MX2008015136A - Agonistas del receptor muscarinico que son efectivos en el tratamiento del dolor, enfermedad de alzheimer y la esquizofrenia. - Google Patents

Abstract

La presente invención se relaciona con los agonistas de los receptores muscarinicos. La presente invención también proporciona composiciones que comprenden tales agonistas, y métodos para tratar las enfermedades mediadas por el receptor muscarínico. Particularmente, la presente invención se relaciona con los compuestos que pueden ser efectivos en el tratamiento del dolor, la enfermedad de Alzheimer, y/o la esquizofrenia.

Description

ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR MÜSCARINICO QUE SON EFECTIVOS EN TRATAMIENTO DEL DOLOR, ENFERMEDAD DE ALZHEIMER Y LA ESQUIZOFRENIA CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se relaciona con los agonistas de los receptores muscarinicos . La presente invención también proporciona composiciones que comprenden tales agonistas, y métodos para tratar las enfermedades mediadas por el receptor muscarinico. Particularmente, la presente invención se relaciona con los compuestos que pueden ser efectivos en el tratamiento del dolor, la enfermedad de Alzheimer, y/o la esquizofrenia.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION El neurotransmisor de acetilcolina se une a dos tipos de receptores colinérgicos : la familia ionotrópica de los receptores nicotinicos y la familia metabotrópica de los receptores muscarinicos. Los receptores muscarinicos pertenecen a la gran superfamilia de receptores acoplados a la proteina G de unión a la membrana plasmática (GPCR) y muestran un remarcado alto grado de homología a través del subtipo de receptor y especies. Estos receptores muscarinicos M1-M5 son predominantemente expresados con el sistema nervioso parasimpático que ejerce un control excitatorio e inhibitorio REF. : 198408 sobre los tejidos centrales y periféricos y participan en un número de funciones fisiológicas, incluyendo el ritmo cardiaco, reacción de alerta, cognición, procesamiento sensorial, y control motor. Los agonistas muscarinicos tal como 1.a muscarina y la pilocarpina, y los antagonistas, tal como la atropina son conocidos por más de una centuria, pero poco progreso se ha hecho en el descubrimiento de compuestos selectivos para el subtipo de receptor, de ahi que se hace difícil asignar funciones específicas a los receptores individuales. Ver, por ejemplo, DeLapp, N. y otros, "Therapeutic Opportunities for Muscarinic Receptors in the Central Nervous System," J. Med. Chem., 43(23), págs. 4333-4353 (2000); Hulme, E. C. y otros, "Muscarinic Receptor Subtypes," Ann . Rev. Pharmacol. Toxicol., 30, págs. 633-673 (1990); Caulfield, M. P. y otros, Muscarinic Receptors-Characterization, Coupling, and Function," Pharmacol. Ther., 58, págs. 319-379 (1993); Caulfield, M. P. y otros, International Union of Pharmacology. XVII. Classification of Muscarinic Acetylcholine Receptors," Pharmacol. Rev., 50, págs. 279-290 (1998).

La familia Muscarínica de receptores es el blanco de un gran número de agentes farmacológicos usados para varias enfermedades, incluyendo los fármacos indicados para la COPD, asma, incontinencia urinaria, glaucoma, esquizofrenia, Alzheimer (inhibidores AchE) , y Dolor.

Por ejemplo, los agonistas del receptor muscarinico de acción directa han demostrado ser antinociceptivos en una variedad de modelos animales de dolor agudo (Bartolini A. , Ghelardini C, Fantetti L., Malcangio M. , Malmberg-Aiello P., Giotti A. Role of muscarinic receptor subtypes in central antinociception . Br. J. Pharmacol . 105:77-82, 1992.; Capone F . , Aloisi A. M . , Carli G., Sacerdote P., Pavone F. Oxotremorine-induced modifications of the behavioral and neuroendocrine responses to formalin pain in male rats. Brain Res. 830:292-300, 1999.).

Pocos estudios han examinado el papel de la activación del receptor muscarinico en estados de dolor crónicos o neuropáticos . En estos estudios, se demostró que la elevación directa e indirecta del tono colinérgico mejora la alodinia táctil después de la administración intratecal en un modelo de ligadura espinal de dolor neuropático en ratas y esos efectos fueron otra vez invertidos por los antagonistas muscarinicos (Hwang J.-H., Hwang K.-S., Leem J.-K., Park P.-H., Han S.-M., Lee D.-M. The antiallodynic effects of intrathecal cholinesterase inhibitors in a rat model of neuropathic pain. Anesthesiology 90:492-494, 1999; Lee E. J. , Sim J. Y, Park J. Y., Hwang J. H., Park P. H., Han S. M. Intrathecal carbachol and clonidine produce a synergistic antiallodynic effect in rats with a nerve ligation injury. Can J Anaesth 49:178-84, 2002) . Asi, la activación directa o indirecta de los receptores muscarinicos ha demostrado que provoca tanto la actividad analgésica aguda y mejora el dolor neuropático. Los agonistas muscarinicos y ACHE-Is no son ampliamente usados clínicamente debido a su tendencia a inducir una plétora de eventos adversos cuando se administraron a humanos. Los efectos secundarios indeseables incluyen salivación excesiva y exudación, movilidad gastrointestinal aumentada, y bradicardia entre otros eventos adversos. Estos efectos secundarios están asociados con la expresión ubicua de la familia muscarínica de receptores a través del cuerpo.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Hasta hoy, cinco subtipos de receptores muscarinicos (Ml-M5) han sido clonados y secuenciados a partir de una variedad de especies, con distribuciones diferenciales en el cuerpo. Por lo tanto fue deseable proporcionar moléculas que permitieran la modulación selectiva, por ejemplo, de receptores muscarinicos que controlan la función nerviosa central sin activar los receptores muscarinicos que controlan las funciones cardíaca, gastrointestinal o glandular.

Existe una necesidad de métodos para el tratamiento de enfermedades mediadas por el receptor muscarínico.

Existe una necesidad de moduladores de receptores muscarinicos que sean selectivos para los subtipos M1- 5. El término " grupo Cm-n" o "Cra_n" se refiere a cualquier grupo que tiene m a n átomos de carbono. El término "alquil" se refiere a un radical hidrocarburo de cadena lineal o ramificada monovalente saturado que comprende de 1 a alrededor de 12 átomos de carbono. Ejemplos ilustrativos de alquilos incluyen, pero no son limitados a, grupos Ci-6alquil, como metil, . etil, propil, isopropil, 2-metil-l-propil , 2-metil-2-propil , 2-metil-l-butil , 3-metil-l-butil, 2-metil-3-butil , 2 , 2-dimetil-l-propil , 2-metil-l-pentil, 3-metil-l-pentil, 4-metil-l-pentil, 2-metil-2-pentil, 3-metil-2-pentil , 4-metil-2-pentil, 2 , 2-dimetil-l-butil , 3,3-dimetil-l-butil , 2-etil-l-butil , butil, isobutil, t-butil, pentil, isopentil, neopentil, y hexil, y grupos alquil más largos, como heptil, y octil. Un alquil puede ser no sustituido o sustituido con uno o dos sustituyentes adecuados. El término "alquenil" se refiere a un radical hidrocarburo de cadena lineal o ramificada monovalente que tiene al menos un doble enlace carbono-carbono y que comprende al menos de 2 hasta alrededor de 12 átomos de carbono. El doble enlace de un alquenil puede ser no conjugado o conjugado con otro grupo no saturado. Grupos alquenilos adecuados incluyen, pero no son limitados a, grupos C2-6alquenil, como vinil, alil, butenil, pentenil, hexenil, butadienil, pentadienil, hexadienil, 2-etilhexenil , 2-propil-2-butenil , 4- (2-metil-3-buteno) -pentenil . Un alquenil puede ser no sustituido o sustituido con uno o dos sustituyentes adecuados.

El término "cicloalquil" se refiere a un radical hidrocarburo que contiene un anillo monovalente saturado que comprende al menos de 3 hasta alrededor de 12 átomos de carbono. Ejemplos de cicloalquilos incluyen, pero no son limitados a, grupos C3_7cicloalquil, como ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, y cicloheptil, y terpenos cíclicos y bicíclicos saturados. Un cicloalquil puede ser no sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes adecuados. Preferiblemente, el cicloalquil es un anillo monocíclico o anillo bicíclico. El término "cicloalquenil" se refiere a un radical hidrocarburo que contiene un anillo monovalente que tiene al menos un doble enlace carbono-carbono y que comprende al menos de 3 hasta alrededor de 12 átomos de carbono. El término "aril" se refiere a un radical hidrocarburo monovalente que tiene uno o más anillos de carbono poliinsaturados que tienen carácter aromático, (por ejemplo, 4n + 2 electrones deslocalizados) y que comprende de 5 hasta alrededor de 14 átomos de carbono. El término "heterociclo" se refiere a una estructura o molécula que contiene un anillo que tiene uno o más heteroátomos multivalentes, independientemente seleccionados de N, 0, P y S, como parte de la estructura del anillo e incluyendo al menos de 3 y hasta alrededor de 20 átomos en el (los) anillo (s) . El heterociclo puede ser saturado o no saturado, conteniendo uno o más doble enlaces, y el heterociclo puede contener más de un anillo. Cuando un heterociclo contiene más de un anillo, los anillos pueden ser fusionados o no fusionados. Anillos fusionados generalmente se refiere a al menos dos anillos que comparten dos átomos entre ellos. El heterociclo puede tener carácter aromático o puede no tener carácter aromático. El término "heteroaromático" se refiere a un anillo que contiene una estructura o molécula que tiene uno o más heteroátomos multivalentes, independientemente seleccionados de N, O, P y S, como parte de la estructura del anillo y que incluye al menos de 3 y hasta alrededor de 20 átomos en el (los) anillo (s), donde la estructura o molécula que contiene el anillo tiene un carácter aromático (por ejemplo, 4n + 2 electrones deslocalizados). El término "grupo heterociclico, " "fracción heterociclica, " "heterociclico," o "heterociclo" se refiere a un radical derivado de un heterociclo eliminando uno o más hidrógenos de ahi . El término "heterociclil" se refiere a un radical monovalente derivado de un heterociclo eliminando uno o más hidrógenos de ahi. El término "heterociclileno" se refiere a un radical divalente derivado de un heterociclo eliminando dos hidrógenos de ahi, el cual sirve para enlazar dos estructuras juntas.

