MX2012013069A - Polimorfos de benzoato de alogliptina. - Google Patents
Polimorfos de benzoato de alogliptina.Info
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Abstract
La presente invención proporciona nuevas formas amorfas de benzoato de alogliptina, composiciones farmacéuticas que comprenden las mismas, métodos para su preparación y su uso en el tratamiento de condiciones mediadas por DPP-IV, en particular, diabetes tipo 2.
Description
POLIMORFOS DE BENZOATO DE ALOGLIPTINA
CAMPO DE LA INVENCION
La presente invención describe nuevas formas de benzoato de alogliptina, composiciones farmacéuticas que comprenden las mismas, y su uso en el tratamiento de diabetes tipo 2.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION
Alogliptina es un inhibidor serina proteasa dipeptidil-peptidasa IV (DPPIV) efectivo en el mantenimiento de homeostasis de glucosa al controlar la actividad de incretina del péptido 1 tipo glucagón (GLP-1) y polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP, también conocido como polipéptido inhibidor gástrico) . Asi, se ha sugerido como un potente fármaco para el tratamiento de diabetes tipo 2. La sal de benzoato de alogliptina (SYR-322) ha demostrado estimular la eficacia anti-diabética .
Alogliptina se denomina químicamente 2-[6-[3(R)-aminopiperidin-l-il ] -3-metil-2, -dioxo-l, 2,3,4-tetrahidropirimidin-l-ilmetil ] benzonitrilo y está representado por la siguiente estructura química:
Alogliptina y sus sales y procesos para su preparación se describen en EP 1586571 (WO 2005/095381); WO 2008/067465; WO 2007/035379, US 2004/0097510 y en WO 2010/109468 para algunos de los inventores de la presente invención .
Una nueva forma de un compuesto puede poseer propiedades físicas que difieren de, y son ventajosas sobre, aquellas de otras formas cristalinas o amorfas. Estas incluyen, propiedades de empacado tal como volumen molar, densidad e higroscopicidad; propiedades termodinámicas tal como temperatura de fusión, presión de vapor y solubilidad; propiedades cinéticas tal como velocidad de disolución y estabilidad bajo varias condiciones de almacenamiento; propiedades de superficie tal como área superficial, capacidad de humectación, tensión inter-facial y forma; propiedades mecánicas tales como dureza, resistencia a la tracción, compactibilidad, manipulación, flujo y mezcla; y propiedades de filtración. Variaciones en cualquiera de estas propiedades afectan el procesamiento químico y farmacéutico de un compuesto así como su biodisponibilidad y frecuentemente pueden representar la nueva forma ventajosa para uso médico.
US 2007/0066636 describe polimorfos de la sal de tartrato de alogliptina, composiciones, kits y artículos de fabricación que comprenden dichos polimorfos, y métodos de su uso .
WO 2007/035372 (US 2007/0066635) describe dos polimorfos de benzoato de alogliptina, un polimorfo cristalino y un polimorfo amorfo, designado como forma A y forma 1, respectivamente. La forma cristalina se caracteriza por los siguientes picos de difracción de rayos X característicos en 9.44, 10.84, 17.82, 18.75, 25.87 y 28.52
2T0. La forma amorfa se caracteriza por un patrón de difracción de polvo de rayos X que muestra un amplio halo sin picos específicos presentes. La forma amorfa se caracteriza además por un espectro de IR que comprende picos únicos en 809, 868, 1119, 1599 y 1703 cm-1; un espectro de FT-Raman con posiciones de pico único en 805, 1280 y 1703 cm"1; un espectro de calorimetría de exploración diferencial (DSC cíclica) que tiene un Tg = 70°C (inicio), una exoterma a 132°C (máxima) y una endoterma en 183°C (temperatura de inicio); y unos datos de análisis termogravimétrico que muestra una pérdida de peso de 5% de 25-151°C.
Existe una necesidad insatisfecha de formas en estado sólido adicionales de alogliptina o sus sales que tienen buenas propiedades fisicoquímicas, biodisponibilidad deseable y parámetros farmacéuticos ventajosos.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION
La presente invención proporciona nuevas formas amorfas de benzoato de alogliptina, composiciones farmacéuticas que comprenden dichas formas, métodos para su preparación y su uso en el tratamiento de condiciones mediadas por DPP-IV y, en particular, diabetes tipo 2.
La presente invención se basa en parte en el hallazgo inesperado de que las nuevas formas amorfas descritas aquí poseen propiedades físico-químicas ventajosas que presentan su procesamiento como medicamentos benéficos. Las formas de la presente invención tienen buena biodisponibilidad así como las características de estabilidad deseables que permiten su incorporación en una variedad de diferentes formulaciones particularmente adecuadas para utilidad farmacéutica.
De acuerdo con un aspecto, la presente invención proporciona una forma amorfa de benzoato de alogliptina (forma I) caracterizada por un perfil de DSC sustancialmente como se muestra en la figura 2. En una modalidad, la forma I amorfa de benzoato de alogliptina tiene una temperatura de transición vitrea entre aproximadamente 66°C y aproximadamente 77 °C. En otra modalidad, la forma I amorfa de benzoato de alogliptina se caracteriza por un perfil de TGA sustancialmente como se muestra en la figura 4. En aún otra modalidad, la forma I amorfa se caracteriza por un espectro de IR sustancialmente como se muestra en la figura 5. En otras modalidades, la forma I amorfa de benzoato de alogliptina tiene un espectro de IR con picos característicos en aproximadamente 401±4, 448+4, 525+4, 559+4, 586±4, 608±4, 672+4, 722+4, 766+4, 805+4, 832+4, 864+4, 948±4, 964+4, 1024±4, 1066+4, 1167+4, 1225+4, 1285+4, 1376±4, 1438±4, 1549±4, 1652±4, 1701±4, 2224±4, 285214, 2947±4, 3064+4 y 329214 cm"1. En ciertas modalidades, la forma I amorfa de benzoato de alogliptina se caracteriza por un espectro de Raman sustancialmente como se muestra en la figura 6. En modalidades particulares, el espectro de Raman de forma I de benzoato de alogliptina amorfo tiene picos característicos en aproximadamente 194+4, 237+4, 289+4, 319+4, 348+4, 396+4, 415+4, 470+4, 534+4, 593+4, 672+4, 745+4, 767+4, 811+4, 848+4, 917+4, 945+4, 1004+4, 1045+4, 1087+4, 1111+4, 1170+4, 118614, 1274+4, 1293+4, 1379+4, 1468+4, 1486+4, 1565+4, 1602+4, 1654+4, 1697+4, 1748+4, 1770+4, 1863+4, 2229+4 y 2950+4 cm"1.
