MXPA98009740A - Carboxamidas de quinolina como inhibidores de fnt y como inhibidores de fde-iv - Google Patents

Abstract

Se describe un compuesto de la fórmula general (i), en donde X es CO o CS;R es H, halógeno o alquilo;R1 representa OH, alcoxi opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, o tioalquilo;R2, R3 y R4 son los mismos o diferentes y cada uno son H, R7, OR11, COR7, C(=NOR7)R7, alquil-C(=NOR7)R7, halógeno, CF3, alquil-C(=NOH)R7, C(=NOH)R7,C(=NOH)R7, CN, CO2H, CO2R11, CONH2, CONHR7, CON(R7)2 NR9R10 o CONR12R13 en donde NR12R13 es un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido con uno o más R15;R5 representa H, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, S(O)mR11 o alquilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes elegidos de hidroxi, alcoxi, CO2R8, SO2NR12R13, CONR12R13, CN, carboxilo, NR9R10, COR11 y S(O)nR11, R6 representa arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo o heterocicloalquilo;en R5 y/o R6, la porción arilo/heteroarilo/heterociclo estáopcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes alquilo R14. Los compuestos pueden ser usados para tratar enfermedad, por ejemplo estados de enfermedad asociados con proteínas que median la actividad celular, por ejemplo, inhibiendo el factor de necrosis tumoral, y/o inhibiendo la fosfodiesterasa IV.

Description

CARBOXAMIDAS DE OUINOLINA COMO INHIBIDORES DE FNT Y COMO INHIBIDORES DE FDE-IV DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona a quinolinas novedosas, y su formulación y uso como farmacéuticos. EP-A-0498722 describe las amidas de quinolina como inhibidores de angiotensina A2 y endotelina. Las fosfodiesterasas (FDE) y el Factor de Necrosis Tumoral (FNT) , sus modos de acción y las utilidades terapéuticas de inhibidores de los mismos, son descritos en WO- A-963595, WO-A-9636596 y WO-A- 9636611 , los contenidos de las cuales se incorporan en la presente para referencia. Los mismos documentos describen amidas que tienen utilidad como inhibidores de FDE y FNT. Esta invención se basa en el descubrimiento de compuestos novedosos que pueden ser usados para tratar estados de enfermedad, por ejemplo, estados de enfermedad asociados con proteínas que medían la actividad celular, por ejemplo, inhibiendo el factor de necrosis tumoral y/o inhibiendo la fosfodiesterasa IV. De acuerdo a la invención, los compuestos novedosos son de la fórmula (i) : en donde X es CO o CS; R es H, halógeno o alquilo; Rx representa OH, alcoxi opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, o tioalquilo; R2, R3 y R4 son los mismos o diferentes y cada uno son H, R7, ORn, COR7, C(=NOR7)R7, alquil -C (=NOR7) R7, halógeno. CF3, alquil-C(=NOH)R7, C(=N0H)R7, C(=NOH)R7, CN, C02H, C02Rn, CONH2, CONHR7, CON(R7)2?NR9R10 o CONR12R13 en donde NR12R13 es un anillo heterocíclico (tal como morfolina o piperidina) opcionalmente sustituido con uno o más R15; R5 representa H, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, SÍO ^ o alquilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes elegidos de hidroxi, alcoxi, C02RB, S02NR12R13, CONR12R13, CN, ácido carbonilo, NR9R10, COR^ y S(0)„Rp, R6 representa arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo o heterocicloalquilo; en R5 y/o R6, la porción arilo/heteroarilo/heterociclo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes alquilo R14 o R14 ; R7 representa Ra? opcionalmente sustituido en cualquier posición con (uno o más) R16; RB representa H, alquilo, cicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo o heterocicloalquilo; R9 representa H, arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo, alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, heterociclosulfonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, heterociclocarbonilo o alquilsulfonilo; R10 representa H, arilo, heteroarilo, heterociclo, alquilo, cicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo o he erocicloalquilo; R1X representa alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo o heterocicloalquilo; Ri2 Y Rn son l°s mismos o diferentes y cada uno son H o Rl?; o NR12R13 representa un anillo heterocíclico co o se define anteriormente; R14 representa alquilo (opcionalmente sustituido por uno o más halógenos) , cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, hídroxi, alcoxi (opcionalmente sustituido por uno o más halógenos), tioalquilo, ariloxi, heteroaríloxi , heterociclooxi, arilalquiloxi , heteroarilalquiloxi , heterocicloalquiloxi , C02R8 , CONR12R13 , S02NR12R13 , halógeno , -CN, -NR9R10 , CORn , S (0) nRu , o (en donde es apropiado) ácido carbonilo ; R15 representa alquilo , arilalquilo o heteroarilalquilo ; R16 representa alquilo , OH, 0Rn , NR9R10 , CN, C02H , O -R^ , CONR12R13 o COR , m representa 1-2; y n representa 0-2; y sus sales farmacéuticamente aceptables. Son solamente permitidas las combinaciones de sustituyentes y/o variables si tales combinaciones resultan en compuestos estables. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas son sales de bases farmacéuticamente aceptable y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. Ciertos compuestos de la fórmula (i) los cuales contienen un grupo ácido forman sales de bases. Las sales de base farmacéuticamente aceptables, incluyen sales metálicas, tales como sales de metales alcalinos, por ejemplo, sales de sodio, o sales de aminas orgánicas tales como aquellas proporcionadas con etilendiamina. Ciertos compuestos de la fórmula (i) los cuales contienen un grupo amino forman sales de adición de ácido. Las sales de adición de ácido adecuadas incluyen sales inorgánicas farmacéuticamente aceptables, tales como sulfato, nitrato, fosfato, borato, clorhidrato y bromohidrato y sales de adición de ácido orgánicas farmacéuticamente aceptables tales como acetato, tartrato, maleato, citrato, succinato, benzoato, ascorbato, metansulfato, a-cetoglutarato, a-glicerofosfato y glucosa-1-fosfato. Se preparan las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula (i) usando procedimientos convencionales. Se apreciará por aquellos con experiencia en la técnica que algunos de los compuestos de la fórmula (i) pueden existir en más de una forma tautomérica. Esta invención se extiende a todas las formas tautoméricas . Se apreciará que los compuestos de acuerdo a la invención pueden contener uno o más átomos asimétricamente sustituidos. La presencia de uno o más de estos centros asimétricos en un compuesto de la fórmula (i) puede dar origen a estereoisómeros, y se entiende que en cada caso, la invención se extiende a todos los isómeros, incluyendo enantiómeros y diastereisómeros y mezclas que incluyen mezclas racémicas de los mismos. Cuando se usa en la presente el término alquilo ya sea si se usa solo o cuando se usa como un aparte de otro grupo, incluye grupos alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene hasta 6 átomos. Alcoxi significa un grupo alquil -O en el cual el grupo alquilo es como se describe previamente. Ariloxi significa un grupo aril-0 en el cual el grupo arilo es como se define a continuación. Heteroariloxi significa un grupo heteroaril-0 y heterociclooxi significa un grupo heterociclo-0 en el cual el grupo heteroarilo y heterociclo son como se definen posteriormente. Arilalquiloxi significa un grupo aril-alquil-O. Alquilamino significa un grupo alquil-N en el cual el grupo alquilo es como se define previamente, arilamino significa aril-N y heteroarilamino significa un grupo heteroaril-N (arilo y heteroarilo definidos a continuación) . Tialquilo significa un grupo alquil-S. Cicloalquilo incluye un sistema de anillo no aromático cíclico o multicíclico de aproximadamente 3 a 10 átomos de carbono. El alquilo cíclico puede opcionalmente estar parcialmente insaturado. Arilo indica radicales carbocíclicos que contienen 6 a 10 átomos de carbono. Arilalquilo significa un grupo aril-alquilo en donde el arilo y el alquilo son como se describen en la presente. Heteroarilalquilo significa un grupo heteroaril-alquilo y heterocicloalquilo significa un grupo heterociclo-alquilo. Alquilcarbonilo significa un grupo alquil-CO en el cual el grupo alquilo es como se describe previamente. Arilcarbonilo significa un grupo aril-CO en el cual el grupo arilo es como se describe previamente. Heteroarilcarbonilo significa un grupo heteroaril-CO y heterociclocarbonilo significa un grupo heterociclo-CO. Arilsulfonilo significa un grupo aril-S02 en el cual el grupo arilo es como se describe previamente. Heteroarilsulfonilo significa un grupo heteroaril-S02- y heterociclosulfonilo significa un grupo heterocicJ.o-S02. Alcoxicarbonilo significa un grupo alquiloxi-CO en el cual el grupo alcoxi es como se describe previamente. Alquilsulfonilo significa un grupo alquil-S02- en el cual el grupo alquilo es como se describe previamente. Oxígeno carbonilo significa un grupo -CO- . Se apreciará que un oxígeno de carbonilo no puede ser un sustituyente sobre un anillo arilo o heteroarilo. Anillo carbocíclico significa un sistema de anillo monocíclico o multicíclico de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 miembros, el cual puede ser saturado o parcialmente insaturado. Anillo heterocíclico significa un sistema de anillo monocíclico o multicíclico de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 miembros (el cual puede ser saturado o parcialmente insaturado) en donde uno o más de los átomos en el sistema de anillo es un elemento diferente al carbono elegido de entre átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre. Heteroarilo significa un sistema de anillo de hidrocarburo monocíclico o multicíclico aromático de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 miembros en el cual uno o más de los átomos en el sistema de anillo es un elemento diferente al carbono, elegido de entre nitrógeno, oxígeno o azufre; si se desea, un átomo N puede estar en la forma de un N-óxido. Heterociclo significa un sistema de anillo de hidrocarburo monocíclico o multicíclico saturado o parcialmente saturado de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 miembros (el cual puede ser saturado o parcialmente insaturado) en el cual uno o más de los átomos en el sistema de anillo es un elemento diferente al carbono, elegido entre átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre. Ejemplos incluyen morfolina y piperidina. Halógeno significa flúor, cloro, bromo o yodo. Los compuestos de la invención son útiles para el tratamiento de estados de enfermedad mediados por FNT. "Estados de enfermedad de enfermedad o enfermedad mediada por FNT" significa cualquiera y todos los estados de enfermedad en los cuales el FNT juega un papel, ya sea por la producción del mismo FNT, o por el FNT que provoca que sea liberada otra citocina, tal como pero, no limitada a IL-1 o IL-6. Un estado de enfermedad en el cual IL-1, por ejemplo, es un componente principal, y cuya producción o acción se incrementa o secreta en respuesta a FNT, puede ser considerada por lo tanto un estado de enfermedad mediada por FNT. Como FNT-ß (también conocido como linfotoxina) tiene homología estructural cerrada con FNT-a (también conocido como caquectina) , y ya que cada uno induce respuestas biológicas similares y se enlaza al mismo receptor celular, se consideran ambas FNT-a y FNT-ß para ser inhibidas por compuestos de la presente invención y d,e esta forma son referidas en la presente colectivamente como µFNT" a menos que se indique específicamente otra cosa. Esta invención se relaciona a un efecto para mediar o inhibir a actividad enzimática o actividad catalítica de FDE IV en un mamífero con la necesidad del mismo y para inhibir la producción del FNT en un mamífero con la necesidad del mismo, el cual comprende administrar al mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula (i) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los inhibidores de FDE IV son útiles en el tratamiento de una variedad de enfermedades alérgicas e inflamatorias incluyendo: asma, bronquitis crónica, enfermedad de vías respiratorias obstructivas crónica, dermatitis atópica, eczema atópica, urticaria, ritinis alérgica, conjuntivitis alérgica, conjuntivitis vernal, inflamación del ojo, respuestas alérgicas en el ojo, granuloma eosinofílico, psoriasis, enfermedad de Bechet, eritematosis, nefritis de púrpura anfilactoidea, inflamación de articulaciones, artritis, artritis reumatoide, y otras condiciones artríticas tales como espondilitis reumatoide y osteoartritis, choque séptico, sepsis, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, daño de reperfusión de miocardio y cerebro, glomerulonefritis crónica, choque endotóxico y síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos. Además, los inhibidores de FDE IV son útiles en el tratamiento de diabetes insípida y condiciones asociadas con la inhibición metabólica cerebral, tal como senilidad cerebral, demencia senil (enfermedad de Alzehimer) , daño de memoria asociado con la enfermedad de Parkinson, depresión y demencia multiinfarto . Los inhibidores de FDE IV son útiles también en condiciones mejoradas por actividad europrotectora, tal como detección cardiaca, infarto y claudicación intermitente. Los inhibidores de FDE IV pueden ser también útiles en el tratamiento de discinesia tardía, isquemia y enfermedad de Huntingdon. Adicionalmente, los inhibidores de FDE IV pueden tener utilidad como gastroprotectores . Una modalidad especial de los métodos terapéuticos de la presente invención es el tratamiento del asma. Los virus contemplados para tratamiento en la presente son aquellos que producen FNT como resultado de la infección, o aquellos los cuales son sensibles a inhibición, tales como por replicación disminuida, directa o indirectamente, por los inhibidores de FNT de la fórmula (i) . Tales virus incluyen, pero no están limitados a VIH-1, VIH-2 y VIH-3, citomegalovirus (CMV), influenza, adenovirus y el grupo de virus Herpes, tales como, pero no limitados a, Herpes zoster yRherpes simplex. Esta invención se relaciona más específicamente a un método para tratar un mamífero, afligido con un virus de inmunodeficiencia humana (VIH) , el cual comprende administrar a tal mamífero una cantidad inhibidora de FNT y un compuesto de la fórmula (i) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los compuestos de esta invención pueden ser también usados en asociación con el tratamiento veterinario de animales, diferentes a humanos, en necesidad de inhibición de producción de FNT. Las enfermedades mediadas por FNT para tratamiento, terapéutica o profilácticamente, en animales, incluyen estados de enfermedad tales como indicados anteriormente, pero en particular infecciones virales. Ejemplos de tales virus incluyen pero no están limitados a virus de inmunodeficiencia felina (FIV) u otra infección retroviral tal como virus de anemia infecciosa equina, virus de artritis caprina, virus visna, virus maedi y otros lentivirus. Los compuestos de esta invención son útiles para tratar infecciones por parásitos, levaduras y hongos, donde tales hongos y levaduras son sensibles a la sobrerregulación por FNT o provocarán la producción de FNT in vivo . Un estado de enfermedad para tratamiento es meningitis fúngica. Los compuestos de la invención pueden suprimir también la inflamación neurogénica a través del incremento de AMPc en neuronas sensoriales. Son por lo tanto, analgésicos, antitosivos y antihiperalgésicos en enfermedades inflamatorias asociadas con irritación y dolor. Los compuestos de la fórmula (i) están preferiblemente en la forma farmacéuticamente aceptable. Por forma farmacéuticamente aceptable se entiende in ter al ia de un nivel de pureza farmacéuticamente aceptable excluyendo aditivos farmacéuticos normales tales como diluyentes y portadores, y no incluyendo material considerado tóxico en niveles de dosis normales. Un nivel de pureza farmacéuticamente aceptable será por lo menos 50% excluyendo aditivos farmacéuticos normales, preferiblemente 75%, más preferiblemente 90%, y todavía más preferiblemente 95%. La invención proporciona adicionalmente un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (i) en el cual Rj, etc., m y n son como se definen anteriormente. Se apreciará que puede necesitarse que sean protegidos los grupos funcionales tales como amino, hidroxilo o carboxilo presentes en los varios compuestos descritos posteriormente, y los cuales se desean retener antes de que se inicie cualquier reacción. En tales ejemplos, la eliminación del grupo protector puede ser en la etapa final en una secuencia de reacción particular. Los grupos de protección adecuados para tal funcionalidad serán aparentes para aquellos expertos en la técnica. Para detalles específicos, véase Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley Interscience . TW Greene. De esta forma, el proceso para preparar compuestos de la fórmula (i) en el cual R3 contiene -OH comprende desproteger (por ejemplo, por hidrogenolisis o hidrólisis) un compuesto de la fórmula (i) en el cual R, contiene un -OP apropiado en donde P representa un grupo protector adecuado (por ejemplo, bencilo o acetato) . Se apreciará que donde se requiera un estereoisómero particular de la fórmula (i) , puede ser obtenido éste por técnicas de resolución convencionales, tales como cromatografía de líquidos de alta resolución o pueden ser realizados los procesos sintéticos descritos en la presente usando el material de partida homoquiral apropiado. Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (i) , en donde X es CO comprende la reacción de un ácido carboxílico apropiado de la fórmula (ii) con una amina adecuada de la fórmula (iii) (ü) (ia) en donde Rla representa R1 como se define con relación a la fórmula (i) o un grupo convertible a Rl y R2a-R6a representan similarmente R2-R6 o grupos convertibles a R2-R6 respectivamente; y después de esto, si se requiere convertir cualquier grupo Rla y Rx y/o R2a a R2 y/o R3a a R3 y/o R4a a R4 y/o R5a a R5 y/° Rea a Re • Puede ser llevada a cabo la reacción de un ácido carboxílico de la fórmula (ii) con una amina de la fórmula (iii) bajo cualesquiera condiciones adecuadas conocidas por aquellos con experiencia en la técnica. Preferiblemente, se convierte el ácido carboxílico en un cloruro ácido, anhídrido mezclado u otro intermediario activado antes de la reacción con una amina de la fórmula (iii) . Preferiblemente, se lleva a cabo con la amina de la fórmula (iii) en la presencia de una base adecuada por ejemplo, una amina tal como trietilamina, preferiblemente en un solvente apropiado tal como diclorometano. En algunos casos, será requerida una base fuerte, tal como hidruro de sodio, y un solvente polar tal como dimetilformamida . Los ácidos carboxílicos de la fórmula (ii) son ya sea disponibles comercialmente, compuestos descritos previamente o son preparados usando procedimientos estándar conocidos por aquellos experimentados en la técnica. Por ejemplo, puede ser preparado convenientemente un ácido carboxílico de la fórmula (ii) de un ácido aminobenzoico sustituido apropiadamente de la fórmula (iv) y una cetona (o aldehido) de la fórmula (v) usando una reacción de Skraup (Z.H. Skraup, Ber. 12: 2086 (1880)). Puede ser llevada a cabo la reacción usando condiciones estándar conocidas por aquellos con experiencia en la técnica. flv) (ü) Los ácidos de la fórmula (iv) y cetonas (o aldehidos) de la fórmula (v) son ya sea disponibles comercialmente, compuestos descritos previamente o son preparados usando procedimientos estándar conocidos por aquellos con experiencia en la técnica.

