquilo C?-C6; R4 puede significar hidrógeno, un radical alquilo Cj-Cß que puede estar sustituido, una o dos veces, con uno o dos de los radicales -NH2, -NH (alquilo C?-C4), 10 -N(alquilo C?-C4)2, -C(=NH)NH2o -NH-C (=NH) NH2, o un heterociclo de 5, 6 ó 7 miembros, saturado o msaturado, enlazado directamente o a través de un puente de alquileno C?~C4 o a través de un puente de alquilen C1-C4-CO, que puede contener eventualmente 15 uno, dos o tres heteroátomos elegidos del grupo oxígeno, nitrógeno o azufre y que puede estar eventualmente sustituido con alquilo C?~C4, bencilo o piridilo; cicloalquilo C3-C8 que puede estar sustituido, una o 0 dos veces, con uno o dos de los radicales -NH2, -NH (alquilo C1-C4), -N (alquilo C?-C4)2, -C(=NH)NH2 o -NH-C(=NH)NH2, o fenilo, bencilo o feniletilo que pueden estar sustituidos en el anillo de fenilo, en cada caso una o dos veces, con uno o dos de los radicales -NH2, -NH (alquilo C?-C4) , -N (alquilo C?-C4)2, -alquil C?-C4- NH2, -C(=NH)NH2 o -NH-C (=NH) NH2, eventualmente en forma de sus tautómeros, sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros y sus mezclas, así como, eventualmente, sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas. Se prefieren compuestos de la fórmula general (I) , en donde R1 puede significar alquilo C?-C6 que, eventualmente, puede estar sustituido, una, dos o tres veces, con uno o varios de los radicales hidroxi, alcoxi C?-C4, CF3, fenoxi, COOH, halógeno, -CO (alcoxi C?~C4) , -CONH2, -CONH (alquilo C?-C4), -OC-N (alquilo C?-C«)2 "NH2, -NH (alquilo C-.-C4) , -N (alquilo C?-C4)2 o alcoxi C?-C4- fenoxi, o un cicloalquilo C3-Cs, eventualmente enlazado a través de un puente de alquileno C1-C4, que puede estar sustituido, eventualmente una, dos o tres veces, con uno o varios de los radicales hídroxi, alcoxi C?-C4, carboxi, halógeno, alcoxi C?-C4-carbonilo o CF3, o fenil-alquilo C?-C4 que puede estar sustituido, eventualmente una, dos o tres veces, con uno o varios de los radicales hidroxi, alcoxi C?-C , carboxi, halógeno, alcoxi C?-C4-carbonilo o CF3, o un heterociclo de 5 ó 6 miembros, saturado o insaturado, enlazada directamente o a través de un puente de alquileno C?-C4 que puede contener uno o dos heteroátomos elegidos del grupo oxígeno, nitrógeno o azufre y que puede estar eventualmente sustituido con alquilo C?-C o bencilo; R2 puede significar -C(=NH)NH2 o -CH2-NH2; R3 puede significar un radical elegido del grupo fenilo, bencilo, naftilo, quinolilo, isoquinolilo, tienilo y benzotienilo que está sustituido, en cada caso una, dos o tres veces, con uno o varios de los radicales elegidos del grupo alquilo C?-C , alcoxi C?-C4, halógeno, -alquil C?-C4-halógeno, -NH2, -NH (alquilo Cx- C4), -N (alquilo C?-C4)2, N02, hidroxi, -CF3, -NHCO- alquilo C?-C4, -COOH, -COO (alquilo C?~C4) , -CONH2, -CONH(alquilo C1-C4), -CON(alquilo C?-C )2, -CONH(alquil C1-C4) -COO (alquilo C1-C4) y fenil-alquilo C?-C4, pudiendo estar sustituido el sustituyente fenil-alquilo C?-C4, por su parte, con un radical elegido del grupo alcoxí C?-C4, hidroxi, halógeno, CF3 y alquilo C?~C4; uede significar hidrógeno, un radical alquilo C?~C4 que puede estar sustituido, una o dos veces, con uno o dos de los radicales -NH2, -NH(alquilo C1-C4), N (alquilo C?-C4)2, -C(=NH)NH2 o -NH-C (=NH) NH2, o un heterociclo de 5, 6 ó 7 miembros, saturado o insaturada, enlazado directamente o a través de un puente de alquileno C1-C4 o a través de un puente de alquilen C1-C4-CO, que puede contener eventualmente uno, dos o tres heteroátomos elegidos del grupo oxígeno, nitrógeno o azufre y que puede estar eventualmente sustituido con alquilo C1-C4, bencilo o piridilo; cicloalquilo C3-C8 que puede estar sustituido, una o dos veces, con uno o dos de los radicales -NH2, -NH (alquilo C1-C4), -N (alquilo C?-C4)2, -C(=NH)NH2 o -NH- C(=NH)NH2, o fenilo, bencilo o feniletilo que pueden estar sustituidos en el anillo de fenilo, en cada caso una o dos veces, con uno o dos de los radicales -NH2, -NH(alqui1o C1-C4), -N(alqu?lo C:-C4)2, -alquil C1-C4- NH2, -C(=NH)NH2 o NH-C(=NH)NH2, eventualmente en forma de sus tautómeros, sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros y sus mezclas, así como, eventualmente, sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas. Conforme a la invención, se prefieren compuestos de la fórmula general (I), en donde R1 puede significar alquilo C1-C5 que, eventualmente, puede estar sustituido, una, dos o tres veces, con uno o varios de los radicales hidroxi, alcoxi C?-C4; CF3, fenoxi, COOH, -CO(alcoxi C?-C4) , -CONH2, -CO-NH (alguilo C1-C4) , -CO-N (alguilo C?~C4)2 o alcoxi C?-C4-fenoxi, o un cicloalguilo C3-C8, eventualmente enlazado a través de un puente de alquileno C1-C4, que puede estar sustituido, eventualmente una, dos o tres veces, con uno o varios de los radicales hidroxi, alcoxi C1-C4, carboxi, halógeno, alcoxi C?-C4-carbonilo o CF3, o fenil-alquilo C?-C que puede estar sustituido, eventualmente una, das o tres veces, con uno o varios de los radicales hidroxi, alcoxi C?-C4, carboxi, alcoxi C?-C -carbonilo o CF3, o un heterociclo de 5 ó 6 miembros, saturado o insaturado, enlazado directamente o a través de un puente de alquileno C?-C4, que puede contener uno o dos heteroátomos elegidos del grupo oxígeno, nitrógeno o azufre y que puede estar eventualmente sustituido con alquilo C?-C4 o bencilo; Rz puede significar -C(=NH)NH2 o -CH2-NH2; RJ puede significar un radical elegido del grupo fenilo, bencilo, benzotienilo, quinolilo, isoguinolilo y naftilo, que está sustituido, en cada caso una, dos o tres veces, con uno o varios de los radicales elegidos del grupo alquilo C?-C4, alcoxi C?-C , halógeno, CF3, -alquil C-C4-halógeno, NH2, -NH (alquilo C?-C4) , -N (alquilo C?-C4)2, N02, hidroxi, -CF3, -NHCO-alquilo C_- C4, -COOH, -COO(alquilo C?-C4), -CONH2, -CONH (alquilo C-C ), -CON (alquilo C-C4)2 -C (CH3) 2-fenilo, pudiendo estar sustituido este grupo fenilo con uno o varios átomos de halógeno o grupos hidroxi, y -CONH (alquil C:- C4) , -COO (alquilo C?-C4); R4 puede significar un radical alquilo C?-C6 que puede estar sustituido, una a dos veces, con uno o dos de los radicales -NH2, -NHmetilo, -N (metilo) 2, -NHetilo, -N(etilo)2, -NH (n-propilo) , -N (n-propilo) 2, -NH(?so- propilo), -N (iso-propilo) 2, -C(=NH)NH2 o -NH-C (=NH) NH2, o un heterociclo de 5, 6 ó 7 miembros, saturado o msaturado, enlazado directamente o a través de un puente de alquileno C?-C4 o a través de un puente de alquileno C?-C4-CO, que puede contener eventualmente * s . * otros uno o dos heteroátomos elegidos del grupo oxígeno, nitrógeno o azufre y que puede estar eventualmente sustituido con alquilo C?-C4, bencilo o piridilo; ciclopropilo, ciclopentilo o ciciohexilo que, en cada caso, están sustituidos con uno o dos de los radicales -NH2, -NHmetilo, -N (metilo) 2, -NHetilo, -N (etilo) 2, -NH (n-propilo) , -N (n-propilo) 2, -NH (iso-propilo) , -N(iso-propilo)2, -C(=NH)NH2o -NH-C (=NH) NH2, o bencilo no sustituido o fenilo, bencilo o feniletilo que están sustituidos en el anillo de fenilo, en cada caso una o dos veces, con uno o dos de los radicales -NH2, -NHmetilo, -N (metilo) 2, -NHetilo, -N(etilo)2, -NH (n-propilo) , -N (n-propilo) 2, -NH (iso-propilo) , -N (iso-propilo) 2, -C(=NH)NH2 o -NH-C (=NH) H , eventualmente en forma de sus tautómeros, sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros y sus mezclas, así como, eventualmente, sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas. Se prefieren derivados de bencimidazol sustituidos de la fórmula general (I), en donde R1 puede significar metilo, etilo, propilo, butilo o pentilo que en cada caso pueden estar sustituidos con uno de los radicales hidroxi, metoxi, etoxi, propoxi, CF3, fenoxi, COOH, CONH2, CONHMe o metoxi-fenoxi, o bencilo, feniletilo o fenilpropilo que pueden estar sustituidos en el anillo de fenilo, en cada caso una o dos veces, con uno o dos de los radicales hidroxi, metoxi, etoxi, carboxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o CF3, o un heterociclo de 5 ó 6 miembros, saturado o insaturado, enlazado directamente o a través de un puente de alquileno C?-C4, que puede contener uno a dos heteroátomos elegidos del grupo oxígeno o nitrógeno y que puede estar eventualmente sustituido con metilo, etilo, propilo o bencilo; R¿ puede significar -C(=NH)NH2 o -CH2-NH2; R3 puede significar fenilo, bencilo o naftilo, que en cada caso pueden estar sustituidos, una o dos veces, con uno o dos de los radicales elegidos del grupo metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, flúor, cloro, bromo, yodo, -CF3, -NH2, -NHmetilo, -NHetilo, -Nmetilo2, -Netilo2, N02, -NHCO-metilo, -NHCO- etilo, -COOH, -COOmetilo, -COOetilo, -CONH2, -CONHmetilo, -CONHetilo, -CONmetilo2, -C0Netilo2, -CONH-CH2-COCH, -CONH-CH2-COOmetílo, -CONH-CH2-COOetil?, ^M ? sáut i mM? ma^ -CONH-CH2CH2-COOH, -CONH-CH2CH2-COOmetil?, -C(CH3)2-fenilo, pudiendo estar sustituido este grupo fenilo con uno o varios átomos de halógeno o grupos hidroxi, y -CONH-CH2CH2-COO-etilo; puede significar un radical elegido del grupo etilo, propilo, butilo, pentilo y hexilo, que puede estar sustituido, en cada caso una o dos veces, con uno o dos de los radicales -NH2, -NHmetilo, -N (metilo) 2, -NHetilo, - (etilo) 2, -NH (n-propilo) , - (n-propilo) , -NH (iso-propilo) , - (iso-propilo) 2, -C(=NH)NH2 o -NH-C(=NH)NH2, o un heterociclo de 5, 6 ó 7 miembros, saturado o insaturado, enlazado directamente o a través de un puente de alquileno C?-C4, que puede contener eventualmente otros uno o dos heteroátomos elegidos del grupo oxígeno o nitrógeno y que puede estar eventualmente sustituido con metilo, etilo, propilo o bencilo, o ciclopentilo o ciciohexilo que puede estar sustituido, en cada caso una o dos veces, con uno o dos de los radicales -NH2, -NHmetilo, -N (metilo) 2, -NHetilo, - (etilo) 2, -NH (n-propilo) , - (n-propilo) 2, -NH(iso-propilo) , -N(iso-propilo)2, -C(=NH)NH2 o -NH-C (=NH) NH2, o bencilo no sustituido o bencilo o feniletilo que pueden estar sustituidos en el anillo de fenilo, en cada caso una o dos veces, con uno o dos de los radicales -NH2, -NHmetilo, -N (metilo) 2, -NHetilo, -N (etilo) 2, -NH (n-propilo) , -N (n-propilo) 2, -NH(iso- propilo), -N (iso-propilo) 2, -C(=NH)NH2 o -NH-C (=NH) NH2, eventualmente en forma de sus tautómeros, sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros y sus mezclas, así como, eventualmente, sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas. Se prefieren particularmente derivados de bencimidazol sustituidos de la fórmula general (I), en donde R1 puede significar metilo, etilo, propilo, butilo o pentilo, preferiblemente metilo; R2 puede significar -C(=NH)NH2 o -CH2-NH2, preferiblemente -C(=NH)NH2; R3 puede significar fenilo o naftilo, que en cada caso pueden estar sustituidos con uno o dos radicales elegidos del grupo metilo, etilo, tere-butilo, metoxi, etoxi, flúor, cloro, bromo, -CF3, -NH , -NHmetilo, -NHetilo, -Nmetilo2, -Netilo2, N02, -NHCO-metilo, -NHCO- etilo, -COOH, -COOmetilo, -COOetilo, -CONH2, -CONHmetilo, -CONHetilo, -CONmetilo2, -CONetil?2, -CONH-CH2-COOH, -CONH-CH2-C00metilo, -C (CH3) 2-fenilo, pudiendo estar sustituido este grupo fenilo con uno o varios átomos de halógeno o grupos hidroxi, y C0NH-CH2- COO-etilo; puede significar etilo o propilo, que están sustituidos en cada caso con uno de los radicales NH2, -N (metilo) 2, -N (etilo) 2 , -N (n-propilo) 2 o -C(=NH)NH2, o un heterociclo nitrogenado de 5, 6 ó 7 miembros, saturado o msaturado, enlazado directamente o a través de un puente de metileno o etileno, que puede contener un oxígeno como otro heteroátomo y que puede estar eventualmente sustituido con metilo, etilo, propilo o bencilo, o ciclopentilo o ciciohexilo que están sustituidos en cada caso con uno de los radicales NH2, -N (metilo) 2, N(et?lo)2, -N(n-prop?lo)2 o -C(=NH)NH2, o bencilo que está sustituido en el anillo de fenilo con uno de los radicales -NH2, -N (metilo) 2, -N (etilo) 2, -N (n-propilo) 2 o -C(=NH)NH2, eventualmente en forma de sus tautómeros, sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros y sus mezclas, así como, eventualmente, sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas . Se prefieren particularmente, además, derivados ?iat. ^ já ^ á mgm de bencimidazol sustituidos de la fórmula general (I), en donde R1 puede significar metilo, etilo, propilo, butilo o pentilo, preferiblemente metilo; R' puede significar -C(=NH)NH2 o -CH2-NH2, preferiblemente -C(=NH)NH2; RJ puede significar fenilo, que está sustituido con uno o dos radicales elegidos del grupo metilo, etilo, tere- butilo, metoxi, etoxi, flúor, cloro, bromo, CF3, y/o un radical elegido de NH2, -NHmetilo, -NHetilo, -Nmetilo2, -Netilo2, N02, -NHCO-metilo, -NHCO-etilo, -COOH, -COOmetilo, -COOetilo, -CONH2, -CONHmetilo, -CONHetilo, -CONmetilo2, -CONetilo2, -CONH-OH2-COOH, -CONH-CH2-COO- metilo, -C (CH3) 2_fenilo, pudiendo estar sustituido este grupo fenilo con uno o varios átomos de halógeno o grupos hidroxi, y -CONH-CH2CH2-COO-etilo, o naftilo, que está sustituido con -Nmetilo2 o cloro; Rq puede significar bencilo, piridilmetilo, dimetilammoetilo, dietilaminoetilo, dimetilaminopropilo o dietilaminopropilo, eventualmente en forma de sus tautómeros, sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros y sus mezclas, así como, eventualmente, sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas. Son de particular importancia, conforme a la invención, derivados de bencimidazol sustituidos de la fórmula general (I), en donde R1 puede significar metilo, etilo o propílo, preferiblemente metilo; R2 puede significar -C(=NH)NH2 o -CH2-NH2, preferiblemente -C(=NH)NH2; R3 puede significar fenilo, que puede estar sustituido con uno o dos radicales elegidos del grupo metilo, etilo, tere-butilo, metoxi, etoxi, flúor, cloro, bromo, CF3, y/o un radical del grupo -NH2, -NHmetilo, -NHetilo, -Nmetilo2, -Netilo2, N02, -NHCO-metilo, -NHCO-etilo, -COOH, -COOmetilo, -COOetilo, -CONH2, -CONHmetilo, -CONHetilo, -CONmetilo2, -CONetilo2, -CONH-CH2-COON, -CONH-CH2-COOmetilo, -C (CH3) 2-fenilo, pudiendo estar sustituido este grupo fenilo con uno o varios átomos de halógeno o grupos hidroxi, y CONH-CH2CH2-COO-etilo, o naftilo, que está sustituido con -Nmetilo2 o cloro; R4 puede significar dimetilammoetilo o dietilaminoetilo, eventualmente en forma de sus tautómeros, sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros y sus mezclas, así como, eventualmente, sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas. Son de particular importancia, conforme a la invención, además derivados de bencimidazol sustituidos de la fórmula general (I), en donde R1 puede significar metilo; R2 puede significar C(=NH)NH2 o -CH2-NH2, preferiblemente -C(=NH)NH2; R3 puede significar fenilo, que puede estar sustituido con uno o dos radicales elegidos del grupo metilo, tercbutilo, metoxi, cloro, bromo, CF3, y/o un radical del grupo -NH2, -N02, -NHCO-metilo, -COOetilo, -CON-CH2- COOH, -C (CH3) 2-fenilo, pudiendo estar sustituido este grupo o fenilo con uno o varios átomos de halógeno o grupos hidroxi, y -CONH-CH2CH2-COO-etilo, o naftilo, que está sustituido con -Nmetilo2 o cloro; R4 puede significar bencilo o dietilaminoetilo, eventualmente en forma de sus tautómeros, sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros y sus mezclas, así como, eventualmente, sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas. Conforme a la invención, son de particular interés los siguientes compuestos: < Jm-*M+ lA? tMi ?iÉÍ? ^i ?t?^??í^ láf^ hidrocloruro de N-{2- [2- (4-amidinofenil) -etil] -1-metil- bencimidazol-5-il } -N-dietilaminoetil- (4-etoxicarbonil- bencenosulfonamida) dihidrocloruro de N-{2- [2- (4-amidinofenil) -etil] -1- metil-bencimidazol-5-il}-N-dietilaminoetil- (dansilamida) hidrocloruro de N-{2- [2- (4-amidinofenil) -etil] -1-metil- 10 bencimidazol-5-il } -N-dietilaminoetil- (3-bromo-benceno- sulfonamida) hidrocloruro de N-{2- [2- (4-amidinofenil) -etil] -1-metil- bencimidazol-5-il} -N-dietilaminoetil- (4-nitro-benceno- 15 sulfonamida) hidrocloruro de N-{2- [2- (4-amidinofenil) -etil] -1-metil- bencimidazol-5-il} -N-dietilaminoetil- (3-metoxi-benceno- sulfonamída) 20 hidrocloruro de N- { 2- [2- (4-amidinofenil) -etil] -1-metil- bencimidazol-5-il } -N-dietilaminoetil- (3-metil-benceno- sulfonamida) «r,s«fft rj hidrocloruro de N-{2- [2- (4-amidinofenil) -etil] -1-metil-bencimidazol-5-il } -N-dietilaminoetil- (3-cloro-benceno-sulfonamida) tetrahidrocloruro de N-{2- [2- (4-amidinofenil) -etil] -1-metil-bencimidazol-5-il} -N-dietilaminoetil- (4-aminobencenosulfonamida) N-{2- [2- (4-amidinofenil) -etil] -l-metil-bencimidazol-5-il } -N-dietilaminoetil- ( -acetilamino-bencenosulfonamida) N-{ 2- [2- (4-amidinofenil) -etil] -1-meti1-bencimidazol-5-il} -N-dietilaminoetil- (4-cloro-bencenosulfonamida) dihidrocloruro de N-{2- [2- (4-amidinofenil) -etil] -1-metil-bencimidazol-5-il } -N-dietilaminoetil- [3, 5-di- (trifluorometil) -bencenosulfonamida] dihidrocloruro de N- { 2- [2- (4-amidinofenil) -etil] -1-metil-bencimidazol-5-il } -N-dietilaminoetil- (6-hidroxi-naft-2-ilsulfonamida) J^a dihidrocloruro de N-{ 2- [2- (4-amidinofenil) -etil] -1- metil-bencimidazol-5-il} -N-dietilaminoetil- (3- trifluorometil -bencenosulfonamida) - dihidrocloruro de N-{2- [2- (4-amidinofenil) -etil] -1- metil-bencimidazol-5-il} -N-dietilaminoetil- [3- ( 1-metil- -1-fenil-etil) -bencenosulfonamida] dihidrocloruro de N- { 2- [2- (4-amidinofenil) -etil] -1- metil-bencimidazol-5-il} -N-aminoetil- (dansilamida) dihidrocloruro de N- { 2- [2- (4-amidinofenil) -etil] -1- metil-bencimidazol-5-il } -N-dietilaminoetil- ( 4-terc- butíl-bencenosulfonamida) dihidrocloruro de N- { 2- [2- ( 4-amidinofenil) -etil] -1- metil-bencimidazol-5-?l } -N-pipd-3-ilmetil- (dansilamida) - dihidrocloruro de N-{ 2- [2- (4-amidinofenil) -etil] -1- metil-bencimidazol-5-?l } -N-dietilaminoetil- (8-cloro- naft-1-ilsulfonamida) dihidrocloruro de N-{2- [ 2- (4-amidinofeml) -etil] -1- metil-bencimidazol-5-il}-N-pirid-4-ilraetil- (dansilamida) - dihidrocloruro de N-{2- [2- (4-amidinofenil) -etil] -1- metil-bencimidazol-5-il } -N-bencil- (4-terc-butil- benceno-sulfonamida) dihidrocloruro de N-{2- [2- (4-amidinofenil) -etil] -1- metil-bencimidazol-5-il }-N-dietilaminoetil- (3-nitro- bencensulfonamida) dihidrocloruro de N-{ 2- [2- (4-amidinofenil) -etil] -1- met?l-benc?m?dazol-5-?l}-N-d?etilaminoetil- (3-aminobencenosulfonamida) .