En una modalidad, la presente invención proporciona un proceso para preparar la forma I amorfa de benzoato de alogliptina, el proceso que comprende los pasos de:
(a) calentar un benzoato de alogliptina, preferiblemente forma A de benzoato de alogliptina hasta fundirlo; y
(b) enfriar el benzoato de alogliptina fundido obtenido en el paso (a) , con el fin de obtener forma I de benzoato de alogliptina amorfo.
En algunas modalidades, el enfriamiento en el paso
(b) se selecciona de enfriamiento rápido y enfriamiento lento. Cada posibilidad representa una modalidad separada de la invención.
De acuerdo con otro aspecto, la presente invención proporciona una forma amorfa de benzoato de alogliptina (forma II) caracterizada por un espectro de Raman sustancialmente como se muestra en la figura 12. En modalidades particulares, el espectro de Raman de la forma II de benzoato de alogliptina amorfo tiene picos característicos en aproximadamente 94+4, 125±4, 155±4, 195+4, 234±4, 449+4, 537±4, 597±4, 682±4, 718±4, 745±4, 81614, 843±4, 857±4, 915+4, 945+4, 1004±4, 106014, 1087+4, 1119+4, 1177+4, 1248+4, 1273+4, 1290+4, 136414, 1387+4, 1466+4, 1483+4, 152914, 157014, 1654+4, 1685+4, 1744+4, 1769+4, 1786+4, 1847+4, 1876+4, 1904+4, 2950+4, 3007+4 y 3039+4 cm"1. En ciertas modalidades, la forma II amorfa de benzoato de alogliptina se caracteriza por un perfil de DSC sustancialmente como se muestra en la figura 8. En algunas modalidades, la forma II amorfa de benzoato de alogliptina tiene una temperatura de transición vitrea entre aproximadamente 68 °C y aproximadamente 73°C. En otras modalidades, la forma II amorfa de benzoato de alogliptina se caracteriza por un perfil de TGA sustancialmente como se muestra en la figura 10. En aún otras modalidades, la forma II amorfa se caracteriza por un espectro de IR sustancialmente como se muestra en la figura 11. En algunas modalidades, la forma II amorfa de benzoato de alogliptina tiene un espectro de IR con picos característicos en aproximadamente 405+4, 521±4, 558±4, 600±4, 604±4, 673±4, 695±4, 722+4, 766+4, 810+4, 833+4, 866±4, 948±4, 102414, 1067±4, 1133±4, 1172±4, 1228±4, 1376±4, 144114, 1558+4, 1655+4, 1705+4, 2224+4, 2848+4, 295114 y 3052+4 crrf1.
En algunas modalidades, la presente invención proporciona un proceso para preparar la forma II amorfa de benzoato de alogliptina, el proceso que comprende los pasos de :
(a) disolver benzoato de alogliptina, preferiblemente la forma A de benzoato de alogliptina en etanol; y
(b) evaporar el solvente para precipitar la forma II de benzoato de alogliptina amorfo.
En ciertas modalidades, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende como un ingrediente activo alguna de las formas de benzoato de alogliptina amorfo de la presente invención, y un portador farmacéuticamente aceptable. En una modalidad, la composición comprende la forma I de benzoato de alogliptina amorfo que se describe en la presente solicitud. En otra modalidad, la composición comprende la forma II de benzoato de alogliptina amorfo que se describe en la presente solicitud.
En una modalidad particular, la composición farmacéutica está en la forma de una tableta.
En varias modalidades, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende como un ingrediente activo alguna de las formas de benzoato de alogliptina amorfo de la presente invención, y un portador farmacéuticamente aceptable para uso en el tratamiento de una condición mediada por DPP-IV. En una modalidad, la composición comprende la forma I de benzoato de alogliptina amorfo que se describe en la presente solicitud. En otra modalidad, la composición comprende la forma II de benzoato de alogliptina amorfo que se describe en la presente solicitud.
En modalidades particulares, la condición mediada por DPP-IV es diabetes tipo 2.
En algunas modalidades, la presente invención proporciona un método de tratamiento de una condición mediada por DPP-IV que comprende la administración a un sujeto en su necesidad de una cantidad efectiva de una composición que comprende una cualquiera de las formas de benzoato de alogliptina amorfo de la presente invención. En una modalidad, la composición comprende la forma I de benzoato de alogliptina amorfo que se describe en la presente solicitud. En otra modalidad, la composición comprende la forma II de benzoato de alogliptina amorfo que se describe en la presente solicitud.
En modalidades adicionales, la presente invención proporciona el uso de una cualquiera de las formas de benzoato de alogliptina amorfo de la presente invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una condición mediada por DPP-IV. En una modalidad, el benzoato de alogliptina amorfo es un benzoato de alogliptina amorfo de forma I como se describe en la presente solicitud. En otra modalidad, el benzoato de alogliptina amorfo es un benzoato de alogliptina amorfo de forma II como se describe en la presente solicitud.
En modalidades particulares, el método y uso descritos aquí son diseñados para el tratamiento de diabetes tipo 2.
En algunas modalidades, el sujeto es un mamífero, preferiblemente un humano.
Modalidades adicionales y el alcance total de la aplicabilidad de la presente invención llegarán a ser aparentes de la descripción detallada dada en lo sucesivo. Sin embargo, debe entenderse que la descripción detallada y ejemplos no limitantes, aunque indican las modalidades preferidas de la invención, se proporcionan a manera de ilustración solamente, ya que varios cambios y modificaciones dentro de la esencia y alcance de la invención, llegarán a ser aparentes para aquellos con experiencia en la técnica de esta descripción detallada.
BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS
La figura 1 ilustra los patrones de difracción de rayos X característicos de la forma I amorfa de benzoato de alogliptina, obtenidos por enfriamiento rápido (panel A) o lento (panel B) bajo vacío. También mostrado para comparación es el patrón de difracción de rayos X de la forma A de benzoato de alogliptina de WO 2007/035372 (panel C) .
La figura 2 ilustra un perfil de calorimetría de exploración diferencial característico (DSC) de la forma I amorfa de benzoato de alogliptina.
