MXPA01003074A - Quimioterapia para tratar el cancer con acetildinalina en combinacion con gemcitabina, capecitabina o cisplatina - Google Patents

Abstract

La acetildinalina en combinación con gemcitabina, una sal farmacéuticamente aceptable de la misma capecitabina, o cisplatina, es sinergística para el tratamiento del cáncer.

Description

QUIMIOTERAPIA PARA TRATAR EL CÁNCER CON ACETILDINALINA EN COMBINACIÓN CON GEMCITABIN A. CAPECITABINA O CISPLATINA CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención está relacionada con un método para tratar tumores utilizando una combinación de agentes oncolíticos conocidos. El uso de estos agentes en conjunto proporciona una eficacia inesperadamente mayor que emplear los agentes por si solos. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La quimioterapia para cáncer ha avanzado dramáticamente en los últimos años. Muchos tumores pueden efectivamente tratarse utilizando compuestos que son ya sea productos que ocurren naturalmente o agentes sintéticos. La quimioterapia para cáncer muy a menudo implica el uso de una combinación de agentes, generalmente como medios para proporcionar efectos terapéuticos mayores y reducir los efectos tóxicos que muy a menudo se encuentran con los agentes individuales cuando se utilizan por si solos. Se ha descubierto ahora una combinación única de agentes oncolíticos conocidos que muestran un efecto sinergístico dramático. La combinación utiliza el agente acetildinalina, junto con ya sea gemcitabina, capecitabina o cisplatina. La combinación es especialmente efectiva para tratar pacientes con tumores sólidos, especialmente cáncer de pulmón de células no pequeñas y otros tumores sólidos avanzados. La acetildinalina es 4-acetilamino-N-(2'-aminofenil)-benzamida. También es conocida como CI-994. Se describe en la Patente Norteamericana No. 5,137,918, la cual se incorpora aquí por referencia por sus enseñanzas de como hacer acetildinalina, como formularla en forma de dosis, y como utilizarse para tratar cánceres como cáncer de colón y adenocarcinomas. También se describe en la Patente Norteamericana No. 5,795,909 como conjugado posible para el tratamiento de cáncer. La gemcitabina es el nombre genérico asignado a 2'-deoxi-2'-2'-difluoro-citidina. Se puede obtener comercialmente como la sal de monohidrocloruro y como el isómero ß. También es conocida químicamente como 1-(4-amino-2-ono-1 H-pirimidin-1 -il)-2-desoxi-2,2-difluororibosa. La gemcitabina se describe en las Patentes Norteamericanas Nos. 4,808,614 y 5,464,826, las cuales se incorporan aquí por referencia por sus enseñanzas de como sintetizar, formular y utilizar la gemcitabina para tratar neoplasmas susceptibles. La formulación comercial del hidrocloruro de gemcitabina como se indica como tratamiento de primera línea para pacientes con adenocarcinoma localmente avanzado (no resecado Etapa II o Etapa III) o metastátíco (Etapa IV) del páncreas, y comúnmente se utiliza en pacientes previamente tratados con 5-fluorouracilo.

La capecitabina es un carbamato de fluoropirimidina con actividad antineoplástica. Es un profármaco sistémico que se administra de manera oral de 5'-deoxi-5-fluouridina(5'-DFUR) la cual se convierte en 5-fluorouracil. El nombre químico para la capecitabina es 5'-deoxi-5-fluoro-N-[(pentiloxi)carbonil]-citidina. Se comercializa en los Estados Unidos con el nombre de Xeloda™ (Roche Laboratories). Es indicada para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastático y tumores colorectales. Generalmente se administra durante 14 días, seguido por un período de descanso de 7 días durante cada ciclo de 21 días. La capecitabina se describe en la Patente Norteamericana No. 5,472,949. La cisplatina es el nombre genérico para cis-diaminodicloroplatino y se describe en la Patente Norteamericana No.5, 562, 925, la cual se incorpora aquí por referencia. La cisplatina está comercialmente disponible y se indica para tumores metásticos de testículo y de ovario, al igual que cáncer de vejiga avanzado. Un objeto de esta invención es proporcionar un método para tratar cánceres, especialmente tumores sólidos avanzados, con una combinación que comprende acetildinalina junto con ya sea gemcitabina, capecitabina o cisplatina. Un objeto adicional es proporcionar una composición que comprende cantidades sinergísticas de acetildinalina y gemcitabina, cantidades sinergísticas de acetildinalina y capecitabina, y cantidades sinergísticas de acetildinalina y cisplatina.

ARTE PREVIO Esta invención esta relaciona con una combinación sinergística de agentes antineoplásticos, y con un método para tratar tumores que comprende administrar la combinación. La invención más particularmente proporciona una composición que comprende, como primer componente, acetildinalina, y como segundo componente, ya sea gemcitabina, capecitabina o cisplatina. La gemcitabina se utiliza de preferencia como una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable. Las composiciones de esta invención consisten esencialmente de los ingredientes activos anteriores, o sales adecuadas de los mismos, junto con excipientes comunes, diluyentes y portadores. Una composición preferida comprende acetildinalina, junto con hidrocloruro de gemcitabina. Otra combinación preferida es acetildinalina y cisplatina. En una modalidad adicional de la invención, se proporciona un método para tratar cáncer que comprende administrar a un animal con la necesidad del tratamiento una cantidad efectiva de una combinación de acetildinalina y ya sea cisplatina o gemcitabina, preferiblemente como una sal tal como el hidrocloruro.

Un método preferido incluye el tratamiento de tumores sólidos. Otro método preferido emplea una cantidad antitumor de acetildinalina y una cantidad efectiva de hidrocloruro de gemcitabina, capecitabina o cisplatina para tratar cánceres susceptibles, incluyendo cáncer de células no pequeñas de pulmón (NSCLC), cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de cabeza y cuello, mielomas, cáncer de próstata y cáncer pancreático. Otra modalidad de la invención es un conjunto que comprende en un compartimento una dosis de acetildinalina, y en otro compartimento una dosis de gemcitabina, o una sal farmacéuticamente aceptable de estos. Otra modalidad es un conjunto que comprende en un compartimento una dosis de acetildinalina, y en otro compartimento una dosis de capecitabina o cisplatina.

DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 muestra la reducción de la velocidad de crecimiento de los tumores implantados en ratones después de varias dosis orales de acetildinalina (CI-994). A-Efecto de CI-994 contra el carcinoma de pulmón de célula escamosa LC12; B-control;C-Tamaño de Evaluación; D-Implante Tumoral de Colocación Diaria; E-control; F-Tamaño de Tumor Medio (mg).