Junto a los compuestos precedentemente mencionados de la fórmula general (I), la presente invención se dirige, además, a compuestos que, en virtud de una funcionalidad disociable in vivo, se transforman, sólo después de su ingestión por parte de los pacientes por el organismo en los compuestos terapéuticamente activos de la fórmula general (I). Compuestos de este tipo se designan profármacos. Otro aspecto de la presente invención se dirige, de manera correspondiente, a profármacos de la fórmula general (II en donde R1 y R2 pueden presentar los significados precedentemente mencionados y R4 puede presentar los significados precedentemente mencionados o significa alquilo C?-C4 que está sustituido con un radical elegido del grupo -C(=NOH)NH2, -C(=NCOO-alquil C?-C12)NH2 o -C(=NCOO- alquil C?-C8-fenil) NH2; R5 puede significar hidroxi, -COO-alquilo C?-C12, -CO- fenilo, -CO-piridilo o -COO-alquil C?-C8-fenilo, pudiendo estar sustituido el anillo de fenilo en el grupo precedentemente mencionado en cada caso con alquilo C?-C4, alcoxi C?-C4, OH, halógeno o CF3, eventualmente en forma de sus tautómeros, sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros y sus mezclas, así como eventualmente sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas. Se prefieren profármacos de la fórmula general (II) , en donde R1 y R3 pueden presentar los significados precedentemente mencionados y R4 puede presentar los significados precedentemente mencionados o significa alquilo C?-C4 que está sustituido con un radical elegido del grupo -C(=NOH)NH2, -C(=NCOO-alquil C?-C6)NH2 o -C(=NCOO- alquil C?-C6-fenil)NH2; R5 puede significar hidroxi, -COO-alquilo C?-Cß, -CO- fenilo, -CO-piridilo o -COO-alquil C?-C6-fenilo, pudiendo estar sustituido el anillo de fenilo en el grupo precedentemente mencionado en cada caso con alquilo C?-C4, alcoxi C?-C4, OH, halógeno o CF3, eventualmente en forma de sus tautómeros, sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros y sus mezclas, así como eventualmente sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas. Se prefieren particularmente profármacos de la fórmula general (II), en donde .^^»^!^ R1, R3 y R4 pueden presentar los significados precedentemente mencionados y R5 puede significar hidroxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propiloxicarbonilo, butiloxicarbonilo, benzoilo, benciloxicarbonilo o nicotinoilo, eventualmente en forma de sus tautómeros, sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros y sus mezclas, así como eventualmente sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas. Como grupos alquilo (también en la medida en que sean componente de otros radicales) se consideran, si no se definen de otro modo, grupos alquilo ramificados y no ramificados con 1 a 12 átomos de carbono, preferiblemente 1 a 8 átomos de carbono, de manera particularmente preferida con l a ß átomos de carbono. A título de ejemplo, se mencionan: metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, etc. Si no se menciona de otro modo, por las denominaciones propilo, butilo, pentilo o hexilo precedentemente mencionadas quedan abarcadas todas las posibles formas isómeras. Por ejemplo, la denominación propilo abarca los dos radicales isómeros n-propilo e iso-propilo, la denominación butilo abarca n-butilo, iso-bu.tilo, sec-butilo y tere-butilo, la denominación pentilo abarca iso-pentilo, neo-pentilo, etc. Eventualmente, para la denominación de los radicales alquilo precedentemente mencionados se utilizan también abreviaturas habituales tales como Me para metilo, Et para etilo, etc. Como grupos alquenilo (también en la medida en que sean componente de otros radicales) se mencionan grupos alquenilo ramificados y no ramificados con 2 a 6 átomos de carbono, preferiblemente 2 a 4 átomos de carbono, en la medida en que éstos presenten al menos un doble enlace, por ejemplo se designan también los grupos alquilo antes mencionados en la medida en que presenten al menos un doble enlace tal como, por ejemplo, vinilo (en la medida en que no se formen enaminas o enoléteres inestables) , propenilo, iso-propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo. Como grupos alquinilo (también en la medida en que sean componente de otros radicales) se designan grupos alquinilo con 2 a 6 átomos de carbono, en la medida en que presenten al menos un triple enlace, por ejemplo etinilo, propargilo, butinilo, pentenilo, hexinilo. Como halógeno se designa, en general, flúor, cloro, bromo o yodo.

