MX2013000827A - Composicion de tableta de unidad multiple. - Google Patents
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Abstract
Una composición de tableta de unidad múltiple que comprende núcleos de unidad múltiple con recubrimiento entérico que comprenden un ingrediente farmacéuticamente activo, en donde el contenido de plastificante del recubrimiento entérico es menor a alrededor del 10% por peso del polímero de recubrimiento entérico; al menos dos diluyentes y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables diferentes, en donde un diluyente es celulosa microcristalina altamente compactable, y el proceso para la preparación de la misma.
Description
COMPOSICIÓN DE TABLETA DE UNIDAD MÚLTIPLE
CAMPO DE LA INVENCION
La presente invención se relaciona con una composición de tableta de unidad múltiple que comprende un ingrediente farmacéuticamente activo y un proceso para su preparación .
ANTECEDENTES Y TÉCNICA PREVIA DE LA INVENCIÓN
Las formas de dosis de unidades múltiples son sistemas de administración de fármacos multiparticulas que consisten de una pluralidad de comprimidos, gránulos, esferas, micro esferas, mini tabletas y otras sustancias de fármacos que contienen aglomeraciones o partículas que pueden ser cargadas ya sea en una cápsula o tableta. Las formas de dosis de únicas unidades son las tabletas tradicionales y las cápsulas rellenas de polvo.
Las formas de dosis de unidades múltiples ofrecen numerosas ventajas terapéuticas significativas sobre las formas de dosis de única unidad, que estas qeneralmente se dispersan libremente en el tracto gastrointestinal y se comportan como líquidos, dejando el estómago dentro de un periodo de tiempo corto, lo que resulta en:
características biofarmacéuticas mejoradas, tales como biodisponibilidad mejorada, reduciendo el efecto de los alimentos en los perfiles plasmáticos y de tal manera, reduciendo la variabilidad intra e inter sujeto de los perfiles plasmáticos,
fluctuaciones de pico plasmático reducidas y de tal forma, efectos secundarios potenciales minimizados, irritación local minimizada en el tracto gastrointestinal.
Cuando se formulan como formas de dosis de liberación modificada, las unidades múltiples desarrollan seguridad y eficacia mejoradas, ya que son menos susceptibles al vertido de dosis que las formulaciones de única unidad con liberación modificada. Las formas de dosis de unidades múltiples son comúnmente vertidas en cápsulas duras. El método alternativo de la formulación de unidades múltiples es compactarlas en tabletas de unidades múltiples. Este enfoque se vuelve cada vez más importante en la industria farmacéutica debido a la combinación de las ventajas de formas de dosis de unidades múltiples y tabletas en una forma de dosis final.
Dos retos principales para la formulación de unidades múltiples en tabletas de unidades múltiples son:
hacer tabletas de unidades múltiples en tabletas de unidades múltiples es mecánicamente tensionante para las unidades múltiples que son susceptibles de daño mecánico durante el paso de compresión de la hechura de tabletas. El daño de las unidades múltiples durante el paso de compresión de la hechura de tabletas, puede resultar en liberación de fármaco alterada. Esto es especialmente critico cuando unidades múltiples recubiertas con recubrimiento funcional que asegura la liberación modificada, se forman en tabletas de unidades múltiples, debido a que el paso de compresión de la hechura de tabletas frecuentemente resulta en la ruptura del recubrimiento funcional.
Durante el paso de compresión de la hechura de tabletas de comprimidos con excipientes para tabletas, suele darse la segregación de partículas, debido al tamaño y forma diferentes de unidades múltiples y partículas de excipientes. La segregación de partículas resulta en un contenido inapropiado y uniformidad de masa de tabletas de unidades múltiples.
Por lo tanto, dos requisitos principales que deben cumplirse cuando se formulan tabletas de unidades múltiples, son que la liberación del fármaco de tabletas de unidades múltiples no se altera en comparación con la liberación de fármacos de unidades múltiples antes de formar las tabletas, y que el contenido y la uniformidad de masas de tabletas de unidades múltiples, cumple con las prescripciones de farmacopea.