El término "heteroaril" se refiere a un heterociclil que tiene carácter aromático. El término "heterocicloalquil" se refiere a un anillo monociclico o policiclico que comprende átomos de carbono e hidrógeno y al menos un heteroátomo, preferiblemente, 1 a 3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxigeno, y azufre, y que no tiene insaturación . Ejemplos de grupos heterocicloalquilos incluyen pirrolidinil , pirrolidino, piperidinil, piperidino, piperazinil, piperazino, morfolinil, morfolino, tiomorfolinil , tiomorfolino, y piranil. Un grupo heterocicloalquil puede ser no sustituido o sustituido con uno o dos sustituyentes adecuados. Preferiblemente, el grupo heterocicloalquil es un anillo monociclico o biciclico, más preferiblemente, un anillo monociclico, donde el anillo comprende de 3 a 6 átomos de carbono y de 1 a 3 heteroátomos, referido aquí como C3-6heterocicloalquil . El término "heteroarileno" se refiere a un heterociclileno que tiene carácter aromático. El término "heterocicloalquileno" se refiere a un heterociclileno que no tiene carácter aromático. El término "de seis miembros" se refiere a un grupo que tiene un anillo que contiene seis átomos en el anillo. ¦ El término "de cinco miembros" se refiere a un grupo que tiene un anillo que contiene cinco átomos en el anillo. Un heteroaril con anillo de cinco miembros es un heteroaril con un anillo que tiene cinco átomos en el anillo donde 1, 2 ó 3 átomos del anillo son independientemente seleccionados de N, 0 y S. Heteroarilos con anillo de cinco miembros ejemplares son tienil, furil, pirrolil, imidazolil, tiazolil, oxazolil, pirazolil, isotiazolil, isoxazolil, 1, 2, 3-triazolil, tetrazolil, 1, 2, 3-tiadiazolil, 1 , 2 , 3-oxadiazolil , 1,2,4-triazolil, 1 , 2 , 4-t iadiazolil , 1 , 2 , 4-oxadiazolil , 1,3,4-triazolil, 1, 3, 4-tiadiazolil, y 1,3,4- oxadiazolil. Un heteroaril con anillo de seis miembros es un heteroaril con un anillo que tiene seis átomos en el anillo donde 1, 2 ó 3 átomos del anillo son independientemente seleccionados de N, 0 y S. Heteroarilos con anillo de seis miembros ejemplares son piridil, pirazinil, pirimidinil, triazinil y piridazinil. El heterociclo incluye, por ejemplo, heterociclos monociclicos como: aziridina, oxirano, tiirano, azetidina, oxetano, tietano, pirrolidina, pirrolina, imidazolidina , pirazolidina, pirazolina, dioxolano, sulfolano 2,3-dihidrofurano, 2 , 5-dihidrofurano tetrahidrofurano, tiofano, piperidina, 1 , 2 , 3 , 6-tetrahidro-piridina , piperazina, morfolina, tiomorfolina, pirano, tiopirano, 2 , 3-dihidropirano, tetrahidropirano, 1 , 4-dihidropiridina , 1,4-dioxano, 1,3-dioxano, dioxano, homopiperidina, 2, 3, 4, 7-tetrahidro-lH-azepina homopiperazina, 1, 3-dioxepano, 4 , 7-dihidro-l, 3- dioxepin, y óxido de hexametileno . En adición, el heterociclo incluye heterociclos aromáticos, por ejemplo, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, tiofeno, furano, furazano, pirrol, imidazol, tiazol, oxazol, pirazol, isotiazol, isoxazol, 1, 2, 3-triazol, tetrazol, 1, 2, 3-tiadiazol, 1, 2, 3-oxadiazol, 1, 2, 4-triazol, 1 , 2 , 4-tiadiazol , 1, 2, 4-oxadiazol, 1, 3, 4-triazol, 1,3,4-tiadiazol, y 1,3,4- oxadiazol. Adicionalmente, heterociclo abarca los heterociclos policiclicos, por ejemplo, indol, indolina, isoindolina, quinolina, tetrahidroquinolina, isoquinolina, tetrahidroisoquinolina, 1 , 4-benzodioxan, cumarina, dihidrocumarina, benzofurano, 2 , 3-dihidrobenzofurano, isobenzofurano, cromeno, croman, isocroman, xanteno, fenoxatiin, tiantreno, indolizina, isoindol, indazol, purina, ftalazina, naftiridina, quinoxalina, quinazolina, cinnolina, pteridina, fenantridina, perimidina, fenantrolina, fenazina, fenotiazina, fenoxazina, 1 , 2-bencisoxazol , benzotiofeno, benzoxazol, benztiazol, bencimidazol , benztriazol, tioxantina, carbazol, carbolina, acridina, pirolizidina, y quinolizidina .

En adición a los heterociclos policiclicos descritos anteriormente, heterociclo incluye heterociclos policiclicos donde la fusión del anillo entre dos o más anillos incluyen más de un enlace común a ambos anillos y más de dos átomos comunes a ambos anillos. Ejemplos de tales heterociclos puenteados incluyen quinuclidina, diazabiciclo [2.2.1] heptano y 7-oxabiciclo [2.2.1] heptano . Heterociclil incluye, por ejemplo, heterociclilos monociclicos, como: aziridinil, oxiranil, tiiranil, azetidinil, oxetanil, tietanil, pirrolidinil, pirrolinil, imidazolidinil, pirazolidinil, pirazolinil, dioxolanil, sulfolanil, 2 , 3-dihidrofuranil , 2 , 5-dihidrofuranil , tetrahidrofuranil , tiofanil, piperidinil, 1 , 2 , 3 , 6-tetrahidro-piridinil, piperazinil, morfolinil, tiomorfolinil , piranil, tiopiranil, 2, 3-dihidropiranil, tetrahidropiranil , 1,4-dihidropiridinil, 1 , -dioxanil , 1 , 3-dioxanil , dioxanil, homopiperidinil , 2,3,4, 7-tetrahidro-lH-azepinil , homopiperazinil, 1 , 3-dioxepanil , , 7-dihidro-l , 3-dioxepinil , y hexametileno oxidil. En adición, heterociclil incluye heterociclilos aromáticos o heteroaril, por ejemplo, piridinil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, tienil, furil, furazanil, pirrolil, imidazolil, tiazolil, oxazolil, pirazolil, isotiazolil, isoxazolil, 1, 2 , 3-triazolil, tetrazolil, 1 , 2 , 3-tiadiazolil, 1, 2, 3-oxadiazolil, 1,2, 4-triazolil, 1, 2, 4-tiadiazolil, 1,2,4-oxadiazolil, 1, 3, 4-triazolil, 1 , 3 , 4-tiadiazolil , y 1,3,4 oxadiazolil . Adicionalmente, heterociclil abarca heterociclilos policiclicos (incluyendo ambos aromático o no aromático) , por ejemplo, indolil, indolinil, isoindolinil , quinolinil, tetrahidroquinolinil, isoquinolinil , tetrahidroisoquinolinil , 1, 4-benzodioxanil, cumarinil, dihidrocumarinil , benzofuranil , 2 , 3-dihidrobenzofuranil , isobenzofuranil, cromenil, cromanil, isocromanil, xantenil, fenoxatiinil , tiantrenil, indolizinil, isoindolil, indazolil, purinil, ftalazinil, naftiridinil, quinoxalinil , quinazolinil , cinnolinil, pteridinil, fenantridinil , perimidinil, fenantrolinil , fenazinil, fenotiazinil, fenoxazinil, 1 , 2-bencisoxazolil , benzotiofenil, benzoxazolil , benztiazolil , bencimidazolil, benztriazolil, tioxantinil, carbazolil, carbolinil, acridinil, pirolizidinil , y quinolizidinil . En adición a los heterociclilos policiclicos descritos anteriormente, heterociclil incluye heterociclilos policiclicos donde la fusión del anillo entre dos o más anillos incluye más de un enlace común a ambos anillos y más de dos átomos comunes a ambos anillos. Ejemplos de tales heterociclos puenteados incluyen quinuclidinil , diazabiciclo [2.2.1 ] heptil ; y 7-oxabiciclo [2.2.1] heptil . El término "alcoxi" se refiere a radicales de la fórmula general -0-R, donde R es seleccionado de un radical hidrocarburo. Alcoxi ejemplar incluye metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, t-butoxi, isobutoxi, ciclopropilmetoxi, aliloxi, y propargiloxi . Halógeno incluye fluoro, cloro, bromo y yodo. "TA" o "ta" significa temperatura ambiente.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION En un aspecto, una modalidad de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, diasterómero, enantiómero, o mezcla de los mismos: I donde A1 y A2 son independientemente seleccionados de -CH2-, -CH(R)-, -N (R) - , y -O-; G1, G2 y G3 son independientemente seleccionados de hidrógeno, halógeno, Ci_6alquil, Ci-6alcoxi, hidroxi-Cx-ealquil , -CH2-OR, Ci_6alquil halogenado, -CONR2; o dos cualesquiera de G1, G2 y G3 están unidos para formar un puente Ci_4alquileno y el otro de G1, G2 y G3 es como el definido anteriormente; R1 es independientemente seleccionado de hidrógeno, halógeno, Ci_6alquil, C2_6alquenil , -CN, -C(=0)-OR, -C(=0)-NR2, hidroxi, y Ci_6alcoxi; R2 es seleccionado de hidrógeno, Ci_6alquil, C2-6alquenil , Ci-6alcoxi, Ci-6alquilamino, di-Ci-6alquilamino, C6-i0aril, C6-i0ariloxi, C2_9heteroaril , C2-9heteroariloxi , C3_ sheterocicloalquiloxi , C3_5heterocicloalquil , C6-ioaril-Ci_ 3alcoxi, C6-ioaril-Ci_3alquil, C2-9heteroaril-Ci-3alcoxi , C2-9heteroaril-Ci-3alquil , C3-5heterocicloalquil-Ci-3alcoxi , C3-5heterocicloalquil-Ci-3alquil, C3_6cicloalquil , C3_ 6cicloalquiloxi, y C3-6cicloalquil-Ci-3alquil , C3-6cicloalquil-Ci-3alcoxi, donde dichos Ci-6alquil, C2-6alquenil , Ci-6alquil-carbonil, Ci-6alquilaminocarbonil , C6-ioaril, C2-9heteroaril , C3_ 5heterocicloalquil, C6-ioaril-Ci_3alquil , C2-gheteroaril-Ci-3alquil, C3-5heterocicloalquil-Ci_3alquil , C3-6cicloalquil , y C3-6cicloalquil-Ci-3alquil son opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de -CN, -SR, -OR, -0(CH2)p-OR, R, -C(=0)-R, -C02R, -S02R, -S02NR2, halógeno, -N02, -NR2 , -(CH2)pNR2, y -C(=0)-NR2; p es 1, 2, 3 ó 4; m es 0, 1, ó 2; n es 1, ó 2; X, Y y Z son independientemente seleccionados de C(=0), NH, N-R, N, C, CH2, y CH, donde al menos uno de X, Y y Z es seleccionado de NH, N-R y N, donde a lo máximo uno de X, Y y Z es C(=0); y donde Z no es C(=0); y cada R es independientemente hidrógeno, Ci-6alquil, C2-6alquenil o Ci-6alquil halogenado. En otra modalidad, A1 y A2 son independientemente seleccionados de -CH2- y -N(R)-, donde cada R es independientemente hidrógeno o Ci_6alquil. En otra modalidad, uno de A1 y A2 es -CH2-; y el otro de A1 y A2 es -N ( R) - . En una modalidad adicional, A1 y A2 son -CH2-. En otra modalidad, G1, G2 y G3 son independientemente seleccionados de hidrógeno, halógeno, Ci-6alquil, Ci-6alcoxi, hidroxi-Ci-6alquil, -CH2-OR, Ci-6alquil halogenado, -CONR2; donde cada R es independientemente hidrógeno o Ci-6alquil. Particularmente, G1, G2 y G3 son independientemente seleccionados de hidrógeno, fluoro, Ci_5alquil, Ci-6alcoxi, hidroxi-metil, -CH2-0R, trifluorometil , -C(=0)NR2; donde cada R es independientemente hidrógeno o Ci-3alquil. En una modalidad adicional, dos cualesquiera de G1, G2 y G3 están unidos para formar un puente Ci-4alquileno y el otro de G1, G2 y G3 es seleccionado de hidrógeno, halógeno, Ci-6alquil, Ci_6alcoxi, hidroxi-Ci-6alquil , -CH2-OR, Ci_6alquil halogenado, -C(=0)NR2; donde cada R es independientemente hidrógeno o Ci-6alquil. Particularmente, G1 y G3 están unidos para formar un puente C2-4alquileno; y G2 es seleccionado de hidrógeno, fluoro, Ci-6alquil, Ci-6alcoxi, hidroxi-metil, -CH2-OR, trifluorometil, -C(=0)NR2; donde cada R es independientemente hidrógeno o Ci_3alquil. En otra modalidad, G1 y G2 están unidos para formar un puente Ci-3alquileno; y G3 es seleccionado de hidrógeno, fluoro, Ci-6alquil, Ci-6alcoxi, hidroxi-metil , -CH2-OR, trifluorometil, -C(=0)NR2; donde cada R es independientemente hidrógeno o Ci_3alquil. En una modalidad particular adicional, R2 es seleccionado de hidrógeno, Ci_6alquil, C3-6Cicloalquil, C3-.6cicloalcoxi, C3-6cicloalquil-Ci-3alcoxi, C2-5heterocicloalquil , Ci-6alcoxi, Ci_ 6alquilamino, di-Ci-6alquilamino y benciloxi, donde dichos Ci-6alquil, C3-6cicloalquil , C3-6cicloalcoxi , C3-6cicloalquil-Ci-3alcoxi, C2_5heterocicloalquil , Ci-6alcoxi, Ci-6alquilamino, di-Ci_6alquilamino y benciloxi son opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados de amino, halógeno, hidroxi, Ci-6alco i y -CN. En aún una modalidad adicional, R2 es seleccionado de hidrógeno, Ci-4alquil, Ci_4alcoxi, Ci_ 4alquilamino, di-Ci-4alquilamino, C3_6cicloalquil , pirrolidinil , piperdinil, azetidinil y benciloxi. En aún otra modalidad, R2 es seleccionado de metil, etil, n-propil, isopropil, 2-metil-l-propil, bencil, fenil, tiofenil, metoxi, etoxi, benciloxi, t-butoxi, ciclopentil, ciclohexil, pirrolidinil, piperdinil, metilamino, y etilamino. En otra modalidad, R1 es seleccionado de hidrógeno, halógeno, metil, etil, -CN, -C(=0)-NH2, -C02CH3, -C02H, hidroxi y metoxi. En una modalidad adicional, R1 es hidrógeno. En otra modalidad, p es 1. En otra modalidad, m, n es 1.