La Figura 2 muestra la reducción en la velocidad de crecimiento en los tumores transplantados en ratones después de varias inyecciones interperitoneales de hidrocloruro de gemcitabina. A-Efecto de Gemcitabina contra el Carcinoma de Pulmón de Célula Escamosa LC12, B-Control, C-Implante Tumoral de Colocación Diaria; D-Tamaño de Evaluación, E-Control, Gemcitabina, IP d10, 113, 16, 19, G-Tamaño de Tumor Medio (mg). La Figura 3 muestra la reducción de la velocidad de crecimiento de los tumores transplantados en ratones después de varias combinaciones de dosis de acetildinalina e hidrocloruro de gemcitabina (ambos agentes suministrados al mismo tiempo). A-Efecto de CI-994 en Combinación con Gemcitabina contra el Carcinoma de Pulmón de Célula Escamosa TC12, B-Control, C-Gemcitabina, IP d10, 113, 16, 19, D-Combo, d10-14, 17-21, 24-28, E-Tamaño de Evaluación, F-Control, G-Implante Tumoral de Colocación Diaria; H-Tamaño de Tumor Medio (mg). La Figura 4 muestra la reducción en la velocidad de crecimiento de los tumores transplantados en ratones después de varias combinaciones de dosis de acetildinalina e hidrocloruro de gemcitabina (primero se suministra la gemcitabina, seguida por una dosis con CI-994). A-Efecto de CI-994 en Combinación con Gemcitabina contra el Carcinoma de Pulmón de Célula Escamosa TC12, B-Control, C- Gemcitabina, IP d10, 113, 16, 19, D-Combo, d 10-14, 17-21, 24-28, E-Control, F-Implante Tumoral de Colocación Diaria; G-Tamaño de Tumor Medio (mg). La Figura 5 muestra la sinergia del CI-994 y la gemcitabina en células de carcinoma de ovario humanas. A-Combinación de Ci-994/Gemcitabina en OVCAR-4 células. B- Mut.Excl., C-S¡n Excl., D-Fracción Afectada (Fa), E-Indice de Combinación (Cl). La Figura 6 muestra la sinergia de CI-994 y cisplatina en cáncer de carcinoma de ovario humano. A-Combinación de Cl-994 en 4 Células-Ovocar , B-Mut.Excl., C-Sin Excl., D-Fracción Afectada (Fa), E-Indice de Combinación (Cl).

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los compuestos que se utilizan en el método de esta invención serán administrados en dosis comúnmente empleada de manera clínica. Dichas dosis se calcularán de manera normal, por ejemplo en el área de superficie de cuerpo. La acetildinalina será administrada, por ejemplo, en dosis de aproximadamente 1.0 mg/m2 a aproximadamente gm/m2, preferiblemente de aproximadamente 2.0 mg/m2 a aproximadamente 10.0 mg/m2. Idealmente, la acetildinalina será administrada en dosis que producirán niveles en plasma de aproximadamente 5 a aproximadamente 100 µg/mL. La acetildinalina típicamente se administra de manera oral, por ejemplo, como cápsulas teniendo ingrediente activo en las cantidades de 2.5, 5 y 25 mg por cápsula. La acetildinalina será administrada diariamente a aproximadamente los mismos niveles de dosis durante todo el período de tratamiento, típicamente de 15 a 30 días. Se pueden practicar los períodos de tratamiento múltiples, como se dicta por el médico y el paciente particular y la condición que está siendo tratada. La gemcitabina de igual manera será administrada en dosis que se pueden comparar a aquellas que se utilizan rutinariamente de manera clínica. Por ejemplo, la dosis inicial de gemcitabina, típicamente como la sal de hidrocloruro, será de aproximadamente 1000 mg/m2 de área de superficie corporal. Este producto se formula rutinariamente como una solución estéril y se administra por infusión intravenosa, generalmente durante un período de aproximadamente 30 minutos, con aproximadamente 2 a 4 dosis semanales, con cursos repetidos aproximadamente cada 28 a 30 días. La dosis de 1000 mg/m2 puede suministrarse hasta por 7 semanas, de acuerdo con este régimen de tratamiento, o hasta que los efectos secundarios indeseables sean observados. Otras formas de sales pueden utilizarse si se desea, por ejemplo, el hidrobromuro, monofosfato, sulfato, malonato, citrato y succinato se pueden preparar fácilmente. La capecitabina para la monoterapia generalmente se administra de manera oral en una dosis de aproximadamente 2500 mg/m2 diariamente durante 2 semanas, seguida por un período de descanso de 1 semana. El producto se suministra comercialmente en tabletas de 150 mg y 500 mg. Las tabletas se administran en una proporción de aproximadamente 1 a 4 veces al día durante el período de tratamiento. Las dosis diarias de capecitabina variarán de aproximadamente 1000 mg/m2 a aproximadamente 3500 mg/m2 por día en las combinaciones de esta invención. La cisplatina generalmente se formula como una solución estéril para ser inyectada, y rutinariamente se administra en dosis de aproximadamente 10 a 100 mg/m2, suministrada intravenosamente diario durante aproximadamente 5 a 6 días. Alternativamente, la cisplatina puede administrarse como una sola dosis de aproximadamente 50 a 100 mg/m2. Este ciclo se puede repetir durante aproximadamente cada 4 a 8 semanas. Las combinaciones proporcionadas en esta invención han sido evaluadas en varios sistemas de prueba, y los datos pueden analizarse utilizando un programa estándar para cuantificar la sinergia, adición y antagonismos entre agentes anticáncer. El programa preferiblemente utilizado es aquel descrito por Chou y Talalay, en "New Avenues in Developmental Cáncer Chemotherapy\ Academic Press, 1987, Capítulo 2. El método se basa en el principio de efecto promedio de la ley de masa-acción utilizando un sistema cinético de enzima como modelo. La ecuación es simple y describe las relaciones entre la dosis y el efecto independientemente de la forma de la curva de la dosis-efecto. Dos ecuaciones básicas constituyen los pilares de esta metodología. Para relacionar la dosis del efecto para un solo fármaco en la forma más simple posible, la ecuación de efecto promedio derivada por Chou está dada por: f./fu = (D/D m D = Dm[fa/(l-fa)]l/m en donde el lado derecho representa la dosis y el lado izquierdo representa el efecto, en donde fa y fu son las fracciones afectadas y no afectadas, respectivamente. D es la dosis, Dm es la dosis de efecto promedio que significa la potencia, y m es un coeficiente que significa la forma de la curva de dosis/efecto. De esta ecuación, Chou y Talalay se deriva la ecuación general para dos o más fármacos: en donde m = 1 para las cinéticas tipo Michaelis-Menten de primer orden y m>1 (o m<1) es para la cinéticas tipo Hill de orden más alto (u orden más bajo). Cuando alfa = 0, el tercer término en el lado derecho desaparece y cuando alfa = 1, el tercer término se conserva. Alfa = 0 se utiliza para fármacos mutuamente exclusivos y alfa = 1 se utiliza para fármacos mutuamente no exclusivos. Para fármacos que tienen el mismo modo o modos similares de acción, los efectos de ambos fármacos son mutuamente exclusivos. Para fármacos que tienen diferentes modos de acción o actúan independientemente, los efectos de ambos fármacos son mutuamente no exclusivos. Un diagrama de fracción afectada (Fa) contra el índice de combinación (Cl) res llamado el diagrama Fa-CI. Este diagrama indica la sinergia, adición o antagonismo de dos fármacos en diferentes niveles de efecto en una mezcla que se diluye de manera serial. Si se hacen varias mezclas, es posible calcular la proporción de combinación óptima para una sinergia máxima. Diferentes niveles de efecto usualmente proporcionar diferentes grados de sinergia, adición o antagonismo. Los valores C I < 1 indican la sinergia; los valores C I > 1 indican antagonismo, y los valores Cl que son uno o que oscilan entre una adición indicada. Para agentes anticáncer, la sinergia a altos niveles de efecto (Fa) es clínicamente más relevante que la sinergia a bajos niveles de F.. La gemcitabina, como monohidrocloruro, se utiliza rutinariamente de manera clínica, y es bien adecuado como un solo agente para un tratamiento de línea frontal en pacientes con cáncer pancreático avanzado o en NSCLC. También se utiliza de manera rutinaria en combinación con otros agentes antineoplásticos conocidos, más notablemente cisplatina. Sin embargo, hasta ahora no se han reportado combinaciones sinergísticas.

