MX2011012764A - Preparacion que comprende insulina, nicotinamida y un aminoacido. - Google Patents
Preparacion que comprende insulina, nicotinamida y un aminoacido.Info
- Publication number
- MX2011012764A MX2011012764A MX2011012764A MX2011012764A MX2011012764A MX 2011012764 A MX2011012764 A MX 2011012764A MX 2011012764 A MX2011012764 A MX 2011012764A MX 2011012764 A MX2011012764 A MX 2011012764A MX 2011012764 A MX2011012764 A MX 2011012764A
- Authority
- MX
- Mexico
- Prior art keywords
- insulin
- preparation according
- compound
- insulin preparation
- arginine
- Prior art date
Links
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 685
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 title claims abstract description 355
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 title claims abstract description 355
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 title claims abstract description 350
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 299
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 40
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 title claims description 20
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 title claims description 20
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 title claims description 20
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 title abstract description 22
- -1 insulin compound Chemical class 0.000 claims abstract description 50
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 39
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 62
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 62
- PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N insulin (human) Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N 0.000 claims description 52
- 101000976075 Homo sapiens Insulin Proteins 0.000 claims description 49
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 claims description 23
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 claims description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 22
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 21
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 17
- 239000004026 insulin derivative Substances 0.000 claims description 17
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 15
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 13
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 13
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 13
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 claims description 13
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 11
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 claims description 10
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 claims description 10
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 9
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 claims description 9
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 9
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 8
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 claims description 7
- DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N [14c]-nicotinamide Chemical compound N[14C](=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N 0.000 claims description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 7
- 239000003599 detergent Substances 0.000 claims description 7
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 5
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 claims description 4
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 claims description 4
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 claims description 4
- 230000001195 anabolic effect Effects 0.000 claims description 4
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 claims description 4
- 230000007574 infarction Effects 0.000 claims description 4
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 4
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 3
- 229930003537 Vitamin B3 Natural products 0.000 claims description 3
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims description 3
- 235000019160 vitamin B3 Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000011708 vitamin B3 Substances 0.000 claims description 3
- 208000028399 Critical Illness Diseases 0.000 claims description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 10
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 60
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 59
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 29
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 24
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 24
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 22
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 22
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 20
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 20
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 17
- JADVWWSKYZXRGX-UHFFFAOYSA-M thioflavine T Chemical group [Cl-].C1=CC(N(C)C)=CC=C1C1=[N+](C)C2=CC=C(C)C=C2S1 JADVWWSKYZXRGX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- WEDIKSVWBUKTRA-WTKGVUNUSA-N CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)CN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@@H]2NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](Cc3c[nH]cn3)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)Cc3ccccc3)C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](Cc3c[nH]cn3)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](Cc3ccc(O)cc3)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](Cc3ccc(O)cc3)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](Cc3ccc(O)cc3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](Cc2ccccc2)C(=O)N[C@@H](Cc2ccccc2)C(=O)N[C@@H](Cc2ccc(O)cc2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)NC1=O)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)CN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@@H]2NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](Cc3c[nH]cn3)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)Cc3ccccc3)C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](Cc3c[nH]cn3)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](Cc3ccc(O)cc3)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](Cc3ccc(O)cc3)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](Cc3ccc(O)cc3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](Cc2ccccc2)C(=O)N[C@@H](Cc2ccccc2)C(=O)N[C@@H](Cc2ccc(O)cc2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)NC1=O)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC WEDIKSVWBUKTRA-WTKGVUNUSA-N 0.000 description 16
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 16
- 108010073961 Insulin Aspart Proteins 0.000 description 15
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 15
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 14
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 14
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 14
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 13
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 13
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 12
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 12
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 11
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 11
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 11
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 10
- 230000009471 action Effects 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 9
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 9
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 8
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 8
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 8
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 8
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 8
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 7
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 6
- 206010061592 cardiac fibrillation Diseases 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 6
- 230000002600 fibrillogenic effect Effects 0.000 description 6
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 6
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 5
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 5
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 5
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 5
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 5
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N Zinc dication Chemical compound [Zn+2] PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 4
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 4
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 4
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 4
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 4
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 3
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 3
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010075254 C-Peptide Proteins 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- FVIGODVHAVLZOO-UHFFFAOYSA-N Dixanthogen Chemical compound CCOC(=S)SSC(=S)OCC FVIGODVHAVLZOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 102000005237 Isophane Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108010081368 Isophane Insulin Proteins 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- SEQKRHFRPICQDD-UHFFFAOYSA-N N-tris(hydroxymethyl)methylglycine Chemical compound OCC(CO)(CO)[NH2+]CC([O-])=O SEQKRHFRPICQDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 2
- 108010076181 Proinsulin Proteins 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 description 2
- 125000000613 asparagine group Chemical group N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 229930003836 cresol Natural products 0.000 description 2
- 230000006240 deamidation Effects 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 2
- 230000003619 fibrillary effect Effects 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 229940006445 isophane insulin Drugs 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 2
- FLNZCOAXLKROMB-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid propane-1,2,3-triol Chemical compound P(=O)(O)(O)O.OCC(O)CO.OCC(O)CO.OCC(O)CO FLNZCOAXLKROMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035408 type 1 diabetes mellitus 1 Diseases 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010094108 Amyloid Proteins 0.000 description 1
- 102000001049 Amyloid Human genes 0.000 description 1
- OMLWNBVRVJYMBQ-YUMQZZPRSA-N Arg-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O OMLWNBVRVJYMBQ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- LQVXSNNAFNGRAH-QHCPKHFHSA-N BMS-754807 Chemical compound C([C@@]1(C)C(=O)NC=2C=NC(F)=CC=2)CCN1C(=NN1C=CC=C11)N=C1NC(=NN1)C=C1C1CC1 LQVXSNNAFNGRAH-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 102000005367 Carboxypeptidases Human genes 0.000 description 1
- 108010006303 Carboxypeptidases Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052693 Europium Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000018389 Exopeptidases Human genes 0.000 description 1
- 108010091443 Exopeptidases Proteins 0.000 description 1
- 101710163305 Fibril protein Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 108010065920 Insulin Lispro Proteins 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 1
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 101500021084 Locusta migratoria 5 kDa peptide Proteins 0.000 description 1
- NPBGTPKLVJEOBE-IUCAKERBSA-N Lys-Arg Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCNC(N)=N NPBGTPKLVJEOBE-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- FSVCELGFZIQNCK-UHFFFAOYSA-N N,N-bis(2-hydroxyethyl)glycine Chemical compound OCCN(CCO)CC(O)=O FSVCELGFZIQNCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 235000014680 Saccharomyces cerevisiae Nutrition 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UZMAPBJVXOGOFT-UHFFFAOYSA-N Syringetin Natural products COC1=C(O)C(OC)=CC(C2=C(C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)=C1 UZMAPBJVXOGOFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004566 Transfer RNA Proteins 0.000 description 1
- 239000007997 Tricine buffer Substances 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- ZOIORXHNWRGPMV-UHFFFAOYSA-N acetic acid;zinc Chemical compound [Zn].CC(O)=O.CC(O)=O ZOIORXHNWRGPMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003941 amyloidogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000000883 anti-obesity agent Substances 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 229940125710 antiobesity agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- RCHHVVGSTHAVPF-ZPHPLDECSA-N apidra Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3N=CNC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CNC=N1 RCHHVVGSTHAVPF-ZPHPLDECSA-N 0.000 description 1
- 229940112930 apidra Drugs 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- 150000001483 arginine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 108010068380 arginylarginine Proteins 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000007681 bariatric surgery Methods 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007998 bicine buffer Substances 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 230000006652 catabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000005465 channeling Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 238000013523 data management Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 230000000368 destabilizing effect Effects 0.000 description 1
- KCFYHBSOLOXZIF-UHFFFAOYSA-N dihydrochrysin Natural products COC1=C(O)C(OC)=CC(C2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C(=O)C2)=C1 KCFYHBSOLOXZIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N europium atom Chemical compound [Eu] OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 208000004104 gestational diabetes Diseases 0.000 description 1
- 230000009229 glucose formation Effects 0.000 description 1
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 description 1
- 125000000404 glutamine group Chemical group N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNRQPCUGRUFHED-DETKDSODSA-N humalog Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1.C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 WNRQPCUGRUFHED-DETKDSODSA-N 0.000 description 1
- 229940038661 humalog Drugs 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005661 hydrophobic surface Effects 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 108700039926 insulin glulisine Proteins 0.000 description 1
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000004322 lipid homeostasis Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 206010033675 panniculitis Diseases 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000001322 periplasm Anatomy 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 238000013310 pig model Methods 0.000 description 1
- 238000012667 polymer degradation Methods 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 229960003611 pramlintide Drugs 0.000 description 1
- 108010029667 pramlintide Proteins 0.000 description 1
- NRKVKVQDUCJPIZ-MKAGXXMWSA-N pramlintide acetate Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 NRKVKVQDUCJPIZ-MKAGXXMWSA-N 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 108010066381 preproinsulin Proteins 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004845 protein aggregation Effects 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000003998 size exclusion chromatography high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000930 thermomechanical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012929 tonicity agent Substances 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000004246 zinc acetate Substances 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/28—Insulins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/455—Nicotinic acids, e.g. niacin; Derivatives thereof, e.g. esters, amides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/465—Nicotine; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2121/00—Preparations for use in therapy
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Preparaciones de insulina que comprenden un compuesto de insulina o una mezcla de dos o más compuestos de insulina, un compuesto nicotínico y un aminoácido.
Description
PREPARACION QUE COMPRENDE INSULINA, NICOTINAMIDA Y UN
AMINOACIDO
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se relaciona a preparaciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de insulina, un compuesto nicotínico y un aminoácido.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
La diabetes mellitus es un trastorno metabólico en el cual la capacidad para utilizar glucosa se pierde parcial o completamente. Aproximadamente 5% de toda la gente sufre de diabetes y el trastorno alcanza proporciones epidémicas .
Desde la introducción de la insulina en 1920, se han hecho mejoras continuas en el tratamiento de la diabetes. Para ayudar a evitar los altos niveles de glicemia, los pacientes diabéticos con frecuencia practican terapia de inyección múltiples, donde se administra la insulina con cada comida. Ya que los pacientes diabéticos han sido tratados con insulina por varias décadas, hay una necesidad principal para preparaciones de insulina que mejoren la seguridad y calidad de vida. Entre las preparaciones de insulina comercialmente disponibles, pueden ser mencionadas las preparaciones de acción rápida, actuación intermedia y de acción prolongada.
En el tratamiento de diabetes mellitus, se han sugerido y usado muchas variedades de preparaciones
REF: 225638 farmacéuticas de insulina, como la insulina regular (como Actrapid®) , isofano insulina (designada NPH) , suspensiones de zinc e insulina (como Semilente®, Lente® y UI-tralente®) , e insulina isofano bifásica (como NovoMix®) . Los análogos de insulina humana y derivados han sido desarrollados, diseñados para perfiles particulares de acción, es decir acción rápida o acción prolongada. Algunas de las preparaciones de insulina comercialmente disponibles como análogos de insulina de acción rápida incluyen NovoRapid® (preparación de insulina humana B28Asp) , Humalog® (preparación de insulina humana B28LysB29Pro) y Apidra® (preparación de insulina humana B3LysB29Glu) .
Las solicitudes internacionales WO 91/09617 y WO/9610417 (Novo Nordisk A/S) describen preparaciones de insulina que contienen nicotinamida o ácido nicotínico o una sal de los mismos .
Las preparaciones farmacéuticas más frecuentes de insulina son administradas por inyección subcutánea. Es importante para el paciente el perfil de acción dé la insulina, lo que significa la acción de insulina en el metabolismo de glucosa como una función del tiempo a partir de la inyección. En este perfil, ínter alia, el tiempo de inicio, el valor máximo y la duración total de acción son importantes. En el caso de insulinas' de bolo, se desean y son requeridas por los pacientes una variedad de preparaciones de insulina con diferentes perfiles de acción. Un paciente puede, el mismo día, usar las preparaciones de insulina con muy diferentes perfiles de acción. El perfil de acción deseado por ejemplo, depende del tiempo del día y la cantidad y composición de la comida que come el paciente.
