MXPA00009705A - Uso de poliaminas en el tratamiento de sintomas dermatologicos. - Google Patents

Abstract

Esta invención proporciona el uso de poliaminas no tóxicas en el tratamiento paliativo de enfermedades y alteraciones crónicas en el tejido epitelial. La efectividad del tratamiento estáevidencia por el alivio de los síntomas y alteraciones que se manifiestan en el tejido epitelial tal como la piel, incluyendo prurito eritema, dolor, parastesia e incomodidad general, debido a la administración tópica de ciertas poliaminas. Tales síntomas surgen a partir de y/o estar asociados con condiciones crónicas tales como:(i) enfermedades de la piel tal como dermatosis inflamatoria que incluye eccema atópico y de contacto, incluyendo xerosis tal como piel reseca y purito invernal;(ii) infección del tejido epitelial (por ejemplo los pasajes nasales, del a vulva o del recto) con tricomonas u hongos, fisuras anales, descarga de fístula, efluente de herida o drenaje de herida quirúrgica;(iii)"enfermedad secundaria"en la que el tejido epitelial exhibe manifestaciones de la enfermedad primaria subyacente tal como SIDA, varicela y alteraciones metabólicas (diabetes, disfunción hepática y renal y hematopoyesis);y (iv) desordenes que surgen de la agresión directa al tejido epitelial después de la intervención natural o quirúrgica (tumores locales, hemorroides) y la formación de cicatriz que le acompaña o terapia de radiaci

Description

EL USO DE POLIAMIDAS EN EL TRATAMIENTO DE SINTOMAS DERMATOLOGICOS CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere al uso de poliaminas no tóxicas en el tratamiento paliativo de enfermedades y síntomas crónicos asociados con el tejido epitelial.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION El tejido epitelial forma una capa continua o cubierta sobre toda la superficie corporal y la mayoría de las cavidades internas del cuerpo. Sobre la superficie externa, forma una cubierta que, al igual que la epidermis en las plantas, protege al animal de las lesiones y la resequedad. En las superficies .internas, el tejido puede ser especializado para otras funciones además de la protección. El epitelio puede estar estratificado lo que significa que existen capas apiladas una sobre la otra. La nariz, la boca y el conducto anal y la vagina están recubiertas mediante epitelio escamoso estratificado. La capa externa de la piel también es epitelio escamoso estratificado, excepto en donde las células han sido reforzadas por queratina como una proteína que refuerza a las células. A piel es un órgano debido a que consta de tejidos estructuralmente unidos para ejecutar actividades específicas. Es uno de los órganos más grandes del cuerpo en términos del área de superficie. La piel es compleja en estructura y desempeña varias funciones esenciales para la subsistencia, las cuales pueden agruparse como sigue: mantenimiento de la temperatura corporal, protección al proporcionar una barrera fija que protege a los tejidos subyacentes de la abrasión física, la invasión de bacterias, la deshidratación y la radiación ultravioleta; la percepción de estímulos ya que la piel contiene numerosas terminaciones y receptores nerviosos que detectan los estímulos relacionados con la temperatura, el tacto, la presión y el dolor; la excreción, en donde la transpiración ayuda en la excreción de pequeñas cantidades de agua, sales y diversos compuestos orgánicos; síntesis de vitamina D; y la inmunidad. Desde una perspectiva clínica, la piel refleja los cambios fisiológicos y patológicos en otras áreas del cuerpo, de manera que los cambios de la piel pueden ser utilizados para ayudar en el diagnóstico médico.

Exacerbación Aguda e Irritación de la Piel La irritación está definida generalmente como . una reacción a aquello que es irritante. El término irritación, caracteriza un estado normal de la piel que es producido en reacción a una exacerbación aguda o a un estimulante (por ejemplo químico o mecánico). Los síntomas típicos que pueden resultar a partir de la irritación incluyen escozor (prurito) picadura, quemadura, hormigueo "tensión" eritema (enrojecimiento) o edema (inflamación). Una gran mayoría de compuestos químicos se conoce que provocan irritación dermatológica de la piel al contacto. La reacción de la piel al contacto puede variar desde un simple enrojecimiento y résequedad, como es común después del contacto repetido con soluciones detergentes durante el lavado de trastes y el quehacer doméstico, hasta una muy grave formación de ampollas de la piel tal como la que se presenta después del contacto con hiedra venenosa. La utilidad de una gran mayoría de los compuestos químicos está limitada estrechamente debido a su tendencia a provocar irritación en la piel. Existen varios tratamientos conocidos para irritaciones severas de la piel, muchos de los cuales son composiciones farmacéuticas disponibles para el consumidor. Se han realizado muchos intentos para reducir la irritación potencial de los productos tópicos mediante la identificación de los productos químicos que tienden a provocar irritación y reducir su concentración. Varios compuestos que contienen aminas se han utilizado como antiirritantes. Por ejemplo, las sales de ácido glutámico, un aminoácido que contiene una cadena lateral ácida con carga negativa, se ha encontrado que es útil como agente tópico en el alivio de la incomodidad asociada con las picaduras de insecto (Véase Patente Norteamericana No. 4,062,937). La dihidroxietilglicina sódica se ha utilizado en la formulación de soluciones limpiadoras y desinfectantes que también se dice que reducen el dolor y la comezón (Ver Patente Norteamericana No. 4,868,213). La solicitud PCT PCT/US96/01289 describe el uso de poliaminas orgánicas multiprotonadas para proporcionar efectos antiirritantes para la piel en forma tópica y formulaciones que contienen tales compuestos. Estas formulaciones están dirigidas a suprimir la irritación de la piel ocasionada por la exposición a los agentes químicos, o al ambiente, la inflamación de los tejidos, lesión u otra patología de la piel, además de tratar la irritación provocada por la aplicación tópica de los productos. El uso también está dirigido a eliminar la irritación de la piel provocada por las enfermedades de la piel u otras condiciones tales como la exposición ambiental a agentes químicos irritantes o influencias ambientales, tales como el viento. En cada una de esas situaciones dermatológicas, el enfoque de tratamiento es el tratamiento de irritación.

Manifestaciones Crónicas de las Enfermedades y< Alteraciones de la Piel Las enfermedades de la piel, cicatrices e infecciones son ejemplos todos de desordenes crónicos que se manifiestan en la piel. Las enfermedades tales como el eccema, exhiben una primera manifestación en la piel, considerando que las enfermedades tales como el SIDA presentan una manifestación secundaria en la piel. El daño a la piel provocado por accidentes o cirugía se presenta con síntomas que adquieren un cuidado crónico por la duración del proceso de curación de la herida el cual puede durar de 1-2 años. Las infecciones del tejido epitelial, tales como el virus del herpes, pueden manifestarse también en la piel como un desorden crónico.

Las dermatosis se refieren a enfermedades de la piel, las cuales exhiben cualesquiera lesión de la piel o grupo de lesiones, o erupciones de cualquier tipo. Las dermatosis inflamatorias están asociadas usualmente con el prurito, el eritema y la escamación. Las dermatosis inflamatorias incluyen eccema por contacto, dermatosis atópica y xerosis. Existen varios síntomas y alteraciones que pueden manifestarse en forma cronológica en la piel, ya sea como un resultado directo de la enfermedad o lesión (física, química, microbiológica, por radiación) a la piel, o como una enfermedad que se manifiesta en cualquier otra parte del cuerpo. El prurito, el eritema y ei dolor son síntomas crónicos comunes que acompañan a enfermedades de y atacan a la piel; y, en particular las dermatosis inflamatorias (atópica y de eccema de contacto, xerosis), que incluyen los componentes pruríticos de otras enfermedades o condiciones tales como la curación de una herida. El eccema representa una respuesta inflamatoria de la piel a un espectro de factores internos que actúan solos o en combinación para inducir la respuesta. Histológicamente, el eccema está definido por: la presencia de un infiltrado, predominantemente linfohistiocitico que circunda los vasos sanguíneos dérmicos superiores; la asociación con espongiosis; y grados variables de acantosis. La clasificación de las formas principales de eccema es difícil debido a la multiplicidad de factores contribuyentes potenciales: sin embargo, un resumen de las diferentes formas de eccema inducidos por factores externo e interno se proporciona en el Cuadro 1.

CUADRO I Eccemas Externos (Exóqenos) Eccemas Internos Endógenos Dermatitis interna Eccema atópico Dermatitis por contacto alérgico Dermatitis seborreica y foliculitis f itoesporal Dermatitis por contacto foto Eccema asteatótico Alérgico Erupción ligera polimórfica Eccema discoide cematosa Dermatitis infecciosa Discoide exudante y dermatitis., liquenoide Dermatofitido Dermatitis superficial escamosa crónica Pitiriasis alba Eccema de la mano Eccema gravitacional Dermatosis plantar juvenil Eccema metabólico o eccema asociado con enfermedad sistémica. Erupciones por fármaco eccematosas La dermatitis atópica es una condición eccematosa prurítica crónica de la piel que esta asociada con un historial personal o familiar de enfermedad atópica (por ejemplo asma, rinitis alérgica o dermatitis atópica). Esto parece ser una predisposición genética que puede exacerbarse mediante numerosos factores que incluyen alergia a los alimentos, infecciones de la piel, ropas irritantes o productos químicos y emociones. La liquenificación es el distintivo clínico. Los pacientes con dermatosis atópica usualmente tienen un historial de alergia y generalmente no son tratables. La respuesta alérgica da origen a una respuesta inflamatoria que se manifiesta en el tejido dérmico nasal pulmonar u otro. Existen seis síntomas generales o signos asociados con la dermatitis atópica o eccema y estos son: eritema, exudación, excoriación, resequedad, agrietamiento y liquenificación. En resumen, la exudación o erupción cutánea es . una característica inicial del eccema y se refiere específicamente a la traslación del eccema desde el significado del griego "quemadura". En casos crónicos, la piel exhibe características claves tales como escamación, escoriación, resequedad y agrietamiento. Finalmente, la piel adquiere una apariencia coriosa con hiperqueratosis (liquenificación) usualmente exacerbada por síntomas concomitantes tal como el escozor.