Mientras que la acetildinalina (CI-994) no ha sido probada para su uso químico, sin embargo ha sido evaluada en varias pruebas clínicas. En uno estudio, los pacientes fueron tratados utilizando un esquema de escalamiento de dosis que incrementó tanto la dosis diaria como la duración del tratamiento, la mayoría de los pacientes habían recibido quimioterapia extensa previa. La dosis máxima tolerada (MTD) fue de 15 mg/m2/día cuando la duración del tratamiento fue de 14 días consecutivos. Para permitir un tratamiento más prolongado, se estudiaron dosis más bajas. El uso de un horario de 8 semanas de terapia diaria continua, seguido por una "suspención de fármaco" de dos semanas, el MTD fue de 8 mg/m2/día. La toxicidad que limita la dosis fue trombocitopenia o neutropenia, usualmente ocurriendo al mes de inicio de terapia. Pruebas sanguíneas tuvieron una tendencia a estabilizarse aún con el tratamiento continuo y recuperarse rápidamente cuando el tratamiento se descontinuo. No hubo evidencia de una toxicidad acumulada después de los cursos repetidos y exposiciones prolongadas a CI-994. Otras toxicidades incluyeron náusea, vómito, diarrea, anorexia, fatiga, mucositis, dolor de cabeza, deshidratación, incrementos en los valores de prueba de punción renal y hepáticas. Las respuestas incluyeron una respuesta parcial en un paciente altamente pretratado con NSCLC y una respuesta menor en un paciente cada uno con cáncer de célula renal NSCLC.

Se llevó a cabo un estudio de Fase 1 adicional en pacientes con leucemia aguda recurrente u otros males hematológicos utilizando un horario de dosis de 5 días de alta dosis una vez al días. El MTD fue de 135 mg/m /día. La toxicidad que limita la dosis fue una toxicidad CNS aguda manifestada como efectos sedantes y somnolencias. Otros efectos adversos incluyeron náusea, vómito, hipotensión resultante de la deshidratación, hipocalcemia, dolores de cabeza y en un paciente, pancreatitis aguada, síndrome piramidal caracterizado por hiperreflexia y reflejos bilaterales Babinski, y sepsis. Las toxicidades hematológicas no pudieron ser evaluadas en esta población de pacientes. Dos pacientes con AML desarrollaron síndrome de lisis de tumor, resultando en una muerte. Se notaron disminuciones transientes en las cuentas de glóbulos blancos periféricos. Actualmente se está llevando a cabo un programa de Fase 2 con CI-994, utilizado como agente sencillo. El régimen de dosis es de 8 mg/m2 dado oralmente de manera diaria. Más de 100 pacientes han sido tratados, incluyendo pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de células renales, cáncer pancreático, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de ovarios, mieloma, cáncer de próstata y cáncer de mama. Algunos pacientes han tolerado incrementos de dosis hasta de 10mg/m2, mientras que algunos pacientes tuvieron que interrumpir el tratamiento debido a la trombocitopenia, y enseguida fueron reiniciados con CI-994 en dosis más bajas. Los efectos adversos han sido similares a aquellos observados en el protocolo de la Fase I de dosis crónica. La trombocitopenia ha sido la toxicidad que limita la dosis. Los casos adversos neurológicos poco frecuentes que incluyen parestesias, confusión y alucinaciones han sido reportados. Respuestas objetivas se han obtenido en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas. Se han reportado beneficios clínicos en pacientes con cáncer de células renales. En el estudio de la Fase 1 de tumor sólido, las dosis de CI-994 fueron administradas oralmente después de un período de ayuno, y se recolectaron muestras de sangre para análisis farmacocinéticos. Los resultados preliminares indican que se logra el nivel en sangre máximo aproximadamente 1 o 2 horas después de la ingestión, y que la eliminación terminal de media vida del CI-994 es de aproximadamente 15 horas. Las concentraciones de CI-994 en plasma máximas logradas con el incremento de los niveles de dosis fueron menos que proporcionales a la dosis. La eliminación terminal de la media vida y la velocidad de libramiento aparente fueron independientes de la dosis administrada. Un objeto adicional de este estudio fue determinar si la ingestión de CI-994 con alimentos afecto su velocidad o grado de absorción. Doce pacientes en ayunas fueron suministrados con una sola dosis de CI-994, 8 mg/m2. Una semana después, los mismos pacientes fueron suministrados con la misma dosis de Cl- 994 con una comida normal. El análisis de los datos farmacocinéticos revelaron que el CI-994 puede tomarse independientemente de las comidas. No se han llevado a cabo estudios de eliminación de balance de masa/ruta en humanos. Los estudios animales indican que la ruta principal de eliminación es por excreción vía renal, con 80% y 62% de fármaco radioetiquetado apareciendo en la orina de monos y ratas, respectivamente, a las 24 horas. 0 Los siguientes ejemplos detallados establecen adicionalmente la sinergia entre el CI-994 y ya sea la gemcitabina, capecitabina, o cisplatina.

EJEMPLO 1 5! Las combinaciones sinergísticas proporcionadas por esta invención se han evaluado en estudios de quimioterapia , estándar utilizando ratones hembras BALB/C con pesos de 18 a j 20 gramos. En el Día 0 de la prueba, cada ratón fue ! quirúrgicamente implantado (subcutáneamente) con un fragmento Q de un tumor de carcinoma de pulmón con células escamosas LC- j 12 con un peso de aproximadamente 30 mg. Los ratones fueron ¡ pesados semanalmente, y el tamaño del tumor (anchura y longitud en mm) fue medido tres veces por semana con calibres estándar.