Adicionalmente , las tabletas de unidades múltiples deben ser coherentes y tener la dureza y friabilidad, para que puedan ser manejadas, tal como recubiertas y empacadas.
Existen dos enfoques en la fabricación de tabletas de unidades múltiples:
la fabricación de tabletas de unidades múltiples sin otros excipiente para tabletas, y
la fabricación de tabletas de unidades múltiples junto con excipientes farmacéuticamente aceptables .
El enfoque de compactar sólo unidades múltiples sin otros excipientes para la fabricación de tabletas, no incluye el problema de la segregación de partículas, pero incluye formulación muy difícil de unidades múltiples y el recubrimiento de unidades múltiples. Los núcleos de unidades múltiples deben ser lo suficientemente deformables para que formen tabletas coherentes, y los recubrimientos de las unidades múltiples deben ser capaces de soportar la compactación sin daños, lo que se puede asegurar al formular el recubrimiento de unidades múltiples de tal manera que el recubrimiento posea elasticidad mejorada.
El enfoque de compactar unidades múltiples juntas con excipientes de tabletas farmacéuticamente aceptables, modera los requerimientos para las propiedades elásticas de recubrimiento de unidades múltiples, debido a que los excipientes de tabletas plásticamente deformables o suaves, son capaces de absorber parcialmente las fuerzas de compactación y proteger las unidades múltiples de daños mecánicos. Este enfoque también permite una obtención más fácil de tabletas de unidades múltiples coherentes que tienen una dureza y friabilidad apropiadas, debido a que los excipientes de tabletas tienen un área de superficie más grande que las subunidades, y mejor unión dentro de tabletas de unidades múltiples.
Sin embargo, la fabricación de tabletas de unidades múltiples junto con excipientes de tabletas farmacéuticamente aceptables, incluye el problema de la segregación de partículas. La segregación de partículas en la mezcla de tabletas resulta en problemas de tabletas, tales como variación de peso y mala uniformidad de contenido .
La Patente Estadounidense 5,753,265 se relaciona con una composición farmacéutica oral en la forma de una tableta de unidad múltiple que comprende: un excipiente de tableta; una unidad de núcleo múltiple que comprende como ingrediente activo un compuesto inhibidor ácido-lábil de H+K+-ATPasa en una forma neutral o en forma de sal, un solo enantiómero o una sal alcalina de un solo enantiómero; la unidad de núcleo estando recubierta con al menos una capa de recubrimiento entérico que tiene propiedades mecánicas para no afectar significativamente la resistencia ácida de la unidad de capas de recubrimiento entérico mediante la compresión durante la fabricación de la tableta.
WO 2008/047320 se relaciona con composiciones de tabletas de unidades múltiples de compuestos de benzimidazol y el proceso para su preparación. Las composiciones son útiles contra varios trastornos gastrointestinales. La composición de tableta de unidad múltiple comprende: a) excipientes de tabletas, y b) unidades múltiples de núcleo recubierto entérico que contienen un compuesto de benzimidazol, en donde cada unidad de núcleo está recubierta con una capa de recubrimiento entérico que comprende un plastificante en una cantidad menor a 15% por peso del polímero de capa de recubrimiento entérico.
WO 2008/006534 divulga tabletas de unidad múltiple que comprende múltiples unidades compactadas juntas con al menos dos rellenadores-aglutintantes de tabletas, y opcionalmente otros excipientes farmacéuticamente aceptables, en donde al menos uno de dicho rellenador-aglutinante de tableta es un rellenador-aglutinante de tableta que tiene una proporción de tamaño de partículas medio-a-tamaño de unidad múltiple medio de 10% a 40%, y al menos uno de dicho rellenador-aglutinante de tableta es un rellenador-aglutinante de tableta que tiene una proporción de tamaño de partículas medio-a-tamaño de unidad múltiple medio de 1% a 10%.
