Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

MXPA02001519A - Compuestos farmaceuticos. - Google Patents

Compuestos farmaceuticos.

Info

Publication number
MXPA02001519A
MXPA02001519A MXPA02001519A MXPA02001519A MXPA02001519A MX PA02001519 A MXPA02001519 A MX PA02001519A MX PA02001519 A MXPA02001519 A MX PA02001519A MX PA02001519 A MXPA02001519 A MX PA02001519A MX PA02001519 A MXPA02001519 A MX PA02001519A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
acid
drugs
precursor
drug
test
Prior art date
Application number
MXPA02001519A
Other languages
English (en)
Inventor
Soldato Piero Del
Original Assignee
Nicox Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nicox Sa filed Critical Nicox Sa
Publication of MXPA02001519A publication Critical patent/MXPA02001519A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/10—Expectorants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/12—Mucolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C203/00—Esters of nitric or nitrous acid
    • C07C203/02—Esters of nitric acid
    • C07C203/04—Esters of nitric acid having nitrate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C219/02—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C219/20—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C219/22—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C219/24—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups or amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/40—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/42—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton with carboxyl groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by saturated carbon chains
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/24—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/25—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
    • C07D219/04—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
    • C07D219/08—Nitrogen atoms
    • C07D219/10—Nitrogen atoms attached in position 9
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/28—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/18—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 one oxygen and one nitrogen atom, e.g. guanine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3839—Polyphosphonic acids
    • C07F9/3873—Polyphosphonic acids containing nitrogen substituent, e.g. N.....H or N-hydrocarbon group which can be substituted by halogen or nitro(so), N.....O, N.....S, N.....C(=X)- (X =O, S), N.....N, N...C(=X)...N (X =O, S)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
    • C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)

Abstract

Compuestos o sus sales que tienen la siguiente formula general (1): A-B-N (O)s en donde: s es un numero igual a 1 o 2, preferiblemente s = 2; A = R-T1-, en donde R es el radical del farmaco y T1 = (CO)t o (X)t,, en donde X = O, S, NR10, R10 es H o un alquilo lineal o ramificado que tienen de 1 a 6 atomos de carbono, o una valencia libre, t y t' son enteros e igual a 0 o 1, con la condicion de que t = 1 en donde t ' = 0; t = 0 cuando t ' = 1; B = -TB- X2-O- en donde TB= (CO) cuando t = 0, Ts = X cuando t ' = 0, X siendo como se definio antes; X2, radical bivalente, es tal que el precursor correspondiente de A y el precursor de B satisfacen respectivamente las pruebas farmacologicas descritas en la descripcion.