'. La masa del tumor para cada animal fue calculada de acuerdo con 5 la fórmula: (a x b2) Masa = en donde "a" es la anchura del tumor en mm, y "b" es la longitud en mm. La evaluación de la actividad anticáncer T-C, en donde "T" y "C" son los tiempos promedio (en días) requeridos para que los tumores tratados y el control (respectivamente) alcancen un tamaño predeterminado de 750 mg (el "tamaño de evaluación"). Se suspendió la acetildinalina en 0.5% de celulosa metílica acuosa y se administró oralmente varias dosis en 0.5 mL de volúmenes. Se disolvió el hidrocloruro de gemcitabina en 5% de salida acuosa y se administró intraperitonealmente en varios niveles de dosis en inyecciones de 0.5 mL. Los animales se dividieron en 4 grupos. Un grupo sirvió como control y no recibió tratamiento de fármaco. Un grupo (Figura 1) se dividió adicionalmente en cuatro subgrupos, cada uno de los cuales recibió dosis orales de acetildinalina a un nivel específico de fármaco activo (15 mg/kg, 30 mg/kg, 45 mg/kg, y 60 mg/kg). la acetildinalina fue administrada diariamente en los Días 10-14 (el Día 0 siendo cuando el tumor fue implantado), los Días 17-21, y los Días 24-28. La Figura 1 muestra que la acetildinalina demora el crecimiento del tumor implantado en todos los niveles de dosis, en comparación con los controles no tratados. Los tumores en los controles no tratados exhibieron un crecimiento significativo, iniciando en el Día 10. En dosis de 30 y 45 mg/kg de acetildinalina, no se inicio un crecimiento de tumor significativo hasta aproximadamente el Día 24. En 60 mg/kg, se demoró el crecimiento durante 33 días. La Figura 2 muestra los efectos de hidrocloruro de gemcitabina en 40 y 80 mg/kg, administrado IP en los Días 10, 13, 16 y 19. El crecimiento del tumor se inhibió sustancialmente durante 25 días en 40 mg/kg, y aproximadamente 32 días en 80 mg/kg. (Los controles mostraron un crecimiento significativo iniciando en el Día 10). La Figura 3 muestra los ejemplos de varias combinaciones de dosis de acetildinalina e hidrocloruro de gemcitabina (por ejemplo, 15 mg/kg de acetildinalina con 40 mg/kg de hidrocloruro de gemcitabina, 15/80, 30/40, 30/80 y 45/20). Los animales de prueba fueron implantados con un carcinoma de pulmón de célula escamosa LC12, y se dividieron en cuatro subgrupos, cada subgrupo recibió una diferente dosis de la terapia combinada. La acetildinalina fue administrada de manera oral en las dosis indicadas en los Días 10-14 (por ejemplo, 15 mg/kg diariamente), los Días 17-21 y los Días 24-28. El hidrocloruro de gemcitabina fue administrado IP en los Días 10, 13, 16 y 19. Los resultados en la Figura 3 establecen una reducción dramática y sinergística en el crecimiento del tumor para todas las dosis de combinación de los fármacos. En la combinación de 15 mg/kg de acetildinalina y 40 mg/kg de gemcitabina, no hubo un crecimiento sustancial del tumor implantado hasta el Día 28 (los tumores en los controles iniciaron el crecimiento sustancial en el Día 10). En dosis de combinación de 15/80, 30/40, 30/80 y 45/20 (acetildinalina/gemcitabina), se inhibió sustancialmente el crecimiento del tumor para el período total de 60 días de la prueba. La Figura 4 muestra los resultados de un estudio de combinación llevado a cabo durante 75 días. Todos los animales de prueba fueron implantados con un carcinoma de pulmón de célula escamosa LC12. Los animales seleccionados para recibir los fármacos de prueba fueron divididos en cuatro subgrupos. Un subgrupo recibió 15 mg/kg de acetildinalina en combinación con 80 mg/kg de gemcitabina. Un segundo subgrupo recibió la combinación en una dosis de 15 mg/kg/160 mg/kg. El tercer subgrupo recibió la combinación en una dosis de 30 mg/kg de acetildinalina con 80 mg/kg de gemcitabina. El cuatro subgrupo recibió la combinación de 45 mg/kg/80 mg/kg. La acetildinalina fue administrada de manera oral a cada grupo de prueba en los Días 26-30, 33-37 y 40-44. La gemcitabina fue administrada IP en los Días 10, 13, 16 y 19. La Figura 4 muestra que los tumores en los controles no tratados iniciaron el crecimiento en el día 11 después de la implantación, y alcanzaron 750 mg (el "tamaño de evaluación") en el Días 18. En comparación, los tumores en los animales tratados con 15 mg/kg de acetildinalina y 80 mg/kg de gemcitabina mostraron muy poco crecimiento hasta el Día 35, y no alcanzaron el tamaño de valuación hasta el Día 42. Los tumores en animales con dosis de 30 mg/kg/80 mg/kg de combinación iniciaron el crecimiento el Día 35, pero no alcanzaron el tamaño de evaluación de 750 mg hasta el Días 52. Los tumores en los animales dosificados con 15 mg/kg/160 mg/kg de combinación, al igual que la combinación de 45 mg/kg/80 mg/kg, demostraron crecimiento, aún en el Día 75 cuando finalizó la prueba. Los datos presentados en las Figura 2 y 4 establecen que la combinación de acetildinalina y gemcitabina es sorprendentemente activo para reducir la velocidad de crecimiento de los tumores en los animales. La habilidad de estos agentes cuando se utilizan juntos establecen que la combinación es sinergística como un agente antitumor.

EJEMPLO 2 Debido a que los efectos sinergísticos observados con la combinación de acetildinalina y gemcitabina (mostrados en las Figuras 2 y 4) fueron sorprendentemente dramáticos, el experimento descrito anteriormente en el Ejemplo 1 se repitió con dosis adicionales de acetildinalina. La tabla 1 siguiente muestra la actividad de CI-944 y gemcitabina, sola o en combinación, en el modelo de tumor de pulmón de ratón LC-12 cuando se probó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1.