Como grupos cicloalquilo C3-C8 se entienden, conforme a la invención, radicales elegidos del grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. Como heterociclos de 5, 6 ó 7 miembros, saturados insaturados, que, como heteroátomos, pueden contener nitrógeno, oxígeno o azufre, se mencionan, en la medida en que no se describan de otra manera en las definiciones, por ejemplo furano, tetrahidrofurano, tetrahidrofuranona, ?-butirolactona, a-pirano, ?-pirano, dioxolano, tetrahidropirano, dioxano, tiofeno, dihidrotiofeno, tiolano, ditiolano, pirrol, pirrolina, pirrolidina, pirazol, pirazolina, pirazolidina, imidazol, imidazolina, imidazolidina, triazol, tetrazol, piridina, piperidina, piridazina, pirimidina, pirazina, piperazina, triazina, tetrazina, morfolina, tiomorfolina, diazepan, oxazol, isoxazol, oxazina, tiazol, isotiazol, tiadiazol, oxadiazol, pirazolidina, pudiendo estar sustituido el heterociclo tal como se indica en las definiciones. Si no se menciona de otro modo, en los sustituyentes dialquilamino -N (alquilo C?-C4)2, los dos grupos alquilo pueden ser iguales o diferentes. ^^^uká á iá^ ^ ^^ ^M "=0" significa un átomo de oxígeno enlazado a través de un doble enlace. Como se menciona al principio, los compuestos de la fórmula general (I) de acuerdo con la invención presentan una actividad como inhibidores de triptasa. Por consiguiente, otro aspecto de la presente invención se dirige a la utilización de los compuestos de la fórmula general (I) precedentemente definidos para la preparación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades en las que inhibidores de triptasa pueden desplegar una utilidad terapéutica. Se prefiere conforme a la invención la utilización precedentemente mencionada de compuestos de la fórmula general (I) para la preparación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades inflamatorias y/o alérgicas. Se prefiere particularmente la utilización mencionada al comienzo de los compuestos de la fórmula general (I) para la preparación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de asma bronquial, rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, dermatitis atópica, urticaria, otitis alérgica, enfermedades gastrointestinales alérgicas, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, choque anafíláctico, choque séptico, pulmón conmocionado (ARDS) y artritis. Además, es de interés la utilización mencionada al comienzo de los compuestos de la fórmula general (I) para la preparación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de fibrosis tales como fibrosis pulmonar, alveolitis fibrosante y cicatrización, de colagenosis tales como lupus eritematoso y esclerodermia, así como de arterioesclerosis, psoriasis y neoplasias. La síntesis de los derivados de bencimidazol sustituidos de la fórmula (I), así como la de los profármacos de la fórmula general (II) se puede efectuar a través de diferentes vías de síntesis. En lo que sigue se representan a título de ejemplo posibles vías basándose en y utilizando métodos de síntesis química convencionales. A partir del Esquema de Reacción 1 se representa un posible modo de proceder para constituir el cuerpo básico de bencimidazol de los compuestos conformes a la invención. En una primera etapa (esquema de reacción, etapa i) se efectúa la reacción de 3-nitro-4-halógeno-anilinas (1) para dar las sulfonamidas (2). Í M (5) Esquema de Reacción 1 : Para ello, los compuestos (1) se recogen en un disolvente anhidro orgánico adecuado y, eventualmente, en presencia de una base orgánica y bajo enfriamiento se mezclan con el cloruro de ácido arilsulfónico deseado. Como disolventes orgánicos entran en consideración hidrocarburos halogenados tales como diclorometano o cloroformo, así como disolventes elegidos del grupo dioxano, tetrahidrofurano, dimetilformamida, acetonitrilo, piridina. Conforme a la invención, se prefiere la utilización de piridina o piridina en mezcla con diclorometano o cloroformo como disolvente. Si se efectúa la adición de una base orgánica, pasan a emplearse en primer término aminas tales como trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, o también piridina. La adición del cloruro de ácido arilsulfónico se efectúa preferiblemente a temperaturas por debajo de la temperatura ambiente, de manera particularmente preferida entre -40°C y 20°C, de manera particularmente preferida a -20°C hasta 10 °C. Después de finalizada la reacción (aproximadamente 0.5-2 h) , se elabora según procedimientos habituales. Una purificación de los compuestos (2) se puede efectuar eventualmente a través de cristalización en disolventes orgánicos no polares tales como, por ejemplo, dietiléter, éter de petróleo, eventualmente en mezcla con acetato de etilo. En una segunda etapa (Esquema de Reacción 1, etapa íi) se efectúa la reacción de las sulfonamidas (2) para dar los compuestos (3) . La aminólisis de los compuestos (2) con las aminas primarias R1-NH2 se efectúa en disolventes orgánicos adecuados tales como, por ejemplo, dimetilsulfóxido, N, N-dimetilformamida, N--metilpirrolidona, acetona o, eventualmente, también en agua o alcoholes, a la temperatura ambiente o en un intervalo de temperaturas de 30-80°C, preferiblemente 40-50°C.

La reducción del grupo nitro en los compuestos (4, Esquema de Reacción 1, etapa iii) se consigue, por ejemplo, por hidrogenaciones catalíticas en disolventes orgánicos tales como, por ejemplo, metanol, etanol, isopropanol, tetrahidrofurano, eventualmente también en mezcla con dimetilformamida, acetato de etilo, dioxano o ácido acético, a una presión de hidrógeno elevada o a presión normal, a temperaturas entre 0-50°C, preferiblemente a 20-40°C. En calidad de catalizadores entran en consideración catalizadores de hidrogenación habituales. Se prefieren paladio y níquel Raney. De acuerdo con la invención, entra particularmente en consideración el paladio. Particularmente preferido como catalizador es paladio sobre carbono (al 5%) . Un modo de proceder alternativo para la reducción de los compuestos nitro (3) prevé la utilización de agentes reductores tales como Na2S204 o SnCl2. Esta reacción se efectúa en disolventes próticos, orgánicos y miscibles con agua tales como alcoholes de cadena corta (metano, etanol, isopropanol) o en una mezcla de los disolventes precedentemente mencionados con agua, eventualmente con ácido acético, dimetilformamida o acetato de etilo. La reacción se realiza habitualmente a temperatura elevada, preferiblemente bajo reflujo del disolvente o mezcla de disolventes respectivo. Después de la conversión completa de los compuestos de partida (3) se elabora de modo habitual. Una purificación de los compuestos (4) se puede efectuar, por ejemplo, por cristalización en disolventes orgánicos no polares tales como dietiléter, éter de petróleo, eventualmente en mezcla con acetato de etilo. En una cuarta etapa (Esquema de Reacción 1, etapa iv) , el cierre del anillo para dar los bencimidazoles (5) se consigue por reacción de los derivados de sulfonamida (4) con ácido p-cianofenilpropiónico en presencia de reactivos deshidratantes. La reacción se lleva a cabo eventualmente en un disolvente o mezcla de disolventes tales como cloruro de metileno, dimetilformamida, benceno, tolueno, clorobenceno, tetrahidrofurano, benceno/tetrahidrofurano o dioxano. Como agentes deshidratantes entran por ejemplo en consideración éster isobutílico de ácido clorofórmico, éster tetraetílico de ácido ortocarbónico, éster trimetílico de ácido ortoacético, 2, 2-dimetoxipropano, tetrametoxisilano, oxicloruro de fósforo, cloruro de tionilo, trimetilclorosilano, tricloruro de fósforo, pentóxido de fósforo, éster etílico de ácido 1, 2-dihidro-2-etoxi- quinolin-1-carboxíl?co (EEDQ) , éster i-propílico de ácido 1, 2-dihidro-2-i-propiloxi-quinolin-l-carboxílico (IIDQ) , I ffff "Pft ^ Éip ?? miitfnn I ir rrf t f uní n i ?<??ii????n? HIÉ ijih i N,N' -diciciohexilcarbodiimida, N,N' -diciclohe-xilcarbodiimida/N-hidroxisuccinimida, N, N' -diciclohexilcar-bodiimida/1-hidroxi-benzotriazol, tetrafluoroborato de 2- (IH-benzotriazol-l-il) -1, 1, 3, 3-tetrametiluronio, tetrafluaroborato de 2- (lH-benzotriazol-1-il) -1, 1, 3, 3-tetrametiluronio/1-hidroxi-benzotriazol, N, N' -carbonildiidazol o trifenilfosfina/tetracloruro de carbono. Eventualmente, se puede manifestar conveniente la adición de una base tal como piridina, 4-dimetilaminopiridina, N-metilmorfolina o trietilamina. La reacción se efectúa habitualmente a temperaturas entre 0 y 150°C, preferiblemente a temperaturas entre 20 y 120°C. Una vía alternativa para dar los compuestos (5) se representa a título de ejemplo en el Esquema de Reacción 2. (5) iaiijarija^ah^^ Esquema de Reacción 2 : Partiendo de 2-halógeno-5-nitro-anilinas (ß) se puede efectuar primeramente una aminólisis para dar los diaminonitrobencenos (7) de acuerdo con el Esquema de Reacción 2 (etapa v) . La reacción de los compuestos (7) con ácido p-cianofenilpropiónico conduce a los nitrobencimidazoles (8, etapa vi) que se pueden transformar de forma reductiva en los amino-bencimidazoles (9) (etapa vii, Esquema de Reacción 2) . Los compuestos (5) se pueden obtener a partir de los amino-bencimidazoles (9) por reacción con los correspondientes cloruros de ácido arilsulfónico (Esquema de Reacción 2, etapa viii) . La realización experimental de la síntesis esbozada conforme al Esquema de Reacción 2 se consigue en analogía al modo de proceder descrito para las etapas i-iv (Esquema de Reacción 1) . La etapa v se lleva a cabo en analogía al modo de proceder según la etapa ii, la etapa vi en analogía al modo de proceder conforme a la etapa iv, la etapa vii en analogía al modo de proceder descrito para la etapa ii, y, por último, la etapa viii de manera correspondiente a la realización experimental según la etapa i. Partiendo de los bencimidazoles (5) obtenibles de acuerdo con los Esquemas de Reacción 1 y 2, se efectúa la HMÉ M*±«Í J??.Í *?» formación de los compuestos intermedios de la fórmula (III, véase el Esquema de Reacción 3) por reacción con los compuestos R4-Nu, representando Nu un grupo lábil nucleófugo tal como, por ejemplo, cloro, bromo, yodo, metanosulfonato, triflato de metilo, p-toluenosulfonato, etc.