La figura 3 ilustra un perfil de DSC de modulación característico de la forma I amorfa de benzoato de alogliptina .
La figura 4 ilustra un perfil de análisis termogravimétrico (TGA) característico de la forma I amorfa de benzoato de alogliptina.
La figura 5 ilustra un espectro infrarrojo característico (IR) de la forma I amorfa de benzoato de alogliptina .
La figura 6 ilustra un espectro de transformada de Fourier-Raman (FT-Raman) característico de la forma I amorfa de benzoato de alogliptina.
La figura 7 ilustra patrones de difracción de rayos x característicos de la forma II amorfa de benzoato de alogliptina, obtenidos por la precipitación rápida de una solución saturada de EtOH (panel C) . También mostrados para comparación son los patrones de difracción de rayos X de la forma A de benzoato de alogliptina de WO 2007/035372 (panel D) y dos formas amorfas adicionales obtenidas por la precipitación rápida de soluciones saturadas de DCM (panel A) y acetona (panel B) .
La figura 8 ilustra un perfil de calorimetría de exploración diferencial característico (DSC) de forma II amorfa de benzoato de alogliptina.
La figura 9 ilustra un perfil de DSC de modulación característico de benzoato de alogliptina.
La figura 10 ilustra un perfil de análisis termogravimétrico (TGA) característico de forma II amorfa de benzoato de alogliptina.
La figura 11 ilustra un espectro infrarrojo característico (IR) de forma II amorfa de benzoato de alogliptina .
La figura 12 ilustra un espectro de transformada de Fourier - Raman (FT-Raman) característico de forma II amorfa de benzoato de alogliptina.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION
La presente invención está dirigida a formas amorfas novedosas de benzoato de 2- [6- [3 (R) -aminopiperidin-1-il] -3-metil-2, -dioxo-l, 2, 3, 4-tetrahidropirimidin-l-ilmetil] enzonitrilo .
La presente invención está dirigida además a composiciones farmacéuticas que comprenden las formas amorfas y un portador farmacéuticamente aceptable y su uso en el tratamiento de condiciones mediadas por DPP-IV.
La presente invención está dirigida además a los métodos de preparación de las formas amorfas novedosas de benzoato de alogliptina.
Polimorfos son dos o más fases en estado sólido del mismo compuesto químico que poseen diferentes arreglos y/o conformación de las moléculas. Poliamorfismo es la capacidad de una sustancia de existir en varias formas amorfas diferentes. Diferentes formas de farmacéuticos amorfos con características físicas y químicas fácilmente discernibles y algunas diferencias marcadas en su desempeño farmacéutico se han reportado. A pesar de que los materiales amorfos no presenten ordenamiento atómico periódico de largo alcance, diferentes fases amorfas de la misma sustancia química pueden presentar diferencias estructurales significantes en su arreglo atómico de corto alcance. Estas diferencias pueden llevar a diferentes propiedades físicas y químicas tales como densidad, estabilidad, procesabilidad, disolución e incluso biodisponibilidad. Poliamorfismo en farmacéuticos es revisado en Hancock et al (Journal of Pharmacy and Pharmacology 2002, 54:1151-1152), cuyo contenido se incorpora para referencia.
Una importante propiedad física de un compuesto que se utiliza como un ingrediente activo de un medicamento es su estabilidad en condiciones ambientales, especialmente a la humedad y bajo condiciones de almacenamiento. La identificación y caracterización de diferentes formas polimórficas , por ejemplo, formas amorfas de un compuesto farmacéuticamente activo es por lo tanto de gran importancia en la obtención de medicamentos con propiedades deseadas, incluyendo una tasa de disolución característica, propiedad de molido, densidad a granel, estabilidad térmica o vida de anaquel. Las formas de benzoato de alogliptina amorfo de la presente invención poseen características mejoradas de higroscopicidad, densidad a granel y solubilidad en medios acuosos. Además, las formas de benzoato de alogliptina amorfo de la presente invención han mejorado la estabilidad en estado sólido y químico, como es evidente de sus perfiles de análisis térmico. Por lo tanto, estas formas pueden ser más estables cuando se almacenan durante períodos prolongados de tiempo .
En una modalidad, provista aquí es una forma I amorfa de benzoato de alogliptina que se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X que tiene un solo pico amplio expresado entre aproximadamente 10 y aproximadamente 35 [2T0]. La forma I amorfa además se caracteriza por su temperatura de transición vitrea y al utilizar diversas técnicas que incluyen absorción infrarroja, espectrometría de Raman y análisis térmico (por ejemplo, análisis termogravimétrico (TGA) y calorimetría de exploración diferencial (DSC) ) .
En algunas modalidades, la forma I amorfa de benzoato de alogliptina de la presente invención se caracteriza por perfiles de DSC y TGA sustancialmente como se muestra en las figuras 2 y 4, respectivamente. En otras modalidades, la forma I amorfa es además caracterizada por DSC de modulación para tener la temperatura de transición vitrea entre aproximadamente 66°C y aproximadamente 77 °C. En otras modalidades, la forma además se caracteriza por un espectro infrarrojo sustancialmente como se muestra en la figura 5 con picos característicos en los siguientes números de onda: aproximadamente 401, aproximadamente 448, aproximadamente 525, aproximadamente 559, aproximadamente 586, aproximadamente 608, aproximadamente 672, aproximadamente 722, aproximadamente 766, aproximadamente 805, aproximadamente 832, aproximadamente 864, aproximadamente 948, aproximadamente 964, aproximadamente 1024, aproximadamente 1066, aproximadamente 1167, aproximadamente 1225, aproximadamente 1285, aproximadamente 1376, aproximadamente 1438, aproximadamente 1549, aproximadamente 1652, aproximadamente 1701, aproximadamente 2224, aproximadamente 2852, aproximadamente 2947, aproximadamente 3064 y aproximadamente 3292 cm"1. En otras modalidades, la forma I amorfa de benzoato de alogliptina se caracteriza por un espectro de Raman sustancialmente como se muestra en la figura 6 con picos característicos en los siguientes números de onda: aproximadamente 194, aproximadamente 237, aproximadamente 289, aproximadamente 319, aproximadamente 348, aproximadamente 396, aproximadamente 415, aproximadamente 470, aproximadamente 534, aproximadamente 593, aproximadamente 672, aproximadamente 745, aproximadamente- 767, aproximadamente 811, aproximadamente 848, aproximadamente 917, aproximadamente 945, aproximadamente 1004, aproximadamente 1045, aproximadamente 1087, aproximadamente 1111, aproximadamente 1170, aproximadamente 1186, aproximadamente 1274, aproximadamente 1293, aproximadamente 1379, aproximadamente 1468, aproximadamente 1486, aproximadamente 1565, aproximadamente 1602, aproximadamente 1654, aproximadamente 1697, aproximadamente 1748, aproximadamente 1770, aproximadamente 1863, aproximadamente 2229 y aproximadamente 2950 cm"1.