Prurito El prurito es una sensación desagradable que incita el deseo de rascarse. Es un síntoma inquietante que puede provocar incomodidad y amenaza la efectividad de la piel como una barrera protectora principal. Debido a la naturaleza subjetiva del prurito, la falta de una definición precisa y la falta de modelos animales adecuados, el prurito es un desorden que no ha sido investigado en forma adecuada. El prurito y el dolor pueden acompañar a la formación de cicatrices. El tejido cicatrizado se forma durante la curación de las heridas, provocado por ejemplo por quemadura, lesión traumática y por las incisiones de operaciones selectivas. Con frecuencia impredecible se presenta la hipertrofia del tejido cicatrizado. La formación de cicatriz hipertrófica está caracterizada por la acumulación de tipo de colágeno III fuera de la proporción del tipo de colágeno I . - Los desordenes hematológ icos que - causan el prurito incluyen policitemia vera. Algunas condiciones que causan la deficiencia de hierro, incluyendo el padecimiento de la piel exfoliativo, también provocan ' prurito . La diabetes y la tirotoxicosis son causas endocrinas del prurito (Abel, E.A., Farber, E.M. "Malignat cutaneous tumours" En Rubesteint, E., Federman, D.D., Eds Scientific American Medicine (New York: Scientific American, Inc. Chapter 2, Dermatology Section XII). El prurito es una manifestación clínica frecuente de las personas con SIDA. El sarcoma de Kaposi relacionado con el SIDA, y las infecciones oportunistas relacionadas con el SIDA. El prurito con o sin exantema se ha reportado en aproximadamente el 84% de las personas con SIDA y 35.5% de aquellos con el sarcoma de Kaposi relacionado con el SIDA. La incidencia del prurito asociado con las infecciones oportunistas relacionadas con el SIDA se aproxima al 100% (Dangel, R.B., Pruritus and cáncer, Oncology Nursing Forum 13(1 ): 17-21, 1986). Varias enfermedades malignas son conocidas por producir el prurito. La enfermedad de Hodgkin provoca prurito en 10%-25% de los pacientes. En algunos casos, el prurito precede al diagnóstico del linfoma. (Abel, E.A., Farber, E.M. "Malignat cutaneous tumours" En Rubesteint, E., Federman, D.D., Eds Scientific American Medicine (New York: Scientific American, Inc. Chapter 2, Dermatology Section XII), y puede ser un indicador menos favorable de prognosis cuando se asocia con fiebre o pérdida de peso significante (síntomas "B") (Bernhard JD: Clinical aspects of pruritus. En: Fitzpatick TB, Eisen AZ. Wolff K. et al., Eds.: Dermatology in General Medicine, New York: McGraw-Hill, 3a. ed., 1987, pp 78-90). El prurito asociado con la enfermedad de Hodgkin está caracterizado por síntomas de quemadura y escozor intenso que se presentan en un área de la piel localizada, con frecuencia sobre la parte baja de las piernas. Otros linfomas y leucemias han sido asociados con un prurito menos intenso aunque más generalizado. Los adenocarcinomas y los carcinomas de célula escamosa de varios órganos (es decir, el estómago, páncreas, pulmón, colón, cerebro, pecho y próstata) produce en ocasiones prurito generalizado que es más pronunciado en las piernas, la parte superior del tronco y las superficies de extensión de las extremidades superiores (Abel, E.A., Farber, E.M. "Malignat cutaneous tumours" En Rubesteint, E., Federman, D.D., Eds Scientific American Medicine (New York: Scientific American, Inc. Chapter 2, Dermatology Section XII; BernhardJD: Clinical aspects of pruritus. En: Fitzpatick TB, Eisen AZ. Wolff K. et al., Eds.: Dermatology in General Medicine, New York: McGraw-Hill, 3a. ed., 1987, pp 78-90). El prurito asociado con enfermedades malignas^ se ha mostrado que disminuye o desaparece con la erradicación del tumor y reaparece con la recurrencia de la enfermedad (BernhardJD: Clinical aspects of pruritus. En: Fitzpatick TB, Eisen AZ. Wolff K. et al., Eds.: Dermatology in General Medicine, New York: McGraw-Hill, 3a. ed., 1987, pp 78-90). Los fármacos asociados con el prurito secundario incluyen los derivados de opio (cocaína, morfina, butorfanol), fenotiacinas, tolbutamidas, eritomicin estolato, hormonas anabólicas, estrógenos, progestinas, testosterona y colestasis subsecuente, aspirina, quinidina y otros antimaláricos, compuestos biológicos tales como anticuerpos monoclonales, y complejo de vitamina B. La sensibilidad subclínica a cualquier fármaco puede estar relaciona con el prurito (BernhardJD: Clinical aspects of pruritus. En: Fitzpatick TB, Eisen AZ. Wolff K. et al., Eds.: Dermatology in General Medicine, New York: McGraw-Hill, 3a. ed., 1987, pp 78-90). El mecanismo teórico del prurito ha sido inferido a pártir de estudios del dolor, ya que el dolor y el escozor comparten mecanismos moleculares y neurofisiológicos comunes (Greaves MW: Pathophysioiogy of Pruritus. En: Fitzpatick TB, Eisen AZ. Wolff K. et al., Eds.: Dermatology in General Medicine, New York: McGraw-Hill, 3a. ed., 1987, pp 7478). Las sensaciones tanto de escozor como de dolor resultan a partir de la activación de una red de terminaciones nerviosas libres en la unión dermicoepidérmica. La activación puede ser el resultado de una estimulación interna o externa térmica, mecánica, química o eléctrica. La simulación nerviosa cutánea es activada ó mediada por varias sustancias que contienen histamina, péptidos vasoactivos, encefalinas, sustancia P (una taquiquinina que afecta a los músculos lisos, y las prostaglandinas. Se considera que los factores no anatómicos (tales como tensión fisiológica, tolerancia, presencia e intensidad de otras sensaciones y/o distracciones) determinan la sensibilidad del escozor en diferentes regiones del cuerpo. ; El impulso del escozor es transmitido a lo largo de la misma ruta nerviosa que los impulsos de dolor, es decir se desplazan desde los nervios periféricos hacia el asta dorsal de la columna vertebral, a través de la columna por medio de la comisura interior y ascienden a lo largo del fascículo espinotalámico hasta los núcleos laminares del tálamo contralateral. Los fascículos talamocorticales de las neuronas terciarias se consideran que apoyan el uso a través del sistema de articulación reticular de integración del tálamo hacia varias áreas de la corteza cerebral. Los factores que se consideran que mejoran la sensación del escozor incluyen la resequedad de la epidermis y la dermis, anoxia de los tejidos, dilatación de los vasos capilares, estímulos irritantes y las respuestas sicológicas. (Abel, E.A., Farber, E.M. "Malignat cutaneous tumours" En Rubesteint, E., Federman, D.D., Eds Scientific American Medicine (New York: Scientific American, Inc. Chapter 2, Dermatology Section XII; Bernhard JD: Clinical aspects of pruritus. En: Fitzpatick TB, Eisen AZ. Wolff K. et al., Eds.: Dermatology in General Medicine, New York: McGraw-HMI, 3a. ed., 1987, pp ,7890; Greaves MW, Pathophysiology of pruritus. En: Fitzpatick TB, Eisen AZ. Wolff K. et al., Eds.: Dermatology in General Medicine, New York: McGraw-Hill, 3a. ed., 1987, pp 7478; Duncan WC. Fenske NA. Cutaneous signs of internal disease in the elderly, Geriatrics 45(8): 2430, 1990). La respuesta motriz del rascado sigue a la percepción del escozor. El rascado es modulado en el centro corticotalámico y es un reflejo espinal. Después del rascado, el escozor puede aliviarse durante 15 a 25 minutos. El mecanismo a través del cual es escozor el aliviado mediante el rascado'es desconocido. Se tiene la teoría de que el rascado genera impulsos sensitivos, los cuales rompen los circuitos en las áreas de relevo de la columna vertebral. El rascado puede mejorar realmente la sensación del escozor, creando un ciclo característico de escosor-rascado-escosor. Otros estímulos físicos tales como la vibración, el calor, frío y la radiación ultravioleta reducen el escozor e incrementan la liberación de enzimas protiolíticas que potencialmente producen el ciclo escosor-rascado-escosor.

Un pinchazo cerca o en el mismo dermatoma como un punto de escozor eliminará la sensación de escozor. Bernhard JD: Clinical aspects of pruritus. En: Fitzpatick TB, Eisen AZ. Wolff K. et al., Eds.: Dermatology in General Medicine, New York: McGraw-Hill, 3a. ed., 1987, pp 7890). Se sabe que el rascado intenso puede sustituir al dolor del escozor, y en algunos casos, el paciente puede encontrar que el dolor es una sensación más tolerable. Se piensa que la modulación espinal de los estímulos aferentes (teoría de Gate) y los mecanismos centrales pueden jugar un rol importante en la liberación del escozor (Bernhard JD. Supra). La patogénesis de hipótesis del prurito asociada con los estados de enfermedad subyacente son variadas. Las enfermedades biliares, hepáticas, renales y malignas se consideran que producen prurito a través de sustancias tóxicas circulantes. La histamina liberada a partir de los basófilos circulantes y la liberación de la leucopectidasa a partir de los glóbulos blancos puede accionar el prurito asociado con los linfomas y las leucemias. Los niveles elevados de quiniogenona en la sangre en la enfermedad de Hidgkin liberan histamina o precursores de bradiquinina a partir de tumores sólidos y liberan serotonina en carcinoides que pueden estar relacionados todos con el prurito (Abel, E.A., Farber, E.M. Malignat cutaneous tumours En Rubesteint, E., Federman, D.D., Eds Scientific American Medicine New York: Scientific American, Inc. Chapter 2, Dermatology Section XII; Abel, E.A., Farber, E.M. Drug eruptions and urticaria. En Rubesteint, E., Federman, D.D., Eds Scientific American ( Medicine (New York: Scientific American, Inc. Chapter 2, Dermatology Section VI), Las personas que reciben quimioterapia citotóxica y radiación y/o modificadores de respuesta " biológica para el tratamiento de malignidad son similares a experimentar el prurito. Esta misma población es muy propensa a estar expensa a muchos de los factores etiológicos que se relacionan con el prurito que varían desde las serocinas relacionadas con la nutrición (piel reseca) hasta la desescamación por radiación, efectos colaterales inducidos por agentes de quimioterapia y biológicos, reacciones antibióticas y otras sensibilidades a fármacos. Cada una de las clases principales de agentes antineoplásticos (agentes de alquilatación antimetabolitos, antibióticos, alcaloides vegetales, nitroureas y -enzimas) incluyen fármacos capaces de producir reacciones cutáneas que incluyen el prurito. Los pacientes que reciben fármacos antineoplásticos frecuentemente reportan piel reseca y escamación que se piensa que están relacionados con los efectos sobre las glándulas sebáceas y sudoríparas (Dunagin WG: Clínica! toxicity of chemotherapeutic agents; dermatologic toxicity. Seminars in Oncology 9(1): 14-22, 1982; Hood AF: cutaneous side effects of cáncer chemotherapy , Medical Clinics of North America 70(1): 187-209, 1986). Muchas terapias son autoiimitantes y no requieren intervención activa. Otros problemas garantizan la anticipación e implementación medidas preventivas.