En una modalidad adicional, m es 1 y n es 2. En otra modalidad, Z es seleccionado de N, C y CH. En una modalidad adicional, Y es seleccionado de N y C(=0) . En aún una modalidad adicional, X es seleccionado de NH y N-R, donde R es hidrógeno o Ci-3alquil. En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto de fórmula II, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, diastereómero, enantiómero, o mezcla de los mismos: II donde A1 y A2 son independientemente seleccionados de -CH2-, -CH(R)-, -N (R) -, y -O-; G1, G2 y G3 son independientemente seleccionados de hidrógeno, halógeno, Ci-6alquil, Ci-6alcoxi, hidroxi-Ci-6alquil , -CH2-OR, Ci-6alquil halogenado, -C(=0)NR2; o dos cualesquiera de G1, G2 y G3 están unidos para formar un puente Ci-4alquileno y el otro de G1, G2 y G3 es como el definido anteriormente; R1 es independientemente seleccionado de hidrógeno, halógeno, Ci-6alquil, C2-6alquenil , -CN, -C(=0)-OR, -C(=0)-NR2, hidroxi, y Ci_6alcoxi ; R2 es seleccionado de hidrógeno, Ci_6alquil, C2-6alquenil, Ci_6alcoxi, Ci-6alquilamino, di-Ci-6alquilamino, C6-ioaril, Q-i0ariloxi, C2-9heteroaril , C2_gheteroariloxi , C3- 5heterocicloalquiloxi , C3-5heterocicloalquil , C6-ioaril-Ci_ 3alcoxi, C6-ioaril-Ci-3alquil , C2-9heteroaril-Ci_3alcoxi , C2-gheteroaril-Ci-3alquil, C3-.5heterocicloalquil-Ci-3alcoxi, C3-5heterocicloalquil-Ci-3alquil, C3-6cicloalquil , C3- 6cicloalquiloxi , y C3-6cicloalquil-Ci_3alquil , C3_6CÍcloalquil-Ci-3alcoxi, donde dichos Ci-6alquil, C2_6alquenil , Ci-6alquil-carbonil, Ci-6alquilaminocarbonil, C6-ioaril, C2-9heteroaril , C3-5heterocicloalquil, C6-ioaril-Ci-3alquil , C2-9heteroaril-Ci-3alquil, C3-5heterocicloalquil-Ci-3alquil, C3-6CÍcloalquil, y C3-6cicloalquil-Ci-3alquil son opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de -CN, -SR, -OR, -0(CH2)p-OR, R, -C(=0)-R, -C02R, -S02R, -S02NR2, halógeno, -N02, -NR2, -(CH2)pNR2, y -C(=0)-NR2; m es 0, 1, ó 2; n es 1, 2; y cada R es independientemente hidrógeno, Ci_6alquil, C2_ 6alquenil o Ci-6alquil halogenado. En otra modalidad, A1 y A2 son independientemente seleccionados de -CH2- y -N (R) -, donde cada R es independientemente hidrógeno o Ci_6alquil. En otra modalidad, uno de A1 y A2 es -CH2-; y el otro de A1 y A2 es -N (R) -. En una modalidad adicional, A1 y A2 son -CH2-. En otra modalidad, G1, G2 y G3 son independientemente seleccionados de hidrógeno, halógeno, Ci-6alquil, Ci-6alcoxi, hidroxi-Ci-6alquil, -CH2-OR, Ci-6alquil halogenado, -CONR2; donde cada R es independientemente hidrógeno o Ci-6alquil. Particularmente, G1, G2 y G3 son independientemente seleccionados de hidrógeno, fluoro, Ci-6alquil, Ci_6alcoxi, hidroxi-metil , -CH2-OR, trifluorometil , -C(=0)NR2; donde cada R es independientemente hidrógeno o Ci-3alquil. En una modalidad adicional, dos cualesquiera de G1, G2 y G3 están unidos para formar un puente Ci-4alquileno y el otro de G1, G2 y G3 es seleccionado de hidrógeno, halógeno, Ci-6alquil, Ci_6alcoxi, hidroxi-Ci_6alquil, -CH2-OR, Ci_6alquil halogenado, -C(=0)NR2; donde cada R es independientemente hidrógeno o Ci_6alquil. Particularmente, G1 y G3 están unidos para formar un puente C2-4alquileno; y G2 es seleccionado de hidrógeno, fluoro, Ci-6alquil, Ci-6alcoxi, hidroxi-metil, -CH2-OR, trifluorometil, -CONR2; donde cada R es independientemente hidrógeno o Ci_3alquil. En otra modalidad, G1 y G2 están unidos para formar un puente Ci-3alquileno; y G3 es seleccionado de hidrógeno, fluoro, Ci_ 6alquil, Ci_6alcoxi, hidroxi-metil , -CH2-0R, trifluorometil , -C(=0)NR2; donde cada R es independientemente hidrógeno o Ci_ 3alquil . En una modalidad particular adicional, R2 de fórmula II es seleccionado de hidrógeno, Ci-6alquil, C3-6CÍcloalquil , C3-6cicloalcoxi , C3-6cicloalquil-Ci-3alco i , C2-5heterocicloalquil , Ci-6alcoxi, Ci-6alquilamino, di-Ci-6alquilamino y benciloxi, donde dichos Ci-6alquil, C3-6cicloalquil, C3-6cicloalcoxi, C3_ 6cicloalquil-Ci-3alcoxi, C2-5heterocicloalquil, Ci-6alcoxi, Ci-6alquilamino, di-Ci-6alquilamino y benciloxi son opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados de amino, halógeno, hidroxi, Ci_6alcoxi y -CN. En aún una modalidad adicional, R2 de fórmula II es seleccionado de hidrógeno, Ci-4alquil, Ci-4alcoxi, Ci-4alquilamino, di-Ci-4alquilamino, C3-6cicloalquil , pirrolidinil , piperdinil, azetidinil y benciloxi. En aún otra modalidad, R2 de fórmula II es seleccionado de metil, etil, n-propil, isopropil, 2-metil-l-propil , bencil, fenil, tiofenil, metoxi, etoxi, benciloxi, t-butoxi, ciclopentil, ciclohexil, pirrolidinil, piperdinil, metilamino, y etilamino. En otra modalidad, R1 de fórmula II es seleccionado de hidrógeno, halógeno, metil, etil, -CN, -C(=0)-NH2, -C02CH3, -C02H, hidroxi y metoxi.

En aún una modalidad adicional, R1 es hidrógeno. En otra modalidad, m, n es 1. En una modalidad adicional, m es 1 y n es 2. En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula IA, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, diastereómero, enantiómero, o mezcla de los mismos: IA donde R2 es seleccionado de hidrógeno, Ci-6alquil, C2-6alquenil , Ci_6alcoxi, Ci_6alquilamino, di-Ci-6alquilamino, C6-ioaril, C6-i0ariloxi, C2-9heteroaril , C2-gheteroariloxi , C3- 5heterocicloalquiloxi , C3_5heterocicloalquil , C6-ioaril-Ci-3alcoxi, C6-i0ai'il_Ci-3alquil , C2-9heteroaril-Ci-3alcoxi , C2-gheteroaril-Ci-3alquil , C3-5heterocicloalquil-Ci_3alcoxi , C3-5heterocicloalquil-Ci-3alquil, C3-.6cicloalquil, C3- 6CÍcloalquiloxi , y C3-.6cicloalquil-Ci-3alquil , C3-6cicloalquil-Ci_ 3alcoxi, donde dichos Ci-6alquil, C2-6alquenil, Ci-6alquil- carbonil, Ci-6alquilaminocarbonil, Cg-ioaril, C2-9 eteroaril , C3-5heterocicloalquil, C6-ioaril-Ci-3alquil, C2-9heteroaril-Ci-3alquil, C3-5heterocicloalquil-Ci-3alquil, C3-6cicloalquil, y C3-6cicloalquil-Ci-3alquil son opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de fenil, C3-6CÍcloalquil , C2-5heterocicloalquil, C2-5heteroaril, -CN, -SR, -OR, -0(CH2)p-OR, R, -C(=0)-R, -C02R, -S02R, -S02NR2, halógeno, -N02, -NR2, - (CH2)pNR2, y -C(=0)-NR2; p es 1, 2 , 3 ó 4 ; n es 1, 2; X, es independientemente seleccionado de NH, N-R, CH2 CHR, y CRR' ; y cada R, R' es independientemente hidrógeno, Ci-6alquil, C2-6alquenil o Ci-6alquil halogenado. En una modalidad particular, R2 de fórmula IA es seleccionado de hidrógeno, Ci-6alquil, C3-6CÍcloalquil , C3-6cicloalcoxi , C3-6cicloalquil-Ci-3alcoxi, C2-5heterocicloalquil, C2-5heterocicloalquil-Ci-3alquil, fenil, bencil, C2-9heteroaril , Ci-6alcoxi, Ci-6alquilamino, di-Ci-6alquilamino y benciloxi, donde dichos Ci-6alquil, C3-6cicloalquil , C3-6cicloalcoxi , C3-6cicloalquil-Ci-3alcoxi , C2-5heterocicloalquil , C2- 5heterocicloalquil-Ci_3alquil , fenil, bencil, C2-9heteroaril , Ci_ 6alcoxi, Ci-6alquilamino, di-Ci_6alquilamino y benciloxi son opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados de amino, halógeno, fenil, morfolinil, C3_6cicloalquil , CX-6alquil, hidroxi, Ci-6alcoxi y -CN .