En otras modalidades, la presente invención además proporciona una forma II amorfa de benzoato de alogliptina que se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X que tiene un solo pico amplio expresado entre aproximadamente 10 y aproximadamente 35 [29°]. La forma II amorfa se caracteriza además por su temperatura de transición vitrea y al utilizar diversas técnicas que incluyen absorción infrarroja, espectrometría de Raman y análisis térmico (por ejemplo, análisis termogravimétrico (TGA) y calorimetría de exploración diferencial (DSC) ) .
En algunas modalidades, la forma II amorfa de benzoato de alogliptina de la presente invención se caracteriza por perfiles de DSC y TGA sustancialmente como se muestra en las figuras 8 y 10, respectivamente. En otras modalidades, la forma II amorfa se caracteriza además por DSC de modulación que tiene temperatura de transición vitrea entre aproximadamente 68 °C y aproximadamente 73 °C. En algunas modalidades, la forma además se caracteriza por un espectro infrarrojo sustancialmente como se muestra en la figura 11 con picos característicos en los siguientes números de onda: aproximadamente 405, aproximadamente 521, aproximadamente 558, aproximadamente 600, aproximadamente 604, aproximadamente 673, aproximadamente 695, aproximadamente 722, aproximadamente 766, aproximadamente 810, aproximadamente 833, aproximadamente 866, aproximadamente 948, aproximadamente 1024, aproximadamente 1067, aproximadamente 1133, aproximadamente 1172, aproximadamente 1228, aproximadamente 1376, aproximadamente 1441, aproximadamente 1558, aproximadamente 1655, aproximadamente 1705, aproximadamente 2224, aproximadamente 2848, aproximadamente 2951 y aproximadamente 3052 cnf1.
En otras modalidades, la forma II amorfa de benzoato de alogliptina se caracteriza por un espectro de Raman sustancialmente como se muestra en la figura 12 con picos característicos en los siguientes números de onda: aproximadamente 94, aproximadamente 125, aproximadamente 155, aproximadamente 195, aproximadamente 234, aproximadamente 449, aproximadamente 537, aproximadamente 597, aproximadamente 682, aproximadamente 718, aproximadamente 745, aproximadamente 816, aproximadamente 843, aproximadamente 857, aproximadamente 915, aproximadamente 945, aproximadamente 1004, aproximadamente 1060, aproximadamente 1087, aproximadamente 1119, aproximadamente 1177, aproximadamente 1248, aproximadamente 1273, aproximadamente 1290, aproximadamente 1364, aproximadamente 1387, aproximadamente 1466, aproximadamente 1483, aproximadamente 1529, aproximadamente 1570, aproximadamente 1654, aproximadamente 1685, aproximadamente 1744, aproximadamente 1769, aproximadamente 1786, aproximadamente 1847, aproximadamente 1876, aproximadamente 1904, aproximadamente 2950, aproximadamente 3007 y aproximadamente 3039 cm"1.
La presente invención además proporciona procesos de la preparación de las formas amorfas de la presente invención. Los procesos incluyen precipitaciones térmicas y precipitaciones de soluciones sobresaturadas . En particular, estos procesos implican el uso de benzoato de alogliptina, preferiblemente forma A de benzoato de alogliptina como el material de inicio o cualquier otro benzoato de alogliptina disponible comercialmente o benzoato de alogliptina preparado por cualquiera de los métodos conocidos en la técnica, incluyendo, por ejemplo, los métodos descritos en EP 1586571 (WO 2005/095381) y en WO 2010/109468. Los contenidos de todas las referencias mencionadas anteriormente se incorporan para referencia en su totalidad. Alternativamente, puede utilizarse la base libre de alogliptina hecha de acuerdo con cualquier método conocido en la técnica y convertirla a su sal de benzoato por métodos convencionales como el material de inicio en los procesos de la presente invención. De acuerdo con una modalidad, el material de inicio de benzoato de alogliptina se calienta hasta que se obtiene un fundido, preferiblemente bajo vacio seguido de precipitación controlada por enfriamiento lento/rápido. De acuerdo con otra modalidad, el material de inicio de benzoato de alogliptina se disuelve en un solvente adecuado para preparar soluciones saturadas a temperatura ambiente o a temperaturas por debajo del punto de ebullición del solvente. El solvente después se remueve por evaporación.
Métodos adicionales para la preparación de las formas amorfas de la presente invención incluyen, por ejemplo, precipitación de un solvente adecuado, precipitación por enfriamiento bajo vacio, sublimación, crecimiento de un fundido, transformación en estado sólido de otra fase, precipitación de un fluido supercritico y aspersión por chorro. Técnicas de precipitación de una mezcla de solvente o solvente incluyen, por ejemplo, evaporación del solvente, disminución de la temperatura de la mezcla de solvente, secado por congelación de la mezcla de solvente y la adición de anti-solventes (contra-solventes) a la mezcla de solvente. El término "anti-solvente" como se usa aquí se refiere a un solvente en el cual el compuesto tiene baja solubilidad.
Solventes y anti-solventes adecuados para la preparación de las formas incluyen solventes polares y no polares. La elección del solvente o solventes depende normalmente de uno o más factores, incluyendo la solubilidad del compuesto en dicho solvente y presión de vapor del solvente. Combinaciones de solventes pueden emplearse; por ejemplo, el compuesto puede ser solubilizado en un primer solvente seguido por la adición de un anti-solvente para disminuir la solubilidad del compuesto en la solución y para inducir la precipitación. Solventes adecuados incluyen, pero no se limitan a, solventes apróticos polares, solventes próticos polares y sus mezclas. Ejemplos particulares de solventes próticos polares adecuados incluyen, pero no se limitan a alcoholes tal como metanol, etanol e isopropanol. Ejemplos particulares de solventes apróticos polares adecuados incluyen, pero no se limitan a, acetonitrilo, tetrahidrofurano (THF) , diclorometano, acetona, dimetilformamida y dimetilsulfóxido .