Description

COMPUESTOS FARMACÉUTICOS MEMORIA DESCRIPTIVA La presente invención se refiere a fármacos novedosos para uso sistémico y uso no sistémico, y la composición de los mismos, para usarse en estrés oxidativo y/o disfunciones endoteliales de intensidad moderada. Por estrés oxidativo se entiende la generación de radicales libres o compuestos radicálicos, que ocasionan daño tanto a la célula como al tejido circundante (Pathophysiology; the biological basis for disease in adults and children, McCance & Huether 1998 páginas 48-54). Por disfunciones endoteliales se entiende aquellas relacionadas con el endotelio vasal. El daño del endotelio vasal se conoce como uno de los eventos importantes que pueden ocasionar una serie de procesos patológicos que afectan a varios órganos y aparatos del cuerpo, como se describe más adelante (Pathophysiology; the biological basis for disease in adults and children, McCance & Huether 1998 página 1025). Como se conoce, el estrés oxidativo y/o las .disfunciones endoteliales están asociados con varias patologías como se reporta más adelante. El estrés oxidativo también puede ser ocasionado por toxicidad de una gran variedad de fármacos, que afectan significativamente su rendimiento.
Dichos eventos patológicos son de un carácter crónico, debilitador y muy frecuentemente son típicos de la vejez. Como ya se dijo, en dichas condiciones patológicas los fármacos usados muestran un rendimiento remarcablemente empeorado. 5 Ejemplos de situaciones patológicas relacionadas por estrés oxidativo y/o por las disfunciones endoteliales, o presentes en la vejez, son los siguientes: - Para el sistema cardiovascular isquemia miocárdica y vascular en general, hipertensión, accidente vascular cerebral, arteriosclerosis, etc. 10 - Para el tejido conectivo: artritis reumatoide y enfermedades inflamatorias relacionadas, etc. - Para el sistema pulmonar: asma y enfermedades inflamatorias relacionadas, etc. - Para el sistema gastrointestinal: dispepsias, ulcerativas y no 15 ulcerativas, enfermedades inflamatorias intestinales, etc. - Para el sistema nervioso central: enfermedad de Alzheimer, etc. - Para el sistema urogenital: impotencia, incontinencia. - Para el sistema cutáneo: eczema, neurodermatitis, acné. - Las enfermedades infecciosas en general (ref.: Schwarz-KB, 20 Brandy Oxidative stress during viral infection: A review" Free radical biol. Med. 21/5, 641-649 1996). -v _£_¡_&_¿_E_l Además, el procedimiento de envejecimiento puede considerarse como una condición patológica verdadera ( ref. Pathophisiology: the biological basis for disease in adults and children, páginas 71-77). Los fármacos conocidos cuando se administran en pacientes que tienen patologías con estrés asociativo y/o disfunciones endoteliales, muestran una actividad inferior y/o toxicidad superior. Esto sucede, por ejemplo, para fármacos tales como los fármacos antiinflamatorios, cardiovasculares del aparato respiratorio, del sistema nervioso central, del sistema óseo, antibióticos, fármacos urogenitales, fármacos endocrinos, etc. La investigación de fármacos está dirigida a encontrar nuevas moléculas que tengan un índice terapéutico mejorado (relación de infeficiencia/toxicidad) o una relación de riesgo/beneficio, también para condiciones patológicas como aquellas mencionadas anteriormente, en donde, el índice terapéutico de un gran número de fármacos resulta disminuido. De hecho, en las condiciones antes mencionadas de estrés oxidativo y/o disfunciones endoteliales, muchos fármacos muestran una actividad inferior y/o toxicidad superior. Por ejemplo, los fármacos antiinflamatorios, tales como NSAID y fármacos anticolíticos tales como ácido 5-aminosalicílico y sus derivados, muestran los siguientes inconvenientes. NSAID resulta tóxico particularmente cuando el organismo es debilitado o afectado por condiciones mordidas asociadas con estrés oxidativo. Dichas condiciones son por ejemplo las -á-AaL-fci. --* . -ufa*- *...-. «ifca-A * . siguientes: edad, úlcera preexistente, sangrado gástrico preexistente, enfermedades crónicas debilitantes tales como en particular aquellas que afectan a los aparatos cardiovascular y renal, la crasis hemática, etc. ("Misoprostol reduces serious gastrointestinal complications in patients with rheumatoid arthritis receiving non-steroidal anti-inflamatory drugs. A randomized, double blind, placebo-controlled trial." F.E. Silverstein et Al., Ann. Intern. Med. 123/4, 241-9, 1995; Martindale 31a de. 1996, pag. 73, Current Medical Diagnosis and Treatment 1998, páginas 431 y 794). La administración de fármacos antiinflamatorios a pacientes en las condiciones patológicas antes mencionadas se pueden hacer únicamente a dosis menores que aquellas usadas en terapia a fin de evitar fenómenos de toxicidad remarcables. Por lo tanto, la actividad antiinflamatoria resulta deficiente. Los beta-bloqueadores, usados para tratamiento de angina, hipertensión y arritmia cardiaca, muestran efectos colaterales hacia el aparato respiratorio (disnea, broncoconstricción, y por lo tanto pueden dar problemas en pacientes afectados por patologías a dichos órganos (asma, bronquitis). Por lo tanto, los beta-bloqueadores empeoran más las enfermedades respiratorias tales como asma. Por lo tanto, en pacientes asmáticos, las dosis reducidas de dichos fármacos se deben usar para no perjudicar más la funcionalidad respiratoria. Por lo tanto, la eficacia de los beta-bloqueadores resulta muy reducida.
Los antitrombóticos, tales como por ejemplo dipiridamol, aspirina, etc., usados para la profilaxis de fenómenos trombóticos, tienen los mismos inconvenientes. En pacientes afectados por patologías relacionadas con estrés oxidativo y/o disfunciones endoteliales, la acción terapéutica de la 5 tolerabilidad de esos fármacos, como en el caso de la aspirina, es reducida en gran medida. Los broncodilatadores por ejemplo salbutamol, etc., son usados en el tratamiento de asma y bronquitis y fármacos activos sobre el sistema colinérgico se usan en patologías tales como incontinencia urinaria 10 colinérgica. Su administración puede producir efectos colaterales similares que afectan el aparato cardiovascular, ocasionando problemas tanto a pacientes cardiopáticos como hipertensos. Las cardiopatías e hipertensión son patologías asociadas, como se dijo anteriormente, con el estrés oxidativo y/o disfunciones endoteliales. También estos fármacos muestran los mismos 15 inconvenientes que los mencionados anteriormente. Los fármacos expectorantes y mucolíticos, que se usan en terapia de estados inflamatorios de los órganos respiratorios, muestran inconvenientes en pacientes afectados por las condiciones anteriormente descritas. Su administración puede dar origen a acidez e irritabilidad, 20 particularmente en personas de edad avanzada. Inhibidores de reabsorción de hueso, tales como difosfonatos (por ejemplo alendronato, etc.) son fármacos que muestran alta toxicidad gastrointestinal. Por lo tanto, esos fármacos también pueden mostrar los mismos inconvenientes que los mencionados anteriormente. Los inhibidores de fosfodiesterasa, tales como por ejemplo sildenafil, zaprinast, usados en enfermedades cardiovasculares del sistema respiratorio, se caracterizan por problemas similares tales como tolerabilidad y/o eficacia en las condiciones patológicas mencionadas de estrés oxidativo y/o disfunciones endoteliales. Los fármacos antialérgicos, por ejemplo cetirizine, montelukast, etc. muestran problemas similares en las condiciones patológicas mencionadas, particularmente en lo que se refiere a su eficacia. Fármacos angiotensina, es decir inhibidores de ACE, por ejemplo enalapril, captopril, etc., e inhibidores de receptores, por ejemplo losarían, etc., se usan en el tratamiento de enfermedad cardiovascular. Su inconveniente es que tiene efectos colaterales para el aparato respiratorio (es decir, tos, etc.) en las condiciones patológicas. Los fármacos antidiabéticos, tanto del tipo de sensibilización a la insulina y del tipo hipoglicémico, tal como por ejemplo, sulfonilureas, tolbutamida, glipirida, gliclacida, gliburída, nicotinamida, etc., son inefectivos en la profilaxis de la complicaciones diabéticas. Su administración puede dar efectos colaterales, tales como por ejemplo lesiones gástricas. Estos fenómenos se vuelven más intensos en las condiciones patológicas antes mencionadas.
Los antibióticos, por ejemplo ampicilina, claritromicina, etc., y los fármacos antivirales, aciclovir, etc., muestran problemas en lo que respecta a su tolerabilidad, por ejemplo ocasionan irritabilidad gastrointestinal. Los fármacos antitumorales, por ejemplo doxorubicina, daunorubicin, cisplatinum, etc., tienen alta toxicidad hacia diferentes órganos, entre los cuales están el estómago y el intestino. Dicha toxicidad es empeorada aún más en las patologías antes mencionadas de estrés oxidativo y/o disfunciones endoteliales. Los fármacos antidemencia por ejemplo nicotina y colinomiméticos, se caracterizan por tolerabilidad eficiente especialmente en las patologías antes mencionadas. Los fármacos que tienen estructura esteroidal que se usan en la terapia de enfermedades agudas (asma, etc.) o enfermedades crónicas (enfermedades intestinales, hepáticas, respiratorias, enfermedades del aparato reproductor femenino, disfunciones hormonales, enfermedades cutáneas, etc.) se caracterizan por efectos tóxicos remarcables que afectan a varios órganos, particularmente en las condiciones de estrés oxidativo antes mencionadas. Esta clase de fármacos esteroidales, entre los cuales la hidrocortisona, cortisona, prednisona, fludrocortisona, desoxicorticosterona, metilprednisolona, triamcinolona, parametasona, betametasona, dexametasona, triamcinolona, acetonida, fluocinolona, acetonida, beclometasona, acetoxipregnelona, etc., tiene efectos farmacotóxicos remarcables en varios órganos y por esta razón el uso químico y su interrupción ocasionan una serie de efectos colaterales, algunos de los cuales son muy severos. Véase por ejemplo Goodman & Gilman, "The pharmaceutical Basis of therapeutics" 9o de., pág. 1459-1465, 1996. Entre estos efectos tóxicos se pueden mencionar: aquellos que afectan al tejido óseo conduciendo a un metabolismo celular alterado y a incidencia de osteoporosis elevada; aquellos que afectan al sistema cardiovascular generando respuestas hipertensas; aquellos que afectan al aparato gastrointestinal ocasionando daños gástricos. Véase por ejemplo Martindale "The extrapharmacopoeia", 30th de., pág. 712-723, 1993. También los ácidos biliares que se usan en terapia de problemas hepáticos y en cólicos biliares, pertenecen a los fármacos esteroidales. El ácido rusodesoxicólico también se usa en algunos problemas hepáticos (cirrosis hepática de origen biliar, etc.). Su tolerabilidad es fuertemente empeorada en presencia de complicaciones gastrointestinales (daño hepático crónico, úlcera péptica, inflamación intestinal, etc.). También en el caso de ácidos biliares el estrés oxidativo notablemente afecta el rendimiento del producto: tanto la eficacia como la tolerabilidad de los ácidos quenodeoxicólico y ursodesoxicólico son reducidos en forma significativa. En particular, los efectos no deseados que afectan el hígado resultan elevados. Entre las estructuras esteroidales también los estrógenos usados para la dislipidemia, problemas hormonales, tratamiento de tumores del aparato reproductor femenino se pueden mencionar. También estos esteroides muestran efectos colaterales como se mencionó antes, en particular, a nivel hepático. De acuerdo con la técnica anterior antes mencionada, parece casi imposible separar las acciones terapéuticas de los efectos colaterales, véase, Goodman et al, antes mencionado, at p. 1474. Había la necesidad de tener fármacos disponibles que demostraran un rendimiento terapéutico mejorado, es decir, que tuvieran tanto una toxicidad más baja como una eficacia más alta, por lo que podrían administrarse a pacientes en condiciones mórbidas de estrés oxidativo y/o disfunciones endoteliales de intensidad moderada, sin mostrar los inconvenientes de los fármacos de la técnica anterior. Ahora sorprendentemente e inesperadamente se ha encontrado que los problemas antes mencionados evidenciados después de la administración de fármacos a pacientes afectados por estrés oxidativo y/o disfunciones endoteliales, o a personas de edad avanzada en general, se resuelven mediante una clase novedosa de fármacos como se describe a continuación. Un objeto de la invención son compuestos o sus sales que tienen la siguiente fórmula general (I): A— B— N (O)s (I) en donde: s es un número igual a 1 o 2, preferiblemente s = 2; ? ,:Í ^.?^?.Í?i...?M?m£>& ¡.
A = R — T , en donde R es el radical del fármaco y Ti = (CO)t o (X)r, en donde X = O, S, NR1c, R1c es H o un alquilo lineal o ramificado que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, o una valencia libre, t y t ' son enteros e igual a 0 ó 1 , con la condición de que t = 1 en donde t ' = 0; t = 0 cuando t ' = 1 ; B = -TB— X_r- O- en donde TB= (CO) cuando t = 0, Ts = X cuando t ' = 0, X siendo como se definió antes; X2, radical bivalente, es tal que el precursor correspondiente de B no satisface la prueba 5 y satisface la prueba 4A; dicho precursor que tiene la fórmula -TB — X2-OH, en donde TB = (CO) y t = 0, la valencia libre de TB es saturado con: -OZ en donde Z = H o R?a • R.a siendo lineal o ramificado cuando es posible, alquilo de C1-C10, preferiblemente C1-C5, o con -Z'-N-Z", I Z1 y Z" siendo iguales o diferentes unos de otros, teniendo los valores Z, cuando TB = X y t ' = 0, la valencia libre de TB es saturada con H; con la condición de que: el fármaco A = R — T.-, en donde la valencia libre es saturada como se menciona a continuación: - cuando t ' = 0 con: O-Z en donde Z = H o R1a como se definió antes, o con Z'-N-Z" - Z1 y Z" siendo como se definió antes, - cuando t = 0 con X - Z, en donde X y Z son como se definió antes, es tal que satisface por lo menos una de las pruebas 1-3; - en donde la prueba 1 (NEM) es una prueba in vivo en cuatro grupos de ratas (cada uno formado por 10 ratas), los controles (dos grupos) y las tratadas (dos grupos) de las cuales un grupo de los controles y un grupo de las tratadas respectivamente se administran con una dosis de 25 mg/kg s.c. de N-etilmaleimida (NEM), los controles siendo tratados con el vehículo y los grupos tratados con el vehículo + el fármaco de la fórmula A = R-Tr en donde la valencia libre es saturada como se indicó anteriormente, administrando el fármaco a una dosis equivalente al máximo tolerado por las ratas que no recibieron NEM, es decir, la dosis más alta administrable al animal en la cual no hay toxicidad manifiesta, es decir, tal como que sea sintomatológicamente observable; el fármaco satisface la prueba 1 , es decir, el fármaco se puede usar para preparar los compuestos de la fórmula general (I), cuando el grupo de ratas tratado con NEM + vehículo + fármaco muestra daños gastrointestinales, o en el grupo tratado con NEM + vehículo + fármaco se observaron daños gastrointestinales mayores que los del grupo tratado con el vehículo, o del grupo tratado con el vehículo + fármaco, o del grupo tratado con vehículo + NEM; - en donde la prueba 2 (CIP) es una prueba in vitro en donde células endoteliales de humano de la vena umbilical se cosechan bajo 5 condiciones estándares, después se dividen en 2 grupos (cada grupo triplicado cinco veces), de los cuales uno se trata con una mezcla de concentración de 10"4 M en el medio de cultivo, el otro grupo con el vehículo; después hidroperóxido de eumeno (CIP) que tiene una concentración de 5 mM en el medio de cultivo se añade a cada uno de los grupos; el fármaco 0 satisface la prueba 2, es decir, el fármaco se puede usar para preparar los compuestos de la fórmula general (I), si una inhibición estadísticamente significativa de la apoptosis (daño celular) inducida por CIP no se obtiene con < 0.01 con respecto al grupo tratado con el vehículo y CIP; - en donde la prueba 3 (L-NAME) es una prueba in vivo llevada a 5 cabo en cuatro grupos de ratas (cada grupo formada por 10 ratas) durante 4 semanas y que reciben agua potable, los controles (dos grupos) y las tratadas (dos grupos), de los cuales un grupo de los controles y uno de las tratadas reciben respectivamente en las 4 semanas antes mencionadas éster metílico de N-w-nitro-L-arginina (L-NAME) añadido al agua en una concentración de 0 400 mg/litro, los controles en las 4 semanas reciben el vehículo y las ratas tratadas en las 4 semanas reciben el vehículo administrando el vehículo o el fármaco + vehículo una vez al día, el fármaco siendo administrado a una dosis máxima tolerada por el grupo de ratas no pretratadas con L-NAME, es decir, " _É-!Í-ÉAJ -l.i_»Jéá.''8aa** '- TJT-fc-t-fim - '-.---,--»-. ..-..,._»,. ...-. m*^^kM.*iM* * *?imFa^ ** *.Jb.i,~ -,_fa.^«»Mi J__d&.ij_ . la dosis más alta administrable a animales en los cuales no aparece toxicidad manifiesta, es decir, tales como para ser sintomatológicamente aceptables; después de esas 4 semanas, el suministro de agua se detiene durante 24 horas y después se sacrifican las ratas, determinando la presión sanguínea 1 hora antes del sacrificio, y después del sacrificio de la rata determinando la transaminasa pirúvica glutámica (GPT) en el plasma después del sacrificio, y examinando el tejido gástrico; el fármaco satisface la prueba 3, es decir, el fármaco se puede usar para preparar los compuestos de la fórmula general (I), cuando en el grupo de ratas tratadas con L-NAME + vehículo + fármaco, daños hepáticos mayores (determinado como valores de GPT mayores) y/o daños gástricos y/o cardiovasculares (determinados como valores superiores de presión sanguínea) se encuentran en comparación respectivamente con el grupo tratado con el vehículo únicamente, o con el grupo tratado con el vehículo + fármaco, o con el grupo tratado con el vehículo + L-NAME; - en donde la prueba 4A que se debe satisfacer con el precursor del compuesto de B es una prueba in vitro en donde una porción de una suspención de eritrocitos anteriormente mantenida a 4°C durante 4 días, dichos eritrocitos aislados por procedimientos estándares de ratas Wistar machos y suspendidos en una solución fisiológica regulada a un pH de 7.4 con regulador de pH de fosfato, se centrifuga a 1000 rpm durante 5 minutos y 0.1 ml de los eritrocitos centrifugados se diluyen con regulador de pH de fosfato de sodio a un pH de 7.4 a 50 ml; alícuotas de 3.5 ml cada una (Muestras no. 5) se toman de dicha suspención diluida y se incuban a 37 °C L_t , ,- ÍMÍM_¿_jM_ -BaaM en precencia de hidroperóxido de eumeno a una concentración 270 µM y la turbidez de la suspención se determina a 710 nm a intervalos de 30 minutos para establecer el tiempo (Tmax) al cual ocurre la turbidez máxima, que corresponde a las cantidades máximas de células usadas por hidróxido de eumeno (se supone que la hemolisis es de = 100%); después las soluciones alcohólicas de los precursores de los compuestos de B se añaden a alícuotas de 3.5 ml de la suspención diluida de eritrocitos centrifugados (pruebas llevadas a cabo en 5 muestras para cada precursor de B probado) a fin de tener una concentración final de 2 mM del precursor de B y después la suspención resultante preincubada durante 30 minutos, se añade hidróxido de eumeno una cantidad para que tenga la misma concentración final indicada anteriormente y a Tmax se determina el porcentaje de inhibición de hemolisis en la muestra de la relación multiplicada de 100, entre la absorbancia de la muestra que contiene los heritrocitos, el precursor de B e hidroperóxido de eumeno respectivamente y la de la muestra que contiene los heritrocitos e hidroperóxido de eumeno; los precursores de B satisfacen la prueba si inhiben la hemolisis inducida por hidroperóxido de eumeno por un porcentaje > 15%; - en donde la prueba 5 que no debe ser satisfecha por el compuesto precursor de B es una determinación analítica llevada a cabo añadiendo alícuotas de 10" M soluciones de metanol de precursor de B, a una solución formada mezclando una solución 2 mM de desoxiribosa en agua con 100 mM de regulador de pH de fosfato y 1 mM de la sal Fe" (NH4)2(SO4)2; después de haber termofijado la solución a 37°C durante 1 hora se añaden, en este orden, alícuotas de soluciones acuosas de ácido tricloroacético 2.8% y de ácido tiobarbitúrico 0.5 M, el calentamiento se efectúa a 100°C durante 15 minutos y la absorbancia de las soluciones probadas se lee después a 532 nm; la inhibición inducida por el precursor de B en el cotejo de la producción de radicales por Fe" se calcula el porcentaje por medio de la siguiente fórmula: (1 - As/Ac)X100 en donde As y Ac son respectivamente los valores de absorbancia de la solución que contiene el compuesto probado y la sal de hierro y la de la solución que contiene únicamente la sal de hierro, el compuesto satisface la prueba 5 cuando el porcentaje de inhibición como se definió anteriormente del precursor de B es mayor que o igual que 50%, siempre que en la fórmula (I) cuando X2 de B es un alquileno o cicloalquileno de C C2o lineal o ramificado que tiene de 5 a 7 átomos de carbono opcionalmente substituido, los fármacos de la fórmula A = R-T-i - con la valencia libre saturada como se describió anteriormente, usada en el compuesto de la fórmula (I), no tiene que pertenecer a las siguientes clases: fármacos para usarse en incontinencia, fármacos antitronbóticos (inhibidores de ACE), prostaglandinas, fármacos antiinflamatorios (NSAIDS y corticosteroides), pero sin excluirse de los NSAIDS paracetamol y sulindac. En la fórmula -TB-X2-O- del compuesto precursor de B que satisface la prueba 4A y no satisface la prueba 5, los compuestos en donde X2 es igual al radical R1B-X-R2B en donde RIB y R2B, igual a o diferente uno de i^jfe.¿-fcA.-i- É, otro, son alquílenos de C?-C6 lineales o ramificados se pueden usar, o X2 es un radical en donde dos cadenas de alquileno C1-C4, preferiblemente de Cr C2, son enlazadas a posiciones no adyacentes de un anillo central que tiene 4 o 6 átomos, preferiblemente 5 o 6 átomos, dicho anillo siendo un anillo 5 alifático insaturado, o un anillo heterocíclico saturado o aromático, que contiene uno o dos heteroátomos, iguales o diferentes seleccionados de O, S, N. Por anillo cicloalifático insaturado se entiende un anillo que no tiene un carácter aromático de acuerdo con la regla de Hunckel. Otros ejemplos de compuestos precursores de B son: 1 ,4-butandiol: HO-(CH2)4-OH, ácido 6- 10 hidroxihexanoico: HO- (CH2)5-COOH, ácido 4-hidroxibutírico: HO-(CH2)3- COOH, N-metildietanolamina: HO-(CH2)2-NCH3)-(CH2.2-OH, dietilenglicol: HO- (CH2)2-O-(CH2)2-OH, tiodietilenglicol: HO-(CH2)2-S-(CH2)2-OH; 1 ,4-dioxano- 2,6-dimetanol, tetrahidropirano-2,6-dimetanol, 4H pirano-2,6-dimetanol, tetrahidrotiopirano-2,6-d¡metanol, 1 , 4-d itiano-2,6-d ¡metanol, ciclohexeno-1 ,5- 15 dimetanol, tiazol-2,5-dimetanol, tiofeno-2,5-dimetanol, oxazol-2,5-dimetanol, preferiblemente N-metildietanolamina, dietilenglicol, tiodietilenglicol. Los compuestos precursores del fármaco y de B se preparan de acuerdo con los métodos conocidos en la técnica anterior y describen, por ejemplo, en "The Merck Index, 12a Ed. (1996), incorporada aquí por 20 referencia. Las pruebas conducidas para identificar el fármaco correspondiente al radical R de la fórmula (I) son, con detalle las siguientes: || gj **A* T . tffn iiifM-iatat- f ti - mi ^8^? ---••**-•- -• j.¿' y y*¿iM?¿ a_d-.i -, Prueba 1 (NEM): evaluación del daño gastrointestinal por estrés oxidativo inducido por radicales libres formados después de la administración de N-etilmaleimida (NEM) (H.G. Utley, F. Bernheim, P. Hochstein "Effects of sulphdril reagents on peroxidation in microsomes" Archiv. Biochem. Biophys. 