Igualmente importante para el paciente es la estabilidad química de las preparaciones de insulina, por ejemplo, debido al uso abundante de dispositivos de inyección similares a pluma como dispositivos los cuales contienen cartuchos de Penfill®, en los cuales se almacena una preparación de insulina hasta que se vacía el cartucho total lo cual puede ser por al menos 1 a 2 semanas para dispositivos que contienen cartuchos de 1.5-3.0 mi. Durante el almacenamiento, ocurren los cambios químicos covalentes en la estructura de insulina. Esto puede llevar a la formación de moléculas las cuales pueden ser menos activas y/o potencialmente inmunogénicas como productos de desamidación y productos de transformación de peso molecular superior (dímeros, polímeros) . Adicionalmente , también es importante la estabilidad física de las preparaciones de insulina, ya que almacenamiento a largo plazo puede eventualmente llevar a la formación de fibrilas insolubles, las cuales son biológicamente inactivas y potencialmente inmunogénicas.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
La invención se relaciona a preparaciones de insulina con proporción de absorción favorable y estabilidad química y física favorable. La presente invención se relaciona a preparaciones de insulina que comprenden insulina humana y/o análogos de la misma, nicotinamida o ácido nicotínico y/o sales de los mismos y arginina.
En una modalidad, la presente invención se relaciona a una preparación de insulina la cual comprende:
• un compuesto de insuina,
• un compuesto nicotínico, y
• arginina.
En otra modalidad la preparación de insulina puede además comprender ácido glutámico.
En otra modalidad, la presente invención también contempla un método para el tratamiento de diabetes mellitus en un sujeto o para reducir el nivel de glucosa sanguíneo en un sujeto el cual comprende administrar a un sujeto o mamífero una preparación de insulina de acuerdo a la invención .
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
La Figura 1 muestra el desarrollo en porcentaje de contenido de insulina total de productos de degradación durante 2 semanas, de almacenamiento en 37 °C de preparaciones de acuerdo a la presente invención. La letra A se refiere a una referencia NovoRapid® y letras restantes corresponden a preparaciones de insulina aspartato como se describen en la Tabla 1 del Ejemplo 1. Comparada con la preparación NovoRapid® (preparación A) , la adición de la nicotinamida (preparaciones B y D) lleva a una formación incrementada de productos de degradación, mientras que la adición combinada de nicotinamida, ácido glutámico y arginina (preparaciones C y E) , tiene un patrón de degradación bastante similar, con menor formación de GP.
La Figura 2 muestra el desarrollo en porcentaje de contenido de insulina total de productos de degradación durante 2 semanas de almacenamiento en 37°C de preparaciones de acuerdo a esta invención. La letra A se refiere a una referencia de NovoRapid® y las letras restantes corresponden a preparaciones de insulina asparato como se describen la Tabla 1 del Ejemplo 1. La adición combinada de nicotinamida, ácido glutámico y arginina, preparaciones F, G, H y I, , difieren en sistema de amortiguador, fosfato o amortiguador tris, y una concentración de insulina y Zn, 0.6 mM y 0.3 mM ó 1.2 mM y 0.6 mM, tiene un patrón de degradación similar a la preparación NovoRapid®, preparación A.
La Figura 3 muestra la concentración de glucosa
(promedio -+/- SEM, N=8) en plasma después de la inyección subcutánea en cerdos de una dosis de 1 nmoles/kg en 0 minutos de preparaciones de acuerdo a esta invención. La letra A se refiere a una referencia NovoRapid® y las letras restantes corresponden a preparaciones de insulina aspartato como se describe en la Tabla 1 del Ejemplo 1. Comparada con la preparación de NovoRapid® (preparación A) la proporción inicial de glucosa plasmática decreciente es más rápida para la preparación con adición de nicotinamida (preparación N) e incluso más rápida para una combinación de nicotinamida y arginina (preparación M) .
La Figura 4 muestra la concentración de glucosa en plasma (promedio +/- SEM, N=7) después de la inyección subcutánea en cerdos de una dosis de 1 nmoles/kg en 0 minutos de preparaciones de acuerdo a esta invención. La letra A se refiere a una referencia de NovoRapid® y las letras restantes corresponden a preparaciones de insulina aspartato como se describen en la Tabla 1 del Ejemplo 1. Comparado con la preparación de NovoRapid® (preparación A) , la proporción inicial de glucosa plasmática decreciente es más rápida para una preparación con una combinación de nicotinamida, arginina y ácido glutámico (preparación L) y para una preparación con una combinación de nicotinamida y arginina (preparación K) .
La Figura 5 muestra la concentración de insulina aspartato en plasma (promedio +/- SEM, N=7) después de la inyección subcutánea en cerdos de una dosis de 1 nmoles/kg en 0 minutos de preparaciones de acuerdo a esta invención. La letra A se refiere a una referencia de NovoRapid® y las letras restantes corresponden a preparaciones de insulina asparato como se describen en la Tabla 1 del Ejemplo 1.
Comparado con la preparación de NovoRapid®, (preparación A) , la velocidad de absorción inicial del componente de insulina de las preparaciones con nicotinamida (preparación J) , la combinación de nicotinamida y arginina (preparación K) y la combinación de nicotinamida, arginina y ácido glutámico (preparación L) es marcadamente más rápida.
La Figura 6 muestra que F es la fluorescencia Tht en el tiempo t. La constante t° es el tiempo necesario para alcanzar 50% de fluorescencia máxima. Los dos parámetros importantes que describen la formación de fibril son el lapso de tiempo calculado por t°-2T y el índice constante aparente kapp=l/x
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
La absorción después de la inyección subcutánea del compuesto de insulina en las preparaciones de insulina de la presente invención es encontrada sorpresivamente para ser más rápida que aquel de las preparaciones de insulina de referencia. Esta propiedad es útil para insulinas de acción rápida, en particular en conexión con un régimen de inyección múltiple donde se da la insulina antes de cada comida. Con inicio más rápido de acción, la insulina puede convenientemente ser tomada más cerca de la comida que con soluciones de insulina de acción rápida convencional. Adicionalmente , una desaparición más rápida de la insulina disminuye probablemente el riesgo de hipoglicemia post-comida.
Las preparaciones de insulina de la presente invención son preparaciones de insulina de acción rápida que comprenden un compuesto de insulina como una insulina asparato, un compuesto nicotínico, como la nicotinamida y la arginina de aminoácido. Opcionalmente , las preparaciones de insulina de la presente invención pueden comprender además aminoácidos como el ácido glutámico. Estas preparaciones de insulina tienen un perfil de absorción rápida que mimetiza la fisiología normal más cercanamente que las terapias existentes. Adicionalmente , las preparaciones de insulina de la presente invención tienen estabilidad química y física adecuada para preparaciones farmacéuticas comerciales.
Las preparaciones de insulina de la presente invención proporcionan un inicio más rápido de acción comparada con las terapias de insulina existentes. Las preparaciones de insulina ultra-rápidas tienen la ventaja de restablecer la primera fase de liberación de insulina, conveniencia de inyección y detiene la producción de glucosa hepática. Las preparaciones de insulina de la presente invención tienen una velocidad de absorción favorable a partir de subcutis en plasma con un incremento en la velocidad de absorción inicial en el intervalo de 1.5 a 5 veces, cuando se' compara con las preparaciones convencionales como NovoRapid®, como se sugiere por varios experimentos de PK/PD en cerdos . Esta velocidad de absorción más rápida puede mejorar el control glicémico y conveniencias y puede permitir un cambio de la dosificación pre-comida a post-comida. La presente invención se basa en parte, en el descubrimiento sorprendente que aunque, la adición de nicotinamida permite el incremento en la velocidad de absorción, tiene también un efecto negativo en la estabilidad química por incrementar significativamente la cantidad de MGP. Las preparaciones de insulina de la presente invención tienen una estabilidad química mejorada por adición de arginina, lo cual se refleja en por ejemplo una reducción en la formación de dímeros y polímeros e insulinas desamido después del almacenamiento. Las preparaciones de insulina de la presente invención pueden adicionalmente también tener estabilidad física mejorada, lo cual puede ser útil para uso en bombas.
La presente invención proporciona una preparación de insulina la cual comprende un compuesto de insulina, de acuerdo a la presente invención la cual está presente en una concentración de aproximadamente 0.1 mM a aproximadamente 10.0 mM, y en donde la preparación tiene un pH de 3 a 8.5. La preparación también comprende un compuesto nicotínico y arginina. La preparación puede además comprender inhibidores de proteasa, iones de metal, un sistema amortiguador, conservador, agente de tonicidad, agente quelante, estabilizantes y tensioactivos .
En una modalidad las preparaciones de insulina comprenden una insulina humana, un análogo o combinaciones de los mismos, nicotinamida y/o ácido nicotínico y/o sales de los mismos y arginina y/o sales de la misma.
En una modalidad, las preparaciones de insulina de acuerdo a la presente invención comprende una solución acuosa de insulina humana B28Asp, nicotinamida y arginina.
El contenido de insulina humana B28Asp en las soluciones de esta invención puede estar en el intervalo de 15 a 500 unidades internacionales (IU)/ml, preferentemente en el intervalo de 50 a 333 IU/ml, en preparaciones para inyección. Sin embargo, para otros propósitos de administración parental, el contenido del compuesto de insulina puede ser superior.
Se describe también en la presente una preparación de insulina que comprende un compuesto de insulina, un compuesto nicotínico y ácido glutámico.
En el presente contexto la unidad "IU" corresponde a 6 nmoles .
El término "insulina aspartato" se refiere al análogo de insulina humana la insulina humana B28Asp.
El término "inicio" se refiere al tiempo de inyección hasta que la curva PK cambia a un incremento.
El término "velocidad de absorción" se refiere a la pendiente ele la curva PK.
Un "compuesto de insulina" de acuerdo a la invención es entendido en la presente como insulina humana, un análogo de insulina y/o cualquier combinación de las mismas.
El término "insulina humana" como se usa en la presente significa la hormona humana cuya estructura y propiedades son bien conocidas. La insulina humana tiene dos cadenas de polipéptido que están conectadas por puentes de disulfuro entre los residuos de cisteína, es decir la cadena A y la cadena B. La cadena A es un péptido de 21 aminoácidos y la cadena B es un péptido de 30 aminoácidos, las dos cadenas que están conectadas por tres puentes disulfuro: uno entre las cisteínas en la posición 6 y 11 de la cadena A, la segunda entre la cisteína en la posición 7 de la cadena A y la cisteína en la posición 7 de la cadena B, y la tercera entre la cisteína en la posición 20 de la cadena A y la cisteína en la posición 19 de la cadena B.
La hormona es sintetizada como una proinsulina precursora de una · cadena sencilla (preproinsulina) que consiste de un prepéptido de 24 aminoácidos seguido por una proinsulina que contiene 86 aminoácidos en la configuración: prepéptido B-Arg Arg-C-Lys Arg-A, en la cual C es un péptido de conexión de 31 aminoácidos. Arg-Arg y Lys-Arg son sitios de escisión para escisión del péptido de conexión a partir de las cadenas A y B.
Por "análogo de insulina" como se usa en la presente se entiende un polipéptido derivado de la estructura primaria de una insulina que ocurre en forma natural, por ejemplo aquella de la insulina humana, por mutación. Una o más mutaciones son hechas por eliminar y/o substituir por lo menos un residuo de aminoácidos que ocurre en la insulina que ocurre naturalmente y/o por agregar por lo menos un residuo de aminoácido. Los residuos de aminoácidos agregados y/o substituidos pueden ya sea ser residuos de aminoácidos codificables u otros residuos de aminoácidos que ocurren en forma natural .
En una modalidad un análogo de insulina comprende menos de 8 modificacionees (substituciones, eliminaciones, adiciones y cualquier combinación de los mismos) con relación a la insulina progenitora, alternativamente menos de 7 modificaciones con relación a la insulina progenitora, alternativamente menos de 6 modificaciones con relación a la insulina progenitora, alternativamente menos de 5 modificaciones con relación a la insulina progenitora, alternativamente menos de 4 modificaciones con relación a la insulina progenitora, alternativamente menos de 3 modificaciones con relación a la insulina progenitora, alternativamente menos de 2 modificaciones con relación a la insulina progenitora.
Las mutaciones en la molécula de insulina son nombradas estableciendo la cadena (A o B) , la posición, y el código de tres letras para el aminoácido que substituye el aminoácido nativo. Por "desB30" o "B(l-29)" se entiende una cadena B de insulina natural o análogo de la misma que carece del residuo de aminoácido B30 y por insulina humana B28Asp se entiende una insulina humana en donde el residuo de aminoácido en la posición 28 de la cadena B ha sido substituida con Asp.
Ejemplos de análogos de insulina son donde Pro en la posición 28 de la cadena B es mutada con Asp, Lys, Leu, Val, o Ala y/o Lys en la posición B29 es mutada con Pro, Glu o Asp. Adicionalmente, Asn en la posición B3 puede ser mutada con Thr, Lys, Gln, Glu o Asp. El residuo de aminoácido en la posición A21 puede ser mutado con Gly. El aminoácido en la posición Bl puede ser mutado con Glu. El aminoácido en la posición B16 puede ser mutada con Glu o His . Ejemplos adicionales de análogos de insulina son los análogos de eliminación por ejemplo análogos donde el aminoácido B30 en insulina humana ha sido eliminada (des(B30) insulina humana) análogos de insulina en donde el aminoácido Bl en la insulina humana ha sido eliminada (des(Bl) de insulina humana), insulina humana des(B28-B30) e insulina humana des(B27).