Las formas amorfas pueden obtenerse por destilación o técnicas de adición de solventes tales como aquellas conocidas por aquellos de experiencia en la técnica. Solventes adecuados para este propósito incluyen cualquiera de estos solventes descritos aqui, incluyendo solventes polares próticos, tal como alcoholes (incluyendo aquellos enlistados anteriormente) , solventes polares apróticos (incluyendo aquellos enlistados anteriormente) y también cetonas (por ejemplo, acetona, metil etil cetona y metil isobutil cetona) .
Ejemplos no limitantes de los procesos utilizados para preparar cada una de las formas amorfas de la presente invención se proporcionan aqui.
Métodos para la "precipitación de la solución" incluyen, pero no se limitan a, evaporación de un solvente o mezcla de solvente, un método de concentración, un método de enfriamiento lento, un método de enfriamiento rápido, un método de reacción (método de difusión, método de electrólisis) , un método de crecimiento hidrotérmico, un método de agente de fusión y asi sucesivamente. La solución puede ser una solución saturada o solución sobresaturada, que opcionalmente se calienta a temperaturas por debajo del punto de ebullición del solvente. La recuperación de las formas puede hacerse por ejemplo, por la filtración de la suspensión y secado. Alternativamente, pueden eliminarse los solventes por evaporación rotatoria a temperaturas deseadas.
Las formas amorfas de la presente invención pueden ser preparadas usando precipitación lenta/rápida de soluciones saturadas en diferentes solventes o mezcla de solventes que se dejan evaporar, preferiblemente a temperatura ambiente. Alternativamente las soluciones saturadas pueden ser calentadas seguidas de su enfriamiento para inducir la precipitación como es conocido en la técnica.
Las formas amorfas de la presente invención también pueden prepararse por el método de suspensión, como es bien conocido en la técnica. Suspensiones del ingrediente activo en diferentes solventes o mezcla de solventes se preparan y se agitan durante largos intervalos (normalmente 24 horas) .
Incluidos por la presente invención son métodos de precipitación de anti-solvente donde un anti-solvente se agrega a la solución saturada del ingrediente activo en diferentes solventes o mezcla de solventes para inducir la precipitación .
Dentro del alcance de la presente invención son técnicas de alta presión donde el ingrediente activo es comprimido usando diversas fuerzas (por ejemplo, molienda) como es conocido en la técnica.
Como se contempla aquí, las formas amorfas de la presente invención pueden además obtenerse usando liofilización en donde el compuesto se disuelve en agua, seguido de un procedimiento de secado por congelación.
Las formas novedosas de la presente invención son útiles como farmacéuticos para el tratamiento de condiciones mediadas por DPP-IV. La presente invención proporciona asi composiciones farmacéuticas que comprenden cualquiera de las formas amorfas descritas aquí y un portador farmacéuticamente aceptable. Las formas amorfas de la presente invención pueden administrarse con seguridad oralmente o no oralmente. Rutas de administración incluyen, pero no se limitan a, oral, tópica, mucosa, nasal, parenteral, gastrointestinal, intraespinal, intraperitoneal, intramuscular, intravenosa, intrauterina, intraocular, intradérmica, intracraneal, intratraqueal, intravaginal , intracerebroventricular , intracerebral, subcutánea, oftálmica, transdérmica, rectal, bucal, epidural y sublingual. Normalmente, las formas amorfas de la invención se administran por vía oral. Las composiciones farmacéuticas pueden formularse como tabletas (incluyendo por ejemplo, tabletas recubiertas con película) , polvos, gránulos, cápsulas (incluyendo cápsulas suaves), tabletas de desintegración oral y preparaciones de liberación sostenida como es bien conocido en la técnica.
Portadores farmacológicamente aceptables que pueden utilizarse en el contexto de la presente invención incluyen varios portadores orgánicos o inorgánicos que incluyen, pero no se limitan a, excipientes, lubricantes, aglutinantes, desintegradores, polímeros solubles en agua y sales inorgánicas básicas. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención además pueden incluir aditivos tales como, pero sin limitarse a, conservadores, antioxidantes, agentes de coloración, agentes edulcorantes, agentes amargos, agentes de burbujeo y saborizantes .
Excipientes adecuados incluyen por ejemplo, lactosa, D-manitol, almidón, almidón de maíz, celulosa cristalina, anhídrido silícico ligero y óxido de titanio. Lubricantes adecuados incluyen, por ejemplo, estearato de magnesio, ésteres de ácidos grasos de sacarosa, polietilenglicol, talco, y ácido esteárico. Aglutinantes adecuados incluyen por ejemplo, hidroxipropil celulosa, hidroxipropilmetil celulosa, celulosa cristalina, un almidón, polivinilpirrolidona, polvo de goma arábiga, gelatina, pululano e hidroxipropil celulosa baja-sustituible .
Desintegradores adecuados incluyen por ejemplo povidona entrelazada (cualquier homopolímero l-etenil-2-pirrolidinona entrelazada incluyendo polivinilpirrolidona (PVPP) y homopolímero de l-vinil-2-pirrolidinona) , carmelosa de sodio entrelazada, carmelosa de calcio, almidón sódico de carboximetilo, hidroxipropil celulosa baja-sustituida, almidón de maíz y lo similar. Polímeros solubles en agua adecuados incluyen por ejemplo derivados de celulosa tal como hidroxipropil celulosa, polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetil celulosa, metil celulosa y carboximetil celulosa sódica, poliacrilato de sodio, alcohol polivinílico, alginato de sodio, goma guar y lo similar. Sales inorgánicas básicas adecuadas incluyen por ejemplo, sales inorgánicas básicas de sodio, potasio, magnesio y/o calcio. Modalidades particulares incluyen las sales inorgánicas básicas de magnesio y/o calcio. Sales inorgánicas básicas de sodio incluyen, por ejemplo, carbonato de sodio, carbonato ácido de sodio, disodiohidrogenfosfato, etc. Sales inorgánicas básicas de potasio incluyen, por ejemplo, carbonato de potasio, carbonato ácido de potasio, etc. Sales inorgánicas básicas de magnesio incluyen, por ejemplo, carbonato de magnesio pesado, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, hidróxido de magnesio, aluminato metasilicato de magnesio, silicato de magnesio, aluminato de magnesio, hidrotalcita sintética, aluminahidroxidomagnesio y lo similar. Sales inorgánicas básicas de calcio incluyen, por ejemplo, carbonato de calcio precipitado, hidróxido de calcio, etc.
