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MX2008015956A - Inhibidores heterociclicos de aspartil-proteasa. - Google Patents

Inhibidores heterociclicos de aspartil-proteasa.

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MX2008015956A
MX2008015956A MX2008015956A MX2008015956A MX2008015956A MX 2008015956 A MX2008015956 A MX 2008015956A MX 2008015956 A MX2008015956 A MX 2008015956A MX 2008015956 A MX2008015956 A MX 2008015956A MX 2008015956 A MX2008015956 A MX 2008015956A
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MX
Mexico
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alkyl
aryl
cycloalkyl
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heteroaryl
Prior art date
Application number
MX2008015956A
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English (en)
Inventor
Yusheng Wu
Brian Mckittrick
Andrew Stamford
Zhaoning Zhu
Ying Huang
Ulrich Iserloh
Zhong-Yue Sun
Jared Cumming
Robert D Mazzola
Xiaoxiang Liu
Original Assignee
Schering Corp
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Abstract

Se describen compuestos de fórmula (I) (ver fórmula (I)) o su estereoisómero, tautómero o sal o solvato aceptable para uso farmacéutico, U, W, X, R1, R2, R6, R7, R30 y R31 son según lo descrito anteriormente en la especificación; también se describe el método para inhibir la aspartil-proteasa, y en particular, los métodos para tratar enfermedades cardiovasculares, enfermedades cognitivas y neurodegenerativas; también se describen métodos para tratar enfermedades cognitivas o neurodegenerativas utilizando los compuestos de fórmula I en combinación con un inhibidor de colinesterasa o un agonista m1 o antagonista m2 muscarínico.

Description

INHIBIDORES HETEROCICLICOS DE ASPARTIL-PROTEASA CAMPO DE LA INVENCION Esta invención se refiere a inhibidores de la aspartil-proteasa, composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos, su utilización en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, enfermedades cognitivas y neurodegenerativas, y su utilización como inhibidores del Virus de Inmunodeficiencia Humana, plasmepsinas, catepsina D y enzimas protozóicas.
A NTECEDENTES DE LA INVENCION Existen numerosas proteasas aspárticas conocidas hasta la fecha, incluyendo pepsina A y C, renina, BACE, BACE 2, Napsina A, y catepsina D, las cuales han sido implicadas en condiciones patológicas. El papel del sistema de renina-angiotensina (RAS) en la regulación de la presión sanguínea y el electrolito del fluido ha sido bien establecido (Oparilo, S, et. al. N Engl J Med 1974; 291 :381 -401 /446-57). El octapéptido Angiotensina-ll, un potente vasoconstrictor y estimulador para la liberación de aldosterona adrenal, se procesó a partir del decapéptido precursor Angiotensina-I, el cual a su vez es procesado a partir de angiotensinógeno mediante la enzima renina. La angiotensina-ll también se sabe que interviene en el crecimiento de células de la musculatura lisa vascular, inflamación, generación de especies de oxígeno reactivas y trombosis e influye en la aterogénesis y el daño vascular. Clínicamente, el beneficio de interrupción de la generación de angiotensina-ll a través del antagonismo de la conversión de la angiotensina-l es bien sabido y existen una cantidad de fármacos inhibidores de ACE en el mercado. El bloqueo de la conversión más temprana de angiotensinógeno a angiotensina-l, es decir, la inhibición de la enzima renina, se espera que tenga efectos similares aunque no idénticos. Puesto que la renina es una aspartil-proteasa cuyo único sustrato natural es el angiotensinógeno, se cree que habría menos efectos adversos frecuentes para controlar la presión sanguínea elevada y síntomas relacionados regulados por angiotensina-ll a través de su inhibición. Otra proteasa, Catepsina-D, está involucrada en la biogénesis lisosomal y el direccionamiento de proteínas, y también puede estar involucrada en el procesamiento de antígenos y en la presentación de fragmentos peptídícos. Se la ha vinculado con numerosas enfermedades que incluyen, la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de tejidos conectivos, distrofia muscular y cáncer de mama. La enfermedad de Alzheimer (EA) es una enfermedad neurodegenerativa progresiva que es a la larga fatal. La progresión de la enfermedad se asocia con la pérdida gradual de la función cognitiva relacionada con la memoria, el razonamiento, la orientación y el juicio. Los cambios en el comportamiento incluyendo la confusión, la depresión y la agresión también se manifiestan conforme progresa la enfermedad. La disfunción cognitiva y del comportamiento se cree que es el resultado de la función neuronal alterada y la pérdida neuronal en el hipocampo y la corteza cerebral. Los tratamientos de la EA actualmente disponibles son paliativos, y si bien mejoran los trastornos cognitivos y del comportamiento, los mismos no evitan el progreso de la enfermedad. Por lo tanto, existe una necesidad médica sin cubrir para brindar tratamientos para la EA que detengan el progreso de la enfermedad. Los rasgos característicos patológicos de la EA son la deposición de placas ß-amiloides (?ß) extracelulares y enmarañamientos neurofibrilares intracelulares compuestos por la proteína tau anormalmente fosforilada. Los individuos con EA exhiben depósitos de ?ß característicos, en regiones del cerebro que se sabe que son importantes para la memoria y la cognición. Se cree que ?ß es el agente causante fundamental de la pérdida de células neuronales y de la disfunción que está asociada con un deterioro cognitivo y conductual. Las placas amiloides consisten predominantemente en péptidos ?ß compuestos por 40 - 42 residuos aminoácidos, los cuales son derivados del procesamiento de la proteína precursora amiloide (APP, siglas correspondientes a "amyloid precursor protein"). APP es procesada por múltiples actividades de distintas proteasas. Los péptidos ?ß son el resultado de la disociación de APP por ß-secretasa en la posición correspondiente al N terminal de ?ß, y en el C terminal mediante la actividad de ?-secretasa. APP también es disociada por la actividad de a-secretasa dando como resultado el fragmento no amiloidogénico secretado conocido como APP soluble. Una aspartil-proteasa conocida como BACE-1 ha sido identificada como la actividad de ß-secretasa responsable de la disociación de APP en la posición correspondiente al N terminal de péptidos ?ß. La evidencia bioquímica y genética acumulada respalda un papel central de ?ß en la etiología de la EA. Por ejemplo, ?ß ha demostrado ser tóxica para células neuronales in vitro y cuando se inyecta en cerebros de roedores. Adicionalmente, formas heredadas de la EA de comienzo temprano son conocidas en las cuales están presentes las mutaciones bien definidas de APP o las presenilinas. Estas mutaciones aumentan la producción de ?ß y son consideradas causantes de la EA. Puesto que los péptidos ?ß son formados como resultado de la actividad de ß-secretasa, la inhibición de BACE-1 debería inhibir la formación de péptidos ?ß. Por lo tanto, la inhibición de BACE-1 es un método terapéutico para el tratamiento de la EA y de otras enfermedades cognitivas y neurodegenerativas causadas por la deposición de placas ?ß. El virus de inmunodeficiencia humano (VIH), es el agente causante del síndrome de deficiencia inmune adquirida (SIDA). Se ha demostrado clínicamente que compuestos tales como indínavir, ritonavir y saquinavir los cuales son inhibidores de la aspartil-proteasa de VIH dan como resultado una reducción de la carga viral. Como tales, se esperaría que los compuestos descritos en la presente invención podrían ser útiles para el tratamiento del SIDA. Tradicionalmente, un objetivo principal para los investigadores ha sido la proteasa de HIV-1 , una aspartil-proteasa relacionada con renina. Adicionalmente, el virus de leucemia de células T de humano tipo I (HTLV-I) es un retrovirus humano que ha sido clínicamente asociado con la leucemia de células T adulta y otras enfermedades crónicas. Al igual que otros retrovirus, HTLV-I requiere una aspartil-proteasa para procesar proteínas precursoras virales, las cuales producen viriones maduros. Esto convierte a la proteasa en un objetivo atractivo para el diseño de inhibidores. (Moore, et al. Purification of HTLV-I Protease and Synthesis of Inhibitors for the treatment of HTLV-I Infection 55lh Southeast Regional Meeting of the American Chemical Society, Atlanta, GA, US 16-19 Noviembre, 2003 (2003), 1073. CODEN; 69EUCH Conference, AN 2004:137641 CAPLUS). Las plasmepsinas son enzimas aspartil-proteasa esenciales del parásito de la malaria. Los compuestos para la inhibición de aspartil-proteasas plasmepsinas, particularmente I, II, IV y HAP, están en desarrollo para el tratamiento de la malaria. (Freiré, et al. WO 2002074719. Na Byoung-Kuk, et al., Aspartic proteases of Plasmodium vivax are highly conserved in wild isolates, Korean Journal of Parasitology (Junio 2004), 42(2) 61 -6. Código de Boletín (Journal code): 9435800). Por añadidura, los compuestos utilizados para combatir las aspartil-proteasas plasmepsinas (por ejemplo I, II, IV y HAP), se han utilizado para eliminar parásitos de la malaria, por lo tanto, tratando a los pacientes que sufren de esa enfermedad. Los compuestos que actúan como inhibidores de las aspartil- proteasas se describen, por ejemplo, en la solicitud USSN 1 1 /010,772, presentada el 13 de diciembre, 2004, incorporada en esta invención a modo de referencia. WO/9304047, incorporada aquí como referencia, describe compuestos que tienen un núcleo de quinazolin-2-(ti)ona. El documento menciona que los compuestos descritos ahí son inhibidores de la transcriptasa inversa del VIH. La publicación estadounidense No. US 2005/0282826 A1 , que se incorpora aquí como referencia, describe difenilimidazopirimidína o -imídazol aminas, que se dice son útiles para el tratamiento terapéutico, prevención o mejora de una enfermedad o trastorno caracterizado por depósitos ß-amiloides elevados o niveles de ß-amiloides elevados en un paciente. Las patologías mencionadas en la publicación incluyen la enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo leve, síndrome de Down, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosís del tipo Dutch, angiopatía amiloide cerebral y demencia degenerativa. La publicación estadounidense No. US 2005/0282825 A1 , incorporada aquí como referencia, desc'ribe amino-5,5-difenilimidazolonas, las cuales se dice que son útiles para el tratamiento terapéutico, prevención o mejora de una enfermedad o trastorno caracterizado por depósitos ß-amiloides elevados o niveles ß-amiloides elevados en un paciente. Las patologías mencionadas en la publicación incluyen la enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo leve, síndrome de Down, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis del tipo Dutch, angiopatía amiloide cerebral y demencia degenerativa. Otras publicaciones que describen compuestos que son útiles para tratar la enfermedad de Alzheimer incluyen WO 2006/044492, que describe compuestos de espiropiperidina que se dice que son inhibidores de ß-secretasa, y WO 2006/041404, que describe compuestos amino sustituido que se dice son útiles para el tratamiento o profilaxis de las patologías relacionadas con ?ß. Ambas publicaciones mencionadas se incorporan a modo de referencia.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención se refiere a compuestos que tienen la fórmula estructural I o su estereoisómero, tautómero o sal o solvato aceptable para farmacéutico , donde W es un enlace, -C(=S)-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(=O)-, -O C(R6)(R7)-, -N(R5)- o -C(=N(R5))-; X es -O-, -N(R5)- o -C(R6)(R7)-; U es un enlace o -(C(R3)(R4))b-, donde b es 1 ó 2; R1, R2 y R5 se seleccionan independientemente del grupo formado por H, alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheteroarilo, cicloalquenilheteroarilo, heterocicloalquenilheteroarilo, -OR15, -CN, -C(=NR11)R8, -C(0)R8, -C(0)OR9, -S(0)R10, -S(0)2R1°, -C(0)N(R11)(R12), -S(0)N(R1 l)(R12), -S(0)2N(R11)(R12), -N02, -N=C(R8)2 y -N(R11)(R12), siempre y cuando R1 y R5 no sean ambos seleccionados entre -N02, -N=C(R8)2 y -N(R11)(R12); R3, R4 y R6 se seleccionan independientemente del grupo formado por H, alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheteroarilo, cicloalquenilheteroarilo, heterocicloalquenilheteroarilo, halo, -CH2-O-Si(R9)(R10)(R19), -SH, -CN, -OR9, -C(0)R8, -C(0)OR9, -C(0)N(R11)(R12), -SR19, -S(0)N(R11)(R12), -S(0)2N(R1 1)(R12), -N(R11)(R12), -N(R11)C(0)R8, -N(R11 )S(0)R10, N(R 1)S(0)2R10, -N(R11 )C(0)N(R12)(R13), -N(R11)C(O)OR9 y -C(=NOH)R8; R7 se selecciona independientemente del grupo formado por alquileno, arilalquileno, heteroarilalquileno, cicloalquilalquileno, heterocicloalquilalquileno, arilcicloaiquilalquileno, heteroarilcicloalquilalquileno, arilheterocicloalquilalquileno, heteroarilheterocicloalquilalquileno, cicloalquileno, arilcicloalquileno, heteroarilcicloalquileno, heterocicloalquileno, arilheterocicloalquileno, heteroarilheterocicloalquileno, alquenileno, arilalquenileno, cicloalquenileno, arilcicloalquenileno, heteroarilcicloalquenileno, heterocicloalquenileno, arilheterocicloalquenileno, heteroa lheterocicloalquenileno, alquinileno, arilalquinileno, arileno, cicloalquilarileno, heterocicloalquilarileno, cicloalquenilarileno, heterocicloalquenilarileno, heteroarileno, cicloalquilheteroarileno, heterocicloalquilheteroarileno, cicloalquenilheteroarileno y heterocicloalquenilheteroarileno, donde cada uno de dichos grupos R7 está independientemente no sustituido o sustituido en 1 a 3 hidrógenos con 1 a 3 grupos R21 ; con la condición de que cuando W sea -O- o -N(R5)-, entonces R3 y R4 no sean halo, -SH, -OR9, -SR19, -S(O)N(R11)(R12), -S(O)2N(R 1)(R12), - N(R1 1 )(R12), -N(R11)C(0)R8, -N(R11 )S(0)R10, -N(R1 )C(O)N(R12)(R13), o - N(R11 )C(0)OR9; o R3, R4, R6 y R7, junto con el carbono al cual están unidos, forman un grupo cicloalquilo de 3-7 miembros sustituido opcionalmente con R14 o un cicloalquiléter de 3-7 miembros opcionalmente sustituido con R14; o R3 y R4 junto con el carbono al cual están unidos, se combinan para formar grupos multicíclicos tales como donde M es -CH2-, S, -N(R ' u O, A y B son independientemente arileno o heteroarileno y q es 0, 1 ó 2 con la condición de que cuando q sea 2, una M debe ser un átomo de carbono y cuando q es 2, M es opcionalmente un enlace doble; y con la condición de que cuando R3 y R4 formen dichos grupos multicíclicos; entonces grupos R3 y R4 o R6 y R7 adyacentes no pueden combinarse para formar dichos grupos multicíclicos; o R6 y R7 junto con el carbono al cual están unidos, se combinan para formar grupos multicíclicos tales como donde M es -CH2-, S, -N(R19)- u O, A y B son independientemente arileno o heteroarileno y q es 0, 1 ó 2 con la condición de que cuando q es 2, una M debe ser un átomo de carbono y cuando q es 2, M es opcionalmente un enlace doble; y con la condición de que cuando R6 y R7 formen dichos grupos multicíclicos, entonces R3 y R4 o R6 y R7 adyacentes no pueden combinarse para formar dichos grupos multicíclicos; R8 se selecciona independientemente del grupo formado por H, alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheteroarilo, cicloalquenilheteroarilo, heterocicloalquenilheteroarilo, -OR15, -N(R15)(R16), -N(R15)C(O)R16, N(R15)S(0)R16, -N(R15)S(0)2R16, -N(R 5)S(O)2N(R16)(R17), N(R15)S(0)N(R16)(R17), -N(R15)C(0)N(R16)(R17) y -N(R15)C(O)OR16; R9 se selecciona independientemente del grupo formado por H, alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroa lcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheteroarilo, cicloalquenilheteroarilo, y heterocicloalquenilheteroarilo; R10 se selecciona independientemente del grupo formado por H, alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heterocic!oalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheteroarilo, cicloalquenilheteroarilo, heterocicloalquenilheteroarilo y -N(R15)(R16); R11 , R12 y R13 se seleccionan independientemente del grupo formado por H, alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheteroarilo, cicloalquenilheteroarilo, heterocicloalquenilheteroarilo, -C(0)R8, -C(0)OR9, -S(O)R10, -S(O)2R10, -C(O)N(R15)(R16), -S(0)N(R15)(R16), -S(0)2N(R15)(R16) y -CN; R14 es 1 -5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheteroarilo, cicloalquenilheteroarilo, heterocicloalquenilheteroarilo, halo, -CN, -OR15, -C(O)R15, -C(0)OR15, -C(0)N(R15)(R16), -SR15, -S(O)N(R15)(R16), -S(O)2N(R15)(R16), -C(=NOR15)R16, -P(0)(OR15)(OR16), -N(R15)(R16), -N(R15)C(0)R16, -N(R15)S(O)R16, -N(R15)S(0)2R16, -N(R15)S(0)2N(R16)(R17), -N(R15)S(0)N(R16)(R17), -N(R15)C(O)N(R16)(R17) y -N(R15)C(O)OR16; R15, R16 y R17 se seleccionan independientemente del grupo formado por H, alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheteroarilo, cicloalquenilheteroarilo, heterocicloalquenilheteroarilo, R18-alquilo, R18-arilalquilo, R18-heteroarilalquilo, R18-cicloalquilalquilo, R18-heterocicloalquilalquilo, R 8-ahlcicloalquilalquilo, R18-heteroarilcicloalquilalquilo, R18-arilheterocicloalquilalquilo, R 8-heteroar¡lheteroc¡cloalquilalqu¡lo, R18-cicloalquilo, R 8-arilcicloalquilo, R 8-heteroarilcicloalquilo, R18-heterocicloalquilo, R18-ar¡lheterocicloalquilo, R18-heteroar¡lheterocicloalqu¡lo, R18-alquen¡lo, R18-arilalquen¡lo, R18- cicloalquenilo, R 8-arilcicloalquen¡lo, R 8-heteroarilcicloalquen¡lo, R18- heterocicloalquenilo, R18-arilheterocicloalquen¡lo, R18- heteroarilheterocicloalquenilo, R 8-alquinilo, R 8-arilalqu¡nilo, R 8-arilo, R18- cicloalquilarilo, R18-heterocicloalquilarilo, R18-cicloalquen¡larilo, R18- heterocicloalquenilarilo, R18-heteroarilo, R18-c¡cloalquilheteroar¡lo, R18- heterocicloalquilheteroarilo, R18-cicloalquenilheteroarilo, y R18- heterocicloalquenilheteroarilo; o R 5, R 6 y R 7 son donde R números 0 a 5 sustituyentes, m es 0 a 6 y n es 0 a 5; R18 es 1 -5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, ahlcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheteroarilo, cicloalquenilheteroarilo, heterocicloalquenilheteroarilo, -N02, halo, HO-alcoxialquilo, -CF3, -CN, alquil-CN, -C(0)R19, -C(0)OH, -C(O)OR19, -C(O)NHR20, -C(0)NH2, -C(0)NH2-C(0)N(alquilo)2, -C(0)N(alquil)(arilo), -C(0)N(alquil)(heteroarilo), -SR19, -S(0)2R20, -S(0)NH2, -S(0)NH(alquilo), -S(O)N(alquil)(alquilo), -S(0)NH(arilo), -S(O)2NH2, -S(0)2NHR19, -S(O)2NH(heterocicloalquilo), -S(0)2N(alquilo)2, -S(0)2N(alquil)(arilo), -OCF3, -OH, -OR20, -O-heterocicloalquilo, -O-cicloalquilalquilo, -O-heterocicloalquilalquilo, -NH2, -NHR20, -N(alquilo)2, -N(arilalquilo)2, -N(arilalquil)-(heteroarilalquilo), -NHC(0)R20, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH(alquilo), -NHC(O)N(alquil)(alquilo), -N(alquil)C(0)NH(alquilo), -N(alquil)C(0)N(alquil)(alquilo), -NHS(0)2R2° -NHS(O)2NH(alquilo), -NHS(0)2N(alquil)(alquilo), -N(alquil)S(0)2NH(alquilo) y N(alquil)S(0)2N(alquil)(alquilo); o dos porciones R18 en carbonos adyacentes pueden estar ligados entre si para formar R19 es alquilo, arilalquilo, heteroarllalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheteroarilo, cicloalquenilheteroarilo o heterocicloalquenilheteroarilo; R20 es arilo sustituido con halo, alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheteroarilo, cicloalquenilheteroarilo o heterocicloalquenilheteroarilo, y donde cada uno de los grupos alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheteroarilo, cicloalquenilheteroarilo o heterocicloalquenilheteroarilo en R1 , R2, R3, R4, R5, R6, R8, R9, R10, R1 1 , R12, R 3 y R14 son independientemente no sustituidos o sustituidos con 1 a 5 grupos R2 seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheteroarilo, cicloalquenilheteroarilo, heterocicloalquenilheteroarilo, halo, -CN, -C(=NR11 )R15, -OR15, -C(0)R15, -C(0)OR15, -C(0)N(R15)(R16), -SR15, -S(0)N(R 5)(R16), -CH(R 5)(R16), -S(0)2N(R15)(R16), -C(=NOR15)R16, -P(O)(OR15)(OR16), -N(R15)(R16), -alquil-N(R15)(R16), -N(R1 )C(O)R16, -CH2-N(R15)C(O)R16, -CH2-N(R15)C(0)N(R16)(R17), -CH2-R15; -CH2N(R15)(R16), -N(R15)S(0)R16, -N(R15)S(0)2R16, -CH2-N(R15)S(0)2R16, -N(R15)S(0)2N(R16)(R17), N(R15)S(0)N(Rl 6)(R17), -N(R15)C(0)N(R 6)(R17), -CH2-N(R15)C(O)N(R 6)(R17), -N(R 5)C(O)OR16, -CH2-N(R 5)C(O)OR16, -S(O)R15, -N3, -NO2 y -S(O)2R15; y donde cada uno de los grupos alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheteroarilo, cicloalquenilheteroarilo o heterocicloalquenilheteroarilo en R21 está independientemente no sustituido o está sustituido con 1 a 5 grupos R22 seleccionados independientemente del grupo formado por alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheteroarilo, cicloalquenilheteroarilo, heterocicloalquenilheteroarilo, halo, -CN, -C(=NR 1 )R15, -OR15, -C(0)R15, -C(0)OR15, -C(0)N(R15)(R16), -SR15, -S(0)N(R15)(R16), -CH(R15)(R16), -S(O)2N(R15)(R16), -C(=NOR15)R16, -P(0)(OR15)(OR16), -N(R15)(R16), -alquil-N(R15)(R16), -N(R 5)C(0)R16, -CH2-N(R15)C(0)R16, -CH2-N(R15)C(0)N(R16)(R17), -CH2-R15; -CH2N(R15)(R16), -N(R15)S(0)R16, -N(R15)S(0)2R16, -CH2-N(Rl5)S(O)2R16, -N(R15)S(0)2N(R16)(R17), -N(R15)S(0)N(R16)(R17), -N(R15)C(0)N(R16)(R17), -CH2-N(R15)C(0)N(R16)(R17), -N(R15)C(0)OR16, -CH2-N(R15)C(0)OR16, -S(O)R15, -N3, -N02 y -S(0)2R15; R23 es de 1 a 5 grupos seleccionados independientemente del grupo formado por H, alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheteroarilo, cicloalquenilheteroarilo, heterocicloalquenilheteroarilo, halo, -CN, -OR24, -C(O)R24, -C(0)OR24, -C(0)N(R2 )(R25), -SR24, -S(0)N(R2 )(R25), -S(0)2N(R24)(R25), -C(=NOR2 )R25, -P(0)(OR 4)(OR25), -N(R2 )(R25), -alquil-N(R24)(R25), -N(R )C(0)R25, -CH2-N(R24)C(O)R25, -N(R24)S(O)R25, -N(R24)S(O)2R25, -CH2-N(R24)S(0)2R25, -N(R24)S(O)2N(R25)(R26), -N(R24)S(0)N(R25)(R26), -N(R24)C(O)N(R25)(R26), -CH2-N(R2 )C(O)N(R25)(R26), -N(R 4)C(0)OR25, -CH2-N(R24)C(0)OR25, -S(0)R24 y -S(0)2R24; y donde cada uno de los grupos alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheteroarilo, cicloalquenilheteroarilo y heterocicloalquenilheteroarilo en R23 está no sustituido o sustituido independientemente con 1 a 5 grupos R27 seleccionados independientemente del grupo formado por alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheteroarilo, cicloalquenilheteroarilo, heterocicloalquenilheteroarilo, halo, -CF3, -CN, -OR24, -C(O)R24, -C(0)OR24, alquil-C(0)OR24, -C(0)N(R2 )(R25), -SR24, -S(0)N(R2 )(R25), -S(0)2N(R2 )(R25), -C(=NOR24)R25, -P(0)(OR24)(OR25), -N(R 4)(R25), -alquil-N(R2 )(R25), -N(R24)C(0)R25, -CH2-N(R24)C(0)R25, -N(R24)S(O)R25, -N(R24)S(O)2R25, -CH2-N(R24)S(O)2R25, N(R24)S(0)2N(R25)(R26), -N(R24)S(0)N(R25)(R26), -N(R24)C(0)N(R25)(R26), -CH2-N(R2 )C(0)N(R25)(R26), -N(R24)C(0)OR25, -CH2-N(R2 )C(O)OR25, -S(0)R24 y -S(0)2R24; R , R y R se seleccionan independientemente del grupo formado por H, alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arito, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheteroarilo, cicloalquenilheteroarilo, heterocicloalquenilheteroarilo, R27-alquilo, R27-arilalquilo, R27-heteroarilalquilo, R27-cicloalquilalquilo, R27-heterocicloalquilalquilo, R27-arilcicloalquilalquilo, R27-heteroarilcicloalquilalquilo, R27-arilheterocicloalquilalquilo, R27-heteroarilheterocicloalquilalquilo, R27-cicloalquilo, R27-arilcicloalquilo, R 7-heteroarilcicloalquilo, R27-heterocicloalquilo, R27-arilheteroc¡cloalquilo, R27-heteroarilheterocicloalquilo, R 7-alquenilo, R27-arilalquenilo, R27-cicloalquenilo, R27-arilcicloalquenilo, R27-heteroarilcicloalquenilo, R27-heterocicloalquenilo, R27-arilheterocicloalquenilo, R27-heteroarilheterocicloalquenilo, R27-alquinilo, R 7-arilalquinilo, R27-arilo, R27-cicloalquilarilo, R 7-heterocicloalquilarilo, R27-cicloalquenilarilo, R27-heterocicloalquenilarilo, R27-heteroarilo, R27-cicloalquilheteroarilo, R27-heterocicloalquilheteroarilo, R 7-cicloalquenilheteroarilo y R27- heterocicloalquenilheteroarilo; R27 es 1 -5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroaniheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheteroarilo, cicloalquenilheteroarilo, heterocicloalquenilheteroarilo, -N02, halo, -CF3, -CN, alquil-CN, -C(0)R28, -C(0)OH, -C(0)OR28, -C(0)NHR29, -C(0)N(alquil)2, -C(0)N(alquil)(aril), -C(0)N(alquil)(heteroahl), -SR28, -S(0)2R29, -S(0)NH2, -S(0)NH(alquil), -S(0)N(alquil)(alquilo), -S(0)NH(arilo), -S(0)2NH2, -S(0)2NHR28, -S(0)2NH(arilo), -S(O)2NH(heterocicloalquilo), -S(0)2N(alquilo)2, -S(O)2N(alquil)(arilo), -OH, -OR29, -O-heterocicloalquilo, -O-cicloalquilalquilo, -O-heterocicloalquilalquilo, -NH2, -NHR29, -N(alquilo)2, -N(arilalquilo)2, -N(arilalquil)(heteroarilalquilo), -NHC(O)R29, -NHC(O)NH2, NHC(O)NH(alquilo), -NHC(O)N(alquil)(alquilo), -N(alquil)C(O)NH(alquilo), -N(alquil)C(O)N(alquil)(alquilo), -NHS(O)2R29, -NHS(O)2NH(alquilo), -NHS(O)2N(alquil)(alquilo), -N(alquil)S(O)2NH(alquilo) y -N(alquil)S(O)2N(alquil)(alquilo); R28 es alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheteroarilo, cicloalquenilheteroarilo o heterocicloalquenilheteroarilo; R29 es alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheteroarilo, cicloalquenilheteroarilo o heterocicloalquenilheteroarilo; R se selecciona independientemente del grupo formado por alquileno, arilalquileno, heteroarilalquileno, cicloalquilalquileno, heterocicloalquilalquileno, arilcicloalquilalquileno, heteroahicicloalquilaiquileno, arilheterocicloalquilalquileno, heteroarilheterocicloalquilalquileno, cicloalquileno, arilcicloalquileno, heteroarilcicloalquileno, heterocicloalquileno, arilheterocicloalquileno, heteroarilheterocicloalquileno, alquenileno, arilalquenileno, cicloalquenileno, arilcicloalquenileno, heteroarilcicloalquenileno, heterocicloalquenileno, arilheterocicloalquenileno, heteroarilheterocicloalquenileno, alquinileno, arilalquinileno, arileno, cicloalquilarileno, heterocicloalquilarileno, cicloalquenilarileno, heterocicloalquenilarileno, heteroarileno, cicloalquilheteroarileno, heterocicloalquilheteroarileno, cicloalquenilheteroarileno y heterocicloalquenilheteroarileno, donde cada uno de dichos grupos R30 está independientemente no sustituido o sustituido en 1 a 3 hidrógenos con 1 a 3 grupos R21 ; y donde T es un enlace, -0-((C(R¿J)(R¿J))-, -S-((C(FTJ)(FO)-, -N-((C(FT)(R"))-o -((C(R23)(R23))1 -3-. En otro aspecto, la Invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende por lo menos un compuesto de fórmula I y un portador aceptable para uso farmacéutico. En otro aspecto, la invención comprende el método de inhibir aspartil-proteasas que comprende administrar por lo menos un compuesto de fórmula I a un paciente que necesita de dicho tratamiento. Más específicamente, la invención comprende: el método para tratar una enfermedad cardiovascular tal como la hipertensión, insuficiencia renal, insuficiencia cardíaca congestiva u otra enfermedad modulada por la inhibición de reniña; el método para tratar el Virus de Inmunodeficiencia Humana; el método para tratar una enfermedad cognitiva o neurodegenerativa tal como la enfermedad de Alzheimer; el método para inhibir plasmepsinas I y I I para el tratamiento de la malaria; el método para inhibir la Catepsina D para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, cáncer de mama, y cáncer de ovario; y el método para inhibir enzimas protozoicas, por ejemplo, inhibición de Plasmodium falciparnum, para el tratamiento de infecciones fúngicas. Dicho método de tratamiento comprende administrar por lo menos un compuesto de fórmula I a un paciente que necesita de dicho tratamiento. En particular, la invención comprende el método para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer que comprende administrar por lo menos un compuesto de fórmula I a un paciente que necesita de dicho tratamiento.