Esquema de Reacción 3 : Alternativamente a ello, los compuestos intermedios (III) se pueden obtener partiendo de los compuestos (5), también en el sentido de una aminación reductiva, por reacción con cetonas o aldehidos correspondientemente sustituidos en condiciones reductoras. Para la reacción de los compuestos (5) con R4-Nu conforme a la etapa x se procede como sigue. Un compuesto (5) se disuelve en un disolvente polar tal como dimetilformamida, dimetilacetamida, cloruro de metileno, tetrahidrofurano, preferiblemente dimetilformamida y, de manera particularmente preferida, dimetilformamida anhidra, eventualmente absoluta. La solución, así obtenida, se mezcla con una base y con el correspondiente agente alquilante R4-Nu. Como bases entran en consideración los carbonatos de metal alcalinos o de metales alcalinotérreos del litio, sodio, potasio, calcio tales como carbonato de sodio, carbonato de litio, carbonato de potasio, carbonato de calcio y, preferiblemente, carbonato de potasio. Además, se pueden emplear los hidróxidos de metales alcalinos o alcalinotérreos del litio, sodio, potasio, magnesio, calcio, pero preferiblemente hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio e hidróxido de calcio en alcoholes o agua La mezcla de reacción se agita durante 0.5-8 h, preferiblemente 1-4 h a temperatura elevada, preferiblemente a 50-120°C, de manera particular bajo reflujo del disolvente utilizado. Después de la conversión tM ^mí ^ M ^^^^^á áí completa, se elabora por vía habitual, y el producto bruto obtenido se purifica por cristalización o cromatografía en gel de sílice. Si los compuestos intermedios (III) se obtienen a partir de los compuestos (5) por aminación reductivar, se procede como sigue. En un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, diclorometano, dicloroetano, metanol, etanol, tetrahidrofurano o tolueno se disuelve el compuesto (5) y se mezcla entre 0-60°C, preferiblemente a 20-40°C, con el correspondiente compuesto de carbonilo en presencia de un ácido, preferiblemente un ácido carboxílico, de manera particularmente preferida un ácido carboxílico de cadena corta, lo más preferido con ácido acético. A continuación, se efectúa la adición de un agente reductor adecuado. Como agentes reductores entran en consideración, conforme a la invención, Na [HB (OAc) 3] , Na[BH3CN], NaBH4, Pd/C-H2, siendo preferido Na [HB (OAc) 3] . Después de una elaboración habitual, se efectúa la purificación del producto por cristalización o cromatografía en gel de sílice. De acuerdo con la etapa xi, a partir de los compuestos intermedios (III) se puede acceder a los compuestos de la fórmula general (I) conformes a la invención. Para la preparación de los compuestos de la ^.ilA.^^^^ fórmula general (I) conformes a la invención, en los que R2 puede significar -C(=NH)NH2, se puede proceder de modo diferente. Un compuesto de la fórmula general (I) se obtiene, por ejemplo, por tratamiento de un compuesto de la fórmula general (III) con un correspondiente alcohol tal como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol o alcohol bencílico, eventualmente en mezcla con otro disolvente orgánico tal como, por ejemplo, cloroformo, nitrobenceno o tolueno, en presencia de un ácido tal como ácido clorhídrico, o por reacción de una correspondiente amida con una sal de trialquiloxonio tal como tetrafluoroborato de trietiloxonio, en un disolvente tal como cloruro de metileno, tetrahidrofurano o dioxano, a temperaturas entre -10 Y 50°C, pero preferiblemente a 0-20°C y subsiguiente aminolisis, por ejemplo con una solución amoniacal alcohólica. Alternativamente a ello, los compuestos de la fórmula general (I) se pueden obtener por reacción de un compuesto de la fórmula general (III) con nucleófilos de azufre tales como, por ejemplo, sulfuro de hidrógeno, sulfuro de amonio o sodio, hidrogenosulfuro de sodio, disulfuro de carbono, tioacetamida o bistrimetilsililtioéter, eventualmente en presencia de bases tales como trietilamina, amoníaco, hidruro de sodio o alcoholato de sodio, en disolventes tales como metanol, etanol, agua, tetrahidrofurano, piridina, dimetilformamida ó 1, 3-dimetil-imidazoldin-2-ona a 20-100°C y subsiguiente tratamiento con un agente de metilación adecuado tal como, por ejemplo, yoduro de metilo o dimetiisulfato, en un disolvente tal como acetonitrilo o acetona, a temperaturas entre -10 y 50°C, pero preferiblemente a 0-20°C y subsiguiente tratamiento con amoníaco, carbonato de amonio o cloruro de amonio en un alcohol adecuado tal como, por ejemplo, metanol, etanol, isopropanol, etc., a temperaturas entre -10 y 50°C, pero preferiblemente a 0-20 C. Además, se puede acceder a los compuestos de la fórmula general (I) conformes a la invención mediante tratamiento de un compuesto de la fórmula general (III) con hexametildisilazida de litio en un disolvente orgánico adecuado tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano, a temperaturas entre -20 y 50°C, pero preferiblemente a 0-20°C, y subsiguiente hidrólisis con ácido clorhídrico diluido a 0-5°C. Otra vía alternativa para dar los compuestos de la fórmula general (I) se consigue mediante tratamiento de un compuesto de la fórmula general (III) con cloruro de amonio y trimetilaluminio en un disolvente ÉÉii^líMÉiiÉH^ÉíMÉÉláiMi ÉÉÉiií orgánico adecuado tal como, por ejemplo, tolueno, a temperaturas entre 20 y 150 °C, pero preferiblemente a 110°C. Compuestos de la fórmula general (I), en los que R2 significa -CH2-NH2, se pueden obtener a partir de los compuestos intermedios (III), por ejemplo por hidrogenación catalítica en níquel Raney. Estas reacciones se llevan a cabo preferiblemente en disolventes orgánicos próticos tales como alcoholes de cadena corta (metanol, etanol o isopropanol), a temperaturas entre 10-40°C, preferiblemente 20-30°C a presión normal. Un compuesto de la fórmula general (II) se obtiene, por ejemplo, por tratamiento de un compuesto de la fórmula general (III, Esquema de Reacción 3, etapa xii) con hidroxilamina en presencia de carbonatos o alcoholatos de los metales alcalinos o alcalmotérreos en disolventes tales como metanol, etanol, n-propanol o isopropanol, eventualmente en mezcla con dioxano o tetrahidrofurano. Los alcoholatos se pueden preparar a partir de los respectivos metales alcalinos o hidruros de metales y del correspondiente alcohol. La reacción se lleva a cabo preferiblemente a 20-100°C, de manera particularmente preferida a la temperatura de ebullición del disolvente utilizado. Alternativamente, se puede acceder a compuestos de la fórmula general (II) por tratamiento de un compuesto de la fórmula general (III) con un correspondiente alcohol tal como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol o alcohol bencílico en presencia de un ácido tal como ácido clorhídrico, o por reacción de una correspondiente amida con una sal de trialquiloxonio tal como tetrafluoroborato de trietiloxonio en un disolvente tal como cloruro de metileno, tetrahidrofurano o dioxano, a temperaturas entre -10 y 50 °C, pero preferiblemente a 0-20°C y subsiguiente tratamiento con hidroxilamina en presencia de bases en un alcohol adecuado tal como metanol, etanol, isopropanol, etc., a temperaturas entre -10 y 50°C, pero preferiblemente a 0-20°C. Un compuesto de la fórmula general (I) se obtiene, por 15 ejemplo, por tratamiento de un compuesto de la fórmula general (II, Esquema de Reacción 3, etapa xiii) con hidrógeno en presencia de catalizadores de hidrogenación tal como níquel Raney o rodio/óxido de aluminio en agua o metanol, eventualmente con adición de ácidos tal como ácido clorhídrico o ácido metanosulfónico, o mediante tratamiento con hidrógeno en presencia de paladio/carbono en ácido acético/anhídrido de ácido acético a 20-50°C y a una presión de hidrógeno de 1-5 bar, preferiblemente a la temperatura ~X ?- -^iI ^l^B3am¿^^^.^lil.¿t ambiente y a la presión normal. Los profármacos de acilo o alcoxicarbonilo (II) del compuesto de la fórmula general (I) se obtienen por reacción de los compuestos de la fórmula general (I) con los correspondientes cloruros de ácido en presencia de bases tales como, por ejemplo, trietilamina, N-metilmorfolina, dietilisopropilamina o DBU en un disolvente adecuado tal como cloruro de metileno, cloroformo, tetrahidrofurano, acetonitrilo, dimetilformamida o dimetilsulfóxido. De manera correspondiente a su importancia central para la síntesis de los compuestos de la fórmula general (I) conformes a la invención, así como para la síntesis de los profármacos de fórmula general (II), otro aspecto de la presente invención se dirige a los compuestos intermedios de la fórmula general (III) en la que los radicales R1, R3 y R4 pueden presentar el significado precedentemente mencionado. Los compuestos de la 'SÉ? fórmula general (III) representan valiosos productos intermedios para la preparación de los derivados de bencimidazol de la fórmula general (I) conformes a la invención, así como para la de los profármacos de la fórmula general (II) conformes a la invención. En lo que sigue, se describen de forma más detallada modos de proceder ejemplares para la preparación de los compuestos conformes a la invención. Los siguientes ejemplos de síntesis sirven exclusivamente para la 10 explicación detallada, sin limitar a los mismos el objeto de la invención.

Ejemplo 1 : hidrocloruro de N-{2- [2- (4-amidinofenil) -etil] -1- metil-bencimidazol-5-il} -N-dietilaminoetil- (4-etoxicarbonil- 15 bencenosulfonamida) sae .j*r ^^^ Bdt ?k^^éJ^iJmaÉ? ái** **^ a) N1-metal-l ,2-d?amino- -nitrobenceno 2-fluoro-5-n?tro-amlma (15.0 g, y, 160 mmol) se recoge en 480 ml de solución acuosa de metilamina al 40%, y se agita durante 2.5 días a la temperatura ambiente y durante 2 h a 40-50°C. Se diluye con agua, el sólido se separa por filtración, se lava con agua y se seca. Rendimiento: 26 g (97%); p.f. : 171-173°C; b) 2- [2- (4-c?anofen?l) -etil] -l-met?l-5-n?tro-benc?padazol N1-met?l-l, 2-d?ammo-4-n?trobenceno (8.3 g, 49.6 mmol) y ácido p-cianofenilpropion co (9.6 y, 55 mmol) se recogen en 90 ml de P0C13 y se calientan a reflujo durante 1.5 h. Después de enfriar, el P0C13 en exceso se mezcla con hielo/agua. Se alcalmiza con ba o agitación/enfriamiento con NH3 y se agita durante 1 h a la temperatura ambiente. El sólido se separa por filtración, se lava con agua y se recpstaliza en DMF. Rendimiento ; 11.7 y (76%) ; p.f. 202-204°C; c) 5-ammo-2- [2- (4-c anofen l) -etil 3 -l-met?l-5-n?tro-bencipadazol 2- [2- (4-c?anofen?l) -etil] -l-met?l-5-n?tro-bencimidazol (5.5 y, 18 mmol) en 150 ml de THF/75 ml de metanol se hidrogena a la temperatura ambiente y a presión normal con 1.0 y de Pd al 5%/C. El catalizador se separa por filtración, el filtrado se concentra no totalmente hasta sequedad, se diluye con 100 ml de acetonitrilo y se concentra hasta un volumen residual de 30 ml . La masa de cristales se enfría y se filtra. Los cristales se lavan con acetonitrilo frío y éter. Rendimiento: 4.7 g (94%); p.f. : 187-192°C; d) N-{2- [2- (4-ciansfenil) -etil] -l-metil-bencimidazol-5-il}- (4-carboxi-bencenosulfonamida) 10 mmol de 5-amino-2- [2- (4-cianofenil) -etil] -1-metil-5-nitro-bencimidazol se recogen en 10 ml de piridina y se enfrían hasta 10°C. El cloruro de ácido bencenosulfónico (aproximadamente 11 mmol) se añade gota a gota, bajo agitación, en el espacio de aproximadamente 20 mm a 10-20 °C. Se agita durante 30 mm a TA y se vierte sobre hielo/agua. Después de acidificar con HCl concentrado, se extrae con 50 ml de acetato de etilo, se lava con agua, se seca y se concentra. El residuo remanente se purifica por cromatografía en gel de sílice. Rendimiento: 48%; p.f.: 158-160°C; iá.¿i?iitf i .i^^^ e) N-{2-[2-(4-cianofenil) -etil] -l-metil-bencimidazol-5-il}- (4-etoxicarbonil-bencenosulfonamida) N-{2- [2- (4-cianofenil) -etil] -1-metil-bencimidazol-5-il }- (4-carboxi-bencenosulfonamida) (2.0 g, 4.3 mmol) se calienta a reflujo durante 1.5 h en 10 ml de cloruro de tionilo. Se diluye con 50 ml de acetato de etilo, el hidrocloruro del cloruro de ácido cristalino se separa por filtración y se lava con acetato de etilo/dietiléter . El sólido se suspende en 40 ml de etanol y se calienta lentamente a reflujo. El etanol se separa por destilación hasta la mitad, después del enfriamiento se mezcla con hielo/agua y se alcaliniza bajo agitación con solución acuosa de carbonato de potasio. Se diluye con agua, el sólido se separa por filtración y se lava con agua. Rendimiento: 1.8 y (85%); p.f.: 160-163°C; f) N-{2- [2- (4-cianofenil) -etil] -l-metil-bencimidazol-5- il>-N-dietilaminoetil- (4-etoxicarbonil- bencenosulfonamida) 6.1 mmol de N- { 2- [2- (4-cianofenil) -etil] -1-metil-bencimidazol-5-il } - (4-etoxicarbonil-bencenosulfonamida) , cloruro de dietilaminoetilo (1.2 y, 7.0 mmol), 4.0 g de carbonato de potasio, así como cantidades catalíticas de yoduro de potasio se calentaron durante aproximadamente 1.5 h a reflujo en 50 ml de dimetilformamida. Después del enfriamiento, se vierte sobre hielo/agua, se extrae con 100 ml de acetato de etilo, se seca y concentra. El residuo se filtra con diclorometano/metanol a través de una columna de gel de sílice. Después de la concentración, se cristaliza en acetona/dietiléter. Rendimiento: 80%; p.f.: 110-112°C; g) Hidrocloruro de N-{2- [2- (4-amidinofenil) -etil] -1- metil-bencimidazol-5-il} -N-dietilaminoetil- (4- etoxicarbonil-bencenosulfanamida) 5.7 mmol de N- {2- [2- (4-cianofenil) -etil] -1-metil-bencimidazol-5-il } -N-dietilaminoetil- (4-etoxicarbonil-bencenosulfonamida) se recogen en aproximadamente 120 ml de una solución etanólica saturada, enfriada a 0°C. Se agita hasta la disolución completa del educto y, a continuación, se mantiene durante una noche a 0-5°C. El etanol se separa por destilación a como máximo 40°C y el residuo se recoge en 100 ml de una solución amoniacal etanólica saturada a 0°C. Se agita durante 2 h a la temperatura ambiente, durante 3 h a 50-60°C, se mezcla con otros 30 ml de solución amoniacal saturada y se hierve durante 2 h a reflujo. Se mezcla con 50 ml de agua y 60 ml de acetato de etilo y se agita durante 30 mm a la temperatura ambiente. Después de separar por destilación el disolvente en vacío, el residuo remanente se purifica por cromatografía en gel de sílice. Rendimiento: 76% (sólido amorfo) masa: cale: [604], ene: [M+H]+ 605; XH-RMN (250 MHz, DMSO-dß): d = 9.25; 9.02 (4H, 2s, H+; -C(=NH2+)NH2) ; 8.13-6.80 (11H, m, arilo-H); 4.35 (2H, qu, J = 7.0 Hz, OCH2CH3) ; 3.71 (3H, s, N-CH3) ; 3.36 (4H, s, -CH2CH2-) ; 2.48 (4H, m, N- (CH2CH3) 2) ; 1.34 (3H, t, J = 7.0 Hz, OCH2cH3) ; 0.94 (6H, m, N- (CH2CH3) 2) • Ejemplo 2: dihidrocloruro de N-{2- [2- (4-amidinofenil) -etil] l-metil-bencimidazol-5-il}-N-dietilaminoetil- (dansilamida) a) N- {2- [2- (4-cianofenil) -etil] -l-metil-bencimidazol-5-il} - ( dan si lami da) La reacción se efectúa partiendo de 8 mmol de 5- amino-2- [2- (4-cianofenil) -etil] -1-metil-bencimidazol (obtenible conforme al Ejemplo 1, etapa c) en analogía al modo de proceder descrito en el Ejemplo 1, etapa d. El producto se obtiene por cristalización en acetato de etilo. Rendimiento: 83%; p.f.: 216-218°C; b) N-{2- [2-4- (cianofenil) -etil] -l-metil-bencimidazol-5-ilí- N-dietilaminoetil- (dansilamida) La reacción se efectúa partiendo de 3.9 mmol de N- {2- [2- (4-cianofenil) -etil] -1-meti1-bencimidazol-5-il }- (dansilamida) en analogía al modo de proceder descrito en el Ejemplo 1, etapa f en dimetilformamida como disolvente. El producto se obtiene por cristalización en acetato de etilo/dietiléter. Rendimiento: 80%; p.f.: 143-145°C; c) Dihidrocloruro de N-{2- [2- (4-amidinofenil) -etil] -1-metil— bencimidazol-5-il}-N-dietilaminoetil- {dansilamida) La reacción se efectúa partiendo de 3.0 mmol de N- {2- [2- (4-cianofenil) -etil] -1-meti1-bencimidazol-5-il } -N- dietilaminoetil- (dansilamida) en analogía al modo de proceder descrito en el Ejemplo 1, etapa g. El producto se obtiene por cromatografía en gel de sílice. Rendimiento: 70% (sólido amorfo); masa: cale. : [625], ene: [M+H]+ 626; XH-RMN (250 MHz, DMS0-d6) d = 9.43; 9.25 (4H, 2d, -C(=NH2+)NH ) ; 8.60-6.91 (13H, m, arilo-H); 4.00; 2.78 (4H, 2m, N-CH2CH2N) ; 3.73 (3H, s, N-CH3) ; 3.22 (4H, s, -CH2CH2-); 2.84 (6H, s, N-(CH3)2); 2.76 (4H, m, N- (CH3CH3) 2) ; 0.94 (6H, m, N-(CH2CH3)2) . Si no se describe de otra forma, en analogía a los procedimientos descritos precedentemente o según procedimientos convencionales generalmente conocidos se obtuvieron, entre otros, los compuestos descritos a continuación .