Los análogos de insulina en dond la cadena A y/o la cadena B tienen una extensión N terminal y los análogos de insulina en donde la cadena A y/o la cadena B tienen una extensión C terminal como con dos residuos de arginina agregados a la cadena C terminal de la cadena B son también ejemplos de análogos de insulina. Ejemplos adicionales son análogos de insulina que comprenden combinaciones de las mutaciones mencionadas. Los análogos de insulina en donde el aminoácido en la posición A14 es Asn, Gln, Glu, Arg, Asp, Gly o His, el aminoácido en la -posición B25 es His y el cual opcionalmente además comprende una o más mutaciones adicionales son ejemplos adicionales de análogos de insulina. Los análogos d insulina de la insulina humana en donde el residuo de aminoácidos en la posición A21 es Gly y en donde el análogo de insulina es además extendido en la terminación C con dos residuos de arginina son también ejemplos de análogos de insulin .
Ejemplos adicionales de análogos de insulina incluyen, pero no se limitan a: insulina humana DesB30; insulina humana AspB28; insulina humana AspB28 , desB30 ; insulina humana LysB3 , GluB29 ; insulina humana LysB28, ProB29; insulina humana GlyA21 , ArgB31 , ArgB32 ; insulina humana GluA14 , HisB25 ; insulina humana HisA14 , HisB25 ; insulina humana GluA14 , HisB25 , desB30 ; insulina humana HisA14, HisB25 , desB30 ; insulina humana GluA14 , HisB25 , desB27 , desB28 , desB29, désB30, GluA14, HisB25, GluB27, desB30 insulina humana
GluA14 , HisB16 , HisB25 , desB30 ; insulina humana HisA14 , HisB16 , HisB25 , desB30 ; insulina humana
HisA8 , GluA14 , HisB25 , GluB27 , desB30 ; insulina humana
HisA8 , GluA14 , GluBl, GluB15 , HisB25, GluB27, desB30 e insulina humana Hi-sA8, GluA14, GluB16, HisB25, desB30.
El término "compuesto nicotínico" incluye nicotinamida, ácido nicotínico, niacina, niacina amida y vitamina B3 y/o sales de los mismos y/o cualquier combinación de los mismos.
De acuerdo a la presente invención, la concentración del compuesto nicotínico y/o sales de los mismos está en el intervalo de aproximadamente 1 mM a aproximadamente 300 mM o de aproximadamente 5 mM a aproximadamente 200 mM.
El término "arginina" o "Arg" incluye el aminoácido arginina y/o sal de la misma.
En una modalidad, la preparación de insulina comprende 1 a 100 mM de arginina,
En una modalidad, la preparación de insulina comprende 1 a 20 mM de arginina.
En una modalidad, la preparación de insulina comprende 20 a 90 mM de arginina.
En una modalidad, la preparación de insulina comprende 30 a 85 mM de arginina.
El término "ácido glutámico" o "Glu" incluye el aminoácido ácido glutámico y/o una sal del mismo.
En una modalidad, la preparación de insulina comprende 1 a 100 mM de ácido glutámico.
En una modalidad, la preparación de insulina comprende 20 a 90 mM de ácido glutámico.
En una modalidad, la preparación de insulina comprende 30 a 85 mM de ácido glutámico.
El término "preparación farmacéutica" o "preparación de insulina" como se usa en la presente significa un producto el cual comprende un compuesto de insuina, es decir, una insulina humana, un análogo de la misma y/o combinaciones de los mismos y un compuesto nicotínico y un aminoácido, opcionalmente junto con otros excipientes como los conservadores, agentes quelantes, modificadores de tonicidas, agentes de voluminosidad, estabilizantes, antioxidantes, polímeros y tensioactivos , iones de metal, vehículos oleaginosos y proteínas (por ejemplo, albúmina sérica humana, gelatina o proteínas) , la preparación de insulina que es útil para tratar,, prevenir, o reducir la severidad de una enfermedad o trastorno por administración de la preparación de insulina a una persona. De esta forma, una preparación de insulina es también conocida en la técnica como una preparación farmaceútica o composición farmacéutica.
El amortiguador puede ser seleccionado del grupo el cual consiste de, pero no limitado a, acetato de sodio, carbonato de sodio, citrato, fosfato dihidrógeno de sodio, fosfato hidrógeno disódico, fosfato de sodio, y tris (hidroximetil) -aminometano, bicina, tricina, ácido málico, succinato, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido aspártico o mezclas de los mismos. Cada uno de estos amortiguadores específicos constituye una modalidad alternativa de la invención.
La preparación de insulina de la presente invención puede además comprender otros ingredientes comunes a las preparaciones de insulina, por ejemplo agentes de complejo de zinc como amortiguadores de citrato y fosfato.
Glicerol y/o- manitol y/o cloruro de sodio pueden estar presentes en una cantidad correspondiente a una concentración de 0 a 250 mM, 0 a 20 mM ó 0 a 100 mM.
Estabilizantes, tensíoactivos y conservadores pueden también estar presentes en las preparaciones de insulina de esta invención.
Las preparaciones de insulina de la presente invención pueden además comprender un conservador aceptable farmacéuticamente. El conservador puede estar presente en una cantidad suficiente para obtener un efecto conservador. La cantidad del conservador en una preparación de insulina puede estar determinada a partir de por ejemplo literatura en el campo y/o la cantidad conocida de conservador en por ejemplo productos comerciales. Cada uno de estos conservadores específicos constituye una modalidad alternativa de la invención. Se describe el uso de un conservador en preparaciones farmacéuticas, por ejemplo en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19 th edición, 1995.
El conservador presente en la preparación de insulina de esta invención puede ser como en las preparaciones de insulina hasta ahora convencionales, por ejemplo, fenol, m-cresol y metilparabeno .
La preparación de insulina de la presente invención puede además comprender un agente quelante. El uso de un agente quelante en preparaciones farmacéuticas es bien conocido para la persona experta. Por conveniencia se hace referencia a Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th edición, 1995.
La preparación de insulina de la presente invejición puede además comprender un estabilizante. El término "estabilizante" como se usa en la presente se refiere a químicos agregados a polipéptido que contiene preparaciones farmacéuticas con el fin de estabilizar el péptido, es decir ' incremenar la vida media y/o tiempo en uso de las preparaciones . Para conveniencia se hace referencia a Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th edición, 1995.
La preparación de insulina de la presente invención puede además comprender un tensioactivo . El término "tensioactivo" como se usa en la presente se refiere a cualesquiera moléculas o iones que están comprendidos de una parte soluble en agua (hidrofílica) , la cabeza, y un segmento soluble en grasa (lipofílico) . Los tensioactivos se acumulan preferentemente en interfases, la parte hidrofílica está orientada hacia la parte de agua (fase hidrofílica) y la parte lipofílica hacia la fase de aceite o hidrofóbicá (es decir, vidrio, aire, aceite, etc) . La concentración en la cual los tensioactivos empiezan a formar las micelas es conocido como la concentración de micela crítica o CMC. Adicionalmente , los tensioactivos disminuyen la tensión superficial de un líquido. Los tensioactivos son también conocidos como compuestos anfipáticos . El término "detergente" es un sinónimo usado para tensioactivos en general. El uso de un tensioactivo en preparaciones farmacéuticas es bien conocido para la persona experta. Para conveniencia se hace referencia a Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th edición, 1995.
En una modalidad adicional la invención se relaciona a una preparación de insulina que comprende una solución acuosa de un compuesto de insulina de la presente invención, y un amortiguador, en donde el compuesto de insulina está presente en una concentración de 0.1 mM o arriba, y en donde la preparación tiene un pH de aproximadamente 3.0 a aproximadamente 8.5 en temperatura ambiente (~25°C) .
La presente invención también se relaciona a métodos para producir las preparaciones de insulina de la invención .
En una modalidad, el método para hacer las preparaciones de la invención comprende:
a) preparar una solución por disolver el compuesto de insulina o una mezcla de compuestos de insulina en agua o amortiguador;
b) preparar una solución por disolver un ión de metal divalente en agua o amortiguador;
c) preparar una solución por disolver un conservador en agua o amortiguador;
d) preparar una solución por disolver un agente de isotonicidad en agua o amortiguador;
e) preparar una solución por disolver un tensioactivo y/o un estabilizante en agua o amortiguador;
f) mezclar la solución a) y una o más soluciones b) , c) , d) y e) ;
Finalmente ajustar el pH de la mezcla en f) al pH deseado seguido por una filtración estéril.
Las preparaciones de insulina de la presente invención pueden ser usadas en el tratamiento de diabetes por administración parental . Se recomienda que la dosis de las preparaciones de insulina de esta invención la cual es para ser administrada al paciente sea seleccionada por un médico.
La administración parental puede ser realizada por inyección subcutánea, intramuscular, intraperitoneal o intravenosa por medio de una jeringa, opcionalmente una jeringa similar a pluma. Alternativamente, la administración parental puede ser realizada por medio de una bomba de infusión. Como una opción adicional, las preparaciones de insulina que contienen el compuesto de insulina de la invención pueden también ser adaptadas para administración transdérmica, por ejemplo por inyección libre de aguja o a partir de un parche, opcionalmente un parche yontoforático , o administración transmucosal por ejemplo bucal.
Las preparaciones de insulina de acuerdo a la presente invención pueden ser administradas a un paciente en necesidad del tratamiento en varios sitios, por ejemplo, en sitios tópicos, por ejemplo, sitios de la piel y mucosales, en sitios los cuales derivan la absorción, por ejemplo, administración en una arteria, en una vena, en el corazón, y en sitios los cuales implican absorción, por ejemplo, administración en la piel, bajo la piel, en un músculo o en el abdomen.
En una modalidad de la invención la preparación de insulina es una preparación acuosa, es decir preparación que comprende agua. La preparación es típicamente una solución o una suspensión. En una modalidad adicional de la invención la preparación de insulina es una solución acuosa.
El término "preparación acuosa" es definida como una preparación la cual comprende por lo menos 50% p/p en agua. Similarmente , el término "solución acuosa" es definida como una solución que comprende por lo menos 50% p/p en agua, y el término "suspensión acuosa" es definida como una suspensión que comprende por lo menos 50% p/p de agua.
Las suspensiones acuosas pueden contener los compuestos activos en mezcla con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas.
En una modalidad, las preparaciones de insulina de esta invención son bien adecuadas para aplicación en dispositivos similares a pluma para terapia de insulina por inyección .
En una modalidad las preparaciones de insulina de la presente invención pueden ser usadas en bombas para administración de insulina.
El término "estabilidad física" de la preparación de insulina como se usa en la presente se refiere a la tendencia de la proteína para formar agregados inactivos y/o insolubles biológicamente de la proteína como un resultado de la exposición de la proteína a tensiones termomecánicas y/o interacción con interfases y superficies que son desestabilizantes, como las superficies hidrofóbicas e interfases. La estabilidad física de las preparaciones de proteína acuosa es evaluada por medio de inspección visual y/o mediciones de turbidez después de exponer la preparación llenada en contenedores adecuados (por ejemplo cartuchos o viales) a tensiones mecánicas/físicas (por ejemplo agitación) en diferentes temperaturas por varios periodos de tiempo. La inspección visual de las preparaciones es realizada en una luz enfocada aguda con un fondo negro. La turbidez de la preparación es caracterizada por una clasificación visual que clasifica el grado de turbidez por ejemplo en una escala de 0 a 3 (una preparación que no muestra turbidez corresponde a una clasificación visual 0, y una preparación que muestra una turbidez visual a la luz del día corresponde a una clasificación visual 3) . Se clasifica una preparación físicamente inestable con respecto a la agregación de proteínas, cuando se muestra turbidez visual a la luz del día. Alternativamente, la turbidez de la preparación puede ser evaluada por simples mediciones de turbidez bien conocidas para la persona experta. La estabilidad física de las preparaciones de proteína acuosa puede también ser evaluadas por usar un agente o sonda espectroscópica del estado conformacional de la proteína. La sonda es preferentemente una molécula pequeña que enlaza preferentemente a un conformador no nativo de la proteína. Un ejemplo de una sonda espectroscópica molecular pequeña de estructura de proteína es Tioflavina T. La tioflavina T es un tinte fluorescente que ha sido usado ampliamente para la detección de fibrilas amiloides. En la presencia de fibrilas, y quizás otras configuraciones de proteína también, la tioflvina T da origen a un nuevo máximo de excitación en aproximadamente 450 nm y emisión incrementada en aproximadamente 482 nm cuando se enlaza a una forma de proteína de fibrila. La tioflavina T no enlazada es esencialmente no fluorescente en las longitudes de onda.