En otro aspecto, la invención comprende el método para tratar la enfermedad de Alzheimer que comprende administrar a un paciente que necesita de dicho tratamiento una combinación de por lo menos un compuesto de fórmula I y un inhibidor de colinesterasa o un agonista mi muscarínico o antagonista m2. En un aspecto final, la invención se refiere a un equipo que comprende en contenedores separados en un envase único composiciones farmacéuticas para utilizar en combinación, en donde un contenedor comprende un compuesto de fórmula I en un portador aceptable para uso farmacéutico y un segundo contenedor comprende un inhibidor de colinesterasa o un agonista mi o antagonista m2 muscarínico en un portador aceptable para uso farmacéutico, siendo las cantidades combinadas una cantidad eficaz para tratar una enfermedad cognitiva o enfermedad neurodegenerativa tal como la enfermedad de Alzheimer.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION En general, se entiende que los grupos divalentes deben leerse de izquierda a derecha. Los compuestos preferidos de fórmula I incluyen las siguientes estructuras: Los compuestos preferidos de fórmula I son aquellos compuestos donde R1 es H, alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo o cicloalquilo o más preferentemente. Otro grupo de compuestos preferidos de fórmula I son aquellos compuestos donde R2 es H. Los compuestos preferidos de fórmula I son aquellos compuestos donde R3 es H, alquilo, arilo, arilo sustituido con 1 a 5 grupos R21, heteroarilo, heteroarilo sustituido con 1 a 5 grupos R2 , cicloalquilo, heterocicloalquilo, halo, -OR9, cicloalquilo, o -SR19 o más preferentemente, R3 es H, -CH3, F, Cl, Br, -OCH3, -SCH3, Los compuestos preferidos de la invención son aquellos de fórmula I donde R4 es H, alquilo, arilo, arilo sustituido con 1 a 5 grupos R21 , heteroarilo, heteroarilo sustituido con 1 a 5 grupos R21, cicloalquilo, heterocicloalquilo, halo, -OR9, cicloalquilo, o -SR19, o más preferentemente R4 es H, -CH3 F, Cl, Br, -OCH3, -SCH3, Los compuestos más preferidos de fórmula I son aquellos compuestos donde W es -C(O)- o X es -N(R5)-, o más preferentemente R5 es H. Otro grupo de compuestos preferidos de fórmula I son aquellos compuestos donde R6 es H, alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo o más preferentemente, R6 es -CH3 o compuestos donde R7 es ahleno, heteroarileno, cicloalquileno, heterocicloalquileno o alquileno, donde cada uno de dichos grupos R7 está independientemente no sustituido o sustituido en 1 a 3 hidrógenos con 1 a 3 grupos R21; o más preferentemente, R7 es v/WV y R21 es -CN, -N02, NH2, -CH3 o halo. Otro grupo de compuestos preferidos de fórmula I son aquellos compuestos donde R6 y R7 se combinan para formar Un grupo más de compuestos preferidos de fórmula I son aquellos compuestos donde R30 es arileno, heteroa leno, cicloalquileno, heterocicloalquileno o alquiieno, donde cada uno de dichos grupos R30 está independientemente no sustituido o sustituido en 1 a 3 hidrógenos con 1 a 3 grupos R21 ; o más preferentemente R30 es donde R" es -CN, -NO2, NH2, -CH3 o halo. Otro grupo de compuestos preferidos de fórmula I son aquellos compuestos donde T es un enlace o -CH2-. Otro grupo de compuestos preferidos de fórmula I son aquellos compuestos donde R31 es Otro grupo de compuestos preferidos de fórmula I son aquellos compuestos donde R23 es H, alquilo, alquilo sustituido con 1 a 5 grupos R27, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo sustituido con 1 a 5 grupos R27, arilo sustituido con 1 a 5 grupos R27 o heteroarilo sustituido con 1 a 5 grupos R27. Otro grupo de compuestos preferidos de fórmula I son aquellos compuestos donde W es -C(O)-; X es -N(R5)-; R1 es H, alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo o cicloalquilo; R2 es H; R5 es H; R3 es H, alquilo, arilo, arilo sustituido con 1 a 5 grupos R2 , heteroarilo, heteroarilo sustituido con 1 a 5 grupos R21 , cicloalquilo, heterocicloalquilo, halo, -OR9, cicloalquilo, o -SR 9; R4 es H, alquilo, arilo, arilo sustituido con 1 a 5 grupos R21, heteroarilo, heteroarilo sustituido con 1 a 5 grupos R2 , cicloalquilo, heterocicloalquilo, halo, -OR9, cicloalquilo, o -SR19; R6 es H, alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo; R7 es arileno, heteroarileno, cicloalquileno, heterocicloalquileno o alquileno, donde cada uno de dichos grupos R7 está independientemente sustituido o sustituido en 1 a 3 hidrógenos con 1 a 3 grupos R21; o R6 y R7 combinan para formar R es arileno, heteroarileno, cicloalquileno, heterocicloalquileno o alquileno, donde cada uno de dichos grupos R30 está independientemente no sustituido o sustituido en 1 a 3 hidrógenos con 1 a 3 grupos R21 ; T es un enlace o -CH2-; R31 es R es H, alquilo, alquilo sustituido con 1 a 5 grupos R , cicloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo sustituido con 1 a 5 grupos R27, arilo sustituido con 1 a 5 grupos R27 o heteroarilo sustituido con 1 a 5 grupos R27. Otro grupo de compuestos preferidos de fórmula I son aquellos compuestos donde R3 es H, -CH3. F, Cl, Br, -OCH3, -SCH3, R es H, -CH3. F, Cl, Br, -OCH3, -SCH3, R es -CH3 o , donde R21 es -CN, -N02, NH2, -CH3 o halo; o R6 y R7 se combinan donde FT1 es -CN, -NO2, NH2, -CH3 o halo; y R23 es H, -CH3, -CF3, -CH2-0-CH3, -CH2-CH2-CH3, -CH2-CH2 (CH)-(CH3)2, o -CH-(CH3)2. Los compuestos de fórmula (I), o sus sales, solvatos o esteres aceptables para uso farmacéutico, son preferentemente purificados hasta un grado adecuado para utilizar como una sustancia farmacéuticamente activa. Es decir, los compuestos de fórmula (I) pueden tener una pureza del 95% en peso o más (excluyendo adyuvantes tales como portadores, solventes, etc., aceptables para uso farmacéutico, los cuales se utilizan en la formulación del compuesto de Fórmula (I) en una forma convencional, tal como una pildora, cápsula, solución IV, etc. adecuada para la administración a un paciente). En otras modalidades, la pureza puede ser del 97% en peso o más, o del 99% en peso o más. Un compuesto purificado de Fórmula (I) incluye un único isómero que tiene una pureza, según lo descrito anteriormente, del 95% en peso o más, 97% en peso o más, o 99% en peso o más, según lo descrito anteriormente. Alternativamente, el compuesto purificado de Fórmula (I) puede incluir una mezcla de isómeros, teniendo cada uno una estructura de acuerdo con la Fórmula (I), donde la cantidad de impureza (es decir, los compuestos u otros contaminantes, sin incluir los adyuvantes según lo descrito anteriormente) es de 5% en peso o menos, 3% en peso o menos, o 1 % en peso o menos. Por ejemplo, el compuesto purificado de Fórmula (I) puede ser una mezcla isomérica de compuestos, donde la relación de las cantidades de los dos isómeros es de aproximadamente 1 :1 , y la cantidad combinada de los dos isómeros es del 95% en peso o más, 97% en peso o más, o 99% en peso o más. Se señala que los carbonos de la fórmula I pueden ser reemplazados con 1 a 3 átomos de silicio siempre que todos los requerimientos de valencia sean satisfechos. Como se utiliza anteriormente, y a lo largo de la especificación, los siguientes términos, a menos que se indique lo contrario, se entenderán que tienen los siguientes significados: "Paciente" incluye tanto seres humanos como animales. "Mamífero" significa seres humanos y otros animales mamíferos. "Alquilo" significa un grupo hidrocarburo alifático el cual puede ser recto o ramificado y que comprende aproximadamente 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo preferidos contienen aproximadamente 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo más preferidos contienen aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena de alquilo lineal. "Alquilo inferior" significa un grupo que tiene aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena la cual puede ser recta o ramificada. Los ejemplos no limitativos de grupos alquilo adecuados incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, n-pentilo, heptilo, nonilo y decilo. Los grupos alquilo R2 -sustituidos incluyen fluormetilo, trifluormetilo y ciclopropilmetilo. "Alquenilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que contiene por lo menos un enlace doble carbono-carbono y el cual puede ser recto o ramificado y que comprende aproximadamente 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquenilo preferidos tienen aproximadamente 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena; y más preferentemente aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena alquenilo lineal. "Alquenilo inferior" significa aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena la cual puede ser recta o ramificada. Los ejemplos no limitativos de grupos alquenilo adecuados incluyen etenilo, propenilo, n-butenilo, 3-metilbut-2-enilo, n-pentenilo, octenilo y decenilo. "Alquinilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que contiene por lo menos un enlace triple carbono-carbono y que puede ser recto o ramificado y que comprende aproximadamente 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquinilo preferidos tienen aproximadamente 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena; y más preferentemente aproximadamente 2 a aproximadamente 4 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena alquinilo lineal. "Alquinilo inferior" significa aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena la cual puede ser recta o ramificada. Los ejemplos no limitativos de grupos alquinilo adecuados incluyen etinilo, propinilo, 2-butinilo, 3-metilbutinilo, n-pentinilo, y decinilo. "Arilo" significa un sistema de anillos monocíclicos o multicíclicos aromáticos que comprende aproximadamente 6 a aproximadamente 14 átomos de carbono, con preferencia aproximadamente 6 a aproximadamente 0 átomos de carbono. El grupo arilo puede ser opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes (por ejemplo, R18, R21 , R22, etc.) los cuales pueden ser iguales o diferentes, y son según lo definido en la presente invención o dos sustituyentes en carbonos adyacentes pueden estar ligados entre si para formar Los ejemplos no limitativos de grupos arilo adecuados incluyen fenilo y naftilo. "Heteroarilo" significa un sistema de anillos monocíclicos o multicíclicos aromáticos que comprende aproximadamente 5 a aproximadamente 14 átomos en el anillo, con preferencia aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos en el anillo, en donde uno a cuatro de los átomos en el anillo es un elemento que no es carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre, solo o en combinación. Los heteroarilos preferidos contienen aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos en el anillo. El "heteroarilo" puede ser opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R21 los cuales pueden ser ¡guales o diferentes, y son según lo definido en la presente invención. El prefijo aza, oxa o tia antes del nombre de raíz heteroarilo significa que por lo menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre respectivamente, está presente como un átomo en el anillo. Un átomo de nitrógeno de un heteroarilo puede ser opcionalmente oxidado al N-óxido correspondiente. Los ejemplos no limitativos de heteroarilos adecuados incluyen pirídilo, pirazinilo, furanilo, tienilo, pirimidinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tíazolilo, pirazolilo, furazanilo, pírrolílo, pirazolilo, tríazolilo, 1 ,2,4-tiadiazolílo, pirazinilo, piridazinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, ¡midazo[1 ,2-ajpiridinilo, imidazo[2, 1 -b]tiazolilo, benzofurazanílo, indolilo, azaindolilo, benzimidazolilo, benzotienilo, quinolinilo, imidazolilo, tienopiridilo, quinazolinilo, tienopirimidilo, pirrolopiridilo, imidazopiridilo, isoquinolinilo, benzoazaindolilo, 1 ,2,4-triazinilo, benzotiazolilo y similares. "Cicloalquilo" significa un sistema de anillos mono- o multícíclico no aromáticos que comprende aproximadamente 3 a aproximadamente 15 átomos de carbono, con preferencia aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de carbono. Los anillos de cicloalquilo preferidos contienen aproximadamente 5 a aproximadamente 7 átomos en el anillo. El cicloalquilo puede ser opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R21 los cuales pueden ser iguales o diferentes, y son según lo definido anteriormente. Los ejemplos no limitativos de cícloalquilos monocíclicos adecuados incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y similares. Los ejemplos no limitativos de cicloalquilos multicíclicos adecuados incluyen 1 -decalina, norbornilo, adamantilo y similares. Otros ejemplos no limitativos de cicloalquilo incluyen los siguientes "Cicloalquiléter" significa un anillo no aromático de 3 a 15 átomos que comprende un átomo de oxígeno y de 2 a 14 átomos de carbono. Los átomos de carbono del anillo pueden ser sustituidos, siempre y cuando los sustituyentes adyacentes al oxígeno del anillo no incluyan halo o sustituyentes unidos al anillo a través de un átomo de oxigeno, nitrógeno o azufre. "Cicloalquenilo" significa un sistema de anillos mono o multicíclicos no aromáticos que comprende aproximadamente 3 a aproximadamente 15 átomos de carbono, con preferencia aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de carbono que contiene por lo menos un enlace doble carbono-carbono. El anillo de cicloalquenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R21 los cuales pueden ser iguales o diferentes, y son según lo definido anteriormente. Los anillos cicloalquenilo preferidos contienen aproximadamente 5 a aproximadamente 7 átomos en el anillo. Los ejemplos no limitativos de cicloalquenilos monocíclicos adecuados incluyen ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, y similares. Un ejemplo no limitativo de un cicloalquenilo multicíclico adecuado es norbornilenilo. "Heterociclenilo" (o "heterocicloalquenilo") significa un sistema de anillos monocíclicos o multicíclicos no aromáticos que comprende aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos en el anillo, con preferencia aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos en el anillo, en donde uno o más de los átomos en el sistema de anillos es un elemento que no es carbono, por ejemplo un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, solo o en combinación, y el cual contiene por lo menos un enlace doble carbono-carbono o enlace doble carbono-nitrógeno. No hay átomos de oxígeno y/o azufre adyacentes presentes en el sistema de anillos. Los anillos de heterociclenilo preferidos contienen aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos en el anillo. El prefijo aza, oxa o tia antes del nombre de raíz heterociclenilo significa que por lo menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre respectivamente está presente como un átomo en el anillo. El heterociclenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes en el sistema de anillos, donde "sustituyente en el sistema de anillos" es según lo definido anteriormente. El átomo de nitrógeno o de azufre del heterociclenilo puede ser opcionalmente oxidado al N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido correspondiente. Los ejemplos no limitativos de grupos azaheterociclenilo monocíclicos adecuados incluyen 1 ,2,3,4- tetrahidropiridilo, 1 ,2-dihidropiridilo, 1 ,4-dihidropiridilo, 1 ,2,3,6-tetrahídropiridilo, 1 ,4,5,6-tetrahidropirimidilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, 2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo y similares. Los ejemplos