TABLA 1 Efecto Antitumor de la Combinación de CI-994 y Gemcitabina en el Modelo de Tumor de Ratón LC-12 CI-994 Gemcitabinas Muertes % en Peso Efecto Antitumor Dosis'1 Horario Dosis' Horario tóxicas de Cambiob CR PRU T-Ce Registro NetolO de Muerte' 7.5 11-15, 18-22,25-29 0 0/6 +4 1/6 0/6 2.4 -1.2 15 0 0/6 +10 0/6 0/6 0.4 -1.4 30 0 0/6 +1 0/6 0/6 1.6 -1.3 60 0 0/6 -9 3/6 0/6 7.8 -0.8 o 80 11, 14, 17,20 0/6 +1 1/6 0/6 15.4 0.5 o 160 0/6 -3 0/6 1/6 24.0 1.2 7.5 11-15,18-22,25-29 80 11, 14,17,20 0/6 +8 2/6 0/6 23.5 0.4 15 80 0/6 +7 2/6 1/6 23.8 0.5 30 80 0/6 +8 5/6 0/6 37.0 1.5 60 80 3/6 -8 Tóxico Tóxico Tóxico Tóxico 7.5 11-15, 18-22,25-29 160 11.14, 17,20 0/6 3/6 0/6 25.6 0.6 15 160 0/6 4/6 1 /6 29.8 0.9 30 160 0/6 5/6 1/6 >82.6 >5.0 60 160 0/6 Tóxico Tóxico Tóxico Tóxico a Dosis en mg/kg/día. b La pérdida de peso es la máxima vista durante el tratamiento; un aumento de peso es el peso visto al final del tratamiento c Respuesta completa (CR) tumor que no puedo ser detectado al final de estudio d Respuesta parcial (PR) representa un tumor que disminuyó en 50% más durante el estudio, e La diferencia en días para los tumores tratados (t) y control (C) alcanzaran 750 mg. f El registro neto 10 de muerte celular de tumor fue calculado del valor T-C.z EJEMPLO 3 Se siguió el procedimiento del Ejemplo 1 para evaluar la actividad antitumor de las combinaciones de CI-994 y la cisplatina en combinación con los agentes individuales por sí solos. Los resultados se presentan en la tabla 2. La tabla muestra que el tratamiento con 60 mg/kg/día de CI-994 provocó dos respuestas completas de 10 animales de prueba, mientras que la cisplatina por sí sola en 2 mg/kg/día falló al provocar cualquier respuesta completa. La combinación, sin embargo, provocó una respuesta completa del 70%, principalmente respuestas completas en 7 de 10 animales tratados. El efecto T-C fue aún más dramático, yendo de 8.7 y 2.4 para los tratamientos de monoterapia, hasta 84.2 para el tratamiento de combinación.

¿? TABLA 2. Efecto Antitumor de la Combinación de CI-994 y Cisplatina en el Modelo de Tumor de Pulmón de Ratón LC-12 CI-994 Gemcitabina Muertes % en Peso Efecto Antitumor Dosis" Horario Dosis'1 Horario tóxicas de Cambio" CR' PRU T-C Registre pNetolO de Muerte* 0 — 0 — 0/10 +15 0/10 0/10 — — 7.5 11-15,18-22,25-29 0 — 0/10 +9 0/10 0/10 -1.4 0 15 0 ~ 0/10 +11 0/10 0/10 -1.9 0 30 0 ~ 0/10 +11 0/10 0/10 4.3 -0.8 60 0 — 0/10 +11 2/10 0/10 8.7 -0.5 0 1 11-15 0/10 +13 0/10 0/10 2.6 -0.1 0 -- 2 0/10 +12 0/10 0/10 2.4 -0.1 7.5 11-15,18-22,25-29 1 11-15 0/10 +4 0/10 0/10 2.0 -0.9 1 0/10 +4 1/10 0/10 8.2 -0.6 1 0/10 +3 4/10 2/10 6.7 -0.7 60 1 0/10 +2 7/10 1/10 12.7 -0.3 7.5 11-15,18-22,25-29 2 11-15 0/10 + 1 1/10 0/10 10.0 -0.5 2 0/10 .? 3/10 0/10 17.0 -0.1 2 0/10 -l 5/10 1/10 20.6 0.2 60 2 0/10 -14 7/10 3/10 84.2 3.8 a Dosis en mg/kg/día. b La pérdida de peso es la máxima vista durante el tratamiento; un aumento de peso es el peso visto al final del tratamiento c Respuesta completa (CR) tumor que no puedo ser detectado al final de estudio d Respuesta parcial (PR) representa un tumor que disminuyó en 50% más durante el estudio, e La diferencia en días para los tumores tratados (t) y control (C) alcanzaran 750 mg. f El registro neto 10 de muerte celular de tumor fue calculado del valor T-C.

EJEMPLO 4 Se siguió el procedimiento general del Ejemplo 1 para evaluar CI-994 y capecitabina, sola y en combinación, contra un tumor de colón. El ensayo fue llevado a cabo igual que como se describió en el Ejemplo 1, excepto que un fragmento de tumor de color C26 fue quirúrgicamente implantado en los ratones, en lugar del tumor de pulmón LC-12 que fue utilizado en los ejemplos anteriores. La tabla 3 informa los resultados de la monoterapia con dosis específicas de CI-994, y con capecitabina (Xeloda™), y con una terapia de combinación en donde los animales primero fueron dosificados con capecitabina (en los Días 3-7 y 10-14), seguida por una dosificación con CI-994 (en los Días 17-21, 24-28 y 31-35). Los datos en la tabla 3 establecen que ninguno de los animales que recibió CI-994 por sí sola estuvieron libres de tumor al final del ensayo, que 30% (3 de 10) de los animales que recibieron la capecitabina por sí sola estuvieron libres del tumor, y que 70% (7 de 10) animales que recibieron la combinación de CI-994 más capecitabina estuvieron libres de tumor. La tabla 4 presenta los ensayos del mismo ensayo, excepto que los agentes de combinación CI-994 y la capecitabina, fueron ambos administrados simultáneamente en los Días 3-7 y 10-14. Las dosis con CI-994 continuaron en los Días 17-21, mientras que la terapia con capecitabina se detuvo en el Día 14.

TABLA 3 Efecto Antitumor de la Combinación de CI-994 y Xeioda en el Modelo de Tumor de Colón de Ratón C26: Efecto del Tratamiento con Xeioda Seguido por el Tratamiento con CI-994 contra Tumor de Etapa Temprana Cl-994 Xelod a Muertes % en Peso Efecto Antitumor % Libre de Dosis" Horario Dosis" Horario tóxicas de Cambie . CRC PRd T-Ce (add.) Registro NetolO de Muert e* Tumor 7.5 17-21,24-28,31-35 0 0/10 -5 Etapa Temprana Etapa Temprana 3.1 -1.3 0/10 15 0 -- 0/10 -9 Etapa" Temprana Etapa Temprana 6.7 -1.0 0/10 30 0 1/10 -16 Etapa Temprana Etapa Temprana 8.4 -0.8 0/10 60 0 0/10 -10 Etapa Temprana Etapa Temprana 10.1 -0.7 0/10 0 500 3-7, 10-14 0/10 -0.2 Etapa Temprana Etapa Temprana 13.8 0.2 2/10 0 - 750 1/10 -18 Etapa Temprana Etapa Temprana 20.7 0.8 3/10 7.5 17-21,24-28,31-35 500 3-7, 10-14 0/10 -1 Etapa Temprana Etapa Temprana 13.7(16.9) -0.4 3/10 15 500 0/10 -1 Etapa Temprana Etapa Temprana 17.3 (20.5) -0.1 4/10 30 500 0/10 -4 Etapa Temprana Etapa Temprana 18.3 (22.2) 0.0 3/10 60 500 0/10 -4 Etapa Temprana Etapa Temprana 20.4(23.9) 0.2 6/10 7.5 17-21,24-28,31-35 750 3-7, 10-14 1/10 -13 Etapa Temprana Etapa Temprana 19 ] (23.8) 0.1 4/10 15 750 2/ ios -15 Etapa Temprana Etapa Temprana 29.8(27. 0.4 2/10 30 750 1/10 -10 Etapa Temprana Etapa Temprana 5 g nn 2.3 7/10 60 750 6/10 Toxic Etapa Temprana Etapa Temprana TÓXÍC Tóxico Tóxico a Dosis en mg/kg/día. b La pérdida de peso es la máxima vista durante el tratamiento; un aumento de peso es el peso visto al final del tratamiento, c Respuesta completa (CR) tumor que no puedo ser detectado al final de estudio. Esta fue una prueba de etapa temprana; por lo tanto, los CRs no pudieron calcularse d Respuesta parcial (PR) representa un tumor que disminuyó en 50% más durante el estudio. Esta fue una prueba de etapa temprana; por lo tanto, los PRs no pudieron calcularse e La diferencia en días para los tumores tratados y control alcanzaran 750 mg. Los valores en paréntesis representan los valores T-C para un efecto antitumor adicional, f El registro neto 10 de muerte celular de tumor fue calculado del valor T-C. g Se presume que una muerte fue debida a un error de dosificación por sonda.