Pueden ser preparados alternativamente los ácidos de la fórmula (ii) por carboxilación de bromuros de la fórmula (vi) . Tales carboxilaciones pueden ser llevadas a cabo usando cualesquiera condiciones estándar conocidas por aquellos con experiencia en la técnica, por ejemplo bajo catálisis de organometales (por ejemplo, catálisis por paladio) . Pueden ser preparados los bromuros de la fórmula (vi) por brominación de quinolinas de la fórmula (vii) bajo condiciones estándar conocidas por aquellos con experiencia en la técnica, por ejemplo usando el bromuro en metanol. Las quinolinas de la fórmula (vii) son ya sea comercialmente disponibles, compuestos previamente descritos o se preparan usando procedimientos estándar conocidos por aquellos con experiencia en la técnica. Por ejemplo, pueden ser preparados convenientemente las quinolinas de la fórmula (vii) por una reacción de Skraup de una anilina apropiada de la fórmula (viii) con una cetona (o aldehido) de la fórmula (v) . Un método alternativo para la preparación de quinolinas de la fórmula (vii) es la reacción de Combes (A. Combes, Bull, Soc. Chim. France ___:89 (1988)). (ffi) (ii) (¡0 w Puede ser preparado también un compuesto de la fórmula (ia) por reacción del ácido carboxílico de la fórmula (ii) con una amina de la fórmula H2NR6a (ix), para proporcionar un compuesto de la fórmula (ia) en la cual R5a, es H, seguida por la reacción con un agente apropiado de la fórmula R5ay (x) , en donde Rla-R6a son como se definen anteriormente e Y representa un grupo saliente adecuado, tal como halógeno. La reacción de un ácido carboxílico de la fórmula (ii) con una amina de la fórmula (ix) puede ser llevada a cabo bajo cualesquiera condiciones adecuadas conocidas por aquellos con experiencia en la técnica. Preferiblemente, se convierte el ácido carboxílico a cloruro ácido, anhídrido mezclado u otro intermediario activado antes de la reacción con una amina de la fórmula (ix) . Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo en presencia de una base adecuada, por ejemplo una amina tal como trietilamina, preferiblemente en un solvente apropiado tal como diclorometano. En algunos casos puede ser requerida una base más fuerte tal como hidruro de sodio y un solvente polar tal como dimetilformamida. Las aminas de la fórmula (ii) y (ix) y agentes de la fórmula (x) son ya sea comercialmente disponibles, compuestos descritos previamente o son preparados usando procedimientos estándar conocidos por aquellos con experiencia en la técnica. La reacción de un compuesto de la fórmula (ia) en el cual R5 es H con un agente de la fórmula (x) puede ser llevada a cabo bajo cualesquiera condiciones adecuadas conocidas por aquellos con experiencia en la técnica. Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo usando una base apropiada tal como hidruro de sodio, preferiblemente en un solvente apropiado tal como dimetilformamida. Un agente (x) puede ser un agente alquilante tal como bromuro de propilo, un agente acilante tal como cloruro de benzoilo o un agente sulfolante tal como cloruro de metansulfonilo. Puede ser preparado también un compuesto de la fórmula (i) por interconversión de otros compuestos de la fórmula (i) . Por ejemplo, un compuesto en el cual R3 contiene un grupo alcoxi puede ser preparado por alquilación apropiada de un compuesto en el cual R3 contiene un grupo hidroxi. Los compuestos en los cuales R2-R4 que contienen un CO-alquilo, CO-arilo, CO-heteroarilo, CO-alquilarilo, CO-alquilheteroarilo, CO-alquilheterocilo pueden ser preparados de los compuestos en los cuales R2-R4 contienen un grupo CN por adición de un agente organometálico adecuado (tal como un agente de Grignard) . Para formas del ejemplo adicional, pueden ser preparados compuestos en los cuales R2-R4 contienen una oxima a partir de compuestos en donde R2~R4 contienen un grupo carboxilo. Puede ser llevada a cabo esta transformación usando cualesquiera condiciones estándar conocidas por aquellos con experiencia en la técnica. Pueden ser reducidos compuestos de la fórmula (i) en los cuales R2-R4 contienen un grupo carbonilo, usando condiciones estándar conocidas por aquellos con experiencia en la técnica (por ejemplo, con borohidruro de sodio en un solvente apropiado) para proporcionar compuestos en los cuales R2-R4, contienen un grupo alcohol. Pueden ser preparados los compuestos en los cuales R2-R4 es alquilo o reducción de los compuestos en los cuales R2-R4 es un Co-alquilo usando condiciones estándar conocidas por aquellos con experiencia en la técnica (por ejemplo, hidrazina hidratada en presencia de una base adecuada en un solvente apropiado) . Pueden ser llevadas a cabo otras transformaciones en compuestos de la fórmula (i) en los cuales R2-R4 contienen un grupo carbonilo. Tales transformaciones incluyen pero no están limitadas a, a aminación reductiva y alquilación. Puede ser llevada a cabo cualesquiera de las transformaciones anteriores ya sea al final de la síntesis o en un intermediario apropiado. Los compuestos de la fórmula (i) en los cuales X es CS pueden ser preparados de los compuestos de la fórmula (i) en los cuales X es CO usando cualesquiera condiciones apropiadas, conocidas por aquellos con experiencia en la técnica, por ejemplo usando el reactivo de Lawesson. Un compuesto de la fórmula (i) o en donde una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y/o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, puede ser administrado per se, o preferiblemente, como una composición farmacéutica que comprenderá también un portador farmacéuticamente aceptable. Por consiguiente, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (i) o en donde sea apropiado una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador farmacéuticamente aceptable del mismo. El compuesto activo puede ser formulado por administración por cualquier ruta adecuada, la ruta preferida dependerá de la transfección para la cual se requiere tratamiento y está preferiblemente en forma de dosis de unidad, o en una forma que un paciente humano puede administrar así mismo en una sola dosis. Ventajosamente, la composición es adecuada para administración oral, rectal, tópica, parental o a través del tracto respiratorio. Las preparaciones pueden ser diseñadas para dar una liberación lenta del ingrediente activo. El término parental como se usa en la presente incluye inyecciones subcutáneas, intravenosa, intramuscular, inyección intrasternal o técnicas de infusión. Además del tratamiento de animales de sangre caliente tales como ratones, ratas, caballos, ganado, borregos, perros, gatos, etc., los compuestos de la invención son efectivos en el tratamiento de humanos . Las composiciones de la invención pueden estar en la forma de tabletas, cápsulas, sachets, viales, polvos, granulos, lesiones, supositorios, polvos reconstituibles , o preparaciones líquidas tales como soluciones o suspensiones orales o parenterales estériles. Se abarca también las formulaciones tópicas donde sea apropiado. Con el fin de obtener consistencia de administración se prefiere que una composición de la invención esté en la forma de una dosis de unidad. Las formas de presentación de dosis de unidad para administración oral pueden ser tabletas y cápsulas y pueden contener excipientes convencionales tales como agentes de enlace, por ejemplo, jarabe, acacia, gelatina, sorbitol, tragacanto, o polivinilpirrolidona; agentes de relleno por ejemplo, celulosa microcristalina, lactosa, azúcar, almidón de maíz, fosfato de calcio, sorbitol o glicina; lubricantes de tableteado, por ejemplo, estearato de magnesio; desintegrantes, por ejemplo, almidón, polivinilpirrolidona, glicolato de almidón de sodio o celulosa microcristalina; o agentes de humectación farmacéuticamente aceptables, tales como laurilsulfato de sodio. Pueden ser preparadas las composiciones orales sólidas por métodos convencionales de mezclado, rellenado, tableteado o similares. Las operaciones de mezclado repetidas pueden ser usadas para distribuir el agente activo en todas aquellas composiciones que emplean grandes cantidades de agentes de relleno. Tales operaciones son por supuesto convencionales en la técnica. Las tabletas pueden ser recubiertas de acuerdo a métodos bien conocidos en la práctica farmacéutica normal, en particular con un recubrimiento entérico. Las preparaciones líquidas orales pueden estar en la forma de, por ejemplo, emulsiones, jarabes o elíxires, o pueden ser preparados como un producto seco por reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes del uso. Tales preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales tales como agentes de suspensión, por ejemplo, sorbitol, jarabe, metilcelulosa, gelatina, hidroxíetilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de aluminio, grasas comestibles hidrogenadas; agentes emulsificantes, por ejemplo, lecitina, monooleato de sorbitán, o acacia; vehículos no acuosos, (los cuales pueden consistir de agentes comestibles), por ejemplo, aceite de almendras, aceite de coco fraccionado, esteres de aceite tales como esteres de glicerina, propilenglicol o alcohol etílico; conservadores, por ejemplo, p-hidroxibenzoato de metilo o propilo o ácido sórbico; y si se desea saborizantes o agentes de coloración convencionales. Las composiciones pueden ser presentadas adecuadamente para administración al tractor respiratorio como una aspiración o un aerosol o solución por un nebulizador, o por un polvo microfino para insulflación, sólo o en combinación con un portador inerte tal como lactosa. En tal caso, las partículas del compuesto activo tienen diámetros adecuados de menos de 50 µm, tales como de 0.1 a 50 µm, preferiblemente menos de 10 µm, por ejemplo de 1 a 10 µm, 1 a 5 µm, o de 2 a 5 µm. Cuando es apropiado, pueden ser incluidas pequeñas cantidades de otros anti asmáticos y broncodilatadores, por ejemplo, aminas simpatomiméticas, tales como isoprenalina, isoetarina, salbutamol, fenilefrina y efedrina; corticoestereoides, tales como prednisolona y estimulantes adrenales tales como ACTH. Para administración parenteral se preparan las formas de unidad de dosis fluidas usando el compuesto y un vehículo estéril, y, dependiendo de la concentración usada pueden estar ya sea suspendidos o disueltos en el vehículo. Al preparar las soluciones el compuesto puede ser disuelto en agua o para inyección y esterilizado por filtro antes de llenar un vial adecuado o ampolletas y sellar. Ventajosamente, pueden ser disueltos adyuvantes tales como anestésico local, un conservador y agentes de amortiguamiento en el vehículo. Para incrementar la estabilidad, la composición puede ser congelada después de llenar el vial y el agua eliminada bajo vacío. Se preparan las suspensiones parenterales en substancialmente la misma, forma excepto que se suspende el compuesto en el vehículo en lugar de ser disuelto, y la esterilización no puede ser llevada a cabo por filtración. El compuesto puede ser esterilizado por exposición a óxido de etiieno antes de suspender en el vehículo estéril. Ventajosamente se incluye un tensioactivo o agente de humectación en la composición para facilitar la distribución uniforme del compuesto. Las composiciones pueden contener de 0.1% a 99% por peso, de preferencia de 10-60% por peso, del material activo, dependiendo del método de administración. Los compuestos de la fórmula (i), o si es apropiado una sal farmacéuticamente del mismo y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo pueden ser administrados como una formulación típica en combinación excipientes tópicos convencionales. Pueden ser presentadas las formulaciones tópicas como, por ejemplo, ungüentos, cremas o lociones, vendas impregnados, geles, cintas de geles, spray y aerosoles y pueden contener aditivos apropiados tales como conservadores, solventes para auxiliar la penetración del fármaco y emolientes en ungüentos y cremas. Las formulaciones pueden contener portadores convencionales compatibles, tales como bases de crema o ungüentos o etanol o alcohol oleílico para lociones. Formulaciones de crema, lociones, geles, cintas, ungüentos, spray o aerosoles adecuados que pueden ser usados para compuestos de la fórmula (i) o si es adecuado una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, son formulaciones convencionales bien conocidas en la técnica, por ejemplo como se describe en libros de texto estándar tales como Harry Cosmeticology publicado por Leonard Hill Books, Re ington Pharmaceutical Sciences, y Las Farmacopeas Británica y de los Estados Unidos. En forma adecuada, el compuesto de la fórmula (i) , o si es apropiada una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, comprenderá de 0.5 a 20% por peso de la formulación, favorablemente de aproximadamente 1 a 10%, por ejemplo 2 a 5% . La dosis del compuesto usado en el tratamiento de la invención variará en la forma usual con la seriedad de la afección, el peso del paciente, y la eficiencia relativa del compuesto. Sin embargo, como una pauta general, las dosis de unidad adecuadas pueden ser 0.1 a 1000 mg, tales como 0.5 a 200, 0.5 a 100 o 0.5 a 10 mg, por ejemplo 0,5, 1, 2, 3, 4 ó 5 mg; y tales dosis de unidad pueden ser administradas más de una vez al día, por ejemplo, 2, 3, 4, 5 ó 6 veces al día, pero preferiblemente 1 ó 2 veces por día, de tal forma que la dosis diaria total para un adulto de 70 kg esté en el rango de aproximadamente 0.1 a 1000 mg, esto es en el rango de aproximadamente 0.001 a 20 mg/kg/día, tal como 0.007 a 3, 0.007 a 1.4, 0.007 a 0.14 ó 0.01 a 0.5 mg/kg/día, por ejemplo, 0.01, 0.02, 0.04, 0.05, 0.06, 0.08, 0.1 ó 0.2 mg/kg/día, y tal terapia puede ser prolongada por un número de semanas o meses . Cuando se usa en la presente el término "farmacéuticamente aceptable" abarca materiales adecuados para uso tanto humano y veterinario. Los siguientes ejemplos ilustran la invención. Intermediario 1 ácido 8 -metoxiquinolina-5-carboxílico Se calienta una mezcla de ácido 3-amino-4-metoxibenzoico (5.0 g) , glicerol (4.16 g) , y yodo (135 mg) , en ácido sulfúrico concentrado (5 ml) a 180°C durante 2 horas. Se permite que se enfríe la reacción, se diluye con agua (170 ml) , se lleva a pH básico pH8/9 con 0.88 de amoniaco y se agita con carbón activado (2.0 g) . Se filtra la mezcla a través de Celite y el filtrado se acidifica a pH4/5 con ácido acético. Se obtiene el precipitado por filtración y se seca en un desecador para producir el producto deseado (4.21 g) como un sólido obscuro . TLC Rf 0.35 (Acido acético al 1%, metanol al 5% en acetato de etilo) . Intermediario 2 8-metoxi-2-metilquinolina Se trata a temperatura ambiente una mezcla de 8- hidroxiquinaldina (5.0 g) y yoduro de tetrabutilamonio (1.1 g) en tetrahidrofurano (90 ml) con hidróxido de sodio (4.5 g) en agua (45 ml) . Se agrega yoduro de metilo (3.7 ml) y la reacción se agita durante la noche. Se elimina el THF in vacuo y se fracciona la solución restante y se divide entre acetato de etilo (100 ml) y agua (100 ml) . Se vuelve a extraer la capa acuosa con acetato de etilo y se combinan los extractos orgánicos . Se lava la capa orgánica con carbonato ácido de sodio acuoso saturado (100 ml) y cloruro de sodio acuoso saturado (100 ml ) . Se seca la capa orgánica, se filtra y se evapora el filtrado in vacuo para producir el producto final como un sólido color hueso (5.85 g) . TLC Rf 0.46 (acetato de etilo). Se prepara los siguientes intermediarios en una forma similar. Intermediario 3 8-metoxiquinolina-2 -carboni rilo Se aisla el compuesto del título como un sólido blanco (325 mg) . TLC R£ 0.27 (acetato de etilo al 50% en hexano). Intermediario 4 2-Bromo-8-metoxiquinolina La purificación por cromatografía rápida en sílice, eluyendo con acetato de etilo al 50% en hexano produce el compuesto del título (1.45 g) como un sólido cristalino amarillo claro. TLC R£ 0.55 (acetato de etilo al 50% en hexano) .