no limitativos de grupos oxaheterociclenilo adecuados incluyen 3,4-dihidro-2H-pirano, dihidrofuranilo, fluordihidrofuranilo y similares. Un ejemplo no limitativo de un grupo oxaheterociclenilo multicíclico adecuado es 7-oxabiciclo[2.2.1 ]heptenilo. Los ejemplos no limitativos de anillos tiaheterociclenilo monocíclicos adecuados incluyen dihidrotiofenilo, dihidrotiopiranilo y similares. "Halo" significa grupos flúor, cloro, bromo, o yodo. Se prefieren el flúor, cloro o bromo, y más preferidos son el flúor y el cloro. "Haloalquilo" significa un alquilo según lo definido anteriormente donde uno o más átomos de hidrógeno en el alquilo se reemplazan con un grupo halo definido anteriormente. "Heterociclilo" o "Heterocicloalquilo" significa un sistema de anillos monocíclicos o multicíclicos saturados no aromáticos que comprende aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos en el anillo, con preferencia aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos en el anillo, en donde uno o más de los átomos en el sistema de anillos es un elemento que no es carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre, solo o en combinación. No hay átomos de oxígeno y/o azufre adyacentes presentes en el sistema de anillos. Los heterociclilos preferidos contienen aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos en el anillo. El prefijo aza, oxa o tia antes del nombre de raíz heterociclilo significa que por lo menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre respectivamente está presente como un átomo en el anillo. Cualquier -NH en un anillo de heterociclilo puede existir protegido tal como, por ejemplo, como un grupo -N(Boc), -N(CBz), -N(Tos) y similares; tales protecciones son también consideradas parte de esta invención. El heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes en el sistema de anillos" los cuales pueden ser iguales o diferentes, y son según lo definido en esta invención. El átomo de nitrógeno o azufre del heterociclilo puede ser oxidado opcionalmente al correspondiente N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido. Los ejemplos no limitativos de anillos de heterociclilo monocíclicos adecuados incluyen piperidilo, pirrolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolínilo, tiazolidinilo, 1 ,4-dioxanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, lactama, lactona y similares. "Heterociclilo" también puede significar un heterociclilo donde una porción única (por ejemplo, carbonilo) puede reemplazar simultáneamente dos hidrógenos disponibles en el mismo átomo de carbono en un sistema de anillos. Un ejemplo de ese tipo de porción es pirrolidona: Debe señalarse que en sistemas de anillos que contienen heteroátomos de esta invención, no hay grupos hidroxilo en átomos de carbono adyacentes a un N, O u S, así como también no hay grupos N o S en carbono adyacente a otro heteroátomo. Por lo tanto, por ejemplo, en el anillo: no hay -OH unido directamente a carbonos marcados 2 y 5 "Arilalquilo" significa un grupo aril-alquil- en el cual el arilo y el alquilo son según lo descrito previamente. Los aralquilos preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Los ejemplos no limitativos de grupos aralquilo adecuados incluyen bencilo, 2-fenetilo y naftalenilmetilo. El enlace a la porción principal es a través del alquilo. "Arilcicloalquilo" significa un grupo derivado de un arilo y cicloalquilo fusionado según lo definido en esta invención. Los arilcicloalquilos preferidos son aquellos donde el arilo es fenilo y el cicloalquilo consiste en aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos en el anillo. El arilcicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con 1 -5 sustituyentes R2 . Los ejemplos no limitativos de arilcicloalquilos adecuados incluyen indanilo y 1 ,2,3,4-tetrahidronaftilo y similares. El enlace a la porción principal es a través de un átomo de carbono no aromático. "Arilheterocicloalquilo" significa un grupo derivado de un ahlo y heterocicloalquilo fusionados según lo definido en esta invención. Los arilcicloalquilos preferidos son aquellos donde el arilo es fenilo y heterocicloalquilo consiste de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos en el anillo. El arilheterocicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con 1 -5 sustituyentes R2 . Los ejemplos no limitativos de arilheterocicloalquilos adecuados incluyen El enlace a la porción principal es a través de un átomo de carbono no aromático. Similarmente, "heteroarilalquilo" "cicloalquilalquilo" y "heterocicloalquilalquilo" significan un grupo heteroaril-, cicloalquil- o heterocicloalquil-alquil- en el cual el heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo y alquilo son según lo previamente descrito. También se entiende que los términos "arilcicloalquilalquilo", "heteroarilcicloalquilalquilo", "arilheterocicloalquilalquilo", "heteroarilheterocicloalquilalquilo", "heteroarilcicloalquilo", "heteroarilheterocicloalquilo", "arilcicloalquenilo", "heteroarilcicloalquenilo", "heterocicloalquenilo", "arilheterocicloalquenilo", "heteroarilheterocicloalquenilo", "cicloalquilarilo", "heterocicloalquilarilo", "heterocicloalquenilarilo", "heterocicloalquilheteroarilo", "cicloalquenilarilo" "cicloalquenilheteroarilo", "heterocicloalquenilarilo" y "heterocicloalquenilheteroarilo" representados similarmente por la combinación de los grupos aril-, cicloalquil-, alquil-, heteroaril-, heterocicloalquil-, cicloalquenil- y heterocicloalquenil- según lo descrito previamente. Los grupos preferidos contienen un grupo alquilo inferior. El enlace a la porción principal es a través del alquilo. "Acilo" significa un grupo H-C(O)-, alquil-C(O)-, alquenil-C(O)-, alquinil-C(O)- o cicloalquil-C(O)- en el cual los diversos grupos son según lo descrito previamente. El enlace a la porción principal es a través del carbonilo. Los acilos preferidos contienen un alquilo inferior. Los ejemplos no limitativos de grupos acilo adecuados incluyen formilo, acetilo, propanoílo, 2-metilpropanoílo, butanoílo y ciclohexanoílo. "Alcoxi" significa un grupo alquil-O- en el cual el grupo alquilo es según lo descrito previamente. Los ejemplos no limitativos de grupos alcoxi adecuados incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi y heptoxi. El enlace a la porción principal es a través del oxígeno de éter. "Alcoxialquilo" significa un grupo derivado de un alcoxi y alquilo según lo definido en la presente invención. El enlace a la porción principal es a través del alquilo. "Arilalquenilo" significa un grupo derivado de arilo y alquenilo según lo definido en esta memoria. Los ahlalquenilos preferidos son aquellos donde arilo es fenilo y el alquenilo consiste en aproximadamente 3 a aproximadamente 6 átomos. El arilalquenilo puede ser opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R21. El enlace a la porción principal es a través de un átomo de carbono no aromático. "Arilalquinilo" significa un grupo derivado de arilo y alquinilo según lo definido en la presente invención. Se prefieren los arilalquinilos donde arilo es fenilo y el alquinilo consiste en aproximadamente 3 a aproximadamente 6 átomos. El arilalquinilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R21. El enlace a la porción principal es a través de un átomo de carbono no aromático. El sufijo "eno" en alquilo, arilo, hetercicloalquilo, etc. indica una porción divalente, por ejemplo, -CH2CH2- es etileno, y es para-fenileno. Se en ¾tien-de qoue los- gru¾pos que terminan con el sufijo "eno" pueden estar opcionalmente sustituidos por lo menos una vez en cualquiera de los hidrógenos con R2 . Se entiende que los grupos divalentes multicíclicos, por ejemplo, arilheterocicloalquileno, pueden estar unidos a otros grupos por medio de enlaces que son formados en cualquiera de los dos anillos de dicho grupo. Por ejemplo, El término "opcionalmente sustituido" significa sustitución opcional con los grupos especificados, radicales o porciones, en posición o posiciones disponibles. La sustitución en una porción cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilalquilo, o heteroarilalquilo incluye la sustitución en la porción del anillo y/o en la porción alquilo del grupo. Cuando una variable aparece más de una vez en un grupo, por ejemplo, R8 en -N=C(R8)2, o una variable aparece más de una vez en la estructura de fórmula I, por ejemplo, R15 puede aparecer en ambos R1 y R3, las variables pueden ser iguales o diferentes. Con referencia a la cantidad de porciones (por ejemplo, sustituyentes, grupos o anillos) en un compuesto, a menos que se defina lo contrario, las frases "uno o más" y "por lo menos uno" significan que pueden haber tantas porciones como sea químicamente permitido, y la determinación de la cantidad máxima de tales porciones se encuentra dentro del conocimiento de los expertos en la técnica. Con respecto a las composiciones y métodos que comprenden el uso de "por lo menos un compuesto de fórmula I ," pueden administrarse uno a tres compuestos de fórmula I al mismo tiempo, con preferencia uno. Como se utiliza en la presente invención, el término "composición" tiene el propósito de abarcar un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como también cualquier producto el cual sea el resultado, directo o indirecto, de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. La línea ondulada ^ ^? como un enlace indica generalmente una mezcla de, o cualquiera de, los posibles isómeros, por ejemplo, que contiene estereoquímica (R)- y (S)-. Por ejemplo, Las líneas dibujadas en los sistemas de anillos, tales como, por ejemplo: indican que la línea indicada (enlace) puede estar unida a cualquiera de los átomos de carbono del anillo sustituibles. Como es bien sabido en la técnica, un enlace dibujado de un átomo en particular donde no se ilustra porción alguna en el extremo terminal del enlace indica un grupo metilo unido a través de ese enlace al átomo, a menos que se indique lo contrario. Por ejemplo: También debe destacarse que cualquier heteroátomo con valencias insatisfechas en el texto, esquemas, ejemplos, fórmulas estructurales y en cualquier cuadro de la presente invención se presume que tiene el átomo o átomos de hidrógeno para satisfacer las valencias. Los expertos en la técnica reconocerán que ciertos compuestos de fórmula I son tautoméricos, y todas dichas formas tautoméricas son contempladas en esta memoria como parte de la presente invención. Por ejemplo, dicho compuesto puede ser representado por cualquiera de las siguientes estructuras: Cuando, R , por ejemplo es, -N(R1 ¾)S(0)2N(Rl b)(Fr ), y R forman un anillo, la porción formada, es, por ejemplo Las formas polimórficas de los compuestos de fórmula I, y de las sales, solvatos y profármacos de los compuestos de fórmula I, tienen el propósito de estar incluidos en la presente invención. Todos los estereoisómeros (por ejemplo, isómeros geométricos, isómeros ópticos y similares) de los presentes compuestos (incluyendo aquellos de las sales, solvatos, ésteres y profármacos de los compuestos así como también las sales, solvatos y ésteres de los profármacos), tales como aquellos los cuales pueden existir debido a carbonos asimétricos en diversos sustituyentes, incluyendo formas enantioméricas (las cuales pueden existir en ausencia de carbonos asimétricos), formas rotaméricas, atropisómeros y formas diastereoméricas, son contempladas dentro del alcance de esta invención, como lo son los isómeros posicionales (tales como, por ejemplo, 4-piridilo y 3-piridilo). (Por ejemplo, si un compuesto de Fórmula (I) incorpora un enlace doble o un anillo fusionado, ambas formas cis- y trans-, así como también las mezclas, son abarcadas dentro del alcance de la invención. Además, por ejemplo, todas las formas ceto-enol e imina-enamina de los compuestos son incluidas en la invención). El término "sustituido" significa que uno o más hidrógenos en el átomo designado se reemplaza con una selección del grupo indicado, siempre y cuando la valencia normal del átomo designado bajo las circunstancias existentes no sea excedida, y que la sustitución de como resultado un compuesto estable. Las combinaciones de sustituyentes y/o variables son permisibles solamente si tales combinaciones dan como resultado compuestos estables. Por "compuesto estable" o "estructura estable" se quiere decir un compuesto que es suficientemente fuerte para sobrevivir al aislamiento hasta un grado útil de pureza de una mezcla de reacción, y formulación en un agente terapéutico eficaz. El término "opcionalmente sustituido" significa sustitución opcional con los grupos, radicales o porciones especificados. El término "purificado", "en forma purificada" o "en forma aislada y purificada" para un compuesto se refiere al estado físico de dicho compuesto después de ser aislado a partir de un proceso sintético (por ejemplo de una mezcla de reacción), o fuente natural o combinación de los mismos. Por lo tanto, el término "purificado", "en forma purificada" o "en forma aislada y purificada" para un compuesto se refiere al estado físico de dicho compuesto después de ser obtenido de un proceso o procesos de purificación descritos en la presente invención o bien conocidos por los expertos (por ejemplo, cromatografía, recristalización y similares), en una pureza suficiente para ser caracterizable mediante técnicas analíticas convencionales descritas en la presente invención o bien conocidas por los expertos. También debería señalarse que cualquier carbono así como también cualquier heteroátomo con valencias insatisfechas en el texto, esquemas, ejemplos y cuadros en la presente invención se presume que tiene la cantidad suficiente de átomos de hidrógeno para satisfacer las valencias. Cuando un grupo funcional en un compuesto es denominado "protegido", esto quiere decir que el grupo está en forma modificada para evitar reacciones secundarias no deseadas en el sitio protegido cuando el compuesto es sometido a una reacción. Los grupos protectores adecuados serán reconocidos por los expertos en la técnica así como también como referencia a libros de textos convencionales tales como, por ejemplo, T. W. Greene et al, Protective Groups in organic Synthesis (1991 ), Wiley, Nueva York. Cuando cualquier variable (por ejemplo, a lo, heterociclo, R2, etc.) se produce más de una vez en cualquier constituyente o en la Fórmula I, su definición en cada aparición es independiente de su definición en cada una de las otras apariciones. Como se utiliza en la presente invención, el término "composición" tiene el propósito de abarcar un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como también cualquier producto el cual es el resultado, directo o indirecto, de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. Los profármacos y solvatos de los compuestos de la invención son también contemplados en la presente invención. Una descripción de profármacos se proporciona en T. Higuchi y V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) 14 de the A.C.S. Symposium Series, y en Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press. El término "profármaco" significa un compuesto (por ejemplo un precursor de fármaco) que es transformado in vivo para proporcionar un compuesto de Fórmula (I) o una sal, hidrato o solvato aceptable para uso farmacéutico del compuesto. La transformación puede producirse mediante diversos mecanismos (por ejemplo por procesos metabólicos o químicos), tales como, por ejemplo, a través de hidrólisis en sangre. Una descripción del uso de profármacos se proporciona en T. Higuchi y W. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 de the A. C.S. Symposium Series, y en Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Associatton and Pergamon Press, 1987. Por ejemplo, si un compuesto de Fórmula (I) o una sal, hidrato o solvato aceptable para uso farmacéutico del compuesto contiene un grupo funcional ácido carboxílico, un profármaco puede comprender un éster formado mediante el reemplazo del átomo de hidrógeno del grupo ácido con un grupo tal como, por ejemplo, alquilo de (Ci-C8), alcanoiloximetilo de (C2-C12), 1 -(alcanoiloxi)etilo con entre 4 y 9 átomos de carbono, 1 -metil-1 -(alcanoiloxi)-etilo con entre 5 y 10 átomos de carbono, alcoxicarboniloximetilo que tiene entre 3 y 6 átomos de carbono, 1 -(alcoxicarboniloxi)etilo que tiene entre 4 y 7 átomos de carbono, 1 -metil-1 -(alcoxicarboniloxi)etilo que tiene entre 5 y 8 átomos de carbono, N-(alcoxicarbonil)aminometilo que tiene entre 3 y 9 átomos de carbono, 1 -(N-(alcoxicarbonil)amino)etilo que tiene entre 4 y 10 átomos de carbono, 3-ftalidilo, 4-crotonolactonilo, gamma-butirolacton-4-ilo, di-N,N-alquilo de (CrCaJaminoalquilo de (C2-C3) (tal como ß-dimetilaminoetilo), carbamoil-alquilo de (CrC2), N,N-di alquilo de (d- C2)carbamoil-alqu¡lo de (C1 -C2) y piperidino-, pirrolidino- o morfolinoalquilo de (C2-C3), y similares. Similarmente, si un compuesto de Fórmula (I) contiene un grupo funcional alcohol, un profármaco puede ser formado mediante el reemplazo del átomo de hidrógeno del grupo alcohol con un grupo tal como, por ejemplo, alcanoilo de (C C6)oximetilo, 1 -(alcanoilo de (CrC6)oxi)etilo, 1 -metil-1 -(alcanoilo de (CrC6)oxi)etilo, alcoxi de (C C6)carboniloximetilo, N-alcoxi de (CrC6)carbonilaminometilo, succinoílo, alcanoilo de (CrCe), a-aminoalcanilo de (C C4), arilacilo y a-aminoacilo, o a-aminoacil-a-aminoacilo, donde cada grupo a-aminoacilo se selecciona independientemente de los L-aminoácidos de presentación natural, P(0)(OH)2, -P(0)(0(Ci-C6)alquilo)2 o glicosilo (el radical es el resultado de la remoción de un grupo hidroxilo de la forma hemiacetal de un carbohidrato) y similares. Si un compuesto de Fórmula (I) incorpora un grupo funcional amina, un profármaco puede ser formado mediante el reemplazo de un átomo de hidrógeno en el grupo amina con un grupo tal como, por ejemplo, R-carbonilo, RO-carbonilo, NRR'-carbonilo donde R y R' son cada uno independientemente alquilo de (C Ci0), cicloalquilo de (C3-C7), bencilo, o R-carbonilo es un a-aminoacilo natural o a-aminoacilo natural, — C(OH)C(0)OY1 donde Y1 es H, alquilo de (C C6) o bencilo, — C(OY2)Y3 donde Y2 es alquilo de (C1-C4) e Y3 es alquilo de (C C6), carboxialquilo de (C C6), aminoalquilo de (CrC4) o mono-N— o di-N,N-alquilo de (C C6)aminoalquilo, — C(Y4)Y5 donde Y4 es H o metilo y Y5 es mono-N— o di-N,N-alquilo de (C C6)amino morfolino, p¡perid¡n-1 -¡lo o pirrolidin-1 -ilo y similares. Uno o más compuestos de la invención pueden existir en formas no solvatadas así como también en forma solvatadas con solventes aceptables para uso farmacéutico tales como agua, etanol y similares, y se pretende que la invención abarque tanto las formas solvatadas como las no solvatadas. "Solvato" significa una asociación física de un compuesto de esta invención con una o más moléculas de solvente. Esta asociación física involucra grados variables de enlace iónico y covalente, incluyendo enlace de hidrógeno. En ciertos casos, el solvato será capaz de aislamiento, por ejemplo cuando una o más moléculas solventes son incorporadas en el reticulado cristalino del sólido cristalino. "Solvato" abarca tanto la fase en solución como los solvatos aislables. Los ejemplos no limitativos de los solvatos adecuados incluyen etanolatos, metanolatos y similares. "Hidrato" es un solvato donde la molécula solvente es H2O. Uno o más compuestos de la invención pueden convertirse opcionalmente en un solvato. La preparación de solvatos es generalmente conocida. Por lo tanto, por ejemplo, M. Caira et al, J. Pharmaceutical Sci., 93(3), 601 -61 1 (2004) describen la preparación de los solvatos del Fluconazol antifúngico en acetato de etilo así como también a partir de agua. Las preparaciones similares de solvatos, hemisolvato, hidratos y similares se describen en E. C. van Tonder et al, AAPS PharmSciTech., 5(1 ), article 12 (2004); y A. L. Bingham et al, Chem. Commun., 603-604 (2001 ). Un proceso típico, no limitativo, involucra disolver el compuesto de la invención en cantidades deseadas del solvente deseado (orgánico o agua o mezclas de los mismos) a una temperatura superior a la temperatura ambiente, y enfriamiento de la solución a una velocidad suficiente para formar cristales los cuales son luego aislados mediante métodos convencionales. Las técnicas analíticas, tales como, por ejemplo espectroscopia de I. R., muestran la presencia del solvente (o agua) en los cristales como un solvato (o hidrato). "Cantidad eficaz" o "cantidad terapéuticamente eficaz" quiere decir una cantidad de compuesto o una composición de la presente invención eficaz para inhibir las enfermedades antes señaladas y así producir el efecto terapéutico, mejorador, inhibidor o preventivo deseado. "Cantidad eficaz" o "cantidad terapéuticamente eficaz" también puede además describir una cantidad de compuesto o una composición de la presente invención eficaz para inhibir a la aspartil-proteasa y/o inhibir BACE-1 y así producir el efecto terapéutico deseado en un paciente adecuado. Los compuestos de fórmula I pueden formar sales las cuales están también dentro del alcance de esta invención. La referencia a un compuesto de fórmula I en la presente invención se entiende que incluye referencia a sus sales, a menos que se indique lo contrario. El término "sal(es)", según se emplea en la presente invención, denota sales acídicas formadas con ácidos inorgánicos y/u orgánicos, así como también sales básicas formadas con bases inorgánicas y/u orgánicas. Adicionalmente, cuando un compuesto de fórmula I contiene tanto una porción básica, tal como, aunque sin limitarse a una piridina o imidazol, como una porción ácida, tal como, aunque sin limitarse a un ácido carboxilico, zwitteriones ("sales internas") pueden formarse y se incluyen dentro del término "sal(es)" como se utiliza en esta memoria. Las sales aceptables para uso farmacéutico (es decir, no tóxicas, aceptables fisiológicamente) son preferidas, si bien otras sales son también útiles. Las sales de los compuestos de la Fórmula I pueden formarse, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula I con una cantidad de ácido o base, tal como una cantidad equivalente, en un medio tal como uno en el cual la sal precipita o en un medio acuoso seguido por liofilización. Los ejemplos de sales de adición ácidas incluyen acetatos, adipatos, alginatos, ascorbatos, aspartatos, benzoatos, bencensulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, alcanforatos, alcanforsulfonatos, ciclopentanpropionatos, digluconatos, dodecilsulfatos, etansulfonatos, fumaratos, glucoheptanoatos, glicerofosfatos, hemisulfatos, heptanoatos, hexanoatos, clorhidratos, bromhidratos, yodhidratos, 2-hidroxietansulfonatos, lactatos, maleatos, metansulfonatos, metilsulfatos, 2-naftalensulfonatos, nicotinatos, nitratos, oxalatos, pamoatos, pectinatos, persulfatos, 3-fenilpropionatos, fosfatos, picratos, pivalatos, propionatos, salicilatos, succinatos, bisulfatos, sulfatos, sulfonatos (tales como aquellos mencionados en esta memoria), tartaratos, tiocianatos, toluensulfonatos (también conocidos como tosilatos), undecanoatos, y similares. Adicionalmente, los ácidos los cuales son generalmente considerados adecuados para la formación de sales útiles para uso farmacéutico a partir de compuestos farmacéuticos básicos se describen, por ejemplo, por P. StahI et al, Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge er a/, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1 ) 1 -19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201 -217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, Nueva York; y en The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. en su sitio en Internet). Estas descripciones se incorporan en la presente invención por referencia a las mismas. Sales básicas ejemplares incluyen las sales de amonio, las sales de metales alcalinos tales como las sales de sodio, litio y potasio, las sales de metales alcalinotérreos tales como sales de calcio y magnesio, sales de aluminio, sales de zinc, sales con bases orgánicas (por ejemplo, aminas orgánicas) tales como benzatinas, dietilamina, diciclohexilaminas, hidrabaminas (formadas con N,N-bis(dehidroabietil)etilendiamina), N-metil-D-glucaminas, N-metil-D-glucamidas, t-butilaminas, piperazina, fenilciclohexilamina, colina, trometamina, y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina y similares. Los grupos que contienen nitrógeno básicos pueden ser cuaternizados con agentes tales como haluros de alquilo inferior (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo), dialquilsulfatos (por ejemplo, sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo, y diamilo), haluros de cadena larga (por ejemplo cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo), haluros de aralquilo (por ejemplo bromuros de bencilo y fenetilo), y otros.
Grupos básicos que contienen nitrógeno pueden ser cuaternizados con agentes tales como haluros de alquilo inferior (por ejemplo Cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo y butilo), sulfatos de dialquilo (por ejemplo Sulfatos de dimetilo, dietilo y dibutilo), haluros de cadena larga (por ejemplo Cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo y estearilo), haluros de aralquilo (por ejemplo Bromuros de bencilo y fenetilo) y otros. Todas esas sales ácidas y sales básicas tienen el propósito de ser sales aceptables para uso farmacéutico dentro del alcance de la invención y todas las sales de ácido y de base son consideradas equivalentes a las formas libres de los compuestos correspondientes para los propósitos de la invención. Los ésteres aceptables para uso farmacéutico de los presentes compuestos incluyen los siguientes grupos: (1 ) ésteres de ácido carboxílico obtenidos por esterificación de los grupos hidroxi, en los cuales la porción carbonilo de la porción ácido carboxílico del agrupamiento éster se selecciona de alquilo de cadena recta o ramificada (por ejemplo, acetilo, n-propilo, t-butilo, o n-butilo), alcoxialquilo (por ejemplo, metoximetilo), aralquilo (por ejemplo, bencilo), ariloxialquilo (por ejemplo, fenoximetilo), arilo (por ejemplo, fenilo opcionalmente sustituido con, por ejemplo, halógeno, alquilo de Ci-4, o alcoxi de Ci-4 o amino); (2) ésteres de sulfonato, tales como alquil- o aralquilsulfonilo (por ejemplo, metansulfonilo); (3) ésteres de aminoácido (por ejemplo, L-valilo o L-isoleucilo); (4) ésteres de fosfonato y (5) ésteres de mono-, di- o trifosfato. Los ésteres de fosfato pueden ser adicionalmente esterificados por, por ejemplo, un alcohol de C-1.20 o su derivado reactivo, o por un 2,3-diacilo de (C6-2-i) glicerol. Los compuestos de Fórmula I, y sus sales, solvatos, ésteres y profármacos, pueden existir en su forma tautomérica (por ejemplo, como una amida o iminoéter). Todas dichas formas tautoméricas son contempladas aquí como parte de la presente invención. Los compuestos de fórmula (I) pueden contener centros asimétricos o quirales, y, por lo tanto, pueden existir en diferentes formas estereoisoméricas. Se pretende que todas las formas estereoisoméricas de los compuestos de fórmula (I) así como también sus mezclas, incluyendo las mezclas racémicas, formen parte de la presente invención. Por añadidura, la presente invención abarca todos los isómeros geométricos y posicionales. Por ejemplo, si un compuesto de Fórmula (I) incorpora un enlace doble o un anillo fusionado, tanto las formas cis como trans-, así como también las mezclas, son abarcadas dentro del alcance de la invención. Las mezclas diastereoméricas pueden ser separadas en sus diastereomeros individuales sobre la base de sus diferencias físico-químicas mediante métodos bien conocidos por los expertos en la técnica, tal como, por ejemplo, por cromatografía y/o cristalización fraccionada. Los enantiómeros pueden separarse convirtiendo la mezcla enantiomérica en una mezcla diastereomérica mediante reacción con un compuesto ópticamente activo apropiado (por ejemplo, auxiliar quiral tal como un alcohol quiral o cloruro ácido de Mosher), separar los diastereomeros y convertir (por ejemplo hidrolizar) los diastereómeros individuales en los correspondientes enantiómeros puros. Asimismo, algunos de los compuestos de fórmula (I) pueden ser atropisómeros (por ejemplo, biarilos sustituidos) y son considerados como parte de esta invención. Los enantiómeros también pueden ser separados mediante el uso de columna de HPLC quiral. También es posible que los compuestos de fórmula (I) puedan existir en diferentes formas tautoméricas, y todas dichas formas son abarcadas dentro del alcance de la invención. También, por ejemplo, todas las formas ceto-enólicas e imina-enamina de los compuestos son incluidas en la invención. Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la invención pueden, por ejemplo, estar sustancialmente libres de otros isómeros, o pueden estar en mezcla, por ejemplo, como racematos o con todos los otros estereoisómeros u otros seleccionados. Los centros quirales de la presente invención pueden tener la configuración S o R según lo definido por las Recomendaciones del IUPAC 1974. El uso de los términos "sal", "solvato", "éster", "profármaco" y similares, es válido igualmente para la sal, solvato, éster y profármaco de los enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, isómeros posicionales, racematos o profármacos de los compuestos de la invención. La presente invención también abarca compuestos isotópicamente etiquetados de la presente invención los cuales son idénticos a aquellos aquí mencionados, salvo por el hecho de que uno o más átomos son reemplazados con un átomo que tiene una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o número de masa generalmente encontrado en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 180, 170, 31P, 32P, 35S, 18F, y 36CI, respectivamente. Ciertos compuestos isotópicamente etiquetados de Fórmula (I) (por ejemplo, aquellos etiquetados con 3H y 1 C) son útiles en ensayos de distribución tisular de compuesto y/o sustrato. Los isótopos tritiados (es decir, 3H) y carbono-14 (es decir, 1 C) son particularmente preferidos por su fácil preparación y detectabilidad. Adicionalmente, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio (es decir, 2H) puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas que son resultado de una estabilidad metabólica mayor (por ejemplo, requerimientos de dosificación reducida o vida media in vivo superior) y, por ende, pueden ser preferidos en algunos casos. Los compuestos etiquetados isotópicamente de Formula (I) pueden prepararse en general mediante procedimientos similares a aquellos descritos en los Esquemas y/o en los Ejemplos que aparecen más adelante, sustituyendo un reactivo isotópicamente etiquetado apropiado con un reactivo no isotópicamente etiquetado. Las formas polimórficas de los compuestos de fórmula I, y de las sales, solvatos, ésteres y profármacos de los compuestos de fórmula I, tienen el propósito de ser incluidas en la presente invención.