Los inventores han descubierto sorprendentemente que las composiciones robustas de tabletas de unidades múltiples que tienen excelentes propiedades mecánicas de núcleos de unidad múltiple con recubrimiento entérico, sin dañarse o romperse durante la compresión, y además, sin alterar la resistencia ácida, se pueden preparar usando al menos dos diluyentes, en donde un diluyente es celulosa microcristalina altamente compactable junto con núcleos de unidad múltiple con recubrimiento entérico, en donde el contenido de plastificante de la capa de recubrimiento entérico es de menos de alrededor de un 10% por peso del polímero de recubrimiento entérico.
OBJETIVOS DE LA INVENCIÓN
De acuerdo con una modalidad, una composición de tableta de unidad múltiple que comprende:
un núcleo de unidad múltiple con recubrimiento entérico que comprende un ingrediente farmacéuticamente activo, en donde el contenido del plastificante del recubrimiento entérico es menor a alrededor de 10% por peso del polímero de recubrimiento entérico,
al menos dos diluyentes y opcionalmente uno o más excipiente (s) farmacéuticamente aceptable ( s ) , en donde un diluyente es celulosa microcristalina altamente compactable .
De acuerdo con otra modalidad, una composición de tableta de unidad múltiple que comprende:
(i) núcleos de unidades múltiples con recubrimiento entérico que comprenden un ingrediente farmacéuticamente activo, en donde el contenido del plastificante del recubrimiento entérico es menor a alrededor de 10% por peso del polímero de recubrimiento entérico,
(ii) al menos dos diluyentes y opcionalmente uno o más excipiente (s) farmacéuticamente aceptable ( s ) , en donde un diluyente es celulosa microcristalina altamente compactable, en donde las unidades múltiples del ingrediente activo son de alrededor de 20-45% del peso de la tableta.
De acuerdo con otra modalidad más, una composición de tableta de unidad múltiple que comprende:
(i) núcleos de unidades múltiples con recubrimiento entérico que comprenden un ingrediente farmacéuticamente activo, en donde el contenido del plastificante del recubrimiento entérico es menor a alrededor de 10% por peso del polímero de recubrimiento entérico,
(ii) al menos dos diluyentes y opcionalmente uno o más excipiente ( s ) farmacéuticamente aceptable ( s ) , en donde un diluyente es celulosa microcristalina altamente compactable, en donde las unidades múltiples del ingrediente activo son de alrededor de 20-45% del peso de la tableta, y la composición de tableta de unidad múltiple tiene propiedades mecánicas en las que la resistencia ácida no está comprometida.
De acuerdo con otra modalidad más, una composición de tableta de unidad múltiple que comprende:
(i) núcleos de unidades múltiples con recubrimiento entérico que comprenden un ingrediente farmacéuticamente activo, en donde el contenido del plastificante del recubrimiento entérico es menor a alrededor de 10% por peso del polímero de recubrimiento entérico,
(ii) al menos dos diluyentes, dos o más estabilizantes, y opcionalmente uno o más excipiente (s) farmacéuticamente aceptable ( s ) , en donde un diluyente es celulosa microcristalina altamente compactable, en donde las unidades múltiples del ingrediente activo son de alrededor de 20-45% del peso de la tableta, y la composición de tableta de unidad múltiple tiene propiedades mecánicas en las que la resistencia ácida no está comprometida .
De acuerdo con otra modalidad más, un proceso para la preparación de composición de tableta de unidad múltiple que comprende los pasos de mezclar los núcleos de unidad múltiple entéricamente recubiertos del ingrediente activo que tienen un contenido de plastificante menor a 10% por peso del polímero de recubrimiento entérico, con al menos dos diluyentes que tienen celulosa microcristalina altamente compactable como un diluyente, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables diferentes y comprimidos .