¿{ TABLA 4 Efecto Antitumor de la Combinación de CI-994 y Xeioda en el Modelo de Tumor de Colón de Ratón C26: Efecto de Tratamiento Simultáneo con CI-994 y Xeioda Contra Tumor de Etapa Temprana CI-994 Xeioda Muertes % en Peso Efecto Antitumor Dosis" Horario Dosis" Horario tóxicas de Cambio" CRC PRd T-Ce (add.) Registro NetolO de Muerte* % Libre de Tumor 7.5 3-7, 10-14, 17-21 0 — 0/10 +5 Etapa Temprana Etapa Temprana 1.6 -2.2 0/10 0 — 0/9 -8 Etapa Temprana Etapa Temprana 1.0 -2.3 0/9 0 — 0/9 •II Etapa Temprana Etapa Temprana 4.6 -1.8 0/9 60 0 -- 0/9 •12 Etapa Temprana Etapa Temprana 4.8 -1.8 0/9 0 500 3-7, 10-14 0/10 +2 Etapa Temprana Etapa Temprana 15.2 0.6 0/10 0 - 750 0/10 -12 Etapa Temprana Etapa Temprana 20.4 1.3 1/10 7.5 3-7. 10-14, 17-21 500 3-7, 10-14 0/10 +6 Etapa Temprana Etapa Temprana 15.4(16.8) -0.4 0/10 15 500 0/10 +6 Etapa Temprana Etapa Temprana 14.5(16.2) -0.5 1/10 500 0/10 -11 Etapa Temprana Etapa Temprana 14.2(19.8) -0.5 0/10 60 500 0/10 -8 Etapa Temprana Etapa Temprana 18.1 (20.0) 0.0 1/10 7.5 3-7, 10-14, 17-21 750 3-7, 10-14 0/10 -11 Etapa Temprana Etapa Temprana 19.1 (22.0) 0.2 0/10 750 0/10 -7 Etapa Temprana Etapa Temprana 16.9(21.4) -0.2 2/10 750 0/10 -14 Etapa Temprana Etapa Temprana 17.4(25.0) -0.1 0/10 60 750 1/10 -18 Etapa Temprana Etapa Temprana 16.4(25.2) -0.2 0/10 Etapa Temprana Etapa Temprana a Dosis en mg/kg/día. b La pérdida de peso es la máxima vista durante el tratamiento; un aumento de peso es el peso visto al final del tratamiento, c Respuesta completa (CR) tumor que no puedo ser detectado al final de estudio. Esta fue una prueba de etapa temprana; por lo tanto, los CRs no pudieron calcularse ¿? d Respuesta parcial (PR) representa un tumor que disminuyó en 50% más durante el estudio. Esta fue una prueba de etapa temprana; por lo tanto, los PRs no pudieron calcularse e La diferencia en días para los tumores tratados y control alcanzaran 750 mg. Los valores en paréntesis representan los valores T-C para un efecto antitumor adicional. f El registro neto 10 de muerte celular de tumor fue calculado del valor T-C.

EJEMPLO 5 La combinaciones de CI-994 más gemcitabina, y de Cl-994 más cisplatina, se evaluaron en células de carcinoma de ovario humano, y los datos fueron analizados de acuerdo con el programa Chou y Talalay que establece que ambas combinaciones son sinergísticas.

Ovario Humano Ovcar-4 Se implantaron células de carcinoma de ovario humano Ovcar-4 en placas de cultivo de 96 cavidades en un medio de cultivo RPMI 1640 implementado con 20% de suero bovino fetal y 10 µg/gL de insulina. Se adicionaron varias concentraciones de CI-994 y ya sea cisplantina o gemcitabina juntos 24 horas después de que las células fueron inicialmente implantadas en las placas de cultivo y se permitió su fijación. El efecto de CI-994, gemcitabina o cisplatina por sí sola o en combinación en una proliferación de Ovcar-4 fue determinada después de 96 horas de incubación a 37°C utilizando el ensayo RSB como se describió previamente (Skehan P., Stoneng R, Scudiero D, et al. New colorimetric cytotocity assay for anticancer drug screening. J. Nati. Cáncer Inst. 1990;82:1107-1112). Los datos de quimioterapia combinada fueron analizados utilizando un programa Biosoft, "Dose Effect Analysis with Microcomputers for IBM PC", que es un programa estándar para cuantificar la sinergia, adición y antagonismos entre agentes anticáncer, y está basado en un principio de efecto promedio de la ley de masa-acción utilizando un modelo de sistema cinético de enzima descrito por Chou y Talalay. Los diagramas de la fracción afectada (Fa) contra el índice de combinación (Cl) se llaman diagramas Fa-CI. Estos diagramas indican la sinergia, adición, o antagonismo dos fármacos en diferentes niveles de efecto en una mezcla que se diluye serialmente. Si se hacen varias mezclas, es posible calcular la proporción de combinación óptima para una sinergia máxima diferentes niveles de efecto usualmente proporcionan diferentes grados de sinergia, adición o antagonismo. Los valores Cl<1 indican sinergia; los valores C I > 1 indican antagonismos y los valores que oscilan entre 1 como una línea recta indican adición. Las Figuras 5 y 6 muestran diagramas Fa-CI representativos para CI-994 más gemcitabina (Figura 5), y CI-994 más cisplatina (Figura 6). En ambos diagramas, los valores Cl sobre todo el rango Fa son menores a uno, indicando sinergia para las combinaciones de fármaco.