En otra modalidad particular, R2 de fórmula IA es seleccionado de hidrógeno, Ci-6alquil, Ci-4alcoxi, Ci-4alquilamino, di-Ci-4alquilamino, C3-6CÍcloalquil, pirrolidinil, tienil, furil, quinolinil, dihidrobenzofuranil , pirrolil, 2-oxopirrolidinil-Ci-3alquil, fenil, bencil, piperdinil, azetidinil y benciloxi, donde dichos Ci-6alquil, Ci_4alcoxi, Ci_ 4alquilamino, di-Ci-4alquilamino, C3_6cicloalquil , pirrolidinil, furil, quinolinil, dihidrobenzofuranil , pirrolil, 2-oxopirrolidinil-Ci-3alquil, fenil, bencil, piperdinil, azetidinil y benciloxi son opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados de amino, halógeno, fenil, morfolinil, C3-6CÍcloalquil , Ci_6alquil, hidroxi, Ci-ealcoxi y -CN. En una modalidad adicional, R2 de fórmula IA es seleccionado de metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, isobutil, tertbutil, 4-heptil, 2-metil-l-propil, bencil, fenil, tienil, furil, quinolinil, dihidrobenzofuranil , pirrolil, 2-oxopirrolidinil-etil , metoxi, etoxi, isopropoxi, propoxi, benciloxi, t-butoxi, isopropenoxi , isobutoxi, C3-6CÍcloalcoxi , ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, pirrolidinil, piperdinil, azetidinil, metilamino, y etilamino, los cuales son opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados de amino, halógeno, fenil, morfolinil, CF3,-C(=0) Ci_6alquil, C3_6cicloalquil , Ci_6alquil, hidroxi, Ci-6alcoxi y -CN.

En una modalidad adicional, n de fórmula IA es 1. En otra modalidad, n de fórmula IA es 2. En otra modalidad, X de fórmula IA es seleccionado de NH y N-R, donde R es hidrógeno, C2-3alquenil o Ci-3alquil. En aún una modalidad adicional, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula IIA, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, diastereómero, enantiómero, o mezcla de los mismos: IIA donde R2 es seleccionado de hidrógeno, Ci_6alquil, C2-6alquenil , Ci-6alcoxi, Ci-6alquilamino, di-Ci-6alquilamino, C6-i0aril, C6-loariloxi, C2-9heteroaril, C2-9heteroariloxi, C3- 5heterocicloalquiloxi, C3-5heterocicloalquil, C6-ioaril-Ci-3alcoxi, C6-ioaril-Ci-3alquil, C2-9heteroaril-Ci-3alcoxi , C2- 9heteroaril-Ci-3alquil, C3-5heterocicloalquil-Ci-3alcoxi , C3-5heterocicloalquil-Ci-3alquil, C3_6cicloalquil , C3- 6cicloalquiloxi , y C3-6cicloalquil-Ci-3alquil , C3-6cicloalquil-Ci-3alcoxi, donde dichos Ci_6alquil, C2-6alquenil , Ci_6alquil-carbonil, Ci-6alquilaminocarbonil, C6-ioaril, C2-9heteroaril, C3_ 5heterocicloalquil , C6-ioaril-Ci-3alquil , C2-9heteroaril-Ci-3alquil, C3-.5heterocicloalquil-Ci-3alquil , C3-6cicloalquil, y C3_ 6CÍcloalquil-Ci_3alquil son opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de fenil, C3-6cicloalquil , C2-5heterocicloalquil, C2-5heteroaril , -CN, -SR, -0R, -0(CH2)p-OR, R, -C(=0) -R, -C02R, -S02R, -S02NR2, halógeno, -N02, — R2, -(CH2)PNR2, y -C(=0) — R2; p es 1, 2, 3 Ó 4; n es 1, 2; y cada R es independientemente hidrógeno, Ci-6alquil, C2-6alquenil o Ci-6alquil halogenado. En una modalidad particular, R2 de fórmula IIA es seleccionado de hidrógeno, Ci_6alquil, C3-6cicloalquil , C3-6cicloalcoxi , C3_6cicloalquil-Ci-3alcoxi , C2-sheterocicloalquil , C2-5heterocicloalquil-Ci-3alquil, fenil, bencil, C2-9heteroaril, Ci_6alcoxi, Ci_6alquilamino, di-Ci-6alquilamino y benciloxi, donde dichos Ci_6alquil, C3-6cicloalquil , C3-6cicloalcoxi , C3_ 6cicloalquil-Ci-3alcoxi, C2-5heterocicloalquil , C2- 5heterocicloalquil-Ci-3alquil, fenil, bencil, C2_9heteroaril , Ci_ 6alcoxi, Ci_6alquilamino, di-Ci-6alquilamino y benciloxi son opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados de amino, halógeno, fenil, morfolinil, C3-6cicloalquil , Ci_ 6alquil, hidroxi, Ci-6alcoxi y -CN . En una modalidad particular, R2 de fórmula IIA es seleccionado de hidrógeno, Ci_galquil, Ci-4alcoxi, Ci-4alquilamino, di-Ci-4alquilamino, C3_6cicloalquil, pirrolidinil, tienil, furil, quinolinil, dihidrobenzofuranil , pirrolil, 2-oxopirrolidinil-Ci-3alquil , fenil, bencil, piperdinil, azetidinil y benciloxi, donde dichos Ci-6alquil, Ci-4alcoxi, Ci-4alquilamino, di-Ci-4alquilamino, C3-6cicloalquil , pirrolidinil, furil, quinolinil, dihidrobenzofuranil , pirrolil, 2-oxopirrolidinil-Ci-3alquil , fenil, bencil, piperdinil, azetidinil y benciloxi son opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados de amino, halógeno, fenil, morfolinil, C3_6cicloalquil, Ci_6alquil, hidroxi, Ci-6alcoxi y -CN. En una modalidad particular, R2 de fórmula IIA es seleccionado de metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, isobutil, tertbutil, 4-heptil, 2-metil-l-propil , bencil, fenil, tienil, furil, quinolinil, dihidrobenzofuranil , pirrolil, 2-oxopirrolidinil-etil, metoxi, etoxi, isopropoxi, propoxi, benciloxi, t-butoxi, isopropenoxi, isobutoxi, C3_ 6cicloalcoxi, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, pirrolidinil, piperdinil, azetidinil, metilamino, y etilamino, los cuales son opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados de amino, halógeno, fenil, morfolinil, CF3,-C(=0) Ci_6alquil, C3-6cicloalquil , Ci_6alquil, hidroxi, Ci-6alcoxi y -CN. En otra modalidad particular, n de fórmula IIA es 1. En una modalidad particular adicional, n de fórmula IIA es 2 . En una modalidad adicional, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula X, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, diastereómero, enantiómero, o mezcla de los mismos: X donde R2 es seleccionado de hidrógeno, Ci_6alquil, C2-6alquenil, Ci_6alcoxi, Ci-6alquilamino, di-Ci-6alquilamino, C6-ioaril, C6-loariloxi, C2-9heteroaril , C2-9heteroariloxi, C3- 5heterocicloalquiloxi, C3-5heterocicloalquil , C6-ioaril-Ci-3alcoxi, C6-ioaril-Ci_3alquil , C2-9heteroaril-Ci_3alcoxi , C2- 9heteroaril-Ci-3alquil, C3-5heterocicloalquil-Ci-3alcoxi , C3_ 5heterocicloalquil-Ci-3alquil, C3-6Cicloalquil , C3_ 6cicloalquiloxi, y C3-6cicloalquil-Ci-3alquil , C3-6cicloalquil-Ci-3alcoxi, donde dichos Ci_6alquil, C2-6alquenil , Ci-6alquil-carbonil, Ci-6alquilaminocarbonil , C6-ioaril, C2-9heteroaril, C3_ 5heterocicloalquil , C6-ioaril-Ci-3alquil , C2-9heteroaril-Ci-3alquil, C3-5heterocicloalquil-Ci-3alquil, C3_6cicloalquil , y C3_ 6cicloalquil-Ci_3alquil son opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de fenil, C3-6cicloalquil, C2_ 5heterocicloalquil, C2_5heteroaril , -CN, -SR, -0R, -0(CH2)p-OR, R, -C(=0)-R, -C02R, -S02R, -S02NR2, halógeno, -N02, —NR2 , -(CH2)pNR2, y -C(=0)-NR2; p es 1, 2, 3 ó 4 ; n es 1, 2; y cada R, es independientemente hidrógeno, Ci_6alquil, C2_ 6alquenil o Ci-6alquil halogenado. En una modalidad particular adicional, R2 de fórmula X es seleccionado de hidrógeno, Ci-6alquil, C3-6cicloalquil, C3-6cicloalcoxi, C3-6cicloalquil-Ci-3alcoxi , C2-5heterocicloalquil , C2-5heterocicloalquil-Ci-3alquil, fenil, bencil, C2_9heteroaril , Ci_6alcoxi, Ci-6alquilamino, di-Ci-6alquilamino y benciloxi, donde dichos Ci_6alquil, C3_6cicloalquil, C3_6cicloalcoxi, C3_ 6cicloalquil-Ci-3alcoxi, C2-5heterocicloalquil , C2_ 5heterocicloalquil-Ci_3alquil, fenil, bencil, C2-gheteroaril , Ci_ ealcoxi, Ci-6alquilamino, di-Ci-6alquilamino y benciloxi son opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados de amino, halógeno, fenil, morfolinil, C3-6cicloalquil , Ci_ 6alquil, hidroxi, Ci_6alcoxi y -CN. En una modalidad particular adicional, R2 de fórmula X es seleccionado de hidrógeno, Ci-6alquil, Ci_4alcoxi, Ci-4alquilamino, di-Ci-4alquilamino, C3-6cicloalquil , pirrolidinil , tienil, furil, quinolinil, dihidrobenzofuranil , pirrolil, 2-oxopirrolidinil-Ci-3alquil, fenil, bencil, piperdinil, azetidinil y benciloxi, donde dichos Ci_6alquil, Ci-4alcoxi, Ci-4alquilamino, di-Ci-4alquilamino, C3-6cicloalquil , pirrolidinil, furil, quinolinil, dihidrobenzofuranil , pirrolil, 2-oxopirrolidinil-Ci_3alquil , fenil, bencil, piperdinil, azetidinil y benciloxi son opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados de amino, halógeno, fenil, morfolinil, C3_6cicloalquil , Ci_6alquil, hidroxi, Ci-6alcoxi y -CN. En una modalidad particular adicional, R2 de fórmula X es seleccionado de metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, isobutil, tertbutil, 4-heptil, 2-metil-l-propil , bencil, fenil, tienil, furil, quinolinil, dihidrobenzofuranil , pirrolil, 2-oxopirrolidinil-etil, metoxi, etoxi, isopropoxi, propoxi, benciloxi, t-butoxi, isopropenoxi , isobutoxi, C3-6cicloalcoxi , ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, pirrolidinil, piperdinil, azetidinil, metilamino, y etilamino, los cuales son opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados de amino, halógeno, fenil, morfolinil, CF3,-C(=0) Ci-6alquil, C3-5cicloalquil , Ci_6alquil, hidroxi, Ci_6alcoxi y -CN . En otra modalidad, n de fórmula X es 1. En otra modalidad, n de fórmula X es 2. Será entendido que cuando los compuestos de la presente invención contienen uno o más centros quirales, los compuestos de la invención pueden existir en, y ser aislados como, formas enantioméricas o diastereoméricas , o como una mezcla racémica. La presente invención incluye cualquiera de los posibles enantiómeros , diastereómeros , racematos o mezclas de los mismos, de un compuesto de fórmula I o II. Las formas ópticamente activas del compuesto de la invención pueden ser preparadas, por ejemplo, por separación cromatográfica quiral de un racemato, por síntesis a partir de materiales de partida ópticamente activos o por síntesis asimétrica basado en los procedimientos descritos en lo adelante. Será también apreciado que algunos compuestos de la presente invención pueden existir como isómeros geométricos, por ejemplo isómeros E y Z de alquenos. La presente invención incluye cualquier isómero geométrico de un compuesto de fórmula I o II. Será además entendido que la presente invención abarca los tautómeros de los compuestos de la Fórmula I o II.