La hipersensibilidad a los agentes citotóxicos puede manifestarse mediante prurito, edema, urticaria, y eritema. Las reacciones de hipersensibilidad varían en su sintomatología, y dependen del fármaco, la dosis y el historial de alergia del paciente. Los agentes más asociados con las hipersensibiiidades incluyen doxorubicina, daunorubicina, citarabina, lasparaginasa, paclitaxel, y cisplatina. En la mayoría de los informes, esas reacciones se han localizado en el área del acceso vascular y se disipan a los 30 a 90 minutos. (GulloSM: Adriamycin extravasation versus fiare. Oncology Nursing Forum 7(4): 7, 1980: Barlock AL. Howser DM. Hubbard SM: Nursing management of Adriamycin fiare. American Journal of Nursing 79(1 ): 94-96, 1979). Las reacciones más dramáticas y que incluso amenazan la vida pueden presentarse, y el desarrollo del prurito puede representar una etapa temprana de las reacciones hipersensibles serias (Weiss RB: Hypersensitivity reactions to cáncer chemotherapy. In: Perry MC, Yarbro JW, Eds.: Clinical Oncology onographs: Toxicity of chemotherapy, Orlando. FL: Gruñe and Stratton, Inc., 1984, pp 101-123). El prurito relacionado con la terapia de radiación está usualmente asociado con la desescamación seca de la piel dentro del campo de tratamiento. La resequedad y el prurito pueden presentarse en una dosis acumulada de 200 a 2800 cGy. (Hassey KM, Rose CM: Altered skin integrity in patients receíving radiation therapy. Oncology Nursing Forum 9(4): 44-50, 1982) y es provocado por obliteración de las glándulas sebáceas dentro del campo. Este es un fenómeno agudo que se correlaciona con la depleción de las células básales activamente proliferativas en la capa epidérmica de la piel, un porcentaje fijo de las cuales muere dentro de cada fracción de dosis de irradiación. Las células básales restantes experimentan la cornificación y colgamiento a una velocidad de incremento, en tanto que las células básales no proliferativas son estimuladas y su ciclo celular se reduce. La exfoliación subsecuente de la piel es definida como desescamación seca. La piel se vuelve reseca y el paciente puede notar el escozor y las sensaciones de quemadura (Hassey KM. Rose CM: Altered skin integrity in patients receiving radiation therapy, Oncology Nursing Forum 9(4): 44-50, 1982). La piel reseca es susceptible a lesiones adicionales a través del rascado y/o la formación de fisuras, aumentando el riesgo de infección y necrosis del tejido. Si continua el proceso de desescamación, la dermis eventualmente estará expuesta y resultará en desescamación húmeda. Este efecto colateral incrementa el riesgo de infección, incomodidad y dolor, necesitando posiblemente la interrupción de un plan de tratamiento para permitir la curación. Esto puede comprometer el efecto final de la terapia contra el cáncer. Por esta razón, es deseable anticipar y prevenir la progresión de reacciones de la piel para esta etapa (Miaskowski C: Potential and actual impairments in skin integrity related to cáncer and cáncer treatment. Topics in Clinical Nursing 5(2): 64-71. 1>983). La cromoterapia externa con electrones puede producir más reacciones en la piel que ia terapia de fotones ya que , la profundidad de la penetración y la transferencia de energía lineal es más cercana a la superficie de la piel con los electrones. En las técnicas de suministro de radicación, (dosis de bolo y campos tangenciales) también influye en el grado de reacción. Los campos que incluyen pliegues de la piel (es decir, la axila, el seno, el perineo y los glúteos) se anticipa que tendrán reacciones incrementadas debido a la fricción, el mayor contenido de humedad y menor aireación (O'Rourke ME: Enhanced cutaneous effects ¡n combined modality therapy. Oncology Nursing Forum 14(6): 31-35, 1987; Hassey KM: Skin care for patients receiving radiation therapy for rectal cáncer. Journal of Enterostomal Therapy 14(5): 197-200, 1987). Los modificadores de respuesta biológica utilizados en el tratamiento de enfermedad maligna están asociados con una amplia variedad de efectos colaterales y efectos tóxicos. El prurito ha sido un efecto colateral asociado con varios efectos biológicos, aunque se ha reportado con más frecuencia en pacientes que reciben interferon (Mayer DK, Smalley RV: Interferon: current status, Oncology Nursing Forum 19(4): 14-19, 1983; Krown SE: Interferons and interferon inducers in cáncer treatment. Seminars in Oncology 13(2): 207-217, 1986: Spiegel RJ: Intron A (interferon Alfa-2B); clinical overview and future directions. Seminars in Oncology 13(3.S,uppl. 2): 89-101, 1986: Irwin MM: Patients receiving biological response modifiers: overview of nursing care, Oncology Nursing Forum 14(Suppl 6): 32-37, 1987).

Hasta la fecha los reportes dé prurito como un efecto colateral de los agentes biológicos son principalmente anecdóticos y no han sido un foco de atención. El injerto-contra-enfermedad del huésped (GVHD) afecta a 25%-50% de los pacientes que viven más de 100 días después del transplante de médula ósea. La incidencia de GVHD se reporta que es de 80%-90% y los síntomas varían en severidad y tipo (Sullican KM, Deeg HJ, Sanders JE, et al.; Late complications after marrow trnasplantation, Seminars in Hematology 21(1): 53-63,- 1984). Cambios reportados en la piel incluyen resequedad y exantemas de prurito, eritomatosos y maculopapulares. El inicio puede ser sutil o repentino. El GVHD puede avanzar hasta escleroderma y contractura (Nims JW. Strom S: Late complications of bone marrow transplant recipients: nursing care issues. Seminar in Oncology Nursing 4(1): 47-54, 1988). Muchos agentes farmacológicos empleados en cualquier punto durante el curso del cáncer, ya sea en un plan de tratamiento primario o incorporado en un control de síntoma o programa de cuidado de soporte, son capaces de producir una reacción de prurito. Esos fármacos incluyen morfina, otros derivados de opio y aspirina utilizados en el manejo del dolor; cortícoesteroides; antibióticos; fenotiazinas; y en un menor grado agentes hormonales (estrógeno, progestinas y testosteronas) (Bernhard JD: Clinical aspects of pruritus. En: Fitzpatick TB, Eisen AZ. Wolff K. et al., Eds.: Dermatology in General Medicine, New York: McGraw-HHI, 3a. ed., 1987, pp 78-90). Los mecanismos de esas reacciones varían desde la hipersensibilidad hasta- la interferencia química con las trayectorias nerviosas (Greaves MW: Pathophysiology of pruritus. In: Fitzpatrick TB, Eisen AZ, Wolff K. et al., Eds.: Dermatology ¡n General Medicine. New York: McGraw-Hill, 3rd ed., 1987, pp 74-78). Las infecciones y padecimientos crónicos del tejido epidérmico pueden dar origen también a síntomas tales como el prurito. El prurito que involucra, las áreas del recto o de la vulva puede ser provocada por infecciones con tricomonas u hongos, tumores locales, hemorroides, fisuras anales, descarga de fístula, efluente de herida o drenado de herida quirúrgica. El virus de herpes simple (HSV) es un virus de ADN de tamaño medio que se reproduce dentro del núcleo de la célula. Se divide en dos tipos HSV-1 y HSV-2. Usualmente HSV-1 causa la infección oral y HSV-2 causa la infección genital. Las infecciones primarias con esos virus están seguidas de manera característica por ataques recurrentes, los cuales son precedidos con frecuencia por escozor o quemadura localizada y caracterizado por la ocurrencia en la misma ubicación. Se estima que 100 millones de casos de herpes oral y medio millón de nuevos casos de herpes genital se presentan en los Estados Unidos. La infección HSV no está limitada a los labios y el área genital; cualquier tipo puede infectar cualquier área de la piel. Un ejemplo de un desorden crónico del tejido epidérmico que puede dar origen al prurito son las hemorroides (pilas) que resultan a partir de varicosidades de las venas rectales. Inicialmente contenidas dentro del ano (primer grado), gradualmente se alargan hasta que se prolapsan o se extienden hacia afuera a la defecación (segundo grado) y finalmente permanecen prolapsadas a través del orificio rectal (tercer grado).

Eritema El eritema (enrojecimiento de la piel) es un síntoma importante de una respuesta inflamatoria dentro de la piel. Otros síntomas incluyen la inflamación, el calor y el dolor. Los procesos inflamatorios subyacentes son responsables de la apariencia rojiza y son observables debido a los números y la visibilidad de los glóbulos rojos en la piel. La causa del incremento en los glóbulos rojos incluye: flujo sanguíneo incrementado también a través de los vasos sanguíneos dilatados: estímulo directo sobre los vasos sanguíneos superficiales; o, a partir de obstrucciones en vasos más profundos que provocan una desviación de la sangre a través de los vasos superficiales.

Parestesia La sensación de la piel alterada o anormal puede manifestarse en pacientes en un número de formas: entumecimiento, picazón, punzadas, quemadura, sensaciones de hormigueo, escozor, conciencia incrementada y dolor. Esas parestesias tienen muchas causas diferentes aunque generalmente reflejan el daño a neuronas sensibles particulares tales como las fibras nerviosas periféricas. Muchas, si no es que la mayoría de las enfermedades del cuerpo provocan dolor. El dolor es un mecanismo protector para el cuerpo; se presenta siempre en cualesquiera tejidos que están dañados y provoca que el individuo reacciones para remover el estímulo doloroso. Los receptores del dolor en la piel y otros tejidos son las terminales nerviosas, que carecen de cualesquiera características especiales y que son accionadas igualmente mediante un estímulo químico cuando ocurre el daño potencial al tejido. Parece que hay dos tipos de terminales: uno responde a muchos tipos de estímulos dolorosos, en tanto que la otra responde específicamente ya sea a la energía mecánica o térmica. Los receptores que son sensibles a 'varias sustancias químicas y se llaman receptores de dolor quirruosensítivos. Algunos de los diferentes agentes químicos que excitan a los receptores quimiosensitivos incluyen la 'bradíquinina, serotonina, hístamína, iones de potasio, ácidos, prostaglandinas, acetilcolina y enzimas proteolíticas. Los extractos del tejido dañado provocan dolor intenso cuando son inyectados detrás de la piel normal. Entre las sustancias en tales extractos que son especialmente dolorosas está la bradiquinina, histamina, prostaglandinas, ácidos, excesos de iones de potasio, serotonina y enzimas proteolíticas, que son las mismas sustancias que se conocen a partir de los datos electrofisiológicos para excitar las terminaciones nerviosas del dolor. Obviamente, muchas de esas sustancias podrían causar daño directo a las terminaciones nerviosas del dolor, especialmente a las enzimas proteolíticas. Aunque algunas otras sustancias tales como la bradiquinina y algunas de las prostaglandinas pueden provocar estimulación extrema directa de las fibras nerviosas del dolor sin dañarlas necesariamente. La liberación de las diversas sustancias listadas anteriormente no solamente estimula las terminaciones de dolor quimiosensitivas sino que también disminuye en gran medida el umbral para la estimulación de los receptores de dolor mecanosensibles y termosensibles por igual. Un ejemplo ampliamente conocido es el dolor extremo provocado por los estímulos mecánicos o térmicos ligeros que siguen al dolor del tejido por quemadura de! sol. En consecuencia, existe la necesidad de agentes terapéuticos tópicos y no tóxicos para el tratamiento del prurito, el eritema y el dolor asociado.

Terapia farmacológica El eccema es una condición crónica con períodos de remisión y exacerbación; el manejo de la enfermedad se basa en evitar, reducir o eliminar el escozor y la terapia apropiada. Las guías de impedimento enfatizan la necesidad de monitorear la dieta, el uso de cosméticos, la composición de las telas de la ropa y las reacciones a varios medicamentos. Se comprende también que los sensibilizadores tópicos fuertes (neomicina, antihistamina) , los cambios repentinos o extremos de temperatura o humedad y varios irritantes transportados en el aire deben evitarse. Si el tratamiento de la enfermedad subyacente y/o el control de otros factores agravantes proporcionan una liberación inadecuada del prurito, pueden ser útiles los medicamentos tópicos y orales. Los esteroides tópicos pueden proporcionar alivio cuando los síntomas están relacionados con una dermatosis que responde a esteroides, aunque los beneficios anticipados deben ser comparados contra los efectos colaterales vasoconstrictores. Los esteroides tópicos no tiene un rol en el manejo de prurito de origen desconocido. Los esteroides tópicos no deben ser aplicados a las superficies de la piel dentro de un campo1 de tratamiento de radiación. Los medicamentos sistémicos útiles en el manejo del prurito incluyen aquellos dirigidos hacia la enfermedad subyacente o a control de los síntomas. Los antibióticos pueden reducir los síntomas asociados con la infección. Las antihistaminas orales pueden probar un alivio sintomático en el escozor relacionado con la h i s t a m i n a . La aspirina parece tener un prurito reducido en algunos individuos en tanto que incrementa el prurito en otros. Los pacientes con cáncer trombocitopenico deben ser advertidos contra el uso de la aspirina. La cimetidina por sí sola o en combinación con la aspirina ha sido utilizada con alguna efectividad para el prurito asociado con la enfermedad de Hodgkin y polycythemia vera (Daly, B.M., Shuster, S. "Effect of aspirin on pruritus", British Medical Journal 293 (6552); 907-908, 1986).