Intermediario 5 3-etil-8-metilquinolina Se agrega 2-etil acroleína destilada recientemente (1.7 ml) en 20 minutos, a una solución de o-anisidina (1.5 g) y yodo (20 mg) en ácido sulfúrico al 70% (10 ml) agitando a 110°C. Después de 2 horas se enfría la reacción a 0°C y se lleva a pH básico con hidróxido de sodio acuoso al 25% (pH 13) . Se extrae la capa acuosa con acetato de etilo (2x100 ml) y se combinan los extractos. Se extrae la capa orgánica con ácido clorhídrico 2M (2x100 ml) y los extractos combinados se llevan a pH básico otra vez con hidróxido de sodio al 25%. Se extrae la capa acuosa con acetato de etilo (2x100 ml ) , se combinan los extractos, se secan en sulfato de magnesio, se filtran y se evapora el filtrado in vacuo. Se purifica el residuo por cromatografía de columna, eluyendo con acetato de etilo al 25%-50%, para producir el producto del título como un aceite oscuro (0.42 g) . TLC R£ 0.17 (acetato de etilo al 50% en hexano) . Intermediario 6 2-etil-8-metoxiquinolina Se agrega en gotas n-butil-litio (1 ml, 1.6 M en hexanos) a una solución agitada de 8-metoxi-2-metilquinolina (0.25 g) en tetrahidrofurano (4 ml) a -60°C bajo una atmósfera inerte. Se agita la solución roja resultante a -60°C durante 15 minutos, y entonces se calienta a -40°C. Se agrega entonces en gotas el yodometano (0.27 ml) y se calienta lentamente la reacción la temperatura ambiente con agitación continua durante 12 horas. Se detiene la reacción con salmuera (50 ml) y se extrae con diclorometano (2x50 ml) . Se combinan las fases orgánicas, se secan en sulfato de magnesio y se pre-adsorben en sílice. Se logra la purificación por cromatografía en columna eluyendo con acetato de etilo para producir el compuesto del título como un sólido amarillo claro (0.16 g) . RLC Rf 0.53 (acetato de etilo). Intermediario 7 7-fluoro-8-metoxiquinolina Se calienta una solución de 3-fluoro-2-metoxianilina (5.0 g) en 1 , 2-diclorobenceno (50 ml) a 170°C y se trata con ácido p-toluensulfónico (0.7 g) . Se agrega en gotas una solución de acroleina (4.0 g) en 1, 2 -diclorobenceno (20 ml) durante 20 minutos. Se agita la reacción durante 1 hora a 170°C antes de que se permita enfriar. Se extrae la mezcla con ácido clorhídrico 2N (3 x 200 ml) y se lavan los extractos combinados con diclorometano (20 ml) , se lleva pH básico con hidróxido de sodio acuoso al 25% y se extrae con acetato de etilo (3 x 200 ml) . Se secan los extractos combinados en sulfato de magnesio, se filtran y se evapora el filtrado in vacuo . Se purifica el residuo por cromatografía de columna en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 50% en hexano para producir el producto deseado (2.6 g) como un aceite claro. TLC Rf 0.21 (acetato de etilo al 50% en hexano) . Intermediario 8 5-bromo-8-metoxi2-metilquinolina Se trata una solución de 8-metoxi-2 -metilquinolina (1.0 g) en metanol (30 ml) a temperatura ambiente con bromo (0.31 ml) . Se calienta la mezcla a 45°C durante 2 horas y se detiene la reacción con metabisulfito de sodio acuoso al 5% (50 ml) . Se lleva a pH básico la solución con hidróxido de sodio acuoso al 25% a pH13 y el producto se extrae con acetato de etilo (2 x 100 ml) . Se combinan los extractos, se secan en sulfato de magnesio, se filtran y se evaporan in vacuo . Se disuelve al residuo en acetato de etilo y se pasa a través de un cojincillo de sílice. Se evapora la solución in vacuo para producir el producto deseado como un sólido color hueso (0.43 g) • TLC R£ 0.57 (acetato de etilo). Se preparan los siguientes intermediarios en uan forma similar. Intermediario 9 5-bromo-3-il-8-metilquinolina Se aisla el compuesto del título como un sólido oscuro (0.501 g) . TLC R£ 0.125 (acetato de etilo al 50% en hexano. Intermediario 10 5 -bromo- 2 - etil - 8 -metoxiquinolina Se aisla el compuesto del título como un sólido aceitoso café (3.3 g) . TLC R£ 0.67 (acetato de etilo al 15% en diclorometano) . Intermediario 11 5-bromo- 8 -metoxi -2 - (trifluorometil (quinolina Se obtiene el compuesto del título (4.15 g) como un sólido blanco. p.f. 84-85°C Intermediario 12 5-bromo-7- flúor- 8-metoxiquinolina Se agrega en gotas el bromo (0.48 ml) a una solución de 7-flúoro-8-metoxiquinolina (1.6 g) en ácido glacial acético (24 ml) . Se calienta la mezcla a 40°C durante 4 horas y se detiene la reacción con metabisulfito de sodio acuoso al 5% (100 ml) . Se lleva a pH básico la solución con hidróxido de sodio acuoso a 25% a pH13 y se extrae el producto con acetato de etilo (3 x 150 ml) . Se combinan los extractos, se secan en sulfato de magnesio, se filtran y se evapora el filtrado in vacuo . Se purifica el residuo en cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con 25% de acetato de etilo en hexano para producir el producto deseado como un sólido blanco (0.50 g) . TLC R£ 0.46 (acetato de etilo al 50% en hexano) . Intermediario 13 5-bromo-8-metoxiquinolin-2 -carbonitrilo Se agrega acetato de sodio (690 mg) a una solución del Intermediario 3 (310 mg) en ácido acético glacial (10 ml) . Se agrega en gotas el bromo (0.1 ml) , y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 17 horas. Esta se detiene con metabisulfito de sodio acuoso al 5% (20 ml) , entonces se lleva a pH básico con hidróxido de sodio acuoso al 25% a pH13 y se extrae con acetato de etilo (3x 60 ml) . Se combinan los extractos, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora el filtrado in vacuo . Se purifica el residuo por cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 33% en hexano para producir el producto deseado como un sólido blanco (365 mg) . TLC Rf 0.63 (acetato de etilo al 50% en hexano). Intermediario 14 5-bromo-8-metoxiquinolina-2-carboxilato de metilo La purificación por cromatografía rápida da el compuesto del título (0.48 g) como un sólido blanco. TLC R£ 0.37 (acetato de etilo en hexano). Intermediario 15 5-bromo-8-difluorometoxiquinolina Se agrega hidróxido de sodio acuoso (47%, 15 ml) y cloruro de benciltrietilamonio (0.25 g) a una suspensión de 5-bromo-8-hidroxiquinolina (2.74 g) en dioxano (150 ml) . Se calienta la mezcla agitada vigorosamente a 75°C y se burbujea gas de clorodifluorometano a través de la mezcla de reacción con un difusor durante 50 minutos. Se permite que se enfríe la solución a temperatura ambiente y se vacía la mezcla de reacción en agua (250 ml ) y se extrae con acetato de etilo (3 x 200 ml) . Se lavan los extractos orgánicos combinados con agua (2 x 150 ml) , se secan (sulfato de magnesio) y se evaporan in vacuo . Se purifica el residuo por cromatografía en sílice eluyendo con acetato de etilo al 50% en hexano para producir el compuesto del título (1.64 g) como un sólido amarillo. TLC R£ 0.70 (acetato de etilo al 50% en hexano) .