El término "estabilidad química" de la preparación de proteína como se usa en la presente se refiere a cambios en la estructura de proteína covalente llevando a la formación de productos de degradación química con potencia biológica menos potncial y/o propiedades inmunogénicas incrementadas potenciales comparadas con la estructura de proteína nativa. Varios productos de degradación química pueden ser formados dependiendo del tipo y naturaleza de la proteína nativa y el ambiente al cual se expone la proteína. Cantidades incrementadas de productos de degradación química es con frecuencia observada durante el almacenamiento y uso de la preparación de proteína. La mayoría de las proteínas son tendientes a la desamidación, un proceso en el cual el grpo de amida de cadena lateral en residuos de glutaminilo o asparaginilo es hidrolizado para formar un ácido carboxílico libre o residuos de asparaginilo para formar un derivado de IsoAsp. Otras trayectorias de degradación implica la formación de productos de alto peso molecular donde dos o más moléculas de proteína son enlazadas covalentemente entre si a través de las interacciones de disulfuro que llevan a la formación de dímero enlazado covalentemente, oligómero y productos de degradación de polímero (Stability of Protein Pharmaceuticals, Ahem, T.J. & Manning M.C., Plenum Press, New York 1992). La oxidación (de por ejemplo residuos de metionina) puede ser mencionada como otra variante de degradación química. La estabilidad química de la preparación de proteína puede ser evaluada por medir la cantidad de los productos de degradación química en varios puntos de tiempo después de la exposición a diferentes condiciones ambientales (la formación de productos de degradación pueden con frecuencia ser acelerados por ejemplo incrementando la temperatura) . La cantidad de cada producto de degradación individual es con frecuencia determinado por la separación de los productos de degradación dependiendo del tamaño y/o carga molecular usando varias técnicas de cromatografía (por ejemplo, SEC-HPLC y/o RP-HPLC) . Ya que los productos MGP son potencialmente inmunogénicos y no activos biológicamente, son ventajosos menores niveles de MGP.
El término "preparación estabilizada" se refiere a una preparación con estabilidad física incrementada, estabilidad química incrementada o estabilidad física y química incrementada. En general, una preparación debe ser estable durante el uso y almacenamiento (en conformidad con el uso recomendado y condiciones de almacenamiento) hasta que se alcanza la fecha de expiración.
" " El término "diabetes" o "diabetes mellitus" incluye diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, diabetes gestacional (durante el embarazo) y otros estados que provocan la hiperglicemia . El término es usado para un trastorno metabólico en el cual el páncreas produce cantidades insuficientes de insulina, o en el cual las células del cuerpo fallan para responder apropiadamente a la insulina de esta forma evitando que las células absorban glucosa. Como un resultado, la glucosa se acumula en la sangre.
La diabetes tipo 1, también llamada diabetes mellitus dependiente a insulina (IDDM) y diabetes de inicio juvenil, es provocada por destrucción de células B, usualmente que llevan a deficiencia absoluta de insulina.
La diabetes tipo 2, también conocida como diabetes mellitus no dependiente a insulina (NIDDM) y diabetes de inicio en adulto, es asociada con resistencia de insulina predominante y de esta forma relativa deficiencia de insulina y/o un defecto secretorio predominantemente de insulina con resistencia a insulina.
El término "aceptable farmacéuticamente" como se usa en la presente significa adecuado para aplicaciones farmacéuticas normales, es decir, que no dan origen a ningún evento adverso serio en los pacientes.
El término "tratamiento de una enfermedad" como se usa en la presente significa el manejo y cuidado de un paciente que tiene desarrollada la enfermedad, condición o trastorno e incluye el tratamiento, prevención o alivio de la enfermedad. El propósito del tratamiento es combatir la enfermedad, afección o trastorno. El tratamiento incluye la administración de los compuestos activos para eliminar o controlar la enfermedad, afección o trastorno así como también aliviar los síntomas o complicaciones asociados con la enfermedad, afección o desorden, y prevención de la enfermedad, afección y trastorno.
En otra modalidad, se usa un análogo de insulina de acuerdo a la invención como un medicamento para retrasar o prevenir la progresión de la enfermedad en diabetes del tipo 2.
En una modalidad de la presente invención, la preparación de la insulina de acuerdo a la invención es para uso como un medicamento para el tratamiento o prevención de la hiperglucemia incluyendo hiperglucemia inducida por estrés, diabetes del tipo 2, tolerancia dañada a la glucosa, diabetes tipo 1, y quemaduras, heridas de operacón y otras enfermedades o daños en donde es necesario un efecto anabólico en el tratamiento, infarto de miocardio, infarto, enfermedad coronaria del corazón, y se proporcionan otros trastornos cardiovasculares .
En una modalidad adicional de la presente invención, un método para el tratamiento o prevención de la hiperglicemia que incluye hiperglicemia inducida por estrés, diabetes tipo 2, tolerancia a glucosa dañada, diabetes tipo 1, y quemaduras, heridas de operación y otras enfermedades o daños donde se necesita un efecto anabólico en el tratamiento, infarto de miocardio, enfermedad coronaria del corazón y otros trastornos cardiovasculares, infarto, se proporciona el método que comprende administrar a un paciente en necesidad del tratamiento una cantidad efectiva para tratamiento de una preparación de insulina de acuerdo a la invención .
El tratamiento con una preparación de insulina de acuerdo a la presente invención puede también ser combinada con una segunda o más substancias activas farmacológicamente, por ejemplo seleccionadas de agentes antidiabéticos, agentes antiobesidad, agentes reguladores del apetito, agentes antihipertensivos , agentes para el tratamiento y/o prevención de complicaciones que resultan de o asociados con la diabetes y agentes para el tratamiento y/o prevención de complicaciones y trastornos que resultan de o asociados con la obesidad.
El tratamiento con una preparación de insulina de acuerdo a la presente invención puede también ser combinada con cirugía bariátrica, una cirugía que influye en los niveles de glucosa y/o homeostasis lipídica como banda gástrica o derivación gástrica.
La producción de polipéptidos , por ejemplo, insulinas, es bien conocido en la técnica. Un análogo de insulina de acuerdo a la invención puede por ejemplo ser producido por síntesis de péptido clásico, por ejemplo síntesis de péptido de fase sólida usando química t-Boc o Fmoc u otras técnicas bien establecidas, ver por ejemplo Greene and Wuts, "Protective Groups in Organic Síntesis", John Wiley & Sons, 1999. El análogo de insulina puede también ser producido por un método el cual comprende cultivar una célula huésped que contiene una secuencia de ADN que codifica el análogo y capaz de expresar el análogo de insulina en un medio nutriente adecuado bajo condiciones que permiten la expresión del análogo de insulina. Por análogos de insulina que comprenden residuos de aminoácidos no naturales, la célula recombinante debe ser modificada de tal forma que los aminoácidos no naturales son incorporados en el análogo, por ejemplo por uso de mutantes de tRNA. Por lo tanto, brevemente, los análogos de insulina de acuerdo a la invención son preparados análogamente a la preparación de análogos de insulina conocidos.
Pueden ser usados varios métodos para la producción de insulina humana y análogos de insulina humana. Por ejemplo se describen tres métodos principales los cuales son usados en la producción de insulina en microorganismos en la solicitud WO2008034881. Dos de estos implican Escherichia coli, con ya sea la expresión de una proteína de fusión grande en el citoplasma (Frank et al. (1981) en pépidos : Proceedings of the 7th American Peptide Chemistry Symposium (Rich & Gross, eds . ) , Pierce Chemical Co, Rockford, III. Pág. 729-739) , o uso de un péptido de señal para permitir la secreción en el espacio periplásmico (Chan et al. (1981) PNAS 78:5401-5404) . Un tercer método utiliza Saecharotnyces cerevisiae para secretar un precursor de insulina en el medio (Thim et al. (1986) PNAS 83:6766-6770). La técnica anterior describe un número de precursores de insulina los cuales son expresados en ya sea E. coli o Saccharomyces cerevisiae, vide Patente de los Estados Unidos de Norteamérica 5,962,267, solicitud internacional WO 95/16708, EP 0055945, EP 0163529, EP 0347845 y EP 0741188.
Los análogos de insulina son producidos por expresar una secuencia de ADN que codifica el análogo de insulina en cuestión en una célula huésped adecuada por una técnica bien conocida como se describe en por ejemplo, la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica 6500645. El análogo de insulina es ya sea expresado directamente o como una molécula precursora la cual tiene una extensión N-terminal en la cadena B o una extensión C terminal en la cadena B. La extensión N terminal puede tener la función de incrementar el rendimiento del producto expresado directamente y puede ser de hasta 15 residuos de aminoácidos de largo. La extensión N terminal es para ser escindida in vitro después del aislamiento del caldo de cultivo y por lo tanto tendrá un sitio de escisión después de Bl . Las extensiones N terminales del tipo adecuado en la presente invención son descritas en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica 5,395,922 y Patente Europea 765,395. La extensión C terminal puede tener la función de proteger la molécula de insulina o análogo de insulina madura contra el procesamiento proteolitico intracelular por exoproteasas de célula huésped. La extensión C-terminal es para ser escindida de ya sea extra-celularmente en el caldo de cultivo por carboxipeptidasa secretada, activa o in vitro después del aislamiento a partir del caldo de cultivo. Un método para producir los análogos de insulina e insulina madura con extensiones C terminales en la cadena B que son removidos por carboxipep idasa son descritos en la solicitud WO 08037735. El producto de insulina objetivo del proceso puede ser ya sea una insulina humana de dos cadena o un análogo de insulina humana de dos cadenas las cuales pueden tener o no una extensión C terminal de la cadena B. Si el producto de insulina objetivo no tendrá extensión C terminal de la cadena B, entonces la extensión de la terminación C debe ser capaz de ser subsecuentemente escindida de la cadena B antes de las etapas de purificación adicionales.
La presente invención también contempla la siguiente lista no limitante de modalidades, las cuales son además descritas en la presente:
1. Una preparación de insulina la cual comprende:
• un compuesto de insulina
• un compuesto nicotínico y
• arginina.
2. La preparación de insulina de acuerdo a la modalidad 1, en donde el compuesto de insulina es insulina humana o un análogo de insulina.
3. La preparación de insulina de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes, en donde el compuesto de insulina es insulina humana B28Asp.
4. La preparación de insulina de conformidad con cualquiera de las modalidades precedentes, en donde el compuesto de insulina es insulina humana B28LysB29Pro .
5. La preparación de insulina de conformidad con cualquiera de las modalidades precedentes, en donde el compuesto de insulina es insulina humana B3LysB29Glu.
6. La preparación de insulina de conformidad con cualquiera de las modalidades precedentes, en donde el compuesto de insulina está presente en un intervalo seleccionado del siguiente: 0.1-10.0 mM, 0.1-3.0 mM; 0.1-2.5 mM, 0.1-2.0 mM; 0.1-1.5 mM; 0.2-2.5 mM; 0.2-2.0 mM; 0.2-1.5 mM; 0.3-3.0 mM; 0.3-2.5 mM; 0.3-2.0 mM; 0.3-1.5 mM, 0.5-1.3 mM y .6-1.2 M .
7. La preparación de insulina de conformidad con cualquiera de las modalidades precedentes, en donde el compuesto de insulina está presente en la cantidad de aproximadamente 0.1 mM a aproximadamente 10.0 mM.
8. La preparación de insulina de acuerdo a cualquiera de las modalidades precedentes, en donde el compuesto de insulina está presente en la cantidad de aproximadamente 0.1 mM a aproximadamente 3.0 mM.
9. La preparación de insulina de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes, en donde el compuesto de insulina está presente en la cantidad de aproximadamente 0.1 mM a aproximadamente 2.5 mM.
10. La preparación de insulina de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes, en donde el compuesto de insulina está presente en la cantidad de aproximadamente 0.1 mM a aproximadamente 2.0 mM.
11. La preparación de insulina de conformidad con cualquiera de las modalidades precedentes, en donde el compuesto de insulina está presente en la cantidad de aproximadamente 0.1 mM a aproximadamente 1.5 mM.
12. La preparación de insulina de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes, en donde el compuesto de insulina está presente en la cantidad de aproximadamente 0.2 mM a aproximadamente 2.5 mM .
13. La preparación de insulina de acuerdo a cualquiera de las modalidades precedentes, en donde el compuesto de insulina está presente en la cantidad de aproximadamente 0.2 mM a aproximadamente 2.0 mM.