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
Un aspecto de la presente invención abarca una composición de tableta de unidad múltiple que comprende:
(i) núcleos de unidades múltiples con recubrimiento entérico que comprenden un ingrediente farmacéuticamente activo, en donde el contenido del plastificante del recubrimiento entérico es menor a alrededor de 10% por peso del polímero de recubrimiento entérico,
(ii) al menos dos diluyentes, y opcionalmente uno o más excipiente ( s ) farmacéuticamente aceptable (s) diferentes, en donde un diluyente es celulosa microcristalina altamente compactable.
Aún otro aspecto de la invención abarca un proceso para la preparación de composición de tableta de unidad múltiple que comprende los pasos de mezclar núcleos de unidades múltiples entéricamente recubiertos del ingrediente activo con contenido de plastificante de menos de alrededor de 10% por peso del polímero de recubrimiento entérico con, al menos dos diluyentes con celulosa microcristalina altamente compactable como un diluyente, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, y comprimirlos .
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
De acuerdo con una modalidad, una composición de tableta de unidad múltiple que comprende:
un núcleo de unidad múltiple con recubrimiento entérico que comprende un ingrediente farmacéuticamente activo, en donde el contenido de plastificante del recubrimiento entérico es menor a alrededor del 10% por peso del polímero de recubrimiento entérico, al menos dos diluyentes, y opcionalmente uno o más excipiente ( s ) farmacéuticamente aceptable (s ) , en donde un diluyente es celulosa microcristalina altamente compactable.
El ingrediente farmacéuticamente activo comprendido en unidades múltiples en tabletas de unidad múltiple de acuerdo con la presente invención, se puede seleccionar del grupo que consiste de analgésicos, anticonvulsionantes, antiparkinsónicos , anestésicos, antibióticos, antihipertensivos, antihistamínicos, agentes antipalúdicos, agentes antimigraña, agentes antiobesidad, agentes reductores de lipido sérico, antipiréticos, alfa-bloqueadores , agonistas alfa-adrenérgicos , bactericidas, dilatadores bronquiales, estimulantes beta-adrenérgicos, bloqueadores beta-adrenérgicos, enzimas, anticonceptivos, sustancias cardiovasculares activas, inhibidores de canal de calcio, inhibidores de bomba de protones, diuréticos, hipnóticos, hormonas, hiperglucémicos , hipoglucémicos , relajantes y contractores musculares, parasimpatomiméticos, sedantes, simpatomiméticos , tranquilizantes, vitaminas o su sal, polimorfo, solvato(s), hidrato (s), enantiómero ( s ) farmacéuticamente aceptable (s) y cualquiera de sus combinaciones. Preferentemente, el ingrediente farmacéuticamente activo es inhibidor de bomba de protones, tal como omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, rabeprazol, pantoprazol o su sal, polimorfo, solvato(s), hidrato (s), enantiómero (s) farmacéuticamente aceptable ( s ) .
Uno o más excipiente ( s ) farmacéuticamente aceptable (s) es, pero no está limitado a, aglutinantes, diluyentes, desintegrantes, surfactantes
(solubilizantes/humectantes ) , lubricantes/deslizantes. Un excipiente puede desempeñar más de una función.
Los diluyentes se pueden seleccionar de aceite vegetal hidrogenado, una o más azúcares como dextrosa, glucosa, lactosa; alcoholes de azúcar como sorbitol, xilitol, manitol; derivados de celulosa como celulosa en polvo, celulosa microcristalina; almidones como almidón de maíz, almidón pregelatinizado y sus mezclas. Dos grados del mismo diluyente también se pueden usar.
Uno de los diluyentes usados en la presente invención actúan como un medio de compresión directa al proporcionar alta compactabilidad, el diluyente más preferentemente usado es, pero no está limitado a, celulosa microcristalina, ej . , CEOLUS™ KG. CEOLUS™ KG tiene compactabilidad extraordinaria y es un polvo de MCC de máxima compactabilidad con partículas de forma constructiva .