Síntomas Asociados con la Herida y la Cicatrización Ulcerada Una cicatriz es una marca dejada en la piel o en un órgano interno por la curación de una herida, úlcera o lesión debido al reemplazo del tejido conectivo del tejido lastimado. El tejido de la cicatriz puede formarse durante la curación de las heridas, lesiones de enfermedad,, operaciones quirúrgicas, irradiación, laceración quemaduras o infecciones. La hipertrofia frecuentemente no pronosticable del tejido de la cicatriz se presenta. Una cicatriz hipertrófica es una cicatriz de herida excesiva la cual por definición tiene un crecimiento en tamaño más allá del requerido para la curación normal de la herida. Las cicatrices hipertróficas pueden emergen a partir de varios tipos de heridas tales como una quemadura o una incisión afilada. Los queloides, una forma más severa de cicatriz de herida hipertrófica, formas nodulos dérmicos firmes de cicatriz que son precedidos más comúnmente por el trauma en el sitio de origen. Usualmente son mayores que las cicatrices hipertróficas y difieren en que frecuentemente invaden la piel normal adyacente a la herida. La formación de cicatriz hipertrófica está caracterizada por la acumulación de colágeno tipo III fuera de la proporción a colágeno de tipo I . En la curación normal de heridas, o en los procesos de curación de úlceras, la red vasculada abundante es regenerada en la herida o la úlcera durante la fase de maduración y las fibras de colágeno "se recolectan en grandes grupos. Algunas veces este proceso de maduración no se presenta, de manera que el tejido de granulación permanece detrás del epitelio de cubierta durante un período relativamente prolongado y puede incluso desarrollar y convertirse en uno más grande. Esta es la naturaleza clínica de una cicatriz hipertrófica. Una cicatriz hipertrófica es un alargamiento elevado, rojizo y con escozor. La cicatriz puede ser suave al tacto y a otra presión externa y puede formar sobre cada parte afectada del cuerpo, aunque es más prevaleciente después de lesiones por quemadura y como resultado de heridas a través del esternón y en las regiones de los hombros. Las cicatrices hipertróficas frecuentemente permanecen durante un largo período, algunas veces hasta que la persona fallece. En el caso de los adultos, la cicatriz hipertrófica normalmente se transforma a una cicatriz suave y pálida después de un año más o menos. Además del escozor y de ser relativamente invisible, las cicatrices hipertróficas en la región de las uniones pueden también impartir una movilidad de articulación.

El uso terapéutico de poliaminas para regulación de crecimiento celular y como agentes antifibróticos. El uso de las poliaminas para el tratamiento terapéutico del daño de tejido es conocido en la técnica. Por ejemplo, se cree que las poliaminas funcionen como inhibidores de la transglutaminasa y/o lisil oxidasa, que afectan la formación de colágeno. Por ejemplo, Raisfeld describe el uso de composiciones que incluyen poliaminas para regular, estimular o inhibir el crecimiento celular epitelial en la Patente Norteamericana No. 4,507,321. En particular este método enseña composiciones que contienen poliaminas que son útiles en baja concentración para estimular el crecimiento celular epitelial y son útiles en alta concentración para inhibir el crecimiento de fibroblastos a fin de disminuir la formación de cicatriz, mediante la reducción del grado al que proliferan los fibroblastos y produce colágeno, formando de esta manera tejido de cicatriz. ' En bajas concentraciones estos compuestos son útiles para promover la curación de la herida, el tratamiento de quemaduras, el tratamiento de debubitus isquémico y úlceras pépticas, cirugía plástica y reconstructiva, desordenes dermatológicos, promoción de crecimiento de autoinjerto y homoinjerto, estimulación de regeneración de órgano y tejido in vitro e in vivo, como un componente en medios definidos (libre de proteina de suero) para células cultivadas. Las composiciones que contienen esos compuestos en concentraciones superiores son útiles en la inhibición del crecimiento celular y son útiles en el tratamiento de la psoriasis y en la retardación de la fibrosis después de las lesiones a la columna vertebral y el sistema nervioso. Como lo describen Kagan y Gacheru en la Patente Norteamericana No. 4,997,854 las diaminas colocadas adyacentes se han utilizado como agentes antifibróticos, mediante la inhibición de la actividad de lisiloxidasa. Esos compuestos se han utilizado para tratar una amplia variedad de diferentes enfermedades fibróticas patológicas, alteraciones y anormalidades donde la patología involucra el entrelazamiento de las cadenas alfa de colágeno individual. La lisiloxidasa crea una modificación critica entre las cadenas alfa de polipéptido de colágeno mediante la creación de entrelazamientos que son la base de la estabilidad estructural, la maduración y la resistencia del colágeno y el tejido de cicatriz en general. El entrelazamiento de las cadenas alfa de colágeno individual es el principal contribuyente a la resistencia a la tensión de los fibrllos entrelazados'. Dependiendo de la creación de formación de cadena de colágeno y su entrelazamiento por medio de la enzima de lisiloxidasa, las anormalidades pueden tomar la forma de una variedad de condiciones clínicamente identificables y diagnosticadas. Se ha propuesto qué al evitar la desanimación oxidativa de la tisina y de los grupos amino hidroxilisina dentro de las cadenas alfa de colágeno, la cual es la función enzimática y la actividad específica de las lisiloxidasa, las propiedades físicas del tejido de cicatriz de colágeno y el estado patológico f i brótico resultante podrían reducirse sustancialmente. Las poliaminas se han utilizado como un inhibidor de transg lutam inasa para un numero de aplicaciones. En la Patente Norteamericana No. 5,124,358 se describe un método para bloquear la maduración y producción de micofilarias en métodos filáricos adultos, aplicando estos métodos a varias infecciones filáricas de B rug i a . Hasta la fecha, el único tratamiento generalizado de los síntomas del prurito y el eritema involucra el uso de esferoides. Esos compuestos pueden ser utilizados en forma segura solamente durante cortos períodos, en el orden de 7-10 días. Por tanto, no son seguros y efectivos para tratamiento a largo plazo de los síntomas. Por lo tanto, es evidente que permanece la necesidad de un medio para el manejo de los síntomas .asociados con los desordenes y agresiones dermatológicas para la piel. Permanece la necesidad de un compuesto que pueda ser aplicado en forma tópica en el tratamiento paliativo de enfermedades y alteraciones crónicas del tejido epitelial. La efectividad del tratamiento está evidenciada por el alivio de los síntomas y alteraciones que se manifiestan en el tejido epitelial tal como la piel, incluyendo prurito, eritema, dolor, parestesia y la incomodidad general debido a la administración tópica de ciertas poliaminas. Tales síntomas surgen a partir y/o están asociados con las condiciones crónicas tales como: enfermedades de la piel tales como dermatosis inflamatorias que incluyen (i) eccema atópico y de contacto, incluyendo xerosis tal como la piel seca y prurito invernal; (i¡) Infección del tejido epitelial (por ejemplo pasajes nasales, de la vulva o del recto) con tricomonas u hongos, fisuras rectales, descargas de la .fístula, efluente de herida o drenaje de herida quirúrgica; (iü) "enfermedad secundaria" en la que el tejido epitelial exhibe manifestaciones de la enfermedad primaria subyacente tal como el SIDA, varicela y padecimientos metabólicos (es decir, diabetes, disfunción hepática y del riñon y hematopoyesis); y (iv) alteraciones que surgen de la agresión directa al tejido epitelial que sigue a la intervención natural o quirúrgica (tumores locales, hemorroides) y que acompañan a la formación de cicatriz o terapia de radiación.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Por lo tanto, es una objeto de esta invención proporcionar un uso para poliaminas como un agente terapéutico tópico, no tóxico para el tratamiento paliativo de desordenes de la piel asociados con la enfermedad y agresiones a la piel. En particular, los síntomas y alteraciones que se manifiestan en la piel tal como prurito, eritema, dolor, parestecia e incomodidad general pueden aliviarse mediante la administración tópica de una o más poliaminas como parte del tratamiento paliativo de la alteración subyacente de la piel. Es un objeto adicional de esta invención proporcionar el uso de poliaminas para tratar síntomas que surgen a partir y/o están asociados con enfermedades de la piel tales como dermatosis inflamatorias las cuales incluyen eccema atópico y de contacto, incluyendo pserosis tal como piel reseca y prurito invernal. Es un objeto más de la invención proporcionar un uso de poliaminas. para tratar síntomas que surgen a partir de y/o están asociados con la infección del tejido epitelial (por ejemplo pasajes nasales, de la vulva y el recto) con tricomonas u hongos, fisuras anales, descargas de fístula, efluente de herida, o drenaje de herida quirúrgica. Es otro objeto de esta invención proporcionar un uso de poliaminas para tratar síntomas en el tejido epitelial que surgen a partir y/o están asociados con "enfermedad secundaria" en la cual el tejido epitelial exhibe manifestaciones de la enfermedad primaria subyacente tal como el SIDA, la varicela y los desordenes metabólicos (es decir, diabetes, disfunción hepática y del riñon y hematopoyesis). Es un objeto más de esta invención proporcionar un uso de poliaminas para tratar síntomas que surgen a partir y/o están asociados con alteraciones epitelial que surgen de la agresión directa al tejido epitelial después de la intervención natural (tumores locales, hemorroides) o quirúrgica y que acompañan a la formación de cicatriz o terapia de irradiación. La presente invención se refiere a composiciones que contienen poliaminas en una cantidad que les permite actuar como agentes paliativos y/o terapéuticos para alteraciones de la piel, en donde la poliamina se selecciona a partir del grupo que consta de diaminas afiláticas y poliaminas con cadenas rectas o ramificadas de longitud de 2 a 14 átomos de carbono que ostentan de 2 a 6 grupos de amina y agmantina; y las sales de adición ácida farmacéuticamente aceptable de las mismas. Las diaminas alifáticas y las poliaminas de esta invención se derivan a partir de alcanos, tales como n-propano, isopropano, butano, isobutano, tert-butano, hexano isohexano, heptano, octano, nonano, decano u dodecano. Los análogos de cadena de ramificada correspondiente de esos grupos también están incluidos. Los grupos de 2 a 6 aminas contenidos por las diaminas alifáticas y poliaminas pueden ser primarios o secundarios y pueden estar ubicados ya sea en una posición terminal dentro de la cadena de alcano o ambas. Los compuestos preferidos para el uso en las composiciones y métodos de la presente invención son espermidina (4,4'-aminobis butilamina), espermina, y .putrescina (1,4-diaminobutano) y cadaverina. Las poliaminas sintéticas, tales como N,N'-Bis-(3-etilamino)-propil-1 ,7-heptandiamina (BEPH) también están dentro del alcance de la invención. Las diaminas paliativas y/o terapéuticas y las poliaminas de esta invención pueden utilizarse como sus bases libres o como sus sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables. Tales sales de adición ácida pueden derivarse a partir de una variedad de ácidos inorgánicos y orgánicos tales como los ácidos clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, metansulfónico, sulfámico, cítrico, láctico, pirúvico, oxálico, maleico, esteárico, succínico, tartárico, fumárico, cinámico aspártico, acético benzoico, salicíclico, glucónico, ascórbico, y ácidos reí acionados. Las sales carecen del olor de las bases libres, lo cual es una ventaja adicional en el tratamiento.