Intermediario 16 5 -bromo- 8 -difluorometoxiquinaldina La purificación por recristalización de metanol acuoso produce el compuesto del título como un sólido color hueso (4.8 g) . TLC R£ 0.86 (acetato de etilo al 50% en hexano) . Intermediario 17 Acido 8-metoxi-2-metilquinolina-5-carboxílico Se agita una mezcla de 5-bromo-8-metoxi-2- etilquinolina (2.0 g) , trietilamina (11 ml), trifenilfosfina (0.79 g) , y cloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II) (1.56 g) en tetrahidrofurano (200 ml) y agua (90 ml) en un recipiente de reacción presurizado y se carga con monóxido de carbono a una presión de 160 psi. Se caliente el recipiente a 80°C y se agita durante 72 horas. Se permite que se enfríe y despresurice la reacción. Se filtra la mezcla y se elimina el solvente orgánico in vacuo . Se lleva a pH básico el residuo acuoso con hidróxido de sodio 1M y se lava con acetato de etilo (300 ml) .

Se acidifica la solución acuosa a pH 5 con ácido acético glacial y se extrae con acetato de etilo (2 x 400 ml) . Se combinan los extractos orgánicos, se secan en sulfato de magnesio, se filtran y el filtrado se evaporan in vacuo para producir el compuesto del título (1.0 g) como un sólido color hueso . TLC R£ 0.17 (acetato de etilo). Se preparan los siguientes intermediarios en una forma similar: Intermediario 18 ácido 3 -etil-8-metoxiquinolina-5-carboxílico Se obtiene el compuesto del título de 5-bromo-3-etil-8-metoxiquinolina y se aisla como un sólido color hueso (0.6 g) - TLC R-f 0.7 (metanol al 10% en acetato de etilo). Intermediario 19 ácido 2 [ (t-butiloxicarbonil) - (metil) amino]-8-metoxiquinolina- 5 -carboxílico Se prepara el compuesto del título (0.311 g) de 5-bromo-2- [ (t-butiloxicarbonil) (metil) amino]-8 -metoxiquinolina (1.18 g) . Espectro de masa (El) 233 [M-Boc+H]+ Se preparan los siguientes intermediarios en una forma similar, pero en acidificación de la fase acuosa a pH 4-5 con ácido acético glacial, se precipitan los compuestos del título. Se separan por filtración y se secan in vacuo . Intermediario 20 ácido 8-difluorometoxiquinolina-5-carboxílico Se aisla el compuesto del título como un sólido beige (0.85 g) . p.f. 280°C (descomposición). Intermediario 21 ácido 8-difluorometoxiquinaldin-5-carboxílico Se aisla el compuesto del título como un sólido beige (2.9 g) . TLC R£ 0.6 (metanol al 10% en diclorometano) . Intermediario 22 ácido 7-fluoro-8-metoxiquinolina-5-carboxílico Se aisla el compuesto del título como un sólido color hueso (0.58 g) , TLC Rf 0.1 (acetato de etilo).

Intermediario 23 ácido 8-metoxi-2- (pirid-3-il) -quinolina-4-carboxílico Se obtiene un compuesto del título como un polvo beige (366 mg) . p.f. 264°C (descomposición). Se preparan los siguientes intermediarios en una forma similar, pero usando dimetilformamida como el solvente en lugar de tetrahídrofurano : Intermediario 24 ácido 2-ciano-8-metoxiqui-nolina-5-carbo?ílico Se aisla el compuesto del título como un sólido color hueso (0.304 g) . TLC Rf 0.1 (acetato de etilo). Intermediario 25 ácido 8-metoxi-2 - (trifluorometil) quinolina-5-carboxílico Se obtiene el compuesto del título (3.10 g) como un sólido blanco. p.f. 248-249°C. Intermediario 26 ácido 2-etil-8-metoxiquinolin-5-carboxílico Se agita una mezcla de 5-bromo-2-etil-8-metoxiquinolina (3.3 g) , hidróxido de sodio (3.1 g, solución al 46% en agua), trifenilfosfina (0.22 g) y cloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II) (0.14 g) en tetrahidrofurano (14 ml) y agua (7 ml) en un recipiente de reacción presurizado y se carga con monóxido de carbono con una presión de 160 psi.

Se calienta el recipiente a 105°C y se agita durante 24 horas. Se permite que se enfríe la reacción y se despresurice. Se filtra la mezcla y se recolecta el sólido lavado con tetrahidrofurano (2x 10 ml) . Se disuelve el sólido en metanol caliente (10 ml) y agua (10 ml) , y la solución se filtra para eliminar cualquier sólido restante. Se trata la solución caliente con ácido glacial (2 ml) y se enfría en hielo. Se separa por filtración el precipitado resultante y se seca en gel de sílice bajo vacío para producir el compuesto del título como un sólido blanco (0.44 g) . TLC R£ 0.2 (acetato de etilo) . Intermediario 27 cloruro de 8 -metoxiquinolina- 5 -carbonilo, clorhidrato Se enfría una suspensión de ácido 8 -metoxiquinolina-5-carboxílico (1.5 g) en díclorometano (12 ml) a 0°C y se trata con cloruro de oxalilo (1.3 ml) seguido por DMF (8 gotas) . Se permite que se caliente la reacción a temperatura ambiente y se agita durante la noche. Se elimina el solvente in vacuo y el residuo se forma en mezcla azeotrópica con tolueno (2 x 10 ml) para producir el producto deseado (1.61 g) como un polvo color hueso. Se preparan los siguientes cloruros ácidos en una forma similar a partir del ácido carboxílico: Intermediario 28 cloruro de 8-metoxi-2-metilqui-nolina-5-carbonilo, clorhidrato Se aisla el compuesto del título como un sólido color hueso (0.5 g) .

Intermediario 29 cloruro de 3 -etil-8-metoxiquinolina-5-carbonilo, clorhidrato Se aisla el compuesto del título como un sólido color hueso (0.68 g) . P.f. 185-186°C (descomposición). Intermediario 30 cloruro de 7-fluoro- 8 -metoxiquinolina- 5-carbonilo, clorhidrato Se aisla el compuesto del título como un sólido café (0.64 g) . Intermediario 31 cloruro de 2-ciano-8-metoxiquinolina-5-carbonilo, clorhidrato Se aisla el compuesto del título como un sólido café (0.32 g) . Intermediario 32 cloruro de 8-difluorometoxiquinolina-5-carbonilo, clorhidrato Se aisla el compuesto del título como un sólido beige (0.853 mg) . Intermediario 33 cloruro de 2-etil-8-metoxiquinolina-5-carbonilo, clorhidrato Se aisla el compuesto del título como un sólido aceitoso rojo profundo (obscuro) (0.48 g) . Intermediario 34 cloruro de 8-metoxi-2- (3 -piridil) -quinolina-5-carbonilo, clorhidrato Se obtiene el compuesto del título como un sólido beige (0.39 g) .