Conservadores adecuados incluyen por ejemplo, benzoato de sodio, ácido benzoico y ácido sórbico. Antioxidantes adecuados incluyen por ejemplo, sulfitos, ácido ascórbico y a-tocoferol. Agentes colorantes adecuados por ejemplo incluyen colores de alimentos tal como color de alimento amarillo No. 5, color de alimento rojo No. 2 y color de alimento azul No. 2 y lo similar. Agentes edulcorantes adecuados incluyen por ejemplo glicirretinato de dipotasio, aspartame, estevia y taumatina. Agentes amargos adecuados incluyen por ejemplo, ácido cítrico (anhídrido cítrico) , ácido tartárico y ácido málico. Agentes de burbujeo adecuados incluyen por ejemplo, bicarbonato de sodio. Saborizantes adecuados incluyen sustancias sintéticas o sustancias de origen natural, incluyendo por ejemplo, limón, lima, naranja, menta y fresa.
Las formas amorfas de la presente invención son particularmente adecuadas para la administración oral en la forma de tabletas, cápsulas, pildoras, grageas, polvos, gránulos y lo similar. Puede hacerse una tableta por compresión o moldeado, opcionalmente con uno o más excipientes como es conocido en la técnica. Específicamente, tabletas moldeadas pueden hacerse por moldeo en una máquina adecuada de una mezcla del ingrediente activo en polvo humedecida con un diluyente líquido inerte.
Las tabletas y otras formas de dosificación sólidas de las composiciones farmacéuticas descritas aquí opcionalmente pueden ser marcadas o preparadas con recubrimientos y cubiertas, tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica. También puede formularse con el fin de proporcionar liberación lenta o controlada del ingrediente activo aquí usando, por ejemplo, hidroxipropilmetil celulosa en diversas proporciones para proporcionar el perfil de liberación deseado, otras matrices poliméricas y lo similar. El ingrediente activo también puede ser en forma micro-encapsulada, si es apropiado, con uno o más de los excipientes descritos anteriormente.
La presente invención proporciona un método para el tratamiento de una condición mediada por DPP-IV que comprende la administración a un sujeto en su necesidad de una cantidad efectiva de una composición que comprende una de cualquiera de las formas de benzoato de alogliptina amorfo de la presente invención.
"Una cantidad terapéuticamente efectiva" como se usa aquí se refiere a una cantidad de un agente que es efectivo, en administración de dosis única o múltiple al sujeto en proporcionar un beneficio terapéutico al sujeto. En una modalidad, el beneficio terapéutico es mantener la homeostasis de glucosa o regular los niveles de glucosa en sangre. En modalidades adicionales, las formas amorfas de la presente invención se utilizan para la preparación de un medicamento para el tratamiento de condiciones mediadas por DPP-IV, preferiblemente diabetes tipo 2.
La presente invención además proporciona la administración de formas de benzoato de alogliptina amorfo en la terapia de combinación con uno o más ingredientes activos. La terapia de combinación puede incluir los dos o más ingredientes activos dentro de una sola composición farmacéutica, asi como los dos o más ingredientes activos en dos composiciones farmacéuticas separadas administradas al mismo sujeto simultáneamente o en un intervalo de tiempo determinado por una persona con experiencia.
Los principios de la presente invención se demuestran por medio de los siguientes ejemplos no limitantes .
EJEMPLOS
EJEMPLO 1
Métodos de preparación general de polimorfos de benzoato de alogliptina
1. Reactivos
Acetonitrilo, grado HPLC Sigma, Lote No. MKBC1316 Etanol, AR, SCRC, Lote No. T10000418
DMSO, grado HPLC, Sigma, Lote No. 05737BH Dicloruro metano, AR, SCRC, Lote No, Lote No. 80047318
Metanol, AR, SCRC, Lote No. 80080418
Acetato de etanol, AR, Yixing Secondary Chemical Company, Lote No. 090607 MIBK, AR, SCRC, Lote No. T20080411
Alcohol isopropí lico, AR, Sinopharm Chemical Reagent Co. Ltd, Lote No. T20090813
Acetona, AR, Sinopharm Chemical Reagent Co. Ltd, Lote No. 10000418
Tolueno, AR, SCRC, Lote No. T20090603
Terc-butil metil éter, grado HPLC, Fluka, Lote No. 1359496
THF, AR, Yixing Secondary Chemical, Lote No. 090901
1- Butanol, AR, SCRC, Lote No. T20080818
EK, AR, SCRC, Lote No. T20090724
iPrOAc, AR, Shanghai Experimental Reagent Company, Lote No. 20080410
2- e-THF, AR, Shanghai Jiachen Chemical Reagent Co. Ltd, Lote No. 090323
Heptano, grado HPLC, Sigma-Aldrich, Lote No.
05442LH
N-metilpirolidona, grado HPLC, Sigma-Aldrich, Lote No. S86863-279
2. Instrumentos
Sartorius CP 225 D balance
Equipo de purificación de agua ELGA
Mettler Toledo DSC 1
Mettler Toledo TGA/DSC 1
Difractómetro de polvo de rayos X Rigaku D/MAX 2200 Thermo Nicolet 380 FT-IR
Secador por congelación Eyela FDU-1100
Jobin Yvon LabRam-lB FT-Raman
3. Métodos XRPD, DSC, TGA y de microscopio 3.1 Método XRPD
Detalles del método XRPD utilizado en las pruebas se mencionan anteriormente:
- Generador de rayos X: Cu, ka, (? = 1.54056Á) .
- Voltaje de tubo: 40 kV, corriente del tubo: 40 mA.
- DivSlit: 1 grado.
- DivH.L.Slit: 10 mm
- SctSlit: 1 grado.
- RecSlit: 0.15 mm
- Monocromador : Monocromador fijo
- Alcance de exploración: 2-40 grados.