BREVE DESCRIPCION DE LAS FIGURAS La Figura 1 presenta los resultados de una. evaluación experimental de los signos y síntomas del paciente presentados en el Estudio del Caso 1. Los resultados del tratamiento a la izquierda y a la derecha están provistos en las Figuras A y B respectivamente. En la Figura 1A, la parte izquierda no recibió tratamiento durante las primeras 6 visitas, aunque una vez que se inició el tratamiento de putrescina durante la visita 6 todos los signos y síntomas disminuyeron indicando una mejora en la piel. La Figura 1B demuestra las observaciones del tratamiento en donde durante las primeras 6 visitas, se aplico al paciente putrescina con una disminución resultante en las puntuaciones que indican las mejoras en la condición de la piel. Durante el período (visita 6-9) el paciente dejó de ser tratado en el área con un incremento resultante en las puntuaciones de todos los signos y síntomas que indica'n un deterioro de la condición de la piel. La Figura 2 presenta la respuesta al tratamiento y las evaluaciones subsecuentes globales del paciente y el médico del paciente presentado en el Estudio del Caso 1. Los resultados del tratamiento a la derecha y a la izquierda son proporcionados en las Figuras 2A y 2B respectivamente.

La Figura 3 presenta datos similares a la Figura 2, excepto por la ausencia de los registros totales de signos y síntomas. Los resultados del tratamiento a la izquierda y a la derecha se proporcionan en las Figuras 3A y 3B respectivamente. La Figura 4 presenta la respuesta al tratamiento y los signos y síntomas totales subsecuentes y el prurito del paciente presentado en el Estudio de Caso 1. Los resultados del tratamiento a la izquierda y a la derecha se proporcionan en las Figuras 4A y 4B respectivamente. La Figura 5 demuestra la respuesta al tratamiento y las subsecuentes puntuaciones de eritema y prurito a la izquierda Figura 5A y a la derecha Figura 5B del paciente del Estudio del Caso 1. La Figura 6 demuestra la respuesta al tratamiento y las evaluaciones globales subsecuentes, la determinación de escozor del / pacientes y las puntuaciones de prurito a la izquierda Figura 6A y a la derecha Figura 6B del paciente en el Estudio de Caso 1. La Figura 7 presenta los resultados de una evaluación experimental de los signos y síntomas del paciente presentado en el Estudio de Caso 2., Los resultados del tratamiento a la izquierda y a la derecha se proporcionan en las Figuras A y B respectivamente. La Figura 8 presenta los resultados de una evaluación experimental de los signos y síntomas del paciente presentado en el Estudio de Caso 2. Los resultados del tratamiento a la izquierda y a la derecha se proporcionan en las Figuras A y B respectivamente. La Figura 9 muestra los resultados de una evaluación experimental de los signos y síntomas del paciente presentados en el Estudio de Caso 3. Los resultados del tratamiento a la izquierda y a la derecha se proporcionan en las Figuras A y B respectivamente. La Figura 10 presenta los resultados de una evaluación experimental de los signos y síntomas del paciente presentados en el Estudio de Caso 4. Los resultados del tratamiento a la izquierda y a la derecha se proporcionan en las Figuras A y B respectivamente. La Figura 11 es un resumen de los signos y síntomas de los pacientes de los estudios de caso 2-4, tratados inicialmente con putrescina. Los datos demuestran que los signos y síntomas importantes asociados con la enfermedad de la piel son aliviados mediante el tratamiento diario con putrescina como se indica mediante los registros reducidos. Además, la remoción de los - resultados de putrescina en un retorno a esos signos y síntomas, se indica mediante un registro elevado. La Figura 12 presenta un resumen de los registros médicos globales de los pacientes de los estudios de caso 2-4, tratados inicialmente con putrescina. Los datos ilustran la respuesta positiva al tratamiento como se describe mediante el médico que atiende. La remoción del tratamiento resultó en una determinación más escasa.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Los siguientes términos y abreviaturas se usan a través de la especificación y las reivindicaciones.

El término "terapéutico" significa que tiene propiedades curativas. El término "paliativo" significa que elimina o alivia sin curar. El término "síntomas" significa cualquier cambio perceptible en el cuerpo o sus funciones que indica la enfermedad o el tipo o fase de la enfermedad. El término "prurito" significa el escozor severo, puede ser el síntoma de un proceso de enfermedad, tal como respuesta alérgica, o puede deberse a factores emocionales: el factor de predisposición es la hiperestesis cutánea. El término "poliamina" significa cualquier compuesto, por ejemplo espermina y espermidina, que contienen dos o más grupos amino. Por lo tanto, el término poliamina incluye diaminas. El término "variante" y "sustitución cíe conservación" para propósito de una de las poliaminas de la presente invención significa cualquier estructura química que es un derivado de tales poliaminas logrado a través de la sustitución de grupos laterales, aunque exhibe todavía las mismas propiedades o similares terapéuticas a la putrescina. El término "derivado" significa cualquier compuesto químico derivado a partir de o considerado como derivado de, otro compuesto ya sea directamente o mediante modificación o sustitución parcial; por tanto un derivado de poliamina es un compuesto químico que fue, es o puede considerarse que ha estado derivado a partir de la poliamina. Por ejemplo, un compuesto tal como la putrescina puede considerarse como derivado de un miembro de la clase de poliamina de los compuestos que se consideran dentro del alcance de esta invención. El término "análogo" representa un compuesto químico que tiene una estructura similar a aquella de otro compuesto aunque difiere de éste con respecto a ciertos componentes, por tanto, por ejemplo, un análogo de putrescina es un compuesto químico con una estructura similar a aquella de la putrescina. El término "eritema" representa una forma de mácula (mancha o área con color) que muestra un enrojecimiento difuso de la piel provocado por congestión capilar, usualmente debida a la dilatación de las arteriolas superficiales como resultado de varios mecanismos nerviosos dentro del cuerpo; la inflamación o alguna influencia externa tal como el calor, radiación ionizante, luz solar o el frío. El término "parestesia" significa una sensación de entumecimiento, punzadas, o picazón; sensibilidad incrementada; se experimenta en lesiones de nervios centrales y periféricos y en la ataxia locomotriz. El término "hiperestesia" significa una sensibilidad incrementada a los estímulos sensibles, tales como el dolor o el contacto . El término "dermatitis" significa inflamación de la piel evidenciada por escozor, enrojecimiento y varias lesiones de la piel: puede deberse a alguna de varias causas: enfermedades sistémica; irritantes de la piel tal como hiedra venenosa, corrosivos y álcalis; o hipersusceptibilidad a condiciones que normalmente no provocarían irritación en la piel. La dermatitis atópica es la dermatitis de etiología desconocida marcada por el escozor y el rascado en un individuo con piel inherentemente irritable. Pueden ser componentes alérgicos, hereditarios o fisiológicos. La presente invención se basa en el descubrimiento de que la administración tópica de los compuestos de poliamina, tal como la putrescina, pueden aliviar muchos síntomas manifestados dérmicos y la incomodidad asociada con la enfermedad y/o alteraciones de la piel. En particular, los síntomas que se manifiestan en la piel tal como el prurito, eritema, dolor parestesia e incomodidad general pueden aliviarse mediante- la administración tópica de ciertas poliaminas. Tales sí ntomas - surgen a partir y/o están asociados con: enfermedades de la piel tal como dermatosis inflamatorias que incluyen eccema atópico y de contacto, incluyendo xerosis tal como piel seca y prurito invernal; la enfermedad en la que la piel no es la manifestación primaria de la enfermedad tal como el SIDA; y las alteraciones que surgen de la agresión a la piel tal como la terapia de radiación y el manejo de cicatriz.

Poliamina de la invención Los compuestos útiles en la composición y los métodos útiles de la presente invención son conocidos en la técnica química.

Los detalles de ia preparación sintética de muchos de los compuestos utilizables en las composiciones y métodos de la presente invención pueden encontrarse en Beilsteins Handbuch Der Organischen Chemie. The Merck Index, 9th edition, donde se hace referencia también a muchos de los compuestos preferidos de esta invención. La estructura química de las poliaminas de esta invención se basa en la presencia de una estructura de soporte orgánico, una estructura de carbono que tiene por lo menos dos átomos de carbono disponibles para unión a los grupos amina primarios. Estas estructuras de soporte orgánicas y sus derivados pueden comprender moléculas saturas y/o no saturadas; cadenas lineales rectas o ramificadas; anillos individuales y múltiples que . incluyen una variedad de esos como monómeros, dímeros y polímeros. Además, cada una de esas estructuras de soporte orgánico pueden contener también hidrocarburos sustituidos y grupos orgánicos para formar formas derivadas. Los compuestos preferidos útiles en las composiciones y métodos de la presente invención están abarcados por la siguiente fórmula 1 : H H H2N- (CH.)m- (N)p-(CH.)q-(N)p (CHJr / (CHJn— (N)p— (CHJs-(N)p, I I H H en donde ?·,, p2, P3 y p4 son independientemente 0 ó 1; n es independientemente 1-7; q, r, s son independientemente 0-7; con la condición de que n + m + q + r + s sea menor que o igual a 14. Los compuestos altamente preferidos de la fórmula 1 son aquellos en donde m es 3, n es 4, p2, P3, p4, q, r y s son 0 y p es 1 ; m es 4, p,, P2, P3, P4, q, r, s y n son 0; y m es 3, q es 4, r es 3, y p2 son 1, p3 y p4 son 0, y s es 0. Los compuestos específicos utilizables en la composición y métodos de la presente invención son los siguientes: una referencia indicada entre [] inmediatamente después de cada compuesto es una referencia a la preparación química del compuesto: Espermidina (4,4'-¡minobisbutylamina) [Beil. 4(2) 704}; Spermina [Beil, 4(2) 704], Merck Index 9.8515]; ,' Putrescina (1 ,4 diaminobuteno) [Se/7. 4 264]; 1 ,3-diaminopropeno [Beil. 4 261]; Agmatina [(4-aminobutil)guanÍdina], [Beil. 4(1)420. Merck Index 9.7641]]; 1 ,2-d¡aminopropano, [Be/7. 4 257, Merck Index 9, 7641]; 1 , 0-diaminodecano, [fíe/7. 4, 273]; 1 , 12-diaminododecano, [fíe/7. 4 273;] 3,3'-iminobispropilamina [Biochem Biophys, Res. Commun., 63, 69(1975)]; 1 ,7-diaminoheptano [Beil. 4, 271]; 1 ,-diammohexano, [fíe/7. 4, 269, Merck Index 9, 4564]; 1 ,2-d¡am¡no-2-metiipropano [Se/7. 4, 266]; 1 ,9-diaminononano [Be/7. 4, 272]; 1 ,8-diáminoctano [Be/7. 4, 271]; Cadaverine [1 ,5-diaminopentano, [fíe/7. 4 266, Merck Index 9, 6914]; trietilenetetraam ina, [fíe/7. 4,255, Fieser, Reagents for Organic' Synthesis, , 1204;]; tetrahidrocloruro de trietilenetetraamina, [fíe/7. 4, 255]; N-(2-am¡noetil)-,3-propandiamina; Dietilenetriarríina, [fíe/7. 4, 255]; Etilendiamina [fíe/7. 4, 230, Merck Index, 9.3731, Fieser, Reagents for Organic Synthesis, 1, 372, 4, 231]; Dicloruro de etilenediamina [fíe/7. 4, 230, Merck Index, 9, 3731]; y Tetraetilenepentamina. La forma de base libre de los compuestos utilizables en la presente invención puede convertirse en forma 'conveniente a la sal de adición ácida correspondiente mediante el contacto de una solución de la base libre con el ácido apropiado. Las sales particularmente preferidas son las sales de adición ácidas formadas con ácidos clorhídrico y sulfúrico, por ejemplo hidrocloruro de sulfato. La actividad paliativa de los compuestos utilizables en el método de composición de la presente invención puede determinarse mediante medición del efecto de prueba en una prueba clínica, tal como se demuestra en el Ejemplo 1. El término "paliativo" se utiliza para denotar el desorden disminuido de la piel sin implicar un mecanismo de acción. Las composiciones de la presente invención comprenden uno o más de los compuestos antes mencionados en una cantidad paliativa junto con un portador farmacéutico adecuado. Una cantidad paliativa está definida como una cantidad de compuesto necesaria para proporcionar mayor alivio a partir del síntoma más importante que un estado sin tratamiento o solamente mediante vehículo. En el curso usual de la terapia, el compuesto activo es incorporado dentro del vehículo aceptable para formar una composición para administración tópica al área afectada o en una forma adecuada para administración oral o parenteral, tal como tabletas, cápsulas, pildoras, suspensiones, inyectables y soluciones. Las composiciones para aplicación típica pueden ser ejemplificadas por pomadas, ungüentos, cremas, lociones, soluciones, suspensiones, aerosoles, geles, polvos de dispersión y vendajes y cubiertas impregnadas. Tales composiciones normalmente se envasarían en portadores estándar tales como aceites vegetales farmacéuticamente aceptables, y las gelatinas, gomas y petrolatos. Otros ingredientes para la composición de la presente invención pueden ser conservadores, colorantes, saborizantes, edulcorantes, espesantes, agentes de suspensión, agentes de gasto, de emulsificación de hinchamiento, de estabilización y de regulación de pH según sea requerido por la formulación específica. En tales composiciones se contempla que contengan el ingrediente activo desde aproximadamente 0.08 hasta aproximadamente 8% e n peso del volumen en una base de crema. Para aplicación tópica una concentración desde aproximadamente 0.5 mmoles, hasta aproximadamente 500 mmoles de poliamina en una sal adecuada, en el vehículo, en donde el vehículo entre 99.92 y 92% (p/v) del producto final es óptimo. La concentración terapéutica aproximada es dos veces la concentración del tejido o más. Debe señalarse, sin embargo, que la línea divisoria entre una dosis que demuestra un efecto paliativo para alteración de la piel no es precisa y debe derivarse para un compuesto particular y una alteración particular. Las composiciones para administraciones orales o parenterales, diferentes de las unidades de dosis antes mencionadas están ejemplificadas por grageas, pildoras, -polvos, gránulos, soluciones, suspensiones o elixires. · La dosis diaria requerida para administración oral o parenteral puede ser administrada en dosis individuales o divididas, en los pacientes, la dosis exacta para ser administrada dependerá por supuesto del compuesto particular empleado, la alteración que se va a tratar, otras enfermedades presentes, la edad y peso del sujeto, el estado hepático y renal y la respuesta individual del paciente. La presente invención se refiere a composiciones que contienen poliaminas en una cantidad que les permite actuar como agentes paliativos y/o terapéuticos para alteraciones de la piel, en donde la poliamina seleccionada a partir del grupo que consta de poliaminas aiifáticas con cadena rectas o ramificadas de longitudes 12 a 15 átomos de carbono que son de 2 a 6 grupos amina y agmantina; y la sales de adición acida farmacéuticamente aceptables de los mismos. Las poliaminas aiifáticas de esta invención están derivadas a partir de alquenos, tales como n-propano, isopropano, butano, ¡sobutano, tert-buteno, hexano, ¡sohexano, heptano, octano, nonano, decano y dodecano. Los análogos de cadena ramificada correspondientes a esos grupos también están incluidos. Los grupos de 2 a 6 aminas contenidos por las poliaminas aiifáticas pueden ser primarios y pueden estar ubicados en una posición terminal dentro de la cadena de alcanos o ambos. Los compuestos preferidos para uso en las composiciones y métodos de la presente invención son la espermidina (4,4'-¡minobis butilamina), espermina, y putrescina ( ,4-diaminobutano).