La compactabilidad no paralela de CEOLUS™ KG se origina en sus partículas de forma constructiva. Esta compactabilidad permite, en particular:
la adición de la MCC y del tamaño de tableta reducidos .
fuerza de compresión reducida y fabricación superior de tabletas de enzimas sensibles a la presión, antibióticos, y gránulos recubiertos de película.
Hemos encontrado sorprendentemente que al usar CEOLUS™ KG como uno de los diluyentes, ayuda a reducir el contenido de plastificante en la capa entérica a alrededor de menos del 10% sin comprometer las propiedades mecánicas de núcleos de unidades múltiples de recubrimiento entérico, ej . , sin dañarse o romperse durante la compresión, evitando así la alteración a la resistencia ácida.
Además de las propiedades mecánicas, CEOLUS™ KG también ayuda a hacer tabletas robustas con una dureza y friabilidad apropiadas para que puedan ser recubiertas y empacadas, se ha encontrado que la friabilidad de la composición es menor a 0.15% o más preferentemente nula.
Los aglutinantes se seleccionan de, pero no están limitados a uno o más de derivados de celulosa como hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa; gomas como goma xantano, goma acacia, tragacanto; polímeros de vinilpirrolidona solubles en agua como polivinilpirrolidona, copolimero de vinilpirrolidona y acetato vinílico; azúcares como sorbitol, manitol y sus mezclas .
Los desintegrantes se seleccionan de, pero no se limitan a, uno o más de croscarmelosa sódica, carmelosa sódica, carmelosa de calcio, crospovidona, glicolato de almidón sódico, hidroxipropilcelulosa baja sustituida, almidón de hidroxipropilo, crospovidona, almidón de maíz y sus mezclas.
Los lubricantes/deslizantes se seleccionan de, pero no está limitados a uno o más de estearato de magnesio, ácido esteárico, fumarato de estearilo sódico, estearato de calcio, estearato de zinc, dióxido de silicio coloidal o sus mezclas.
El surfactante se puede seleccionar de, pero no está limitado a uno o más de lauril sulfato de sodio, polisorbato 80, Polaxmer, DSS ( sulfosuccinato de sodio dioctilo) , trietanolamina, lauril sulfato de sodio, polioxietileno sorbitán y derivados de poloxalcol, sales de amonio cuaternarias o sus mezclas, u otros agentes activos en la superficie farmacéuticamente aceptables conocidos por un experto en la materia. El surfactante ayuda, además, a mejorar la solubilidad y biodisponibilidad de la composición .
El núcleo puede tener la forma de comprimidos, gránulos, perlas o núcleo inerte. El núcleo puede ser ácido, alcalino o neutral, dependiendo del tipo de composición. El núcleo puede contener uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables seleccionados del grupo que consiste de transportadores inertes, aglutinantes, diluyentes, desintegrantes, lubricantes/deslizantes, agentes solubilizantes/humectantes y sus mezclas. En el núcleo inerte, el transportador inerte puede estar recubierto con el inhibidor de bomba de protones y uno o más de los aglutinantes, diluyentes, desintegrantes, lubricantes/deslizantes, agentes solubilizantes/humectantes y sus mezclas.
El transportador inerte puede comprender almidón, celulosa microcristalina o esfera de azúcar, tal como semillas de azúcar impalpable. El transportador inerte puede ser aún más endurecido al preparar la solución del aglutinante en agua o alcohol o solventes hidroalcohólicos y rociando la solución aglutinante en el transportador inerte. La solución endurecedora tiene un aglutinante, ingrediente activo y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. El transportador inerte endurecido ayuda, además, en proporcionar robustez a la composición .
El núcleo se puede recubrir con una capa de separación antes de la capa de recubrimiento entérico. La capa de separación está hecha de material soluble en agua, el cual es capaz de disolverse o formar un gel al contacto con el agua. Dicho material puede incluir polímero soluble en agua y/o sustancia soluble en agua. La sustancia soluble en agua puede seleccionarse de, pero no está limitada a, glucosa, lactosa, manitol, sorbitol, sacarosa, dextrosa y sus mezclas. Los polímeros solubles en agua puede seleccionarse de, pero no están limitados a, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, polivinilpirrolidona, alginato de sodio, carboximetilcelulosa de sodio, copolímero de vinilpirrolidona y acetato vinílico.