14. La preparación de insulina de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes, en donde el compuesto de insulina está presente en la cantidad de aproximadamente 0.2 mM a aproximadamente 1.5 mM.
15. La preparación de insulina de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes, en donde el compuesto de insulina está presente en la cantidad de aproximadamente 0.3 mM a aproximadamente 3.0 mM .
16. La preparación de insulina de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes, en donde el compuesto de insulina está presente en la cantidad de aproximadamente 0.3 mM a aproximadamente 2.5 mM.
17. La preparación de insulina de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes, en donde el compuesto de insulina está presente en la cantidad de aproximadamente 0.3 M a aproximadamente 2.0 mM .
18. La preparación de insulina de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes, en donde el compuesto de insulina está presente en la cantidad de aproximadamente 0.3 mM a aproximadamente 1.5 mM .
19. La preparación de insulina de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes, en donde el compuesto de insulina está presente en la cantidad de aproximadamente 0.5 mM a aproximadamente 1.3 mM .
20. La preparación de insulina de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes, en donde el compuesto de insulina está presente en la cantidad de aproximadamente 0.3 mM a aproximadamente 1.2 mM .
21. La preparación de insulina de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes, en donde el compuesto de insulina está presente en la cantidad de aproximadamente 0.6 mM a aproximadamente 1.2 m .
22. La preparación de insulina de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes, en donde el compuesto de insulina está presente en la cantidad de aproximadamente 0.6 ó aproximadamente 1.2 mM.
23. La preparación de insulina de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes, en donde el compuesto de insulina está presente en la cantidad de aproximadamente 0.3 mM .
24. La preparación de insulina de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes, en donde el compuesto de insulina está presente en la cantidad de aproximadamente 0.6 mM .
25. La preparación de insulina de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes, en donde el compuesto de insulina está presente en la cantidad de aproximadamente 1.2 mM .
26. La preparación de insulina de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes, en donde el compuesto nicotínico es seleccionado del grupo el cual consiste de nicotinamida, ácido nicotínico, niacina, niacin amida y vitamina B3 y/o sales de los mismos y/o cualesquiera combinaciones de los mismos .
27. La preparación de insulina de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes, en donde el compuesto nicotínico se selecciona de nicotinamida y ácido nicotínico y/o sales de los mismos y/o cualquier combinación de los mismos.
28. La preparación de insulina de conformidad con cualquiera de las modalidades precedentes, en donde el compuesto nicotínico está presente en un intervalo seleccionado de los siguientes: 1-300 mM; 5-200 mM; 40-120 mM; 70-140 mM ó 80-130 mM.
29. La preparación de insulina de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes, que comprende aproximadamente 1 mM a aproximadamente 300 mM del compuesto nicotínico .
30. La preparación de insulina de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes, que comprende de aproximadamente 8 mM a aproximadamente 260 mM del compuesto nicotínico .
31. La preparación de insulina de acuerdo con las modalidades precedentes, que comprende de aproximadamente 5 mM a aproximadamente 200 mM del compuesto nicotínico.
32. La preparación de insulina de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes, que comprende de aproximadamente 1 mM a aproximadamente 150 mM del compuesto nicotínico.
33. La preparación de insulina de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes, que comprende de aproximadamente 5 mM a aproximadamente 20 mM del compuesto nicotínico .
34. La preparación de insulina de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes, que comprende de aproximadamente 20 mM a aproximadamente 120 mM del compuesto nicotínico .
35. La preparación de insulina de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes, que comprende de aproximadamente 40 mM a aproximadamente 120 mM del compuesto nicotínico .
36. La preparación de insulina de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes, que comprende de aproximadamente 20 mM a aproximadamente 40 mM del compuesto nicotínico .
37. La preparación de insulina de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes, que comprende de aproximadamente 60 mM a aproximadamente 80 mM del compuesto nicotínico.
38. La preparación de insulina de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes, que comprende de aproximadamente 70 mM a aproximadamente 140 mM del compuesto nicotínico .
39. La preparación de insulina de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes, que comprende de aproximadamente 80 mM a aproximadamente 130 mM del compuesto nicotínico .
40. La preparación de insulina de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes, que comprende aproximadamente 8 mM, 30 mM, 100 mM ó 130 mM del compuesto nicotínico .
41. La preparación de insulina de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes, que comprende aproximadamente 8 mM del compuesto nicotínico.
42. La preparación de insulina de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes, que comprende aproximadamente 30 mM, 100 mM ó 130 mM del compuesto nicotínico .
43. La preparación de insulina de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes, que comprende aproximadamente 30 mM del compuesto nicotínico.
44. La preparación de insulina de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes, que comprende aproximadamente 100 mM del compuesto nicotínico.
45. La preparación de insulina de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes, que comprende aproximadamente 130 mM del compuesto nicotínico.
46. La preparación de insulina de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes, que comprende aproximadamente 150 mM del compuesto nicotínico.
47. La preparación de insulina de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes, que comprende los siguientes intervalos de compuesto de arginina: 1-100 mM, 5-120 mM, 8-85 mM, 20-90 mM, 30-90 mM, 30-85 mM, 30-60 mM ó 10-40 mM.
48. La preparación de insulina de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes, que comprende los siguientes intervalos de compuestos de arginina: 1-120 mM, 8-85 mM ó 1-40 mM .
49. La preparación de insulina de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes, que comprende de aproximadamente 1 mM a aproximadamente 120 mM de arginina.
50. La preparación de insulina de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes, que comprende aproximadamente 1 mM a aproximadamente 100 mM de arginina.
51. La preparación de insulina de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes, que comprende de aproximadamente 5 mM a aproximadamente 120 mM de arginina.
52. La preparación de insulina de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes, que comprende de aproximadamente 20 mM a aproximadamente 90 mM de arginina.
53. La preparación de insulina de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes, que comprende de aproximadamente 30 mM a aproximadamente 85 mM de arginina.
54. La preparación de insulina de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes, que comprende de aproximadamente 8 mM a aproximadamente 85 mM de arginina.
55. La preparación de insulina de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes, que comprende de aproximadamente 30 mM a aproximadamente 60 mM de arginina.
56. La preparación de insulina de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes, que comprende de aproximadamente 10 mM a aproximadamente 40 mM de arginina.
57. La preparación de insulina de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes, que comprende de aproximadamente 1 mM a aproximadamente 40 mM de arginina.
58. La preparación de insulina de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes, en donde la arginina está presente en un intervalo seleccionado de los siguientes: 1 mM, 2 mM, 3 mM, 4 mM, 5 mM, 6 mM, 7 mM, 8 mM, 9 mM, 10 mM, 15 mM, 20 mM, 25 mM, 30 mM, 35 mM ó 40 mM, 45 mM, 50 mM, 55 mM ó 60 mM.
59. La preparación de insulina de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes, que comprende aproximadamente 1 mM de arginina.
60. La preparación de insulina de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes, que comprende aproximadamente 2 mM de arginina .
61. La preparación de insulina de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes, que comprende de aproximadamente 3 mM de arginina.
62. La preparación de insulina de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes, que comprende de aproximadamente 4 mM de arginina.
63. La preparación de insulina de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes, que comprende aproximadamente 5 mM de arginina.
64. La preparación de insulina de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes, que comprende aproximadamente 6 mM de arginina .
65. La preparación de insulina de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes, que comprende aproximadamente 7 mM de arginina.
66. La preparación de insulina de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes, que comprende aproximadamente 8 mM de arginina.
67. La preparación de insulina de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes, que comprende aproximadamente 9 mM de arginina.
68. La preparación de insulina de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes, que comprende aproximadamente 10 mM de arginina.
69. La preparación de insulina de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes, que comprende aproximadamente 15 mM de arginina.
70. La preparación de insulina de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes, que comprende aproximadamente 20 mM de arginina.
71. La preparación de insulina de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes, que comprende aproximadamente 25 mM de arginina.
72. La preparación de insulina de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes, que comprende aproximadamente 30 mM de arginina.
73. La preparación de insulina de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes, que comprende aproximadamente 35 mM de arginina.
74. La preparación de insulina de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes, que comprende aproximadamente 40 mM de arginina.
75. La preparación de insulina de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes, que comprende aproximadamente 45 mM de arginina.
76. La preparación de insulina de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes, que comprende aproximadamente 50 mM de arginina.
77. La preparación de insulina de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes, que comprende aproximadamente 55 mM de arginina.
78. La preparación de insulina de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes, que comprende aproximadamente 60 mM de arginina.
79. La preparación de insulina de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes, que comprende además ácido glutámico .
80. La preparación de insulina de acuerdo con la modalidad 79, en donde el ácido glutámico está presente en un intervalo seleccionado de los siguientes: 1-100 mM, 20-90 mM, 30-90 mM, 30-85 mM ó 30-50 mM.
81. La preparación de insulina de acuerdo con la modalidad 79, que comprende de aproximadamente 1 mM a aproximadamente 100 mM de ácido glutámico.
82. La preparación de insulina de acuerdo con la modalidad 79, que comprende de aproximadamente 20 mM a aproximadamente 90 mM de ácido glutámico.
83. La preparación de insulina de acuerdo con la modalidad 79, que comprende de aproximadamente 30 mM a aproximadamente 85 mM de ácido glutámico.
84. La preparación de insulina de acuerdo con la modalidad 79, que comprende de aproximadamente 30 mM a aproximadamente 50 mM de ácido glutámico.
85. La preparación de insulina de acuerdo con la modalidad 79, que comprende de aproximadamente 30 mM ó 50 mM de ácido glutámico.
86. La preparación de insulina de acuerdo con la modalidad 79, que comprende de aproximadamente 30 mM de ácido glutámico .
87. La preparación de insulina de acuerdo con la modalidad 79, que comprende aproximadamente 50 mM de ácido glutámico.
88. La preparación de insulina de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes, la cual además comprende un ión metálico, un agente conservador, agente de isotonicidad, y estabilizante, detergente y amortiguador.
89. La preparación de insulina de acuerdo con la modalidad 88, en donde el amortiguador es Tris.
90. La preparación de insulina de acuerdo con la modalidad 89, que comprende de aproximadamente 2 mM a aproximadamente 50 mM de Tris.
91. La preparación de insulina de acuerdo con la modalidad 89, que comprende de aproximadamente 10 mM a aproximadamente 40 mM de Tris.
92. La preparación de insulina de acuerdo con la modalidad 89, que comprende de aproximadamente 20 mM a aproximadamente 30 mM de Tris.
93. La preparación de insulina de acuerdo con la modalidad 89, que comprende de aproximadamente 10 mM, 20 mM, 30 mM ó 40 mM de Tris.
94. La preparación de insulina de acuerdo con la modalidad 89, que comprende aproximadamente 10 mM de Tris.
95. La preparación de insulina de acuerdo con la modalidad 89, que comprende aproximadamente 20 mM de Tris.
96. La preparación de insulina de acuerdo con la modalidad 89, que comprende aproximadamente 30 mM de Tris.
97. La preparación de insulina de acuerdo con la modalidad 89, que comprende aproximadamente 40 mM de Tris.
98. La preparación de insulina dé acuerdo con la modalidad 89, en donde el ión metálico es zinc.
99. La preparación de insulina de acuerdo con la modalidad 98, en donde menos de aproximadamente 6 iones de zinc están presentes por hexámero del compuesto de insulina.
100. La preparación de insulina de acuerdo con la modalidad 98, en donde menos de aproximadamente 4 iones de zinc están presentes por hexámero del compuesto de insulina. 101. La preparación de insulina de acuerdo con la modalidad 98, en donde menos de aproximadamente 3 iones de zinc están presentes por hexámero del compuesto de insulina.
102. La preparación de insulina de acuerdo con la modalidad 98, en donde la proporción molar del zinc : insulina es de aproximadamente 2:6 a aproximadamente 5:6.
103. La preparación de insulina de acuerdo con la modalidad 98, en donde la proporción molar del zinc : insulina es de aproximadamente 2.5:6 a aproximadamente 4.5:6.
104. La preparación de insulina de acuerdo con la modalidad 98, en donde la proporción molar del zinc : insulina es de aproximadamente 3:6 a aproximadamente 4:6.
105. La preparación de insulina de acuerdo con la modalidad 98, en donde la proporción molar del zinc : insulina es de aproximadamente 2:6.
106. La preparación de insulina de acuerdo con la modalidad 98, en donde la proporción molar del zinc : insulina es de aproximadamente 2.5:6.
107. La preparación de insulina de acuerdo con la modalidad 98, en donde la proporción molar del zinc : insulina es de aproximadamente 3:6.