Los compuestos de acuerdo con la invención tienen propiedades farmacológicas; en particular, los compuestos de fórmula I pueden ser inhibidores de aspartil-proteasa. El término "composición farmacéutica" también tiene el propósito de abarcar tanto la composición en masa como unidades de dosificación individuales compuestas por más de un (por ejemplo dos) agentes activos farmacéuticos tales como, por ejemplo, un compuesto de la presente invención y un agente adicional seleccionado entre las listas de los agentes adicionales aquí descritos, junto con cualquier excipiente inactivo farmacéuticamente. La composición en masa y cada unidad de dosificación individual pueden contener cantidades fijas de los "más de un agente activo farmacéuticamente" antes mencionado. La composición en masa es material que aún no ha sido formado en unidades de dosificación individual. Una unidad de dosificación ilustrativa es una unidad de dosificación oral tal como tabletas, pildoras y similares. Similarmente, el método aquí descrito para tratar a un paciente administrando una composición farmacéutica de la presente invención también abarca la administración de la composición en masa antes mencionada y unidades de dosificación individuales. Los compuestos de fórmula I pueden prepararse utilizando procedimientos conocidos en la técnica. Los siguientes esquemas de reacción muestran procedimientos típicos, aunque los expertos en la técnica reconocerán que también pueden ser adecuados otros procedimientos. En los Esquemas y en el Ejemplo más abajo, se utilizan las siguientes abreviaturas: temperatura ambiente: t.a. cromatografía líquida de alta presión: HPLC HPLC de fase inversa: RP-HPLC cromatografía líquida espectrometría de masas: LCMS espectrometría de masas: MS politetrafluoretileno: PTFE hora: h minuto: min tiempo de retención: tR etilo: Et metilo: Me bencilo: Bn diisopropilamida de litio: LDA Clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etílcarbodiimida: EDCI DIEA significa N, N-diisopropiletilamína acetato de etilo: EtOAc ?,?-dimetilformamida: DMF metanol: MeOH Etanol: EtOH acetonitrilo: CH3CN ácido acético: AcOH sulfato de magnesio: MgS0 yoduro de cobre: Cul düsopropilamina: iPr2NH D¡clorobis(trifenilfosf¡na)paladio: PdCI2(PPh3)2 hidróxido de amonio: NH4OH ácido trifluoracético: TFA benciloxicarbonilo: Cbz ter-butoxicarbonilo: Boc DCM: Diclorometano TMSCHN2: Trimetilsilildiazometano Teoc-OSu: N-hidroxilsuccinato de O-trimetilsililetoxicarbonilo TBAF: Fluoruro de tetrabutilamonio THF: Tetrahidrofurano MCPBA: ácido meta-cloroperbenzoico TsOH: ácido toluensulfónico. PhIO: yodosobenceno Pb(OAc)4; tetra-acetato de plomo METODO A Experimental (Esquema de Síntesis General) HCI 4M/Dioxano EJEMPLO DETALLADO: Procedimiento: A un frasco de fondo redondo equipado con condensador de reflujo se agregó 1 (20.5 g, 0.051 mol), 2 (12.3 g, 0.077 mol), 3 (1 .04 g, 1 .27 mmol), 4 (76.88 mL), y 80 mL de í-BuOH. La mezcla de reacción se agitó a 65°C durante 45 minutos. Después de enfriamiento hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en agua fría y se extrajo con cloruro de metileno (6x100 mL) y se secó sobre Na2S0 . El residuo concentrado se purificó . mediante cromatografía en columna evaporativa (EA/H=0-80%) para dar el compuesto 5 protegido con Boc en forma de un sólido blanco, el cual se agitó durante una hora en una solución de 250 mL de ácido t fluoracético 40%/cloruro de metileno. Luego, la solución se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna evaporativa (NH3 7M /CH3OH/CH2CI2=0-5%) para dar la forma libre desprotegída 6 en forma de un sólido blanco, el cual se disolvió en 300 mL de acetonitrilo y 6.78 mL de ácido fórmico y se agitó durante 1 hora. La solución se concentró en forma descendente y se colocó en vacío para proporcionar 7 en forma de sal formiato (sólido blanco, 18.5 g, 94% de rendimiento general). 7: 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) d 8.17 (s, 1 H), 8.43 (s, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 3.47 (d, 1 H, J=16.8 Hz), 3.24 (d, 1 H, J= 16.4 Hz), 3.23 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1 .84 (s, 3H). MS m/z 339 (M+H)+. LC-MS tiempo de retención 2.32 min. Los siguientes ejemplos se prepararon en forma similar al ejemplo anterior: Ensayo FRET de Catepsina D Humana. El sustrato utilizado más adelante ha sido descrito (Y. Yasuda et al., J. Biochem., 125, 1137 (1999)). El sustrato y la enzima están disponibles en el mercado. El ensayo puede llevarse a cabo en un volumen final de 30 µ? utilizando una placa negra Nunc de 384 pozos. 8 concentraciones de compuesto pueden ser pre-incubadas con enzima durante 30 minutos a 37°C seguido por la adición de sustrato con incubación continuada a 37°C durante 45 minutos. La velocidad de aumento de la fluorescencia es lineal durante más de 1 h y se mide al final del período de incubación utilizando un lector de placas de estación Molecular Devices FLEX. Las constantes Ki se interpolan de las IC50 utilizando un valor Km de 4 µ? y la concentración del sustrato de 2.5 µ?.
Reactivos Acetato de Na pH 5 1 % Brij-35 de 10% producto inicial (Calbiochem) DMSO Catepsina D de hígado humana purificada (>95%) (Athens Research & Technology Cat# 16-12-030104) Sustrato peptídico (Km=4uM) Mca-Gly-Lys-Pro-lle-Leu-Phe-Phe-Arg-Leu-Lys(Dnp)-D-Arg-NH2 Bachem Cat # M-2455 La pepstatina se utiliza como un inhibidor control (Ki~0.5 nM) y está disponible de Sigma. Placas negras de 384 pozos Nunc Condiciones Finales de regulador de pH de Ensayo 100 mM de Acetato de Na pH 5.0 0.02% Brij-35 1 % DMSO El compuesto puede ser diluido hasta una concentración final 3x en regulador de pH de ensayo que contiene 3% DMSO. Se agregan 10 µ? del compuesto a 10 µ? de enzima 2.25 nM (3x) diluido en regulador de pH de ensayo sin DMSO, se mezcla brevemente, se hace girar y se puede incubar a 37°C durante 30 minutos. Se prepara el sustrato 3x (7.5 µ?) en regulador de pH de ensayo 1 x sin DMSO. Se agregan 10 µ? de sustrato a cada pozo, se mezcla y se hace girar brevemente para iniciar la reacción. Las placas de ensayo se pueden incubar a 37°C durante 45 minutos y se leen en un lector de placas de fluorescencia compatibles 384 utilizando un 328 nm Ex y 393 nm Em.
Clonación, Expresión Proteica y Purificación de BACE-1. Una forma soluble predecible de BACE1 humano (sBACEl , correspondiente a los aminoácidos 1 -454) puede generarse a partir del ADNc de BACE1 de longitud completa (ADNc de BACE1 humano de longitud completa en la construcción pCDNA4/mycHisA; University of Toronto) por PCR usando el equipo de PCR de ADNc "advantage-GC cDNA PCR kit" (Clontech, Palo Alto, CA). Se le puede dar a un fragmento HindIII/Pmel de pCDNA4-sBACE1 myc/His extremo romo utilizando Klenow y se subclona en el sitio Stu I de pFASTBACI(A) (Invitrogen). Puede generarse un bácmido recombinante sBACEI mycHis mediante transposición en células DHI OBac (GIBCO/BRL). Posteriormente, la construcción del bácmido sBACEI mycHis puede ser transfectada en células sf9 utilizando CelIFectin (Invitrogen, San Diego, CA) a fin de generar baculovirus recombinante. Las células Sf9 son cultivadas en medio SF 900-11 (Invitrogen) suplementado con FBS inactivado con calor al 3% y solución de penicilina/ estreptomicina 0.5X (Invitrogen). Se utilizan cinco mililitros de virus sBACEmyc/His purificado con placa de alto título para infectar 1 L de células Sf9 que se cultivan logarítmicamente durante 72 horas. Las células intactas son concentradas por centrifugación a 3000xg durante 1 5 minutos. El sobrenadante, que contiene sBACEl secretado, se recoge y se diluye 50% v/v con HEPES 100 mM, pH 8.0. El medio diluido se carga en una columna Q-sepharose. La columna Q-sepharose se lava con Regulador de pH A (HEPES 20 mM, pH 8.0, NaCI 50 mM). Las proteínas, pueden ser eluidas a partir de la columna Q-sepharose con Regulador de pH B (HEPES 20 mM, pH 8.0, NaCI 500 mM). Los picos proteicos de la columna Q-sepharose se agrupan y se cargan en una columna de Ni-NTA agarosa. Luego, la columna Ni-NTA puede lavarse con Regulador de pH C (HEPES 20 mM, pH 8.0, NaCI 500 mM). Luego, las proteínas unidas son eluidas con Regulador de pH D (Regulador de pH C+ imidazol 250 mM). Las fracciones de proteína pico según lo determinado por el Ensayo Bradford (Biorad, CA) se concentran utilizando un concentrador Centricon 30 (Millipore). La pureza de sBACEl se estima que es de -90% según lo evaluado por SDS-PAGE y coloración con Azul Commassie. La secuenciación del N-terminal indica que más del 90% de sBACEl purificado contenía el prodominio; por ende esta proteína se denomina sproBACEl .
Ensayo de Hidrólisis Peptidica El inhibidor, sustrato APPsw etiquetado con EuK-biotina 25 nM (EuK-KTEEISEVNLDAEFRHDKC-biotin; CIS-Bio International, Francia), 5 µ? de péptido APPsw sin etiquetar (KTEEISEVNLDAEFRHDK; American Peptide Company, Sunnyvale, CA), 7 nM de sproBACEl , PIPES 20 mM pH 5.0, 0.1 %Brij-35 (calidad proteica, Calbiochem, San Diego, CA), y 10% glicerol se preincuban durante 30 minutos a 30°C. Las reacciones son iniciadas mediante la adición de sustrato en una alícuota de 5 µ? que da como resultado un volumen total de 25 µ?. Después de 3 horas a 30°C, se terminan las reacciones mediante la adición de un volumen igual de regulador de pH de interrupción 2x que contiene Tris-HCI 50 mM pH 8.0, KF 0.5 M, 0.001 % Brij-35, 20 µg/ml SA-XL665 (proteína aloficocianina entrecruzada acoplada a estreptavidina; CIS-Bio International, Francia) (0.5 ng/pozo). Las placas se agitan brevemente y se hacen girar a 1200xg durante 10 segundos para concentrar todo el líquido al fondo de la placa antes de la incubación. Se realizan mediciones HTRF en un lector de placas de HTRF Packard Discovery® utilizando luz láser 337 nm para excitar la muestra seguido por una demora de 50 ps y mediciones simultáneas de emisiones de 620 nm y 665 nm durante 400 ps. Las determinaciones de IC50 para los inhibidores, (/), se determinan midiendo el porcentaje de cambio de la fluorescencia relativa a 665 nm dividido por la fluorescencia relativa a 620 nm, (relación de 665/620), en presencia de concentraciones variables de / y una concentración fija de enzima y sustrato. El análisis de regresión no lineal de estos datos puede realizarse utilizando el programa informático GraphPad Prism 3.0 seleccionan una ecuación logística de cuatro parámetros, que permite una pendiente variable. Y=lnferior + (Superior-Inferior)/ (1 +10A((LogEC50-X)*Pendiente Hill)); X es el logaritmo de concentración de I, Y es el porcentaje de cambio en la relación e Y comienza en la parte inferior y va a la parte superior con una forma sigmoidal.
Ensayo de enzima renina madura humana: La renina humana puede ser clonada de una genoteca de ADNc de riñon humana y marcada con el epítopo con terminal en C con la secuencia V5-6His en pCDNA3.1 . pCNDA3.1 -Renin-V5-6His es expresada establemente en células HEK293 y purificada hasta >80% utilizando cromatografía de N¡-Afinidad convencional. El predominio de renina-V5-6His humana recombinante puede eliminarse mediante proteólisis limitada utilizando TPCK-tripsina inmovilizada para dar renina humana madura. La actividad enzimática de renina puede ser monitoreada utilizando un sustrato de péptido de transferencia de energía por resonancia de fluorescencia (FRET, "fluorescence resonance energy transfer") disponible comercialmente, RS-1 (Molecular Probes, Eugene, OR) en Tris-HCI 50 mM pH 8.0, NaCI 100 mM, 0.1 %Brij-35 y 5% regulador de pH de DMSO durante 40 min. a 30°Celsius en presencia o ausencia de diferentes concentraciones de compuestos de ensayo. La Renina humana madura está presente a aproximadamente 200 nM. La actividad inhibidora se define como el porcentaje de disminución en la fluorescencia inducida por renina al final de la incubación de 40 minutos en comparación con los controles vehículo y las muestras que carecen de enzima. En el aspecto de la invención que se relaciona con una combinación de por lo menos un compuesto de fórmula I con por lo menos un inhibidor de colinesterasa, se pueden utilizar inhibidores de acetil- y/o butirilcolínesterasa. Los ejemplos de inhibidores de colinesterasa son tacrina, donepezil, rivastigmina, galantamina, piridostigmina y neostígmina, prefiriéndose tacrina, donepezil, rivastigmina y galantamina. Con preferencia, estas combinaciones se dirigen al tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. En un aspecto de la invención, se utiliza una combinación de por lo menos un compuesto de fórmula I con por lo menos un agonista ITH o antagonista m2 muscarínico. Los ejemplos de agonistas ??? son conocidos en la técnica. Los ejemplos de antagonistas m2 son también conocidos en la técnica; en particular, los antagonistas m2 son descritos en las Patentes de los Estados Unidos 5,883,096; 6,037,352; 5,889,006; 6,043,255; 5,952,349; 5,935,958; 6,066,636; 5,977, 138; 6,294,554; 6,043,255; y 6,458,812; y en el documento WO 03/031412, todas estas publicaciones son incorporadas a la presente a modo de referencia. En otros aspectos de la invención relacionados con una combinación de por lo menos un compuesto de fórmula I y por lo menos otro agente, por ejemplo un inhibidor de beta secretasa; un inhibidor de gamma secretasa; un inhibidor de HMG-CoA reductasa tal como atorvastatina, lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina y rosuvastatina; agentes antiinflamatorios no esteroides tales como, aunque no necesariamente limitados a ibuprofeno, relafen o naproxeno; antagonistas del receptor N-metil-D-aspartato tal como memantina; anticuerpos anti-amiloides incluyendo anticuerpos monoclonales humanizados; vitamina E; agonistas del receptor de acetilcolina nicotínico; agonistas inversos del receptor CB1 o antagonistas del receptor CB1 ; antibióticos tales como doxiciclina; secretagogos de la hormona del crecimiento; antagonistas de histamina H3; agonistas AMPA; inhibidores de PDE4; agonistas inversos de GABAA; inhibidores de la agregación amiloide; inhibidores de la glicógeno sintasa quinasa beta; promotores de la actividad de alfa secretasa. Con preferencia, estas combinaciones son dirigidas hacia el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Para preparar composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos descritos por esta invención, los portadores inertes aceptables para uso farmacéutico pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos, gránulos dispersables, cápsulas, sellos y supositorios. Los polvos y los comprimidos pueden estar compuestos por aproximadamente 5 a aproximadamente 95 por ciento de ingrediente activo. Los portadores sólidos adecuados son conocidos en la técnica, por ejemplo, carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar o lactosa. Los comprimidos, polvos, sellos y cápsulas pueden utilizarse como formas de dosificación sólidas adecuadas para la administración oral. Los ejemplos de portadores aceptables para uso farmacéutico y métodos para la manufactura de diversas composiciones pueden encontrarse en A. Gennaro (ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a Edición, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pensilvania. Las preparaciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Como un ejemplo pueden mencionarse agua o soluciones de agua-propilenglicol para inyección parenteral o adición de edulcorantes y agentes opacantes para soluciones orales, suspensiones y emulsiones. Las preparaciones en forma líquida también pueden incluir soluciones para la administración intranasal. Las preparaciones en aerosol adecuadas para la inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma de polvo, las cuales pueden estar en combinación con un portador aceptable para uso farmacéutico, tal como un gas comprimido inerte, por ejemplo, nitrógeno. También se incluyen las preparaciones en forma sólida las cuales tienen el propósito de ser convertidas, brevemente antes de su utilización, a preparaciones en forma líquida para la administración oral o parenteral. Tales formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Los compuestos de la invención también pueden administrarse transdérmicamente. Las composiciones transdérmicas pueden adoptar la forma de cremas, lociones, aerosoles y/o emulsiones y pueden incluirse en un parche transdérmico del tipo matriz o depósito según lo convencional en la técnica para este propósito. Con preferencia el compuesto se administra oralmente. Con preferencia, la preparación farmacéutica se encuentra en una forma de dosificación unitaria. En dicha forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias de tamaño adecuado que contienen cantidades apropiadas del componente activo, por ejemplo una cantidad eficaz para lograr el propósito deseado. La cantidad de compuesto activo en una dosis unitaria de preparación puede variar o ajustarse entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 100 mg, con preferencia entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 50 mg, más preferentemente entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 25 mg, de acuerdo con la aplicación en particular. La dosis real empleada puede variar dependiendo de los requerimientos del paciente y de la severidad de la afección que se está tratando. La determinación del régimen de dosificación apropiado para una situación en particular podrá ser tomada por el experto en la técnica. Por razones de conveniencia, la dosis diaria total puede ser dividida y administrada en porciones durante el día según lo requerido. La cantidad y frecuencia de administración de los compuestos de la invención y/o sus sales aceptables para uso farmacéutico se regularán de acuerdo con el criterio del medico tratante considerando factores tales como la edad, la condición y el tamaño del paciente así como también de acuerdo con la severidad de los síntomas que se están tratando. Un régimen de dosificación diario recomendado típico para la administración oral puede oscilar entre aproximadamente 1 mg/día y aproximadamente 300 mg/día, con preferencia 1 mg/día a 50 mg/día, en dos a cuatro dosis divididas. Cuando se utiliza un compuesto de fórmula I en combinación con un inhibidor de colinesterasa para tratar trastornos cognitivos, estos dos componentes activos pueden ser coadministrados en forma simultánea o consecutiva, o puede administrarse una composición farmacéutica única que comprende un compuesto de fórmula I y un inhibidor de colinesterasa en un portador aceptable para uso farmacéutico. Los componentes de la combinación pueden administrarse individualmente o en conjunto en cualquier forma de dosificación oral o parenteral convencional tal como cápsula, comprimido, polvo, sello, suspensión, solución, supositorio, pulverización nasal, etc. La dosificación del inhibidor de colinesterasa puede determinarse a partir de material publicado, y puede oscilar entre 0.001 y 100 mg/kg de peso corporal. Cuando las composiciones farmacéuticas separadas de un compuesto de fórmula I y un inhibidor de colinesterasa deben administrarse, pueden proporcionarse en un equipo comprendido en un envase único, un contenedor que comprende un compuesto de fórmula I en un portador aceptable para uso farmacéutico, y un contenedor separado que comprende un inhibidor de colinesterasa en un portador aceptable para uso farmacéutico, estando presente el compuesto de fórmula I y el inhibidor de colinesterasa en cantidades tales para que la combinación sea terapéuticamente eficaz. Un equipo es ventajoso para administrar una combinación cuando, por ejemplo, los componentes deben ser administrados en diferentes intervalos de tiempo o cuando están en diferentes formas de dosificación. Si bien la presente invención ha sido descrita junto con las modalidades específicas expuestas anteriormente, muchas alternativas, modificaciones y variaciones de las mismas serán evidentes para el experto en la técnica. Todas esas alternativas, modificaciones y variaciones tienen el propósito de caer dentro del espíritu y alcance de la presente invención.