Análogos sintéticos Las poliamina no tóxicas de la presente invención incluyen putrescina y cadaverina. Sin embargo, esta dentro del alcance de la presente invención incluir poliaminas sintéticas tales como [N, N'-Bis-(3-etilamino)-prop¡l]-1 ,7-heptan diamina (BEPH).

Sales farmacéuticamente aceptables Las poliaminas paliativas de esta invención pueden utilizarse como sus bases libres como sus sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables. Tales sales de adición ácida pueden derivarse a partir de una variedad de ácidos orgánicos e inorgánicos tales como ácido clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, metanosulfónico, sulfámico, cítrico, láctico, pirúvico, oxálico, maleico, esteárico, succínico, tartárico, fumárico, cinámico, aspártico, acético, benzoico, salicílico, glucónico, ascórbico, y ácidos relacionados. Las sales carecen del olor de las bases libres lo cual es una ventaja adicional en el tratamiento.

Composiciones y preparaciones de las poliaminas La siguiente descripción presenta ejemplos de diferentes tipos de composiciones y preparaciones, descritos en detalle ilustrativo de la presente invención. Será evidente- para aquellos con experiencia en la técnica que muchas modificaciones, ambas de los métodos materiales pueden practicarse sin apartarse del propósito y la intención de la descripción. ' Preparación 1: Formulación de ungüento Ingrediente Cantidad Espermidina, mícronízada 0.05 micro moles- 1 milimol Aceite mineral, USP 50.0 mg I ngrediente Petróleo blanco 1.0 g Una cantidad pesada de petróleo blanco y aceite mineral se calienta a 65°C y se mezcla uniformemente. La mezcla es enfriada a 50°-55°C con agitación. El ingrediente activo establecido que ha sido dispersado en una porción del aceite mineral y triturado se agrega al anterior con agitación. El ungüento es enfriado a temperatura ambiente.

Preparación 2: Formulación de jalea Ingrediente Cantidad Espermina micronizada 0.05 micro moles - 1 milimol Agua 5 mi K.Y.®Jelly* *un lubricante de jalea soluble en agua fabricado y comercializado por Johnson & Johnson, New Brunswick NJ .que contiene agua, glicerina, alginato de sodio, carboximetil celu.losa sódica, propilen glicerol, potasio, hidróxido, propilen glicerol y conservador de conservador de clorhexidina.

Una cantidad medida de petrolato blanco y aceite mineral se calienta a 65°C y se mezcla de manera uniforme. La mezcla es enfriada a 50°-55°C con agitación. El ingrediente activo establecido que ha sido dispersado en una porción del aceite mineral y triturado se agrega a lo anterior con agitación. El ungüento es enfriado a temperatura ambiente.

Preparación 3: Preparación de ungüento Ingrediente Cantidad Putrescina 0.05 micro males - 1 milimol Aceite mineral, USP 50.0 mg Petrolato blanco USP para elaboración 10 g Una cantidad medida de petrolato blanco y aceite mineral se calienta a 65°C y se mezcla uniformemente. La mezcla es enfriada a 50°-55°C con agitación. El ingrediente activo establecido que ha sido dispersado en una porción del aceite mineral y triturado se agrega a lo anterior con agitación. El ungüento es enfriado a temperatura ambiente. De acuerdo con el procedimiento anterior, aunque en lugar de la base libre que se utilizan en las sales de adición acida con ácidos clorhídrico, sulfúrico, fosfórico', metansulfónico, sulfámico, cítrico, láctico, pirúvico, oxálico,' maleico, esteárico, succínico, tartárico, fumárico, cinámico, aspártico acético, benzoico, salicílico, glucónico, ascórbico y un producto similar es el que se obtiene.

Preparación 4: Formulación de ungüento Ingrediente Cantidad Espermidina micronizada 0.05 micro moles - 1 milimol Aceite mineral, USP 50.0 mg Petrolato blanco USP para elaboración 10 g Una cantidad medida de petrolato blanco y aceite mineral se calienta a 65°C y se mezcla uniformemente. La mezcla es enfriada a 50°-55°C con agitación. El ingrediente activo establecido que ha sido dispersado en una porción del aceite mineral y triturado se agrega a lo anterior con agitación. El ungüento es enfriado a temperatura ambiente. De acuerdo con el procedimiento anterior, aunque en lugar de la espermidina se utilizaron espermina o sulfato de agmantina, se obtiene una composición similar.

Preparación 5: Formulación de loción Ingrediente Cantidad Espermidina micronizada 0.05 micro moles - 1 milimol Monoestearato de aluminio 50.0 mg Miristato de isopropilo para elaboración 10 g Aproximadamente 90% del miristato de isopropilo se calienta a 60°C y el monoestearato de aluminio se agrega con agitación y se mantiene el calor para disolver el monoestearato de aluminio. El ingrediente activo es disuelto en la cantidad restante de miristato de isopropilo. La solución del ingrediente activo se agrega a la solución espesada del monoestearato de aluminio en miristato de isopropilo previamente enfriado a 45°C con agitación. La loción es enfriada a temperatura ambiente con agitación. De acuerdo con el procedimiento anterior, aunque en lugar de espermidina se utilizó espermina, agmantina, putrescina o cadaverina como base libre o como cualquiera de las sales de adición acida de los ácidos se obtiene una loción similar.

Preparación 6: Formulación de gel Ingrediente Cantidad Espermidina micronizada 0.05 micro moles - 1 milimol Polietilenos y copolímeros 100.0 mg (A-C8) Aceite mineral, ligero para elaboración 10 g Una porción del aceite mineral (aproximadamente 90%) en un recipiente adecuado se calienta hasta aproximadamente 80°C, y polietileno (A-C8) se agregó al aceite mineral. La mezcla es agitada lentamente mientras está caliente hasta que todo el polietileno se disuelve. La mezcla anterior es enfriada rápidamente colocando el recipiente en un baño de enfriamiento de 10° a 15°C y reasume la agitación a velocidad normal. Una vez que el contenido del recipiente ha alcanzado aproximadamente los 45°C, una solución del ingrediente activo que fue dispuesto en el aceite mineral restante a 45°C, se agrega a la solución de polímero anterior. La mezcla es enfriada con aire con agitación lenta. Esto resultará en una forma en gel de acuerdo con el procedimiento anterior, aunque en lugar de la espermidina se utilizaron espermina, aginatina o putrescina como base libre o como una de las sales de ácidos, se obtiene una loción similar.

Preparación 7: Aceite intramuscular o subcutáneo inyectable Ingrediente Cantidad Espermidina 0.05 micro moles - 1 milimol Monoestearato de aluminio USP 20.0 mg/ml Aceite de girasol tratado con calor USP 1.0 mi q.s. ad.

Los ingredientes anteriores se mezclan juntos y se rellenan en ámpulas estériles. De acuerdo con el experimento anterior, aunque en lugar de la espermidina se utilizaron espermina, agmantina o putrescina como base libre o como cualquiera de las sales de ácidos, se obtiene una solución inyectable similar.

Preparación 8: Formulación en aerosol I ingrediente Cantidad Espermidina micronizada 10.0 a 50.0 mg Acido oleico 1.0 mg Fl uorotriclorometano 4,739.0 mg Disclorodifluorometano 12,250.0 mg El ácido oleico se agrega al fluorotriclorometano previamente enfriado y mezclado con una mezcladora de alto esfuerzo cortante. Durante el mezclado, la cantidad requerida del ingrediente activo se agrega y se mezcla continuando hasta que sea homogéneo. Si es necesario, se ajusta la suspensión al peso requerido con fluorotriclorometano. La cantidad requerida de ; suspensión es medida en cada bote de aerosol, las válvulas con plegadas sobre el bote que es llenado a presión a través de válvulas con la cantidad que requerida de diclorodif luorometano. Esta formulación de aerosol puede utilizarse en el tratamiento paliativo de alteraciones de la piel donde las áreas extremadamente sensibles evitan la aplicación manual de tales composiciones como cremas, ungüentos, lociones, etc. De acuerdo con el procedimiento anterior, aunque en lugar de la espermidina se utilizaron espermina, agmantina o putrescina, ya sea como base libre o como sales acidas de los ácidos, se obtiene un aerosol similar.