Ejemplo 3 hidrocloruro de N-(2- [2- (4-amidinofenil) -etil] -l-metil-bencimidazol-5-il} -N-dietilaminoetil- (3-bromo-bencenosulfonamida) g^ Masa: cale: [611], ene: [M+H]+ 611/613; E emplo 4 : hidrocloruro de N-{2- [2- (4-amidinof nil) » etil] -l-metil-bencimidazol-5-il}-N-dietilaminoetil- (4-nitro- bencenosulfonamida) Rendimiento 83% (sólido amorfo) masa: cale [577], ene: [M+H]+ 578; XH-RMN (250 MHz, DMS0-d6) d = 9.65; 9.47 (4H, 2s, -C(=NH2+)NH2) ; 8.64-7.04 (11H, m, arilo-H); 4.00; 2.80, (4H, 2m, N-CH2CH2-N) ; 3.84 (3H, s, N-CH3) ; 3.52 (4H, s, -CH2CH2-) ; 3.24 (4H, m, N- (CH2CH3) 2) ; 1.02 (6H, m, N-(CH2CH3)2) Ejemplo 5: hidrocloruro de N-{2- [2- (4 -amidinof enil) - etil] -l-metil-bencimidazol-5-il} -N-dietilaminoetil- (3- metoxi-bencenosulf onamida) Masa: cale: [562], ene: [M+H]+ 563; [M+2H]2+ 282. XH-RMN (250 MHz, DMSO-d6) : d = 10.80; 9.45; 9.28 (5H, 3s, H+; -C(=NH2+)NH2) ; 7.49-6.93 (11H, m, arilo-H); 4.10, 3.14 (4H, 2m, N-CH2CH2-N) ; 3.78 (3H, s, N-CH3) ; 3.74 (4H, s, 0CH3) ; 3.27 (4H, s, -CH2CH2-); 3.12 (4H, m, N- (CH2CH3) 2) ; 1.14 (6H, t, J = 7.0 Hz, N-(CH2CH3)2) .

Ejemplo 6: hidrocloruro de N-{2- [2- {4-amidinofenil) -etil] -l-metil-bencimidazol-5-il}-N-dietilaminoetil- (3-metil-bencenosulfonamida) Masa: cale . [546] , ene. [M+H; 547, [M+2H 2+ 274 AÍ,lÉ^^ ji^ |^ :H-RMN (250 MHz, DMSO-d6) : d = 7.75-6.92 (11H, m, aplo-H) ; 4.03; 3.28 (4H, 2m, N-CH2CH2-N) ; 3.72 (3H, s, N-CH3) ; 3.25 (4H, s, -CH2CH2-); 3.21 (4H, m, N- (CH2CH3) 2) ; 2.35 (3H, s, 0-CH3); 1.27 (6H, t, J = 7.0 Hz, N- (CH2CH3) 2) .

Ejemplo 7 : hidrocloruro de N-{2- [2- (4-amidinofenil) -etil] -l-metil-bencimidazol-5-il}-N-dietilaminoetil- (3-c oro* bencenosulfonamida) Masa: cale: [567] , ene: [M+H]+ 567, 569 XH-RMN (250 MHz, DMS0-d6) : d = 10.76; 9.42; 9.24 (5H, 3s, H+; -C(=NH +)NH2) ; 7.90-6.90 (11H, m, arilo-H) ; 4.13; 3.14 (14H, 2m, N-CH2CH2-N) ; 3.76 (3H, s, N-CH3) ; 3.25 (4H, s, -CH2CH2-) ; 3.14 (4H, m, N- (CH2CH3) 2) ; 1-76 (6H, m, N- (CH2CH3) 2) - Ejemplo 8: tetrahidrocloruro de N-{2- [2- (4-amidinofenil) -etil] -l-metil-bencimidazol-5-il}-N-dietilaminoetil- (4-amino--bencenosulfonamida) I íiiü iii üiiiáit i ^^-inpt rnn n Tt^ii^*-^^-^^^ l? Éatit ir? i mi 3.9 mmol de N-{2- [2- (4-amidinofenil) -etil] -1-metil-benc?midazol-5-il}-N-dietilammoetil- (4-nitro-bencensulfonamida) (Ejemplo 4) se hidrogenan en MeOH puro a la presión normal y a la temperatura ambiente en Pd/C (5%) . El compuesto del enunciado se cristaliza en metanol/isopropanol con ácido clorhídrico concentrado. Rendimiento: 74%; p.f.: 190-205°C; masa: cale: [547], ene: [M+H]+ 548 XH-RMN (250 MHz, DMSO-d6) : d = 9.49; 9.32 (4H, 2s, c(=NH2+)NH2) ; 7.25-6.57 (11H, m, arilo-H); 6.19 (2H, s, NH2) ; 3.76 (3H, s, N-CH3) ; 3.27 (4H, s, -CH2CH2-) ; 2.77 (4H, m, N- (CH2CH3)2); 0.99 (6H, m, N- (CH2-CH3) 2) .

Ejemplo N-{2-[2-(4-amidinofenil)-etil]-l-metil-bencimidazol-5-il}-N-dietilaminoetil- (4-acetilamino-bencenosulfonamida) 1.4 g (2.4 mmol) de tetrahidrocloruro de N-{2-[2- (4-amidmofenil) -etil] -l-metil-bencimidazol-5-il}-N- dietilaminoetil- (4-amino-bencenosulfonamida) (Ejemplo 8) en 5 ml de acetato de etilo y 0.5 ml de acetanhídrido se mantienen durante 1 h a la temperatura ambiente, se callentan brevemente hasta 30-40°C y se dejan durante otras 16 h a la temperatura ambiente. Se mezcla con 10 ml de agua y se concentra. El residuo se recoge en agua y se alcaliniza con solución acuosa de carbonato de potasio. Después de la adición de 5 ml de acetato de etilo, se agita bien a fondo y, al cabo de 1 h, el sólido precipitado se separa por filtración, se lava con agua, acetato de etilo y dietiléter. Rendimiento: 88%; masa: cale [589], ene: [M+H]+ 590 XH-RMN (250 MHz, DMS0-d6) : d = 7.97-6.93 (11H, m, arilo-H) ; 3.75 (3H, s, N-CH2) ; 3.21 (4H, s, -CH2CH2-) ; 2.43 (4H, qu, J = 7.0 Hz, N-(CH2CH3)2) ; 2.13 (3H, s, CH2-C=0) ; 0.85 (6H, t, J = 7.0 Hz, N-(CH2CH3)2) .

Ejemplo 10: N-{2-[2- (4-amidinofenil) -etil] -1-metil-bencimidazol-5-il}-N-dietilaminoetil- (4-cloro-bencenosulfonamida) Rendimiento: 79%; p.f.: 88-90°C; masa: cale: [567], ene: [M+H]+ 567/569 (1 Cl) XH-RMN (250 MHz, CD3OD) : d = 7.67-6.96 (UN, m, arilo-H) ; 3.76; 2.59 (4H, 2m, N-CH2-CH2-N) ; 3.63 (3H, s, N-CH3) ; 3.21 (4H, m, -CH2-CH2-) ; 2.51 (4H, qu, J « 7.0 Hz, N- (CH2CH3)2); 0.95 (6H, t, J = 7.0 Hz, N- (CH2CH3) 2) .

Ejemplo 11: hidrocloruro de N-{2- [2-(4-amidinofenil) -etilj-l-metil-bencimidazol-S-il.-N-dietilaminoetil-^-etoxicarbonilmetilaminocarbonil-bencenosul onamida] ^í^. ^ l^i^^ Rendimiento: 42%; masa: cale: [661], ene: [M+H]+ 662 XH-RMN (250 MHz, DMS0-d6) : d = 9.30; 9.11 (4H, 2s, - C(=NH2+)NH2) ; 9.27 (ÍH, t, J = 5.8 Hz, NH-CH2) ; 8.09-6.79 (11H, m, arilo-H); 4.12 (2H, qu, J = 7.0 Hz; 0-CH2CH3) ; 4.02 (2H, d, J= 5.8 Hz, NH-CH2~) ; 3.72 (3H, s, N-CH3) ; 2.88 (4H, 2m, N-CH3CH2-N) ; 3.22 (4H, s, -CH2CH3) ; 1.23 (3H, t, J = 7.0 Hz, OCH2CH3); 1.02 (6H, m, N- (CH -CH3) 2) ; 2.88 (4H, m, N- CH2-CH3)2) • Ejemplo 12: hidrocloruro de N-{2- [2- (4-amidinofenil) -eti ]--l-metil-bencimidazol-5-il}-N-dietilaminoetil- (4-metoxi-bencenosulfonamida) 1.09 g (1.7 mmol) de N-{2- [2- (4- (amino- hidroximinometil) -fenil) -etil] -l-metil-bencimidazol-5-il}-N- dietilaminoetil- (4-metoxi-bencenosulfonamida) (obtenible en analogía al modo de proceder descrito en el Ejemplo 16) se recogen en 30 ml de ácido acético y 0.5 ml de acetanhídrido y se hidrogenan a la presión normal en presencia de Pd al 5%/C (0.3 g) . El catalizador se separa por filtración, el filtrado se concentra después de la adición de 5 ml de agua y el residuo se cromatografía sobre gel de sílice. El trihidroeloruro precipita en etanol/acetona con ácido clorhídrico concentrado y se lava con etanol/acetona Rendimiento: 0.6 g (52%); p.f. 190-200°C; masa: cale: [562], ene: [M+H]+ 563 XH-RMN (250 MHz, CD3OD) : d = 7.17 (11H, m, arilo-H); 4.19; 3.36 (4H, 2m, N-CH2-CH2-N) ; 4.05 (3H, s, OCH3) ; 3.95 (3H, s, N-CH3); 3.38 (4H, m, N- (CH2CH3) 2) ; 3.68; 3.36 (4H, 2m, - CH2CH2-); 1.34 (6H, t, J = 7.0 Hz, N- (CH2CH3) 2) .

Ejemplo 13: hidrocloruro de N-{2- [2- (4-amidinofenil) -etil] l-metil-bencimidazol-5-il}-N-metil- (dansilamida) Rendimiento: 73%; p.f.: 222-225°C; Masa: cale: [540], ene: [M+H]+ 541 Ejemplo 14: fumarato de N-{2- [2- (4-amidinofenil) -etil] -1 -metil-bencimidazol-5-il}-N-dietilaminoetil- [4-carboxi-bencenosulfonamida] P.f.: 200-204°C; masa: cale: [576], ene: [M+H]+ 577; XH-RMN (250 MHz, DMS0-d6) : d = 11.32; 9.36 (6H, 2s, H+; -C(=NH2+)NH2) ; 8.36-7.09 (11H, m, arilo-H); 6.77 (2H, s, ácido fumárico); 3.92; 2.74 (4H, 2m, N-CH2CH2-N) ; - 3.89 (3H, s, N-CH3) ; 3.44 (4H, s, -CH2-CH2-) ; 2.76 (4H, 2m, N- (CH2CH3)2); 1.07 (6H, t, J = 7.0 Hz, N- (CH2CH3) 2) .

Ejemplo 15: N-{2- [2- (4-amidino enil) -etil] -1-metil- bencimidazol-5-il}-N-dietilaminoetil- [4- carboximetilaminocarbonil-bencenosulfonamida] P-f.: 205-210°C; masa: cale [663] , ene : [M+H]+ 634 XH-RMN (250 MHz, CD30D) : d = 8.04-6.94 (11H, m, arilo-H); 2H (N-CH2; 3.88; 2-62 (4H, 2s, N-CH2CH3-N) ; 3.70 (3H, s, N-CH3) ; 3.30 (4H, s, -CH2CH2-); 2.53 (4H, qu, J = 7.0 Hz, N- (CH2CH3)2); 0.95 (6H, t, J = 7.0 Hz, N- (CH2CH3) 2) . ÁA? a?r?-ftjj . ^^Í ^^^.

La siguiente Tabla recopila, en analogía a los Ejemplos precedentemente descritos, otros compuestos de la fórmula general (I) sintetizados de acuerdo con la invención.