118, 29-32 1967). Los animales (ratas) se distribuyen en los siguientes grupos (no. 10 animales por grupo): A) Grupos de control: 1er. Grupo: tratamiento: únicamente vehículos (suspensión acuosa 1 % p/v de carboximetilcelulosa, dosis: 5 ml/kg cuando el fármaco se administra por os, o una solución fisiológica cuando se administra por vía parenteral, es decir, por vía subcutánea, intraperitoneal, intravenosa o intramuscular), 2o. Grupo: tratamiento: vehículo como se definió antes + NEM, B) Grupos tratados con el fármaco: Grupo I: tratamiento: vehículo + fármaco, Grupo II: tratamiento: vehículo + fármaco + NEM. Las vías de administración son aquellas conocidas para el fármaco, y pueden ser vía oral o subcutánea, intraperitoneal, intravenosa o intramuscular. . La dosis NEM es de 25 mg/kg en solución fisiológica (vía subcutánea) y el fármaco se administra una hora después, en suspención en el vehículo, como una sola dosis que corresponde al máximo, o al más alto aún tolerado por los animales del grupo de ratas que no son tratadas con NEM, es decir, la dosis más alta administrable a dicho grupo a la cual no hay toxicidad manifiesta en los animales, definida como una toxicidad que es claramente reconocible por sus síntomas. Los anímales son sacrificados después de 24 horas y después se procede a la evaluación del daño a la mucosa gastrointestinal. El fármaco satisface la prueba 1 , es decir, se puede usar para preparar los compuestos de la fórmula general (I), cuando el grupo de ratas tratadas con NEM + vehículo + fármaco muestra daños gastrointestinales, o en dicho grupo los daños gastrointestinales notados son mayores que aquellos mostrados por el grupo tratado por el vehículo únicamente, o el grupo tratado con vehículo + fármaco, o el grupo tratado con vehículo + NEM, aún cuando la eficacia fármacoterapéutica del fármaco probada usando pruebas específicas, no se reduce significativamente. Prueba 2 (CIP): parámetro de protección de células endoteliales contra el estrés oxidativo inducido por hidroperóxido de eumeno (CIP). Las células endoteliales humanas de la vena umbilical se preparan de acuerdo con un procedimiento estándar usual. Las venas umbilicales frescas se llenan con una solución de colagenasa al 0.1 % en peso y se incuban a 37°C durante 5 minutos. Después de que las venas son perfundidas con un medio M 199 (GIBCO, Grand Island, NY) a un pH 7.4 se añade otras substancias, como se describe en los ejemplos. Las células son recogidas del material perfundido por centrifugación y se cosechan en matraces de cultivo T-75, pretratadas con fibronectina humana. Las células son después cosechadas en el mismo medio, después se añaden con 10 ng/ml de factor de crecimiento hipotalámico de bovino. Cuando las células del cultivo de células primario (es decir, aquellas directamente obtenidas de ex-°vivo) de una sola capa de células confluentes (aproximadamente 8,000,000 de células/matraz), el cultivo se detiene y las capas se lavan y se typsinizan. Las suspenciones celulares son transferidas a los pozos a una capa de cultivo de células que tienen 24 pozos, a la mitad de los cuales se añade después del mismo cultivo conteniendo el fármaco a una concentración de lO^M, y se cosechan en un termostato a 37°C a una humedad constante. Solo las células que provienen de dichos primeros subcultivos se usan para los experimentos con hidroperóxido de eumeno (CIP). Las células se identifican como células endoteliales por examinación morfológica y por su reacción inmunológica específica hacia el factor VIII; dichos cultivos no mostraron ninguna contaminación de micocitos o fibroblastos. Antes de empezar la prueba, el medio de cultivo celular se remueve y las capas celulares se lavan cuidadosamente con una solución fisiológica a una temperatura de 37°C. Los pozos de la placa de cultivo son después incubados durante 1 hora con CIP a una concentración de 5 mM en el medio de cultivo. La evaluación del daño celular (apoptosis) se lleva a cabo determinando la variación de por ciento de la fragmentación de ADN con respecto al grupo control (tratado únicamente con CIP), evaluando la variación de fluorescencia a la longitud de onda de 405-450 nm. Se llevan a cabo 5 réplicas para cada muestra. El fármaco satisface la prueba, es decir, se puede usar para preparar los compuestos de la fórmula general (I), cuando una inhibición estadísticamente significativa de apoptosis (daño celular) inducida por CIP con respecto al grupo tratado con CIP únicamente no se obtiene a p < 0.01. Prueba 3 (L-NAME): evaluación de la disfunción endotelial inducida por administración de L-NAME (éster metílico de Nw-nitro-L-arginina) J. Clin, Investigation 90, 278-281 ,1992. La disfunción endotelial se evalúa determinando el daño a la mucosa gastrointestinal, el daño hepático y la hipertensión sanguínea inducida por la administración de L-NAME. Los animales (ratas) se dividieron en grupos como se muestra a continuación. El grupo que recibió L-NAME se trató durante 4 semanas con dicho compuesto disuelto a una concentración de 400 mg/litro en agua potable. Los siguientes grupos se constituyeron (no. 10 animales por grupo). A) Grupos control: 1er. Grupo: solo vehículo (suspención acuosa 1% p/v de carboximetilcelulosa, dosis: 5 ml/kg cuando el fármaco se administra por os, solución fisiológica cuando se administra por vía parenteral), 2o. Grupo: vehículo + L-NAME, B) Grupos a los que se administra fármaco: 3er. Grupo: vehículo + fármaco, t»-y--H -A8. - *'fe^-" -'.yJ.-toMA. 4o. Grupo: vehículo + fármaco + L-NAME. Las vías de administración son aquellas conocidas por el fármaco, y pueden ser las vías oral o subcutáneas; intraperitoneal, intravenosa o intramuscular. El fármaco se administra a aquella dosis que da por resultado la más alta tolerada por los animales del grupo de ratas no pretratadas con L-NAME, es decir, la dosis más alta administrable a la cual no hay toxicidad evidente en los animales, es decir, una toxicidad reconocible para sus síntomas. El fármaco se administra una vez al día durante 4 semanas. Al final el tratamiento de cuatro semanas el acceso al agua se evita y después de 24 horas los animales son sacrificados. Una hora antes del sacrificio se determina la presión sanguínea, y un incremento en la presión sanguínea se toma como una evaluación del daño al endotelio vascular. El daño a la mucosa gástrica se evalúa como se ilustra en la prueba 1 (véase el ejemplo F1 ). El daño hepático se determina por evaluación de la transaminasa glutámico-pirúvica (incremento en GPT) después del sacrificio. El fármaco satisface la prueba 3, es decir, se puede usar para preparar los compuestos de la fórmula general (I), cuando en el grupo de ratas tratadas con L-NAME + fármaco + vehículo se encuentra un daño hepático mayor (GPT) y/o un daño gástrico mayor y/o un daño cardiovascular mayor (presión sanguínea) en comparación con los del grupo tratado con vehículo únicamente, o del grupo tratado con vehículo + fármaco, o del grupo tratado con vehículo + L-NAME; aún cuando la eficacia farmacoterapéutica del fármaco probada por pruebas específicas, no se reduce en forma significativa. Bajo las condiciones indicadas en las pruebas in vivo anteriormente descritas 1 y 3, el índice terapéutico del fármaco se reduce ya que las dosis usuales a las cuales el fármaco puede ser efectivo ya no son toleradas. La prueba 4A se realiza de acuerdo con el método descrito por R. Maffei Facino, M Carini G. Aldini, M.T. Calloni, Drugs Exptl. Clin. Res. XXIII (5/8) 157-165 1997. La prueba 4A es una prueba in vitro en donde los eritrocitos aislados por métodos estándares de ratas Wistar machos (Charles River), se mantienen durante 4 días a 4°C en suspención en una solución fisiológica regulada en su pH a un pH de 7.4 con regulador de pH de fosfato. Al final de dicho período, una alícuota de la suspención se toma y se centrifuga a 1000 rpm durante 5 minutos. 0.1 ml de los eritrocitos centrifugados se diluyen a 50 ml con regulador de pH de fosfato de sodio con pH de 7.4, obteniendo una suspención de eritrocitos, 0.2% en volumen. No. de 5 alícuotas de 3.5 ml cada una de las suspenciones diluidas se añaden a 0.1- 0.3 ml de una solución alcohólica de hidroperóxido de eumeno para tener una concentración de 270µ µM y después se incuban a 37°C. Este producto produce lisis celular, dicha lisis ocasionan un incremento en la turbidez de la suspención. El progreso de lisis celular es seguido por turbimetría a 710 nm. Realizando lecturas de densidad óptica (o transmitancia) a intervalos de 30 minutos, se determina el tiempo (Tmáx) al cual la turbidez de las t-A JLAAA-htáuitti '' -*- >?t««?- suspenciones la máxima, que corresponde a la cantidad máxima de célülaá * usadas en la suspención. Tmáx se supone que es el tiempo correspondiente a 100% de lisis de eritrocitos. Para determinar el efecto inhibidor de los precursores de B sobre la hemolisis inducida por hidroperóxido de eumeno, 5 0.1-0.2 ml de soluciones de etanol de cada uno de los precursores de compuestos probados de B se añaden a alícuotas de 3.5 ml de la suspención de eritrocitos centrifugados (no. de 5 muestras por cada compuesto) a fin de tener una concentración final de 2 mM, y se preincuban durante 30 minutos. El hidroperóxido de eumeno después se añade en una cantidad tal que tiene la 10 misma molaridad final previamente establecida, y el porcentaje de inhibición de hemolisis del compuesto a Tmáx se determina como la relación, multiplicada por 100 entre la absorbancia dada por la suspención de la muestra bajo ensayo, que contiene los eritrocitos, el precursor de B e hidroperóxido de eumeno respectivamente, y la absorbancia de la suspención 15 que contiene los eritrocitos de hidróxido de eumeno; el precursor de compuesto de B satisface la prueba 4A si inhibe la hemolisis inducida por hidroperóxido de eumeno por un porcentaje > 15%; La prueba 5 es una prueba colorimétrica en donde alícuotas de 0.1 ml de soluciones metanólicas 10"4 M de los productos probados se añaden 20 a tubos de ensayo que contienen una solución por 0.2 ml desoxiribosa de 2 mM, 0.4 ml de regulador de pH de fosfato a un pH de 7.4 100 mM y 0.1 ml de Fe"(NH4)2(SO4)2 de 1 mM en HCl 2 mM. Los tubos de ensayo después se mantienen a 37°C durante 1 hora. Después de cada tubo de ensayo, 0.5 ml de una solución al 2.8% en agua y ácido tricloroacético y 0.5 ml de una solución acuosa 0.1 M de ácido tiobarbitúrico se añaden en ese orden. El control de referencia se forma añadiendo a un tubo de ensayo que contiene solo la solución acuosa anteriormente descrita de reactivos 0.1 ml de metanol. Los tubos de ensayo se cierran y se calientan en un baño de aceite a 100°C durante 15 minutos. Una coloración rosa se desarrolla, cuya intensidad es proporcional a la cantidad desoxirobosa que pasa por degradación oxidativa radical. Las soluciones se enfrían a temperatura ambiente y sus absorbancias y se leen a 532 nm contra el control. La inhibición inducida por el precursor de B o BL o C = -Tc -Y-H en el cotejo de producción radical por Fe" se determina por medio de la siguiente fórmula: (1 - A2/Ac)X100 en donde As y Ac son respectivamente los valores de absorbancia de la solución que contiene el compuesto de prueba + la sal de hierro y la de la solución que contiene solo la sal de hierro, el compuesto satisface la prueba 5 cuando el porcentaje de inhibición de producción de radicales como se definió antes a partir del precursor B es mayor que o igual a 50%. El precursor de compuesto de B de acuerdo con la presente invención no satisface la prueba 5. Inesperadamente, los productos de la invención de la fórmula (I) tienen un índice terapéutico mejorado, bajo condiciones de estrés oxidativa, en comparación con los fármacos precursores. Los compuestos de la invención de la fórmula (I) en donde el precursor del compuesto de B satisface . :.- JJ.H -». ¿y¿_k__.y_ _t, ,_.. hMtOJ 'mJít- .Jy-y- .j la prueba 4A pero que no satisface la prueba 5 se puede usar, como se dijo como fármacos para la terapia de condiciones de estrés oxidativo moderadas. En este sentido, de acuerdo con la presente invención, se refiere a condiciones de estrés oxidativo moderado. Para propósitos ilustrativos, las pruebas antes mencionadas se refieren a los siguientes compuestos. Véase los cuadros. Pueba 1 : fármaco precursor: indometacina - Dosis máxima administrable a ratas: 7.5 mg/kg p.o. Administrando una dosis mayor se manifiesta toxicidad, caracterizada por enteropatía, tremores, sedación hasta la muerte (dentro de 24 horas). El grupo de ratas tratadas con NEM + indometacina en la dosis antes mencionada muestran daños gastrointestinales. Puesto que la ¡ndometacina en los grupos tratados con NEM ocasiona daños gastrointestinales, satisface la prueba 1. La indometacina por lo tanto se puede usar como un fármaco para preparar los compuestos (I) de la presente invención. Prueba 2: fármacos precursores: indometacina, paracetamol y mesalamina La indometacina y el paracetamol satisfacen la prueba 2 ya que la inhibición al daño celular (apoptosis) inducida por CIP no es significativamente diferente con respecto a la de los controles. Por lo tanto, los fármacos anteriores se pueden usar como fármacos para preparar los compuestos (I) de la presente invención. ?* ..k¿^..?mÁ i-áBi¿e!iÉ¡t***-~*'- Por el contrario, la dosis de melamina no satisface la prueba 2, ya que inhibe la apoptosis inducida por CIP. Por lo tanto, la mesalamina de acuerdo con la prueba 2 no podría usarse como precursor para preparar los compuestos (I) de la presente invención. Sin embargo, se ha encontrado que la mesalamina sometida a la prueba 1 ocasiona daños gastrointestinales. De esta manera, también la mesalamina se puede usar como un precursor para preparar los compuestos (I) de la presente invención. Prueba 3 • (L-NAME)-fármacos precursores: paracetamol, simvastatina, omeprazol. El paracetamol y simvastatina satisfacen la prueba 3 ya que ocasionan daños gástrico y hepático mayores que aquellos inducidos tanto por L-NAME + vehículo como por fármacos + vehículo. Por lo tanto, se pueden usar como precursores para preparar los compuestos (I) de la presente invención. Por el contrario, se ha encontrado que el omeprazol no ocasiona daños gástricos ni hepáticos, ni influye en la presión sanguínea. De acuerdo con la prueba 3, el omeprazol no podría usarse como un precursor para preparar los compuestos (I) de la presente invención. Prueba 4A (prueba para el precursor de B) La N-metildietanolamina muestra una inhibición de 54.4% (cyadro V) de hemolisis inducida por hidroperóxido de eumeno. Por lo tanto, satisface la prueba 4A y se puede usar como precursor de B si no satisface la prueba 5.
La dietanolamina ni inhibe la hemolisis inducida por hidroperóxido de eumeno, y no satisface la prueba 4A. Por lo tanto, este compuesto no se puede usar como precursor de B. Prueba 5 (prueba para el precursor de B) El cuadro lll relacionado con dicha prueba ilustra que N-metildietanolamina no satisface la prueba 5, ya que no inhibe la producción de radicales de Fe". Por lo tanto, se puede usar como precursor de B. Los compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con la presente invención se pueden transformar en las sales correspondientes. Por ejemplo, un método para formar sales es el siguiente. Cuando en la molécula de los compuestos de la fórmula (I) un átomo de nitrógeno está presente suficientemente básico para ser salificado, las sales correspondientes de dichos compuestos se pueden obtener mediante reacción en solvente orgánico tal como, por ejemplo, acetonitrilo, tetrahidrofurano con una cantidad equimolar del ácido orgánico o inorgánico correspondiente. Ejemplos de ácidos orgánicos son: ácidos oxálico, tartárico, maleico, succínico, cítrico. Ejemplos de ácidos inorgánicos son: nítrico, clorhídrico, sulfúrico, fosfórico. Los derivados de conformidad con la invención se pueden usar en las indicaciones terapéuticas del fármaco precursor, permitiendo obtener las otras ventajas ilustradas más adelante para algunos grupos de estos fármacos. tAátsmOs.* - Fármacos antiinflamatorios NSAID: los compuestos de la invención son muy bien tolerados y efectivos, aun cuando el organismo es debilitado y está bajo condiciones de estrés oxidativo. Dichos fármacos se pueden usar también en aquellas patologías en donde la inflamación juega un papel patogenético significativo, tal como por ejemplo, pero sin limitarse a, cáncer, asma, infarto de miocardio. - Bloqueadores adenérgicos, de tipo a- o ß-bloqueador: el espectro de acción de los compuestos de la fórmula (I) resulta más amplio que el de los fármacos de partida: para una acción directa sobre la musculatura lisa, la inhibición de las señales beta-adrenérgicas nerviosas que gobiernan la contracción de los conductos hemáticos está asociada. Los efectos colaterales (diseña, broncoconstricción) que afectan al aparato respiratorio soninferiores. - Fármacos antitrombóticos: la actividad antiplaquetas es potenciada y en caso de los derivados de aspirina la tolerabilidad gástrica es mejorada. - Broncodilatadores y fármacos activos sobre el sistema colinérgico: los efectos colaterales que afectan al aparato cardiovascular (taquicardia, hipertensión) resultan disminuidos. - Expectorantes y fármacos mucolíticos: la tolerabilidad gastrointestinal resulta mejorada. - Difosfonatos: la toxicidad relacionada con el tracto gastrointestinal es drásticamente disminuida.
- Inhibidores de fosfodiesterasa (PDE) (broncodilatadores): la eficacia terapéutica es mejorada, la dosis siendo igual; por lo tanto es posible, usando los compuestos de la invención administrar una dosis inferior del fármaco y reducir los efectos colaterales. - Fármacos antileucotriénicos: mejor eficacia. - Inhibidores de ACE: mejor eficacia terapéutica y efectos colaterales inferiores (diseña, tos) que afectan al aparato respiratorio. - Fármacos antidiabéticos (de sensibilización a la insulina y de hipoglicemización), antibióticos, antivirales, antitumorales, fármacos anticolíticos, fármacos para la terapia de demencia: mejor eficacia y/o tolerabilidad. Los fármacos que se pueden usar como precursores en la fórmula general de los compuestos de la invención son todos aquellos que satisfacen por lo menos una de las pruebas 1 , 2, 3 antes mencionadas. Ejemplos de fármacos precursores que se pueden usar son los siguientes: Para fármacos antiinflamatorios/analgésicos, se pueden mencionar, por ejemplo, los siguientes: fármacos antiinflamatorios: aceclofenac, acemetacina, ácido acetilsalicílico, ácido 5-amino-acetilsalícilico, alclofenac, alminoprofen, amfenac, bendazac, bermoprofen, a-bisabolol, bromfenac, bromosaligenin, ácido buclóxico, butibufen, carprofen, cinmetacin, clidanac, clopirac, diclofenaco sódico, diflunisal, ditazol, ácido enfenámico, etodolac, etofenamato, felbinac, fenbufen, ácido fenclózico, fendosal, fenoprofen, fentiazac, fepradinol,. ácido flufenámico, flunixin, flunoxaprofen, flurbiprofen, glucametacina salicilato de glicol, ibuprofen, ibuproxam, indometacina, indoprofen, isofezolac, isoxepac, isoxicam, ketoprofen, ketorolac, lomoxicam, loxoprofen, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, meloxicam, mesalamina, ácido metiazínico, mofezolac, naproxen, ácido niflúmico, oxaceprol, oxaprozin, oxifenbutazona, parsalmida, perisoxal, acetilsalicilato de fenilo, olsalazina, pirazolac, piroxicam, pirprofen, pranoprofen, ácido protizínico, salacetamida, salicilamide 0- acetic acid, ácido salicilsulfúrico, salsalato, sulindac, suprofen, suxibuzona, tenoxicam, ácido tiaprofénico, tiaramida, tinoridina, ácido tolfenámico acid, tolmetin, tropesin, xenbucina, ximoprofen, zaltoprofen, zomepirac, tomoxiprol; sulindac, differentli from oter antiinflammatori compounds ~ FANS, is not a cox-inhibitor; fármacos analgésicos: acetaminofen (paracetamol), acetaminosalol, aminoclortenoxazin, ácido 2-amino-4-picolinacetilsalicílico, ácido acetilsalicilsalicílico, anileridina, benoxaprofen benzilmorfina, ácido acetato 5-bromosalicílico, bucetin, buprenorfina, butorfanol, capsaicina, cincofen, ciramadol, clometacina, clonixin, codeína, desomorfina, dezocina, dihidrocodeína, dihidromorfina, dimefeptanol, dipirocetil, eptazocina, etoxazen; etilmorfina, eugenol, floctafenina, fosfosal, glafenina, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, ibufenac, p-lactofenetida, levorfanol, meptazinol, metazocina, metopon, morfina, nalbufina, nicomorfina, norlevorfanol, normorfina, oxicodona, oximorfona, pentazocina, fenazocine, fenocol, fenoperidina, fenilbutazona, fenilsalicilato, fenilramidol, salicin, salicilamida, tiorfan, tramadol, diacerein, actarit; paracetamol no es un inhibidor de cox; para fármacos del aparato respiratorio y urogenital (broncodilatadores y fármacos activos sobre el sistema colinérgico, expectorantes/mucolíticos, antiasmáticos/antialérgicos, antihistamínicos) se pueden mencionar los siguientes: broncodilatadores y fármacos activos sobre el sistema colinérgico: acefilina, albuterol, bambuterol, bamifilina, metiisulfato de bevonio, bitolterol, carbuterol, clenbuterol, clorprenalina, dioxetedrina, difilina, efedrina, epinefrina, eprozinol, etafredina, etiinorepinefrina, etofilina, fenoterol, bromuro de flutoprio, hexoprenalina, bromuro de ipratropio, isoetarina, isoprotenerol, mabuterol, metaproterenol, oxibutinina, bromuro de oxitropio, pirbuterol, procaterol, protokilol, proxifilina, reproterol, rimiterol, salmeterol, soterenol, terbutalina; ácido 1-teobromineacético, bromuro de tiotropio, tretoquinol, tulobuterol, zaprinast, ciclodrina, NS-21 , 2-hidroxi-2,2-difenil-N-(1 , 2,3,6- tetrahidro-piridin-4-ilmetil)acetamida; fármacos expectorantes/mucolíticos: acetil-cisteína, ambroxol, bromhexina, carbocisteína, domiodol, erdosteína, ácido ferúlic, guaiacol, guaifenesin, glicerol yodado, letosteína, clorhidrato de mecisteína, mesna, sobrerol, estepronina, terpina, tiopronina; fármacos antihistamínicos antiasmáticos/antialérgicos: acrivastina, aloclamida, amlexanox, cetirizina, clobenzepam, cromoglicato, cromolina, epinastina, fexofenadina, formoterol, histamina, hidroxizina, levocabastina, lodoxamida, mabuterol, metron s, montelukast, nedpcromil, repirinast, seratrodast, tosilato de suplatasto, terfenadina, tiaramida, urushiol, bromhexina; para fármacos cardiovasculares (inhibidores de ACE, beta- 5 bloqueadores, antitrombóticos y fármacos vasodilatadores, antidiabéticos y fármacos hipoglicémicos), se pueden mencionar los siguientes: inhibidores de ACE: alacepril, benazepril, captopril, ceronapril, cilazapril, delapril, enalapril, enalaprilat, fosinopril, imidapril, lisinopril, losarían, moveltipril, naftopidil, perindopril, quinapril, ramipril, espirapril, temocapril, 10 trandolapril, urapidil; beta-bloqueadores: acebutolol, alprenolol, amosulalol, arotinolol, atenolol, betaxolol, bevantolol, bucumolol, bufetolol, bufuralol, bunitrolol, bupranolol, butofilol, carazolol, carteolol, carvedilol, celiprolol, cetamolol, dilevalol, epanolol, esmolol, indenolol, labetalol, mepindolol, metipranolol, 15 metoprolol, moprolol, nadolol, nadoxolol, nebivolol, nifenalol, nipridalol, .oxprenolol, penbutolol, pindolol, practolol, pronetalol, propranolol, sotalol, sulfinalol, talinolol, tertatolol, tilisolol, timolol, toliprolol, xibenolol; fármacos antitrombóticos y vasoactivos: acetorfan, ácido acetilsalicílico, argatroban, bametan, hemisuccinato de benfurodilo, 20 benziodarona, betahistina, brovincamina, bufeniode, citicolina, clobenfurol, clopidogrel, ciclandelata, dalteparin, dipiridamol, droprenilamina, enoxaparina, fendilina, ifenprodil, iloprost, indobufen, isbogrel, isoxsuprina, heparina, lamifiban, midrodina, nadroparina, alcohol nicotínilo, nilidrina, ozagrel, perhexilina, fenilpropanolamina, prenilamina., papaverolina, sal de reviparina, ridogrel, suloctidil, tinofedrina, tinzaparina, trifusal, xantinol niacinato; fármacos antidiabéticos: acarbosa, carbutamida, glibomurido glibutiazol, miglitol, repaglinida, troglitazona, 1-butil-3-metanilurea, toirestat, nicotinamida; para fármacos antitumorales, se pueden mencionar los siguientes: ancitabina, antramicina azacitidina, azaserina, 6-azauridina, bicalutamida, carubicin, carzinofilin, clorambucil, clorozotocin, citarabina, daunorubicina, defosfamida, demecolcina, denopterina, 6-diazo-5-oxo-L- norleucina, docetaxel, doxifluridina, doxorubicin, droloxifen, edatrexato, eflomitina, enocitabina, epirubicina, epitiostanol, etanidazol, etoposida, fenretinida, fludarabina, fluorouracil, gemcitabina, hexestrol, idarubicin, lonidamina, mannomustina, melfalan , menogaril, 6-mercaptopurina, metotrexato, mitobronitol, mitolactol, mitomicinas, mitoxantrona, mopidamol, ácido micofenólico, ninopterin, nogalamicina, paclitaxel, pentostatina, pirarubicina, piritrexim, plicamicina, ácido podofílico, porfimer sódico, porfiromicina, propagermanio, puromicina, ranimustina, ácido retinoico, roquinimex, estreptonigrina, estreptozocina, te- niposida, ácido tenuazónico, tiamiprina, tioguanina, tomudex, topotecan, trimetrexato, tubercidina, ubenimex, vinblastina, vincristina, vindesina, vinorelbina, zorubicin; para fármacos antiúlcera se pueden mencionar los siguientes: ácido acetamidocaproico, arbaprostil, cetraxato, cimetidina, ecabet, enprostil, esaprazol, irsogladina, misoprostol, omeprazol, omoprostil, pantoprazol, plaunotol, rioprostil, rosaprostol, rotraxato, sofalcon, trimoprostil; entre los fármacos antihiperlipidémicos (estatinas) se pueden mencionar los siguientes: atorvastatina, cilastatina, dermostatina, fluvastatina, lovastatina, mevastatina, nistatina, pentostatina, pepstatina, privastatina de sodio, simvastatina; entre los fármacos antibióticos/antivirales se pueden mencionar los siguientes: antibióticos: amdinocilina, amoxicilina, ampicilina, apalcilina, apiciclina, aspoxicilina, azidamfenicol, azidocilina, azlocilina, aztreonam, benzoilpas, ácido benzilpenicilínico, biapenem, bicozamicina, capreomicina, carbenicilina, carindacilina, carumonam, cefaclor, cefadroxil, cefamandol, cefatrizina, cefazedona, cefazolin, cefbuperazona, cefclidin, cefdinir, cefditoren, cefepima, cefetamet, cefixima, cefmenoxima, cefmetazol, cefminox, cefodizima, cefonicid, cefoperazon, ceforanida, cefotaxima, cefotetan, cefotiam, cefoxitina, cefozopran, cefpimizol, cefpiramida, cefpiroma, cefprozil, cefroxadina, cefsulodina, ceftazidima, cefteram, ceftezol, ceftibuten, ceftiofur, ceftizoxima, ceftriaxona, cefuroxima, cefuzonam, cefacetril sódico, cefalexin, cefaloglicin, cefaloridina, cefalosporin C, cefalotin, cefapirin sódico, cefradina, cloramfenicol, clortetraciclina, cinoxacin, ácido clavulánico, clometocilina, cloxacilina, ciclacilina, cicloserina, demeclociclina, dicloxacilina, epicilina, fenbecilina, flomoxef, floxacilina, hetacilie, imipenem., lenampicilina, loracarbef, limeciclina, mafenida, meclociclina, meropenem, metampicilina, metaciclina, meticilina