Será también entendido que algunos compuestos de la presente invención pueden existir en formas solvatadas, por ejemplo hidratadas, asi como formas no solvatadas. Será además entendido que la presente invención abarca todas esas formas solvatadas de los compuestos de la Fórmula I o II. Dentro del alcance de la invención están también las sales de los compuestos de Fórmula I ó II. Generalmente, las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención pueden ser obtenidas usando procedimientos estándares bien conocidos en el arte, por ejemplo reaccionando un compuesto suficientemente básico, por ejemplo una alquil amina con un ácido adecuado, por ejemplo, HC1 o ácido acético, para proporcionar un anión fisiológicamente aceptable. También puede ser posible hacer una sal de metal álcali correspondiente (tal como sodio, potasio, o litio) o uña sal de metal de tierra alcalino (tal como calcio) por el tratamiento de un compuesto de la presente invención que tiene un protón ácido adecuado, tal como un ácido carboxilico o un fenol con un equivalente de un hidróxido o alcóxido (tal como el etóxido o metóxido) de metal álcali o metal alcalino térreo, o una amina orgánica apropiadamente básica (tal como colina o meglumina) en un medio acuoso, seguido por técnicas de purificación convencionales. En una modalidad, el compuesto de Fórmula I o II anterior puede ser convertido en una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, particularmente, una sal de adición ácida tal como un hidrocloruro, hidrobromuro, fosfato, acetato, fumarato, maleato, tartrato, citrato, metanosulfonato o p-toluenosulfonato . Ahora hemos encontrado que los compuestos de la invención tienen actividad como productos farmacéuticos, en particular como agonistas de los receptores MI. Más particularmente, los compuestos de la invención exhiben actividad selectiva como agonistas de los receptores MI y son útiles en terapia, especialmente para aliviar varias condiciones de dolor como dolor crónico, dolor neuropático, dolor agudo, dolor por cáncer, dolor causado por artritis reumatoide, migraña, dolor visceral, etc. Esta lista no debe sin embargo ser interpretada como exhaustiva. Adicionalmente, compuestos de la presente invención son útiles en otros estados de enfermedad en los cuales la disfunción del receptor MI está presente o implicada. Además, los compuestos de la invención pueden ser usados para tratar el cáncer, la esclerosis múltiple, la enfermedad de Parkinson, corea de Huntington, la esquizofrenia, la enfermedad de Alzheimer, los trastornos de ansiedad, la depresión, la obesidad, los trastornos gastrointestinales y los trastornos cardiovasculares. En una modalidad particular, los compuestos pueden ser usados para tratar la esquizofrenia o la enfermedad de Alzheimer.

En otra modalidad, los compuestos pueden ser usados para tratar el dolor. En otra modalidad particular, los compuestos pueden ser usados para tratar el dolor neuropático. Los compuestos de la invención son útiles como inmunomoduladores, especialmente para enfermedades autoinmunes, como la artritis, para injertos de piel, transplantes de órganos y necesidades quirúrgicas similares, para enfermedades del colágeno, varias alergias, para uso como agentes antitumorales y agentes antivirales. Los compuestos de la invención son útiles en estados de enfermedad donde la degeneración o disfunción del receptor MI está presente o implicada en ese paradigma. Esto puede incluir el uso de versiones isotópicamente etiquetadas de los compuestos de la invención en técnicas diagnósticas y aplicaciones de imagen como la tomografia por emisión de positrones (PET) . Los compuestos de la invención son útiles para el tratamiento de la diarrea, la depresión, la ansiedad y los trastornos relacionados con el estrés como los trastornos de estrés post-traumáticos , el trastorno de pánico, el trastorno de ansiedad generalizado, la fobia social, y el trastorno obsesivo compulsivo, la incontinencia urinaria, la eyaculación precoz, varias enfermedades mentales, tos, el edema del pulmón, varios trastornos gastrointestinales, por ejemplo la constipación, los trastornos gastrointestinales funcionales como Síndrome del Intestino Irritable y Dispepsia Funcional, la enfermedad de Parkinson y otros trastornos motores, la lesión cerebral traumática, el accidente cerebrovascular , la cardioprotección seguido de infarto al miocardio, la obesidad, la lesión espinal y la adicción a los fármacos, incluyendo el tratamiento del alcohol, nicotina, opioide y otros abusos de fármacos y para trastornos del sistema nervioso simpático por ejemplo la hipertensión. Los compuestos de la invención son útiles como un agente analgésico para uso durante la anestesia general y el cuidado de la anestesia monitoreada. Combinaciones de agentes con diferentes propiedades son a menudo usadas para lograr un balance de los efectos necesarios para mantener el estado de anestesia (por ejemplo amnesia, analgesia, relajación muscular y sedación) . Incluidos en esta combinación están los anestésicos inhalados, hipnóticos, ansiolíticos , bloqueadores neuromusculares y opioides. También dentro del alcance de la invención está el uso de cualquiera de los compuestos de acuerdo con la Fórmula I o II anterior, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de cualquiera de las condiciones discutidas anteriormente . Un aspecto adicional de la invención es un método para el tratamiento de un sujeto que sufre de cualquiera de las condiciones discutidas anteriormente, mediante el cual una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con la Fórmula I o II anterior, es administrada a un paciente que necesita de tal tratamiento. De esta manera, la invención proporciona un compuesto de Fórmula I o II o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, como fue definido anteriormente para el uso en terapia . En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de Fórmula I o II o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, como fue definido anteriormente en la fabricación de un medicamento para el uso en terapia. En el contexto de la presente especificación, el término "terapia" también incluye la "profilaxis" a menos que haya indicaciones especificas en contrario. El término "terapéutico" y "terapéuticamente" deber ser construido en correspondencia. El término "terapia" dentro del contexto de la presente invención abarca además administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención, para mitigar un estado de enfermedad preexistente, agudo o crónico, o una condición recurrente. Esta definición también abarca terapias profilácticas para la prevención de condiciones recurrentes y terapia continuada para trastornos crónicos. Los compuestos de la presente invención son útiles en terapia, especialmente para la terapia de varias condiciones de dolor incluyendo, pero no limitadas a: dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor lumbar, dolor por cáncer, y dolor visceral. En una modalidad particular, los compuestos son útiles en terapia para el dolor neuropático. En aún una modalidad más particular, los compuestos son útiles en terapia para el dolor neuropático crónico. En uso para terapia en un animal de sangre caliente como un humano, el compuesto de la invención puede ser administrado en forma de una composición farmacéutica convencional por cualquier ruta incluyendo la ruta oral, intramuscular, subcutánea, tópica, intranasal, intraperitoneal, intratoráxica, intravenosa, epidural, intratecal, intracerebroventricular y mediante inyección en las articulaciones. En una modalidad de la invención, la ruta de administración puede ser oral, intravenosa o intramuscular.