Una capa de recubrimiento entérico se aplica al núcleo recubierto con la capa de separación. La capa de recubrimiento entérico puede incluir polímeros tales como, pero no limitados a, ftalato de acetato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetil celulosa, ftalato de acetato de polivinilo, carboximetilcelulosa, copolímeros de ácido metacrílico, por ejemplo, compuestos conocidos bajo las marcas Eudragit NE30D, Eudragit L, Eudragit S, Eudragit L 100 55 o cualquiera de sus combinaciones y mezclas.
La capa de recubrimiento entérico contiene plastificantes y también puede incluir excipientes inertes tales como talco, dióxido de titanio, dióxido de silicio coloidal, hidroxipropil metilcelulosa y crospovidona .
Dichos plastificantes son, por ejemplo, pero no están limitados a, triacetina, ésteres de ácido cítrico, ásteres de ácido ftálico, sebacato de dibutilo, alcohol etílico, polietilenglicoles , polisorbatos u otros plastificantes . El plastificante se usa en una cantidad de menos de alrededor de 10% por peso de la capa de recubrimiento entérico, más preferentemente el plastificante es de alrededor de 8% por peso del polímero de recubrimiento entérico. Sorprendentemente, hemos encontrado que al usar CEOLUS™ KG como uno de los diluyentes, la resistencia ácida de las tabletas de unidades múltiples no está comprometida, aún cuando reduzcamos el contenido de plastificante a menos de alrededor de 8%.
El núcleo cubierto con capa de recubrimiento entérico se puede cubrir, además, con una o más capas de recubrimiento protector. Los materiales para las capas de recubrimiento protector son compuestos farmacéuticamente aceptables tales como, pero no limitados a, azúcar, polietilenglicol, polivinilpirrolidona, alcohol polivinílico, acetato poliviní lico, hidroxipropil celulosa, met ilcelulosa, etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y carboximetilcelulosa sódica, usadas solas o en mezclas. Los aditivos tales como los plastificantes , colorantes, pigmentos, rellenadores , agentes antiadherentes y antiestáticos, tales como estearato de magnesio, dióxido de titano y talco, también se pueden incluir en la capa de recubrimiento protector. Dicha capa de recubrimiento protector puede, además, evitar la aglomeración potencial del núcleo con capa de recubrimiento entérico, proteger la capa de recubrimiento entérico contra el agrietamiento durante el proceso de compactacion, y mejorar el proceso de fabricación de tabletas.
Estas capas de recubrimiento comprenden uno o más excipientes seleccionados del grupo que comprende, pero no está limitado a, agentes de recubrimiento, opacificantes, agentes de ocultación de sabor, agentes antiadherentes y similares .
La composición farmacéutica de la invención puede estar recubierta por una amplia variedad de métodos. Los métodos adecuados incluyen recubrimiento por compresión, recubrimiento en lecho fluidizado o un recubrimiento en recipiente caliente y de fusión (extrusión) . Tales métodos son bien conocidos por los expertos en la materia.
Otra modalidad es una composición de tableta de unidad múltiple que comprende:
(i) núcleos de unidades múltiples de recubrimiento entérico que comprenden un ingrediente farmacéuticamente activo, en el que el contenido de plastificante del recubrimiento entérico es menor que aproximadamente 10% por peso del polímero de recubrimiento entérico,
(ii) al menos dos diluyentes y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, en los que un diluyente es celulosa microcristalina altamente compactable, en el que las múltiples unidades de ingrediente activo son aproximadamente 20-45% del peso del comprimido .
Se ha encontrado que el usar las múltiples unidades a alrededor de 20-45% del peso total del comprimido, ayuda a evitar la segregación y ayuda en el flujo adecuado del polvo desde la tolva, manteniendo de ese modo la uniformidad de contenido en la composición de la tableta de unidad múltiple.