Intermediario 35 cloruro de 8-metoxi-2- (trifluorometil) quinolina-5-carbonilo, clorhidrato Se obtiene el compuesto del título como un sólido amarillo claro. Intermediario 36 4-amino-3-cloropiridina Se trata una solución de 4 -aminopiridina (4.0 g) en ácido clorhídrico concentrado (50 ml) a 80-85°C con una solución acuosa de peróxido de hidrógeno (13.5% peso/volumen). Se enfría la solución a 0°C. Después de 30 minutos se trata cuidadosamente la solución con una solución acuosa de hidróxido de sodio (50% p/v) manteniendo la temperatura abajo de 15°C. Se separa por filtración el precipitado y se seca el aire para producir el compuesto del título co o un sólido blanco (4.9 g) . TLC R£ 0.36 (acetato de etilo). P.f. 65-67°C. Intermediario 37 8-metoxi-2- (3-piridil) quinolina Se agrega hidróxido de potasio en polvo (675 mg) a una mezcla agitada de 2 -bromo-8 -metoxiquinolina (956 mg) , dietil (3-piridil) borano (590 mg) , tetrakis (trifenilfosfina) -paladio (0) (250 mg) y yoduro de tetra-n-butilamonio (740 mg) en tetrahidrofurano anhidro (60 ml) . Se lleva a reflujo la mezcla agitada bajo una atmósfera inerte durante 1.25 horas. Se elimina el solvente in vacuo y se fracciona el residuo entre diclorometano (100 ml) y agua (80 ml) . Se vuelve a extraer la fase acuosa con diclorometano (2 x 50 ml) y se secan las fases orgánicas combinadas (sulfato de magnesio) , se filtran a través de un cojincillo pequeño de Celite y se evaporan in vacuo . Se purifica el producto sin purificar por cromatografía rápida en sílice, eluyendo con acetato de etilo para producir el compuesto del título (780 mg) como un aceite claro. TLC R£ 0.25 (acetato de etilo) . Intermediario 38 5-bromo-8-metoxi-2- (3-piridil) quinolina Se agrega en una forma de gotas el bromo (200 µl) a una solución agitada y fría (0.5°C) de 8-metoxi-2- (3-piridil) quinolina (780 mg) en metanol (30 ml ) bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agita la mezcla de reacción durante 15 minutos después se detiene por la adición de solución de metabisulfito de sodio acuoso al 5% (7 ml) . La mezcla de reacción se evapora in vacuo y se fracciona el residuo en solución de hidróxido 0.5 N (65 ml) y diclorometano (75 ml) . Se vuelve a extraer la fase acuosa con diclorometano (2 x 75 ml) y se secan las fases orgánicas combinadas (sulfato de magnesio) se filtran y se evaporan in vacuo . La trituración con dietiléter produce el compuesto del título (570 mg) como un sólido café claro. TLC R£ 0.2 (acetato de etilo). Intermediario 39 5- [8-metoxi-5- [N- (3, 5-dicloropiridin-4-il) J-aminocarbonilquinolin-2 -il] -2 - trimetilestanil-2H- tetrazol . Se calienta llevando a reflujo durante 16 horas 2-ciano-8 -metoxiquinolina- 5- [N- (3 , 5-dicloropiridin-4 -il9]- carboxamida (390 mg) y azida de trimetilestaño (580 mg) en tolueno (20 ml) y tetrahidrofurano (20 ml) . Se enfría la reacción a temperatura ambiente y se separa por filtración en precipitado resultante, se lava con tolueno (2 x 5 ml) y se secan in vacuo a 40°C para producir el compuesto del título como un sólido amarillo claro (299 mg) . P.f. 229-231°C. Intermediario 40 8-hidroxiquinolina-2 -carboxilato de metilo Se combinan el ácido 8-hidroxiquinolina-2-carboxílico (2.08 g) y tetrahidrofurano (200 ml) y se agita n con enfriamiento en baño de hielo. Se agrega entonces diazo etano (aproximadamente 16.6 mmoles en solución en dietiléter) y se agita completamente durante 1.5 horas mientras se calienta lentamente a temperatura ambiente. Se pasa nitrógeno a través de la mezcla de reacción para purgar cualquier exceso de diazometano y se evapora la solución ír¡ vacuo para producir el compuesto del título (1.6 g) TLC R£ 0.12 (acetato de etilo al 50% en hexano) . Intermediario 41 8 -metoxiquinolina-2 -carboxilato de metilo Se combina el 8-hidroxiquinolina-2-carboxilato de metilo (1.6 g) , acetona (15 ml) , carbonato de potasio (1.3 g) y yodometano (0.6 ml) y se agitan a temperatura ambiente durante 48 horas. Se eliminan los solventes in vacuo y se resuspende el residuo blanco resultante en agua (25 ml ) , el cual se extrae con acetato de etilo (3 x 25 ml) . Se secan las capas orgánicas combinadas (sulfato de magnesio) y se eliminan los solventes in vacuo para dar el compuesto del título como un sólido blanco (1.72 g) . TLC R£ 0.22 (acetato de etilo al 50% en hexano). Intermediario 42 ácido 5-bromo-8-metoxiquinolina-2-carboxílico Se combinan 5-bromo-8-metoxiquinolina-2-carboxilato de metilo (1.54 g) , tetrahidrofurano (40 ml), agua (40 ml) e hidróxido de litio monohidratado (0.436 g) y se agitan a temperatura ambiente durante 1.5 horas. Se elimina el tetrahidrofurano in vacuo y se acidifica la mezcla acuosa resultante con ácido clorhídrico. Se recolecta el precipitado blanco resultante y se recolecta por filtración y se seca in vacuo para dar el compuesto del título (1.33 g) como un sólido blanco. Espectro de masa (El ( 296 y 298 [M+H]+ Intermediario 43 5-bromo-2 - t-butiloxicarbonilamino-8-metoxiquinolina Se combinan el ácido 5-bromo-8-metoxiquinolina-2-carboxílico (2 g) , t-butanol (25 ml) y trietilamina (1.48 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno y se calienta a 80°C. Se agrega difenilfosforilazida (2.29 ml) a la solución y se continua el calentamiento durante 60 horas, tiempo en el cual se presenta un precipitado blanco. Se evapora la mezcla de reacción in vacuo sobre sílice y se purifica por cromatografía rápida para dar el compuesto del título (1.21 g) como un sólido color hueso. TLC R£ 0.50 (acetato de etilo al 50% en hexano) Intermediario 44 5-bromo-2 [ (t-butiloxicarbonil) (metil) amino]- 8 -metoxiquinolina Se combinan 5-bromo-2-t-butiloxicarbonilamino-8-metoxiquinolina (1.21 g) y tetrahidrofurano (20 ml) a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. Se agrega hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite) (164 mg) y se agita la mezcla de reacción durante 2 horas mientras que ocurre efervescencia y aparece un color amarillo. Se agrega entonces yodometano (0.43 ml) y se continúa la agitación durante 2 horas, después de este tiempo la reacción se diluye con acetato de etilo (100 ml) , se lava sucesivamente con agua, bicarbonato de sodio acuoso saturado, entonces se seca (sulfato de magnesio) y se evapora in vacuo para dar el compuesto del título (1.18 g) como un sólido amarillo. TLC R£ 0.60 (acetato de etilo al 50% en hexano). Intermediario 45 2- [ (t-butiloxicarbonil) (metil) amino]8-metoxiquinolina- 5-carboxilato de 4-nitrofenilo Se combinan el ácido 2-[(t-butiloxicarbonil) (metil) amino]-8 -metoxiquinolina-5-carboxílico (0.311 g) , clorhidrato de etildimetilaminopropilcarbodiimida (0.269 g) , 4-nitrofenol (0.195 g) , N,N-dimetilaminopiridina (20 mg) y diclorometano (20 ml) y entonces se agitan a temperatura ambiente durante 17 horas. Se evapora la mezcla de reacción in vacuo en sílice y se purifica por cromatografía rápida para dar el compuesto del título (0.384 g) como un sólido amarillo claro . TLC R£ 0.50 (acetato de etilo al 50% en hexano). Se preparan los siguientes intermediarios en una forma similar usando los materiales de inicio apropiados. Intermediario 46 8-difluorometoxiquinaldina-5-carboxilato de 4-nitrofenilo La purificación por cromatografía en columna eluyendo con acetato de etilo al 50% en hexano produce el compuesto del título como un sólido crema (0.63 g) . TLC R£ 0.76 (metanol al 10% en diclorometano). Intermediario 47 8- t-butildimetilsililoxiquinaldina . Se disuelve 8-hidroxiquinaldina (10 g) , cloruro de t-butildimetilsililo (10 g) en imidazol (8.6 g) en N,N-dimetilformamida (150 ml) y se agita a temperatura ambiente durante la noche. Se agrega cloruro de t-butildimetilsilo adicional (4.7 g) y se agita la reacción durante otros 30 minutos. Se diluye la reacción con agua (600 ml ) y se extrae con diclorometano (3 x 300 ml) . Se secan las fases orgánicas combinadas en sulfato de magnesio y se concentran in vacuo para producir el compuesto del título como un aceite anaranjado (17 g). TLC R£ 0.9 (metanol al 10% en acetato de etilo) . Intermediario 48 5-bromo-8-t-butildimetilsililoxiquinaldina Se agrega en una porción N-bromosuccinimida (14 g) a una solución agitada de 8-t-butildimetilsililoxiquinaldina (15 g) en cloroformo a -40°C bajo una atmósfera de nitrógeno. Se calienta la reacción a temperatura ambiente y entonces se calienta llevando a reflujo durante 6 horas. Se agrega N-bro osuccinimida adicional (6 g) a la reacción a temperatura ambiente y se continúa la agitación durante 3 días. Se vacía la mezcla de reacción en solución de metabisulfito de sodio acuoso al 5% (300 ml) y se extrae con cloroformo (3 x 300 ml) . Se secan las fases orgánicas combinadas en sulfato de magnesio y se concentran in vacuo para producir el compuesto del título como un aceite anaranjado (16.4 g) . TLC R£ 0.8 (diclorometano). Intermediario 49 5-bromo-8-hidroxiquinaldina Se agrega en gotas el fluoruro de tetrabutilamonio (54 ml, 1 M en tetrahidrofurano) a una solución agitada de 5-bromo-8-t-butildimetilsililoxiquinaldina (16.3 g) en tetrahidrofurano (500 ml) . Después de agitar durante 10 minutos, se diluye la reacción con diclorometano (500 ml) y se extrae con agua (3 x 200 ml) . Se seca la fase orgánica en sulfato de magnesio y se concentra in vacuo . La purificación por recristalización a partir de metanol acuoso produce el compuesto del título como un sólido color hueso (7.7 g) . TLC R£ 0.58 (metanol al 10% en diclorometano). Ejemplo 1 8-Metoxiquinolina-5- [N- (piridin-4-il) Jcarboxamida Se agrega una suspensión de cloruro de 8-metoxiquinolina-5-carbonilo clorhidrato (0.5 g) en diclorometano (3 ml) a una solución de 4-aminopiridina (94 mg) y trietilamina (140 µl) en diclorometano (3 ml) a 0°C bajo nitrógeno. Se agita la reacción a temperatura ambiente durante 16 horas y entonces se diluye con diclorometano. Se lava la solución orgánica con carbonato ácido de sodio acuoso saturado (20 ml) , agua (5 ml) y se extrae la capa acuosa con diclorometano (25 ml) . Se combinan los extractos orgánicos y se secan en sulfato de magnesio, se filtran y se evapora el filtrado in vacuo . Se purifica el residuo en cromatografía por columna en gel de sílice eluyendo con metanol al 15% en diclorometano para producir el compuesto del título como un sólido color hueso (130 mg) . TLC R£ 0.4 (metanol al 15% en diclorometano) . P.f. 257-258°C Se preparan los siguientes ejemplos a partir del cloruro de 8-metoxiquinolina-5-carbonilo, clorhidrato y la amina apropiada usando un procedimiento similar a uno descrito anteriormente. Ejemplo 2 8-metoxiquinolina-5- [N- (tiazol-2-il) Jcarboxamida Se obtiene el compuesto del título como un sólido color hueso (80 mg) . TLC R£ 0.32 (metanol al 10% en acetato de etilo) . P-f. 249-251°C.