La dosificación dependerá de la ruta de administración, la severidad de la enfermedad, la edad y el peso del paciente y otros factores normalmente considerados por el médico que lo trata, cuando determina el régimen individual y el nivel de dosificación más apropiado para un paciente particular. Para preparar las composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos de esta invención, portadores farmacéuticamente aceptables, inertes, pueden ser tanto sólidos o líquidos. Las preparaciones sólidas incluyen polvos, tabletas, gránulos dispersables, cápsulas, pildoras, y supositorios. Un portador sólido puede ser una o más sustancias, que también pueden actuar como diluyentes, agentes saborizantes , solubilizadores , lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes, o agentes de desintegración de tabletas, también puede ser un material de encapsulacion. En los polvos, el portador es un sólido finamente dividido, que está en mezcla con el compuesto de la invención finamente dividido o con el componente activo. En las tabletas, el componente activo se mezcla con el portador que tiene las propiedades de aglutinación necesarias en proporciones adecuadas y compactado en la forma y tamaño deseados . Para la preparación de composiciones de supositorios, una cera de bajo punto de fusión tal como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos . y manteca de cacao es primero fundida y el ingrediente activo es dispersado en ella, por ejemplo, mediante agitación. La mezcla homogénea fundida se vierte entonces en los moldes de tamaño conveniente y se deja enfriar y solidificar. Portadores adecuados son el carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, lactosa, azúcar, pectina, dextrina, almidón, tragacanto, metil celulosa, carboximetil celulosa sódica, una cera de bajo punto de fusión, manteca de cacao, y similares. El término composición también se pretende que incluya la formulación del componente activo con el material de encapsulacion como un portador que proporciona una cápsula en la cual el componente activo (con o sin otros portadores) está rodeado por un portador el cual está de esta manera en asociación con éste. De manera similar las pildoras están incluidas . Las tabletas, polvos, pildoras, y cápsulas pueden ser usadas como formas sólidas de dosificación adecuadas para la administración oral. Las composiciones en forma liquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Por ejemplo, agua estéril o soluciones de agua con propileno glicol de los compuestos activos pueden ser preparaciones liquidas adecuadas para la administración parenteral. Las composiciones liquidas también pueden ser formuladas en solución en una solución acuosa de polietileno glicol. Las soluciones acuosas para la administración oral pueden ser preparadas disolviendo el componente activo en agua y adicionando colorantes adecuados, agentes saborizantes , estabilizantes, y agentes espesantes, según se desee. Las suspensiones acuosas para uso oral pueden ser hechas dispersando el componente activo finamente dividido en agua junto con un material viscoso tal como gomas naturales o sintéticas, resinas, metil celulosa, carboximetil celulosa sódica, y otros agentes de suspensión conocidos en el arte de la formulación farmacéutica. Dependiendo del modo de administración, la composición farmacéutica incluirá desde alrededor de 0.05% a 99%p (por ciento en peso), más preferiblemente desde 0.10 hasta 50%p, de un compuesto de la invención, todos los porcentajes por peso estando basados la composición total. Una cantidad terapéuticamente efectiva para la práctica de la presente invención puede ser determinada por uno de los criterios conocidos que incluyen la edad, el peso y la respuesta del paciente particular, e interpretados dentro del contexto de la enfermedad que está siendo tratada o que está siendo prevenida, por una persona cualquiera experta en el arte. Dentro del alcance de la invención está el uso de cualquier compuesto de Fórmula I o II como se definió anteriormente para la fabricación de un medicamento. También dentro del alcance de la invención está el uso de cualquier compuesto de Fórmula I o II para la fabricación de un medicamento para la terapia del dolor. Adicionalmente se proporciona el uso de cualquier compuesto de acuerdo a la Fórmula I o II para la fabricación de un medicamento para la terapia de varias condiciones de dolor incluyendo, pero no limitadas a: dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor lumbar, dolor por cáncer, y dolor visceral. Un aspecto adicional de la invención es un método para la terapia de un sujeto que padece de cualquiera de las condiciones discutidas anteriormente, donde una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo a la Fórmula I o II anterior, es administrado a un paciente que necesita tal terapia . Adicionalmente, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I o II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con un portador farmacéuticamente aceptable. Particularmente, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I o II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con un portador farmacéuticamente aceptable para terapia, más particularmente para la terapia del dolor. Además, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I o II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con el uso de un portador farmacéuticamente aceptable en cualquiera de las condiciones discutidas anteriormente. En una modalidad adicional, un compuesto de la presente invención o una formulación o composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención pueden ser administrados de manera concomitante, simultánea, secuencial o separada con uno o más compuesto (s) farmacéuticamente activos seleccionados de los siguientes: (i) antidepresivos - como amitriptilina, amoxapina, bupropión, citalopram, clomipramina , desipramina, doxepin duloxetina, elzasonan, escitalopram, fluvoxamina, fluoxetina, gepirona, imipramina, ipsapirona, maprotilina, nortriptilina , nefazodona, paroxetina, fenelzina, protriptilina , reboxetina, robalzotan, sertralina, sibutramina, tionisoxetina, tranilcipromina, trazodona, trimipramina, venlafaxina y equivalentes e isómero (s) y metabolito ( s ) farmacéuticamente activo (s) de los mismos; (ii) antipsicóticos atipicos incluyendo por ejemplo la quetiapina e isómero (s) y metabolito ( s ) farmacéuticamente activo (s) de la misma; amisulpride, aripiprazol, asenapina, bencisoxidil , bifeprunox, carbamazepina, clozapina, clorpromazina, debenzapina, divalproex, duloxetina, eszopiclona, haloperidol, iloperidona, lamotrigina, litio, loxapina, mesoridazina, olanzapina, paliperidona, perlapina, perfenazina, fenotiazina, fenilbutlipiperidina, pimozida, proclorperazina, risperidona, quetiapina, sertindol, sulpirida, suproclona, suriclona, tioridazina, trifluoperazina, trimetozina, valproato, ácido valproico, zopiclone, zotepina, ziprasidona y equivalentes de los mismos; (iii) antipsicóticos incluyendo, 'por ejemplo, amisulprida, aripiprazol, asenapina, bencisoxidil , bifeprunox, carbamazepina, clozapina, clorpromazina, debenzapina, divalproex, duloxetina, eszopiclona, haloperidol, iloperidona, lamotrigina, loxapina, mesoridazina , olanzapina, paliperidona, perlapina, perfenazina, fenotiazina, fenilbutilpiperidina, pimozida, proclorperazina, risperidona, sertindol, sulpirida, suproclona, suriclona, tioridazina, trifluoperazina, trimetozina, valproato, ácido valproico, zopiclona, zotepina, ziprasidona y equivalentes e isómero (s) y metabolito ( s ) farmacéuticamente activo (s) de los mismos; (iv) ansioliticos incluyendo, por ejemplo, alnespirona, azapironas, benzodiazepinas, barbitúricos , como adinazolam, alprazolam, balezepam, bentazepam, bromazepam, brotizolam, buspirona, clonazepam, clorazepato, clorodiazepóxido, ciprazepam, diazepam, difenhidramina, estazolam, fenobam, flunitrazepam, flurazepam, fosazepam, lorazepam, lormetazepam, meprobamato, midazolam, nitrazepam, oxazepam, prazepam, quazepam, reclazepam, tracazolato, trepipam, temazepam, triazolam, uldazepam, zolazepam y equivalentes e isómero (s) y metabolito ( s ) farmacéuticamente activo (s) de los mismos; (v) anticonvulsivos incluyendo, por ejemplo, carbamazepina, valproato, lamotrogina, gabapentina y equivalentes e isómero (s) y metabolito ( s ) farmacéuticamente activo (s) de los mismos; (vi) terapias contra el Alzheimer incluyendo, por ejemplo, donepezil, memantina, tacrina y equivalentes e isómero (s) y metabolito (s) farmacéuticamente activo (s) de los mismos . (vii) terapias contra el Parkinson incluyendo, por ejemplo, deprenil, L-dopa, Requip, Mirapex, inhibidores de MAOB tales como selegina y rasagilina, inhibidores de comP tales como Tasmar, inhibidores de A-2, inhibidores de la recaptación de dopamina, antagonistas de NMDA, agonistas de la Nicotina, agonistas de la Dopamina e inhibidores de la óxido nítrico sintasa neuronal y equivalentes e isómero (s) y metabolito ( s ) farmacéuticamente activo (s) de los mismos; (viii) terapias contra la migraña incluyendo, por ejemplo, almotriptan, amantadina, bromocriptina, butalbital, cabergolina, dicloralfenazona, eletriptán, frovatriptán, lisurida, naratriptán, pergolida, pramipexol, rizatriptán, ropinirol, sumatriptán, zolmitriptán, zomitriptán, y equivalentes e isómero (s) y metabolito ( s ) farmacéuticamente activo (s) de los mismos; (ix) terapias contra los accidentes cerebrovasculares incluyendo, por ejemplo, abciximab, activasa, NXY-059, citicolina, crobenetina, desmoteplasa, repinotan, traxoprodil y equivalentes e isómero (s) y metabolito ( s ) farmacéuticamente activo (s) de los mismos; (x) terapias contra la incontinencia urinaria de la vejiga hiperactiva incluyendo, por ejemplo, darafenacina , falvoxato, oxibutinina, propiverina, robalzotan, solifenacina , tolterodina y equivalentes e isómero (s) y metabolito ( s ) farmacéuticamente activo (s) de los mismos; (xi) terapias contra el dolor neuropático incluyendo, por ejemplo, gabapentina, lidoderm, pregablina y equivalentes e isómero (s) y metabolito ( s ) farmacéuticamente activo (s) de los mismos ; (xii) terapias contra el dolor nociceptivo como celecoxib, etoricoxib, lumiracoxib, rofecoxib, valdecoxib, diclofenaco, loxoprofeno, naproxeno, paracetamol y equivalentes e isómero (s) y metabolito ( s ) farmacéuticamente activo (s) de los mismos; (xiii) terapias contra el insomnio incluyendo, por ejemplo, alobarbital, alonimida, amobarbital, benzoctamina, butabarbital , capurida, doral, cloperidona, cloretato, de-xclamol, etclorvinol, etomidato, glutetimida, halazepam, hidroxizina, mecloqualona, melatonina, mefobarbital , metacualona, midaflur, nisobamato, pentobarbital , fenobarbital, propofol, roletamida, triclofos, secobarbital , zaleplon, zolpidem y equivalentes e isómero (s) y metabolito ( s ) farmacéuticamente activo (s) de los mismos; y (xiv) estabilizadores del humor incluyendo, por ejemplo, carbamazepina, divalproex, gabapentina, lamotrigina, litio, olanzapina, quetiapina, valproato, ácido valproico, verapamilo, y equivalentes e isómero (s) y metabolito ( s ) farmacéuticamente activo (s) de los mismos. Tales combinaciones emplean los compuestos de esta invención dentro del rango de dosificación descrito aqui y el otro compuesto o compuestos farmacéuticamente activos dentro de los rangos de dosificación aprobados y/o la dosificación descrita en la referencia de la publicación. En aún una modalidad adicional, un compuesto de la presente invención, o una composición farmacéutica o formulación que comprende un compuesto de la presente invención puede ser administrado de manera concomitante, simultánea, secuencial o separada con uno o más compuesto (s) farmacéuticamente activos seleccionados de buprenorfina ; dezocina; diacetilmorfina ; fentanil; levometadil acetato; meptazinol; morfina; oxicodona; oximorfona; remifentanil ; sufentanil; y tramadol. En una modalidad particular, puede ser particularmente efectivo administrar una combinación que contiene un compuesto de la invención y un segundo compuesto activo seleccionado de buprenorfina; dezocina; diacetilmorfina; fentanil; levometadil acetato; meptazinol; morfina; oxicodona; oximorfona; remifentanil ; sufentanil; y tramadol para el tratamiento del dolor nociceptivo crónico. La eficacia de esta terapia puede ser demostrada usando un modelo de hiperalgesia térmica inducida por FCA en rata descrito a continuación. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un método de preparar los compuestos de la presente invención. En una modalidad, la invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de Fórmula I, que comprende: I reaccionar un compuesto de fórmula III con un compuesto de fórmula IV, III IV donde A1, A2, G1, G2, G3, R1, R2, m, n, p, X, Y y Z son definidos como anteriormente. Opcionalmente, el paso de reaccionar un compuesto de fórmula III con un compuesto de fórmula IV es llevado a cabo en presencia de un agente reductor, tal como NaBH (OAc) 3, NaBH4 o equivalentes de los mismos. En otra modalidad, la invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de Fórmula I, que comprende: i reaccionar un compuesto de Fórmula V con un compuesto de Q- C(=0)-R2, donde A1, A2, G1, G2, G3, R1, R2, m, n, p, X, Y y Z son definidos como anteriormente; y Q es un halógeno u OH. Opcionalmente , el paso de reaccionar un compuesto de fórmula V con un compuesto de Q-C(=0)-R2, es llevado a cab.o en presencia de una base, tal como diisopropiletilamina, trietilamina o equivalentes de las mismas. En una modalidad adicional, la presente invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de Fórmula IA, que comprende: IA reaccionar un compuesto de fórmula IIIA con un compuesto de fórmula IV, IIIA IV donde R2, n, X, y Q son como los definidos anteriormente.

Opcionalmente, el paso de reaccionar un compuesto de fórmula III con un compuesto de fórmula IV es llevado a cabo en presencia de un agente reductor, tal como NaBH(0Ac)3, NaBH4 o equivalentes de los mismos. En otra modalidad, la presente invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de fórmula IA, que comprende : IA reaccionar un compuesto de fórmula V con un compuesto Q-C(=0)-R2, donde R2, n, X, y Q son como los definidos anteriormente. Opcionalmente, el paso de reaccionar un compuesto de fórmula V con un compuesto de Q-C(=0)-R2, es llevado a cabo en presencia de una base, tal como diisopropiletilamina, trietilamina o equivalentes de los mismos. En una modalidad adicional, la presente invención proporciona un producto intermedio de fórmula VA, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, diastereómero, enantiómero, o mezcla de los mismos: VA donde n es 1, 2 ; X, es independientemente seleccionado de NH, N-R, CH2 CHR, y CRR' ; y cada R, R' es independientemente hidrógeno, Ci_6alquil, C2-6alquenil o Ci-6alquil halogenado. Los compuestos de la presente invención pueden también ser preparados de acuerdo con las rutas sintéticas representadas en los Esquema de reacción 1-7.