Preparación 9: Formulación de tableta I ngrediente Cantidad Espermidina 0.05 - 10 milimoles por tableta Lactosa, grado de compresión directa 173 mg Lauril sulfato de sodio 20 g Almidón de maíz 25 mg Estearato de magnesio 2 mg Los ingredientes activos establecidos, lactosa, celulosa microcristalina, lauril sulfato de sodio y almidón de maíz se mezclan juntos y se pasan a través de un tamiz No. 46. Es estearato de magnesio, se agrega y el producto mezclado es y comprimido e la forma mezclada en una máquina de tabletas. De acuerdo con el procedimiento anterior pero utilizando espermina, putrescina y sulfato de agmantina en lugar de la espermidina se obtiene un producto similar.

Preparación 10: Formulación de cápsula Ingrediente Cantidad Espermidina micronizada 50 mg Lactosa USP 173 mg Celulosa microcristalina 30 mg Lauril sulfato de sodio 20 mg Almidón de maíz 25 mg Estearato de magnesio 2 mg Se mezclan juntos el ingrediente pctivo, la lactosa, la celulosa microcristalina, el lauril sulfato de sodio y el almidón de maíz. Se pasan a través de un tamiz No. 80. Se agrega el estearato de magnesio, se mezcla y se encapsula en la cápsula de gelatina de dos piezas de tamaño adecuado. Esta cápsula puede utilizarse siempre que se desee una ruta de dosis oral tal como en el estado de lesión y enfermedad. De acuerdo con el producto anterior pero utilizando espermina, putrescina o sulfato de agmantina en lugar de la espermidina se obtiene un producto similar.

Preparación 11: Formulación en polvo Ingrediente Cantidad Espermidina micronizada 0.2 - 10 milimol Lactosa 150 mg Se mezcla el polvo anterior con 8 onzas de agua y se administra en forma oral (con saborizantes agregados) o con 32 onzas de agua para ser utilizado como una porción para incrementar o humedecer vendajes. Este tipo de formulación puede administrarse oralmente siempre que una ruta de dosis oral se desee o tópica siempre que sea necesario un régimen. Mediante el uso de la espermina, la putrescina o el sulfato de agmantina en lugar de la espermidina, se obtiene una composición similarmente útil.

Dosis efectivas Para aplicaciones tópicas, la cantidad efectiva del compuesto activo está en la escala de 5 a 500 mM. Una vez que la composición se aplica a la cicatriz u otra área, puede ser ocluida de manera ventajosa con un aposito o incorporada en un aposito de parche transdérm ico. Se apreciará, que las composiciones de acuerdo con la presente invención son particularmente útiles para aplicación tópica en áreas externas, también se espera que sean de valor en el tratamiento de tejido interno. En tales casos, la composición puede aplicarse mediante infusión con catéter o mediante un mecanismo de liberación con el tiempo implantable. Los compuestos de poliamina de esta invención pueden administrarse en forma tópica, parenteral, mediante inhalación o aspersión o en forma rectal en formulaciones de unidad de dosis que contienen portadores farmacéuticamente aceptables no tóxicos, auxiliares y vehículos. Las poliaminas de esta invención pueden aplicarse como un ungüento tópico. Además, se proporciona una formulación farmacéutica que comprende uno a más poliaminas de esta invención y un portador farmacéuticamente aceptable. Uno o más de los compuestos de poliamina pueden estar presentes en asociación con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables no tóxicos y/o diluyentes, y/ó auxiliares y si se desea otros ingredientes activos. Las composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de poliamina de esta invención pueden estar en una forma adecuada para uso tópico, por ejemplo, : como suspensiones acuosas o de aceite, polvos dispersables, granulos o emulsiones. Las suspensiones acuosas contienen materiales activos en mezcla con excipientes adecuados para fabricación de las suspensiones acuosas. Tales excipientes son agentes de suspensión, por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio, metil celulosa, hideopropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilplrrolidona, goma de tragacanto y goma de acacia. Los agentes de dispersión o humectación pueden ser fosfátido de ocurrencia natural, por ejemplo lecitina o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo estearato de polioxietileno, o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo hepta-decaetilenoxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados a partir de ácidos grasos y un hexietol tal como el monooleato de poliexietilen sorbitol, o productos de condensación de oxido de etileno con ésteres parciales derivados a partir de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de polietilen sorbitan. Las suspensiones acuosas pueden contener también uno o mas conservadores, por ejemplo etilo, o n-propil p-h idroxi-benzoato , o uno o más agentes colorantes. Las suspensiones de aceite pueden formularse mediante la suspensión de los ingredientes activos en un aceite vegetal, por ejemplo, aceite de araquis, aceite de oliva, aceite de girasol o aceite de coco o un aceite mineral tal como para-fina líquida. Las suspensiones de aceite pueden contener un agente espesante, por ejemplo cera de abeja parafina dura o alcohol cetílico. Los agentes edulcorantes tales como aquellos antes establecidos y los agentes saborizantes pueden agregarse para proporcionar preparaciones orales de buen sabor. Esas composiciones pueden ser conservadas mediante la adición de un antioxidante tal como ácido ascórbico. Los polvos y gránulos dispersables adecuados para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua proveen el ingrediente activo y mezcla con un agente dispersable de humectación, agente de suspensión y uno o más conservadores. Los agentes de dispersión o humectación adecuados y los agentes de suspensión están ilustrados por aquellos previamente mencionados. Los excipientes adicionales, por ejemplo edulcorantes, agentes saborizantes y colorantes también pueden estar presentes. Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden estar también en la forma de emulsiones de aceite en agua. La fase de aceites puede ser un aceite vegetal, por ejemplo un aceite de oliva o aceite de araquis, o un aceite mineral, por ejemplo parafina líquida o mezcla de estos. Los agentes emulsificantes adecuados pueden ser gomas de ocurrencia natural, por ejemplo goma de acacia, o goma de tragacanto, fosfátidos de ocurrencia natural, por ejemplo, frijol de soya, lecitina y ésteres o ésteres parciales derivados a partir de ácidos grasos y hexito!, anhídridos, por ejemplo monooleato de sorbitan y productos de condensación de los ésteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo monooleato de polietilen sorbital. Los compuestos de poliamina de esta invención pueden administrarse juntos o por separado, en la forma de supositorios para administración rectal del fármaco. Esas composiciones pueden prepararse mezclando el fármaco con un excipiente no irritante adecuado el cual es sólido a temperaturas ordinarias aunque se convierte en líquido a temperatura rectal y por lo tanto se fundirá en el recto para liberar el fármaco. Tales materiales son manteca de cacao y polietilen glicoles. El compuesto de poliamina de la invención puede administrarse junto o por separado, en forma parenteral en un medio estéril. El fármaco, dependiendo del vehículo y la concentración utilizados puede ser suspendido y disuelto en el vehículo. De manera ventajosa, los auxiliares tales como los anestésicos locales, conservadores y agentes de regulación de pH pueden disolverse en el vehículo. Para los compuestos de esta invención, la dosis que se va a administrar, ya sea una dosis individual, dosis múltiples o una dosis diaria, variará con el compuesto particular que se esté utilizando. Los factores a considerar cuando se decide sobre un régimen de dosis incluyen la potencia del compuesto, la ruta de administración, el tamaño del envase y la naturaleza de la condición del paciente. La dosis que se va a administrar no está sujeta a limites definidos, aunque usualmente puede ser una Cantidad efectiva. Usualmente será el equivalente, en una base molar de la forma libre farmacológicamente activa producida a partir de la formulación de dosis sobre la liberación metabólica del fármaco libre activo para lograr sus efectos farmacológicos y fisiológicos deseados. Un físico con experiencia en la técnica del tratamiento médico será capas de determinar, sin experimentaciones indebidas, los protocolos apropiados para la administración efectiva de los compuestos de la presente invención. Las siguientes referencias se incorporan ala presente mediante referencia: Stedman's Medical Dictíonary, 24th editíon 1984, p 382; Rook et al. Texbook of Dermatology, Ch, 14., p537; Rudzki, e: et al., (1994) Dermatology 189: 41-45; Dolynchuk KN, Ziesmann Monday, Serletti JM (1996) Plast Reconst. Surg Jan: 97: 117-123.

EJEMPLO 1: CASO 1 En el ejemplo que sigue, el compuesto activo empleado fue la putrescina. La putrescina se seleccionó como es de ocurrencia natural, altamente específica y fácilmente disponible. Las putrescina (dichidrocloruro de putrescina, Sigma Chemical Co., St. Louis, MO., USA) fue compuesta en una base eutética (Glaxo Wellcome, Mississauga, Ontario) a una concentración de 0.08% (P/V) (50 mM). Se aplicó la crema diariamente a los pacientes. Si se removía por alguna razón la crema era reaplicada tan pronto como fuera posible. Los pacientes no reportaron eventos adversos en forma inmediata. Se llevó a cabo una evaluación clínica en una paciente de 34 años de edad (paciente #002:CAT) la cual presentó dermatitis atópica localizada de las manos, una condición que ha persistido desde el nacimiento. El objetivo de la evaluación fue determinar si la crema tópica (formulada como diclorhidrato de putrescina en base eutética, 0.8% P/V) trataría los signos o síntomas de la dermatosis inflamatoria tal como la dermatitis atópica. La paciente tuvo una erupción corriente de eccema o prurito y tuvo un registro de moderado a severo en la gravedad. El área de objetivo fue mayor o igual a 25 cm2.

La paciente no tuvo lesiones de la piel infectadas y no había utilizado medicamentos tales como esteroides en los últimos tres meses. El historial de la paciente durante los últimos dos años se registro con relación a los tratamientos, alergia, enfermedad de la piel e historial familiar.

Métodos La paciente había seguido cinco regímenes de tratamiento: Régimen de tratamiento #1: Diclorhidrato de putrescina tópica en base Glaxal (0.8% P/V) se aplicó BID a todas las áreas afectadas sobre la mano derecha; la manó izquierda no recibió tratamiento. La duración del tratamiento fue de 8 semanas. Régimen de tratamiento #2: se invirtió el tratamiento. El diclorhidrato de putrescina tópica en base Glaxal (0.8% P/V) se aplicó BID a todas las áreas afectadas en la mano izquierda: la mano derecha no recibió tratamiento, la duración del tratamiento fue de 3 semanas. Régimen de tratamiento #3: El diclorhidrato de putrescina tópica en base Glaxal (0.8% P/V) se aplicó BID a todas las áreas afectadas en ambas manos. La duración del tratamiento fue de 1 semana.

Régimen de tratamiento #4: El diclorhidrato de putrescina tópica en base Glaxal (0.8% P/V) se aplicó BID a todas las áreas afectadas en la mano izquierda; la mano izquierda recibió la base Glaxal sin material activo BID. La duración del tratamiento fue de 1 semana. Régimen de tratamiento #5: El tratamiento se invirtió, el diclorhidrato de putrescina tópica en base, Glaxal (0.8% P/V) se aplicó BID a todas las áreas afectadas en la mano derecha; la mano izquierda recibió base Glaxal sin material activo BID. La duración del tratamiento fue de 1 semana.

TRATAMIENTO VISITA CLINICA MANO IZQUIERDA MANO DERECHA 1 SIN TRATAMIENTO PUTRESCINA 2 SIN TRATAMIENTO • PUTRESCINA 3 SIN TRATAMIENTO PUTRESCINA 4 SIN TRATAMIENTO PUTRESCINA 5 SIN TRATAMIENTO PUTRESCINA 6 SIN TRATAMIENTO PUTRESCINA 7 PUTRESCINA SIN TRATAMIENTO 8 PUTRESCINA SIN TRATAMIENTO 9 PUTRESCINA SIN TRATAMIENTO 10 PUTRESCINA PUTRESCINA 11 PUTRESCINA PUTRESCINA 12 SIN TRATAMIENTO BASE EUTETICA 13 BASE EUTETICA PUTRESCINA El documento Hanifin & Rajka (Rudzki, E, et al., Dermatology 189: 41-46), incorporada a la presente por referencia, se utilizó para registrar los signos y síntomas del área de objetivo: eritema, prurito, edema/papulación , rezumamiento/formación de costra, liquenificación y escoriación.