EVALUACIÓN CLÍNICA DE LA TERAPIA DE COMBINACIÓN Este es un estudio de Fase 1 de etiqueta abierta de multicentro de CI-994 suministrada en combinación con gemcitabina a pacientes con tumores sólidos avanzados. Los objetivos de este estudio son determinar, (1) la dosis máxima tolerada (MTD), (2) la dosis de Fase 2 recomendada, (3) farmacocinética, (4) perfil de seguridad, (5) observar una actividad antitumor para CI-994 cuando se suministra en combinación con gemcitabina a pacientes con tumores sólidos avanzados. El punto final de eficacia primario es obtener ya sea una respuesta parcial ya sea (PR) o una respuesta completa (CR). Los puntos finales incluyen tiempo para PR o CR, duración de PR o CR, y supervivencia. La gemcitabina se administra como una infusión intravenosa en 30 minutos en los Días 1, 8 y 15 en un curso de tratamiento de 28 días, utilizando una dosis inicial de 1000 mg/m2. El CI-994 se administra oralmente como una dosis de área durante 21 días en un curso de 28 días, empezando en el Día 1. Los pacientes pueden recibir cursos de tratamiento subsecuentes en base a la tolerancia individual y la respuesta a la terapia. Los pacientes cuya enfermedades no responde o que desarrollan efectos adversos intolerables se descontinuo del tratamiento de estudio. El nivel de dosis inicial de CI-994 es de 4mg/m2. Un mínimo de 3 pacientes será tratado con cada nivel de dosis. Los niveles de dosis se incrementan por 2 mg/m2 hasta que se alcanza la MTD. Diez pacientes adicionales se tratan en los niveles de dosis recomendados para los estudios de Fase 2, que se espera que sea la MTD o un nivel de dosis por debajo de la MTD. Una vez que un paciente inicia un tratamiento de estudio, la adición de otro tratamiento de cáncer confundirá la evaluación de la seguridad y eficacia y por lo tanto no se permitirá. Esta restricción afecta la adición de agentes sistémicos citotóxicos, hormonales, inmunológicos mientras que el paciente está en la fase de tratamiento de este protocolo. Los pacientes que requieren radioterapia paliativa mientras están en el estudio generalmente se consideran como teniendo una enfermedad progresiva y, al menos de que exista información contundente a lo contrario, deberán ser descontinuados del medicamento de estudio. Los pacientes que desarrollan nuevas metástasis de cerebro durante el estudio pueden interrumpir el tratamiento para recibir un curso de irradiación craneal, después ser restaurados en el medicamento de estudio después de un período de recuperación de por lo menos 1 semana. Se pueden utilizar antiheméticos a discreción del investigador para evitar y/o tratar náusea o vómito. Cada esfuerzo deberá hacerse para asegurar que se controle la náusea y el vómito, ya que estas condiciones pueden evitar que un paciente tome o absorba la dosis oral de CI-994. Esta cuestión es particularmente relevante los Días 1, 8 y 15, cuando también se administra la gemcitabina. Debido a que el CI-994 provocó efectos sedantes y somnolencia en dosis más alta en el programa de Fase 1, deberán utilizarse antiheméticos que menos probablemente provoquen estos efectos secundarios. Se pueden utilizar factores de estimulación de colonia a discreción del investigador para tratar episodios de mielosupresión severa que se complican por la infección, pero que de otra manera no deberán utilizarse para soportar cuentas sanguíneas bajas o mantener intensidad de dosis. Si se cumplen los criterios para una respuesta completa (CR), administrar 2 cursos adicionales de tratamiento más allá de la confirmación de CR y enseguida completamente re-evaluar el estado de enfermedad del paciente. Si el paciente se considera como clínicamente libre de la enfermedad en ese momento, discontinuar la gemcitabina y continuar administrando CI-994 durante 3 meses adicionales, utilizando la misma dosis y horario (3 semanas si/ 1 semana no). En ese momento, una vez más completamente re-evaluar el estado de enfermedad del paciente. Si el paciente aún está en la CR, el investigador deberá evaluar el riesgo y los beneficios potenciales de continuar el tratamiento con CI-994.

Cursos de Tratamiento Un curso de tratamiento consiste de gemcitabina suministrada intravenosamente los Días 1, 8 y 15 de un curso de 28 días más CI-994 suministrada diariamente de manera oral, empezando el Día 1, durante 21 días de un curso de 28 días. Los cursos deberán repetirse el Día 29 si ha habido una recuperación adecuada de los casos adversos y mielosupresión, definidos como parámetros no hematológicos de Grado<.1, cuenta de plaquetas >_100,000/µL, y cuenta neutrófila absorberte >_1500/µL. los cursos subsecuentes pueden demorarse en intervalos semanales de hasta 3 semanas. Si no ha ocurrido ninguna recuperación al Día 50, se deberá discontinuar el medicamento de estudio en los pacientes.

Dosis de Gemcitabina La dosis inicial de gemcitabina en cada curso es de 1000 mg/m2, suministrada como una infusión intravenosa de 30 minutos. Ajustes de dosis pueden requerirse durante un curso de tratamiento. Seguir las recomendaciones del fabricante para la información con respecto a la preparación y administración.

Niveles de Dosis de CI-994 Las dosis de CI-994 se calculan en base al área de superficie corporal (BSA) y deberán redondearse a potencia de cápsula disponible más cercana. CI-994 está disponible en potencias de cápsula de 2.5,5 y 25 mg. Las dosis pueden tomarse independientemente de las comidas. El nivel de dosis de CI-994 inicial es de 4 mg/m2. Los niveles de dosis subsecuentes se incrementarán (o disminuirán si es necesario) por un incremento fijo de 2 mg/m2 hasta que se determine el MTD. Los pacientes individuales pueden no recibir escalamientos de dosis de gemcitabina o CI-994 en cursos subsecuentes. Los pacientes pueden recibir una dosis más baja de CI-994 en un curso subsecuente si se presentan toxicidades que limitan la dosis. Tres nuevos pacientes serán evaluados en cada nuevo nivel de dosis. El tiempo mínimo que debe seguirse en esos pacientes deberá ser cuatro semanas antes de que se pueda abrir un nuevo nivel de dosis (a menos de que el tratamiento sea interrumpido antes y el paciente esté recuperándose de efectos adversos). Si ninguno de estos 3 pacientes experimenta una toxicidad que limita la dosis, se abrirá el siguiente nivel de dosis más alto. Si un paciente desarrolla una toxicidad que limita la dosis, se incluirán tres pacientes más en el nivel de dosis. Si >2 de 6 pacientes experimenta una toxicidad que limita la dosis en el mismo nivel, ese nivel de dosis será considerado como la MTD. Un paciente con capacidad de evaluación es definido como aquel que ha recibido 3 dosis semanales de gemcitabina más por lo menos 80% de las dosis de CI-994, (>_ 17 dosis), o un paciente cuyo curso de tratamiento fue descontinuado antes o no cumplió (<. 17 dosis), debido a los efectos adversos relacionados con el tratamiento. Un paciente que tomó menos de 17 dosis de CI-994 o no completó el curso de tratamiento debido a razones no relacionadas con el tratamiento (por ejemplo, falto a las citas, no tuvo suministro de CI-994 suficiente, desarrollo una condición médica coexistente que hacia que el paciente fuera incapaz de tragar las cápsulas, desarrollo una enfermedad rápidamente progresiva) no se considera como una paciente con capacidad de evaluación para la tolerancia de ese nivel de dosis. Se ha alentado a los pacientes a tomar su dosis de Cl-994 aproximadamente a la misma hora del día. Sin embargo, una variación de hasta 12 horas en cualquier sentido se permite para cualquier dosis dada, preferible a fallar la dosis de un día. Si un paciente no toma la dosis de un día en su totalidad, deberá de instruirse a no duplicar "la dosis al siguiente día". Si un paciente vomita en cualquier momento después de tomar la dosis de Cl-994, deberá ser instruido a no "duplicarla" sino retomar dosis subsecuentes al siguiente día como fue prescrito. En los Días 1, 8 y 15, la dosis de CI-994 deberá ser suministrada 2 horas antes de la dosis de gemcitabina, para asegurar una absorción máxima en caso de que el paciente desarrolle vómito después de la dosis de gemcitabina. Una vez que se determina la MTD, 10 pacientes adicionales serán tratados en el nivel de dosis de Fase 2, que se espera que sea la MTD o un nivel de dosis por debajo de la MTD.