Tabla 1: 10 15 20 10 15 20 Ejemplo 35: N-{2-[2- (4- (a ino-hidroximinometil) fenil) -etil] l-metil-bencimidazol-5-il}-N-dietilaminoetil- (dansilamida) 2.3 mmol de N-{2- [2- (4-cianofenil) -etil] -1-raetil-bencimidazol-5-il}-N-dietilaminoetil- (dansilamida) , que se puede obtener en analogía al Ejemplo 1 (etapas a-f) , NH20H*HC1 (1.0 g) y Na2C03 (1.7 g) en 40 ml de metanol/tetrahidrofurano se calientan a reflujo durante 2 h. El disolvente se separa por destilación, el residuo se recoge en agua y se extrae con acetato de etilo. La purificación se efectúa por cromatografía en gel de sílice. Rendimiento: 47%; masa: cale: [641], ene: [M+H]+ 642, [M+2H]2+ 322 XH-RMN (250 MHz, DMSO-d6) : d = 9.66 (ÍH, s, OH); 8.62-6.96 (13H, , arilo-H); 5.83 (2H, s- NH2) ; 3.77; 2.40 (4H, 2m, N-CH2CH2-N); 3.69 (3H, s, N-CH3) ; 3.15 (4H, s, -CH2CH2-) ; 2.87 (6H, s, N-(CH3)2); 2.36 (4H, m, N- (CH2CH3) 2) ; 0.78 (6H, m, N-(CH2-CH2)2) . x^^ isái ám M Ejemplo 36: N-{2- [2- (4-amino-hidroximinometil) feni -^etil] l-metil-bencimidazol-5-il}-N-dietilaminoetil- (3-bromo- bencenosulfonamida) La preparación del compuesto del enunciado se consigue partiendo de N-{2- [2- (4-cianofenil) -etil] -1-metil- bencimidazol-5-il} -N-dietilaminoetil- (3-bromo- bencenosulfonamida) , en analogía al modo de proceder descrito en el Ejemplo 16. P.f.: 156°C; masa: cale: [627], ene: [M+H]+ 627/629, [M+2H]2+ 315.

Ejemplo 37: N-{2-[2- (4- (amino-benzoilimino-meti ) -fenil) - etil] -l-metil-bencimidazol-5-il}-N-dietilaminoetil- (dansilamida) Dihidrocloruro de N-{2- [2- (4-amidinofenil) -etil] -l-metil-bencimidazol-5-il } -N-dietilaminoetil- (dansilamida) (Ejemplo 2, 3.0 mmol) y TEA (48 mmol) en 100 ml de CH2CH2 se mezclan a la temperatura ambiente, con agitación, con cloruro de benzoilo (3.3 mmol). Se agita a la temperatura ambiente hasta la conversión completa, se diluye con 50 ml de CH2CH2, se lava con agua, se seca y concentra. El producto se purifica mediante cristalización en t-butil-metil-éter. Masa: cale: [729], ene: [M+H]+ 730, [M+2H]2+365.

Ejemplo 38: N-{2- [2- (4- (amino-nicotinoilimino-metil) -fenil) -etil] -l-metil-bencimidazol-5-il}-N-dietilaminoetil-(dansilamida) p^....,.... ^^.^^,,^^ Partiendo de dihidrocloruro de N-{2-[2-(4-amidinofenil) -etil] -l-metil-bencimidazol-5-il}-N-dietilaminoetil (dansilamida) (Ejemplo 2) se consigue la síntesis del compuesto diana en analogía al modo de proceder descrito para el Ejemplo 18, con empleo de cloruro de ácido piridin-3-carboxílico. Masa: cale: [730], ene: [M+H]+ 731, [M+2H]2+ 366.

Ejemplo 39: N-{2-[2-(4- (amino-metiloxicarbonilimino-metil) fenil) -etil] -l-metil-bencimidazol-5-il}-N-dietilaminoetil-(dansilamida) Partiendo de dihidrocloruro de N-{2-[2-(4- ¡^?^t?^m^^ ? ^áÉ^ ^ ^^^i^aM ^ ^.^ »^ amidinofenil) -etil] -l-metil-bencimidazol-5-il}-N- dietilaminoetil- (dansilamida) (Ejemplo 2) se consigue la síntesis del compuesto diana en analogía al modo de proceder descrito para el Ejemplo 18, con empleo de éster metílico 5 del ácido clorofórmico. Masa: cale: [683], ene: [M+H]+ 684, [M+2H]2+ 342.

Ejemplo 40: N-{2- [2- (4- (amino-eti oxicarbonilimino-metil) - fenil) -etil] -l-metil-bencimidazol-5-il}-N-dietilaminoetil- 10 (dansilamida) 1.9 mmol de N-{2- [2- (4-amidinofenil) -etil] -1- metil-bencimidazol-5-il} -N-dietilaminoetil- (dansilamida) (Ejemplo 2) en 20 ml de dimetilformamida se mezclan, a la 20 temperatura ambiente y con agitación, con éster etílico del ácido cloro-fórmico (0.9 mmol). Se agita durante 1 h a la temperatura ambiente, se diluye con 75 ml de acetato de etilo, se lava con solución diluida de NaOH y con agua, se f^ft.^.^fc^ffc»^ seca y concentra. El producto se purifica por cromatografía sobre gel de sílice y, eventualmente, 7se cristaliza en acetato de etilo/dietiléter. Rendimiento: 0.6 g (93%); p.f. 136-139°C; masa: cale: [697], ene: [M+H]+ 698, [M+2H]2+ 349, Ejemplo 41: N-{2- [2- (4- (amino-propiloxicarbonilimino-metil) - fenil) -etil] -l-metil-bencimidazol-5-il}-N-dietilaminoetil- (dansilamida) Masa : cale: [711] , ene: [M+H]+ 712, [M+2H]2+ 357 E emplo 42 : N-{2- [2- (4- (amino-iso-butiloxicarbonilimino- metil) -fenil) -etil] -l-metil-bencimidazol-5-il}-N- dietilaminoetil- (dansilamida) ,.,f fe.aMfli^^i....ifrfc»M»i.i Masa: cale: [725], ene: [M+H]+ 726, [M+2H] + 364 Ejemplo 43: N-{2-[2-(4- (amino-hidroximinometil) -fenil) etil] -l-metil-bencimidazol-5-il} -N-dietilaminoetil- (6-hidroxi-naft-2 -ilsulf onamida) Ejemplo 44: N-{2-[2- (4-(amino-iso-butiloxicarbonilimino-metil) -fenil) -etil] -1-metil-bencimidazol-5-il} -N-dietilaminoetil- (8-cloronaft-l-ilsulfonamida) r.^ ÉÉÍÍ Í I^ Elemplo 45: N-{2- [2- (4-amino-iso-butiloxicarbonilimino-metil) -fenil) -etil] -l-metil-bencimidazol-5-il}-N-dietilaminoetil- (3 , 5-di- (trifluorometil) -bencenosulfonamida) Los compuestos conformes a la invención se distinguen por su actividad inhibidora de triptasa. La citada capacidad de inhibir triptasa se investigó mediante la siguiente descripción del ensayo. La determinación se lleva a cabo en tampón Tris HCl (100 mM) , que contiene adicionalmente calcio (5 mM) y hepapna (100 mg/ml), a pH 7.4. Como patrón se emplea rh beta triptasa que, por ejemplo, se puede adquirir en el comercio de Pro-mega. Como sustrato sirve N-P-tosil-Gly-Pro-Lys-para-nitroanilina en una concentración de 0.6 mM. El sustrato se digiere mediante triptasa, resultando p-nitroanilina que puede ser medida a 405 nm. Habitualmente, se elige un tiempo de incubación de 5 minutos y una ^^^itA^¿,^.^.I^^^fe^t^^.^^A.^.¿^¿i.,,.J, ?f.t j temperatura de incubación de 37 °C. Como actividad enzimática se emplean 0.91 ü/ml. La determinación se efectúa en un autoanalizador (Cobas Bio) de la firma Hofmann LaRoche. Las sustancias inhibidoras potenciales se emplean en el rastreo en concentraciones de 10 µM, indicándose la inhibición de la triptasa en porcentaje. En el caso de una inhibición de más del 70%, se determina la CI50 (concentración a la que se inhibe en un 50% la actividad enzimática) . Después de una incubación previa durante 5 minutos de las sustancias inhibidoras potenciales, se añade el sustrato para el inicio de la reacción, tomándose la formación de p-nitroanilina después de 5 minutos, después de someter a ensayo la linealidad, como medida de la actividad enzimática. Los datos (valores CI50) , obtenidos después de realizar el ensayo precedentemente descrito se pueden deducir de la Tabla 2: glUH^HH,!^¿¿^....? ^ffl,— Tabla 2.

Los inhibidores de triptasa conformes a la invención se pueden administrar por vía oral, transdérmica, or inhalación o parenteral. En este caso, los compuestos conformes a la invención se presentan como componentes activos en formas de administración habituales, por ejemplo en composiciones que en esencia se componen de un soporte farmacéutico inerte y una dosis eficaz del principio activo tales como, por ejemplo, comprimidos, grageas, cápsulas, sellos, polvos, soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes, supositorios, sistemas transdérmicos, etc. En el caso de una administración oral, una dosis eficaz de los compuestos conformes a la invención se encuentra entre 1 y 100, preferiblemente entre 1 y 50, de manera particularmente preferida entre 5-30 mg/dosis y, en el caso de administración intravenosa o intramuscular, entre 0.001 y 50, preferiblemente entre 0.1 y 10 mg/dosis. Para la inhalación son adecuadas soluciones conformes a la invención que contienen 0.01 a 1.0, preferiblemente 0.1 a 0.5% de principio activo. Para la aplicación por inhalación se prefiere el empleo de polvos. Asimismo, es posible emplear los compuestos conformes a la invención en forma de solución para infusión, preferiblemente en una solución de cloruro de sodio fisiológica o una solución de sal nutricia. Los compuestos conformes a la invención pueden acceder a su aplicación solos o en combinación con otros principios activos conformes a la invención, eventualmente ^^«^j^^ti^^ái^^ también en combinación con otros principios farmacológicamente activos. Formas de aplicación adecuadas son, por ejemplo, comprimidos, cápsulas, supositorios, soluciones, zumos, emulsiones o polvos dispersables. Los correspondientes comprimidos pueden obtenerse, por ejemplo, por mezcladura del o de los principios activos con coadyuvantes conocidos, por ejemplo diluyentes inertes tales como carbonato de calcio, fosfato de calcio o lactosa, agentes disgregantes tales como almidón de maíz o ácido algínico, aglutinantes tales como almidón o gelatina, lubricantes tales como estearato de magnesio o talco y/o agentes para conseguir un efecto de depósito tales como carboximetilcelulosa, acetato-ftalato de celulosa o poli (acetato de vinilo). Los comprimidos pueden componerse también de varias capas. De manera correspondiente, las grageas se pueden preparar por revestimiento de núcleos preparados análogamente a los comprimidos con agentes utilizados habitualmente en revestimientos para grageas, por ejemplo colidón o goma laca, goma arábiga, talco, dióxido de titanio o azúcar. Para conseguir un efecto de depósito o para evitar incompatibilidades, el núcleo puede consistir también en varias capas. De la misma forma, la envuelta de gragea puede consistir también en varias capas para conseguir un efecto de depósito, pudiendo utilizarse los coadyuvantes antes mencionados en el caso de las comprimidos . Zumos de los principias activos o bien combinaciones de principios activos conformes a la invención pueden contener adicionalmente todavía un agente edulcorante tal como sacarina, ciclamato, glicerol o azúcar, así como un agente mejorador del sabor, por ejemplo sustancias aromáticas tales como vainillina o extracto de naranja. Además, pueden contener coadyuvantes de suspensión o agentes espesantes tales como carboximetilcelulosa de sodio, agentes humectantes, por ejemplo productos de condensación de alcoholes grasos con óxido de etileno, o sustancias protectoras tales como p-hi-droxíbenzoatos . Las soluciones para inyección se preparan de manera habitual, por ejemplo bajo adición de agentes conservantes tales como p-hidroxibenzoatos, o estabilizadores tales como sales de metales alcalinos del ácido etilendiaminotetraacético, y se envasan en frascos para inyección o ampollas. Las cápsulas que contienen uno o varios principios activos o bien combinaciones de principios activos se pueden " "***-tT"ftf At tiMti iflf ?*ptttmtt »H "«íffwr' preparar, por ejemplo, mezclando los principios activos con soportes inertes tales como lactosa o sorbita, y encapsulán- dolos en cápsulas de gelatina. Supositorios adecuados se pueden preparar, por 5 ejemplo, por mezcladura con agentes de soportes previstos , para ello tales como grasas neutras o polietilenglicol o bien sus derivados. Una dosis diaria terapéuticamente eficaz oscila entre 1 y 800 mg, preferiblemente 10-300 mg por adulto. 10 Los siguientes Ejemplos ilustran la presente invención, pero sin limitar su alcance Ejemplos de formulación farmacéuticos 15 A) Comprimidos por comprimido Principio activo 100 mg Lactosa 140 mg Almidón de maíz 240 mg Polivinilpirrolidona 15 mg 20 Estearato de magnesio 5 mg 500 mg El principio;»éfttivo finamente molido, la lactosa y una parte del almidón de pStíz se mezclan entre sí. La mezcla se tamiza, tras lo cual se la humedece con una solución de polivinilpirrolidona en agua, se amasa, se granula en húmedo y se seca. El granulado, el resto del almidón de maíz y ei estearato de magnesio se tamizan y se mezclan entre sí. La mezcla se prensa para formar comprimidos de forma y tamaño adecuados.

B) Comprimidos por comprimido Principio activo 80 mg Almidón de maíz 190 mg Lactosa 55 mg Celulosa microcristalina 35 mg Polivinilpirrolidona 15 mg Carboximetil-almidón de sodio 23 mg Estearato de magnesio 2 mg 400 mg El principio activo finamente molido, una parte del almidón de maíz, lactosa, celulosa microcristalina y polivinilpirrolidona se mezclan entre sí, la mezcla se tamiza y con el resto del almidón de maíz y agua se elabora [¡ÉlílirlÉÍ^A'--'-^^^k-^ para dar un granulado que se seca y tamiza. A ello se añade el carboximetil-almidón de sodio y el estearato de magnesio, se mezcla y la mezcla se prensa para dar comprimidos de tamaño adecuado.