Registros de signos y síntomas de objetivo En la presente evaluación, en cada visita, el medio que examinó al paciente y registro un valor en cada uno de esos síntomas es la siguiente base: 0, 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3; en donde un escore de 0 inició una ausencia de síntomas y un valor de 3 se atribuyo a la exacerbación de los síntomas. En cada visita se evalúa independientemente cada síntoma en esta forma y después es sumado;en los valores para proporcionar un valor agregado total que se utilizó para efectos del tratamiento general.

Evaluaciones globales Adicionalmente, el medico compilo una Evaluación Global del Médico (PGE) con respecto a la habilidad del tratamiento para -tratar los signos y síntomas. El paciente también proporcionó una impresión global del tratamiento en cada visita (Evaluación Global del Paciente, ó PtGE). Las Evaluaciones Globales del Médico y el Paciente se graduaron de -1 a +4 en donde: 4 indica una erradicación del signo y/o síntoma 3 indica una mejoría marcada 2 indica una mejoría moderada 1 indica una mejoría ligera 0 indica que no hay cambio -1 indica exacerbación Evaluación de prurito en el paciente Se solicitó al paciente que evaluara y registrara sus percepciones de prurito utilizando una escala análoga visual (VAS). La medida del escozor del paciente está en una escala de 0 a 10 (en donde 10 indica una sensación de rascado excesiva).

Evaluación de incomodidad del paciente i' Se evidenció la incomodidad a través de la pérdida de sueño que fue registrada en cada visita clínica.

Resultados Los resultados se proporcionan en las Figuras 1A/1B a 6A/6B, en donde los resultados del tratamiento a las manos izquierda y derecha , se proporcionan en las Figuras A y B respectivamente. El régimen de tratamiento par las manos izquierda y derecha es como se describió antes.

Resumen general de signos y síntomas A partir de la Figura 1A, la mano izquierda no recibió tratamiento durante las primeras 6 visitas; y consecuentemente, todos los signos y síntomas permanecieron relativamente altos. Una vez que se inició el tratamiento con putresclna, todos los signos y síntomas disminuyeron indicando mejoras en la condición de la piel. Este efecto persistió hasta la 11va. Visita cuando el paciente dejo el tratamiento con putrescina, se abstuvo del tratamiento durante una semana y después aplicó la base eutética. Los signos y síntomas parecieron deteriorarse en ausencia de la putrescina. A partir de la Figura 1B, los datos acumulados a partir de las observaciones durante el tratamiento a la mano derecha proporcionaron resultados similares. En resumen, durante las primeras visitas, el paciente aplicó putrescina al área de tratamiento con una reducción resultante en los registros que indican la mejoría en la condición de la piel. Durante las siguientes tres visitas (visitas 7-9) el paciente dejo el tratamiento del área con un incremento resultante en los registros de todos los signos y síntomas que indican el deterioro de la condición de la piel. Al volver a aplicar la putrescina entre las visitas 9 y 11, los registros disminuyeron dramáticamente. La aplicación de la' base eutética durante las visitas 11 y 12 resultó de nuevo en un ligero deterioro de la condición de la piel. Finalmente, la re-introducción del tratamiento con putrescina (visitas 12-13), mostró en las condiciones de la piel una marcada mejoría.

Registros de signos y síntomas totales y evaluaciones globales Las Figuras 2a y 2B demuestran la respuesta al tratamiento y las Evaluaciones subsecuentes Globales del Paciente y el Médico de las manos izquierda y derecha respectivamente. Una vez más el tratamiento con putrescina redujo los signos y síntomas totales y las evaluaciones globales mostraron una mejora en la condición general de la piel. La remoción de la putrescina y/o la adición de la base eutética resulta en un deterioro de la condición de la piel.

Evaluación global del paciente y el médico Las Figuras 3A y 3B proporcionan datos similares a las Figuras 2a y 2B excepto por la ausencia de los signos y síntomas totales.

Registros de signos y síntomas totales y prurito Las Figuras 4A y' 4B de muestran la respuesta al tratamiento y los signos y síntomas totales y el prurito de las manos izquierda y derecha, respectivamente. Una vez más el tratamiento con putrescina reduce los signos y síntomas totales y las evaluaciones de prurito muestran una mejora en la condición general de la piel. La remoción de la putrescina y/o la adición de la base eutética resulta en un deterioro de la condición de la piel.

Eritema y prurito Las Figuras 5A y 5B demuestra la respuesta al tratamiento y subsecuentes registros de eritema y prurito de las manos izquierda y derecha, respectivamente. Una vez más el tratamiento con putrescina reduce el eritema y el prurito lo que muestra una mejoría general en la condición de la piel. La remoción de la putrescina y/o la adición de la base eutética resulta en un deterioro de la condición de la piel.

Evaluaciones globales, evaluación de prurito y escozor en el paciente Las Figuras 6A y 6B demuestran la respuesta al tratamiento y subsecuentes evaluaciones globales, la determinación del escozor en el paciente, y los registros de prurito de la mano izquierda y derecha respectivamente. Una vez más, el tratamiento de putrescina reduce el escozor y el prurito y las evaluaciones globales muestran una mejora en la condición general de la piel. La remoción de la putrescina y/o la remoción de la base eutética resulta en un deterioro de la condición de la piel. Al principio de la evaluación, la evaluación de línea de base de los síntomas del paciente fuer como sigue: escozor moderadamente severo (registro VAS de 6.5); prurito moderadamente severo (2 fuera de un registro de 3) y liquenificación severa (3 fuera de un registro de 3) como fue evaluado por el médico. A los 5 días, los cambios clínicos fueron observados. La mano tratada (mano derecha) empezó a responder al tratamiento y a las 2 semanas, la evaluación del médico había indicado una mejora generalizada en los síntomas; el paciente observo una reducción en el 50% en el escozor así como una mejora marcada en el prurito y la liquenificación. Por otra parte, todos los síntomas permanecieron en la mano izquierda durante la duración del período de tratamiento, los efectos continuaron hasta el final de Período de Tratamiento #1. El tratamiento fue cruzado sobre la segunda fase del tratamiento y a la semana se exacerbaron los síntomas en la mano derecha (no tratada) y se observaron evidentes mejorías en la mano izquierda (tratada). La tercera fase tuvo a ambas manos recibiendo el tratamiento y ambas respondieron al mismo en un plazo de 1 semana. La introducción de la Base Glaxal como un recurso de tratamiento había proporcionado un nivel de mejora terapéutica que se esperaría con el uso de un emoliente. A pesar de que la ' incomodidad no fue completamente evaluada, existió una correlación entre el escozor reducido y la escoriación y la incomodidad reducida debida a la parestesia. Los resultados muestran la utilidad de la invención para tratar los signos y síntomas en dermatosis inflamatorias como en esta paciente con dermatosis atópica. Los efectos del tratamiento de la putrescina tópica son evidentes inmediatamente y parecen ser reversibles. Todos los síntomas mejoraron con la aplicación diaria.

EJEMPLO II: CASO II El paciente 003 es un hombre de 32 años con una alergia pero sin historial atópico. Existe una historia de enfermedad de la piel entre sus parientes. El tratamiento fue iniciado en la mejilla izquierda con su mejilla derecha actuando como control. Las aplicaciones se siguieron hasta la siguiente visita (día 5). El tratamiento fue retirado a la mejilla izquierda en ese momento debido a una mejora marcada en sus registros S&S. Se inicio el tratamiento sobre la mano derecha y se monitoreo en la siguiente visita (día 19) donde no hubo cambio observado en los registros de S&S. El tratamiento también se efectuó en sus manos con la mano izquierda sirviendo como el área de tratamiento y la mano derecha actuando como el control. Existió una mejora evidente en sus registros S&S y el tratamiento fue retirado y-dirigido a la mano derecha durante 14 días. No se observaron efectos de tratamiento para la mano derecha.

EJEMPLO III: CASO III El paciente 008 es un paciente de 12 años de edad que había sido tratado por dermatitis atópica en el pasado (hidroxicortisona) y tuvo un importante historial de alergia. La cavidad cubital y la muñeca del brazo derecho fueron tratadas inicialmente con áreas similares sobre el brazo izquierdo actuando como control. Existe una mejora marginal de los registros S&S. el tratamiento cruzado del brazo izquierdo no tuvo un efecto observable sobre el registro S&S EJEMPLO IV: CASO IV El paciente 009 es un paciente de 37 años de edad que había sido tratado por dermatitis atópica y tuvo un historial de alergia. La mano derecha y la muñeca tratadas ¡nicialmente con áreas similares del brazo izquierdo actuando como control. Hubo una mejora marcada de los registros S&S. El tratamiento cruzado del brazo izquierdo tuvo un efecto de mejoría positivo sobre el registro S&S.

EJEMPLO V: CASO V Una paciente de 28 años de edad presentó una cicatriz hipertrófica secundaria sobre su pecho. La cicatriz resultó a partir de la remoción de una masa carnosa. La cicatriz y el prurito relacionados se trataron en forma diversa y con éxito. La paciente fue colocada en un régimen de tratamiento diario de putrescina que resolvió el escozor intenso a la hora del tratamiento.

EJEMPLO VI: CASO VI Una paciente de 16 años de edad presentó una quemadura sobre la muñeca en la mano izquierda. Después de la aplicación de curaciones semioclusivas, la paciente regreso con quejas. Se le diagnóstico un prurito importante e hipertrofia de la cicatriz resultante. Después de un curso inicial de tratamiento de putrescina, se encontró que el prurito había desaparecido en el lapso de una hora. Las modalidades preferidas antes descritas de la presente invención no pretenden limitar el alcance de la presente invención como se demuestra mediante las siguientes reivindicaciones. Debe comprenderse qué lo anterior se refiere solamente a modalidades preferidas de la presente invención y que pueden hacerse numerosas modificaciones o alteraciones en la misma sin apartarse del espíritu y alcance de la invención como se establece en las reivindicaciones anexas.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES 1. El uso de una o más poliaminas como agentes terapéutico tópico y no tóxico para el tratamiento paliativo de alteraciones y síntomas de la piel asociados con enfermedades y alteraciones crónicas del tejido epitelial. 2. El uso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque las poliaminas son seleccionadas a partir del grupo que consta de di- y poliaminas alifáticas con cadenas rectas o ramificadas de 2 a 14 átomos de carbono que tienen de 2 a 6 grupos, los análogos'de cadena ramificada correspondiente y agmantina en donde los 2 a 6 grupos de amina contenidos por las di- y poliaminas alifáticas pueden ser primarios o secundarios y pueden ubicarse en una posición terminal, dentro de la cadena de alcano, o ambos, y las sales de adición acida farmacéuticamente aceptables de los mismos. 3. El uso de conformidad con I a reivindicación 1, caracterizado porque las poliaminas están comprendidas por la fórmula 1 : H-N- (CH2)m- ( fN)p-(CH.)q-(N ?)p2 (CHJr / 2 H.N- (CH2) n— (N)p— (CH2) s-(N) p3 H H en donde p,, p2, p3 y ?4 son independientemente 0 ó 1; n es independientemente 1-7; q, r, s son independientemente 0-7; con la condición de que n + m + q + r+s sea menor que o igual a 14. Los compuestos altamente preferidos de la fórmula 1 son aquellos en