sódica, mezlocrlína, minociclina, moxalactam, mupirocina, mixin, negamicina, novobiocina, oxacilina, panipenem, sal de potasio de penicilina G, penicilina N, penicilina O, penicilina V, sal de potasio de feneticilina, pipaciclina, piperacilina, pirlimicina, porfiromicina, propicilina, quinacilina, ritipenem, rolitetraciclina, sanciclina, sedecamicina, espectinomicina, sulbactam, sulbenicilina, temocilina, tetraciclina, ticarcilina, tigemonam, tubercidina, azitromicina, claritromicina, diritromicina, enviomicina, eritromicina, josamicina, midecamicina, miokamicina, oleandomicina, rifabutina, rifamida, rifamicina, rifaximina, rokitamicina, espiramicina, troleandromicina, viomicina, virginiamicina; amikacina, apramicina, arbekacina, dibekacina, dihidroestreptomicina, fortimicinas, gentamicina, micronomicina, neomicina, netilmicina, paromomicina, ribostamicina, sisomicina, espectinomícina, estreptomicina, tobramicina, trospectomicina; bacampicilina, cefcapenpivoxil, cefpodoximproxetil, panipenem, pivampicilina, pivcefalexin, sultamicilina, talampicilina; carbomicina, clindamicina, lincomicina, mikamicina, rosaramicina, ciprofloxacin, clinafloxacin, difloxacin, enoxacin, enrofloxacin, fleroxacin, flumequina, grepafloxacin, lomefloxacin, nadifloxacin, ácido nalidíxico, norfloxacin, ofloxacin, pazufloxacin, pefloxacin, ácido pipemídico, ácido piromídico, rufloxacin, esparfloxacin, tosufloxacin, trovafloxacin, clomociclina, guameciclina, oxitetraciclina, nifurpirinol, nifurprazina; ácido p-aminosalicílico, hidrazida de ácido p-aminosalicílico, clofazimina, _&_._¿j_ _i_t*fait-t»-» • jtA-M - deoxidihidroestreptomicina, etambutol, gliconiazida, isoniazida, opiniazida, salicilato de fenilamino, rifampin, rifapentina, salinazid, 4-4'-sulfinildianilina, acediasulfona, dapsona, succisulfona, p-sulfanililbenzilamina, tiazolsulfona, acetilsulfametoxipirazina, mafenida, 4'-(metilsulfamoil)sulfanilanilida, salazosulfadimidina, sulfabenzamida, sulfacetamida, sulfaclorpiridazina, sulfacrisoidina, sulfacitina, sulfadiazina, sulfadicramida, sulfadimetoxina, sulfadoxina, sulfaetidol, sulfaguanidina, sulfaguanol, sulfalen, sulfamerazina, sulfameter, sulfametazina, sulfametizol, sulfametomidina, sulfametoxazol, sulfametoxipiridazina, sulfametiltiazol, sulfametrol, sulfamidocrisoidina, sulfamoxol, sulfanilamida, 2-p-sulfanililanilinoetanol, N4-sulfanililsulfanilamida, sulfanililurea, N-sulfanilil-3,4-xilamida, sulfaperina, sulfafenazol, sulfaproxilina, sulfapirazina, sulfapiridina, sulfasomizol, sulfasimazina, sulfatiazol, sulfatiourea, sulfisomidina, sulfisoxazol, ácido 4-sulfanilamidosalicílico; negamicina, carumonan, cloxiquin, nitroxolin, arginina, metronidazol; fármacos antivirales: aciclovir, amantadina, cidofovir, citarabina, didanosina, dideoxiadenosina, edoxudina, famciclovir, floxuridina, ganciclovir, idoxuridina, indanavir, ketoxal, lamivudina, MADU, penciclovir, podofilotoxin, ribavirin, rimantadina, saquinavir, sorivudina, estavudina, trifluridina, valaciclovir, vidarabina, ácido xenazoico, zalcitabina, zidovudina; entre los inhibidores de reabsorción de hueso (difosfonatos) se pueden mencionar los siguientes: ácido alendrónico, ácido butedrónico, ácido etidrónico, ácido oxidrónico, ácido pamidrónico, ácido risedrónico; entre los fármacos antidemencia se puede mencionar los siguientes: amiridina, lazabemida, mofegilina, salbeluzol, oxiracetam, ipidacrina, nebracetam, tacrina, velnacrina. Las sustancias preferidas son las siguientes: entre antiinflamatorios: ácido acetilsalicílico, ácido 5- aminoacetilsalicílico, carprofen, diclofenaco sódico, diflunisal, etodolac, ácido flufenámico, flunixin, flurbiprofen, ibuprofen, indometacina, indoprofen, ketoprofen, ketorolac, lomoxicam, loxoprofen, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, meloxicam, mesalamina, naproxen, ácido niflúmico, olsalazina, piroxicam, salsalato, sulindac, suprofen, tenoxicam, ácido tiaprofénico, ácido tolfenámico, tolmetin, zomepirac, tomoxiprol; entre fármacos analgésicos: acetaminofen, ácido acetilsalicilsalicílico, benoxaprofen, buprenorfina, butorfanol, capsaicina, diacereína, dihidrocodeína, etilmorfina, eugenol, fenilbutazon, meptazinol, morfina, nalbufina, pentazocina, tiorfan, tramadol, actarit; entre fármacos del aparato respiratorio y urogenital: (broncodilatadores, fármacos activos sobre el sistema colinérgico, expectorantes/mucolíticos, fármacos antihistamínicos antiasmáticos/antialérgicos): broncodilatadores y fármacos activos sobre el sistemacolinérgico: albuterol, carbuterol, clenbuterol, difilina; etofilina, fenoterol, bromuro de ipratropio, metaproterenol, oxibutinin, pirbuterol, t.ly,ta.J..y.JA-Í--fc-4J. salmeterol, terbutalina, bromuro de tiotropio, zaprinast, ciclodrina, NS-21 , 2- hidrox¡-2,2-difenil-N-(1 ,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-ilmetil)acetamida; fármacos expectorantes/mucolíticos: acetilcisteína, ambroxol, bromexina, carbocisteína, guaiacol, ácido ferúlico, clorhidrato de mecisteína, 5 sobrerol; fármacos antihistamínicos antiasmáticos/antialérgicos: cetirizina, cromoglicate, histamina, levocabastina, lodoxamida, montelukast, terfenadina, bromhexina. Entre los fármacos cardiovasculares: 10 inhibidores de ACE: captopril, enalapril, lisinopril, losarían, ramipril; beta-bloqueadores: alprenolol, atenolol, bupranolol, labetalol, metipranolol, metoprolol, pindolol, propranolol, timolol; fármacos antitrombóticos y vasoactivos: ácido acetilsalicílico, 15 acetorfan, argatroban, clopidogrel, dalteparin, dipiridamol, enoxaparin, heparin, iloprost, midodrin, ozagrel, fenilpropanolaminatrifusal; fármacos antidiabéticos: toirestat, nicotinamida; entre los fármacos antitumorales: antramicina, daunorubicina, doxorubicina, epirubicina, fluorouracil, .metotrexato, vinblastina; 20 entre los fármacos antiúlcera: cimetidina, omeprazol, pantoprazol; entre los fármacos antihiperlipidémicos: lovastatina, pravastatina sódica, simvastatina; T-irfflnr iitii?iiirr - -" , , • . . r - t i entre los fármacos antibióticos/antivirales: fármacos antibióticos: amoxicilina, ampicilina, aztreonam, biapenem, carbenecilina, cefaclor, cefadroxil, cefamandol, cefatrizina, cefoxitin, ácido clavulánico, dicloxacilina, imipenem, meclociclina, metaciclina, moxalactam, panipenem, sulbactam, azitromicina, eritromicina, josamicina, miokamicina, rifabutina, rifamida, rifamicina, gentamicina, paromomicina, sisomicina, bacampicilina, carbomicina, clindamicina, ciprofloxacina, clinafloxacina, difloxacina, enrofloxacina, lomefloxacina, nadifloxacina, norfloxacina, ofloxacina, ácido pipemídico, apiciclina, clomociclina, oxitetraciclina, nifurpirinol, nifurprazin, isoniazid, rifampin, rifapentin, dapsone, tiazolsulfona, sulfametoxazol, sulfamoxol, metronidazol, arginina; fármacos antivirales: aciclovir, famciclovir, ganciclovir, penciclovir, ribavirin, vidarabin, zidovudin; entre los inhibidores de reabsorción de hueso: ácido alendrónico, ácido atidrónico, ácido pamidrónico; entre los fármacos antidemencia: oxiracetam, tacrina velnacrina. Las sustancias antes mencionadas, precursores de R, se preparan de acuerdo a los métodos conocidos en la técnica anterios. Véase por ejemplo en "The Merck Index, I2a Ed. (1996), incorporada aquí por referencia. Cuando están disponibles, los isómeros correspondientes, que comprenden isómeros ópticos, se pueden usar. El tomoxiprol se obtiene de acuerdo con el método descrito en EP 12,866.
Cuando en los compuestos de la fórmula (I) el fármaco precursor es un esteroide, A = R- que tiene la siguiente estructura: en donde en sustitución de los hidrógenos de los grupos CH o de los dos hidrógenos de los grupos CH2 mencionados en la fórmula general, pueden estar presentes los siguientes sustituyentes: en la posición 1-2: puede haber un doble enlace; en la posición 2-3: puede haber el siguiente sustituyente: en la posición 2: puede ser Cl, Br; en la posición 3: puede ser CO, -O-CH2-CH2-CI, OH; en la posición 3-4: puede haber un doble enlace; en la posición 4-5: puede haber un doble enlace; en la posición 5-6: puede haber un doble enlace; en la posición 5-10: puede haber un doble enlace; en la posición 6: puede ser Cl, F, CH3, -CHO; en la posición 7: puede ser Cl, OH; en la posición 9: puede ser Cl, F; en la posición 11 : puede ser OH, CO, Cl, CH3; en la posición 16: puede ser CH3, OH, =CH2; en la posición 17: puede ser OH, CH3, OCO(O)ua(CH2)vaCH3, C=CH o ( S- III ) en donde una es un entero igual a 0 ó 1 , va es un entero de 0 a 4; en la posición 16-17: puede haber los siguientes grupos: (S - IVa) (S-IV ) (S-IVc) R y R', iguales a o diferentes uno de otro, puede ser hidrógeno o alquilos lineales o ramificados de 1 a 4 átomos de carbono, preferiblemente R = R' = CH3; R" es - (CO-L)t - (L)»2 - (Xol)t?- en donde t, t1 y t2 son enteros iguales a o diferentes uno de otro, igual a 0 ó 1 , con la condición de que cuando t = 0, t2 = 1 y cuando t = 1 , t2 = 0, y que t y t1 , o t2 y t1 no pueden ser contemporáneamente iguales a 0 5 cuando A no coentiene grupos -OH; el grupo de puente bivalente L se selecciona de: (CR4R5)na(O)nb(CR4R5)n'a(CO (O)n»b(CO)n."b(CR4R5)n-a en donde na, n'a, y n"a, igual a o diferente uno de otro, son enteros de 0 a 6, preferiblemente 1-3; nb, n'b, n"b y n"'b, igual a o diferente 10 uno de otro, son enteros ¡guales a 0 ó 1 ; R4, R5, ¡guales a o diferentes uno del otro, seleccionan de H, alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 3; Xo1 es X como se definió antes o ¡gual a X2' en donde X21 es ¡gual a OH, CH3, Cl, N(-CH2-CH3)2, SCH2F, SH o (s-v) preferiblemente R" en la fórmula (S-l) es -CO-CH2OH, o CH(CH3)-CH2-CH2- COOH. 20 En los esteroides precursores aquellos que tienen la función hidroxilo en la posición 3 y/o en la posición 11 , y/o que tienen en R" una función hidroxilo o carboxílíca en la posición terminal son preferidos.
Los esteroides precursores de A que se pueden mencionar y que son preferidos son aquellos listados a continuación, obtenibles de acuerdo con los procedimientos conocidos en la técnica. Los precursores y procedimientos respectivos, aquellos descritos por ejemplo en The Merck Index, ed. 12 of 1996, incorporado aquí por refemcia, sepueden mencionar. Los precursores (de acuerdo con la nomenclatura de Merck) son los siguientes, en donde H2 H, R, R', R" tienen el significado mencionado en los compuestos listados aquí: budesonida, hidrocortisona, alclometasona, algestona, beclometasona, betametasona, cloroprednison, clobetasol, clobetasona, clocortolona, cloprednol, cortisona, corticosterona; deflazacort, desonida, desoximetasona, dexametasona, diflorason diflucortolona, difluprednat, fluazacort, flucloronida, flumetasona, flunisolida, acetonida de fluocinolona, fluocinonida, fluocortinbutil, fluocortolona, fluorometolona, acetato de fluperolona, acetato de fluprednideno, fluprednisolona, flurandrenolida, formocortal, halcinonida, halobetasol propionato, halometasona, acetato de halopredona, hidrocortamato, loteprednoletabonato, medrison, meprednison, metilprednisolon, mometasonfuroato, parametasona, prednicarbato, prednisolona, prednisolona 25-dietilaminoacetato, fosfato sódico de prednisolona, prednisona, prednival, predniliden, rimexolona, triamcinolona, acetonida de triamcinolona, 21-Acetoxipregnenolona, cortivazol, amcinonida, propionato de fluticasona, mazipredona, tixocortol, triamcinolona, £ jA L-t ,«-* . -ufe , --. - >.í ,*'^^.^_. .M^^,i_:i^,?zJ?¿^..¿.í^i^ hexacetonida, ácido urodesoxicólico, ácido quenodesoxicólico, mitatrienodiol, moxestrol, etinilestradiol, estradiol, mestranol. La eficacia de los compuestos de conformidad de la presente invención como fármacos para usarse en las condiciones de estrés oxidativo moderado se ha mostrado también en una prueba farmacológica en la cual dichos compuestos han podido inhibir los efectos citolesivos inducidos por peróxido de sobre células endoteliales humanas de la vena umbilical. La célula endotelial es una de la primera serie de células en el proceso patológico ("Pathophysiology: the biological bases for disease in adults and children" poby McCance & Hunter, 1998 PAG. 1025) y el peróxido de hidrógeno es un oxidante suave y se considera como un agente mediador esencial en patologías relacionadas con estrés oxidativo ( B. Halliwell, J. Gutteridge "Free Radicáis in Biology and Medicine", página 416, 1993). La efectividad para neutralizar ssuefectos citolesivos se considera esencial para la actividad farmacológica de compuestos que se van a usar bajo condiciones de estrés oxidativo (B. Halliwell, J. Gutteridge "Free Radicáis in Biology and Medicine", página 416, 1993). Los compuestos de la fórmula (I) se preparan por medio de las reacciones especificadas más adelante. Si la función reactiva del fármaco (por ejemplo, -COOH, -OH) está implicada en un enlace covalente, por ejemplo de tipo éster, amida, héter, dicha función, antes de llevar a cabo la preparación de los compuestos Z ü i -i.-á.». *.< ~f&. ^^ ^^^gÉ J z,kM mencionados, se pueden restaurar con los métodos bien conocidos en la técnica anterior. Las reacciones usadas para obtener los compuestos de la fórmula (I) son reacciones que conducen la formación de enlaces por ejemplo de tipo éster, tioéster bien conocidos por los expertos en la técnica. Cuando en los dos compuestos de reacción están presentes otros grupos funcionales COOH-y/o HX, en donde X es como se definió antes, deben ser protegidos antes de la reacción de acuerdo con los métodos conocidos en la técnica anterior; por ejemplo, como se describen en la publicación por Th. W. Greene: "Protective groups ¡n organic synthesis", Harward University Press, 1980. Los compuestos de la fórmula (I) en donde s = 2 se preparan como se menciona a continuación. IA) tiene la fórmula general R-COOH y el grupo funcional del compuesto prepulsor de B que une por si mismo a la función carboxílica del fármaco tiene la fórmula XZ, X siendo como se definió antes y Z = H, una función OH o un átomo de halógeno estando también presente en forma contemporánea en el compuesto precursor de B como grupos reactivos para la reacción de nitración. El esquema de síntesis general, sin el compuesto precursor de B también está presente una función de OH, implican formación inicial de halogenuro ácido de R-COHal (Hal = Cl. Br), y la reacción subsecuente con el grupo HX del compuesto precursor de B: ^"MJ¿ ji k»»* i R-COOH ? R-COHal + HX-X2-OH ? R-T TB-X2-OH (IA) en donde X2, T-i, TB, son como se definió antes. El halogenuro de acilo RCOHal se prepara de acuerdo con los métodos conocidos en la técnica anterior, por ejemplo, por cloruro de tionilo u oxalilo, o por halogenuros de P1" o Pv en solventes inertes bajo las condiciones de reacción, tales como por ejemplo, tolueno, cloroformo, DMF, etc. Después, el halogenuro de acilo se hace reaccionar con el grupo HX el precursor de B usando un solvente y se convierte bajo las condiciones de reacción tales como tolueno, tetrahidrofurano, cloroformo, etc. a una tempetratura en el intervalo de 0°C-25°C. Alternativamente a la síntesis anterior, el fármaco precursor de la fórmula R-COOH se puede tratar con un agente que activa el grupo carboxilo seleccionado de N.N' -carbonilimidazol (CDI), N,N' -diciclohexilcarbodiimida en un solvente inerte bajo las condiciones de reacción tales como tolueno, tetrahidrofurano, cloroformo, etc. a una temperatura en el intervalo de -5°C y + 50°C. El compuesto obtenido se hace reaccionar in situ con el precursor de B, después de que la función OH presente en el precursor de B ha sido protegida, por ejemplo mediante la formación de un grupo acetilo, recuperando la función inicial al final de la síntesis por los métodos bien conocidos en la técnica anterior. El esquema de reacción es el siguiente: R-COOH + CDI + HX - X2 - OG ? R - Ti -TB - X2 - OG ? R - -I TB - X2 - OH (IA.1 ) en donde X2, T-i, TB son como se definió antes y G es un grupo protector de la función OH. El compuesto de la fórmula (IA. 1 ) se somete despupes a reacción de halogenación, por ejemplo por PBr3, PCI5, SOCI2, PPh3, e l2 en un 5 solvente inerte con las condiciones de reacción tales como tolueno, tetrahidrofurano, cloroformo, etc. a una temperatura del intervalo de -5°C y + 50°C. El derivado de halógeno se hace reaccionar con AgNO3 en un solvente orgánico tal como acetonitrilo, tetrahidrofurano a una temperatura en el intervalo de 25°C - 80°C. El esquema de reacción es el siguiente: 10 R - T. -Tu - Xa - OH ? R - T. - T._ - X2 - Hal (IA. 2) ? alternativamente, cuando X2 es un alquilo de C4 lineal, el ácido R-COOH se hace reaccionar con trifenilfosfina en presencia de un agente halogenante tal como CBr4 o N-bromosuccímida en tetrahidrofurano y el compuesto resultante 15 (IA. 2), en donde X2 es butileno, es nitrado como se mencionó antes. O bien, es posible convertir el ácido R- COOH en su sal sódica usando métodos conocidos en la técnica, y haciéndolo reaccionar con un derivado de halógeno de la fórmula Hal - X - R3 donde R3 es OH, Hal en un solvente inerte bajo las condiciones de reacción tales como tetrahidrofurano; 20 cloroformo etc. a una temperatura en el ¡ntervalo de - 5°C y + 25°C. Si R3=Hal el derivado obtenido es nitrado como se mencionó antes. El esquema de reacción es el siguiente: R - COOH ? R - COONa + Hal - X2 - R3 ? R - T. - TB - X -R3 NA) - El fármaco tiene la fórmula general R - XH y el grupo funcional del compuesto precursor de B que se enlaza por sí mismo a la función HX del fármaco es un grupo carboxílico, siendo X como se definió antes, una función OH o un átomo de halógeno también estando presente contemporáneamente en el compuesto precursor de B como grupos reactivos para la reacción de nitración. El esquema de síntesis general implica la reacción de ácido HOOC - X2 - R4 en donde R4 es Hal, OG en donde G es un grupo protector adecuado, con un agente activador como se mencionó en IA) y la reacción subsecuente con el grupo HX del fármaco. HOOC - X2 - R4 + CDI + HX - R ? R - TÍ - TB - XZ - F^ NA. 1 ) en donde X2, T,, TB, R4 son como se definió antes. El compuesto obtenido (NA. 1 ) es transformado en el derivado nitro correspondiente como se mencionó en IA). Si el subtituyente OG está presente, el grupo protector es primero removido por los métodos conocidos. Alternativamente a la síntesis anterior, el fármaco R - OH se hace reaccionar con un halogenuro de acilo que tiene la fórmula Hal - X2 -COHal de acuerdo con las condiciones mencionadas en IA) y el derivado de halógeno obtenido es nitrado después como se mencionó antes: HalOC - X2 - Hal + HX - R ? R - ^ - TB - X2 - Hal ? R - T. - TB - X2 - ONO2 en donde - X2, T-i, TB son como se definió antes. -. y. ntláÁ?íC, .í,»>-. j„. -_-»- .^ ^ ^.M^^^ ..M~ ~MM*~~?^m*^- t^ fHr-*^.~M^^ .tiJLáJ Los compuestos de la fórmula I donde s = 1 se preparan como se menciona más adelante. IB) El fármaco tiene la fórmula general R-COOH y el grupo funcional del compuesto precursor de B que se enlaza por sí mismo a la función carboxílica del fármaco tiene la fórmula XZ, siendo X como se definió antes y Z = H, el compuesto precursor de B conteniendo también una función hidroxilo o un átomo de halógeno como grupos reactivos para la reacción de nitración. El compuesto de la fórmula R - Ti - TB - X2 - OH (IA.1 ) obtenido como se reporta en IA) se transforma en derivado nitroso por reacción con nitrito de sodio en agua en presencia de ácido clorhídrico, de acuerdo con los procedimientos conocidos en la técnica anterior. R - Ti - TB - X2 - OH + NaNO2 ? R - T. - TB - X2 - ONO I IB) - El fármaco tiene la fórmula general R-XH y el grupo funcional del compuesto precursor de B que se enlaza por sí mismo a la función HX del fármaco es un grupo carboxílico, siendo X como se definió antes. El esquema de síntesis es similar al que se describe en NA). El compuesto de la fórmula R - Ti - TB - X2- R4 (HA.1 ), obtenido como se reporta en HA) se transforma en el derivado nitroso como se mencionó en IB). Los compuestos de la presente invención se formulan en las composiciones farmacéuticas correspondientes para uso parenteral, oral y tópico de acuerdo con los métodos bien conocidos en la técnica anterior, junto •- •-^ - -"-' -— --*»^^ "-^-> ~-*^-^^ con los excipientes usuales; véase por ejemplo la publicación "Remington's Pharmaceutical Sciences 15a Ed.". La cantidad sobre una base molar del principio activo en estas formulaciones es la misma, o inferior, en comparación con aquella usada del fármaco precursor correspondiente. Las dosis diariamente administrables son las de los fármacos precursores, o en el caso inferior. Las dosis diarias se pueden encontrar en las publicaciones del campo, tales como por ejemplo en "Physician's Desk reference". Los siguientes ejemplos tienen el propósito de ilustrar la invención y no deben considerarse como limitantes de la misma.
EJEMPLO 1 Preparación de éster 4'-acetilaminofenílico de ácido 4-nitroxibutírico ( E - l ) el fármaco es paracetamol de la fórmula (E- la ) el compuesto precursor de B es el ácido 4-hidroxibutírico. a) Preparación de éster 4'- acetil aminofenílico de ácido 4- bromobutírico A una solución de ácido 4-bromobutírico (4.6 g, 27.6 mmoles) en cloroformo (45 ml) y N,N-dimetilformamida (20 ml), se añade paracetamol (4.17 g, 27.6 mmoles), N,N'-diciclohexil carbodimiida (8.42 g, 40.8 mmoles y 4 dimetilaminopiridina (0.15 g, 1.25 mmoles). La mezcla de reacción se mantiene bajo agitación a temperatura ambiente durante 72 horas, se filtra y se evapora a bajo vacío. El material crudo de reacción se trata con acetato de etilo se lava con salmuera y despupes con agua. La fase orgánica se anhidrifica con sulfato de sodio y después se evapora bajo vacío. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con N- hexano/acetato de etilo 4/6 (relación V/V). 5.33 g del producto se obtienen como un sólido blanco, p.f. = 108 - 110°C. b) Preparación de éster 4'-acetilaminofílico de ácido 4- nitroxibutírico A una solución de éster 4'-acetilaminofenílico de ácido 4- bromobitírico (5.33 g 17.8 mmoles) un acetonitrilo (80 ml) se añade nitrato de plata (4.56 g, 26.9 mmoles). La mezcla de reacción se calienta durante 16 horas lejos de la luz a 80°C, después se enfría a temperatura ambiente, se filtra para remover las sales de plata y se evapora bajo presión reducida. El residuo se purga por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con N- -l.yJ. *- ' faatli?[ t -f -f-jjr* -ii i , ? ? ... ,-,1- afe , .,.. A- - -,»-»«. .«.«».Jfat»^_l__<fc_«a_rrtJfc«J-i b«-Í«llrit^?l-y ^*." hexano/acetato de etilo 4/6. 4.1 g del producto se obtienen con un sólido blanco, p.f" = 80 - 83°C.
Análisisi elemental: C H N Calculado 51.07% 4.99% 9.92% Encontrado 51.06% 5.00% 9.92% EJEMPLO 2 Preparación de alcohol 4-hidroxi-3-(4-nitroxibutanoiloximetil.- a- .rtertbutilamino) metill bencílico ( E- 2 ) el fármaco precursor es salbutamol de la fórmula (E-2a) el compuesto precursor de B es el ácido 4-hidroxibutírico. El compuesto (E-2) se sintetiza de acuerdo con el procedimiento descito en el ejemplo 1. Rendimiento: 21 %.