Esquema de reacción 1 (Producto intermedio 1 y 2) Esquema de reacción 2 (Ejemplos 1-7, 14-18, 60, 61) : Esquema de reacción 3 (Ejemplos 8-13, 19-59 , 63-68 , 75-86): cis or trans cis o trans ción" Esquema de reacción 4 (Ejemplo 62) : oc Esquema de reacción 5 (Ejemplos 69-74) : Esquema de reacción 6 (Ejemplo 87-89) : Esquema de reacción 7 (Ejemplo 90, 91) : Evaluación Biológica Ensayo FLIPR™ para la movilización del calcio en MI humano , MI de rata, M3 humano y M5 humano La actividad del compuesto en la presente invención (EC50 o IC50) fue medida usando un ensayo de imágenes basado en placas de 384 pocilios que monitorea la liberación de Ca2 intracelular inducido por fármacos en las células completas. La activación de hMl (receptor Muscarinico humano subtipo 1, acceso al banco de genes NM_000738), rMl (receptor Muscarinico de rata subtipo 1, acceso al banco de genes NM_080773), hM3 (receptor Muscarinico humano subtipo 3, acceso al banco de genes NM_000740NM_000740) y hM5 (receptor Muscarinico humano subtipo 5, acceso al banco de genes NM_0121258), receptores expresados en células CHO (células de ovario de hámster Chino, ATCC) fue cuantificada en un instrumento Molecular Devices FLIPR II™ como un aumento en la señal de fluorescencia. La inhibición de hM3 y hM5 por los compuestos fue determinada por la disminución en la señal de fluorescencia en respuesta a la activación de 20 nM de carbacol. Las células CHO fueron plaqueadas en placas de 384 pocilios recubiertas con polilisina negra (Costar) a 8000 células/pocillo/50 l durante 24 horas o 4000 células/pocilio durante 48 horas en un incubador humidificado (5% C02 y 37 C) en medio DMEM/F12 sin agente de selección. Antes del experimento el medio de cultivo celular fue eliminado de las placas por inversión. Una solución de carga de 30µ1 de una solución salina balanceada de Hank, 10 mM Hepes y 2.5 mM Probenicid a pH 7.4 (Cat no. 311-520-VL, isent) con 2µ? de un colorante indicador de calcio (FLU0-3AM, Molecular Probes F14202) fue añadida a cada pocilio. Las placas fueron incubadas a 37 C durante 60 minutos antes de comenzar el experimento. La incubación fue terminada mediante el lavado de las células cuatro veces en buffer de ensayo, dejando un residual de 25µ1 de buffer por pocilio. Las placas de células fueron luego transferidas al FLIPR, listas para la adición de los compuestos. El día del experimento, el carbacol y los compuestos fueron diluidos en tres veces el rango de concentración (dilución serial de 10 puntos) para la adición mediante el instrumento FLIPR. Para todos los ensayos de calcio, una lectura de linea base fue tomada durante 30 segundos seguido por la adición de 12.5µ1 (25µ1 para hMl y rMl) de los compuestos, resultando en un volumen total del pocilio de 37.5µ1 (50µ1 para hMl y rMl). Los datos fueron recogidos cada 1.6 segundos durante 300 segundos. Para hM3 y hM5 12.5µ1 adicionales de carbacol (20 nM final) fueron añadidos a 300 segundos. Después de esta adición de carbacol (produciendo un volumen final de 50µ1) , el FLIPR continuó recogiendo datos cada 2 segundos durante 240 segundos. La emisión de fluorescencia fue leída usando 1 filtro (emisión 520-545 nm) mediante el FLIPR a bordo de la cámara CCD. Los datos de rendimiento de la movilización del calcio fueron calculados como la unidad de fluorescencia relativa máxima (RFU) menos el valor mínimo para el compuesto y el marco de lectura del agonista (excepto para hMl y rMl usando solamente la RFU máxima) . Los datos fueron analizados usando ajustes sigmoides de un programa de ajuste de curvas no lineal (XLfit versión 5.0.6 de ID Business Solutions Limited, Guildford, RU) . Todos los valores EC50 e IC50 son reportados como las medias aritméticas ± . el error estándar del promedio de ??' experimentos independientes. Usando los ensayos anteriormente mencionados, la IC50 y EC50 hacia los receptores hMl, ratMl, hM3 y hM5 humanos para la mayoría de los compuestos es medida para estar en el rango l->30000 nM. El Ema (efecto máximo, inhibición antagonista o agonismo) hacia los receptores humanos hMl, ratMl, hM3 y hM5 humanos para la mayoría de los compuestos es medido para estar en el rango de 0 -110 %.

Unión de GTPyS al receptor hM2 Las membranas producidas a partir de células de ovario de hámster Chino (CHO) que expresan el receptor M2 humano clonado (receptor Muscarínico subtipo 2 humano, acceso al banco de genes NM_000739) , fueron obtenidas a partir de Perkin-Elmer (RBHM2M) . Las membranas fueron descongeladas a 37 °C, pasadas 3 veces a través una aguja despuntada de calibre 23, diluidas en el buffer de unión GTPvS (50 mM Hepes, 20 mM NaOH, 100 mM NaCl, 1 mM EDTA, 5 mM MgCl2, pH 7.4, ???µ? DTT) . Los EC50, IC50 y de los compuestos de la invención fueron evaluados a partir de las curvas de dosis respuesta de 10 puntos (tres veces el rango de concentración) hechas en 60µ1 en placas de superficie de unión no especifica de 384 pocilios (Corning) . Diez microlitros de las placas de curvas dosis respuesta (5X concentración) fueron transferidos a otra placa de 384 pocilios que contiene lo siguiente: 10µg de membranas hM2, 500|jg de perlas Flashblue (Perkin-Elmer) y GDP en un volumen de 25µ1. 15µ1 adicionales que contienen 3.3X (55000 dpm) de GTPy3S (0.4 nM final) fueron añadidos a los pocilios resultando en un volumen por pocilios total de 50µ1. Las uniones [35S]GTPyS estimuladas basal y máxima fueron determinadas en ausencia y presencia de 30 uM de agonista de acetilcolina. Las mezcla de las membranas/perlas fueron preincubadas durante 15 minutos a temperatura ambiente con 25 µ? GDP antes de la distribución en las placas (12.5 µ? final). El inverso de la estimulación inducida por acetilcolina (2µ? final) de la unión de [35S]GTPyS fue usado para ensayar las propiedades antagonistas (IC50) de los compuestos. Las placas fueron incubadas durante 60 minutos a temperatura ambiente con agitación, luego centrifugadas a 2000rpm durante 5 minutos. Las radioactividades (cpm) fueron contadas en un Trilux (Perkin-Elmer) .

Los valores de EC5o, IC50 y Emax fueron obtenidos usando ajustes sigmoides de un programa de ajuste de curvas no lineal (XLfit versión 5.0.6 de ID Business Solutions Limited, Guildford, RU) de por ciento de unión de [35S]GTPyS estimulado vs . log(ligando molar). Todos los valores de EC50 e IC50 son reportados como las medias aritméticas ± . el error estándar del promedio de ??' experimentos independientes. Basado en los ensayos anteriores, el EC50 hacia los receptores M2 humanos para la mayoría de los compuestos de la invención es medido para estar en el rango de entre 200 y >30000 nM. Los Emax (efecto máximo, inhibición antagonista o agonismo) hacia los receptores M2 humanos para la mayoría de los compuestos de la invención fueron medidos para estar en el rango de alrededor de 0-120 %. La IC50 fue la concentración del compuesto de la invención a la cual 50% de inhibición de la estimulación de la unión de [35S]GTPyS a la acetilcolina fue observado. La IC50 hacia los receptores M2 humanos para la mayoría de los compuestos de la invención fue medida para estar en el rango de entre 40 y >90000 nM.

Unión de GTPyS al recepto hM4 Membranas producidas a partir de células de ovario de hámster Chino (CHO) que expresan el receptor M4 humano clonado (receptor Muscarínico humano subtipo 4, acceso al banco de genes NM_000741 ) , fueron obtenidos de Perkin-Elmer (RBHM4M) . Las membranas fueron descongeladas a 37 °C, pasadas 3 veces a través de una aguja despuntada calibre 23, diluidas en el buffer de unión GTPyS (50 mM Hepes, 20 mM NaOH, 100 m NaCl, 1 mM EDTA, 5 mM MgCl2, pH 7.4, ???µ? DTT) . Los EC50, IC50 y Emax de los compuestos de la invención fueron evaluados a partir de las curvas de dosis respuesta de 10 puntos (tres veces el rango de concentración) hechas en ß?µ? en placas de superficie de unión no especifica de 384 pocilios (Corning) . Diez microlitros de las placas de curvas dosis respuesta (5X concentración) fueron transferidos a otra placa de 384 pocilios que contiene lo siguiente: 10µg de membranas hM4, 500µg de perlas Flashblue (Perkin-Elmer) y GDP en un volumen de 25µ1. 15µ1 adicionales que contienen 3.3X (55000 dpm) de GTPy35S (0.4 nM final) fueron añadidos a los pocilios resultando en un volumen por pocilios total de 50µ1. Las uniones [35S]GTPyS estimuladas basal y máxima fueron determinadas en ausencia y presencia de 30 µ? de agonista de acetilcolina . Las mezclas de las membranas/perlas fueron preincubadas durante 15 minutos a temperatura ambiente con 40 µ? GDP antes de la distribución en las placas (20 µ? final) . El inverso de la estimulación inducida por acetilcolina (10µ? final) de la unión de [35S]GTPyS fue usado para ensayar las propiedades antagonistas (IC50) de los compuestos. Las placas fueron incubadas durante 60 minutos a temperatura ambiente con agitación, luego centrifugadas a 2000rpm durante 5 minutos. Las radioactividades (cpm) fueron contadas en un Trilux ( Perkin-Elmer ) . Los valores de EC50, IC50 y Emax fueron obtenidos usando ajustes sigmoides de un programa de ajuste de curvas.no lineal (XLfit versión 5.0.6 de ID Business Solutions Limited, Guildford, RU) de por ciento de unión de [35S]GTPyS estimulado vs. log(ligando molar). Todos los valores de EC50 e IC50 son reportados como las medias aritméticas ± . el error estándar del promedio de ??' experimentos independientes. Basado en los ensayos anteriores, el EC50 hacia los receptores 4 humanos para la mayoría de los compuestos de la invención es medido para estar en el rango de entre 300 y >30000 nM. Los Emax (efecto máximo, inhibición antagonista o agonismo) hacia los receptores M4 humanos para la mayoría de los compuestos de la invención fueron medidos para estar en el rango de alrededor de 0-120 %. La IC50 fue la concentración del compuesto de la invención a la cual 50% de inhibición de la estimulación de la unión de [35S]GTPyS a la acetilcolina fue observado. La IC50 hacia los receptores M4 humanos para la mayoría de los compuestos de la invención fue medida para estar en el rango de entre 3000 y >30000 nM. Algunas propiedades biológicas de algunos compuestos de la invención medidas usando uno o más ensayos descritos anteriormente son listadas en la Tabla 1 a continuación Tabla 1 Algunas Propiedades Biológicas de Algunos Compuestos de la Invención .