Ejemplo 3 8-metoxiquinolina- 5- [N-2-( trifluorometoxifenil) Jcarboxamida Se obtiene el compuesto del título como un sólido color hueso (125 mg) . TLC Rf 0.54 (metanol al 10% en acetato de etilo). P.f. 206-208°C. Ejemplo 4 8 -metoxiquinolina-5- [N-2- (piperidin-1-il) fenil]carboxamida Se obtiene el compuesto del título como un sólido color hueso (100 mg) . TLC R£ 0.50 (metanol al 10% en diclorometano) . P.f. 214-216°C. Ejemplo 5 8 -metoxiquinolina- 5- [N- (2 -fluorofenil) Jcarboxamida Se obtiene el compuesto del título como un sólido color hueso (90 mg) . TLC R£ 0.41 (metanol al 10% en acetato de etilo). P.f. 190-192°C. Ejemplo 6 8-metoxiquinolina-5- [N- (2-metilfenil) ]carboxamida Se obtiene el compuesto del título como un sólido color hueso (630 mg) . TLC R£ 0.46 (metanol al 10% en diclorometano) . P.f. 215-216°C. Ejemplo 7 8-metoxiquinolin-5- [N- (2 , 6-dimetilfenil) Jcarboxamida Se obtiene el compuesto del título como un sólido color hueso (550 mg) .

TLC Rf 0.43 (metanol al 10% en diclorometano). P.f. 273-275°C. Ejemplo 8 8 -metoxiquinolina-5- [N- (2 -clorofenil) ]carboxamida Se obtiene el compuesto del título como un sólido color hueso (490 mg) . TLC R£ 0.47 (metanol al 5% en diclorometano) . P.f. 196-197°C. Ejemplo 9 8 -metoxiquinolina-5- [N- (2 -metoxifenil) Jcarboxamida Se obtiene el compuesto del título como un sólido color hueso (150 mg) . TLC R£ 0.60 (metanol al 10% en diclorometano) . Ejemplo 10 8-metoxiquinolina- 5- [N- (4-metoxifenil) Jcarboxa ida Se obtiene el compuesto del título como un sólido color hueso (780 mg) . Espectro de masa (El) 309 [M+H]+ Ejemplo 11 8 -metoxiquinolina-5- [N- (2-cloro-6-metilfenil) Jcarboxamida Se obtiene el compuesto del título como un sólido color hueso (700 mg) . Espectro de masa (El) 327 [M+H]+ Se prepara el siguiente ejemplo de cloruro de 8-metoxi-2-metilquinolina-5-carbonilo clorhidrato y 2-cloroanilina usando un procedimiento similar a aquel descrito anteriormente . Ejemplo 12 8-metoxi-2-metilquinolina-5- [N- (2 - clorofenil) Jcarboxamida La purificación por cromatografía instantánea en sílice eluyendo con acetato de etilo al 50% en diclorometano produjo el compuesto del título (50 mg) como un sólido café claro. TLC R£ 0.4 (acetato de etilo al 50% en diclorometano) . p.f. 225-226°C. Ejemplo 13 8 -metoxiquinolina- 5- [N- (2, 5-dicloropiridin-3-il) Jcarboxamida Se agrega cuidadosamente una solución de 3-amino-2,5-dicloropiridina (504 mg) en DMF anhidro (5 ml) a una suspensión de hidruro de sodio (272 mg, dispersión al 60% en aceite) en DMF anhidro (5 ml) a una temperatura ambiente bajo nitrógeno. Se agita la mezcla resultante durante 10 minutos y entonces se trata con gotas de una solución de cloruro de 8-metoxiquinolina-5-carbonilo clorhidrato (800 mg) en DMF anhidro (10 ml) . Se agita la reacción durante dos horas a 50°C y 18 horas a temperatura ambiente. Se evapora el solvente in vacuo y se fracciona el residuo en diclorometano (50 ml) y solución de carbonato ácido de sodio acuoso saturado (50 ml) . Se extrae la capa acuosa con diclorometano (30 ml) . Se combinan los extractos orgánicos y se lavan con cloruro de sodio acuoso saturado (10 ml) , se secan en sulfato de magnesio, se filtran y se evapora el filtrado in vacuo . Se purifica el residuo por cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con metanol al 10% en acetato de etilo para producir el compuesto del título como un sólido color hueso (230 mg) . TLC Rf 0.30 (metanol al 10% en acetato de etilo). P.f. 251-252°C. Los siguientes ejemplos se preparan a partir del clorhidrato de cloruro de 8-metoxiquinolina-5-carbonilo y la amina apropiada usando un procedimiento similar a uno descrito anteriormente . Ejemplo 14 8 -metoxiquinolina- 5- [N- (piridim-4-il) Jcarboxamida Se obtiene el compuesto del título como un sólido color hueso (130 mg) . TLC R£ 0.39 (metanol al 15% en acetato de etilo). P.f. 225-226°C. Ejemplo 15 8 -metoxiquinolina- 5- [N- (3 , 5-disloropiridin-2-il) ) Jcarboxamida Se obtiene el compuesto del título como un sólido color hueso (89 mg) . Ejemplo 16 8 -metoxiquinolina- 5- [N- (3, 5-diclorpiridin-4-il) Jcarboxamida Se obtiene el compuesto del título como un sólido color hueso (452 mg) . TLC R£ 0.45 (metanol al 10% en diclorometano). P.f. 258-260°C. Ejemplo 17 8-metoxiquinolina-5- [N- (4 , 6-dicloropiridimidin-5- il) Jcarboxamida Se obtiene el compuesto del título como un sólido color hueso (264 mg) . TLC R£ 0.39 (metanol al 10% en acetato de etilo). P.f. 249-251°C. Ejemplo 18 8 -metoxiquinolina-5- [N- (4-cloropiridin-4-il) Jcarboxamida Se obtiene el compuesto del título como un sólido color hueso (40 mg) . TLC R£ 0.35 (metanol al 10% en diclorometano). P.f. 232-234°C. Ejemplo 19 8-metoxiquinolina- 5- [N- (2-trifluorometilfenil) Jcarboxamida Se obtiene el compuesto del título como un sólido color hueso (470 mg) . TLC R£ 0.50 (metanol al 15% en acetato de etilo) . P.f. 247-248°C. Ejemplo 20 8-metoxiquinolina-5- [N- (3 -bromo-5-metilpiridin-2-il) Jcarboxamida Se obtiene el compuesto del título como un sólido color hueso (250 mg) . TLC R£ 0.15 (metanol al 3% en diclorometano) . Ejemplo 21 8-metoxiquinolina- 5- [N- (2-cloropiridin-3-il) Jcarboxamida Se obtiene el compuesto del título como un sólido color hueso (60 mg) . TLC R£ 0.15 (metanol al 3% en acetato de etilo) . Se preparan los siguientes ejemplos a partir del clorhidrato de cloruro de 8-metoxi-2-metilquinolina-5-carbonilo y la amina apropiada usando un procedimiento similar al descrito anteriormente. Ejemplo 22 8-metoxi-2-metilquinolina-5- [N- (3-cloropiridin-4-il) Jcarboxamida La purificación por cromatografía instantánea en sílice eluyendo con metanol al 10% en acetato de etilo produce el compuesto del título (190 mg) como un sólido amarillo claro. TLC R£ 0.35 (metanol al 10% en acetato de etilo) . p.f. 222-223.5°C. Ejemplo 23 8-metoxi-2-metilquinolina-5- [N- (5-cloropiridimin-4-il) ] -carboxamida La purificación por cromatografía instantánea en sílice eluyendo con metanol al 10% en acetato de etilo y trituración con dietil éter produce el compuesto del título (110 mg) como un sólido amarillo claro. TLC R£ 0.38 (metanol al 10% en acetato de etilo) . p.f. 192-193.5°C. Ejemplo 23 8-metoxi-2-metilquinolina-5- [N- (3, 4-dicloropiridin-4 -il) Jcarboxamida El compuesto del título se obtiene como un sólido amarillo pálido (20 mg) .

TLC R£ 0.58 (metanol al 5% en acetato de etilo). P.f. 273-275°C (descomposición). Se preparan los siguientes ejemplos a partir del clorhidrato de cloruro de quinolincarbonilo apropiado y 4-amino-3 , 5-dicloropiridina usando un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 13. Ejemplo 25 3-etil-8-metoxiquinolin-5- (N- (3, 5-dicloropiridin-4-il) J-carboxamida Se obtiene el compuesto del título como un sólido color hueso (50 mg) . TLC R£ 0.34 (metanol al 5% en diclorometano) Espectro de masa (El) 376 [M+H]+ Ejemplo 26 7-fluoro- 8-metoxiquinolina- 5- [N- (3,5-dicloropiridin-4-il) ]carboxamida Se obtiene el compuesto del título como un sólido color hueso (210 mg) . TLC R£ 0.48 (acetato de etilo) Espectro de masa (El) 366 [M+H]+ Ejemplo 27 2-ciano-8-metoxiquinolina-5- [N- (3, 5-dicloropiridin-4 -il) Jcarboxamida Se obtiene el compuesto del título como un sólido color hueso (72 mg) . TLC R£ 0.48 (acetato de etilo) Espectro de masa (El) 373 [M+H]+ Ejemplo 28 2 -etil-8-metoxiquinolina-5- [N- (3 , 5-dicloropiridin-4- il) carboxamida La purificación se lleva a cabo a través de la cromatografía eluyendo con acetato de etilo para producir el compuesto del título como un sólido color durazno (0.14 g) . TLC R£ 0.35 (acetato de etilo) p.f. 256-257.5°C Ejemplo 29 8-difluorometoxiquinolina-5- [N- (3, 5-dicloropiridin-4 - iljcarboxamida Se obtiene el compuesto del título como un sólido blanco (530 mg) . TLC R£ 0.25 (acetato de etilo al 50% en hexano) . p.f. 200-202°C Ejemplo 30 8-metoxi-2- (3 -piridil) quinolina- 5- [N- (3,5-dicloropiridin-4-il) Jcarboxamida La purificación por cromatografía instantánea en sílice, eluyendo con metanol al 10% en acetato de etilo produce el compuesto del título (175 mg) como un polvo blanco. TLC R£ 0.4 (metanol al 10% en acetato de etilo), p.f. 258-259°C. Ejemplo 31 8-metoxi-2- (trifluorometil) quinolina-5- [N- (3 , 5-dicloropiridin-4-il) Jcarboxamida Se obtiene el compuesto del título (0.94 g) como un sólido blanco. p.f. 254-255°C. TLC Rf 0.24 (acetato de etilo al 50% en hexano) .