108. La preparación de insulina de acuerdo con la modalidad 98, en donde la proporción molar del zinc : insulina es aproximadamente 3.5:6.
109. La preparación de insulina de acuerdo con la modalidad 98, en donde la proporción molar del zinc : insulina es de aproximadamente 4:6.
110. La preparación de insulina de acuerdo con la modalidad 98, en donde la proporción molar del zinc : insulina es de aproximadamente 4.5:6.
111. La preparación de insulina de acuerdo con la modalidad 98, en donde la proporción molar del zinc : insulina es de aproximadamente 5:6.
112. La preparación de insulina de acuerdo con la modalidad 88, en donde el estabilizante es un detergente no iónico .
113. La preparación de insulina de acuerdo con la modalidad 112, en donde el detergente es polisorbato 20 (Tween 20) o polisorbato 80 (Tween 80) .
114. La preparación de insulina de acuerdo con la modalidad 112, en donde el detergente es polisorbato 20 (Tween 20) .
115. La preparación de insulina de acuerdo con la modalidad 112, en donde el detergente es polisorbato 20 (Tween 20) o polisorbato 80 (Tween 80) .
116. La preparación de insulina de acuerdo con cualquiera de las modalidad 112-115, que comprende de aproximadamente 5 a 100 ppm, de aproximadamente 10 a aproximadamente 50 ppm o de aproximadamente 10 a aproximadamente 20 ppm del polisorbato.
117. La preparación de insulina de acuerdo con la modalidad 88, que además comprende un compuesto fenólico.
118. La preparación de insulina de acuerdo con la modalidad 117, en donde el compuesto fenólico está presente en la cantidad de aproximadamente 0 a aproximadamente 4 mg/ml o de aproximadamente 0 a aproximadamente 4 mg/ml .
119. La preparación de insulina de acuerdo con la modalidad 88, que además comprende m-cresol.
120. La preparación de insulina de acuerdo con la modalidad 119, en donde m-cresol está presente en la cantidad de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 4.0 mg/mml o de aproximadamente 0.6 a aproximadamente 4.0 mg/ml .
121. Una preparación de insulina de acuerdo con cualquiera de las modalidades previas, en donde el pH es neutral a débilmente básico.
122. Una preparación de insulina de acuerdo con cualquiera de las modalidades previas, en donde el pH aproximadamente 7.0 a aproximadamente 8.0.
123. Una preparación de insulina de acuerdo con cualquiera de las modalidades previas, en donde el pH es aproximadamente 7.0.
124. Una preparación de insulina de acuerdo con cualquiera de las modalidades previas, en donde el pH es aproximadamente 7.1.
125. Una preparación de insulina de acuerdo con cualquiera de las modalidades previas, en donde el pH es aproximadamente 7.2.
126. Una preparación de insulina de acuerdo con cualquiera de las modalidades previas, en donde el pH es aproximadamente 7.3.
127. Una preparación de · insulina de acuerdo con cualquiera de las modalidades previas, en donde el pH es aproximadamente 7.4.
128. Una preparación de insulina de acuerdo con cualquiera de las modalidades previas, en donde el pH es aproximadamente 7.5.
129. Una preparación de insulina de acuerdo con cualquiera de las modalidades previas, en donde el pH es aproximadamente 7.6.
130. Una preparación de insulina de acuerdo con cualquiera de las modalidades previas, en donde el pH es aproximadamente 7.7.
131. Una preparación de insulina de acuerdo con cualquiera de las modalidades previas, en donde el pH es aproximadamente 7.8.
132. Una preparación de insulina de acuerdo con cualquiera de las modalidades previas, en donde el pH es aproximadamente 7.9.
133. Una preparación de insulina de acuerdó con cualquiera de las modalidades previas, en donde el pH es aproximadamente 8.0.
134. Un método para reducir el nivel de glucosa sanguíneo en mamíferos por administrar a un paciente en necesidad del tratamiento una dosis activa terapéuticamente de una preparación de insulina de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes.
135. Un método para el tratamiento de diabetes mellitus en un sujeto el cual comprende administrar a un sujeto una preparación de insulina de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes.
136. Un método de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes, para administración parental.
137. Una preparación de insulina de acuerdo con cualquiera de las modalidades precedentes, para uso en el tratamiento o prevención de hiperglicemia incluyendo hiperglicemia inducida por estrés, diabetes tipo 2, tolerancia a glucosa dañada, diabetes tipo 1, y quemaduras, heridas de operación y otras enfermedades o daños donde se efectúa un efecto anabólico en el tratamiento, infarto de miocardio, infarto, enfermedad coronaria del corazón y otros trastornos cardiovasculares y tratamiento de pacientes diabéticos criticamente enfermos y pacientes no diabéticos .
La invención es además ilustrada por los siguientes ejemplos los cuales no son para ser construidos como limitantes.
Todas las referencias, incluyendo publicaciones, aplicaciones de patente y patentes, citadas en la presente son incorporadas en la . presente para referencia en su totalidad y al mismo grado como si cada referencia fuera individual y específicamente indicada para ser incorporada por referencia y se indica en su totalidad en la presente (al grado máximo permitido por ley) .
Todos los títulos y subtítulos son usados en la presente para conveniencia solamente y no deben ser construidos como para limitar la invención en alguna forma.
El uso de cualesquiera y todos los ejemplos, o lenguaje de ejemplo (por ejemplo, como ) proporcionados en la presente, se proponen simplemente para iluminar mejor la invención y no poseen una limitación en el alcance de la invención a menos que se reclame de otra forma. Ningún lenguaje en la especificación debe ser construida como que indica cualquier elemento no reclamado como esencial para la práctica de la invención.
La cita e incorporación de los documentos de patente en la presente es hecha para conveniencia solamente y no refleja ninguna observación de la validez, patentabilidad y/o capacidad de presentación de los documentos de patente .
Esta invención incluye todas las modificaciones y equivalentes de la materia objeto reclamada en las reivindicaciones anexadas en la presente como se permite por ley aplicable.
Ejemplo 1
Preparación de las Preparaciones Farmacéuticas
Las preparaciones farmacéuticas de la presente invención pueden ser formuladas como una solución acuosa. El medio acuoso es hecho isotónico, por ejemplo, con cloruro de sodio o glicerol. Adicionalmente, el medio acuoso puede contener iones de zinc, por ejemplo agregado como acetato de zinc o cloruro de zinc, amortiguadores y conservadores. La arginina puede ser agregada como Arg, HC1. El valor pH de la preparación es ajustado al valor deseado y puede estar entre aproximadamente 3 a aproximadamente 8.5, entre aproximadamente3 y aproximadamente 5 ó aproximadamente 6.5 y aproximadamente 7.5 dependiendo del punto isoeléctrico, pl, de la insulina en cuestión.
Tabla 1. Composición de las preparaciones de insulina de acuerdo a esta invención
Insulina Zn Fenol m- NaCI Fosfato Tris Glicerol Arginine, Nicotinamida Acido pH aspartato (mM) (mM) cresol (mM) (mM) (mM) (%p/v) HCI (mM) (mM) glutámico
(mM) (mM) (mM)
A* 0.6 0.3 16 16 10 7 1.6 7.4
B 0.6 0.3 16 16 2 7 130 7.4
C 0.6 0.3 16 16 2 7 50 80 50 7.4
D 0.6 0.3 16 16 2 7 130 7.4
E 0.6 0.3 16 16 2 7 50 80 50 7.4
F 0.6 0.3 16 16 20 7 30 80 30 7.4
G 0.6 0.3 16 16 20 7 30 80 30 7.4
H 1.2 0.6 16 16 20 7 30 80 30 7.4
Insulina Zn Fenol m- NaCI Fosfato Tris Glicerol Arginine, Nicotinamida Acido pH aspartato (m ) (mM) cresol (mM) (mM) (mM) (%p/v) HCI (mM) (mM) glutámico
(mM) (mM) (mM)
1 1.2 0.6 16 16 20 7 30 80 30 7.4
J 0.6 0.3 16 16 10 7 1.3 80 7.4 ? 0.6 0.3 16 16 10 7 0.77 30 80 7.4
L 0.6 0.3 16 16 10 7 0.24 30 80 30 7.4
0.6 0.3 16 16 10 7 60 100 7.4
N 0.6 0.3 16 16 10 7 1.13 100 7.4
* Comercialmente disponible NovoRapid®
Tabla 2. Composición de preparaciones de insulina adicionales de acuerdo a esta invención
Preparación nr [insulina [Zn2+] [fenol] [Arg] [Gly] [Glu] [His] [Nicotiasparto] mM mM mM mM mM mM mM namida] mM
1 0.6 0.3 32 260
2 0.6 0.3 32 10 260
3 0.6 0.3 32 20 260
4 0.6 0.3 32 30 260
5 0.6 0.3 32 40 260
6 0.6 0.3 32 50 260
7 0.6 0.3 32 50 260
8 0.6 0.3 32 50 260
9 0.6 0.3 32 50 260
Ejemplo 2
Análisis de Estabilidad Química a Insulina
Cromatografía de Exclusión de Tamaño
La determinación cuantitativa de proteína de alto peso molecular (HMWP por sus siglas en inglés) y el monómero
de insulina aspartato es realizado en insulina Waters (300 x 7.8 mm, parte no wat 201549) con un eluyente que contiene 2.5 de ácido acético, 4 mM de L-arginina y 20% (V/V) de acetonitrilo en una proporción de flujo de 1 ml/min y 40°C. Se realiza la detección con un detector de absorbancia sintonizable (Waters 486) en 276 nm. El volumen de inyección es 40 µ? y un estándar de insulina de 600 µ?. GP y concentración de las preparaciones es medido en cada punto de muestra .
Cromatografía de fase Inversa (UPLC)
La determinación de las impurezas relacionadas a insulina aspartato son realizados en un sistema UPLC usando una columna BEH RP C8.2.1 x 100 mm, tamaño de partícula de 1.7 µ?t?. Waters parte no. 186002878, con una velocidad de flujo de 0.5 ml/min, en 40°C de detección en 220 nm. Se realiza la elución con una fase móvil que consiste de los siguientes :
A. 10% (w/V) de acetonitrilo, 2.8% (p/p) sulfato de sodio, 0.3% (p/p) de ácido o-fosfórico, pH 3.5.
B. 70% (p/V) de acetonitrilo. Gradiente: 0-11 min isocrático con 73%/27% de A/B, 11-12 de cambio lineal a 52%/48% de A/B, 13-15 min. de cambio lineal a 73%/27% de A/B , 15-20 min de gradiente isocrático en 73%/27% de A/B.
La cantidad de B28 i so - aspartato , desamido y otras impurezas relacionadas son determinados como el área de absorbancia medida en porcentaje del área de absorbancia total determinada después de la elución de los conservadores. El método RP-UPLC es equivalente al método analítico usado para control de calidad de farmacéuticos de insulina aspartato vendido por Novo Nordisk .
La adición de arginina reduce la cantidad de productos de degradación formados, especialmente MGP y formas des-amido, incrementando la concentración de arginina en el intervalo 10 a 50 m lleva a reducción adicional de degradación'. La estabilidad físicia medida como tiempo lag en el ensayo ThT es reducido ante adición de la arginina y es reducido bastante cuando se incrementa la concentración de arginina. El comportamiento total de 50 mM de arginina es superior a 50 mM de glicina, 50 mM de ácido glutámico, ó 50 mM de histidina con respecto a la reducción de la formación de productos de degradación, como se muestra en la Tabla 3 posterior.
Tabla 3. Datos de Estabilidad Física y Química para Preparaciones de Insulina 1-9 de la Tabla 2 (Ejemplo 1)
No. de Estabilidad Estabilidad química
preparación física, lapso de Contenido del producto de degradación (%) medido como diferencia tiempo (min) en entre el contenido después de la incubación por 2 semanas a 37°C y a el ensayo ThT 4°C
B20 IsoAsp Formas Des- Otras impurezas H WP
amido relacionadas
1 160 1.17 3.67 1.73 1.36
2 80 1.30 3.05 0.82 0.65
3 80 1.30 2.49 0.64 0.34
4 60 1.31 2.26 0.79 0.20
5 60 1.27 2.27 0.37 0.19
6 40 1.36 1.99 0.47 0.16
7 100 1.26 4.72 2.21 1.11
8 50 1.39 3.41 1.07 0.70
9 0 1.75 6.99 2.22 1.01
Ejemplo 3
Estudios Farmacocinéticos (PK) /Farmacodinámica en modelo de cerdo LYD y Ensayo de Análisis Plasmático
Estudios PK/PD en cerdos LYD
Los estudios PK/PD son realizados en cerdos hembra domésticos, reproducción cruzada LYD, peso entre 55 y 110 kg . Los cerdos son cateterizados en la vena yugular a través de la vena del oído por lo menos 2 días antes de iniciar el estudio. La última comida antes del inicio del estudio es servida a los animales aproximadamente 18 horas antes a la
inyección de la preparación de prueba, y los animales tienen libre acceso a agua en todo el tiempo durante el periodo de ayuno y el periodo de prueba.