C) Grageas por gragea Principio activo 5 mg Almidón de maíz 41.5 mg Lactosa 30 mg 10 Polivinilpirrolidona 3 mg Estearato de magnesio 0.5 mg 80 mg El principio activo, el almidón de maíz, la 15 lactosa y la polivinilpirrolidona se mezclan bien y se humedecen con agua. La masa húmeda se prensa a través de un tamiz con una anchura de malla de 1 mm, se seca a aproximadamente 45°C y el granulado se bate a continuación a través del mismo tamiz. Después de aportar por mezcladura 20 estearato de magnesio, se prensan en una máquina para formar comprimidos núcleos de grageas abombados con un diámetro de 6 mm. Los núcleos de gragea, así preparados, se revisten de manera conocida con una capa que consiste esencialmente en azúcar y talco. Las grageas acabadas se pulen con cera, b) Cápsulas por cápsula Principio activo 50 mg Almidón de maíz 268.5 mg Estearato de magnesio 1.5 mg 320 mg La sustancia y el almidón de maíz se mezclan y se humedecen con agua. La masa húmeda se tamiza y seca. El granulado seco se tamiza y se mezcla con estearato de magnesio. La mezcla final se envasa en cápsulas de gelatina dura de tamaño 1.

E) Solución para ampolla Principio activo 50 mg Cloruro de sodio 50 mg Agua para inyección 5 ml El principio activo se disuelve al pH propio o, eventualmente a pH 5.5 a 6.5, en agua y se mezcla con cloruro de sodio como isotónico. La solución obtenida se Hit ^¡^??^?m^?j ^^?I? ^? á filtra hasta estar exenta d® pirógenos y el filtrado se envasa en ampollas bajo condiciones asépticas, las cuales se esterilizan y funden a continuación. Las ampollas contienen 5 mg, 25 mg y 50 mg de principio activo.

F) Supositorios Principio activo 50 mg Grasa sólida 1650 mq 1700 mg La grasa dura se funde. A 40°C se dispersa homogéneamente la sustancia activa molida. Se enfría hasta 38 °C y se vierte en moldes para supositorios débilmente preenfriados .

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro a partir de la presente descripción de la invención.