Ejemplo 32 8-hidroxiquinolina-5- [N- (3, 5-dicloropiridin-4-il) Jcarboxamida Se lava hidruro de sodio (1.6 g, dispersión al 60% en aceite) con dietiléter bajo nitrógeno y se seca in vacuo . Se agrega la N, -dimetilformamida anhidra (20 ml) , seguida por adición cuidadosa de una solución de etanotiol (3 ml) en PMF (3 ml) . Se agrega una solución de 8-metoxiquinolina-5- [N- (3 , 4-dicloropiridin-4-il) ] carboxamida (100 mg) en DMF (5 ml) a la mezcla y se lleva a reflujo la reacción durante 1.5 horas. Se elimina el solvente in vacuo y se divide el residuo entre solución de cloruro de amonio acuosa saturada (50 ml ) y diclorometano (50 ml) . Se vuelve a extraer la fase acuosa con diclorometano (75 m) y se combinan los extractos orgánicos. Se seca la fase orgánica en sulfato de magnesio, se filtra y el filtrado se evapora in vacuo . Se fracciona el residuo entre diclorometano (20 ml) y solución de hidróxido de sodio acuoso 0.5 M. Se separa la fase acuosa y se acidifica pH 4/5 con ácido acético glacial. Se recolecta el precipitado por filtración y se seca in vacuo para producir el compuesto del título como un sólido color hueso (20 mg) . Espectro de masa (El) 334 [M]+ Ejemplo 33 Diclorhidrato de 8-metoxiquinolina-5- [N- (3 , 5-dicloropiridin-4-il) Jcarboxamida, Se trata una solución de 8-metoxiquinolina-5- [N- (3 , 4 -dicloropiridin-4-il)]-carboxamida (114 mg) en metanol (50 ml) con gas de cloruro ácido durante 5 minutos a 25°C. Se evapora la solución in vacuo para producir el compuesto del título como un sólido color hueso (138 mg) . Análisis Elemental Calculado 45.64%C 3.11%H 9.98% N Observado 44.51%C 3.09%H 9.67% N Ejemplo 4 8-Metoxiquinolina-5- [N- (3 , 5-dicloropiridin-4-il) Jcarboxamida, dibromohidrato Se trata cuidadosamente metanol frío (50 ml) con bromuro de acetilo (0.25 ml) y se agita la mezcla abajo de 5°C durante 30 minutos. Se permite que se caliente la solución a temperatura ambiente y se agrega 8-metoxiquinolina-5- [N- (3 , 4-dicloropiridin-4-il) ] carboxamida (105 mg) . Después de 30 minutos se evapora la solución in vacuo para producir el compuesto del título como un sólido color hueso (148 mg) . Ejemplo 35 sal diclorohidrato de 5- [8-metoxi-5- [N- (3 , 5-dicloropiridin-4-il) J-aminocarbonilquinolin-2 -il|-2H- tetrazol Se agrega cloruro ácido (0.6 ml, 1M en dietiléter) a una suspensión agitada de 5- [8-metoxi-5- [N- (3 , 5-dicloroiridin-4-il) ]aminocarbonilquinolin-2-il]- 2 -trimetilestaño-2H-tetrazol (150 mg) en tetrahidrofurano (10 ml) a temperatura ambiente bajo una atmósfera inerte siendo observada la disolución inmediata. Se agita la reacción a temperatura ambiente durante 90 minutos y se separa por filtración el precipitado resultante, se lava con dietiléter y se seca in vacuo a 40°C para producir el compuesto del título como un sólido blanco (92 mg) . P.f. 242-244°C. Espectro de masa (El) 416 [M+H]+ base libre Ejemplo 36 5- [8-metoxi-5- [N- (3 , 5-dicloropiridin-4-il) ]aminocarbonilquinolin-2-il]-2-metiltetrazol y 5- [8-metoxi-5- [N- (3 , 5-dicloropiridin-4-il) ]-aminocarbonilquinolin-2 -il]-l-metiltetrazol Se disuelve 5- [8-metoxi-5- [N- (3 , 5-dicloropiridin-4 -il)]aminocarbonilquinolin- 2 -il]-2 -trimetilestanil-2H-tetrazol (153 mg) y yodometano (1.0 ml) en metanol (2.5 ml) y se agita bajo una atmósfera inerte a temperatura ambiente durante 5 días. Se elimina el solvente in vacuo y se suspende el sólido resultante en dietiléter, se filtra y se lava con dietiléter (3 x 0 ml) . La purificación por cromatografía de columna eluyendo con metanol al 5% produce una mezcla 7:1 de los compuestos del título respectivamente como un sólido blanco (55 mg) . TLC R£ 0.71 (metanol al 10% en diclorometano). P.f. 273-275°C. Ejemplo 37 2-acetil-8-metoxiquinolina-5- [N- (3 , 5-dicloropiridin-4 -il) Jcarboxamida Se agrega el bromuro de metilmagnesio (0.6 ml , 3.0M en dietiléter) a gotas a una solución agitada de 2-ciano-8-metoxiquinolina-5- [N- (3 , 5-dicloropiridin-4 -il ) Jcarboxamida (300 mg) en tetrahidrofurano 820 ml) a temperatura ambiente bajo una atmósfera inerte. Se agita la reacción a temperatura ambiente durante 1 hora después se vacía en salmuera (25 ml) y se extrae con acetato de etilo (4 x 25 ml) . Se secan las fases orgánicas combinadas en sulfato de magnesio y se concentran in vacuo . La purificación de cromatografía en columna eluyendo con metanol al 5% en diclorometano produce el compuesto del título como un sólido amarillo claro (180 mg) . TLC R£ 0.42 (acetato de etilo). P.f. 257-259°C. Ejemplo 38 2- (1-metoxiiminoetil) -8 -metoxiquinolina- 5- [N- (3 , 5-dicloropiridin-4-il) Jcarboxamida Se calienta a reflujo 2-acetil-8-metoxiquinolin-5- [N-(3 , 5-dicloropiridin-4-il) Jcarboxamida (100 mg) , clorhidrato de etoxilamina (75 mg) y piridina (0.12 ml) en tolueno (50 ml) bajo condiciones Dean Stark durante 3 días. Se evapora la mezcla de reacción fría a sequedad in vacuo y se pasa a través de una columna de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 66% en hexano para producir el compuesto del título como un sólido blanco (820 mg) . TLC R£ 0.29 (acetato de etilo al 66& en hexano). P.f. 273-275°C. Ejemplo 39 2- (1-hidroxietil) -8 -metoxiquinolina- 5- [N- (3,5-dicloropiridin-4-il) Jcarboxamida Se agrega borohidruro de sodio (50 mg) a una solución agitada de 2-acetil-8-metoxiquinolina-5- [N- (3 , 5-dicloropiridin- 4-il) Jcarboxamida (180 mg) en metanol (10 ml) a temperatura ambiente. Se agita la reacción durante 90 minutos, se detiene con agua (gotas) y se elimina el metanol in vacuo . Se fracciona el residuo entre acetato de etilo (4 x 20 ml) y agua (10 ml) . Se secan las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de magnesio y se concentran in vacuo . La purificación por cromatografía de columna eluyendo con metanol al 4% en diclorometano produjo el compuesto del título como un sólido anaranjado (68 mg) . TLC R£ 0.28 (metanol al 10% en diclorometano). P.f. 252-254°C. Ejemplo 40 2 - [ (t-butiloxicarbonil) - (metil) amino]-8-metoxiquinolina-5- [N- (3 , 5-dicloropirid-4-il) Jcarboxamida Se combinan la 4 -amino-3 , 5-dicloropiridina (138 mg) y dimetilformamida (10 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. Se agrega hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite) (51 mg) y se continúa la agitación durante 3 horas. Se agrega entonces el 2-[(t-butiloxicarbonil) (metil) amino]- 8 -metoxiquinolina- 5 -carboxilato de 4-nitrofenilo (384 mg) como una solución en dimetilformamida (10 ml) y se continúa la agitación durante 16 horas. Se evapora la mezcla de reacción in vacuo en sílice y se purifica por cromatografía rápida para dar el compuesto del título (217 mg) como un sólido blanco. TLC Rf 0.20 (acetato de etilo al 50% en hexano) P.f. 184-186°C Se prepara el siguiente ejemplo en una forma similar usando los materiales de partida apropiados. Ejemplo 41 8-difluorometoxiquinaldina-5- [N- (3,5-dicloropiridin-4-il) Jcarboxamida La purificación por cromatografía en columna eluyendo con metanol al 5% en diclorometano y la trituración con acetato de etilo produce el compuesto del título como un sólido blanco (0.3 g) . TLC R£ 0.24 (metanol al 5% en diclorometano) P.f. 210-212°C. Ejemplo 42 2- (N-metil) amino-8 -metoxiquinolina-5- [N- (3,5-dicloropirid-4-il) Jcarboxamida Se combinan la 2- [ (t-butiloxicarbonil ) (metil) aminoj-8-metoxiquinolina-5- tN- (3 , 5-dicloropirid-4-il) Jcarboxamida (195 mg) , diclorometano (10 ml) y ácido trifluoroacético (6 ml) y se agitan a temperatura ambiente durante 5 horas. Se eliminan los solventes in vacuo y se fracciona el residuo entre diclorometano y solución de bicarbonato de sodio acuoso saturada. Se lleva la extracción con diclorometano (3 x 20 ml) el cual se evapora entonces in vacuo en sílice y se purifica por cromatografía rápida para dar el compuesto del título (108 mg) como un sólido blanco. TLC R£ 0.30 (hidróxido de amonio al 2% en acetato de etilo) P.f. 271-272°C Ejemplo 43 2- [ (piridin-2-il) carbonil]-8-metoxiquinolina-5- [N-(3 , 5-dicloropiridin-4-il) Jcarboxamida Se agrega en gotas n-Butil-litio (0.87 ml , 1.6 M en hexanos), a una solución agitada de 2-bromopiridina (0.11 ml) en tetrahidrofurano (2 ml) a -78°C bajo atmósfera inerte.

Después de agitar a esta temperatura durante 45 minutos, se agrega en gotas 2-ciano-8-metoxiquinolina-5- [N- (3 , 5-dicloropiridin-4-il) Jcarboxamida (0.2 g) en tetrahidrofurano (10 ml) y se permite que la reacción se caliente a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, se concentra la reacción in vacuo . Se fracciona el residuo en agua (45 ml) y diclorometano (3 x 45 ml) . Se secan las fases orgánicas combinadas en sulfato de magnesio y se concentran in vacuo . La purificación por cromatografía de columna eluyendo con trietilamina al 0.5% y metanol al 4.5% en diclorometano producen el compuesto del título como un sólido anaranjado claro (0.54 mg) . TLC R£ 0.23 (trietilamina al 0.5%/metanol al 4.5% en diclorometano) p.f. 185-187°C. Métodos de Ensayo Los ensayos usados para confirmar la actividad inhibidora de fosfodiesterasa IV de los compuestos de la fórmula (i) son procedimientos de ensayo estándar como se describe por Schilling et al., Anal. Biochm. 2_JL*154 (1994), Thompson and Strada, Adv. Cycl . Nucí. Res. £.119 (1979) y Grist ood and Owen, Br., J. Pharmacol. £7:91P (1986). Los compuestos de la fórmula (i) tienen actividad exhibida en niveles consistentes con aquellos que se cree son útiles en el tratamiento de estados de enfermedades relacionados con fosfodiesterasa IV en aquellos ensayos. Se mide la capacidad de los compuestos de la fórmula (i) para inhibir la producción de FNT en células humanas mononucleares sanguíneas periféricas (CMSP) como sigue. Se preparan las CMSP de sangre tomada recientemente o "recubrimientos Buffy" por procedimientos estándar. Se llevan a placas las células en suero de ternera fetal al 1%+RPMI1640 en la presencia y ausencia de inhibidores. Se agrega LPS (100 ng/ml) y los cultivos se incuban durante 22 horas a 37°C en una atmósfera de aire a 95%/C02 al 5%. Se prueban los sobrenadantes para FNTa por ELISA usando equipos comercialmente disponibles. Se determina la actividad in vi vo en un modelo de eosinofilia de piel usando los métodos descritos en Helle ell et al., Br. J. Pharmacol 111:811 (1994) y Br . J. Pharmacol. JL Q.416 (1993) . Se mide la actividad de un modelo de pulmón usando los procedimientos descritos por Rallos and Rallos, Int. Archs. Allergy Appl: Immunol . 71:77 (1984), y Sanjar et al., Br. J. Pharmacol 12:679 (1990) . Se describe un modelo de pulmón adicional, el cual permite la medición de la inhibición de las respuesta asmática de fase temprana y tardía y también la inhibición de la hiperreactividad de vías respiratorias, por Broadley et al., Pulmonary Pharmacol. UL_:2351 (1995). Los compuestos de la invención muestran actividad en este modelo. Abreviaciones LPS Lipopolisacárido (endotoxina) ELISA Ensayo inmunoabsorbente enlazado a enzima

Claims (26)

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de la fórmula general (i] caracterizado porque X es CO o CS; R es H, halógeno o alquilo; R-L representa OH, alcoxi opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, o tioalquilo; R2, R3 y R4 son los mismos o diferentes y cada uno son H, R7, 0RU, COR7/ C(=NOR7)R7, alquil-C (=NOR7) R7, halógeno, CF3 , alquil-C (=NOH)R7, C(=NOH)R7, C(=NOH)R7/ CN, C02H, C02R11, CONH2 , CONHR7, CON(R7)2lNR9R10 o CONR12R13 en donde NR12R13 es un anillo heterocíclico (tal como morfolina o piperidina) opcionalmente sustituido con uno o más R15; R. representa H, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, SÍO)^^ o alquilo opcionalmente sustituido con un o más sustituyentes elegidos de hidroxi, alcoxi, C02Rß, S02NR12R13, CONR12R13, CN, ácido carbonilo, NR9R10, CORn y S(0)nRu, R6 representa arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo o heterocicloalquilo; en R5 y/o R6, la porción arilo/heteroarilo/heterociclo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes alquilo R14 o R14; R7 representa R opcionalmente sustituido en cualquier posición con (uno o más) R16; R8 representa H, alquilo, cicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo o heterocicloalquilo; R9 representa H, arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo, alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, heterociclosulfonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, heterociclocarbonilo o alquilsulfonilo; R10 representa H, arilo, heteroarilo, heterociclo, alquilo, cicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo o heterocicloalquilo; R1L representa alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo o heterocicloalquilo; R12 y R13 son los mismos o diferentes y cada uno son H o Rllf o NR12R13 representa un anillo heterocíclico como se define anteriormente; R14 representa alquilo (opcionalmente sustituido por uno o más halógenos) , cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, hidroxi, alcoxi (opcionalmente sustituido por uno o más halógenos) , tioalquilo, ariloxi, heteroariloxi, heterociclooxi, arialquiloxi, heteroarilalquiloxi, heterocicloalquiloxi, C02R8, CONR12R13, S02NR12R13, halógeno, -CN, -NR9R10, CORu, S(0)nR , o (en donde es apropiado) carboxilo; R15 representa alquilo, arilalquilo o heteroarilalquilo; R16 representa alquilo, OH, 0R , NR9R10, CN, C02H, C02R , CONR12R13 o C0R1X, m representa 1-2; y n representa 0-2; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R es H o halógeno.