Análisis elemental: H N Calculado 55.13% 7.07% 7.56% Encontrado 55.10% 7.09% 7.57% EJEMPLO 3 Preparación de éster 4-f(2-amino-3.5-dibromofenil)metilamino1trans- ciciohexílico de ácido 4-,nitroxi)butírico (E-3 ) el fármaco precursor es ambroxol (E-3a) el compuesto precursor de A es el ácido 4-hidroxibutírico. a) Preparación de 4-.,2-ter-butoxicarbonilamino-3,5-dibromofenil) metilaminoll trans ciclohexanol A una solución de ambroxol (5 g, 13.22 mmoles) en dioxano (35 ml) y agua (50 ml), se añade trietilamina (3.31 ml, 13.22 mmoles) y dicarbonato de diterbutilo (3.46 g, 15.86 mmoles). La mezcla de reacción se deja a temperatura ambiente durante 24 horas, después se concentra a presión reducida. El residuo se trata añadiendo porciones de una solución de HCL al 1% hasta el pH de 7, después la solución se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica anhidriificada con sulfato de sodio se evapora bajo vacío. Se obtiene 4-[(2-ter-butoxicarbonilamino-3,5-dibromofenil) metilaminol] trans ciclohexanol que se usa en el paso subsecuente sin purificación adicional. b) Preparación de éster 4-,,2-ter-bitox¡carbonilamino-3,5-dibromofenílico) metilaminoll tras ciciohexil de ácido 4-(nitroxi) butírico El compuesto se sintetiza de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1. Rendimiento 57%. c) Preparación de éster 4-[(2-amino-3,5-dibromofenil) metilaminoll trans ciciohexílico de ácido 4-,nitroxi) butírico A una solución de éster 4-[(2-amino-3,5-dibromofenil) metilaminol] trans ciciohexílico de ácido 4-(nitroxi) butírico(3.5 g, 5.74 mmoles)en acetato de etil (100 ml), enfriado a 0°C, se añade una solución de áüiái Mt.««-H ..A.*- *, «a**. *.iM MM tMíi. r?^n?~ rf *.-, HCL 5N en acetato de etilo (5.95 ml). La solución se mantiene bajo agitación a 0°C durante 5 horas, después se filtra. El sólido obtenido se suspende en acetato de etilo y la capa orgánica se lava con una solución de carbonato de sodio al 5%. La fase orgánica se lava vcon agua, se anhidrifica con sulfato de sodio y se evapora a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con N-hexano/acetato de etilo 1/1 en relación (relación en volumen). Se obtiene éster 4-[(2-amino-3,5-dobromofenil) metilamino] trans ciciohexil. Rendimiento 31 %. Análisis elemental: C H N Br Calculado 40.10% 4.55% 8.25% 31.38% Encontrado 40.07% 4.54% 8.26% 33.39% EJEMPLO 4 Preparación de ácido 14-14- .nitrox¡)butiroillamino-1-hidroxibutilideno1 bifosfónico (E-4 ) el fármaco precursor es ácido alendrónico de la fórmula (E-4a) el compuesto precursor de B es ácido 4-hidroxibutírico. El compuesto se sintetiza de acuerdo con el ejemplo 1. Rendimiento: 11%. Análisis elemental: H N Calculado 25.27% 4.77% 7.37% Encontrado 25.26% 4.79% 7.37% EJEMPLO 5 Preparación de éster rN-metil-N-(2-nitroxietil..-2-aminoetílico de ácido \2- í4-f(4-clorofenil.fenilmetipi-piperazinipetoxilacético (E-S) el fármaco precursor es cetirizina t^^ÍA. j _I| r| 1f |gm>l , '•a-"-^-J"-a- ^¡j^É s i=^i^a¡_tí_ (E-5a) el compuesto precursor de B es N-metildietanolamina de la fórmula HO-(CH2)2-N(CH3MCH2)2-OH. a) Preparación de éster fN-metil-N-(-2-nitroxietil)1-2-aminoetíl¡co de ácido í2-í4-[(4-clorofenil) fenilmetil] 1-piperazinil] ethoxi] acético A una solución de cetirizina (5 g, 12.85 mmoles) en N,N-dimetilformamida (5 ml) y tolueno (50 ml), enfriada a 0°C, se añadió lentamente cloruro de oxalilo (1.1 ml, 25.7 mmoles). Después de haber mantenido la mezcla de reacción bajo agitación durante 12 horas a temperatura ambiente, se evapora bajo vacío. Al producto crudo obtenido, disuelto en tetrahidrofurano (40 ml), se añade N-metildietanolamina (4.05 g, 38.55 mmoles) y la solución obtenida se mantiene bajo agitación a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla de reacción se evapora a presión reducida. El residuo se trata con acetato de etilo y se lava con agua. La fase orgánica se anhidrifica con sulfato de sodio y se seca. El producto crudo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con n-hexano/acetato de etilo 3/7 (relación en volumen). Se obtiene éster [N-metil-N- l l itiii ÉriiáliÜlii- i ili?iilillf íiii r.i-hrrtr- ' IÍI I i ftnp I?-ÍG'- I -. rJtrti'-irt?' (-2-nitroxietil)]-2-aminoetílico de ácido [2-[4-[(4-clorofenil) fenilmetil] 1- piperazinil] etoxi] acético. b) Preparación de éster f N-metil-N-(2-cloroetil,]-2-aminoetílico de ácido r2-f4-[(4-clorofenipfenilmet¡n 1-piperaziniH etoxi] acetílico A una solución de éster [2-[4-[(4-clorofenil)fenilmetil] 1- piperazinil] etoxi] acetílico de ácido [N-metil-N-(2-hidroxietil)]-2-aminoetílico (3.8 g, 7.75 mmoles) en cloroformo (70 ml), enfriado a 0°C, se añade cloruro de tionilo en cloroformo (0.58 ml, 8.06 mmoles) en cloroformo (30 ml). La solución se deja a 0°C durante 30 minutos bajo agitación y después se calienta a 40°C durante 6 horas. La reacción se lava después con una solución de bicarbonato de sodio saturada y subsecuentemente con agua. La fase orgánica, anhidrificada con sulfato de sodio, se evapora a presión reducida. El producto crudo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con n-hexano/acetato de etilo 7/3 (relación por volumen). Se obtiene éster [N-metil-N-(-2-cloroetil)]-2-aminoetílico de ácido [2-[4-[(4-clorofenil) fenilmetil] 1 -piperazinil]etoxi]acético. c) Preparación de éster rN-metil-N-(2-nitroxietil)l-2-aminoetílico de ácido ,2-f4-í,4-clorofenil,fenilmet¡p 1-piperazin¡petoxi]acético A una solución de éster [N-metil-N-(2-cloroetil)]-2-aminoetílico de ácido [2-[4-[(4-clorofenil)fenilmetil] 1-piperazinil]etoxi]acético (2.3 g, 4.52 mmoles) en acetonitrilo (100 ml), se añade nitrato de plata (1.53 g, 9.04 -tlf ? ?ií *i^?e^*aL**a^*^1'-'-- — i^*-Aa-« ..t *» «.* ^-«^-..-«^J-ÍÍ»-**^^ -^if-. ,.i,._j mmoles). La mezcla de reacción se calienta a 80°C lejos de la luz durante 48 horas, después se lleva de nuevo a temperatura ambiente, se filtra para remover sales de plata y se evapora a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con n-hexano/acetato de etilo 7/3 (relación en volumen). Se obtiene éster de [N-metil-N-(2-nitroxietil)]-2- aminoetílico de ácido [2-[4-[(4-clorofenil)fenilmetil] 1-piperazinil]etoxi]acético. Rendimiento: 23% Análisis elemental: C H N Cl Calculado 58.37% 6.59% 10.47% 6.63% Encontrado 58.38% 6.58% 10.45% 6.60% EJEMPLO 6 Preparación de éster 5-.nitroxi,etiloxietílico de ácido 6-fDf-)-a-aminofenil acetamidalpenicilánico (E-6) el fármaco precursor es ampicilina de la fórmula NH- H rro COcOH (E-6a) el compuesto precursor de B es dietilenglicol. a) Preparación de ácido 6-[D(-)-a-ter-butoxicarbonilamino fenil acetamido] penicilánico A una solución de ampicilina (3.0 g, 8.58 mmoles) en una mezcla de deoxano (18 ml) y agua (25 ml), se añade trietilamina (2.1 ml, 15.3 mmoles) un carbonato de di-ter-butilo (2.24 g, 10.29 mmoles). La mezcla de reacción se deja aplicar a temperatura ambiente durante 24 horas, después se concentra a presión reducida. El residuo se trata mediante adiciones subsecuentes de una solución de HCL al 1% hasta que el pH de la fase acuosa es igual a 7. Se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se anhidrifica con sulfato de sodio y despupes se evapora bajo vacío. Se obtiene 6-[D(-)-a-ter-butoxicarbonilamino fenil acetamido] penicilánico, que se usa en el paso de síntesis subsecuente sin purga adicional. b) Preparación de éster 5-(hidroxi) etiloxietílico de ácido 6-ÍD - a-ter-butoxicarbonilamino fenil acetamido] penicilánico A una solución de 6-[D(-)-a-ter-butoxicarbon?lamino fenil acetamido] penicilánico (3.8 g, 8.58 mmoles) en una mezcla de N,N- dimetilformamida (5 ml) y tolueno (40 ml), enfriada a 0°C, se añade lentamente cloruro de oxalilo (0.74 ml, 17.16 mmoles). La solución se deja bajo agitación durante 12 horas a temperatura ambiente y después se evapora al alto vacío. El producto crudo obtenido se disuelve en tetrahidrofurano (70 ml) y se añade etilenglicol (2.45 ml, 25.7 mmoles). La solución obtenida se mantiene bajo agitación a temperatura ambiente durante 5 horas y después se evapora a presión reducida. El residuo se trata con acetato de etilo y se lava con agua. La fase orgánica, anhidrificada con sulfato de sodio, se seca. El producto crudo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con n-hexano/acetato de etilo 2/8 (relación en volumen). Se obtiene éster 5-(hidroxi) etiloxietilo de ácido 6-[D(-)-a-ter- butoxicarbonilamino fenil acetamido] penicilánico. c) Preparación de éster 5-,cloro) etiloxietílico de ácido 6-.D(-.-a- ter-butoxicarbonilamino fenil acetamido] penicilánico A una solución de éster de 5-(hidroxi) etíloxietilo de ácido 6-[D(-)- a-ter-butoxicarbonilamino fenil acetamido] penicilánico (3 g, 5.58 mmoles) en cloroformo (70 ml) enfriado a 0°C, se añade cloruro de tionilo (0.42 ml, 5.8 mmoles) en cloroformo (30 ml). La solución se mantiene bajo agitación a 0°C, durante 30 minutos y después se calienta a 40°C durante 4 horas. Subsecuentemente la mezcla se lava con sal saturada de bicarbonato de sodio y después con agua. La fase orgánica se anhidrifica con sulfato de sodio y después se evapora a presión reducida. El producto crudo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con n-hexano/acetato de etilo 1/1 (relación en volumen). Se obtiene éster 5-(cloro)etiloxietílico de ácido 6-[D(-)- a-ter-butoxicarbonilaminofenilacetamido]penicilánico. d) Preparación de éster de 5-(nitroxi,etiloxietilico de ácido 6-fD(-)- a-ter-butoxicarbonilaminofenilacetamido]penicilán¡co A una solución de éster de 5-(cloro)etiloxietílico de ácido 6-[D(-)- a-ter-butoxicarbonilamino fenil acetamido] penicilánico (2.1 g, 3.77 mmoles) en acetonitrilo (100 ml), se añade nitrato de plata (1.28 g, 7.54 mmoles). La mezcla de reacción se calienta a 80°C durante 24 horas lejos de la luz. Se enfría a temperatura ambiente, se filtra para remover las sales de plata y se evapora a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con n-hexano/acetato de etilo 1/1 (relación en volumen). Se obtiene éster de 5-(nitroxi)etiloxietil de ácido 6-[D(-)-a-ter- butoxycarbonilamino fenil acetamido] penicilánico. _-tA¿-* -t-,^-^^«_^.yy..yyitti»fe.. .... , .. ? M *. ^^«._-^1¡n<ffiÍ Í --r^--'-Í*-8A^---- e) Preparación de éster de ácido 5-(nitrox¡ .etiloxietílico de 6-ÍD.-)-a-aminofenil acetamido] penicilánico A una solución de éster de 5-(nitroxi)etiloxietil de ácido 6-[D(-)-a-ter-butoxycarbonilamino fenil acetamido] penicilánico (1.5 g, 2.57 mmoles) en acetato de etilo (100 ml), enfriado a 0°C, se añade una solución de HCl 5N en acetato de etilo (2.67 ml). La solución se mantiene a 0°C bajo agitación durante 7 horas y después de filtra. El sólido obtenido se suspende en acetato de etilo y se lava con una solución de carbonato de sodio al 5% p/v. La fase orgánica se lava con agua, se anhidrifica con sulfato de sodio y se evapora a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con n-hexano/acetato de etilo 1/1 (relación en volumen). Se obtiene éster de ácido 5-(nitroxi)etiloxietílico de 6-[D(-)-a-aminofenil acetamido] penicilánico. Rendimiento : 13%. Análisis elemental: C H N S Calculado 49.79% 5.43% 11.61 % 6.64% Encontrado 49.77% 5.45% 11.60% 6.65% "u-tB i"" ..«..- - . - ..«..¿ .*---. i .....-«.-^..-fci^iaii^-.iA.-i-^^ ii-JU. « 6 EJEMPLO 7 Preparación de 2-amino-1 ,9-dihidro-9-f r2-.4-nitroxibutiroiloxi)etoxi.metip- 6H-purin-6-ona (E-7) el fármaco precursor es aciclovir de fórmula (E-7a) el compuesto precursor de A es el ácido 4-hidroxibutílico. El compuesto (E-6) sintetiza de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo anterior. Rendimiento: 14% Análisis Elemental C H N Calculado 42.36% 4.74% 24.70% Encontrado 42.38% 4.77% 24.68% t-iijlA nL-ia ti-E- -Jii.fr"? • £^^ gg¿ ¡^^ EJEMPLO 8 Preparación de (8S-cis)-10-r.3-amino-2,3.6-tr¡deoxi-a-L-lixo- hexopiranosiOoxi 1-7,8.9.10-tetrahidro-6.8.11 -trihidroxi-8-f(4- nitroxibutiroiloxi)acet¡)-1 -metoxi-5.12-naftacendiona (E-8 ) el fármaco precursor es doxorrubicina de fórmula (E-8a) el compuesto precursor de B es el ácido 4-hidroxibutírico. El compuesto se sintetiza de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1. Rendimiento de 7%. Análisis Elemental: C H N Calculado 56.53% 5.20% 4.25% Encontrado 56.55% 5.22% 4.23% EJEMPLO 9 Preparación de éster 1.2.3.7.8,8a-hexahidro-3,7-dimetil-8-r2-ftetrahidro-4- .6-nitroxihexanoiloxi.-6-oxo-2H-piran-2-il)etill-1 -naftalenílico de ácido din S-M a.3a.7ß.8ß f2S*4S*).8aßn2-2-dimetilbutírico ( E- 9 ) el fármaco precursor es simvastatina de fórmula (E- 9a) 6 el precursor del enlace de puente B es ácido 6-hidroxihexanoico. a) Preparación de éster 1.2.3,7,8, 8a-hexahidro-3, 7-dimetil-8-,2-ftetrahidro-4-(6-bromohexanoilox¡)-6-oxo-2H-piran-2-il]etin-1 -naftalenílico de ácido M S-ria.3a.7ß.8ß (2S*,4S*).8aßll2-2-dimetilbutírico A una solución de simvastatina (4 g, 9.56 mmoles) en cloroformo (50 ml) y N.N-dimetilformamida (20 ml), se añade ácido 6-bromo caproico (1.86 g, 9.56 mmoles), N,N'-diciclohexil-carbodiimida (1.97 g, 9.56 mmoles) y 4-dimetil amino piridina (52 mg, 0.43 mmoles). La mezcla de reacción se mantiene bajo agitación a temperatura ambiente durante 24 horas, después se diluye con cloroformo y se lava con agua. La fase orgánica, anhidrificada con sulfato de sodio, se evapora a presión reducida. El producto crudo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con n-hexano/acetato de etilo 1/1 (relación en volumen). Se obtiene éster 1 ,2,3,7,8,8a-hexahidro-3,7-dimetil-8-[2-[tetrahidro-4-(6-bromohexanoiloxi)-6-oxo-2H-piran-2-il]etil]-1 -naftalenílico de ácido [1S-[1a,3a,7ß,8ß (2S*,4S*),8aß]]2-2-dimetilbutírico. b) Preparación de éster 1.2.3.7.8.8a-hexahidro-3.7.-dimetil-8-f2-ítetrahidro-4-(6-nitroxihexanoiloxi)-6-oxo-2H-piran-2-¡netin-1 -naftalenílico de ácido .1 S-.1a.3a.7ß. 8ß .2S*,4S*).8aß 112-2-dimetil butírico A una solución de éster 1 , 2,3,7,8, 8 -hexahidro-3,7,-dimetil-8-[2-[tetrahidro-4-(6-nitroxihexanoiloxi)-6-oxo-2H-piran-2-il]etil]-1-naftaleníl¡co de ácido [1S-[1a,3a,7ß, 8ß (2S*,4S*),8aß ]]2-2-dimetil butírico (1.g, 1.67 mmoles) en acetonitrilo (60 ml), se añade nitrato de plata (0.57 g, 3.35 mmoles). La mezcla de reacción se calienta durante 6 horas a 80°C lejos de la luz, después se enfría a temperatura ambiente, se filtra para remover las sales de plata y la fase orgánica se evapora bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con n-hexano/acetato de etilo 1/1 (relación en volumen). Se obtiene éster 1 ,2,3,7,8,8a-hexahidro- 3,7,-dimetil-8-[2-[tetrahidro-4-(6-nitroxihexanoiloxi)-6-oxo-2H-piran-2-il]etil]-1- naftalenílico de ácido [1S-[1a,3a,7ß, 8ß (2S*,4S*),8aß ]]2-2-dimetil butírico. Rendimiento: 13%. Análisis Elemental: C H N Calculado 62.71 % 7.97% 2.35% Encontrado 62.74% 7.99% 2.33% EJEMPLO 10 Preparación de éster teofilínico de ácido 6-.nitroxi)hexanoico (E-10) el fármaco precursor es difilina de fórmula: (E-lOa) el compuesto precursor de B es ácido 6-hidroxihexanoico. El compuesto de la fórmula (E-10) se sintetiza de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 9. Rendimiento: 23%. Análisis Elemental H N Calculado 44.76% 5.39% 16.31 % Encontrado 44.71% 5.41% 16.33% EJEMPL0 11 Preparación de 9-|4-n¡troxi.butiroilaminol1 ,2,3,4-tetrahidoacridina el fármaco precursor es tacrina de la fórmula (E-lla) el compuesto precursor de B es ácido 4-hidroxibutírico. a) Preparación de 9-f4-bromo)buriroilamino]-1.2.3.4 tetrahidroacridina A una solución de tacrina ( 4 g, 20.17 mmoles) en cloroformo (50 ml) y N,N-dimetilformamida (15 ml), se añade cloruro de 4-bromobutiroilo (3.5 ml, 30.25 mmoles). La mezcla de reacción se mantiene bajo agitación a temperatura ambiente durante 6 horas y después se diluye con cloroformo y se lava con agua. La fase orgánica, anhidrificada con sulfato de sodio, se evapora a presión reducida. El producto crudo se purga por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con n-hexano/acetato de etilo 8/2 (relación en volumen). Se obtiene 9-[4-bromo)buriroilamino]-1 ,2,3,4 tetrahidroacridina. b) Preparación de 9-í4-nitroxi)butiro¡lam¡no]-1.2.3,4- tetrahidroacridina A una solución de 9-[4-nitroxi)butiroilamino]-1 , 2,3,4- tetrahidroacridina (3.5 g, 10.56 mmoles) en acetonitrilo (150 ml), se añade nitrato de plata (2.08 g, 12.68 mmoles). La mezcla de reacción se calienta a 80°C bajo agitación durante 6 horas lejos de la luz. Se enfría a temperatura ambiente, se filtra para remover las sales de plata y se evapora bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con n-hexano/etilo 8/2 (relación en volumen). Se obtiene de 9-[4- nitroxi)butiroilamino]-1 ,2,3,4-tetrahidroacridina. Rendimiento: 33% Análisis Elemental: C H N Calculado 62.00% 5.81 % 12.76% Encontrado 62.02% 5.83% 12.77% EJEMPLO 12 Preparación de éster 5-(nitroxi.etiltioetílico de ácido .S)-a-.2-clorofenil.- 6.7-dihidrotienor3.2-c-l-piridin-5.4H.acético el fármaco precursor es clopidrogel de fórmula: ( E- 12a ) el compuesto precursor de A es el tiodietilenglicol de fórmula HO-(CH2)2-S- (CH2) -OH. El compuesto de la fórmula (E-12) se sintetiza de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 5, usando tiodietilenglicolen sustitución de dietilenglicol. Rendimiento: 56%. Análisis Elemental: H N Cl Calculado 49.94% 4.63% 6.13% 7.76% 14.03% Encontrado 49.93% 4.63% 6.10% 7.75% 14.01 % EJEMPLO 13 Preparación de 5-metoxi-2-fr4-(4-nitroxibut¡roiloxi)-3,5-dimetil-2- pirídinil)metinsulfinin-1H-benzoimidazol (E- 13 ) el fármaco precursor es dimetilomeprazol de la fórmula: (E-I3a) el compuesto precursor de B es ácido 4-hidroxibutírico. El compuesto de la fórmula (E-13) se sintetiza de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1. Rendimiento 22%. Análisis elemental: C H N S Calculado 51.94% 4.79% 12.12% 6.93% Encontrado 51.93% 4.77% 12.11 % 6.94% EJEMPLO 14 Preparación de éster rN-metil-N(2-hidroxietil.1-2-aminoetílico de ácido 2- r.2.6-diclorofenil.amino1bencenacético (E-14) el fármaco precursor es diclofenac de fórmula: (E-14a) j .í ái í.r.»fiit-i r - Til!. el compuesto precursor de B es N-metildietanolamina de la fórmula HO-(CH2)2-N(CH3)-(CH2)2-OH. El compuesto se sintetiza de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 5. Rendimiento: 52%. Análisis elemental: C H N Cl Calculado 51.60% 4.78% 9.50% 16.03% Encontrado 51.60% 4.77% 9.53% 16.04% EJEMPLO 15 Preparación de éster 4-(nitroxi)butílico de ácido 3-(4-hidroxi-3- metoxifenil.-2-propenoico (E- 15) el fármaco precursor ácido ferúlico de la fórmula (E-15a) el compuesto precursor de B es 1 ,4-butandiol. a) Preparación de éster 4-bromobutílico de ácido 3-(4-hidroxi-3- metoxifenil)-2-propenoico A una solución de ácido ferúlico (10 g, 51.51 mmoles) en tetrahidrofurano (400 ml), se añadió trifenifosfina (27 g, 103 mmoles) y tretrabromuro de carbono (34.1 g, 103 mmoles). La mezcla de reacción se mantiene bajo agitación a temperatura ambiente durante 4 horas, después se filtra y se evapora bajo presión reducida. El producto crudo de reacción se purifica por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con n-hexano/acetato de etilo 7/3 (relación en volumen). Se obtiene de éster 4-bromobutílico de ácido 3-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-2-propenoico. b) Preparación de éster 4-nitroxibutílico de ácido 3-,4-hidrox¡-3- metoxifenil)-2-propeno¡co A una solución de éster 4-bromobutílico de ácido 3-(4-hidroxi-3- metoxifenil)-2-propenoico (2.72 g, 6.89 mmoles) en acetonitrilo (25 ml) se añade nitrato de plata (1.48 g, 8.71 mmoles). La mezcla de reacción se mantiene bajo agitación y se calienta a 80°C durante 7 horas lejos de la luz, después se enfría a temperatura ambiente, se filtra para remover las sales de plata y se evapora bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con n-hexano/acetato de etilo 7/3 (relación en volumen). Se obtiene éster 4-nitroxibutílico de ácido 3-(4-hidroxi- 3-metoxifenil)-2-propenoico. Rendimiento: 56%.
Análisis Elemental C H N Calculado 54.02% 5.50% 4.50% Encontrado 54.00% 5.52% 4.49% Pruebas farmacológicas EJEMPLO Toxicidad aguda La toxicidad aguda se ha evaluado administrando a un grupo de 10 ratas que pesaban 20 g de una sola dosis de cada uno de los compuestos que se iban a probar, mediante cánula, por os en una suspensión acuosa al 2% p/v de carboximetilcelulosa. Los animales se mantienen bajo observación durante 14 días. En ningún animal del grupo aparecen síntomas tóxicos incluso después de una administración de dosis de 100 mg/kg.
EJEMPLO F1 Prueba 1 - Modelo experimental in vivo con N-etilmaleimida (NEM): estudio de la tolerabilidad gástrica de algunos fármacos estudiados como precursores de los compuestos de la invención.
Los animales (ratas, que pesaban aproximadamente 200 g) se distribuyen en los siguientes grupos (No. de 10 animales por grupo): A) Grupos control: 1er grupo: tratamiento: únicamente vehículo (suspensión acuosa, 1 % p/v de carboximetilcelulosa, dosis: 5 ml/kg cuando el fármaco se administra por os, solución fisiológica cuando se administra por vía parenteral), 2o grupo: tratamiento: vehículo + NEM, B) Grupos a los que se administra cada fármaco: grupo I: tratamiento: vehículo + fármaco, grupo II: tratamiento: vehículo + fármaco + NEM. Los fármacos probados en este experimento son los siguientes (cuadro I): indometacina, ambroxol, mesalamina, alendronato sódico, tacrina, omeprazol, misoprostol. La indometacina, ambroxol y alendronato se administran por os, la mesalamina por vía intracolónica (rectal), y la tacrina, omeprazol, misoprostol por vía subcutánea. La dosis máxima tolerada, determinada administrando cada sustancia por las vías anteriores a los animales no tratados con NEM, se reporta en el cuadro I. Con dosis mayores que las reportadas en el cuadro, la enteropatía, diarrea, depresión, tremores y sedación han aparecido en los animales.
En este modelo experimental los animales primero se tratan con NEM por inyección subcutánea a una dosis de 25 mg/kg en solución fisiológica. El fármaco se administra una hora más tarde, en suspensión en el vehículo. Los animales son sacrificados después de 24 horas y la evaluación del daño a la mucosa gastrointestinal se hace contando el número de ratas, dentro de cada grupo, con lesiones al estómago a una inspección visual. El número total de dichas ratas se divide entonces entre el número total de ratas del grupo y se multiplica por 100. Los porcentajes así obtenidos se reportan en el cuadro I. El cuadro muestra que en los grupos de ratas tratadas con dichos fármacos sin NEM, no fueron detectables lesiones gástricas. Todas las ratas del grupo II (tratadas con NEM) mostraron lesiones gástricas después de la administración con los siguientes fármacos: indometacina, ambroxol, mesalamina, alendronato sódico, tacrina. Dichos fármacos por lo tanto se pueden usan en la síntesis de productos de la invención. El omeprazol y misoprostol no pueden usarse, con base en los resultados provistos en la prueba 1 , para preparar los productos de la invención.
EJEMPLO F2 Prueba 2 - (in vitro): inhibición de apoptosis (fragmentación de ADN) inducida en las células endoteliales por CIP en presencia de algunos fármacos estudiados como precursores de los compuestos de la invención. Los siguientes fármacos precursores (cuadro II): indometacina, paracetamol, clopidogrel, salbutamol, ambroxol, alendronato sódico, difilina, cetirizina, enalapril, nicotinamida, ampicilina, aciclovir, mesalamina, tacrina, simvastina, omeprazol se ha probado. Las células endoteliales humanas de la vena umbilical se prepararon con un método estándar. Las venas umbilicales frescas se llenan con una solución de colagenasa, 0.1% en peso y se incuban a 37°C durante 5 minutos. Subsecuentemente, las venas se perfunden con el medio M 199 (GIBCO, Grand Island, NY) pH de 7.4 con 0.1 % (peso/volumen) de colagenasa, se añade 10% de suero de bovino fetal (10 mcg/ml), heparina sódica (50 mcg/ml), timidina (2.4 mcg/ml), glutamina (230 mcg/ml), penicilina (100 Ul/ml), estreptomicina (100 mcg/ml) y estreptomicina B (0.125 mcg/ml). Las células se recogen del material perfundido por centrifugación a 800 rpm y se cosechan en matraces de cultivo T-75, se tratan previamente con fibronectina humana. Las células después se cosechan en el mismo medio, se les añade factor de crecimiento hipotalámico de bovino (100 ng/ml). Cuando las células del cultivo de células primario (las células directamente removidas de vena umbilican ex-vivo) forman una sola capa de células confluentes (aproximadamente 8,000,000 células/matraces), la cosecha se detiene y las capas se lavan y se tripsinizan. Las suspensiones celulares son transferidas a pozos de placa de cultivo que tiene 24 pozos, a la mitad de dichos pozos se añade el mismo medio de cultivo que contiene el fármaco a una concentración de 10"4M y se cosechan en un termostato a 37°C a una humedad constante (90%), CO2 = 5%. Cuando el fármaco no es soluble en el medio de cultivo, se disuelve primeramente en una pequeña cantidad de sulfóxido de dimetilo. La cantidad máxima de sulfóxido de dimetilo que se puede añadir al medio de cultivo es de 0.5%. Únicamente las células que provienen de estos primeros subcultivos se usan para las pruebas con hidroperóxido de fumeno (CIP). Las células se identifican como células endoteliales por examinación morfológica y por la reacción inmunológica específica hacia el factor VIII; estos cultivos nunca muestran combinaciones de miocitos o fibroblastos. Antes de empezar la prueba, el medio de cultivo celular se remueve y las capas celulares se lavan cuidadosamente con una solución fisiológica estándar regulada en su pH con fosfato 0.1 M, pH 7.0, a la temperatura de 37°C. El contenido de cada pozo se incuba después durante una hora con una suspensión de CIP en el medio de cultivo a una concentración de 5 mM. La evaluación del daño celular (apoptosis) se lleva a cabo determinando el por ciento de variación de la fragmentación de ADN en los cultivos que contienen el fármaco + CIP con respecto a los controles tratados con CIP únicamente. Dicho por ciento de variación de fragmentación t*^iJt-Íttfilr^-^ÍBt**-fc*'¿ia'Íl^ÉlA'¿*-* - —-*.*.. ->-y — -r». .-« _-.. ». --IJ.-.-»^-. - . ,-...— -^m.-»,.^.«a-..J,.,y..„. j-A Jg...«¿faJtA J de ADN se determina evaluando la variación de fluorescencia por un BX60 Olympus microscope (Olympus Co., Roma) fijado a la longitud de onda de 405-450 nm, de las muestras de prueba con respecto a la densidad óptica de los controles. La fluorescencia de cada muestra se determina en 5 réplicas. La evaluación estadística se ha hecho con prueba de t de Student (p < 0.01 ). Los resultados se dan en el cuadro II y muestran que indometacina, paracetamol, clopidogrel, salbutamol, alendronato sódico, difilina, cetirizina, enalapril, nicotinamida, ampicilina, aciclovir, tacrina, omeprazol no inhiben significativamente la apoptosis; estos fármacos por lo tanto se pueden usar para preparar los productos de la invención. Por el contrario, el ambroxol, mesalamina y simvastatina inhiben la apoptosis. Por lo tanto, con base en los resultados de la prueba 2, estos compuestos no podrían usarse para preparar los productos de la invención.