- Paso de exploración: 10 grados/min
3.2 Métodos de DSC y TGA
Detalles del método de DSC utilizado en las pruebas se mencionan a continuación:
- Calor de 25°C a 300°C a 10°C/min
Detalles del método de DSC modulado utilizado en las pruebas se mencionan a continuación:
- Calor de 0°C a 250°C a 2°C/min, altura de pulso ± 1K
Detalles del método de TGA utilizado en las pruebas se mencionan a continuación:
- Calor de 30°C a 300°C a 10°C/min
3.3 Método FT-IR y FT-Raman
Detalles del método de FT-IR utilizado en las pruebas se mencionan a continuación:
- No. de exploración: 32
- Tiempo de colección: 38 s
- Intervalo de exploración: 400-4000 cnf1
- Resolución: 4
Detalles del método de FT-Raman utilizado en las pruebas se mencionan a continuación:
- Onda de láser: 632.8 nm
- Potencia: 1 mW
- Resolución: 1 cm"1
- Tiempo de integración: 50 s
4. Métodos de preparación general
4.1 Método 1 : experimentos de calentamiento térmico/enfriamiento
Forma A de benzoato de alogliptina de WO 2007/035372 (también referido aquí como alogliptina API) se calienta para fundir bajo vacio seguido por la precipitación controlada del compuesto fundido por enfriamiento rápido/lento. La forma I amorfa se identifica por este método, como se establece en los siguientes ejemplos.
4.2 Método II: Precipitación rápida de soluciones saturadas
Forma A de benzoato de alogliptina de WO2007/035372 (alogliptina API) se disuelve en etanol a temperatura ambiente para preparar soluciones saturadas. El etanol después se remueve usando evaporación rotatoria por debajo de 50°C. La forma II morfa se identifica por este método, como se establece en los siguientes ejemplos.
EJEMPLO 2
Forma I de benzoato de alogliptina amorfo (método I) Se realiza el método general I. Así, alogliptina API se calienta a 200°C y después se enfría rápido (templado) o lento. Esta nueva forma polimórfica muestra un pico de difracción de rayos X amplio entre aproximadamente 10 y aproximadamente 35 [2?°] característico de un polvo amorfo (Figura 1, paneles A y B) . La fase amorfa es estable incluso después del calentamiento a 300°C. La figura 2 ilustra un perfil de DSC característico. El perfil de DSC de la forma I de benzoato de alogliptina amorfo de la presente invención es significativamente diferente del perfil de DSC del benzoato de alogliptina amorfo descrito en WO 2007/035372. Por ejemplo, la forma I de benzoato de alogliptina amorfo de la presente invención muestra un perfil de DSC relativamente liso sin pico exotérmico a 132°C y sin pico endotérmico en 183°C, contrario al de la forma 1 amorfa de WO 2007/035372. De acuerdo con WO 2007/035372, la recristalización de la forma 1 amorfa se registra a 132°C, seguido del comienzo de la fundición a 183°C. Así la forma 1 amorfa de WO 2007/035372 cristalizada a la forma A cristalina durante el calentamiento. En contraste, la forma I amorfa de la presente invención no muestra estas transiciones en el perfil de DSC (Figura 2) . Sin ser unido a cualquier teoría o mecanismo de acción, la falta de picos afilados en el perfil de DSC puede indicar una forma amorfa más estable.
La forma I amorfa de la presente invención se caracterizada además por DSC modulado para determinar la temperatura de transición vitrea (Figura 3) . La temperatura de transición vitrea de los diferentes lotes es entre aproximadamente 66°C y aproximadamente 77 °C (variabilidad es en gran parte debido a los efectos del solvente residual) . La figura 4 ilustra un perfil de TGA característico: RT-120°C -pérdida de peso de 1.23%; 120°C-290°C - pérdida de peso de 18.89%). La figura 5 ilustra un espectro característico de IR con picos en aproximadamente 401, 448, 525, 559, 586, 608, 672, 722, 766, 805, 832, 864, 948, 964, 1024, 1066, 1167, 1225, 1285, 1376, 1438, 1549, 1652, 1701, 2224, 2852, 2947, 3064 y 3292 cm"1. La figura 6 ilustra un espectro característico de FT-Raman con picos en aproximadamente 194, 237, 289, 319, 348, 396, 415, 470, 534, 593, 672, 745, 767, 811, 848, 917, 945, 1004, 1045, 1087, 1111, 1170, 1186, 1274, 1293, 1379, 1468, 1486, 1565, 1602, 1654, 1697, 1748, 1770, 1863, 2229 y 2950 cm"1.
EJEMPLO 3
Forma II de benzoato de alogli ina amorfo (Método II)
Se realiza el método general II. Así, alogliptina API se disuelve en EtOH a temperatura ambiente hasta que se obtiene una solución saturada de alogliptina. El solvente después se evapora usando evaporación rotatoria por debajo de 50°C. Esta nueva forma polimórfica muestra un pico de difracción de rayos X amplio entre aproximadamente 10 y aproximadamente 35 [2T°] característico de un polvo amorfo (Figura 7, panel C) . La figura 8 ilustra un perfil característico de DSC que tiene un pico exotérmico en aproximadamente 128 °C seguido de un pico endotérmico en aproximadamente 182 °C. La forma amorfa cristaliza a alogliptina API después de la medición de DSC. La forma II amorfa se caracteriza además por DSC modulado para determinar la temperatura de transición vitrea (Figura 9) . La temperatura de transición vitrea es entre aproximadamente 68 °C y aproximadamente 73°C (variabilidad de los diferentes lotes es en gran parte debido a los efectos de solvente residual). La figura 10 ilustra un perfil característico de TGA: RT-120°C - pérdida de peso de 1.4%; 120°C-280°C -pérdida de peso de 28.1%. La figura 11 ilustra un espectro característico de IR con picos en aproximadamente 405, 521, 558, 600 604, 673, 695, 722, 766, 810, 833, 866, 948, 1024, 1067, 1133, 1172, 1228, 1376, 1441, 1558, 1655, 1705, 2224, 2848, 2951, y 3052 cm"1. La figura 12 ilustra un espectro característico de FT-Raman con picos en aproximadamente 94, 125, 155, 195, 234, 449, 537, 597, 682, 718, 745, 816, 843, 857, 915, 945, 1004, 1060, 1087, 1119, 1177, 1248, 1273, 1290, 1364, 1387, 1466, 1483, 1529, 1570, 1654, 1685, 1744, 1769, 1786, 1847, 1876, 1904, 2950, 3007 y 3039 cm"1. La espectroscopia de Raman revela diferencias significantes entre la forma II de benzoato de alogliptina amorfo de la presente invención y la forma I amorfa de WO 2007/035372, particularmente en la región de 2000-3500 cm"1 (Figura 12) .