En el tiempo 0 horas la preparación de la prueba es dada subcutánea en el lado lateral del cuello. Se extrae una muestra antes a la dosificación y en intervalos de tiempo regulares después de que las muestras son extraídas del catéter y muestreadas en tubos de 1.5 mi de vidrio precubiertas con heparina. Las muestras sanguíneas son mantenidas en agua con hielo hasta separación de plasma por centrifugación por 10 minutos en 3000 rpm en 4°C, lo cual se hace dentro de los primeros 30 minutos. Las muestras de plasma son almacenadas en 4°C por tiempo corto (2-3 horas) o en -18°C por almacenamiento a largo plazo y se analizan para glucosa en YSI o onelab 30i y para concentración de insulina aspartato por LOCI .
Inmunoensayo de Canalización de Oxígeno Luminiscente (LOCI) para Cuantificación de Insulina Aspartato La insulina aspartato LOCI es un inmunoensayo de emparedado a base de anticuerpo monoclonal y aplica la proximidad de dos perlas, las perlas del aceptor recubierto por europio y las perlas donadores recubiertas por estreptavidina . Las perlas aceptoras son recubiertas con un anticuerpo específico contra insulina humana y rconoce la insulina aspartato en muestras de sangre. Un segundo anticuerpo bioestañado enlaza específicamente a insulina aspartato y junto con las perlas recubiertas con estreptavidina, forman el emparedado. La iluminación de las perlas- agregado- inmunocomplejo libera el oxígeno sencillo a partir de las perlas donadoras lo cual canaliza en las perlas aceptoras y acciona la quimioluminiscencia. Se mide la quimioluminiscncia y la cantidad de luz generada es proporcional a la concentración de insulina aspartato.
Comparada con el producto vendido NovoRapid®, la velocidad inicial de la glucosa plasmática que disminuye es más rápida para las preparaciones de la presente invención (Figuras 3 y 4) . Similarmente , cuando se compara con NovoRapid®, la velocidad de absorción inicial del componente de insulina de las preparaciones de la presente invención es marcadamente más rápida (Figura 5) .
Ejemplo 4
Introducción General a los Ensayos de fibrilación ThT para la evaluación de Estabilidad Física de Formulaciones de Proteína
Baja estabilidad física de un péptido puede llevar a la formación fibrilar amiloide, lo cual es observado como bien ordenado, estructuras macromoleculares similares a hilo en la muestra eventualmente que resulta en formación de gel . Esto ha sido tradicionalmente medido por inspección visual de la muestra. Sin embargo, ese tipo de medición es muy subjetivo y depende del observador. Por lo tanto, la aplicación de una sonda de indicador de molécula pequeña es mucho más ventajosa. Tioflavina T (ThT) es una sonda y tiene distinta firma de fluorescencia cuando se enlaza a fibrilas (Naiki et al. (1989) Anal. Biochem. 177, 244-249; LeVine (1999) Methods. Enzymol . 309, 274-284]. El curso de tiempo para formación fibrilar puede ser descrita por una curva con la siguiente expresión [Nielsen et al. (2001) Biochemistry 40, 6036- 6046]:
fr + mrl
F = f,+m,t + , -> )<r\
l + e Eq.(1 )
Aquí, F es la fluorescencia ThT en el tiempo t. La constante t0 es el tiempo necesario para alcanzar 50% de la fluorescencia máxima. Los dos parámetros importantes que describen la formación fibrilar son el lapso de tiempo calculado por t0-2x y la constante de proporción aparente kap=l/
La formación de un intermediario duplicado parcialmente del péptido es sugerido como un mecanismo de iniciación general para fibrilación. Pocos de aquellos intermediarios nuclean para formar un templado en el cual intermediarios adicionales pueden ensamblar y la fibrilación procede. El lapso de tiempo corresponde al intervalo en el cual la masa crítica de núcleo es construida y la constante de velocidad aparente es la velocidad con la cual se forma la fibrila por sí misma.
Preparación de Muestra
Las muestras son preparadas recientemente antes de cada ensayo. Cada composición de muestra es descrita en cada ejemplo. El pH de la muestra se ajusta al valor deseado usando cantidades apropiadas de NaOH concentrado y HC104 o HC1. La tioflavina T es agregada a las muestras a partir de una solución de provisión en H20 para una concentración final de 1 µ? .
Las alícuotas de muestra de 200 µ? son colocadas en una placa de microtítulo de 96 pozos (Packard Opti-Plate™-96 , poliestireno blanco) . Usualmente, cuatro u ocho réplicas de cada muestra (que corresponde a una condición de prueba) se colocan en una columna de pozos. Se sella la placa con Scotch Pad (Qiagen) .
Incubación y Medida de Fluorescencia La incubación en temperatura dada, agitación y medición de la emisión de fluorescencia ThT se hace en un lector de placa de fluorescencia Fluoroskan Ascent FL o lector de placa Varioskan (Termo Labsystems) . Se ajusta la temperatura a 37°C. Se ajusta la agitación orbital a 960 rpm con una amplitud de 1 mm en todos los datos presentados. Se hace la medición de fluorescencia usando excitación a través de un filtro de 444 nm y la medición de emisión a través de un filtro 485 nm.
Cada corrida es iniciada por incubar la placa en la temperatura de ensayo por 10 minutos. Se mide la placa cada 20 minutos por un periodo de tiempo deseado. Entre cada medición, se agita la .placa y se calienta como se describe.
Manejo de Datos
Se ahorran los puntos de medición en formato Microsoft Excel para procesamiento adicional y se dibuja la curva y la fijación es realizada usando GraphPad Prism. La emisión antecedente de ThT en la ausencia de fibrilas es insignificante. Los puntos de datos son típicamente un promedio de cuatro a ocho muestras y se muestra con barras de error de desviación estándar. Solamente datos obtenidos en el mismo experimento (es decir muestras en la misma placa) son presentadas en la misma gráfica asegurando una medición relativa de fibrilación entre los experimentos.
Se fija el grupo de datos a Eq. (1) . Sin embargo, ya que las curvas sigmoidales totales no son siempre logradas durante el tiempo de medición, se determinan visualmente de la curva de fluorescencia ThT ya que el punto de tiempo en el cual la fluorescencia ThT es diferente del nivel antecedente.
Medición de las Concentraciones Iniciales y Finales
La concentración de péptido en cada una de las formulaciones probadas son medidas antes de cada aplicación en el ensayo de fibrilación ThT ("inicial") y después de la terminación de la fibrilación ThT ("Después del ensayo ThT").
Las concentraciones son determinadas por métodos HPLC inversos usando un estándar de pramlintido como una referencia. Antes de la medición después de la terminación se recolectan 150 µ? de cada una de las replicaciones y se transfiere a un tubo Eppendorf . Estos son centrifugados en 30000 G por 40 minutos. Se filtran los sobrenadantes a través de un filtro 0.22 µ?t? antes de la aplicación en el sistema HPLC.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.
Claims (15)
1. Una preparación de insulina, caracterizada porque comprende : • un compuesto de insulina, • un compuesto nicotínico y · arginina.
2. La preparación de insulina de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el compuesto de insulina es insulina humana o un análogo de insulina.
3. La preparación de insulina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque el compuesto de insulina es insulina humana B28Asp.
4. La preparación de insulina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque el compuesto de insulina es insulina humana B28LysB29Pro.
5. La preparación de insulina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque el compuesto de insulina es insulina humana B3LysB29Glu.
6. La preparación de insulina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque el compuesto de insulina está presente en la cantidad de aproximadamente 0.2 mM a aproximadamente 2.0 mM.
7. La preparación de insulina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque el compuesto de insulina está presente en la cantidad de aproximadamente 0.3 mM a aproximadamente 1.2 mM .
8. La preparación de insulina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque el compuesto nicotínico se selecciona del grupo que consiste de nicotinamida, ácido nicotínico, niacina, niacinamida y vitamina B3 y/o sales de los mismos, y/o cualquier combinación de los mismos.
9. La preparación de insulina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque comprende de aproximadamente 1 mM a aproximadamente 150 mM del compuesto nicotínico.
10. La preparación de insulina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque comprende de aproximadamente 1 mM a aproximadamente 85 mM de arginina.
11. La preparación de insulina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque además comprende ácido glutámico.
12. La preparación de insulina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque además comprende un ión metálico, agente conservador, agente de isotonicidad, y estabilizante, detergente y amortiguadores .
13. Un método para reducir el nivel de glucosa sanguíneo en mamíferos caracterizado porque comprende administrar a un paciente en necesidad del tratamiento una dosis activa terapéuticamente de una preparación de insulina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes.
14. Un método para el tratamiento de diabetes mellitus en un sujeto caracterizado porque comprende administrar a un sujeto una preparación de insulina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes.
15. Una preparación de insulina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes caracterizada porque es para uso en el tratamiento o prevención de hiperglicemia incluyendo hiperglicemia inducida por estrés, diabetes tipo 2, tolerancia dañada a glucosa, diabetes tipo 1, y quemaduras, heridas de operación y otras enfermedades o daños donde es necesario un efecto anabólico en el tratamiento, infarto de miocardio, infarto, enfermedad coronaria del corazón y otros trastornos cardiovasculares y tratamiento de los pacientes diabéticos críticamente enfermos y no diabéticos .