De acuerdo con otra modalidad, una composición de tableta de unidad múltiple que comprende:
(i) núcleos de unidades múltiples de recubrimiento entérico que comprenden un ingrediente farmacéuticamente activo, en el que el contenido de plastificante del recubrimiento entérico es menor que aproximadamente 10% por peso del polímero de recubrimiento entérico,
(ii) al menos dos diluyentes, uno o más estabilizadores, y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptable ( s ) , en los que un diluyente es celulosa microcristalina altamente compactable, en el que las múltiples unidades de ingrediente activo son aproximadamente 20-45% del peso del comprimido, y la composición de la unidad múltiple de tableta tiene propiedades mecánicas en las que la resistencia a los ácidos no se vea comprometida.
El estabilizador se puede elegir entre, pero no se limita a, sustancias tales como meglumina; L-cisteina, clorhidrato de glicina; ácido málico; metabisulfato de sodio, ácido cítrico, ácido tartárico y dehidrocloruro de L-cisteína. sodio, potasio, calcio, magnesio y sales de aluminio de ácido fosfórico, ácido carbónico, ácido cítrico u otros ácidos orgánicos o inorgánicos débiles adecuado; hidróxido de aluminio/bicarbonato de sodio co-precipitado; sustancias normalmente utilizadas en preparaciones antiácidas tales como aluminio, calcio e hidróxidos de magnesio, óxido de magnesio o sustancias compuestas, tales como A1203, 6MgO.C02.12H20, (Mg6Al2 (OH) i6C034H20) , MgO.Al203, 2Si02. nH20 o compuestos similares; sustancias orgánicas tamponadoras del pH tales como trihidroximetilaminometano, aminoácidos básicos y sus sales u otras sustancias similares tamponadoras del pH farmacéuticamente aceptables. El estabilizador más preferido es el agente alcalino que ayuda a aumentar el pH del micro entorno y además ayuda a aumentar la estabilidad de la composición.
De acuerdo con otra modalidad de un procedimiento para la preparación de composición de tableta de unidad múltiple que comprende las etapas de mezclar núcleos de unidades múltiples de recubrimiento entérico de de ingrediente activo tienen un contenido de plastificante de menos de aproximadamente 10% por peso del polímero de recubrimiento entérico con al menos dos diluyentes que tienen celulosa microcristalina muy compactable como un diluyente y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables diferentes, y comprimidos.
La composición farmacéutica de la invención puede estar formada por varios métodos conocidos en la materia tales como por granulación en seco, granulación en húmedo (acuoso, no acuoso, hidroalcohólico) , granulación por fusión, compresión directa, granulación seca, compresión doble, esferonización por extrusión, estratificación y similares .
El (los) solvente (s) utilizado (s) en la granulación húmeda de la presente invención, incluye (n) todos los solventes conocidos en la materia, o sus mezclas.
El proceso más preferible usado para la preparación de la composición de tableta de unidad múltiple, es no acuoso y, por lo tanto, evita el laborioso proceso de secado de los gránulos obtenidos en cada paso, que además ayuda a evitar la pérdida de activo y, por lo tanto, mejora la uniformidad del contenido.
Los siguientes ejemplos son ilustrativos de la presente invención, y los ejemplos no deben ser considerados como limitativos del alcance de esta invención en modo alguno, ya que estos ejemplos y otros equivalentes de los mismos serán evidentes para los versados en la materia, a la luz de la presente descripción y de las reivindicaciones que se acompañan.
EJEMPLOS
Preparación de comprimidos con recubrimiento protector
Ejemplo 1:
Ejemplo 2: Proceso de preparación de comprimídos con recubrimiento protector
1. PVP, Tween 80 y API disueltos en metanol. 2. Rociar la solución del Paso 2 en esferas de azúcar para obtener los comprimidos cargados con fármaco.