Ajustes de Dosis Durante un Curso La continuación de gemcitabina y CI-994 durante un curso depende de la tolerancia del paciente y de los parámetros hematológicos. Las dosis reducidas de gemcitabina pueden requerirse los Días 8 y 15, como se recomienda por el fabricante y como se muestra en el siguiente tabla. La dosis de CI-994 no deberá incrementarse o disminuirse durante un curso de tratamiento, aunque una terminación temprana puede requerirse como se describirá más adelante. Si ambas medicaciones de estudio deben interrumpirse antes de completar el curso, no completar el curso, en su lugar ayudar al paciente en su recuperación, y enseguida iniciar otro curso utilizando una dosis reducida de CI-994.

Los ajustes de gemcitabina mostrados en la tabla anterior se basan en los resultados de ese día. Por ejemplo, en el Día 8 tomar una CBC y revisar los resultados. Determinar si se debe continuar con la dosis. Si es así, hacer que el paciente tome la dosis de CI-994. Dos horas después, suministrar la dosis de gemcitabina, la cual si es necesario, ha sido reducida. La decisión para discontinuar la dosis de CI-994 durante un curso se basa en efectos adversos o resultados hematológicos en cualquier momento. Ejemplo: Un paciente tiene una cuenta de plaquetas en el Día 11 de 45,000/µL. Instruir al paciente a dejar de tomar las cápsulas de CI-994 (y regresar todos los recipientes de medicamento de estudio al lugar). Obtener otras CBC en el Día 15. Si la cuenta de plaquetas en el Día 15 es de 50,000 a 99,000/µL, administrar 75% de la dosis de gemcitabina calculada pero no restituir la dosis de CI-994. Si el conteo de plaquetas en el Día 15 permanece debajo de 50,000µL, no se retira con gemcitabina calculada. Considerar que este curso sea terminado y ayudar a que el paciente se recupere. En cualquier caso, el paciente puede recibir un curso de tratamiento subsecuente utilizando la misma dosis inicial de gemcitabina (1000 mg/m2) y una dosis de CI-994 que ha sido reducida por 2 mg/m.

Formulación de Fármaco y Estabilidad La gemcitabina se obtiene en el sitio de fuentes comerciales. Seguir las recomendaciones del fabricante para su preparación, administración, estabilidad y condiciones de almacenamiento.

La CI-994 se formula en cápsulas de gelatina que aparecen de manera idéntica que contienen 2.5, 5 o 25 mg del medicamento de estudio, más ingredientes inactivos de lactosa, almidón de maíz y talco o glicol polietilénico 6000. Almacenar a temperatura ambiente controlada,. Los datos anteriores establecen una interacción inestablemente favorable entre la acetildinalina y gemcitabina, y entre la acetildinalina y la cisplatina. Por consiguiente, esta invención proporciona un método para tratar neoplasmas susceptibles que comprende administrar acetildilanina en un régimen junto con ya sea gemcitabina, una sal farmacéuticamente aceptable de ésta, o cisplatina. La combinación generalmente incluirá cada ingrediente activo empacado por separado, con esto evitando cualquier interacción entre los agentes antes de la administración. Si se desea, los fármacos individualmente empacados pueden colocarse en un solo cartón como conjunto, con esto proporcionando la conveniencia para el médico. Los neoplasmas susceptibles a ser tratados de acuerdo con esta invención incluyen tumores sólidos, tumores sólidos especialmente avanzados y cáncer de pulmón de célula no pequeña, al igual que cáncer de célula renal, cáncer pancreático, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de ovarios, mieloma, cáncer de próstata, y cáncer de mama.

Claims (20)

REIVINDICACIONES

1. Una combinación de agentes antineoplásticos que comprenden una cantidad antitumoral de acetildinalina y una cantidad antitumoral de gemcitabina, una sal farmacéuticamente aceptable de éstos, capecitabina o cisplatina.

2. La combinación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la acetildinalina es formulada como cápsula.

3. La combinación de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque comprende gemcitabina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, formulada como solución estéril para una infusión intravenosa.

4. La combinación de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada porque comprende monohidrocloruro de gemcitabina.

5. La combinación de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada porque comprende monohidrobromuro de gemcitabina.

6. La combinación de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque comprende cisplatina.

7. La combinación de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque comprende capecitabina.

8. Un método para tratar cáncer que comprende administrar a un animal que necesita el tratamiento una cantidad antitumoral de la combinación de conformidad con la reivindicación 1.

9. El método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque el cáncer tratado es cáncer de pulmón de célula no pequeña.

10. El método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque comprende administrar acetildinalina en combinación con monohidrocloruro de gemcitabina.

11. El método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque comprende administrar acetildinalina en combinación con cisplatina.

12. El método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque comprende administrar acetildinalina en combinación con capecitabina.

13. El método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque el cáncer tratado es cáncer de próstata.

14. El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque comprende administrar acetildinalina en combinación con monohidrocloruro de gemcitabina.

15. El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque comprende administrar acetildinalina en combinación con cisplatina.

16. El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque comprende administrar acetildinalina en combinación con capecitabina.

17. El método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque el cáncer tratado es un adenocarcinoma localmente avanzado (no resecable de Etapa II o Etapa III) o metastático (Etapa IV) o adenocarcinoma del páncreas.

18. Un conjunto que comprende acetildinalina en un compartimento y gemcitabina o una sal farmacéuticamente aceptable de ésta en un segundo compartimento.

19. Un conjunto que comprende acetildinalina en un compartimento y cisplatina en un segundo compartimento.

20. Un conjunto que comprende acetildinalina en un compartimento capecitabina en un segundo compartimento.