EJEMPLO F3 Prueba 3 - El modelo experimental in vivo con éster metílico de Nw-nitro-L-arginina (L-NAME): tolerabilidad gástrica (incidencia de daño gastrointestinal), hepático (dosis de GPT, transaminasa glutámica-pirúvica) y cardiovascular (presión sanguínea) de algunos fármacos estudiados como precursores de los compuestos de la invención. El modelo experimental adoptado de acuerdo con J. Clin. Investigation 90, 278-281 , 1992. fiti-tiáiÉi itláirtíTrÜ-üii' HÍÉ-G- -- -- --* - -.... ...^^-^*^^*¿"^ La disfunción endotelial se evalúa determinando el daño inducido por administración L-NAME a la mucosa gastrointestinal, el daño hepático (incremento de GPT), y el daño al endotelio vascular o daño cardiovascular como hipertensión sanguínea. Los animales (ratas, con un peso promedio de 200 g) se dividen en grupos como se describe más adelante. El grupo que recibe L-NAME se trata durante 4 semanas con dicho compuesto disuelto a una concentración de 400 mg/litro en agua potable. Los siguientes grupos (No. de 10 animales por grupo) está constituido de la siguiente manera: A) grupos control: 1er. grupo: tratamiento: únicamente vehículo (suspensión acuosa 1 % p/v de carboximetilcelulosa, dosis: 5 ml/kg cuando el fármaco se administra por os, solución filiológica cuando se administra por vía parenteral), 2o grupo: tratamiento: vehículo + L-NAME, B) Grupos tratados con el fármaco: 3er. grupo: tratamiento: vehículo + fármaco, 4o. Grupo: tratamiento: vehículo + fármaco + L-NAME. Los fármacos usados en la prueba son paracetamol, doxorrubicina, simvastatina, omeprazol y misoprostol. Cada fármaco se administra una vez al día durante 4 semanas. La dosis máxima tolerada del fármaco siendo administrada a los animales se determina evaluando, en un experimento de escalamiento de ¡ilii ltil ÉfiiP8-'- ^* *fc*"3*-- ..-^ * - ' ~ »j»^--^^tot ^ ("-i^^ 'fa^ dosis separada en animales no tratados, la aparición en los animales de síntomas tales como enteropatía, diarrea, depresión, tremores, sedación. Al final de las cuatro semanas se evitó el acceso a agua y después de 24 horas los animales fueron sacrificados. Una hora antes del sacrificio, se determinó la presión sanguínea y un incremento de la presión sanguínea se tomó como una indicación de que estaba ocurriendo un daño al endotelio vascular. El daño a la mucosa gástrica se evaluó como se mencionó anteriormente en la prueba 1 (ejemplo F1 ). El daño hepático se determina mediante evaluación de la transaminasa glutámica-pirúvica (incremento GPT) después del sacrificio. El fármaco satisface la prueba 3 y por lo tanto se puede usar para preparar los compuestos de la invención, cuando en el grupo de ratas tratadas con L-NAME + fármaco + vehículo, un daño hepático superior (valores de GPT mayores) y/o daño gástrico mayor y/o daño cardiovascular mayor (presión sanguínea mayor) se encuentran en comparación con el grupo tratado con el vehículo únicamente, o el grupo tratado con vehículo + fármaco o el grupo tratado con vehículo + L-NAME. Los resultados de prueba se reportan en el cuatro IV. El % de lesiones gástricas se ha determinado como en la prueba 1. Los valores de % de GPT y % de presión sanguínea se refieren al valor correspondiente encontrado en los animales en el primer grupo de los grupos control. El valor promedio de la presión sanguínea en este grupo fue de 105 ± 8 mmHg.
Los resultados obtenidos muestran que el paracetamol, doxorubicina y simvastatina ocasionan daño hepático y gastroenteropatía (valores de GPT y lesiones gástricas son % mayor comparado con los grupos correspondientes tratados con fármaco, en ausencia de L-NAME, y con los controles tratados con L-NAME). Estos fármacos por lo tanto se pueden preparar los productos de la invención. El omeprazol y misoprostol no se deben usar con base en esta prueba, para preparar los productos de la invención.
EJEMPLO F4 Prueba 4A: La actividad de alguna substancia usadas como precursores de B en los productos de conformidad con la invención para inhibir la hemolisis de eritrocitos inducida por peróxido de eumeno. La prueba 4a se realiza de acuerdo con el método descrito por R. Maffei Facino, M. Carini G. Aldini, M.T. Calloni, Drugs Exptl. Clin. Res. XXIII (5/8) 157-165 1997). Los eritrocitos aislados usando procedimientos estándares de ratas Wistar machos (Charles River), se suspenden en una solución fisiológica regulada a un pH de 7.4 con regulador de pH de fosfato y equilibradas a 4°C durante 4 días. Después una alícuota de dicha suspención se centrifuga 1000 rpm durante 5 minutos y 0.1 ml de los eritrocitos centrifugados se diluyen a 50 ml con regulador de pH de fosfato de sodio de la misma molaridad anterior, obteniendo así una suspención que contiene 0.2% en volumen de eritrocitos. A porciones de 3.5 ml de dicha suspención diluida se añade 0.1 ml de una solución alcohólica de hidroperóxido de eumeno, 9.72 mM, que produce lisis de las células. La suspención resultante se incuba después a 37°C. Un incremento de la turbidez se observa en la suspención. El procedimiento de lisis celular es seguido por tubidimetría a 710 nm, determinando la densidad óptica (o la transmitancia) a intervalos de 30 minutos. El tiempo al cual hay una cantidad máxima de células usadas que corresponden a la turbidez máxima de la suspención, se toma como Tmáx y se supone que corresponde a una lisis de células de 100%. 0.2 ml de soluciones de etanol de 38 mM de los compuestos de prueba que se van a usar como precursores B se añaden a alícuotas de 3.5 ml de la suspención diluida de eritrocitos anteriormente preparados, la suspención resultante se preincuba durante 30 minutos, 0.1 ml de una solución alcohólica de hidroperóxido de eumeno 10.26 nM se añade después, y en el tiempo Tmáx se determina el porcentaje de inhibición de hemolisis en la muestra de la relación, multiplicada por 100, entre la absorbancia de la suspención de la muestra que contiene los eritrocitos, el precursor de B e hidroperóxido de eumeno respectivamente y el de la suspención que contiene los eritrocitos e hidróxido de eumeno; los precursores de B satisfacen la prueba si inhiben la hemolisis inducida por hidroperóxido de eumeno por un porcentaje > 15%; En el cuadro V se reportan los resultados obtenidos con las siguientes substancias: N-metildietanolamina, dietilenglicol, tio-dietilenglicol, 1 ,4-butanodiol, butanol y dietanolamina. El cuadro V muestra que: - N-metildietanolamina, dietilenglicol, tiodietilenglicol, 1 ,4-butanodiol satisfacen la prueba 4 ya que inhiben la hemolisis inducida por peróxido de eumeno a un grado mayor que 15%. - El butanol y la dietanolamina no son efectivos, ya que inhiben la hemolisis inducida por peróxido de eumeno a un grado menor que 15% y por lo tanto no pueden usarse como precursores de B en la síntesis de los compuestos de conformidad con la presente invención.
EJEMPLO F5 Prueba 5: Actividad de los compuestos usados como precursores de B en la inhibición de la producción de radicales de compuestos de FE". Alícuotas de 0.1 ml de soluciones metanólicas 10"4 M en metanol de, respectivamente, 1-4 butanodiol, de N-metil-dietanolamina de di-etilenglicol y de tiodietilenglicol, se añaden a los tubos de ensayo que contienen una solución acuosa obtenida mezclándose 0.2 ml de deoxiribosa 2 mM, 0.4 ml de regulador de pH de fosfato, pH 7.4 100 mM y 0.1 ml de FE"(NH )2(SO )2 1 mMen HCl 2 mM. Los tubos de ensayo se mantienen después a una temperatura de 37°C durante 1 hora. Después de cada tubo de ensayo se añaden en el orden de 0.5 ml de una solución al 2.8% en ácido tricloroacético en agua y 0.5 ml de una solución acuosa 0.1 M de ácido tio barbitúrico. Un control de referencia está constituido substituyendo las alícuotas de 0.1 ml de las soluciones metanólicas del compuesto de prueba con 0.1 ml de metano. Los tubos de ensayo se cierran y se calientan en un baño de aceite a 100°C durante 15 minutos. Una coloración rosa se desarrolla, cuya intensidad es proporcional a la cantidad de desoxiribosa que pasa por degradación oxidativa de radicales. La solución se enfría a temperatura ambiente y sus absorbancias a 532 nm se leen contra el control. La inhibición inducida por el precursor de B en el cotejo de la producción de radicales de Fe" se determina como el porcentaje por medio de la siguiente fórmula: (1 - As/Ac)X100 en donde As y Ac son respectivamente los valores de absorbancia de la solución que contiene el compuesto de prueba + la sal de hierro y la de la solución que contiene solo la sal de hierro. Los resultados se reportan en el cuadro lll adjunto, en el cual se muestra que los compuestos bajo prueba no son efectivos para inhibir la producción de radicales a partir del ion del hierro. Por lo tanto, estos compuestos se pueden usar como compuestos precursores de B para obtener los compuestos de la presente invención. -_A-¿ jte ti, EJEMPLO F6 Se ha evaluado la actividad de algunos de los objetos de los compuestos de la presente invención y de los fármacos precursores correspondientes en la inhibición de la degradación de ADN (apoptosis) en células endoteliales expuestas a la acción de peróxido de hidrógeno (HP). El peróxido de hidrógeno es un oxidante suave y se considera como agente mediador esencial en patologías asociadas con estrés oxidativo (B. Halliwell, J. Gutteridge "Free Radicáis in Biology and Medicine", página 416, 1993). Por lo tanto, la actividad farmacológica de los compuestos que se van a usar bajo condiciones de estrés oxidativa se evalúa a través de su capacidad de neutralizar los efectos citolesivos del peróxido de hidrógeno (B. Halliwell, J. Gutteridge "Free Radicáis in Biology and Medicine", página 416, 1993). El método descrito por Hermán et Al. (Hermán C, Zeiner M.A., Dimmeler S., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 17 (12), 3588-82, 1997). Las células endoteliales humanas de la vena umbilical se preparan de acuerdo con un método estándar. Las venas umbilicales frescas, que se acaban de remover, se llenan con una solución de colagenasa a 0.1 % y se incuban a 37°C durante 5 minutos. Subsecuentemente las venas se perfunden con medio M 199 (GIBCO, Grand Island, NY) pH de 7.4 que contienen 20% de suero humano. Las células se recogen del material perfundido por centrifugación a 800 rpm y se cosechan en matraces de cultivo T-75, se tratan previamente con fibronectina humana. Las células después se cosechan en el medio a un pH de 7.4, que contienen 20% de suero humano, heparina de sodio de peso molecular bajo (30 mcg/ml), penicilina (100,000 Ui/ml) y factor de crecimiento hipotalámico de bovino (100 ng/ml). Las monocapas confluentes primarias (de aproximadamente 8,000,000 de células/matraz) se lavan y se tripsinizan. Las suspenciones celulares son transferidas en cada pozo de la placa de cultivo con 24 huecos y se cosechan en el termostato a 37°C a humedad constante (90%), C2 = 5%. Solamente las células que provienen de estos primeros subcultivos se usan para los experimentos con HP. Las células se identifican como células endoteliales por examinación morfológica y por reacciones de colorante específico. Los cultivos nunca muestran contaminaciones de monocitos o fibroblastos. A fin de realizar el experimento con HP, el medio de cultivo celular se remueve y las capas celulares se lavan cuidadosamente con una solución fisiológica regulada en su pH con 0.1 de fostato, pH de 7.0 a una temperatura de 37°C. Las células se incuban después durante 18 horas con HP a la concentración de 200µmoles/1. La evaluación del daño celular (apoptosis) se lleva a cabo determinando el porciento de variación de la fragmentación de ADN en la muestra con respecto al control añadido únicamente de HP. Los productos bajo ensayo se prueban a la concentración de 100µmoles/1. Si dichos ¡ilÍlt?ÉltÉÍi?Il?t? tÉÉ-lri?r tiÜfitr •* -- - - -* * M.,^^^..,. ^^^^m*,^, productos se encuentran ¡nsolubles en el medio de cultivo, se disuelven en una pequeña cantidad de sulfóxido de dimetilo (DMSO), tomando en cuenta que la cantidad de DMSO máxima que se puede añadir al medio de cultivo es de 0.5% v/v. Se hacen 3 réplicas de cada muestra. Los resultados se reportan en el cuadro VI y muestran que en esas muestras de cultivo de células tratadas con los compuestos de la invención, la inhibición de la fragmentación de ADN o en términos más generales de daño celular, es por lo menos 2 veces la que ocurre en las muestras tratadas con los precursores correspondientes.
EJEMPLO F7 Las lesiones gástricas inducidas por la administración de los compuestos de la invención en el cotejo del precursor de fármaco correspondiente. Grupos de ratas Wistar machos que pesan 180-200 g (no. de 10 ratas por grupo), en ayunas de 17 horas, se han alimentado por os, por medio de una cánula, con una suspención de carboximetilcelulosa al 2% en agua (vehículo) a la que se añade uno de los siguientes compuestos: - Diclofenac, dosis de 20 mg/kg p.o., - Nitroxiéster de diclofenac de acuerdo con el ejemplo 14, a la misma dosis anterior p.o., - Ambroxol, 100 mg/kg p.o., fc'**"-'fa«"*- Éltf-t Jilllfff W--~ -^..- . - -. - - - - - - M.~* — m-***.. l? -. ~? . ..
- Nitroxiéster de ambroxol de acuerdo con el ejemplo 3, a la misma dosis anterior p.o., - Alendronato, dosis 100 mg/kg p.o., - Nitroxiéster del ácido alendrónico de acuerdo con el ejemplo 4 a la misma dosis anterior p.o. La tacrina y el nitroxiéster correspondiente obtenido de acuerdo con el ejemplo 11 , se han administrado a las ratas por vía subcutánea en una solución fisiológica la dosis de 10 mg/kg. Los animales han sido sacrificados 6 horas después de la administración. La mucosa gastrointestinal se ha removido e inspeccionado. La incidencia del daño gastrointestinal se ha evaluado como se describe en el experimento F1. Los resultados se reportan en el cuadro Vil y muestran que los compuestos de la invención no inducen lesiones gástricas o, en tal caso, la incidencia de dichas lesiones es mucho menor que la encontrada con el fármaco precursor.
EJEMPLO 16 Síntesis de éster (S)-1 -[N-[1 -(etoxicarbonil)-3-fenilpropil]-L-alanil]- L-prolina[2-(N-metil,N'-(2-nitroxi)etil)-amino]etílico de la fórmula ( E- 16 ) el precursor es enalapril que tiene la fórmula: (E- 16a ) y el precursor de B es N-metil-dietanolamina de la fórmula: CH, HO' 'N^^OH el compuesto de la fórmula (E-16) se sintetiza de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 5. Rendimiento: 19%. Análisis elemental: % calculado C 58,19 H 7,51 N 10,44 % encontrado C 58,22 H 7.53N 10,42 EJEMPLO 17 Síntesis de éster 1-[(1-metiletil)amino]-3-(1-naftalen oxi)-2- proopílico de ácido (4-nitroxi)-butanoico de fórmula (E-17) el precursor es propranolol que tiene la siguiente fórmula: (E-17a) y el precursor de B es ácido 4-h?droxi-butanoico. El compuesto (E-17) se sintetiza de acuerdo con el ejemplo 1. Rendimiento: 25%. % calculado C61.53 H6.71N7.17 % enontrado C 61,58 H6.74N7.15 EJEMPLO 18 Síntesis de diéster [1-[5-(2,5-dihidro-5-oxo-3-furanil)-3-metil-2- benzofuraniljetil [(2-nitroxi)etoxi]etílico de ácido butanodioico de la fórmula (E-18) el fármaco precursor es hemisuccinato de benfurodilo que tiene la fórmula: (E-l8a) y el precursor de compuesto B es dietilenglicol de la fórmula: HO' OH el compuesto (E-18) se sintetiza de acuerdo con el ejemplo 6. Rendimiento 16%. % calculado C 56,21 H5,13N2,85 % encontrado C 56,26 H5, 10 N 2,90 EJEMPLO 19 Ester N-[[6-metoxi-5-(trifluorometil)-1-naftalenil[tioxometil]-N- metilglicino [2-(N-metil,N'-(2-nitrox?)etil)amino]etílico de la fórmula (E- 19 ) el fármaco precursor es Toirestat de la fórmula: (E- 19a ) y el precursor de B es N-metil dietanolamina de la fórmula: CH, l " -N. HO' OH el compuesto (E-19) se sintetizó de acuerdo con el ejemplo 5.
H l f ii ilii i i í i trilli iinm müßi. .MAt.t-.a^ -A^ Rendimiento: 12%. Análisis elemental: % calculado C 50,10 H 4,80 N 8,35 S 6,30 F11.32 % encontrado C 50,15 H 4,82 N8,30S6,25 F 11,34 EJEMPLO 20 Síntesis de (8S-cis)-[(3-amino,2,3,6-tri-deoxi-a-L-lixo- exopiranosil)oxi]-7,8,9, 10-tetrahidro,6,8, 11 -trihidroxi-8-[[3-metoxi-4-(4-nitroxi butanoil-oxi]metil-oxo]-1-metoxi-5,12-naftacenediona de la fórmula (E-20) el fármaco precursor es doxorubicina de la fórmula: (E-20a) »•»«--*» "^—- -^" ^t^j^ .,-_>. l.M^l.*>~*^^* «Jí* «^.«»*? * Atifce.-l.J-t el precursor de compuesto de B es ácido 4-hidroxi-butírico. El compuesto (E-20) se sintetiza de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1. Rendimiento 12%. Análisis elemental: % calculado C 55,19 H 5.08N 28,01 % encontrado C 55,21 H 5.09N 28,08 EJEMPLO 21 Síntesis de éster (4-nitroxi)butílico de ácido (Z)-5-fluoro-2-metil-1- [[4-(metil sulfinil)fenil]metilen]-1 H-inden-3-acético de la fórmula: ( E - 21 ) el fármaco precursor es Sulindac de la fórmula: ( E- 21a) y el precursor de B es 1 ,4-butandiol a) Preparación de éster 4-bromo butílico de ácido cis-5-fluoro-2- met¡l-1-fp-(met¡lsulfinil)benciliden1inden-3-acético A una solución de sulindac (5.17 g, 14.5 mmoles) en dimetilformamida (50 ml) se añade EtONa (1.18 g, 16.4 mmoles). La mezcla de reacción se mantiene bajo agitación durante 1 hora, después se añade una solución de 1 , 4-dibromobutano en dimetilformamida (20 ml). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 8 horas, después se diluye con éter etílico y se lava con agua, la fase orgánica se deshidrata sobre sulfato de sodio y después se evapora a presión reducida. El producto bruto así obtenido se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice, el eluyente siendo n-hexano/acetato de etilo 3/7 (relación en volumen). Se obtiene éster 4-bromo butílico de ácido cis-5-fluoro-2-metil-1-[p- (metilsulfinil)benciliden]inden-3-acético b) Preparación de éster 4-(nitroxi,butílico de ácido cis-5-fluoro-2| metil-1 -,p-(metil sulfiniDbenciliden .inden-3-acético A una solución de éster 4-bromobutílico de ácido cis-5-fluoro-2- metil-1-[p-(metil sulfinil)benciliden]inden-3-acético (5.01 g, 10.18 mmoles) en acetonitrilo (60 ml) se añade nitrato de plata (3.5 g, 20.6 mmoles). La mezcla de reacción se agita a una temperatura de 80°C durante 48 horas en ausencia de luz, después se enfría a temperatura ambiente y se filtra para remover las sales de plata insolubles formada y se evaporan bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice, se eluye con n-hexano/acetato de etilo 3/7 (relación en volumen). Después de la evaporación del solvente se obtiene éster (4-nitroxi)butílico de ácido (Z)-5- fluoro-2-metil-1-[4-(metilsulfinil)fenil]metilen]-1 H-inden-3-acético (pf.f. 93-97). Rendimiento: 40%. Análisis elemental: % calculado C 60.87 H 5.11 F 4.01 N 2.96 S 6,77 % encontrado C 60.85 H 5,13 F 3,93 N 2,94 S 6,75 EJEMPLO F8 Se repitió el ejemplo 1 con tres grupos de ratas (cada grupo de 10 animales), todos ellos recibiendo NEM, y se administró oralmente de la siguiente manera: a) grupo control: el vehículo formado de una suspención acuosa, 1% p/v de carboximetilcelulosa. b) un grupo (grupo b-comparativo) se administró al mismo tiempo con 10 mg/kg (0.34 mmoles/kg) de diclofenac + 4 mg/kg (0.034 mmoles/kg) de N-metildietanolamina en el mismo vehículo anterior. c) a un grupo (grupo c) se administró con 15 mg/kg (0.034 mmoles/kg) del derivado de éster de diclofenac de acuerdo con la invención (ejemplo de referencia 14), en el mismo vehículo anterior. Los resultados se reportan en el cuadro VIII y muestran que la mezcla administrada al grupo b (comparativo), fue mucho menos efectiva para reducir leisones gástricas que el grupo (c) tratado con el derivado de acuerdo con la invención.
EJEMPLO F9 Actividad antiinflamatoria y analgésica de éster 4-(N- acetilamino)fenílico de ácido 4-(nitrooxi) butanoico (sin paracetamol) y del precursor paracetamol.
Prólogo Los efectos terapéuticos principales de NSAID deriva de su capacidad para inhibir la producción de prostaglandina ("Goodman & Gilman's. The Pharmacological Basis of Therapeutics" 9a De. 1996, McGraw wj tpkij .
Hill página 620) y los agentes se clasifican en base con dicho principio. El sulindac y paracetamol tieneft ¿diferentes mecanismos de los NSAIDS usados en vista de su capacidad insignificante para inhibir la producción de prostaglandina. Ambos ¡nteractúan con radicales libres de oxígeno. La actividad antiinflamatoria y analgésica se han medido de acuerdo con métodos de edema de las patas de rata por carragenano y métodos de retorcimiento de ratón por ácido acético. Se usaron ratas (macho, 100-150 g.) y ratones (machos, LACA, 22-35 g). Sin paracetamol, con paracetamol o vehículo se dieron como suspención carboximetilcelulosa (0.5% p/v) en un volumen de 1 mg/kg.
Edema de pata por carragenan Se condujeron experimentos como se describe en Al-Swayeh et al., Brit. J. Pharmacol. 129, 343-350 2000). El volumen de la pata posterior se determinó por pletismog rafia antes y después de 3 horas de inyección de carragenano interplantar (100 microlitros, 2% p/v). Los compuestos se dieron por vía intraperitoneal 15 ml antes de la inyección de carragenano. Al final del experimento los animales fueron sacrificados por dislocaciones cervical y exsanguinación. Los resultados mostrados en el cuadro IX se expresan como % de inhibición de edema de pata, es decir, el volumen de pata de los controles (vehículo) substraído del volumen de pata de los tratados y la diferencia obtenida dividida entre el volumen de pata de los controles.
Retorcimiento por ácido acético Se condujeron experimentos como se describe en Moore et al. (Br. J. Pharmacol. 102, 198-202 1990). Los compuestos se dieron por vía oral 15 minutos antes de administración intraperitoneal de ácido acético (2& p/v en solución salina pH 2.7, 10 ml/kg). Los ratones fueron transferidos inmediatamente a jaulas de observación individuales y el número de constricciones abdominales se monitoreó durante los siguientes 30 minutos. Al final del período de observación los animales fueron sacrificados por dislocación cervical y exanguinación. Los resultados se expresan como el número de constricciones abdominales (retorcimiento) durante un período de 30 minutos, expresado como porcentaje a aquellos observados en el grupo control, y se reportan en el cuadro IX. Los resultados del cuadro demuestran que NO-paracetamol es mucho más activo en ambas pruebas que paracetamol.
EJEMPLO F10 Seguridad hepática después de NO-paracetamol y paracetamol Las ratas recibieron ya sea NO-paracetamol (1.4 g/kg i.p.) o paracetamol (1.16 g/kg) i.p.) o vehículo (0.9% p/v NaCI que contenía 20% v/v tween-20). Después de 6 horas los animales fueron sacrificados por dislocación cervical, la sangre del tronco se recogió y el plasma se analizó ÍM.Íy . a£y¿Íß..S... . ... .. ,- y, y», ..-..-.... .... ... . .:, .- .- . - - ...Jy^.iÍlA.«.i.-i..-.--ta--,J-, A-1- '» ''^ para actividad de aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT), glutáÜ hepático y concentración de bilirubina. El agotamiento de glutation inducido por paracetamol se considera un signo de estrés oxitativo (B. Halliwell, J. Gutterbridge "Free radicáis in biology and Medicine" 1993, Clarendon Press, páginas 334-335). Los resultados se reportan en el cuadro X y se expresan como el porcentaje calculado sobre los valores correspondientes del grupo de vehículo (100%). Los resultados demuestran que la administración de paracetamol produce daño hepático, como se ve a partir de los valores de las transaminasas AST y ALT, y de bilirubina con respecto a los de los controles. La administración de NO-paracetamol induce incrementos mucho menores de AST y ALT, mientras que la concentración de bilirubina es menor que en los grupos control. Por lo tanto, a diferencia del paracetamol, el NO-paracetamol puede ser inocuo al hígado aún en condiciones de estrés oxidativo (es decir, glutation hepático es agotado de manera similar con paracetamol y NO-paracetamol).
CUADRO I Prueba 1 : tolerabilidad gástrica de fármacos representativos de las clases de fármacos ilustradas en la presente invención en animales no tratados o tratados con NEM (condiciones de estrésoxidativo). El % de incidencia se calcula a partir de la relación entre el número de animales encontrados con lesiones gástricas y el del total del grupo p.o. = por os; i.c. = por vía intracolónica; s.c. = por vía subcutánea.
CUADRO II Prueba 2: Inhibición de apoptosis (fragmentación de ADN) inducida por CIP en las células endoteliales en presencia de compuestos representativos de la clase de fármacos ilustrados en la presente invención CUADRO lll Prueba 5: Selección de la efectividad de las sustancias listadas para inhibir la producción de radicales inducida por Fe" CUADRO IV Prueba 3: Tolerabilidad gástrica (incidencia de daño gastrointestinal). hepático (dosis de GPT. transaminasa glutámica-pirúvica). y cardiovascular (presión sanguínea) de algunos compuestos representativos de las clases de fármacos ilustradas en la presente invención bajo condiciones de problema endoteleal inducido por L- NAME. Los resultados se refieren a la presión sanguínea y GPT se expresan como valores en % comparados con aquellos encontrados en animales tratados únicamente con vehículo, sin L-NAME .irifU, CUADRO V Prueba 4A: Selección de la efectividad de las sustancias listadas para inhibir la -hemolisis de eritrocitos inducida por hidroperóxido de eumeno CUADRO VI Experimento F6: inhibición de apoptosis (fragmentación de ADN) inducida en células endoteliales por peróxido de hidrógeno, por precursores representativos de las clases de fármacos descritas en la presente invención y de los derivados correspondientes de la invención CUADRO Vil Experimento F7: selección de la tolerabilidad gástrica de los derivados de conformidad con la presente invención comparado con los de los fármacos precursores trt.ti*¿A't,Jlüiffflür *- - " " • - • •— - CUADRO VIII Prueba sobre la tolerabilidad gástrica después de administración oral de NEM (Ei. F8) CUADRO IX Actividad antiinflamatoria y analgésica de NO-paracetamol y paracetamol CUADRO X Seguridad hepática probada por AST (aspartatoaminotransferasa). ALT (alaninaaminotransferasa). concentración de glutatión y bilirrubina en animales tratados con NO-paracetamol y paracetamol. Los valores dados en el cuadro, se expresan en % para el correspondiente del grupo control