Claims (18)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Derivados de bencimidazol de la fórmula general (I) caracterizados porque R1 puede significar un radical elegido del grupo alquilo Ci-Ce, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6 que, eventualmente, puede estar sustituido, una, dos o tres veces, con uno o varios de los radicales hidroxi, alcoxi C?~C, CF3, fenoxi, COOH, halógeno, -CO (alcoxi C1-C4), -CONH2, -CO-NH (alquilo C1-C4) , -CO-N (alquilo Cx- C4)2, -NH2, -NH(alquilo C1-C4) , -N (alquilo C?-C4)2 o alcoxi C?-C4-fenoxi, o un cicloalquilo C3-Cs, eventualmente enlazado a través de un puente de alquileno C?-C4, que puede estar sustituido, eventualmente una, dos o tres veces, con uno o varios de hidroxi, alcoxi C?-C , carboxi, halógeno, alcoxi C?-C4-carbonilo o CF3, o fenil-alquilo C?-C4 que puede estar sustituido, eventualmente una, dos o tres veces, con uno o varios de los radicales hidroxi, alcoxi C?-C4, carboxi, halógeno, alcoxi C?-C4-carbonilo o CF3, o un heterociclo de 5 ó 6 miembros, saturado o insaturado, enlazado directamente o a través de un puente de alquileno C?~C4, que puede contener uno o dos heteroátomos elegidos del grupo oxígeno, nitrógeno o azufre y que puede estar eventualmente sustituido con alquilo C?-C4 o bencilo; R2 puede significar -C(=NH)NH2 o -CH2-NH2; R3 puede significar un radical elegido del grupo fenilo, bencilo, naftilo, quinolilo, isoquinolilo, furano, benzofurano, tiofeno y benzotiofeno que está sustituido, en cada caso una, dos o tres veces, con uno o varios de los radicales elegidos del grupo alquilo C?~ C , alcoxi C?-C4, halógeno, -alquil d-C4-halógeno, -NH2, -NH (alquilo C?-C ) , -N (alguilo C?-C4)2, -N02, hidroxi, -CF3 -NHCO-alquilo C?-C4, -COOH, -COO (alquilo C?-C4), -CONH2, CONH (alquilo Cx-C4) , -CON (alquilo C- C4)2, -CONH (alquil C1-C4) -COO (alquilo C?-C4) y fenil- ^^^^^ ¿¿É^j^ ^^g¡¡ ?^i alquilo C?-C6, pudiendo estar sustituido el sustituyente fenil-alquilo ?-C , por su parte, con un radical elegido del grupo alcoxi C?~C6, hidroxi, halógeno, CF3 y alquilo C?-C6; puede significar hidrógeno, un radical alquilo C?-C6 que puede estar sustituido, una o dos veces, con uno o dos de los radicales -NH2, -NH (alquilo C?-C4) , -N (alquilo C?-C4)2, -C(=NH)NH2 o -NH-C (=NH) NH2, o un heterociclo de 5, 6 ó 7 miembros, saturado o insaturado, enlazado directamente o a través de un puente de alquileno C1-C o a través de un puente de alquilen C?-C4-CO, que puede contener eventualmente uno, dos o tres heteroátomos elegidos del grupo oxígeno, nitrógeno o azufre y que puede estar eventualmente sustituido con alquilo C?-C4, bencilo o piridilo; cicloalquilo C3-Cs que puede estar sustituido, una o dos veces, con uno o dos de los radicales -NH2, -NH (alquilo C?~C4) , -N (alquilo C?-C4)2, -C(=NH)NH2 o -NH-C(=NH)NH2, o fenilo, bencilo o feniletilo que pueden estar sustituidos en el anillo de fenilo, en cada caso una o dos veces, con uno o dos de los radicales -NH2, -NH (alquilo C?-C4) , -N (alquilo C?-C4)2, -alquil C3.-C4- NH2, -C(=NH)NH2 o -NH-C (=NH) NH2, eventualmente en forma de sus tautómeros, sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisó eros y sus mezclas, así como, eventualmente, sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas.
2. 2. Compuestos de la fórmula general (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 puede significar alquilo Ci-Cß, que, eventualmente, puede estar sustituido, una, dos o tres veces, con uno o varios de los radicales hidroxi, alcoxi C3.-C4, CF3, fenoxi, COOH, halógeno, -CO (alcoxi C1-C4) , -C0NH2, -CONH (alquilo C1-C4), -CO-N (alquilo C?-C4)2, -NH2, -NH (alquilo C1-C4) , -N (alquilo C?-C4)2 o alcoxi C?~C4- fenoxi, o un cicloalquilo C3-Cs, eventualmente enlazado a través de un puente de alquileno C1-C4, que puede estar sustituido, eventualmente una, dos o tres veces, con uno o varios de los radicales hidroxi, alcoxi C?~C4, carboxi, halógeno, alcoxi C?-C4-carbonilo o CF3, o fenil-alquilo C1-C4 que puede estar sustituido, eventualmente una, dos o tres veces, con uno o varios de los radicales hidroxi, alcoxi C1-C4, carboxi, halógeno, alcoxi C?-C4-carbonilo o CF3, o un heterociclo de 5 ó 6 miembros, saturado o insaturado, enlazado directamente o a través de un puente de alquileno C?-C4, que puede contener uno o dos heteroátomos elegidos del grupo oxígeno, nitrógeno o azufre y que puede estar eventualmente sustituido con alquilo C?-C4 o bencilo; R2 puede significar -C(=NH)NH2 o -CH2-NH2; R3 puede significar un radical elegido del grupo fenilo, bencilo, naftilo, quinolilo, isoquinolilo, tienilo y benzotienilo que está sustituido, en cada caso una, dos o tres veces, con uno o varios de los radicales elegidos del grupo alquilo C?-C4, alcoxi C?-C4, halógeno, -alquil C?-C4-halógeno, -NH2, -NH (alquilo C?-C ) , -N (alguilo Cx-C4)2, -N02, hidroxi, -CF3 -NHCO- alquilo C1-C4, -COOH, -COO(alquilo C?~C4) , -CONH2, CONH (alquilo C?-C4) , -CO (alquilo C?~C4)2, -CONH (alquil C?-C4) -COO (alquilo C?-C4) y fenil-alquilo C?-C6, pudiendo estar sustituido el sustituyente fenil-alquilo C?-C4, por su parte, con un radical elegido del grupo alcoxi C?-C6, hidroxi, halógeno, CF3 y alquilo C?-C4; R4 puede significar hidrógeno, un radical alquilo C?-Cd que puede estar sustituido, una o dos veces, con uno o dos de los radicales -NH2, -NH (alquilo C?-C4) , -N (alquilo C?-C4)2, -C(=NH)NH2o -NH-C (=NH) NH2, o un heterociclo de 5, 6 ó 7 miembros, saturado o insaturado, enlazado directamente o a través de un puente de alquileno C?-C4 o a través de un puente de alquilen C?-C4-CO, que puede contener eventualmente uno, dos o tres heteroátomos elegidos del grupo oxígeno, nitrógeno o azufre y que puede estar eventualmente sustituido con alquilo C?-C , bencilo o piridilo; cicloalquilo C3-Cs que puede estar sustituido, una o dos veces, con uno o dos de los radicales -NH2, -NH(alquilo C?-C4) , -N (alquilo C?-C.)2, -C(=NH)NH2 o -NH-C(=NH)NH2, o fenilo, bencilo o feniletilo que pueden estar sustituidos en el anillo de fenilo, en cada caso una o dos veces, con uno o dos de los radicales -NH2, -NH (alquilo C?-C4) , -N (alquilo C?-C4)2, -alquil Cx-C4- NH2, -C(=NH)NH2 o -NH-C (=NH) NH2, eventualmente en forma de sus tautómeros, sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros y sus mezclas, así como, eventualmente, sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas. ts
3. 3. Compuestos de la fórmula general (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R1 puede significar alquilo C1-C5, que, eventualmente, puede estar sustituido, una, dos o tres veces, con uno o varios de los radicales hidroxi, alcoxi C?-C4, CF3, fenoxi, COOH, halógeno, -CO(alcoxi C?-C ), -CONH2, -CONH (alquilo C-C4), -CO-N (alquilo C?-C4)2, o alcoxi C-C4- fenoxi, o un cicloalquilo C3-Cs, eventualmente enlazado a través de un puente de alquileno C?-C4, que puede estar sustituido, eventualmente una, dos o tres veces, con uno o varios de los radicales hidroxi, alcoxi C?-C4, carboxi, halógeno, alcoxi C?-C4-carbonilo o CF3, o fenil-alquilo C?-C4 que puede estar sustituido, eventualmente una, dos o tres veces, con uno o varios de los radicales hidroxi, alcoxi C?-C4, carboxi, halógeno, alcoxi C?-C4-carbonilo o CF3, o un heterociclo de 5 ó 6 miembros, saturado o insaturado, enlazado directamente o a través de un puente de alquileno C?-C4, que puede contener uno o dos heteroátomos elegidos del grupo oxigeno, nitrógeno o azufre y que puede estar eventualmente sustituido con alquilo C1-C4 o bencilo;
4. R2 puede significar -C(=NH)NH2 o -CH2-NH2; R3 puede significar un radical elegido del grupo fenilo, bencilo, benzotienilo, quinolilo, isoquinolilo y naftilo que está sustituido, en cada caso una, dos o tres veces, con uno o varios de los radicales elegidos del grupo alquilo C?-C4, alcoxi C?-C4, halógeno, CF3, -alquil C-C4-halógeno, -NH2, -NH (alquilo C?-C4) , -N (alguilo C?-C4)2, -N02, hidroxi, -CF3 -NHCO-alquilo C?-C4, -COOH, -COO (alquilo C?-C4) , -CONH2, -CONH (alquilo C?-C4) , -CON(alquilo C?-C4)2, -C (CH3) 2-fenilo, pudiendo estar sustituido este grupo fenilo con varios átomos de halógeno o grupos hidroxi, y -CONH (alquil C?-C4)- COO (alquilo C?-C4) ; R4 puede significar un radical alquilo Cx-C6 que puede estar sustituido, una o dos veces, con uno o dos de los radicales -NH2, -NHmetilo, -N (metilo) 2, -NHetilo, - (etilo) 2 , -NH (n-propilo) , -N (n-propilo) 2, -NH (isopropilo) , -N (iso-propilo) 2, -C(=NH)NH2 o -NH-C (=NH) H2, o un heterociclo de 5, 6 ó 7 miembros, saturado o insaturado, enlazado directamente o a través de un puente de alquileno C?-C4 o a través de un puente de alquilen C-C4-CO, que puede contener eventualmente otros uno o dos heteroátomos elegidos del grupo oxígeno, nitrógeno o azufre y que puede estar eventualmente sustituido con alquilo C?-C4, bencilo o piridilo; cicloalquilo, ciclopentilo o ciciohexilo que, en cada caso, están sustituido con uno o dos de los radicales -NH2, -NHmetilo, -N (metilo) 2, -NHetilo, - (etilo) 2, -NH (n-propilo) , - (n-propilo) , -NH (iso-propilo) , -(N (iso-propilo) 2, -C(=NH)NH2 o -NH-C (=NH) NH2, o fenilo, bencilo o feniletilo que están sustituidos en el anillo de fenilo, en cada caso una o dos veces, con uno o dos de los radicales NH2, -NHmetilo, - (metilo) 2, -NHetilo, - (etilo) 2, -NH (n-propilo) , -N (n-propilo) 2, -NH (iso-propilo) , - (N (iso-propilo) 2, -C(=NH)NH2 o -NH-C(=NH)NH2, eventualmente en forma de sus tautómeros, sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros y sus mezclas, así como, eventualmente, sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas. 4. Compuestos de la fórmula general (I) de conformidad con una de las reivindicaciones 1, 2 ó 3, caracterizados porque R1 puede significar metilo, etilo, propilo, butilo o pentilo que en cada caso pueden estar sustituidos con uno de los radicales hidroxi, metoxi, etoxi, propoxi, CF3, fenoxi, COOH, CONH2, CONHMe o metoxi-fenoxi, o bencilo, feniletilo o fenilpropilo que pueden estar sustituidos en el anillo de fenilo, en cada caso una o dos veces, con uno o dos de los radicales hidroxi, metoxi, etoxi, carboxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o CF3, o un heterociclo de 5 ó 6 miembros, saturado o insaturado, enlazado directamente o a través de un puente de alquileno C?-C4, que puede contener uno a dos heteroátomos elegidos del grupo oxígeno o nitrógeno y que puede estar eventualmente sustituido con metilo, etilo, propilo o bencilo; R¿ puede significar -C(=NH)NH2 o -CH2-NH2; RJ puede significar fenilo, bencilo o naftilo, que en cada caso pueden estar sustituidos, una o dos veces, con uno o dos de los radicales elegidos del grupo metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, flúor, cloro, bromo, yodo, -CF3, -NH2, -NHmetilo, -NHetilo, -Nmetilo2, -Netilo2, N02, -NHCO-metilo, -NHCO- etilo, -COOH, -COOmetilo, -COOetilo, -CONH2, -CONHmetilo, -CONHetilo, -CONmetilo2, -CONetilo2, * i ?i4Aá¿^J^.^¿i^t^....M^ -CONH-CH2-COCH, -CONH-CH2-C00metilo, -CONH-CH2-C00etil?, -CONH-CH2CH2-COOH, -CONH-CH2CH2-C00metil?, -C(CH3)2-fenilo, pudiendo estar sustituido este grupo fenilo con uno o varios átomos de halógeno o grupos hidroxi, y -CONH-CH2CH2-COO-etilo; puede significar un radical elegido del grupo etilo, propilo, butilo, pentilo y hexilo, que puede estar sustituido, en cada caso una o dos veces, con uno o dos de los radicales -NH2, -NHmetilo, -N (metilo) 2, -NHetilo, -N (etilo) 2, -NH (n-propilo) , - (n-propilo) 2, -NH (iso-propilo) , -N (iso-propilo) 2, -C(=NH)NH2 o -NH-C(=NH)NH2, o un heterociclo de 5, 6 ó 7 miembros, saturado o insaturado, enlazado directamente o a través de un puente de alquileno C?-C, que puede contener eventualmente otros uno o dos heteroátomos elegidos del grupo oxígeno o nitrógeno y que puede estar eventualmente sustituido con metilo, etilo, propílo o bencilo, o ciclopentilo o ciciohexilo que puede estar sustituido, en cada caso una o dos veces, con uno o dos de los radicales -NH2, -NHmetilo, -N (metilo) 2, -NHetilo, -N (etilo) 2, -NH (n-propilo) , - (n-propilo) 2, -NH (isopropilo) , -N (iso-propilo) 2, -C(=NH)NH2 o -NH-C (=NH) NH2, ÉÉitflMiÉttlíÉ??iiÉ ilÉtt o bencilo o feniletilo que pueden estar sustituidos en el anillo de fenilo, en cada caso una o dos veces, con uno o dos de los radicales -NH2, -NHmetilo, -N (metilo) 2, -NHetilo, -N (etilo) 2, -NH (n-propilo) , -N (n-propilo) 2, -NH (iso-propilo) , - (iso-propilo) 2, -C(=NH)NH2 o -NH-C(=NH)NH2, eventualmente en forma de sus tautómeros, sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros y sus mezclas, así como, eventualmente, sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas. 5. Compuestos de la fórmula general (I) de conformidad con una de las reivindicaciones 1, 2, ó 4, caracterizado porque R1 puede significar metilo, etilo, propilo, butilo o pentilo, preferiblemente metilo; R2 puede significar -C(=NH)NH2 o -CH2-NH2, preferiblemente -C(=NH)NH2; R3 puede significar fenilo o naftilo, que en cada caso pueden estar sustituidos con uno o dos radicales elegidos del grupo metilo, etilo, tere-butilo, metoxi, etoxi, flúor, cloro, bromo, -CF3, -NH2, -NHmetilo, -NHetilo, -Nmet?lo2, -Netilo2, N02, -NHCO-metilo, -NHCO- etilo, -COOH, -COOmetilo, -COOetilo, -CONH2,
5. -CONHmetilo, -CONHetilo, -CONmetilo2, -CONetilo2,
6. -CONH-CH2-COOH, -CONH-CH2-COOmetilo, -C (CH3) 2-fenil?, pudiendo estar sustituido este grupo fenilo con uno o varios átomos de halógeno o grupos hidroxi, y CONH-CH2- COO-etilo; puede significar etilo o propilo, que están sustituidos en cada caso con uno de los radicales NH2, -N (metilo) 2, - (etilo) 2, -N (n-propilo) 2 o -C(=NH)NH2, o un heterociclo nitrogenado de 5, 6 ó 7 miembros, saturado o insaturado, enlazado directamente o a través de un puente de metileno o etileno, que puede contener un oxígeno como otro heteroátomo y que puede estar eventualmente sustituido con metilo, etilo, propilo o bencilo, o ciclopentilo o ciciohexilo que están sustituidos en cada caso con uno de los radicales NH2, -N (metilo) 2,
7. N(etilo)2, -N (n-propilo) 2 o -C(=NH)NH2, o bencilo que está sustituido en el anillo de fenilo con uno de los radicales -NH2, -N(metilo)2, -N(etilo)2, - (n-propilo) 2 o -C(=NH)NH2, eventualmente en forma de sus tautómeros, sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros y sus mezclas, así como, eventualmente, sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas. 6. Compuestos de la fórmula general (I) de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque R1 puede significar metilo, etilo, propilo, butilo o pentilo, preferiblemente metilo; R2 puede significar -C(=NH)NH2 o -CH2-NH2, preferiblemente -C(=NH)NH2; R3 puede significar fenilo, que está sustituido con uno o dos radicales elegidos del grupo metilo, etilo, tere- butilo, metoxi, etoxi, flúor, cloro, bromo, CF3, y/o un radical elegido de NH2, -NHmetilo, -NHetilo, -Nmetilo2, -Netilo2, N02, -NHCO-metilo, -NHCO-etilo, -COOH, -COOmetilo, -COOetilo, -CONH2, -CONHmetilo, -CONHetilo, -CONmetilo2, -C0Netilo2, -CONH-OH2-COOH, -C0NH-CH2-C00- metilo, -C (CH3) 2-fenilo, pudiendo estar sustituido este grupo fenilo con uno o varios átomos de halógeno o grupos hidroxi, y -CONH-CH2CH2-COO-etilo, o naftilo, que está sustituido con -Nmetilo2 o cloro; R4 puede significar dimetilaminoetilo, dietilaminoetilo, dimetilaminopropilo o dietilaminopropilo, eventualmente en forma de sus tautómeros, sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros y sus mezclas, así como, eventualmente, sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas. 7. Compuestos de la fórmula general (I) de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizados porque R1 puede significar metilo, etilo o propilo, preferiblemente metilo; R2 puede significar -C(=NH)NH2 o -CH2-NH2, preferiblemente -C(=NH)NH2; R3 puede significar fenilo, que puede estar sustituido con uno o dos radicales elegidos del grupo metilo, etilo, tere-butilo, metoxi, etoxi, flúor, cloro, bromo, CF3, y/o un radical del grupo -NH2, -NHmetilo, -NHetilo, -Nmetilo2, -Netilo2, N02, -NHCO-metilo, -NHCO-etilo, -COOH, -COOmetilo, -COOetilo, -CONH2, -CONHmetilo, -CONHetilo, -CONmetilo2, -CONetilo2, -CONH-CH2-COON, -CONH-CH2-COOmetilo, -C (CH3) 2-fenilo, pudiendo estar sustituido este grupo fenilo con uno o varios átomos de halógeno o grupos hidroxi, y CONH-CH2CH2-COO-etilo, o naftilo, que está sustituido con -Nmetilo2 o cloro; R4 puede significar dimetilaminoetilo o dietilaminoetilo, eventualmente en forma de sus tautómeros, sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros y ^^^^lÁ^?j? sus mezclas, así como, eventualmente, sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas. 8. Compuestos de la fórmula general (I) de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizados porque R1 puede significar metilo; R2 puede significar C(=NH)NH2 o -CH2-NH2, preferiblemente
8. -C(=NH)NH2; R3 puede significar fenilo, que puede estar sustituido con uno o dos radicales elegidos del grupo metilo, tere- butilo, metoxi, cloro, bromo, CF3, y/o un radical del grupo -NH2, -N02, -NHCO- etilo, -COOetílo, -CONH-CH- COOH, -C (CH3) 2-fenilo, pudiendo estar sustituido este grupo o fenilo con uno o varios átomos de halógeno o grupos hidroxi, y -CONH-CH2CH2-COO-etilo, o naftilo, que está sustituido con -Nmetilo2 o cloro; R4 puede significar dietilaminoetilo, eventualmente en forma de sus tautómeros, sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros y sus mezclas, así como, eventualmente, sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas.
9. 9. rofármacos de la fórmula general (II) caracterizados porque R1 y R2 pueden presentar los significados mencionados de conformidad con las reivindicaciones 1-8 y R4 puede presentar los significados mencionados en las reivindicaciones 1-8 o significa alquilo C?-C4 que está sustituido con un radical elegido del grupo -C(=NOH)NH2, -C(=NCOO-alquil C?-C12)NH2 o -C(=NCOO- alquil C-C8-fenil) NH2; R5 puede significar hidroxi, -COO-alquilo C?-C?2, -CO- fenilo, -CO-piridilo o -COO-alquil Cx-Cß-fenilo, pudiendo estar sustituido el anillo de fenilo en el grupo precedentemente mencionado en cada caso con alquilo C?-C4, alcoxi C?-C , OH, halógeno o CF3, eventualmente en forma de sus tautómeros, sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros y sus mezclas, así como eventualmente sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas.
10. 10. Profármacos de la fórmula general (II) de conformidad con la reivindicación 9, caracterizados porque R3 puede presentar los significados mencionados en las reivindicaciones 1-8 o significa alquilo C?-C4 que está sustituido con un radical elegido del grupo -C(=NOH)NH2, -C(=NCOO-alquil C?-C6)NH2 o -C(=NCOO- alquil C?-C6-fenil)NH2; R5 puede significar hidroxi, -COO-alquilo C?-Ce, -CO- fenilo, -CO-pipdilo o -COO-alquil C-Ce-fenilo, pudiendo estar sustituido el anillo de fenilo en el grupo precedentemente mencionado en cada caso con alquilo C1-C4 , alcoxi C?-C4, OH, halógeno o CF3, eventualmente en forma de sus tautómeros, sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros y sus mezclas, así como eventualmente sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas.
11. 11. Profármacos de la fórmula general (I) de conformidad con la reivindicación 9 o 10, caracterizados porque R5 puede significar hidroxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propiloxicarbonilo, butiloxicarbonilo, benzoilo, X& X¿^^ M benciloxicarbonilo o nicotinoilo, eventualmente en forma de sus tautómeros, sus racemátos, sus enantiómeros, sus diastereisómeros y sus mezclas, así como eventualmente sus sales de adición de ácidos farmacológicamente inocuas.
12. 12. Compuestos de la fórmula general (III) en donde los radicales R1, R3 y R4 pueden tener los significados mencionados en las reivindicaciones 1-8.
13. 13. Empleo de compuestos de la fórmula general ((I) de conformidad con una de las reivindicaciones 1-8 para la preparación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades en las que inhibidores de triptasa pueden desplegar una utilidad terapéutica.
14. 14. Empleo de compuestos de la fórmula general (II) de conformidad con una de las reivindicaciones 9 a 11 para la preparación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades en las que los inhibidores de triptasa pueden desplegar una utilidad terapéutica. .¿^«^^¿1^^^^^^^
15. 15. Composición farmacéutica, caracterizada por un contenido en uno o varios de los compuestos de conformidad con una de las reivindicaciones 1-11.
16. 16. Procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula general (I) en donde los radicales R1, R3 y R4 pueden tener los significados mencionados en las reivindicaciones 1-8, caracterizado porque un compuesto de la fórmula general (III) en donde los radicales R1, R3 y R4 pueden tener los significados mencionados en las reivindicaciones 1-8, se transforma directamente en los compuestos de la fórmula general (I) . ^ fráá áiM isu
17. 17. Procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula general (I) en donde los radicales R1, R2, R3 y R4 pueden tener los significados mencionados en las reivindicaciones 1-8, caracterizados porque un compuesto de la fórmula general (II) en donde los radicales R1, R3 y R4 pueden representar los significados mencionados en las reivindicaciones 1-8 y el radical R5 puede representar los significados mencionados en las reivindicaciones 9-11, se transforma en los compuestos de la fórmula general (I) .
18. 18. Procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula general (II) en donde los radicales R1, R3 y R4 pueden representar los significados mencionados en las reivindicaciones 1-8, y el radical R5 puede representar los significados mencionados en las reivindicaciones 9-11, caracterizado porque un compuesto de la fórmula general (III) en donde los radicales R1, R3 y R4 pueden tener los significados mencionados en las reivindicaciones 1-8, se transforma en un compuesto de la fórmula general (II) .