3. Disolver PEG y HPMC en mezcla de IPA y DCM.
4. Rociar la solución del Paso 3 en los comprimidos cargados con fármaco del Paso 2 para obtener comprimidos recubiertos con barrera.
5. Disolver Eudragit y TEC en mezcla de IPA-DCM y dispersar talco y Tween 80 en la misma.
6. Rociar la solución del Paso 5 en los comprimidos recubiertos con barrera del Paso 4 para obtener los comprimidos con recubrimiento entérico.
7. Disolver HPMC en una mezcla de IPA-DCM y dispersar talco en el mismo.
8. Rociar la solución del Paso 7 en los comprimidos de recubrimiento entérico del Paso 6 para obtener los comprimidos con recubrimiento protector.
Preparación de tabletas de unidades múltiples usando comprimidos con recubrimiento protector del ejemplo 2.
Ejemplo 3:
Ejemplo 4 :
Ejemplo 5:
Ejemplo 6:
Ejemplo 7:
Ej mplo 8:
Proceso para, la preparación de tabletas de unidad múltiple
1. Mezclar la cantidad pesada de comprimidos con recubrimiento protector, SMCC, aceite vegetal hidrogenado, MCC 500, crospovidona, carbonato de magnesio, Avicel PH 101 y MCC (Coleus KG-802) en un mezclador de cono durante 20 minutos.
2. Comprimir la mezcla anterior en tabletas y recubrir con película las tabletas con Opadry.
Resistencia Ácida
La disolución de tabletas de unidad múltiple se llevó a cabo en 900 mi de HC1 de 0.1N a 100 RPM usando aparato USP Tipo II (Paleta) durante 2 horas. Los resultados son los siguientes:
Claims (9)
1. Una composición de tableta de unidad múltiple que comprende: (i) núcleos de unidades múltiples con recubrimiento entérico que comprenden un ingrediente farmacéuticamente activo, en donde el contenido del plastificante del recubrimiento entérico es menor a alrededor de 10% por peso del polímero de recubrimiento entérico, (ii) al menos dos diluyentes y opcionalmente uno o más excipiente ( s ) farmacéuticamente aceptable (s) , en donde un diluyente es celulosa microcristalina altamente compactable .
2. La composición de tableta de unidad múltiple de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el ingrediente farmacéuticamente activo es un derivado de benzimidazol .
3. La composición de tableta de unidad múltiple de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque el derivado de benzimidazol es un inhibidor de bomba de protones.
4. La composición de tableta de unidad múltiple de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque dichas unidades múltiples comprenden la separación de la(s) capa (s) entre el núcleo y la capa de recubrimiento entérico .
5. La composición de tableta de unidad múltiple de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque un diluyente se selecciona de azúcar qlas, azúcar comprimible, dextratos, dextrina, dextrosa, fructosa, lactitol, manitol, sacarosa, almidón, lactosa, xilitol, sorbitol, talco, celulosa microcristalina, carbonato de calcio, fosfato de calcio dibásico o tribásico, sulfato de calcio o sus combinaciones.
6. La composición de tableta de unidad múltiple de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque uno o más excipiente ( s ) farmacéuticamente aceptable (s) se selecciona (n) de aglutinantes, diluyentes, lubricantes, surfactantes o deslizantes.
7. La composición de tableta de unidad múltiple de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque las unidades múltiples que contienen el ingrediente activo constituyen alrededor del 20-45% por peso del peso total de la tableta.
8. La composición de tableta de unidad múltiple de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque los núcleos de unidad múltiple de recubrimiento entérico liberan menos del 10% del ingrediente activo en las primeras 2 horas.
9. Un proceso para la preparación de una composición de tableta de unidad múltiple que comprende los pasos de mezclar los núcleos de unidad múltiple con recubrimiento entérico del ingrediente activo que tienen un contenido de plastificante menor a alrededor del 10% por peso del polímero de recubrimiento entérico con al menos dos diluyentes que tienen celulosa microcristalina altamente compactable como un diluyente, y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables diferentes y comprimidos.
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