Claims (13)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- Compuestos o sus sales que tienen la siguiente fórmula general (I):
A— B— N (O)s (I) en donde: s es un número igual a 1 o 2, preferiblemente s = 2; A = R — Tr, en donde R es el radical del fármaco y Ti = (CO)t o (X)t •, en donde X = O, S, NRic, R-ic es H o un alquilo lineal o ramificado que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, o una valencia libre, t y t ' son enteros e ¡gual a 0 ó 1 , con la condición de que t = 1 en donde t ' = 0; t = 0 cuando t ' = 1 ; B = -TB — X2 — O- en donde TB= (CO) cuando t = 0, Ts = X cuando t ' = 0, X siendo como se definió antes; X2, radical bivalente, es tal que el precursor correspondiente de B no satisface la prueba 5 y satisface la prueba 4A; dicho precursor que tiene la fórmula -TB — X2-OH, en donde TB = (CO) y t = 0, la valencia libre de TB es saturado con: -OZ en donde Z = H o R1a • R.a siendo lineal o ramificado cuando es posible, alquilo de C C-io, preferiblemente C1-C5, o con - Z'-N-Z" | Z1 y Z" siendo iguales o diferentes unos de otros, teniendo los valores Z, cuando TB = X y t ' = 0, la valencia libre de TB es saturada con H; con la condición de que: el fármaco A = R — T , en donde la valencia libre es saturada como se menciona a continuación: - cuando t ' = 0 con: - O-Z en donde Z = H o R?a como se definió antes, o con - Z'-N-Z" I - Z1 y Z" siendo como se definió antes, - Cuando t = 0 con X - Z, en donde X y Z son como se definió antes, es tal que satisface por lo menos una de las pruebas 1-3; - en donde la prueba 1 (NEM) es una prueba ¡n vivo en cuatro grupos de ratas (cada uno formado por 10 ratas), los controles (dos grupos) y las tratadas (dos grupos) de las cuales un grupo de los controles y un grupo de las tratadas respectivamente se administran con una dosis de 25 mg/kg s.c. de N-etilmaleimida (NEM), los controles siendo tratados con el vehículo y los grupos tratados con el vehículo + el fármaco de la fórmula A = R-T en donde la valencia libre es saturada como se indicó anteriormente, administrando el fármaco a una dosis equivalente al máximo tolerado por las ratas que no recibieron NEM, es decir, la dosis más alta administrable al animal en la cual no hay toxicidad manifiesta, es decir, tal como que sea sintomatológicamente observable; el fármaco satisface la prueba 1 , es decir, el fármaco se puede usar para preparar los compuestos de la fórmula general (I), cuando el grupo de ratas tratado con NEM + vehículo + fármaco muestra daños gastrointestinales, o en el grupo tratado con NEM + vehículo + fármaco se observaron daños gastrointestinales mayores que los del grupo tratado con el vehículo, o del grupo tratado con el vehículo + fármaco, o del grupo tratado con vehículo + NEM; - en donde la prueba 2 (CIP) es una prueba in vitro en donde células endoteliales de humano de la vena umbilical se cosechan bajo condiciones estándares, después se dividen en 2 grupos (cada grupo triplicado cinco veces), de los cuales uno se trata con una mezcla de concentración de 10"4 M en el medio de cultivo, el otro grupo con el vehículo; después hidroperóxido de eumeno (CIP) que tiene una concentración de 5 mM en el medio de cultivo se añade a cada uno de los grupos; el fármaco satisface la prueba 2, es decir, el fármaco se puede usar para preparar los compuestos de la fórmula general (I), si una inhibición estadísticamente significativa de la apoptosis (daño celular) inducida por CIP no se obtiene con < 0.01 con respecto al grupo tratado con el vehículo y CIP; - en donde la prueba 3 (L-NAME) es una prueba in vivo llevada a cabo en cuatro grupos de ratas (cada grupo formada por 10 ratas) durante 4 semanas y que reciben agua potable, los controles (dos grupos) y las tratadas (dos grupos), de los cuales un grupo de los controles y uno de las tratadas reciben respectivamente en las 4 semanas antes mencionadas éster metílico de N-w- nitro-L-arginina (L-NAME) añadido al agua en una concentración de 400 mg/litro, los controles en las 4 semanas reciben el vehículo y las ratas tratadas en las 4 semanas reciben el vehículo administrando el vehículo o el fármaco + vehículo una vez al día, el fármaco siendo administrado a una dosis máxima tolerada por el grupo de ratas no pretratadas con L-NAME, es decir, la dosis más alta administrable a animales en los cuales no aparece toxicidad manifiesta, es decir, tales como para ser sintomatológicamente aceptables; después de esas 4 semanas, el suministro de agua se detiene durante 24 horas y después se sacrifican las ratas, determinando la presión sanguínea 1 hora antes del sacrificio, y después del sacrificio de la rata determinando la transaminasa pirúvica glutámica (GPT) en el plasma después del sacrificio, y examinando el tejido gástrico; el fármaco satisface la prueba 3, es decir, el fármaco se puede usar para preparar los compuestos de la fórmula general (I), cuando en el grupo de ratas tratadas con L-NAME + vehículo + fármaco, daños hepáticos mayores (determinado como valores de GPT mayores) y/o daños gástricos y/o cardiovasculares (determinados como valores superiores de presión sanguínea) se encuentran en comparación respectivamente con el grupo tratado con el vehículo únicamente, o con el grupo tratado con el vehículo + fármaco, o con el grupo tratado con el vehículo + L-NAME; - en donde la prueba 4A que se debe satisfacer con el precursor del compuesto de B es una prueba in vitro en donde una porción de una suspención de eritrocitos anteriormente mantenida a 4°C durante 4 días, dichos eritrocitos aislados por procedimientos estándares de ratas Wistar machos y suspendidos en una solución fisiológica regulada a un pH de 7.4 con regulador de pH de fosfato, se centrifuga a 1000 rpm durante 5 minutos y 0.1 ml de los eritrocitos centrifugados se diluyen con regulador de pH de fosfato de sodio a un pH de 7.4 a 50 ml; alícuotas de 3.5 ml cada una (Muestras no. 5) se toman de dicha suspención diluida y se incuban a 37 °C en precencia de hidroperóxido de eumeno a una concentración 270 µM y la turbidez de la suspención se determina a 710 nm a intervalos de 30 minutos para establecer ^?? -É.-l.-a- * ff * • *• • • 'tT't~r? -l ir' f i ni"*»- n-b»- __ _i_. ef tiempo (Tmax) al cual ocurre la turbidez máxima, que corresponde a las cantidades máximas de células usadas por hidróxido de eumeno (se supone que la hemolisis es de = 100%); después las soluciones alcohólicas de los precursores de los compuestos de B se añaden a alícuotas de 3.5 ml de la suspención diluida de eritrocitos centrifugados (pruebas llevadas a cabo en 5 muestras para cada precursor de B probado) a fin de tener una concentración final de 2 mM del precursor de B y después la suspención resultante preincubada durante 30 minutos, se añade hidróxido de eumeno una cantidad para que tenga la misma concentración final indicada anteriormente y a Tmax se determina el porcentaje de inhibición de hemolisis en la muestra de la relación multiplicada de 100, entre la absorbancia de la muestra que contiene los heritrocitos, el precursor de B e hidroperóxido de eumeno respectivamente y la de la muestra que contiene los heritrocitos e hidroperóxido de eumeno; los precursores de B satisfacen la prueba si inhiben la hemolisis inducida por hidroperóxido de eumeno por un porcentaje > 15%; - en donde la prueba 5 que no debe ser satisfecha por el compuesto precursor de B es una determinación analítica llevada a cabo añadiendo alícuotas de 10"4 M soluciones de metanol de precursor de B, a una solución formada mezclando una solución 2 mM de desoxiribosa en agua con 100 mM de regulador de pH de fosfato y 1 mM de la sal Fe" (NH4)2(SO4)2; después de haber termofijado la solución a 37°C durante 1 hora se añaden, en este orden, alícuotas de soluciones acuosas de ácido tricloroacético 2.8% y de ácido tiobarbitúrico 0.5 M, el calentamiento se efectúa a 100°C durante 15 minutos y la absorbancia de las soluciones probadas se lee después a 532 nm; la inhibición inducida por el precursor de B en el cot jo de la producción de radicales por Fe" se calcula el porcentaje por medio de la siguiente fórmula: (1 - AS/AC)X100 en donde As y Ac son respectivamente los valores de absorbancia de la solución que contiene el compuesto probado y la sal de hierro y la de la solución que contiene únicamente la sal de hierro, el compuesto satisface la prueba 5 cuando el porcentaje de inhibición como se definió anteriormente del precursor de B es mayor que o igual que 50%, siempre que en la fórmula (I) cuando X2 de B es un alquileno o cicloalquileno de C1-C20 lineal o ramificado que tiene de 5 a 7 átomos de carbono opcionalmente substituido, los fármacos de la fórmula A = R-T1 - con la valencia libre saturada como se describió anteriormente, usada en el compuesto de la fórmula (I), no tiene que pertenecer a las siguientes clases: fármacos para usarse en incontinencia, fármacos antitronbóticos (inhibidores de ACE), prostaglandinas, fármacos antiinflamatorios (NSAIDS y corticosteroides), pero sin excluirse de los NSAIDS paracetamol y sulindac. 2.- Compuestos de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizados además porque en la fórmula -TB-X2-O- del compuesto precursor de B que satisface la prueba 4A y no satisface la prueba 5, los compuestos en donde X2 es igual al radical R1B-X-R2ß en donde RIB y R2B, igual a o diferente uno de otro, son alquílenos de C-i-Cß lineales o ramificados se pueden usar, o X2 es un radical en donde dos cadenas de alquileno CrC ,
I preferiblemente de C1-C2, son enlazadas a posiciones no adyacentes de un anillo central que tiene 4 o 6 átomos, preferiblemente 5 o 6 átomos, dicho anillo siendo un anillo alifático insaturado, o un anillo heterocíclico saturado o aromático, que contiene uno o dos heteroátomos, iguales o diferentes 5 seleccionados de O, S, N; por anillo cicloalifático insaturado se entiende un anillo que no tiene un carácter aromático de acuerdo con la regla de Hunckel. 3.- Compuestos de conformidad con las reivindicaciones 1 y 2, caracterizados además porque los compuestos precursores de B son: 1 ,4- butandiol: HO-(CH2)4-OH, ácido 6-hidroxihexanoico: HO- (CH2)5-COOH, ácido 10 4-hidroxibutírico: HO-(CH2)3-COOH, N-metildietanolamina: HO-(CH2)2-NCH3)- (CH2)2-OH, dietilenglicol: HO-(CH2)2-O-(CH2)2-OH, tiodietilenglicol: HO-(CH2)2- S-(CH2)2-OH; 1 ,4-dioxano-2,6-dimetanol, tetrahidropirano-2,6-dimetanol, 4H pirano-2,6-dimetanol, tetrahidrotiopirano-2,6-dimetanol, 1 ,4-ditiano-2,6- dimetanol, ciclohexeno-1 ,5-dimetanol, tiazol-2,5-dimetanol, tiofeno-2,5- 15 dimetanol, oxazol-2,5-dimetanol, preferiblemente N-metildietanolamina, dietilenglicol, tiodietilenglicol.
4.- Compuestos de conformidad con las reivindicaciones 1 y 3, caracterizados además porque los fármacos precursores de los compuestos de la fórmula (I) se seleccionan de los siguientes: antiinflamatorios, fármacos 20 analgésicos, broncodilatadores y fármacos activos sobre el sistema colinérgico, fármacos antihistamínicos, inhibidores de ACE, beta- bloqueadores, fármacos antitrombóticos, vasodilatadores, antidiabéticos, antitumorales, fármacos antiúlcera, fármacos antihiperlipidémicos, antibióticos, Í . yii. nl if . i ffiü_rtir - - • "HMl fffir j-~f?^^í^?im?^?M,s ^ M?á^í?lli fármacos antivirales, inhibidores de reabsorción de hueso, fármacos antidemencia.
5.- Compuestos de conformidad con la reivindicación 4, caracterizados además porque los fármacos precursores se seleccionan de los siguientes: fármacos antiinflamatorios: aceclofenac, acemetacina, ácido acetilsalicílico, ácido 5-amino-acetilsalícilico, alclofenac, alminoprofen, amfenac, bendazac, bermoprofen, a-bisabolol, bromfenac, bromosaligenin, ácido buclóxico, butibufen, carprofen, cinmetacin, clidanac, clopirac, diclofenaco sódico, diflunisal, ditazol, ácido enfenámico, etodolac, etofenamato, felbinac, fenbufen, ácido fenclózico, fendosal, fenoprofen, fentiazac, fepradinol,. ácido flufenámico, flunixin, flunoxaprofen, flurbiprofen, glucametacina, salicilato de glicol, ibuprofen, ibuproxam, indometacina, indoprofen, ¡sofezolac, isoxepac, isoxicam, ketoprofen, ketorolac, lomoxicam, loxoprofen, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, meloxicam, mesalamína, ácido metiazínico, mofezolac, naproxen, ácido niflúmico, oxaceprol, oxaprozin, oxifenbutazona, parsalmida, perisoxal, acetilsalicilato de fenilo, olsalazina, pirazolac, piroxicam, pirprofen, pranoprofen, ácido protizínico, salacetamida, salicilamide 0- acetic acid, ácido salicilsulfúrico, salsalato, sulindac, suprofen, suxibuzona, tenoxicam, ácido tiaprofénico, tiaramida, tinoridina, ácido tolfenámico acid, tolmetin, tropesin, xenbucina, ximoprofen, zaltoprofen, zomepirac, tomoxiprol; sulindac, differentli from oter antiinflammatori compounds ~ FANS, ¡s not a cox-inhibitor; fármacos analgésicos: acetaminofen (paracetamol), acetaminosalol, aminoclortenoxazin, ácido 2- l-Í-A¿l-tyJa¿ya-tt¿y|>_t^á.] -^-~iS- - .->. ITIY-W-I ," • --^»-.--~^-a-^....-¿-J...^...^..l..y...y-^.JUh-^fyty||l||. - 1[ flTlJl f' -[ — 'I I I ITÉJ -tljl t ''-fflll. amino-4-picolinacetilsalicílico, ácido acetilsalicilsalicílico, anileridina, benoxaprofen benzilmorfina, ácido acétalo 5-bromosalicílico, bucetin, buprenorfina, butorfanol, capsaicina, cincofen, ciramadol, clometacina, clonixin, codeína, desomorfina, dezocina, dihidrocodeína, dihidromorfina, dimefeptanol, dipirocetil, eptazocina, etoxazen; etilmorfina, eugenol, floctafenina, fosfosal, glafenina, hidrocodona hidromorfona, hidroxipetidina, ibufenac, p-lactofenetida, levorfanol, meptazinol, metazocina, metopon, morfina, nalbufina, nicomorfina, norlevorfanol, normorfina, oxicodona, oximorfona, pentazocina, fenazocine, fenocol, fenoperidina, fenilbutazona, fenilsalicilato, fenilramidol, salicin, salicilamida, tiorfan, tramadol, diacerein, actarit; broncodilatadores y fármacos activos sobre el sistema colinérgico: acefilina, albuterol, bambuterol, bamifilina, meitilsulfato de bevonio, bitolterol, carbuterol, clenbuterol, clorprenalina, dioxetedrina, difilína, efedrina, epinefrina, eprozinol, etafredina, etiinorepinefrina, etofilina, fenoterol, bromuro de flutoprio, hexoprenalina, bromuro de ipratropio, isoetarina, isoprotenerol, mabuterol, metaproterenol, oxibutinina, bromuro de oxitropio, pirbuterol, procaterol, protokilol, proxifilina, reproterol, rimiterol, salmeterol, soterenol, terbutalina; ácido 1-teobromineacétíco, bromuro de tiotropio, tretoquinol, tulobuterol, zaprinast, ciclodrina, NS-21 , 2-hidroxi-2,2-difenil-N-(1 , 2,3,6- tetrah¡dro-piridin-4-ilmetil)acetamida; fármacos expectorantes/ mucolíticos: acetil-cisteína, ambroxol, bromhexina, carbocisteína, domiodol, erdosteína, ácido ferúlic, guaiacol, guaifenesin, glicerol yopado, letosteína, clorhidrato de mecisteína, mesna, sobrerol, estepronina, terpina, tiopronina; fármacos ÍÁ??.i ..¿ulaMtrfc-J.. y J» u i,.. ... . ???. " antihistamínicos antiasmáticos/antialérgicos: acrivastina, aloclamida, amlexanox, cetirizina, clobenzepam, cromoglicato, cromolina, epinastina, fexofenadina, formoterol, histamina, hidroxizina, levocabastina, lodoxamida, mabuterol, metron s, montelukast, nedpcromil, repirinast, seratrodast, tosilato de suplatasto, terfenadina, tiaramida, urushiol, bromhexina; para fármacos cardiovasculares (inhibidores de ACE, beta-bloqueadores, antitrombóticos y fármacos vasodilatadores, antidiabéticos y fármacos hipoglicémicos), se pueden mencionar los siguientes: inhibidores de ACE: alaóepril, benazepril, captopril, ceronapril, cilazapril, delapril, enalapril, enalaprilat, fosinopril, imidapril, lisinopril, losartan, moveltipril, naftopidil, perindopril, quinapril, ramipril, espirapril, temocapril, trandolapril, urapidil; beta-bloqueadores: acebutolol, alprenolol, amosulalol, arotinolol, atenolol, betaxolol, bevantolol, bucumolol, bufetolol, bufuralol, bunitrolol, bupranolol, butofilol, carazolol, carteolol, carvedilol, celiprolol, cetamolol, dilevalol, epanolol, esmolol, indenolol, labetalol, mepindolol, metipranolol, metoprolol, moprolol, nadolol, nadoxolol, nebivolol, nifenalol, nipridalol, .oxprenolol, penbutolol, pindolol, practolol, pronetalol, propranolol, sotalol, sulfinalol, talinolol, tertatolol, tilisolol, timolol, toliprolol, xibenolol; fármacos antitrombóticos y vasoactivos: acetorfan, ácido acetilsalicílico, argatroban, bametan, hemisuccínato de benfurodilo, benziodarona, betahistina, brovincamina, bufeniode, citicolina, clobenfurol, clopidogrel, ciclandelata, dalteparin, dipiridamol, droprenilamina, enoxaparina, fendilina, ifenprodil, iloprost, indobufen, isbogrel, isoxsuprina, heparina, lamifiban, midrodina, nadroparina, alcohol nicotínilo, nilidrina, ozagrel, perhexilina, fenilpropanolamina, prenilamina., papaverolina, sal de reviparina, ridogrel, suloctidil, tinofedrina, tinzaparina, trifusal, xantinol niacinato; fármacos antidiabéticos: acarbosa, carbutamida, glibomurido glibutiazol, miglitol, v repaglinida, troglitazona, 1-butil-3-metanilurea, toirestat, nicotinamida; para fármacos antitumorales, se pueden mencionar los siguientes: ancitabina, antramicina azacitidina, azaserina, 6-azauridina, bicalutamida, carubicin, carzinofilin, clorambucil, clorozotocin, citarabina, daunorubicina, defosfamida, demecolcina, denopterina, 6-diazo-5-oxo-L-norleucina, docetaxel, doxifluridina, doxorubicin, droloxifen, edatrexato, eflomitina, enocitabina, epirubicina, epitiostanol, etanidazol, etoposida, fenretinida, fludarabina, fluorouracil, gemcitabina, hexestrol, idarubicin, lonidamina, mannomustina, melfalan , menogaril, 6-mercaptopurina, metotrexato, mitobronitol, mitolactol, mitomicinas, mitoxantrona, mopidamol, ácido micofenólico, ninopterin, nogalamicina, paclitaxel, pentostatina, pirarubicina, piritrexim, plicamicina, ácido podofílico, porfimer sódico, porfiromicina, propagermanio, puromicina, ranimustina, ácido retinoico, roquinimex, estreptonigrina, estreptozocina, te- niposida, ácido tenuazónico, tiamiprina, tioguanina, tomudex, topotecan, trimetrexato, tubercidina, ubenimex, vinblastina, vincristina, vindesina, vinorelbina, zorubicin; para fármacos antiúlcera se pueden mencionar los siguientes: ácido acetamidocaproico, arbaprostil, cetraxato, cimetidina, ecabet, enprostil, esaprazol, irsogladina, misoprostol, omeprazol, omoprostil, pantoprazol, plaunotol, rioprostil, rosaprostol, rotraxato, sofalcon, trimoprostil; fármacos antihiperlipidémicos: atorvastatina, cilastatina, dermostatina, **** »*^tM?rl?lArrf1Í?tt-- fluvastatina, lovastatina, mevastatina, nistatina, pentostatina, pepstatina, privastatina de sodio, simvastatina; antibióticos: amdinocilina, amoxicilina, ampicilina, apalcilina, apiciclina, aspoxicilina, azidamfenicol, azidocilina, azlocilina, aztreonam, benzoilpas, ácido benzilpenicilínico, biapenem, bicozamicina, capreomicina, carbenicilina, carindacilina, carumonam, cefaclor, cefadroxil, cefamandol, cefatrizina, cefazedona, cefazolin, cefbuperazona, cefclidin, cefdinir, cefditoren, cefepima, cefetamet, cefixima, cefmenoxima, cefmetazol, cefminox, cefodizima, cefonicid, cefoperazon, ceforanida, cefotaxima, cefotetan, cefotiam, cefoxitina, cefozopran, cefpimizol, cefpiramida, cefpiroma, cefprozil, cefroxadina, cefsulodina, ceftazidima, cefteram, ceftezol, ceftibuten, ceftiofur, ceftizoxima, ceftriaxona, cefuroxima, cefuzonam, cefacetril sódico, cefalexin, cefaloglicin, cefaloridina, cefalosporin C, cefalotin, cefapirin sódico, cefradina, cloramfenicol, clortetraciclina, cinoxacin, ácido clavulánico, clometocilina, cloxacilina, ciclacilina, cicloserina, demeclociclina, dicloxacilina, epicilina, fenbecilina, flomoxef, floxacilina, hetacilie, imipenem., lenampicilina, loracarbef, limeciclina, mafenida, meclociclina, meropenem, metampicilina, metaciclina, meticilina sódica, mezlocilina, minociclina, moxalactam, mupirocina, mixin, negamicina, novobiocina, oxacilina, panipenem, sal de potasio de penicilina G, penicilina N, penicilina O, penicilina V, sal de potasio de feneticilina, pipaciclina, piperacilina, pirlimicina, porfiromicina, propicilina, quinacilina, ritipenem, rolitetraciclina, sanciclina, sedecamicina, espectinomicina, sulbactam, sulbenicilina, temocilina, tetraciclina, ticarcilina, tigemonam, tubercidina, azitromicina, claritromicina, diritromicina, enviomicina, eritromicina, josamicina, midecamicina, miokamicina, oleandomicina, rifabutina, rifamida, rifamicina, rifaximina, rokitamicina, espiramicina, troleandromicina, viomicina, virginiamicina; amikacina, apramicina, arbekacina, dibekacina, dihidroestreptomicina, fortimicinas, gentamicina, micronomicina, neomicina, netilmicina, paromomicina, ribostamicina, sisomicina, espectinomicina, estreptomicina, tobramicina, trospectomicina; bacampicilina, cefcapenpivoxil, cefpodoximproxetil, panipenem, pivampicilina, pivcefalexin, sultamicilina, talampicilina; carbomicina, clindamicina, lincomicina, mikamicina, rosaramicina, ciprofloxacin, clinafloxacin, difloxacin, enoxacin, enrofloxacin, fleroxacin, flumequina, grepafloxacin, lomefloxacin, nadifloxacin, ácido nalidíxico, norfloxacin, ofloxacin, pazufloxacin, pefloxacin, ácido pipemídico, ácido piromídico, rufloxacin, esparfloxacin, tosufloxacin, trovafloxacin, clomociclina, guameciclina, oxitetraciclina, nifurpirinol, nifurprazina; ácido p- aminosalicílico, hidrazida de ácido p-aminosalicílico, clofazimina, deoxidihidroestreptomicina, etambutol, gliconiazida, isoniazida, opiniazida, salicilato de fenilamino, rifampin, rifapentina, salinazid, 4-4'-sulfinildianilina, acediasulfona, dapsona, succisulfona, p-sulfanililbenzilamina, tiazolsulfona, acetilsulfametoxipirazina, mafenida, 4'-(metilsulfamoil)sulfanilanilida, salazosulfadimidina, sulfabenzamida, sulfacetamida, sulfaclorpiridazina, sulfacrisoidina, sulfacitina, sulfadiazina, sulfadicramida, sulfadimetoxina, sulfadoxina, sulfaetidol, sulfaguanidina, sulfaguanol, sulfalen, sulfamerazina, sulfameter, sulfametazina, sulfametizol, sulfametomidina, sulfametoxazol, sulfametoxipiridazina, sulfametiltiazol, sulfametrol, sulfamidocrisoidina, sulfamoxol, sulfanilamida, 2-p-sulfanililanilinoetanol, N4-sulfanililsulfanilamida, sulfanililurea, N-sulfanilil-3,4-xilamida, sulfaperina, sulfafenazol, sulfaproxilina, sulfapirazina, sulfapiridina, sulfasomizol, sulfasimazina, sulfatiazol, sulfatiourea, sulfisomidina, sulfisoxazol, ácido 4-sulfanilamidosalicílico; negamicina, carumonan, cloxiquin, nitroxolin, arginina, metronidazol; fármacos antivirales: aciclovir, amantadina, cidofovir, citarabina, didanosina, dideoxiadenosina, edoxudina, famciclovir, floxuridina, ganciclovir, idoxuridina, indanavir, ketoxal, lamivudina, MADU, penciclovir, podofilotoxin, ribavirin, rimantadina, saquinavir, sorivudína, estavudina, trifluridina, valaciclovir, vidarabina, ácido xenazoico, zalcitabina, zidovudina; inhibidores de reabsorción de hueso: ácido alendrónico, ácido butedrónico, ácido etidrónico, ácido oxidrónico, ácido pamidrónico, ácido risedrónico; fármacos antidemencia: amiridina, lazabemida, mofegilina, salbeluzol, oxiracetam, ipidacrina, nebracetam, tacrina, velnacrina.
6.- Compuestos de conformidad con las reivindicaciones 4 y 5, caracterizados además porque los fármacos precursores se seleccionan de los siguientes: fármacos antiinflamatorios: ácido acetilsalicílico, ácido 5- aminoacetilsalicílico, carprofen, diclofenaco sódico, diflunisal, etodolac, ácido flufenámico, flunixin, flurbiprofen, ibuprofen, indometacina, indoprofen, ketoprofen, ketorolac, lomoxicam, loxoprofen, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, meloxicam, mesalamina, naproxen, ácido niflúmico, olsalazina, piroxicam, salsalato, sulindac, suprofen, tenoxicam, ácido tiaprofénico, ácido tolfenámico, tolmetin, zomepirac, tomoxiprol; fármacos analgésicos: acetaminofen, ácido acetilsalicilsalicílico, benoxaprofen, buprenorfina, butorfanol, capsaicina, diacereína, dihidrocodeína, etilmorfina, eugenol, fenilbutazon, meptazinol, morfina, nalbufina, pentazocina, tiorfan, tramadol, 5 actarit; broncodilatadores y fármacos activos sobre el sistemacolinérgico: albuterol, carbuterol, clenbuterol, difilina; etofilina, fenoterol, bromuro de ipratropio, metaproterenol, oxibutinin, pirbuterol, salmeterol, terbutalina, bromuro de tiotropio, zaprinast, ciclodrina, NS-21 , 2-hidroxi-2,2-difenil-N- (1 ,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-ilmetil)acetamida; fármacos 10 expectorantes/mucolíticos: acetilcisteína, ambroxol, bromexina, carbocisteína, guaiacol, ácido ferúlico, clorhidrato de mecisteína, sobrerol; fármacos antihistamínicos antiasmáticos/antialérgicos: cetirizina, cromoglicate, histamina, levocabastina, lodoxamida, montelukast, terfenadina, bromhexina; inhibidores de ACE: captopril, enalapril, lisinopril, losartan, ramipril; beta- 15 bloqueadores: alprenolol, atenolol, bupranolol, labetalol, metipranolol, metoprolol, pindolol, propranolol, timolol; fármacos antitrombóticos y vasoactivos: ácido acetilsalicílico, acetorfan, argatroban, clopidogrel, dalteparin, dipiridamol, enoxaparin, heparin, iloprost, midodrin, ozagrel, fenilpropanolaminatrifusal; fármacos antidiabéticos: toirestat, nicotinamida; 20 fármacos antitumorales: antramicina, daunorubicina, doxorubicina, epirubicina, fluorouracil, metotrexato, vinblastina; fármacos antiúlcera: cimetidina, omeprazol, pantoprazol; fármacos antihiperlipidémicos: lovastatina, pravastatina sódica, simvastatina; fármacos antibióticos: amoxicilina, ampicilina, aztreonam, biapenem, carbenecilina, cefaclor, cefadroxil, cefamandol, cefatrizina, cefoxitin, ácido clavulánico, dicloxacilína, imipenem, meclociclina, metaciclina, moxalactam, panipenem, sulbactam, azitromicina, eritromicina, josamicina, miokamicina, rifabutina, rifamida, rifamicina, gentamicina, paromomicina, sisomicina, bacampicilina, carbomicina, clindamicina, ciprofloxacina, clinafloxacina, difloxacina, enrofloxacina, lomefloxacina, nadifloxacina, norfloxacina, ofloxacina, ácido pipemídico, apiciclina, clomociclina, oxitetraciclina, nifurpirinol, nifurprazin, isoniazid, rifampin, rifapentin, dapsone, tiazolsulfona, sulfametoxazol, sulfamoxol, metronidazol, arginina; fármacos antivirales: aciclovir, famciclovir, ganciclovir, penciclovir, ribavirin, vidarabin, zidovudin; inhibidores de reabsorción de hueso: ácido alendrónico, ácido atidrónico, ácido pamidrónico; fármacos antidemencia: oxiracetam, tacrina velnacrina.
7.- Compuestos de conformidad con las reivindicaciones 1-3, caracterizados además porque los fármacos precursores son compuestos esteroidales en donde A = R- que tiene la siguiente estructura: R" en donde en sustitución de los hidrógenos de los grupos CH o de los dos hidrógenos de los grupos CH2 mencionados en la fórmula general, pueden estar presentes los siguientes sustituyentes: en la posición 1-2: puede haber un doble enlace; en la posición 2-3: puede haber el siguiente sustituyente: en la posición 2: puede ser Cl, Br; en la posición 3: puede ser CO, -O-CH2-CH2-CI, OH; en la posición 3-4: puede haber un doble enlace; en la posición 4-5: puede haber un doble enlace; en la posición 5-6: puede haber un doble enlace; en la posición 5-10: puede haber un doble enlace; en la posición 6: puede ser Cl, F, CH3, -CHO; en la posición 7: puede ser Cl, OH; en la posición 9: puede ser Cl, F; en la posición 11 : puede ser OH, CO, Cl, CH3; en la posición 16: puede ser CH3, OH, =CH2¡ en la posición 17: puede ser OH, CH3, OCO(O)ua(CH2)vaCH3, Cf CH o oco-t (S- III ) en donde ua es un entero ¡gual a 0 ó 1 , va es un entero de 0 a 4; en la posición 16-17: puede haber los siguientes grupos: -- -*- -»«»•»*•--« (S - IVa) (S-IV ) (S-IVc) R y R', iguales a o diferentes uno de otro, puede ser hidrógeno o alquilos lineales o ramificados de 1 a 4 átomos de carbono, preferiblemente R = R' = CH3; R" es - (CO-L)t - (L)t2 - (Xo')t?- en donde t, t1 y t2 son enteros iguales a o diferentes uno de otro, igual a 0 ó 1 , con la condición de que cuando t = 0, t2 = 1 y cuando t = 1 , t2 = 0, y que t y t1 , o t2 y t1 no pueden ser contemporáneamente ¡guales a 0 cuando A no coentiene grupos -OH; el grupo de puente bivalente L se selecciona de: (CR4R5)na(O)nb(CR4R5)p'a(CO)n'b(O)n»b(CO)n-b(CR4R5)n"a en donde na, n'a, y n"a, igual a o diferente uno de otro, son enteros de 0 a 6, preferiblemente 1-3; nb, n'b, n"b y n'"b, igual a o diferente uno de otro, son enteros iguales a 0 ó 1 ; R , R5, iguales a o diferentes uno del otro, seleccionan de H, alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 3; Xo' es X como se definió antes o igual a X21 en donde X21 es igual a OH, CH3, Cl, N(-CH2-CH3)2, SCH2F, SH o (s-v)
8.- Compuestos de conformidad con la reivindicación 7, caracterizados además porque R" en la fórmula (S-l) es -CO-CH2OH, o CH(CH3)-CH2-CH2-COOH.
9.- Compuestos de conformidad con las reivindicaciones 7 y 8, caracterizados además porque los esteroides precursores aquellos que tienen la función hidroxilo en la posición 3 y/o en la posición 11, y/o que tienen en R" una función hidroxilo o carboxílica en la posición terminal.
10.- Compuestos de conformidad con las reivindicaciones 7 a 9, caracterizados además porque los esteroides precursores se seleccionan de los siguientes: budesonida, hidrocortisona, alclometasona, algestona, beclometasona, betametasona, cloroprednison, clobetasol, clobetasona, clocortolona, cloprednol, cortisona, corticosterona; deflazacort, desonida, desoximetasona, dexametasona, diflorason diflucortolona, difluprednat, fluazacort, flucloronida, flumetasona, flunisolida, acetonida de fluocinolona, fluocinonida, fluocortinbutil, fluocortolona, fluorometolona, acetato de fluperolona, acetato de fluprednideno, fluprednisolona, flurandrenolida, formocortal, halcinonida, halobetasol propionato, halometasona, acetato de halopredona, hidrocortamato, loteprednoletabonato, medrison, meprednison, metilprednisolon, mometasonfuroato, parametasona, prednicarbato, prednisolona, prednisolona 25-dietilaminoacetato, fosfato sódico de prednisolona, prednisona, prednival, predniliden, rimexolona, triamcinolona, acetonida de triamcinolona, 21-Acetoxipregnenolona, cortivazol, amcinonida, propionato de fluticasona, mazipredona, tixocortol, triamcinolona, hexacetonida, ácido urodesoxicólico, ácido quenodesoxicólico, mitatrienodiol, moxestrol, etinilestradiol, estradiol, mestranol.
11.- Compuestos o sales, o sus composiciones de conformidad con las reivindicaciones 1 a 10 para usarse como medicamentos; siempre que en la fórmula (I) cuando X2 de B es un alquileno o cicloalquileno de C1-C20 lineal o ramificado que tiene de 5 a 7 átomos de carbono opcionalmente substituido, los fármacos de la fórmula A = R-T1 - con la valencia libre saturada como se describió anteriormente, usada en el compuesto de la fórmula (I), no tiene que pertenecer a las siguientes clases: fármacos para usarse en incontinencia, fármacos antitronbóticos (inhibidores de ACE), prostaglandinas, fármacos antiinflamatorios (NSAIDS y corticosteroides), pero sin excluirse de los NSAIDS paracetamol y sulindac.
12.- El uso de los compuestos o sales, o sus composiciones de conformidad con las reivindicaciones 1-10 para la preparación de fármacos para la aplicación terapéutica en estrés oxidativo; incluyendo, cuando X2 de B es un alquileno o cicloalquileno de C1-C20 lineal o ramificado que tiene de 5 a 7 átomos de carbono opcionalmente substituido, los fármacos de la fórmula A = R-^ - con la valencia libre saturada como se describió anteriormente, usada en el compuesto de la fórmula (I), perteneciendo a las siguientes clases: fármacos para usarse en incontinencia, fármacos antitronbóticos (inhibidores de ACE), prostaglandinas, fármacos antiinflamatorios.
13.- Formulaciones farmacéuticas que contienen como activo principal los compuestos o sus sales de conformidad con las reivindicaciones 1-10.
MXPA02001519A 1999-08-12 2000-07-27 Compuestos farmaceuticos. MXPA02001519A (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT1999MI001817A IT1314184B1 (it) 1999-08-12 1999-08-12 Composizioni farmaceutiche per la terapia di condizioni di stressossidativo
PCT/EP2000/007225 WO2001012584A2 (en) 1999-08-12 2000-07-27 Pharmaceutical compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MXPA02001519A true MXPA02001519A (es) 2002-07-02