Aunque la presente invención se ha descrito particularmente, las personas con experiencia en la técnica apreciarán que pueden hacerse muchas variaciones y modificaciones. Por lo tanto, la invención no está para ser interpretada como restringida a las modalidades particularmente descritas, y el alcance y concepto de la invención se entenderá más fácilmente por referencia a las reivindicaciones, que siguen.
Claims (31)
1. - Una forma amorfa de benzoato de alogliptina (forma I) caracterizada por un perfil de DSC sustancialmente como se muestra en la figura 2.
2. - La forma amorfa de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque tiene una temperatura de transición vitrea de entre aproximadamente 66°C y aproximadamente 77 °C.
3. - La forma amorfa de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque un perfil de TGA sustancialmente se muestra en la figura 4.
4. - La forma amorfa de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque un espectro de IR sustancialmente se muestra en la figura 5.
5. - La forma amorfa de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque el espectro de IR tiene picos característicos en aproximadamente 401+4, 448+4, 525±4, 559+4, 586±4, 608+4, 672±4, 722+4, 766+4, 805+4, 832+4, 864±4, 948±4, 964+4, 1024±4, 106614, 1167+4, 1225±4, 128514, 137614, 1438+4, 1549+4, 165214, 1701+4, 2224+4, 2852±4, 2947±4, 3064±4 y 329214 cm"1.
6. - La forma amorfa de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque un espectro de Raman sustancialmente se muestra en la figura 6.
7. - La forma amorfa de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque el espectro de Raman tiene picos característicos en aproximadamente 194±4, 237±4, 289+4, 31914, 348±4, 396±4, 415+4, 470±4, 534±4, 593±4, 672±4, 745±4, 767±4, 811±4, 848±4, 917±4, 945±4, 100414, 104514, 1087+4, 1111+4, 1170+4, 118614, 127414, 1293+4, 1379+4, 1468+4, 1486+4, 1565+4, 1602+4, 1654+4, 1697+4, 1748+4, 1770+4, 1863+4, 222914 y 2950+4 cm"1.
8. - Una composición farmacéutica que comprende como un ingrediente activo la forma amorfa de benzoato de alogliptina (forma I) de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 y un portador farmacéuticamente aceptable .
9. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque está en la forma de una tableta.
10.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 8, para el uso en el tratamiento de una condición mediada por DPP-IV.
11.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque la condición mediada por DPP-IV es diabetes tipo 2.
12. - Un método para el tratamiento de una condición mediada por DPP-IV que comprende la administración a un sujeto en su necesidad de una cantidad efectiva de una composición que comprende la forma amorfa de benzoato de alogliptina (forma I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.
13. - El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque la condición mediada por DPP-IV es diabetes tipo 2.
14.- El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque el sujeto es un humano.
15. - Un proceso para la preparación de benzoato de alogliptina amorfo (forma I), de · conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, que comprende los pasos de: (a) calentar un benzoato de alogliptina, preferiblemente forma A de benzoato de alogliptina hasta fundirlo; y (b) enfriar del benzoato de alogliptina fundido obtenido en el paso (a) , con el fin de obtener benzoato de alogliptina amorfo (forma I) .
16. - El proceso de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque el paso de enfriamiento comprende enfriamiento rápido o enfriamiento lento .
17.- Una forma amorfa de benzoato de alogliptina (forma II) caracterizada por un espectro de Raman sustancialmente como se muestra en la figura 12.
18. - La forma amorfa de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada porque el espectro de Raman tiene picos característicos en aproximadamente 94±4, 125+4, 155+4, 195±4, 234±4, 449±4, 537±4, 597+4, 682±4, 71814, 745+4, 816±4, 843±4, 857+4, 91514, 945+4, 1004+4, 106014, 1087+4, 1119+4, 1177+4, 1248+4, 1273+4, 1290+4, 1364+4, 1387+4, 1466+4, 1483+4, 1529+4, 1570+4, 165414, 1685+4, 174414, 176914, 178614, 1847+4, 1876+4, 1904+4, 2950+4, 300714 y 303914 cm"1.
19. - La forma amorfa de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada porque un perfil de DSC sustancialmente se muestra en la figura 8.
20.- La forma amorfa de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada porque tiene una temperatura de transición vitrea de entre aproximadamente 68 °C y aproximadamente 73°C.
21. - La forma amorfa de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada porque un perfil de TGA sustancialmente se muestra en la figura 10.
22. - La forma amorfa de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada porque un espectro de IR sustancialmente se muestra en la figura 11.
23.- La forma amorfa de conformidad con la reivindicación 22, caracterizada porque el espectro de IR tiene picos característicos de aproximadamente 405±4, 521±4, 558±4, 600±4, 604±4, 673±4, 695±4, 722±4, 766±4, 81014, 833+4, 866±4, 948±4, 1024±4, 1067±4, 1133±4, 117214, 122814, 1376+4, 1441+4, 1558+4, 1655+4, 1705+4, 2224+4, 2848+4, 2951+4 y 305214 cm"1.
24. - Una composición farmacéutica que comprende como un ingrediente activo la forma amorfa de benzoato de alogliptina (forma II) de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 17 a 23 y un portador farmacéuticamente aceptable .
25. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 24, caracterizada porque está en la forma de una tableta.
26.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 24, para el uso en el tratamiento de una condición mediada por DPP-IV.
27. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 26, caracterizada porque la condición mediada por DPP-IV es diabetes tipo 2.
28. - Un método para el tratamiento de una condición mediada por DPP-IV que comprende la administración a un sujeto en su necesidad de una cantidad efectiva de una composición que comprende la forma amorfa de benzoato de alogliptina (forma II) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 17 a 23.
29. - El método de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque la condición mediada por DPP-IV es diabetes tipo 2.
30. - El método de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque el sujeto es un humano.
31. - Un proceso para la preparación de benzoato de alogliptina amorfo (forma II), de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 17 a 23, que comprende los pasos de: (a) disolver benzoato de alogliptina, preferiblemente la forma A de benzoato de alogliptina en etanol; y (b) evaporar el solvente para precipitar benzoato de alogliptina amorfo (forma II).
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