3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque Rx es alcoxi sustituido opcionalmente con uno o más halógenos .

4. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R2, R3, R4 son los mismos o diferentes y cada uno representa H, CF3, COR7, C(=NOR7)R7, C(=N0H)R7, CN, R7, alquilo-C (=NOH) R7 o alquilo-C(=NOR7)R7.

5. El compuesto de conformidad con cualquier reivindicación precedente, caracterizado porque R5 es H o alquilo .

6. El compuesto de conformidad con cualquier reivindicación precedente, caracterizado porque R6 es arilo o heteroarilo en el cual las porciones arilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidas con uno o más sustituyentes alquilo-R14 o R14.

7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R es H; Rx es alcoxi sustituido opcionalmente; R2, R3 y R4 son independientemente R17 o alquilo-R17; R7 es H, OH, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi , heterociclooxi, arilalcoxi, heteroarilalcoxi heterocicloalcoxi, alquilamino, CF3 o COR , R8 es H, alquilo, arialquilo, heteroarilalquilo o heterocicloalquilo; R9 no es cicloalquilo; R10 no es cicloalquilo; Rlx no es cicloalquilo; y R14 no es alquilo, tioalquilo o cicloalquilo.

8. El compuesto de conformidad con la reivindicación - 1, caracterizado porque es 8-metoxiquinolina- 5- [N- (piridin-4-il) Jcarboxamida.

9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es 8 -metoxiquinolina-5 [N- (tiazol-2-il) Jcarboxamida 8-metoxiquinolina-5 [N- (2- trifluorometoxifenil) Jcarboxamida 8 -metoxiquinolina- 5 [N-2- (piperidin-1-il) fenilj-carboxamida 8-metoxiquinolina-5 [N- (2-fluorofenil) Jcarboxamida 8-metoxiquinolina-5 [N- (2-metilfenil) Jcarboxamida 8-metoxiquinolina-5 [N- (2, 6-dimetilfenil) Jcarboxamida 8-metoxiquinolina-5 [N- (2-clorofenil) Jcarboxamida 8-metoxiquinolina-5 [N- (2 -metoxifenil) Jcarboxamida 8-metoxiquinolina-5 [N- (4-metoxifenil) ]carboxamic|a 8-metoxiquinolina-5 [N- (2-cloro-6-metilfenil) Jcarboxamida 8-metoxi-2-metilquinolina-5- [N- (2-clorofenil ) Jcarboxamida 8-metoxiquinolina-5- [N- (2, 5-dicloropiridin-3-il) Jcarboxamida 8-metoxiquinolina-5- [N- (pirimidin-4 -il) Jcarboxamida 8-metoxiquinolina-5- [N- (3, 5-dicloropiridin-2-il ) Jcarboxamida 8-metoxiquinolina-5- [N- (3 , 5-dicloropiridin-4 -il) Jcarboxamida 8-metoxiquinolina-5- [N- (4, 6-dicloropirimidin-5-il) Jcarboxamida 8-metoxiquinoina-5- [N- (4-cloropiridin-4-il) Jcarboxamida 8-metoxiquinolina-5- [N- (2- trifluorometilfenil) Jcarboxamida 8-metoxiquinolina-5- [N- (3-bromo-5-metilpiridin-2-il ) Jcarboxamida 8-metoxiquinolina-5- [N- (2-cloropiridin-3-il) Jcarboxamida 8-metoxi-2-metilquinolina-5- [N- (3 -cloropiridin- -i1) Jcarboxamida 8-metoxi-2-metilquinolina-5- [N- (5-cloropirimidin-4-il ) Jcarboxamida 8-metoxi-2-metilquinolina-5- [N- (3 , 5-dicloropiridin-4 • il) Jcarboxamida 3 -etil -8 -metoxiquinolina-5- [N- (3 , 5-dicloropiridin-4-il ) Jcarboxamida 7-fluoro-8-metoxiquinolina-5- [N- (3 , 5-dicloropiridin-4-il) Jcarboxamida 2 -ciano-8 -metoxiquinolina- 5- [N- (3 , 5-dicloropiridin-4-il ) Jcarboxamida 2 -etil -8 -metoxiquinolina- 5- [N- (3 , 5-dicloropiridin-4-il ) carboxamida 8-difluorometoxiquinolina- 5- [N- (3 , 5-dicloropiridin-4 -iljcarboxamida 8 -metoxi -2- (3 -piridíl) quinolina- 5- [N- (3,5-dicloropiridin-4-il) Jcarboxamida 8 -metoxi -2- (trifluorometil) quinolina- 5- [N- (3,5-dicloropiridin-4-il) Jcarboxamida 8-hidroxiquinolina-5- [N- (3 , 5-dicloropiridin-4 -il) Jcarboxamida 8 -metoxiquinolina- 5- [N- (3 , 5 -dicloropiridin-4 -il) Jcarboxamida, diclorhidrato 8-metoxiquinolina-5- [N- (3 , 5-dicloropiridin-4-il) Jcarboxamida, dibromhidrato Sal diclorhidrato de 5- [8-metoxi-5- [N- (3 , 5-dicloropiridin-4-il) ]-aminocarbonilquinolin-2 -Í1J-2H-tetrazol 5- [8-metoxi-5- [N- (3 , 5-dicloropiridin-4 -il) J-aminocarbonil-quinolin-2 -ilj-2 -metiltetrazol 5- [8-metoxi-5- [N- (3, 5-dicloropiridin-4-il) ]-aminocarbonilquinolin-2-ilJ-l-metiltetrazol 2 -acetil -8 -metoxiquinolina- 5- [N- (3, 5 -dicloropiridin-4-il) J-carboxamida 2- (1-metoxiiminometil) -8-metoxiquinolina-5- [N- (3 , 5-dicloropiridin-4-il) Jcarboxamida 2- (1-hídroxietil) -8 -metoxiquinolina- 5- [N- (3,5-dicloropiridin-4-il) Jcarboxamida 2- [ (t-butiloxicarbonil) - (metil) aminoJ-8-metoxiquinolina-5- [N- (3 , 5-dicloropirid-4-il) Jcarboxamida 8-difluorometoxiquínaldina-5- [N- (3 , 5-dicloropirid-4 -il ) Jcarboxamida 2- (N-metil) amino- 8 -metoxiquinolina-5- [N- (3 , 5-dicloropirid-4-il) Jcarboxamida 2- [ (piridin-2-il) carbonilJ-8-metoxiquinolina-5- [N- (3 , 5-dicloropiridin-4-il) Jcarboxamida

10. El compuesto de conformidad con cualquier reivindicación precedente, caracterizado porque está en la forma de un enantiómero o mezcla de enantiómeros.

11. Una composición farmacéutica para uso terapéutico caracterizada porque comprende un compuesto de cualquier reivindicación precedente y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.

12. El uso de un compuesto de conformidad con cualquier reivindicación precedente 1 a 10, para la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de un estado de enfermedad capaz de ser modulado por inhibición de fosfodiesterasa IV o Factor de Necrosis Tumoral .

13. El uso de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque el estado de enfermedad es una condición patológica asociada con una función de fosfodiesterasa IV, acumulación de eosinófilo o una función del eosinófilo.

14. El uso de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque la condición patológica es seleccionada de asma, bronquitis crónica, enfermedad de vías respiratorias obstructivas crónica, dermatitis atópica, urticaria, ritinis alérgica, conjuntivitis alérgica, conjuntivitis vernal, inflamación del ojo, respuestas alérgicas en el ojo, granuloma eosinofílico, psoriasis, artritis reumatoide, artritis por gota y otras condiciones artríticas, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos, diabetes insípida, queratosis, eczema atópica, dermatitis atópica, senilidad cerebral, demencia multiinfarto, demencia senil, daño de memoria asociado con la enferemdad de Parkinson, depresión, ataque cardiaco, infarto y claudicación intermitente .

15. El uso de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque la condición patológica es seleccionada de bronquitis crónica, rinitis alérgica, y síndrome de insuficiencia respiratoria adulta.

16. El uso de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque el estado de enfermedad es una enfermedad inflamatoria o enfermedad autoinmune.

17. El uso de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque el estado de enfermedad es una enfermedad inflamatoria o enfermedad autoinmune.

18. El uso de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque el estado de enfermedad es seleccionado de inflamación de articulaciones, artritis, artritis reumatoide, espondilitis reumatoide y osteoartritis, choque séptico, sepsis, choque endotóxico, sepsis gram negativa, síndrome de choque tóxico, síndrome de insuficiencia respiratoria agua, malaria cerebral, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, sarcoidosis pulmonar, asma, enfermedades de resorción de huesos, daño de reperfusión, reacción injerto contra huésped, rechazo de aloinjerto, malaria, mialgias, VIH, SIDA, ARC, caquexia, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, piresis, lupus sistemático eritematoso, esclerosis múltiple, diabetes mellitus tipo 1, psoriasis, enfermedad de Bechet, nefritis púrpura anafilactoidea, glomerulonefritis crónica, enfermedad inflamatoria de intestino grueso y leucemia.

19. El uso de conformidad con la reivindicación 14 ó la reivindicación 18, caracterizado porque la condición patológica o estado de enfermedad es asma.

20. El uso de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque el estado de enfermedad es síndrome de insuficiencia respiratoria aguda, enfermedad inflamatoria pulmonar o sarcoidosis pulmonar.

21. El uso de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque el estado de enfermedad es inflamación de articulaciones .

22. El uso de conformidad con la reivindicación 13 o reivindicación 17, caracterízado porque el estado de enfermedad es una enfermedad o afección del cerebro, tal como trauma de cerebro, infarto, isquemia, enfermedad de Huntindgon, o díscinesia tardía.

23. El uso de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque el estado de enfermedad es infección de levaduras o de hongos .

24. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado por la fabricación de un medicamento para uso en protección gástrica.

25. El uso de un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque la fabricación de un medicamento es para uso de un analgésico antitosivo o anti hiperalgésico en el tratamiento de enfermedad inflamatoria neurogénica, asociada con irritación y dolor.

26. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en coadministración con otro fármaco tal como broncodilatador, esteroide o xa^ntina, para terapia de asma. RESUMEN DE LA INVENCIÓN Se describe un compuesto de la fórmula general (i) , , en donde X es CO o CS; R es H, halógeno o alquilo; Rx representa OH, alcoxi opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, o tioalquilo; R2, R3 y R4 son los mismos o diferentes y cada uno son H, R7, 0Rllf COR7, C(=NOR7)R7, alquil-C(=NOR7)R7, halógeno, CF3, alquil-C (=NOH) R7, C(=NOH)R7, C(=NOH)R7, CN, C02H, C02R11 , CONH2 , CONHR7, CON (R7) 2 , NR9R10 o CONR12R13 en donde NR12R13 es un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido con uno o más R15; R5 representa H, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, SÍOJ .^ o alquilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes elegidos de hidroxi, alcoxi, C02R8, S02NR12R13, CONR12R13, CN, carboxilo, NR9R10, CORlx y SÍO^R^, R6 representa arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo o heterocicloalquilo; en R. y/o Rc la porción arilo/heteroarilo/heterociclo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes alquilo R14 o R14. Los compuestos pueden ser usados para tratar enfermedad, por ejemplo estados de enfermedad asociados con proteínas que median la actividad celular, por ejemplo, inhibiendo el factor de necrosis tumoral, y/o inhibiendo la fosfodiesterasa IV.