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP09163940 | 2009-06-26 | ||
| US22216809P | 2009-07-01 | 2009-07-01 | |
| PCT/EP2010/059069 WO2010149772A1 (en) | 2009-06-26 | 2010-06-25 | Preparation comprising insulin, nicotinamide and an amino acid |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| MX2011012764A true MX2011012764A (es) | 2012-01-20 |
Family
ID=41351568
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| MX2011012764A MX2011012764A (es) | 2009-06-26 | 2010-06-25 | Preparacion que comprende insulina, nicotinamida y un aminoacido. |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US8324157B2 (es) |
| EP (2) | EP2612677B1 (es) |
| JP (2) | JP5669834B2 (es) |
| KR (1) | KR101775000B1 (es) |
| CN (2) | CN102470165B (es) |
| AU (1) | AU2010264636B2 (es) |
| BR (1) | BRPI1014760B8 (es) |
| CA (1) | CA2764423A1 (es) |
| DK (2) | DK2340033T3 (es) |
| ES (2) | ES2543705T3 (es) |
| HU (2) | HUE027239T2 (es) |
| IL (1) | IL216520A (es) |
| MX (1) | MX2011012764A (es) |
| NO (1) | NO2017031I1 (es) |
| PL (2) | PL2340033T3 (es) |
| PT (2) | PT2612677E (es) |
| RU (1) | RU2533217C3 (es) |
| TW (1) | TWI459962B (es) |
| WO (1) | WO2010149772A1 (es) |
| ZA (1) | ZA201108942B (es) |
Families Citing this family (40)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9060927B2 (en) | 2009-03-03 | 2015-06-23 | Biodel Inc. | Insulin formulations for rapid uptake |
| US9018190B2 (en) | 2009-03-27 | 2015-04-28 | Adocia | Functionalized oligosaccharides |
| FR2943538B1 (fr) | 2009-03-27 | 2011-05-20 | Adocia | Formulation a action rapide d'insuline recombinante humaine |
| EP2612677B1 (en) * | 2009-06-26 | 2015-05-06 | Novo Nordisk A/S | Preparation comprising insulin, nicotinamide and arginine |
| EP2651446A1 (en) * | 2010-12-14 | 2013-10-23 | Novo Nordisk A/S | Preparation comprising insulin, nicotinamide and an amino acid |
| US20130011378A1 (en) | 2011-06-17 | 2013-01-10 | Tzung-Horng Yang | Stable formulations of a hyaluronan-degrading enzyme |
| GB201113880D0 (en) * | 2011-08-12 | 2011-09-28 | Archimed Llp | Novel compositions |
| US20130231281A1 (en) | 2011-11-02 | 2013-09-05 | Adocia | Rapid acting insulin formulation comprising an oligosaccharide |
| WO2013102144A2 (en) | 2011-12-30 | 2013-07-04 | Halozyme, Inc. | Ph20 polypeptede variants, formulations and uses thereof |
| WO2013186138A1 (en) * | 2012-06-14 | 2013-12-19 | Novo Nordisk A/S | Preparation comprising insulin, nicotinamide and arginine |
| AU2013346624B2 (en) | 2012-11-13 | 2018-08-09 | Adocia | Quick-acting insulin formulation including a substituted anionic compound |
| CN104994864B (zh) | 2012-12-19 | 2018-05-29 | 沃克哈特有限公司 | 包含人胰岛素或其类似物或衍生物的稳定水性组合物 |
| ES2804719T3 (es) * | 2013-02-04 | 2021-02-09 | Sanofi Sa | Formulaciones farmacéuticas estabilizadas de análogos de insulina y/o derivados de insulina |
| TWI641381B (zh) * | 2013-02-04 | 2018-11-21 | 法商賽諾菲公司 | 胰島素類似物及／或胰島素衍生物之穩定化醫藥調配物 |
| TW201534726A (zh) | 2013-07-03 | 2015-09-16 | Halozyme Inc | 熱穩定ｐｈ２０玻尿酸酶變異體及其用途 |
| MX2016008979A (es) | 2014-01-09 | 2016-10-04 | Sanofi Sa | Formulaciones farmaceuticas estabilizadas de analogos de insulina y/o derivados de insulina. |
| US20150273022A1 (en) * | 2014-02-10 | 2015-10-01 | Biodel Inc. | Stabilized ultra-rapid-acting insulin formulations |
| US20170028031A1 (en) * | 2014-03-07 | 2017-02-02 | Klavs Holger Jørgensen | Novel fast acting insulin preparations |
| JO3624B1 (ar) * | 2014-05-08 | 2020-08-27 | Lilly Co Eli | تركيبات إنسولين سريعة المفعول |
| US9795678B2 (en) | 2014-05-14 | 2017-10-24 | Adocia | Fast-acting insulin composition comprising a substituted anionic compound and a polyanionic compound |
| FR3020947B1 (fr) | 2014-05-14 | 2018-08-31 | Adocia | Composition aqueuse comprenant au moins une proteine et un agent solubilisant, sa preparation et ses utilisations |
| AR102869A1 (es) | 2014-12-16 | 2017-03-29 | Lilly Co Eli | Composiciones de insulina de rápida acción |
| JO3749B1 (ar) | 2015-08-27 | 2021-01-31 | Lilly Co Eli | تركيبات إنسولين سريعة المفعول |
| FR3043557B1 (fr) | 2015-11-16 | 2019-05-31 | Adocia | Composition a action rapide d'insuline comprenant un citrate substitue |
| GB201607918D0 (en) | 2016-05-06 | 2016-06-22 | Arecor Ltd | Novel formulations |
| GB201613895D0 (en) * | 2016-08-12 | 2016-09-28 | Arecor Ltd | Novel composition |
| EP3518893A1 (en) | 2016-09-29 | 2019-08-07 | Arecor Limited | Novel formulations |
| GB201707187D0 (en) | 2017-05-05 | 2017-06-21 | Arecor Ltd | Novel formulations |
| GB201707189D0 (en) | 2017-05-05 | 2017-06-21 | Arecor Ltd | Novel formulations |
| GB201707188D0 (en) | 2017-05-05 | 2017-06-21 | Arecor Ltd | Novel formulations |
| CA3094237A1 (en) | 2018-04-04 | 2019-10-10 | Arecor Limited | Medical infusion pump system for the delivery of an insulin compound |
| WO2019193351A1 (en) | 2018-04-04 | 2019-10-10 | Arecor Limited | Medical infusion pump system for the delivery of an insulin compound |
| CA3094304A1 (en) | 2018-04-04 | 2019-10-10 | Arecor Limited | Medical infusion pump system for the delivery of an insulin compound |
| WO2019243627A1 (fr) | 2018-06-23 | 2019-12-26 | Adocia | Dispositif pour injecter une solution d'insuline(s) |
| FR3083984A1 (fr) | 2018-07-23 | 2020-01-24 | Adocia | Dispositif pour injecter une solution d'insuline(s) |
| FR3083985A1 (fr) | 2018-07-23 | 2020-01-24 | Adocia | Dispositif pour injecter une solution d'insuline(s) |
| ES2976468T3 (es) | 2018-09-18 | 2024-08-01 | Lilly Co Eli | Sal de treprostinil erbumina |
| GB202004814D0 (en) | 2020-04-01 | 2020-05-13 | Arecor Ltd | Novel formulations |
| WO2024112231A1 (ru) * | 2022-11-26 | 2024-05-30 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Герофарм" | Композиция быстродействующего инсулина (варианты) |
| WO2024123214A1 (ru) * | 2022-12-04 | 2024-06-13 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Герофарм" | Композиция инсулина аспарта (варианты) |
Family Cites Families (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4205126A (en) * | 1978-01-01 | 1980-05-27 | Cartaya Oscar A | Serum-free cell culture media |
| NZ199391A (en) | 1981-01-02 | 1985-12-13 | Genentech Inc | Chimeric polypeptides comprising a proinsulin sequence,and preparation by recombinant dna technique;production of human insulin |
| ZA827928B (en) * | 1981-10-30 | 1983-08-31 | Novo Industri As | Stabilized insulin preparations and process for preparation thereof |
| DE3313386A1 (de) * | 1983-04-13 | 1984-10-18 | Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V., 8000 München | Verfahren zur herstellung von nicht-brennbaren, thermisch isolierenden formkoerpern aus geblaehtem perlit |
| DK58285D0 (da) | 1984-05-30 | 1985-02-08 | Novo Industri As | Peptider samt fremstilling og anvendelse deraf |
| DK336188D0 (da) | 1988-06-20 | 1988-06-20 | Nordisk Gentofte | Propeptider |
| DK105489D0 (da) | 1989-03-03 | 1989-03-03 | Novo Nordisk As | Polypeptid |
| JP3122128B2 (ja) * | 1989-12-21 | 2001-01-09 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | ペプチド製剤 |
| WO1995016708A1 (en) | 1993-12-17 | 1995-06-22 | Novo Nordisk A/S | Proinsulin-like compounds |
| RU2175556C2 (ru) * | 1994-03-07 | 2001-11-10 | Инхейл Терапьютик Системз | Способы и композиции для легочной доставки инсулина |
| US6500645B1 (en) | 1994-06-17 | 2002-12-31 | Novo Nordisk A/S | N-terminally extended proteins expressed in yeast |
| IL114160A (en) | 1994-06-17 | 2006-12-31 | Novo Nordisk As | Dna constructs encoding heterologous proteins and processes for the heterologous protein production in yeast |
| AU3562195A (en) * | 1994-10-04 | 1996-04-26 | Novo Nordisk A/S | Preparations containing aspb28 human insulin and nicotinamide |
| KR0150565B1 (ko) | 1995-02-15 | 1998-08-17 | 김정재 | 유전자 조환에 의한 사람 인슐린 전구체의 제조 및 이를 이용한 인슐린의 제조방법 |
| WO1996034882A1 (en) | 1995-05-05 | 1996-11-07 | Eli Lilly And Company | Single chain insulin with high bioactivity |
| US6043092A (en) * | 1996-03-18 | 2000-03-28 | University Of Pittsburgh | Cell culture media for mammalian cells |
| US5866538A (en) | 1996-06-20 | 1999-02-02 | Novo Nordisk A/S | Insulin preparations containing NaCl |
| CO4750643A1 (es) * | 1997-06-13 | 1999-03-31 | Lilly Co Eli | Formulacion estable de la insulina que contiene l-arginina y protamina |
| EP1283051B1 (en) * | 1997-06-13 | 2006-06-14 | Eli Lilly And Company | Stable insulin formulations |
| WO2001052937A1 (en) * | 2000-01-24 | 2001-07-26 | Medtronic Minimed, Inc. | Mixed buffer system for stabilizing polypeptide formulations |
| US6573237B2 (en) | 2001-03-16 | 2003-06-03 | Eli Lilly And Company | Protein formulations |
| DE10114178A1 (de) * | 2001-03-23 | 2002-10-10 | Aventis Pharma Gmbh | Zinkfreie und zinkarme Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität |
| CA2452044A1 (en) * | 2001-08-28 | 2003-03-13 | Eli Lilly And Company | Pre-mixes of glp-1 and basal insulin |
| US7115563B2 (en) | 2002-05-29 | 2006-10-03 | Insignion Holding Limited | Composition and its therapeutic use |
| US20050232974A1 (en) | 2004-04-19 | 2005-10-20 | Gore Makarand P | System and a method for pharmaceutical dosage preparation using jettable microemulsions |
| JP2009533471A (ja) | 2006-04-12 | 2009-09-17 | バイオデル， インコーポレイテッド | 即効型および長時間作用型組合せインスリン製剤 |
| WO2008034881A1 (en) | 2006-09-22 | 2008-03-27 | Novo Nordisk A/S | Protease resistant insulin analogues |
| EP2069502B1 (en) | 2006-09-27 | 2014-02-26 | Novo Nordisk A/S | Method for making maturated insulin polypeptides |
| JP5580050B2 (ja) | 2006-12-15 | 2014-08-27 | ティーマ ファウンデーション | 組成物およびその使用 |
| EP2178909B1 (en) * | 2007-08-13 | 2015-10-21 | Novo Nordisk A/S | Rapid acting insulin analogues |
| EP2612677B1 (en) * | 2009-06-26 | 2015-05-06 | Novo Nordisk A/S | Preparation comprising insulin, nicotinamide and arginine |
-
2010
- 2010-06-25 EP EP20130158960 patent/EP2612677B1/en active Active
- 2010-06-25 BR BRPI1014760A patent/BRPI1014760B8/pt active IP Right Grant
- 2010-06-25 CA CA2764423A patent/CA2764423A1/en not_active Withdrawn
- 2010-06-25 KR KR1020127000115A patent/KR101775000B1/ko active Protection Beyond IP Right Term
- 2010-06-25 PL PL10730134T patent/PL2340033T3/pl unknown
- 2010-06-25 EP EP10730134.3A patent/EP2340033B1/en active Active
- 2010-06-25 ES ES13158960.8T patent/ES2543705T3/es active Active
- 2010-06-25 AU AU2010264636A patent/AU2010264636B2/en active Active
- 2010-06-25 MX MX2011012764A patent/MX2011012764A/es active IP Right Grant
- 2010-06-25 ES ES10730134.3T patent/ES2440289T3/es active Active
- 2010-06-25 DK DK10730134.3T patent/DK2340033T3/da active
- 2010-06-25 CN CN201080029548.9A patent/CN102470165B/zh active Active
- 2010-06-25 PT PT131589608T patent/PT2612677E/pt unknown
- 2010-06-25 DK DK13158960.8T patent/DK2612677T3/en active
- 2010-06-25 PT PT107301343T patent/PT2340033E/pt unknown
- 2010-06-25 RU RU2012100397A patent/RU2533217C3/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 2010-06-25 JP JP2012516763A patent/JP5669834B2/ja active Active
- 2010-06-25 CN CN201410659076.5A patent/CN104667264B/zh active Active
- 2010-06-25 PL PL13158960T patent/PL2612677T3/pl unknown
- 2010-06-25 WO PCT/EP2010/059069 patent/WO2010149772A1/en active Application Filing
- 2010-06-25 HU HUE13158960A patent/HUE027239T2/en unknown
- 2010-06-28 TW TW099121012A patent/TWI459962B/zh active
-
2011
- 2011-11-22 IL IL216520A patent/IL216520A/en active IP Right Grant
- 2011-12-01 US US13/309,134 patent/US8324157B2/en active Active
- 2011-12-06 ZA ZA2011/08942A patent/ZA201108942B/en unknown
-
2012
- 2012-11-07 US US13/671,034 patent/US20130281364A1/en not_active Abandoned
-
2014
- 2014-03-24 US US14/223,408 patent/US20140206610A1/en not_active Abandoned
- 2014-11-04 JP JP2014223915A patent/JP6026485B2/ja active Active
-
2015
- 2015-03-16 US US14/658,358 patent/US20150182595A1/en not_active Abandoned
-
2017
- 2017-06-06 HU HUS1700027C patent/HUS1700027I1/hu unknown
- 2017-07-06 NO NO2017031C patent/NO2017031I1/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8324157B2 (en) | Preparation comprising insulin, nicotinamide and an amino acid | |
| US20130331320A1 (en) | Fast-acting insulin in combination with long-acting insulin | |
| US7238663B2 (en) | Pre-mixes of GLP-1 and basal insulin | |
| KR20140030125A (ko) | 인슐린, 니코틴아미드 및 아미노산을 포함하는 제제 | |
| KR20150002777A (ko) | 인슐린 제제 | |
| WO2013186138A1 (en) | Preparation comprising insulin, nicotinamide and arginine | |
| AU2013203134B2 (en) | Preparation comprising insulin, nicotinamide and an amino acid | |
| JP2023518052A (ja) | グルカゴン類縁体の液体製剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Grant or registration |