Family

ID=11383554

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MXPA02001519A MXPA02001519A (es) 1999-08-12 2000-07-27 Compuestos farmaceuticos.

Country Status (23)

Country Link
US (3) US7186753B1 (es)
EP (2) EP1593664A1 (es)
JP (1) JP2003515526A (es)
KR (2) KR100687809B1 (es)
CN (2) CN100528834C (es)
AT (1) ATE297375T1 (es)
AU (1) AU781643B2 (es)
BR (1) BR0013264A (es)
CA (2) CA2698353A1 (es)
DE (1) DE60020741T2 (es)
DK (1) DK1252133T3 (es)
ES (1) ES2243292T3 (es)
HU (1) HUP0203939A3 (es)
IL (1) IL147801A0 (es)
IT (1) IT1314184B1 (es)
MX (1) MXPA02001519A (es)
NO (2) NO328498B1 (es)
NZ (2) NZ535559A (es)
PL (1) PL203200B1 (es)
PT (1) PT1252133E (es)
RU (1) RU2264383C2 (es)
WO (1) WO2001012584A2 (es)
ZA (1) ZA200200628B (es)

Families Citing this family (73)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5824669A (en) 1996-03-22 1998-10-20 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated compounds and compositions and their use for treating respiratory disorders
US20050137191A1 (en) * 1996-06-04 2005-06-23 Thatcher Gregory R. Nitrate esters and their use for mitigating cellular damage
IT1288123B1 (it) 1996-09-04 1998-09-10 Nicox Sa Uso di nitroderivati per l'incontinenza urinaria
US6852739B1 (en) 1999-02-26 2005-02-08 Nitromed Inc. Methods using proton pump inhibitors and nitric oxide donors
IT1314184B1 (it) * 1999-08-12 2002-12-06 Nicox Sa Composizioni farmaceutiche per la terapia di condizioni di stressossidativo
IT1317735B1 (it) * 2000-01-26 2003-07-15 Nicox Sa Sali di agenti antimicrobici.
AU7007001A (en) 2000-06-22 2002-01-02 Nitromed Inc Nitrosated and nitrosylated taxanes, compositions and methods of use
IT1319202B1 (it) 2000-10-12 2003-09-26 Nicox Sa Farmaci per le malattie a base infiammatoria.
ATE338544T1 (de) 2000-12-21 2006-09-15 Nitromed Inc Substituierte arylverbindungen als neue, cyclooxygenase-2-selektive inhibitoren, zusammensetzungen und verwendungsverfahren
DE60233140D1 (de) * 2001-05-02 2009-09-10 Nitromed Inc Nitrosiertes und nitrosyliertes nebivolol und seine metaboliten, zusammensetzungen und anwendungsverfahren
AU2008201838B2 (en) * 2001-05-02 2010-07-29 Nicox S.A. Nitrosated and nitrosylated nebivolol and its metabolites, compositions and methods of use
GB0111872D0 (en) 2001-05-15 2001-07-04 Northwick Park Inst For Medica Therapeutic agents and methods
SE0101702D0 (sv) 2001-05-15 2001-05-15 Ardenia Investments Ltd Novel potentiating compounds
ITMI20011308A1 (it) 2001-06-21 2002-12-21 Nicox Sa Farmaci per il dolore cronico
ITMI20011307A1 (it) * 2001-06-21 2002-12-21 Nicox Sa Farmaci per l'epilessia
ITMI20011744A1 (it) * 2001-08-09 2003-02-09 Nicox Sa Farmaci per le vasculopatie
BR0307420A (pt) 2002-02-04 2004-12-21 Werner Haas Compostos, composições farmacêuticas e métodos para impedir e/ou tratar doença em mamìfero
WO2003086282A2 (en) * 2002-04-05 2003-10-23 Nitromed, Inc. Nitric oxide donors, compositions and methods of use
CA2485090A1 (en) 2002-05-02 2003-12-24 Osteoscreen, Inc. Methods and compositions for stimulating bone growth using nitric oxide releasing bisphosphonate conjugates (no-bisphosphonate)
CA2487414A1 (en) 2002-06-11 2003-12-18 Nitromed, Inc. Nitrosated and/or nitrosylated cyclooxygenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use
JP2005539089A (ja) * 2002-07-03 2005-12-22 ニトロメッド インコーポレーティッド ニトロソ化非ステロイド性抗炎症化合物、組成物および使用方法
AU2003261281A1 (en) 2002-07-29 2004-02-16 Nicox S.A. Cyclooxygenase- 2 selective inhibitors, compositions and methods of use
JP4634144B2 (ja) 2002-08-01 2011-02-16 ニコックス エスエー ニトロソ化プロトンポンプ阻害剤、組成物および使用方法
ITMI20021861A1 (it) * 2002-08-29 2004-02-29 Nicox Sa Procedimento di sintesi di nitrossialchilesteri di acidi carbossilici, intermedi impiegabili in detto procedimento e loro preparazione.
ITMI20022658A1 (it) 2002-12-17 2004-06-18 Nicox Sa Farmaci per il dolore cronico.
US7166638B2 (en) 2003-05-27 2007-01-23 Nicox S.A. Statin derivatives
US7169805B2 (en) 2003-05-28 2007-01-30 Nicox S.A. Captopril derivatives
BRPI0411430A (pt) 2003-06-19 2006-07-25 Nicox Sa composto, uso do mesmo, composição farmacêutica, kit farmacêutico, e, método de sìntese de compostos
AU2004266705A1 (en) * 2003-08-20 2005-03-03 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated cardiovascular compounds, compositions and methods of use
EP1727787B1 (en) * 2003-11-20 2008-07-02 NicOx S.A. New process for the preparation of nitrooxyderivatives of paracetamol
WO2005054218A1 (en) * 2003-12-02 2005-06-16 Nicox S.A. Nitrooxyderivatives of antihypertensive drugs
ES2285549T3 (es) * 2003-12-02 2007-11-16 Nicox S.A. Derivados nitroxxi de carvedidol y otros beta bloqueantes utilizados como medicamentos antihipertensores.
AU2005207037A1 (en) * 2004-01-22 2005-08-04 Nitromed, Inc. Nitrosated and/or nitrosylated compounds, compositions and methods of use
KR100503443B1 (ko) * 2004-02-02 2005-07-22 한림제약(주) 광학적으로 활성인 세티리진 또는 그의 염의 제조방법
EP1778617A1 (en) * 2004-07-20 2007-05-02 NicOx S.A. Process for preparing nitrooxy esters, nitrooxy thioesters, nitrooxy carbonates and nitrooxy thiocarbonates, intermediates useful in said process and preparation thereof
WO2006027711A2 (en) 2004-08-26 2006-03-16 Nicholas Piramal India Limited Prodrugs and codrugs containing bio- cleavable disulfide linkers
TW200616604A (en) 2004-08-26 2006-06-01 Nicholas Piramal India Ltd Nitric oxide releasing prodrugs containing bio-cleavable linker
RU2465271C2 (ru) * 2006-07-18 2012-10-27 Антиб Терапьютикс Инк. 4-гидрокситиобензамидные производные лекарственных веществ
TW200831079A (en) * 2006-12-13 2008-08-01 Merck & Co Inc Angiotensin II receptor antagonists
US20080317673A1 (en) * 2007-06-20 2008-12-25 Fatema Salem Al-Thallab Method for diagnosing and treating bronchial asthma
US20080319221A1 (en) * 2007-06-22 2008-12-25 Bernd Junker Esters of Pentahydroxyhexylcarbamoyl Alkanoic Acids
EP2167070A1 (en) 2007-07-09 2010-03-31 Nicox S.A. Use of nitric oxide releasing compounds in the treatment of chronic pain
ES2441263T3 (es) 2007-08-17 2014-02-03 Council Of Scientific & Industrial Research Derivados de paracetamol que liberan óxido nítrico
US7709634B2 (en) * 2007-09-20 2010-05-04 Apotex Pharmachem Inc. Amorphous form of rifaximin and processes for its preparation
EP2240018B1 (en) * 2008-01-04 2016-05-25 Schabar Research Associates LLC Composition comprising an analgesic and an antihistamine
US8207208B2 (en) * 2008-05-15 2012-06-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Angiotensin II receptor antagonists
US8198292B2 (en) 2008-07-03 2012-06-12 Osteogenex, Inc. Vinpocetine and eburnamonine derivatives for promoting bone growth, treating renal damage and cancer, and devices thereof
MD4009C2 (ro) * 2008-07-15 2010-08-31 Институт Химии Академии Наук Молдовы Utilizarea 1-metil-4-(N-metilaminobutil-4)-β-carbolinei în calitate de remediu antituberculos
PT2306995E (pt) * 2008-08-01 2014-10-06 Onconox Aps Propriedades antitumorais de inibidores de protease não modidficados
WO2010108843A1 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Nicox S.A. Use of nitrooxyderivative of paracetamol for the treatment of muscular dystrophies
FR2953145B1 (fr) * 2009-11-30 2013-07-19 Inst Francais Du Petrole Solution absorbante contenant un inhibiteur de degradation derive de la pyrimidine ou de la triazine et procede d'absorption de composes acides contenus dans un effluent gazeux
CN101863900B (zh) * 2010-06-29 2012-07-25 天津药物研究院 一氧化氮供体型噻吩并吡啶衍生物、其制备方法和用途
CN102442908A (zh) * 2010-10-14 2012-05-09 天津药物研究院 制备萘普西诺的中间体及方法
JP5044059B2 (ja) * 2010-11-02 2012-10-10 公益財団法人名古屋産業科学研究所 トランス−２−デセン酸誘導体及びこれを含有する医薬
JO3350B1 (ar) 2011-03-07 2019-03-13 Merck Sharp & Dohme مشتقات حلقية غير متجانسة محتوية على مجموعات أمينو أولية ومركبات داي أزينيومديولات
ES2656237T3 (es) 2011-04-19 2018-02-26 Alfama, Inc. Moléculas liberadoras de monóxido de carbono y usos de las mismas
JP6134710B2 (ja) 2011-07-21 2017-05-24 アルファーマ インコーポレイテッドＡｌｆａｍａ，Ｉｎｃ． 一酸化ルテニウム放出分子およびその使用
CN102557967A (zh) * 2011-12-28 2012-07-11 合肥科尚医药科技有限公司 一种盐酸氨溴索的制备方法
JP6539274B2 (ja) 2013-08-12 2019-07-03 ファーマシューティカル マニュファクチュアリング リサーチ サービシズ，インコーポレーテッド 押出成形された即放性乱用抑止性丸剤
US9492444B2 (en) 2013-12-17 2016-11-15 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded extended release abuse deterrent pill
US10172797B2 (en) 2013-12-17 2019-01-08 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded extended release abuse deterrent pill
DK3169315T3 (da) 2014-07-17 2020-08-10 Pharmaceutical Manufacturing Res Services In Væskefyldt doseringsform til forhindring af misbrug med øjeblikkelig frigivelse
EP3006453A1 (en) 2014-10-08 2016-04-13 Cosmo Technologies Ltd. 17alpha-monoesters and 17alpha,21-diesters of cortexolone for use in the treatment of tumors
AU2015336065A1 (en) 2014-10-20 2017-05-04 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extended release abuse deterrent liquid fill dosage form
US10881654B2 (en) 2015-04-24 2021-01-05 University Of Louisville Research Foundation, Inc. Selective PFKFB4 inhibitors for the treatment of cancer
EP3589327A4 (en) * 2017-03-03 2022-04-06 Synovo GmbH NOVEL ANTI-INFECTION AND ANTI-INFLAMMATORY COMPOUNDS
US11708330B2 (en) 2017-08-31 2023-07-25 University Of Louisville Research Foundation, Inc. Compounds, compositions, methods for treating diseases, and methods for preparing compounds
US10774046B2 (en) 2017-10-26 2020-09-15 University Of Louisville Research Foundation, Inc. Inhibitors for the treatment of cancer and related methods
RU2709067C1 (ru) * 2018-07-23 2019-12-13 федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Тольяттинский государственный университет" Способ термосиловой обработки длинномерных осесимметричных деталей и устройство для его осуществления
WO2022015784A1 (en) 2020-07-15 2022-01-20 Schabar Research Associates Llc Unit oral dose compositions composed of ibuprofen and famotidine for the treatment of acute pain and the reduction of the severity and/or risk of heartburn
US11324727B2 (en) 2020-07-15 2022-05-10 Schabar Research Associates, Llc Unit oral dose compositions composed of naproxen sodium and famotidine for the treatment of acute pain and the reduction of the severity of heartburn and/or the risk of heartburn
CN112316158B (zh) * 2020-11-19 2021-09-21 四川大学 一种利用超分子包合剂关闭胶原溶液中抗菌剂活性的方法
CN116270562A (zh) * 2022-03-18 2023-06-23 北京诺和德美医药科技有限公司 一种制备稳定的吸入用2-氨基-3,5-二溴苯甲胺衍生物溶液的方法

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2805404A1 (de) * 1978-02-09 1979-08-16 Merck Patent Gmbh 1-aryloxy-3-nitratoalkylamino-2-propanole und verfahren zu ihrer herstellung
ATE2269T1 (de) 1978-12-21 1983-02-15 Gruppo Lepetit S.P.A. 3h-naphtho(1,2-d)imidazole, verfahren zu deren herstellung, verbindungen zur verwendung als entzuendungshemmende und antimikrobielle mittel und sie enthaltende zusammensetzungen zu dieser verwendung.
IT1256345B (it) * 1992-08-20 1995-12-01 Esteri nitrici di derivati dell'acido 2-(2,6-di-alo-fenilammino) fenilacetico e procedimento per la loro preparazione
IT1256450B (it) 1992-11-26 1995-12-05 Soldato Piero Del Esteri nitrici con attivita' farmacologica e procedimento per la loro preparazione
CA2173582C (en) 1993-10-06 2006-11-28 Piero Del Soldato Nitric esters having anti-inflammatory and/or analgesic activity and process for their preparation
BR9507634A (pt) * 1994-05-10 1997-09-23 Nicox Sa Compostos ou suas composições e uso dos mesmos
JPH09202764A (ja) * 1996-01-24 1997-08-05 Chugai Pharmaceut Co Ltd ニトロ化合物
IT1285770B1 (it) 1996-10-04 1998-06-18 Nicox Sa Composti corticoidei
IT1295694B1 (it) 1996-11-14 1999-05-27 Nicox Sa Nitrossi derivati per la preparazione di medicamenti ad attivita antitrombinica
IT1311923B1 (it) * 1999-04-13 2002-03-20 Nicox Sa Composti farmaceutici.
IT1314184B1 (it) * 1999-08-12 2002-12-06 Nicox Sa Composizioni farmaceutiche per la terapia di condizioni di stressossidativo

Also Published As

Publication number Publication date
KR100687809B1 (ko) 2007-02-28
NO328498B1 (no) 2010-03-01
DE60020741T2 (de) 2005-12-15
US7759392B2 (en) 2010-07-20
DK1252133T3 (da) 2005-08-15
DE60020741D1 (de) 2005-07-14
JP2003515526A (ja) 2003-05-07
PL203200B1 (pl) 2009-09-30
IL147801A0 (en) 2002-08-14
AU6567000A (en) 2001-03-13
KR20060126846A (ko) 2006-12-08
EP1252133A2 (en) 2002-10-30
US20090170941A1 (en) 2009-07-02
EP1593664A1 (en) 2005-11-09
CN1923797A (zh) 2007-03-07
KR20020032552A (ko) 2002-05-03
ES2243292T3 (es) 2005-12-01
US7399878B2 (en) 2008-07-15
NZ516889A (en) 2004-10-29
CN1433396A (zh) 2003-07-30
WO2001012584A2 (en) 2001-02-22
CA2381409A1 (en) 2001-02-22
CN1289466C (zh) 2006-12-13
US7186753B1 (en) 2007-03-06
NO20020623D0 (no) 2002-02-08
BR0013264A (pt) 2002-04-16
NO20093253L (no) 2002-04-09
AU781643B2 (en) 2005-06-02
ITMI991817A0 (it) 1999-08-12
EP1252133B1 (en) 2005-06-08
HUP0203939A2 (hu) 2003-03-28
NZ535559A (en) 2005-12-23
RU2264383C2 (ru) 2005-11-20
ATE297375T1 (de) 2005-06-15
ZA200200628B (en) 2003-06-25
KR100760394B1 (ko) 2007-09-19
ITMI991817A1 (it) 2001-02-12
PL353451A1 (en) 2003-11-17
IT1314184B1 (it) 2002-12-06
CA2698353A1 (en) 2001-02-22
HUP0203939A3 (en) 2004-12-28
US20070197499A1 (en) 2007-08-23
WO2001012584A3 (en) 2002-08-29
PT1252133E (pt) 2005-08-31
CN100528834C (zh) 2009-08-19
NO20020623L (no) 2002-04-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU781643B2 (en) Pharmaceutical compounds
CA2370412C (en) Pharmaceutical compounds
US7402600B2 (en) Nitroderivatives of cardiovascular agents
CA2370406A1 (en) Pharmaceutical compounds
AU2005202824B2 (en) Pharmaceutical compounds

Legal Events

Date Code Title Description
FG Grant or registration