Claims (56)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES
1 .- Un compuesto que tiene la fórmula estructural I o su estereoisómero, tautómero o sal o solvato aceptable para uso farmacéutico , donde W es un enlace, -C(=S)-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(=O)-, -O-, -C(R6)(R7)-, -N(R5)- o -C(=N(R5))-; X es -O-, -N(R5)- o -C(R6)(R7)-; U es un enlace o -(C(R3)(R4))b-, donde b es 1 ó 2; R1, R2 y R5 se seleccionan independientemente del grupo formado por H, alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, a lcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheteroarilo, cicloalquenilheteroarilo, heterocicloalquenilheteroarilo, -OR15, -CN, -C(=NR1 1)R8, -C(O)R8, -C(O)OR9, -S(0)R10, -S(0)2R °, -C(0)N(R11 )(R12), -S(0)N(R11 )(R12), -S(O)2N(R11)(R12), -N02, -N=C(R8)2 y -N(R11)(R12), siempre y cuando R1 y R5 no sean ambos seleccionados entre -N02. -N=C(R8)2 y -N(R11)(R12); R3, R4 y R6 se seleccionan independientemente del grupo formado por H, alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquiialquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroaniheterocicloaiqueniio, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheteroarilo, cicloalquenilheteroarilo, heterocicloalquenilheteroarilo, halo, -CH2-O-Si(R9)(R10)(R19), -SH, -CN, -OR9, -C(O)R8, -C(O)OR9, -C(O)N(R11)(R12), -SR19, -S(O)N(R11)(R12), -S(O)2N(R11)(R12), -N(R 1 )(R12), -N(R11)C(O)R8, -N(R11)S(0)R10, N(R1 1 )S(O)2R10, -N(R1 1)C(O)N(R12)(R13), -N(R11)C(O)OR9 y -C(=NOH)R8; R7 se selecciona independientemente del grupo formado por alquileno, arilalquileno, heteroarilalquileno, cicloalquilalquileno, heterocicloalquilalquileno, arilcicloalquilalquileno, heteroarilcicloalquilalquileno, arilheterocicloalquilalquileno, heteroarilheterocicloalquilalquileno, cicloalquileno, arilcicloalquileno, heteroarilcicloalquileno, heterocicloalquileno, arilheterocicloalquileno, heteroarilheterocicloalquileno, alquenileno, arilalquenileno, cicloalquenileno, arilcicloalquenileno, heteroarilcicloalquenileno, heterocicloalquenileno, arilheterocicloalquenileno, heteroarilheterocicloalquenileno, alquinileno, arilalquinileno, arileno, cicloalquilariteno, heterocicloalquilarileno, cicloalquenilarileno, heterocicloalquenilarileno, heteroarileno, cicloalquilheteroarileno, heterocicloalquilheteroarileno, cicloalquenilheteroarileno y heterocicloalquenilheteroarileno, donde cada uno de dichos grupos R7 está independientemente no sustituido o sustituido en 1 a 3 hidrógenos con 1 a 3 grupos R21 ; con la condición de que cuando W es -O- o -N(R5)-, entonces R3 y R4 no son halo, -SH, -OR9, -SR19, -S(0)N(R11)(R12), -S(0)2N(R1 1)(R12), -N(R11 )(R12), -N(R11)C(O)R8, -N(R11 )S(0)R10, -N(R1 1)C(0)N(R12)(R13), o -N(R11)C(0)OR9; o R3, R4, R6 y R7, junto con el carbono al cual están unidos, forman un grupo cicloalquilo de 3-7 miembros opcionalmente sustituido con R14 o un cicloalquiléter de 3-7 miembros opcionalmente sustituido con R 4; o R3 y R4 junto con el carbono al cual están unidos, se combinan para formar grupos multicíclicos tales como donde M es -CH2-, S, -N(R19)- u O, A y B son independientemente arileno o heteroarileno y q es 0, 1 ó 2 con la condición de que cuando q es 2, una M debe ser un átomo de carbono y cuando q es 2, M es opcionalmente un enlace doble; y con la condición de que cuando R3 y R4 formen dichos grupos multicíclicos; entonces grupos R3 y R4 o R6 y R7 adyacentes no pueden combinarse para formar dichos grupos multicíclicos; o R6 y R7 junto con el carbono al cual están unidos, se combinan para formar grupos multicíclicos tales como donde M es -CH2-, S, -N(R19)- u O, A y B son independientemente arileno o heteroarileno y q es 0, 1 ó 2 con la condición de que cuando q es 2, una M debe ser un átomo de carbono y cuando q es 2, M es opcionalmente un enlace doble; y con la condición de que cuando R6 y R7 formen dichos grupos multicíclicos, entonces los grupos R3 y R4 o R6 y R7 adyacentes no pueden combinarse para formar dichos grupos multicíclicos; R se selecciona independientemente del grupo formado por H, alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheteroarilo, cicloalquenilheteroarilo, heterocicloalquenilheteroarilo, -OR15, -N(R15)(R16), -N(R 5)C(O)R16, -N(R15)S(0)R16, -N(R15)S(0)2R16, -N(R15)S(0)2N(R16)(R17), N(R15)S(0)N(R16)(R17), -N(R15)C(0)N(R16)(R17) y -N(R 5)C(O)OR16; R9 se selecciona independientemente del grupo formado por H, alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquiiarilo, heterocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheteroarilo, cicloalquenilheteroarilo, y heterocicloalquenilheteroarilo; R10 se selecciona independientemente del grupo formado por H, alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquiiarilo, heterocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheteroarilo, cicloalquenilheteroarilo, heterocicloalquenilheteroarilo y -N(R15)(R16); R1 1 , R12 y R13 se seleccionan independientemente del grupo formado por H, alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo heterocicloalquilheteroarilo, cicloalquenilheteroarilo heterocicloalquenilheteroarilo, -C(O)R8, -C(O)OR9, -S(0)R10, -S(0)2R10, -C(O)N(R15)(R16), -S(0)N(R 5)(R16), -S(O)2N(R 5)(R16) y -CN; R14 es 1 -5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheteroarilo, cicloalquenilheteroarilo, heterocicloalquenilheteroarilo, halo, -CN, -OR15, -C(0)R15, -C(0)OR15, -C(0)N(R15)(R16), -SR15, -S(O)N(R15)(R16), -S(O)2N(R15)(R16), -C(=NOR15)R16, -P(O)(OR 5)(OR16), -N(R15)(R16), -N(R15)C(0)R16, -N(R 5)S(O)R16, -N(R15)S(O)2R16, -N(R15)S(0)2N(R 6)(R17), -N(R15)S(O)N(R 6)(R17), -N(R15)C(O)N(R16)(R17) y -N(R 5)C(O)OR16; R15, R16 y R 7 se seleccionan independientemente del grupo formado por H, alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheteroarilo, cicloalquenilheteroarilo, heterocicloalquenilheteroarilo, R18-alquilo, R18-arilalquilo, R18-heteroarilalquilo, R 8-cicloalquilalquilo, R18-heterocicloalquilalquilo, R 8-arilcicloalqu¡lalquilo, R18-heteroarilcicloalquilalquilo, R18-ar¡lheteroc¡cloalquilalquilo, R18-heteroarilheterocicloalquilalquilo, R18-cicloalquilo, R18-arilcicloalquilo, R18-heteroarilcicloalquilo, R18-heterocicloalquilo, R18-arilheterocicloalquilo, R 8-heteroarilheterocicloalquilo, R18-alquenilo, R18-arilalquenilo, R18-cicloalquenilo, R18-arilcicloalquenilo, R18-heteroarilcicloalquenilo, R18-heterocicloalquenilo, R18-arilheterocicloalquenilo, R18-heteroarilheterocicloalquenilo, R 8-alquinilo, R18-arilalquinilo, R18-arilo, R18-cicloalquilarilo, R 8-heterocicloalquilarilo, R 8-cicloalquenilarilo, R18-heterocicloalquenilarilo, R18-heteroarilo, R 8-cicloalquilheteroarilo, R18-heterocicloalquilheteroarilo, R18-cicloalquenilheteroarilo, y R18-heterocicloalquenilheteroarilo; o R15, R16 y R 7 son donde R23 números 0 a 5 sustituyentes, m es 0 a 6 y n es 0 a 5; R 8 es 1 -5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cícloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheteroarilo, cicloalquenilheteroarilo, heterocicloalquenilheteroarilo, -N02, halo, HO-alcoxialquilo, -CF3, -CN, alquil-CN, -C(0)R19, -C(0)OH, -C(O)OR19, -C(O)NHR20, -C(O)NH2, -C(0)NH2-C(0)N(alquilo)2, -C(0)N(alquil)(arilo), -C(0)N(alquil)(heteroarilo), -SR 9, -S(0)2R2°, -S(0)NH2, -S(0)NH(alquilo), -S(0)N(alquil)(alquilo), -S(0)NH(arilo), -S(O)2NH2, -S(0)2NHR19, -S(0)2NH(heterocicloalquilo), -S(O)2N(alquilo)2, -S(O)2N(alquil)(arilo), -OCF3, -OH, -OR20, -O-heterocicloalquilo, -O-cicloalquilalquilo, -O-heterocicloalquilalquilo, -NH2, -NHR20, -N(alquilo)2, - N(ar¡lalqu¡lo)2, -N(arilalqu¡l)-(heteroar¡lalqu¡lo), -NHC(O)R¿u, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH(alqu¡lo), -NHC(O)N(alquil)(alquilo), -N(alquil)C(O)NH(alquilo), -N(alqu¡l)C(0)N(alqu¡l)(alquilo), -NHS(0)2R2°, -NHS(O)2NH(alqu¡lo), NHS(0)2N(alqu¡l)(alqu¡lo), -N(alqu¡l)S(O)2NH(alqu¡lo) y N(alqu¡l)S(0)2N(alquil)(alqu¡lo); o dos porciones R18 en carbonos adyacentes pueden estar ligados entre si para formar R 9 es alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheteroarilo, cicloalquenilheteroarilo o heterocicloalquenilheteroarilo; R20 es arilo sustituido con halo, alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheteroarilo, cicloalquenilheteroarilo o heterocicloalquenilheteroarilo, y donde cada uno de los grupos alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheteroarilo, cicloalquenilheteroarilo o heterocicloalquenilheteroarilo en R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8, R9, R10, R11, R12, R13 y R 4 está independientemente no sustituido o sustituido con 1 a 5 grupos R21 seleccionados independientemente del grupo formado por alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquila!quilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheteroarilo, cicloalquenilheteroarilo, heterocicloalquenilheteroarilo, halo, -CN, -C(=NR11)R15, -OR15, -C(O)R15, -C(O)OR15, -C(0)N(R15)(R16), -SR15, -S(0)N(R15)(R16), -CH(R15)(R16), -S(0)2N(R 5)(R16), -C(=NOR 5)R16, -P(O)(OR15)(OR16), -N(R 5)(R16), -alquil-N(R 5)(R16), -N(R15)C(O)R16, -CH2-N(R15)C(O)R16, -CH2- N(R15)C(0)N(R16)(R17), -CH2-R15; -CH2N(R15)(R16), -N(R15)S(O)R16, -N(R 5)S(0)2R16, -CH2-N(R15)S(0)2R16, -N(R15)S(0)2N(R 6)(R17), N(R15)S(0)N(R 6)(R17), -N(R15)C(O)N(R16)(R17), -CH2-N(R15)C(0)N(R16)(R17), -N(R15)C(0)OR16, -CH2-N(R15)C(O)OR16, -S(O)R15, -N3, -NO2 y -S(O)2R15; y donde cada uno de los grupos alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheteroarilo, cicloalquenilheteroarilo o heterocicloalquenilheteroarilo en R21 está independientemente no sustituido o sustituido con 1 a 5 grupos R22 seleccionados independientemente del grupo formado por alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheteroarilo, cicloalquenilheteroarilo, heterocicloalquenilheteroarilo, halo, -CN, -C(=NR )R15, -OR15, -C(O)R15, -C(0)OR15, -C(0)N(R 5)(R16), -SR15, -S(0)N(R15)(R16), -CH(R 5)(R16), -S(0)2N(R15)(R16), -C(=NOR15)R16, -P(O)(OR 5)(OR16), -N(R15)(R16), -alquil-N(R15)(R16), -N(R15)C(0)R16, -CH2-N(R15)C(0)R16, -CH2- N(R 5)C(0)N(R16)(R17), -CH2-R15¡ -CH2N(R 5)(R16), -N(R15)S(0)R16, -N(R15)S(O)2R16, -CH2-N(R15)S(O)2R16, -N(R15)S(0)2N(R16)(R17), N(R15)S(0)N(R16)(R17), -N(R15)C(0)N(R16)(R17), -CH2-N(R15)C(0)N(R16)(R17), -N(R15)C(O)OR16, -CH2-N(R15)C(O)OR16, -S(O)R15, -N3, -NO2 y -S(O)2R15; R23 es de 1 a 5 grupos seleccionados independientemente del grupo formado por H, alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroa lheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheteroarilo, cicloalquenilheteroarilo, heterocicloalquenilheteroarilo, halo, -CN, -OR24, -C(O)R24, -C(O)OR24, -C(0)N(R 4)(R25), -SR24, -S(0)N(R24)(R25), -S(O)2N(R24)(R25), -C(=NOR 4)R25, -P(0)(OR24)(OR25), -N(R24)(R25), -alquil-N(R2 )(R25), -N(R24)C(O)R25, -CH2-N(R24)C(0)R25, -N(R2 )S(0)R25, -N(R24)S(O)2R25, -CH2-N(R24)S(0)2R25, -N(R24)S(0)2N(R25)(R26), -N(R24)S(0)N(R25)(R26), -N(R 4)C(0)N(R25)(R26), -CH2-N(R24)C(0)N(R25)(R26), -N(R2 )C(0)OR25, -CH2-N(R2 )C(O)OR25, -S(O)R24 y -S(0)2R24; y donde cada uno de los grupos alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheteroarilo, cicloalquenilheteroarilo y heterocicloalquenilheteroarilo en R23 está independientemente no sustituido o sustituido con 1 a 5 grupos R27 seleccionados independientemente del grupo formado por alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheteroarilo, cicloalquenilheteroarilo, heterocicloalquenilheteroarilo, halo, -CF3, -CN, -OR24, -C(O)R24, -C(0)OR24, alquil-C(0)OR24, -C(O)N(R24)(R25), -SR24, -S(0)N(R24)(R25), -S(0)2N(R24)(R25), -C(=NOR2 )R25, -P(O)(OR24)(OR25), -N(R24)(R25), -alquil-N(R24)(R25), -N(R 4)C(0)R25, -CH2-N(R2 )C(O)R25, -N(R24)S(0)R25, -N(FT)S(O)2R , -CH2-N(R¿4)S(O)2R , -N(R^)S(0)2N(R^)(R^), -N(R24)S(0)N(R25)(R26), -N(R24)C(O)N(R25)(R26), -CH2-N(R2 )C(O)N(R25)(R26), -N(R 4)C(0)OR25, -CH2-N(R24)C(0)OR25, -S(0)R24 y -S(O)2R24; R24, R25 y R26 se seleccionan independientemente del grupo formado por H, alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheteroarilo, cicloalquenilheteroarilo, heterocicloalquenilheteroarilo, R27-alquilo, R27-arilalquilo, R27-heteroarilalquilo, R27-cicloalquilalquilo, R27-heterocicloalquilalquilo, R27-arilcicloalquilalquilo, R27-heteroarilcicloalquilalquilo, R27-arilheterocicloalquilalquilo, R27-heteroarilheterocicloalquilalquilo, R27-cicloalquilo, R27-a lcicloalquilo, R 7-heteroarilcicloalquilo, R27-heterocicloalquilo, R27-arilheterocicloalquilo, R27-heteroarilheterocicloalquilo, R27-alquenilo, R27-arilalquenilo, R27-cicloalquenilo, R27-arilcicloalquenilo, R27-heteroarilcicloalquenilo, R27-heterocicloalquenilo, R27-arilheterocicloalquenilo, R27-heteroarilheterocicloalquenilo, R27-alquinilo, R27-arilalquin¡lo, R27-arilo, R27- cicloalquilarilo, R -heterocicloalquilarilo, R -cicloalquenilarilo, R -heterocicloalquenilarilo, R 7-heteroarilo, R27-cicloalquilheteroarilo, R27-heterocicloalquilheteroarilo, R27-c¡cloalquenilheteroarilo y R27-heterocicloalquenilheteroarilo; R27 es 1 -5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheteroarilo, cicloalquenilheteroarilo, heterocicloalquenilheteroarilo, -NO2, halo, -CF3, -CN, alquil-CN, -C(O)R28, -C(0)OH, -C(0)OR28, -C(0)NHR29, -C(O)N(alquilo)2, -C(0)N(alquil)(arilo), -C(0)N(alquil)(heteroarilo), -SR28, -S(0)2R29, -S(0)NH2, -S(0)NH(alquilo), -S(O)N(alquil)(alquilo), -S(0)NH(arilo), -S(0)2NH2, -S(0)2NHR28, S(0)2NH(arilo), -S(O)2NH(heterocicloalquilo), -S(0)2N(alquilo)2, S(0)2N(alquil)(arilo), -OH, -OR29, -O-heterocicloalquilo, -O-cicloalquilalquilo, -O-heterocicloalquilalquilo, -NH2, -NHR29, -N(alquilo)2, -N(arilalquilo)2, -N(arilalquil)(heteroarilalquilo), -NHC(O)R29, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH(alquilo), -NHC(O)N(alqu¡l)(alqu¡lo), -N(alquil)C(O)NH(alquilo), N(alquil)C(O)N(alquil)(alqu¡lo), -NHS(0)2R29, -NHS(O)2NH(alquilo), NHS(0)2N(alqu¡l)(alquilo), -N(alquil)S(0)2NH(alquilo) y N(alquil)S(0)2N(alquil)(alqu¡lo); R28 es alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheteroarilo, cicloalquenilheteroarilo o heterocicloalquenilheteroarilo; R29 es alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheteroarilo, cicloalquenilheteroarilo o heterocicloalquenilheteroarilo; R30 se selecciona independientemente del grupo formado por alquileno, arilalquileno, heteroarilalquileno, cicloalquilalquileno, heterocicloalquilalquileno, arilcicloalquilalquileno, heteroarilcicloalquilalquileno, arilheterocicloalquilalquileno, heteroarilheterocicloalquilalquileno, cicloalquileno, arilcicloalquileno, heteroarilcicloalquileno, heterocicloalquileno, arilheterocicloalquileno, heteroarilheterocicloalquileno, alquenileno, arilalquenileno, cicloalquenileno, arilcicloalquenileno, heteroarilcicloalquenileno, heterocicloalquenileno, arilheterocicloalquenileno, heteroarilheterocicloalquenileno, alquinileno, arilalquinileno, arileno, cicloalquilarileno, heterocicloalquilarileno, cicloalquenilarileno, heterocicloalquenilarileno, heteroarileno, cicloalquilheteroarileno, heterocicloalquilheteroarileno, cicloalquenilheteroarileno y heterocicloalquenilheteroarileno, donde cada uno de dichos grupos R30 está independientemente no sustituido o sustituido en 1 a 3 hidrógenos con 1 a 3 grupos R21; y R3 es donde T es un enlace, -O-((C(R¿J)(R¿J))-, -S-((C(R^)(R¿J))-, -N-((C(R¿3)(R23))- o -((C(R23)(R23))1.3-.
2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene la siguiente estructura
3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene la siguiente estructura
4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación caracterizado además porque tiene la siguiente estructura
5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R es H, alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo o cicloalquilo.
6. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R2 es H.
7. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R3 es H, alquilo, arilo, arilo sustituido con 1 a 5 grupos R21, heteroarilo, heteroarilo sustituido con 1 a 5 grupos R2 , cicloalquilo, heterocicloalquilo, halo, -OR9, cicloalquilo, o -SR19.
8. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R3 es H, -CH3. F, Cl, Br, -OCH3, -SCH3,
9. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R4 es H, alquilo, arilo, arilo sustituido con 1 a 5 grupos R21 , heteroarilo, heteroarilo sustituido con 1 a 5 grupos R21 , cicloalquilo, heterocicloalquilo, halo, -OR9, cicloalquilo, o -SR19.
10. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R4 es H, -CH3i F, Cl, Br, -OCH3l -SCH3,
1 1 . - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque W es -C(O)-.
12. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque X es -N(R5)-.
13. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque R5 es H.
14. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R6 es H, alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo.
15.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R6 es -CH3 o
16. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R7 es arileno, heteroarileno, cicloalquileno, heterocicloalquileno o alquileno, donde cada uno de dichos grupos R7 está independientemente no sustituido o sustituido en 1 a 3 hidrógenos con 1 a 3 grupos R21.
17. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R7 es 121 y R21 es -CN, -N02, NH2, -CH3 o halo.
18.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R6 y R7 se combinan para formar
19. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R30 es arileno, heteroarileno, cicloalquileno, heterocicloalquileno o alquileno, donde cada uno de dichos grupos R30 está independientemente no sustituido o sustituido en 1 a 3 hidrógenos con 1 a 3 grupos R21.
20. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R30 es donde FT es -CN, -N02, NH2, -CH3 o halo.
21 . - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque T es un enlace o -CH2-.
22. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R31 es
23.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado además porque R es H, alquilo, alquilo sustituido con 1 a 5 grupos R27, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo sustituido con 1 a 5 grupos R27, arilo sustituido con 1 a 5 grupos R27 o heteroarilo sustituido con 1 a 5 grupos R27.
El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque W es -C(O)-; X es -N(R5)-; R1 es H, alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo o cicloalquilo; R2 es H; R5 es H; R3 es H, alquilo, arilo, arilo sustituido con 1 a 5 grupos R2 , heteroarilo, heteroarilo sustituido con 1 a 5 grupos R2 , cicloalquilo, heterocicloalquilo, halo, -OR9, cicloalquilo, o -SR19; R4 es H, alquilo, arilo, arilo sustituido con 1 a 5 grupos R21 , heteroarilo, heteroarilo sustituido con 1 a 5 grupos R21, cicloalquilo, heterocicloalquilo, halo, -OR9, cicloalquilo, o -SR19; R6 es H, alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo; R7 es arileno, heteroarileno, cicloalquileno, heterocicloalquileno o alquileno, donde cada uno de dichos grupos R7 está independientemente no sustituido o sustituido en 1 a 3 hidrógenos con 1 a 3 grupos R2 ; o R6 y R7 se combinan para formar
R es arileno, heteroarileno, cicloalquileno, heterocicloalquileno o alquileno, donde cada uno de dichos grupos R30 está independientemente no sustituido o sustituido en 1 a 3 hidrógenos con 1 a 3 grupos R21; T es un enlace o -CH2-; y R23 es H, alquilo, alquilo sustituido con 1 a 5 grupos R27, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo sustituido con 1 a 5 grupos R27, arilo sustituido con 1 a 5 grupos R27 o heteroarilo sustituido con 1 a 5 grupos R27. 25.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado además porque R3 es H, -CH3, F, Cl, Br, -OCH3, -SCH3,
R es H, -CH3, F, Cl, Br, -OCH3, -SCH3, ??? ??? donde R21 es -CN, -NO2, NH2, -CH3 o halo; o R6 y R7 se combinan formar donde FT es -CN, -NO2, NH2, -CH3 o halo; y R es H, -CH3, -CF3> -CH2-0-CH3, -CH2-CH2-CH3, -CH2-CH2-(CH)-(CH3)2, o -CH-(CH3)2. 26.- Un compuesto seleccionado del grupo formado por: 130 131 i32 i33 ??? ??? ??? ??? ??? ??? 140
27.- Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 1 y un portador eficaz para uso farmacéutico.
28.- Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 26 y un portador eficaz para uso farmacéutico.
29. - El uso de un compuesto de la reivindicación 1 , en la manufactura de un medicamento útil para inhibir la aspartil-proteasa en un paciente.
30. - El uso de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 26, en la manufactura de un medicamento útil para inhibir la aspartil-proteasa en un paciente.
31 . - El uso de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 , en la manufactura de un medicamento útil para tratar enfermedades cardiovasculares, enfermedades cognitivas y neurodegenerativas, y para inhibir el Virus de Inmunodeficiencia Humana, plasmepsinas, catepsina D y enzimas protozoicas en un paciente.
32. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 31 , en donde el medicamento es útil para tratar la enfermedad cognitiva o neurodegenerativa.
33. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 32, en donde el medicamento es útil para tratar la enfermedad de Alzheimer.
34. - El uso de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 26, en la manufactura de un medicamento útil para tratar enfermedades cardiovasculares, enfermedades cognitivas y neurodegenerativas, y para inhibir el Virus de Inmunodeficiencia Humana, plasmepsinas, catepsina D y enzimas protozoicas en un paciente.
35. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 34, en donde el medicamento es útil para tratar la enfermedad cognitiva o neurodegenerativa.
36. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 35, en donde el medicamento es útil para tratar la enfermedad de Alzheimer.
37. - Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 1 , y una cantidad eficaz de un inhibidor de colinesterasa o un agonista ITM O antagonista m2 muscarínico en un portador eficaz para uso farmacéutico.
38.- Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 26, y una cantidad eficaz de un inhibidor de colinesterasa o un agonista mi o un antagonista m2 muscarínico en un portador eficaz para uso farmacéutico.
39.- El uso de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 , en combinación con un inhibidor de colinesterasa, en la manufactura de un medicamento útil para tratar una enfermedad cognitiva o neurodegenerativa en un paciente.
40.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 39, en donde el medicamento es útil para tratar la enfermedad de Alzheimer.
41 . - El uso de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 26, en combinación con un inhibidor de colinesterasa, en la manufactura de un medicamento útil para tratar una enfermedad cognitiva o neurodegenerativa en un paciente.
42. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 41 , en donde el medicamento es útil para tratar la enfermedad de Alzheimer.
43. - El uso de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 , en combinación con un inhibidor de gamma secretasa, un inhibidor de HMG-CoA reductasa o un agente antiinflamatorio no esteroide, en la manufactura de un medicamento útil para tratar una enfermedad cognitiva o neurodegenerativa en un paciente.
44. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 43, en donde dicho inhibidor de HMG-CoA reductasa es atorvastatina, lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina o rosuvastatina.
45. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 44, en donde el medicamento es útil para tratar la enfermedad de Alzheimer.
46. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 43, en donde dicho agente antiinflamatorio no esferoide es ibuprofeno, relafen o naproxeno.
47. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 46, en donde el medicamento es útil para tratar la enfermedad de Alzheimer.
48. - El uso de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 26, en combinación con un inhibidor de gamma secretasa, un inhibidor de HMG-CoA reductasa o un agente antiinflamatorio no esteroide, en la manufactura de un medicamento útil para tratar un enfermedad cognitiva o neurodegenerativa en un paciente.
49. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 48, en donde dicho inhibidor de HMG-CoA reductasa es atorvastatina, lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina o rosuvastatina.
50. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 49, en donde el medicamento es útil para tratar la enfermedad de Alzheimer.
51 . - El uso como el que se reclama en la reivindicación 48, en donde dicho agente antiinflamatorio no esteroide es ibuprofeno, relafen o naproxeno.
52. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 51 , en donde el medicamento es útil para tratar la enfermedad de Alzheimer.
53. - Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 1 , y una cantidad eficaz de un inhibidor de gamma secretasa; un inhibidor de HMG-CoA reductasa o un agente antiinflamatorio no esteroide.
54.- Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 26, y una cantidad eficaz de un inhibidor de gamma secretasa; un inhibidor de HMG-CoA reductasa o un agente antiinflamatorio no esteroide.
55.- El uso de por lo menos un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 , en combinación con uno o más compuestos seleccionados del grupo formado por un inhibidor de colinesterasa, un agonista mi o antagonista m2 muscarínico, inhibidor de gamma secretasa, un inhibidor de HMG-CoA reductasa y un agente antiinflamatorio no esteroide, en la manufactura de un medicamento útil para tratar una enfermedad cognitiva o neurodegenerativa en un paciente.
56.- El uso de por lo menos un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 26, en combinación con uno o más compuestos seleccionados del grupo formado por un inhibidor de colinesterasa, un agonista mi o antagonista m2 muscarínico, un inhibidor de gamma secretasa, un inhibidor de HMG-CoA reductasa y un agente antiinflamatorio no esteroide, en la manufactura de un medicamento útil para tratar una enfermedad cognitiva o neurodegenerativa en un paciente.
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