Modelo de Hiperalgesia Térmica inducida por FCA en Rata Veinticuatro horas antes de la prueba, las ratas son llevadas al laboratorio de experimentación. Las ratas son colocadas en una cámara de plexiglass con 2% de isoflurano a una tasa de flujo de 0.8-lL/h con oxigeno, durante aproximadamente 60-90 segundos, hasta que una profundidad media ligera de anestesia es alcanzada. Un volumen de 25µ1 de FCA es inyectado en el espacio subcutáneo del aspecto dorsal de la pata trasera izquierda, en el centro de las almohadillas. Esto crea una inflamación, con acompañamiento de edema y enrojecimiento, asi como hiperalgesia, la que es completamente desarrollada dentro de 24 horas, y permanece estable durante semanas. Para evaluar el grado de hiperalgesia, los animales son colocados en una superficie de cristal, y una fuente de calor es enfocada sobre la superficie plantar de la pata afectada. El tiempo desde la iniciación del calo hasta que el animal retira la pata es registrado. Una disminución en la Latencia de Retiro de la Pata (PWL) relativa a los animales naive indica un estado hiperalgésico . Generalmente, un experimento consiste de 5 grupos. Un grupo es naive y sirve como control de linea base. Los otros 4 grupos reciben la inyección de FCA. Uno de los 4 grupos sirve como el control del vehículo y el otro recibe tratamiento con fármacos. El fármaco o vehículo es administrado 24h después de la inoculación de FCA. Las ratas con colocadas otra vez en su jaula durante 30min, y luego, colocadas en los aparatos plantares durante 30min adicionales para la habituación. El tiempo total de prueba después de la administración del fármaco está basado en la Tmax. El grado de efecto inverso (hiperalgesia por calor) es medido por la capacidad de un fármaco de regresar a los niveles normales (PWL naive) . El significado estadístico es determinado usando ANOVA de una vía sobre datos brutos seguido por una prueba t post-hoc de Holm-Sidak. El nivel del significado estadístico es establecido a p < 0.05. Los datos brutos son normalizados usando la siguiente fórmula: % antihiperalgesia = (PWL (dosis) -P L (vehículo) ) / ( PWL (naive) -PWL (vehículo) ) X 100. El dato es expresado como promedio ±SE . Una combinación que contiene un compuesto de la presente invención y morfina a una proporción predeterminada (por ejemplo, 0.64:1) puede ser probada usando este modelo instantáneo. Los fármacos de combinación pueden ser administrados a las ratas de manera subcutánea, oral o por combinación de las mismas, simultánea o secuencial. Los resultados (expresados como ED50) para la combinación pueden ser comparados con los resultados obtenidos singularmente para el compuesto de la presente invención y morfina en un rango de dosificación igual o similar. Si el ED5o de la combinación es significativamente menor que el ED50 teórico calculado basado en el ED50 medido usando el compuesto de la invención y morfina singularmente, entonces una sinergia para la combinación es indicada.

EJEMPLOS La invención será descrita adicionalmente en más detalle por los siguientes Ejemplos los cuales describen los métodos mediante los cuales los compuestos de la presente invención pueden ser preparados, purificados, analizados y probados biológicamente, y los cuales no deben ser interpretados limitativos de la invención.

Ejemplo 1. Etil 4-[(cis (+/-)) -2-oxooctahidro bencimidazol-l-il ] -1,4' -bipiperidina-1 ' -carboxilato A una solución de sal de TFA (cis) -l-piperidin-4-iloctahidro-2H- bencimidazol-2-ona racémica (130 mg, 0.40 mmol) en diclorometano (4 mL) fue añadido ácido acético (120 µ?) seguido por etil 4-oxopiperidina-l- carboxilato (120 uL) y NaBH (QAc) 3 (250 mg) , y la mezcla fue agitada a 45 °C durante la noche. La mezcla fue luego apagada con una solución saturada de NaHCCb y luego diluida en diclorometano. NaOH 1N fue añadido y la fase acuosa fue extraída varias veces con diclorometano. La fase orgánica combinada fue secada y concentrada al vacío. El compuesto fue purificado por LCMS preparativa a pH alto para proporcionar el compuesto del título (25 mg) . 1H NMR (400 MHz, CLOROFOR O-D) : d ppm 1.09 - 1.19 (m, 1 H) , 1.23 (t, J=7.16 Hz, 3 H) , 1.29 - 1.46 (m, 3 H) , 1.45 - 1.91 (m, 12 H) , 2.13 - 2.32 (m, 2 H) , 2.33 - 2.46 (m, 1 H), 2.62 - 2.77 (m, 2 H) , 2.88 (d, J=12.69 Hz, 1 H) , 2.93 (d, J=11.13 Hz, 1 H) , 3.45 - 3.60 (m, 2 H) , 3.60 - 3.74 (m, 1 H), 4.09 (q, J=7.16 Hz, 2 H) , 4.12 - 4.30 (m, 2 H) . 13C NMR (101 MHz , CLOROFORMO-D) : d ppm 14.57 (s, 1 C) , 19.63 (s, 1 C), 20.56 (s, 1 C), 26.26 (s, 1 C) , 27.30 (s, 1 C) , 42.38 (s, 1 C), 48.43 (s, 1 C) , 51.86 (s, 1 C) , 61.77 (s, 1 C) , 63.92 (s, 1 C) , 154.92 (s, 1 C) , 162.48 (s, 1 C) . MS : ( +l) 379.3 Producto intermedio 1: (3aR, 7aR) -l-piperidin-4-iloctahidro-2H-bencimidazol-2-ona Paso A: La preparación de tert-butil 4- { [ ( IR, 2R) -2-aminociclohexil ] amino } piperidina-l-carboxilato Una mezcla de ( IR, 2R) -ciclohexano diamina (20g, 175mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (25g, 120mmol) en diclorometano (550mL) fue añadido con una solución de tert-butil 4-oxopiperidina-l-carboxilato (18.4g, 92mmol) en diclorometano (800mL) en forma de gotas durante un periodo de 45 minutos y agitada a temperatura ambiente durante la noche. Una solución acuosa de bicarbonato de sodio (5%, 200mL) fue añadida a la mezcla de reacción, las capas fueron separadas, y la capa acuosa fue extraída con diclorometano (2xl50mL) . Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre MgS04, filtradas y concentradas al vacío para proporcionar el producto crudo el cual fue purificado por cromatografía al vacío en columna seca para dar el compuesto del título como un aceite amarillo pálido (18. Og, 66%). 1H N R (300 MHz, ETANOL-D4): d ppm 3.99 (td, J=13.3, 3.3Hz, 2H) , 2.95-2.70 (m, 3H) , 2.40-2.15 (m, 2H) , 2.05 (m, 1H) , 1.95-1.85 (m, 2H) , 1.85-1.65 (m, 3H) , 1.44 (s, 9H) , 1.95-1,35 (m, 6H) Paso B: La preparación de tert-butil 4- [ ( 3aR, 7aR) -2-oxooctahidro-lH-bencimidazol-l-il] piperidina-l-carboxilato Una solución de trifosgeno (7.2g, 2 .2mmol) en diclorometano (300mL) fue añadida con una solución de tert-butil 4-{ [ (IR, 2R)-2-aminociclohexil]amino}piperidina-l-carboxilato (18g, 60mmol) y trietilamina en diclorometano (600mL) en forma de gotas durante un periodo de lh y agitada a temperatura ambiente durante 22h. Una cantidad adicional de trifosgeno (8g) y trietilamina (13mL) fueron añadidos y agitados a temperatura ambiente durante otras 22h. Una solución acuosa de hidróxido de sodio (0.5N 200mL) fue añadida a la mezcla de reacción, las capas fueron separadas, y la capa acuosa fue extraída con diclorometano (2xl00mL) . Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre Na2S04, filtradas y concentradas al vacío para proporcionar el producto crudo el cual fue triturado con dietiléter (80mL) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (11. lg, 56%). 1H NMR (300 MHz, METANOL-D4 ) : d ppm 4.25-4.05 (m, 2H) , 3.80-3.65 (m, 1H) , 3.10-2.90 (m, 2H), 2.85-2.65 (m, 2H) , 2.20-1.90 (m, 2H) , 1.90-1.55 (m, 4H) , 1.55-1.30 (m, 11H) Paso C: La preparación de ( 3aR, 7aR) -l-piperidin-4-iloctahidro-2H-bencimidazol-2-ona Una solución de ( 3aR, 7aR) -l-piperidin-4-iloctahidro-2H- bencimidazol-2-ona (11. lg, 34.3mmol) en ácido clorhídrico (70mL, 5N en isopropanol) y en metanol (150mL) y agitada a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla fue concentrada al vacio para dar el compuesto del titulo como un sólido amarillo pálido (8.9g, 100%). 1H NMR (300 MHz, METANOL-D4): d ppm 3.73 (tt, J=12.3, 4.1Hz, 1H) , 3.55-3.40 (m, 2H) , 3.15-2.95 (m, 4H) , 2.40-1.70 (m, 8H) , 1.50-1.30 (m, 4H) .

Producto intermedio 2: (3aS , 7aS) -l-piperidin-4-iloctahidro-2H-bencimidazol-2-ona Paso A: La preparación de tert-butil 4-{ [ (1S, 2S) -2-aminociclohexil ] amino } piperidina-l-carboxilato A una solución de (1S, 2S) -ciclohexano-1, 2-diamina (4 g, 35.08 mmol) en diclorometano (80 mL) fue añadido tert-butil 4- oxopiperidina-l-carboxilato (3.49 g, 17.54 mmol) seguido por triacetoxi borohidruro de sodio (11.15 g, 52.60 mmol) y agitada a temperatura ambiente durante 5 horas. Una solución saturada de hidrógeno carbonato de sodio (10 mL) fue luego añadida y la reacción diluida en diclorometano (100 mL) . Las fases fueron separadas y la fase acuosa fue extraída con diclorometano (2x60 mL) . Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera, secadas y concentradas al vacío. El compuesto crudo fue purificado por cromatografía flash para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo (3.5 g) .

Paso B: La preparación de tert-butil 4- (2-oxooctahidro bencimidazol-l-il ) piperidina-l-carboxilato Una solución de tert-butil 4- { [ ( 1S , 2S ) -2-aminociclohexil ] amino } piperidina-l-carboxilato (3.5 g, 11.78 mmol) en acetonitrilo (70 mL) fue añadido con 1,1-carbonildiimidazol (2.2 g, 13.58 mmol) y agitada a temperatura ambiente durante la noche. El solvente fue eliminado a presión reducida, tomado en diclorometano (200 mL) y lavado con NaOH 1N (10 mL) . La fase orgánica fue secada y concentrada al vacio. El residuo fue lavado con dietil éter (15 mL) , secado y usado para el próximo paso sin purificación adicional (3.3 g) . MS (M+l) : 324.24 Paso C: La preparación de ( 3aS , 7aS ) -l-piperidin-4-iloctahidro-2H-bencimidazol-2-ona Una solución tert-butil 4- (2-oxooctahidro-lH-bencimidazol-l-il ) piperidina-l-carboxilato (1 g) en diclorometano (20 mL) fue añadida con TFA (5 mL) y agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente fue eliminado a presión reducida para proporcionar el compuesto del titulo como su sal de TFA. La sal fue luego transformada a base libre mediante MP-carbonato y usada sin ninguna purificación. MS (M+l) : 224.25 Tabla 1: Los ejemplos 2-7 fueron preparados a través de reacciones de aminación reductoras similares al Ejemplo 1, comenzando a partir de la cis o trans l-piperidin-4-iloctahidro-2H-bencimidazol-2-ona correspondientes (ya sea de los productos intermedios racémicos o enantiomericamente puros, Producto intermedio 1 y Producto intermedio 2) Estructura Nombre Datos (Ejemplo) Etil 3-{4-[ (cis (+/-))- 1H NMR (400 Hz, CLOROFORMO-D) : 2-oxooctahidro-lJí- d ppm 1.22 (t, J=7.13 Hz, 3 H) , bencimidazol-1- 1.10-1.30 (m, 1 H) , 1.29 - 1.43 il] piperidin-1- (m, 1 H) , 1.44 - 1.95 (m, 10 H) , il } pirrolidina-1- 1.95 - 2.19 (m, 3 H) , 2.63 - carboxilato (mezcla) 2.95 (m, 2 H), 2.93 - 3.15 (m, 2 (2) H) , 3.20 - 3.35 (m, 1 H) , 3.40 - 3.74 (m, 5 H), 4.09 (q, J=7.10 Hz, 2 H), 4.13-4.20 (m, 1H) , 4.20 - .35 (m, 1 H) . MS: 365.3 (M+l) . Etil 3-{4-[ (trans (+/-))- 1H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-D) : 2-oxooctahidro-lH- d ppm 1.23 (t, J=7.03 Hz, 3 H) , bencimidazol-1- 1.28 - 1.49 (m, 4 H) , 1.58 - il] piperidin-1- 1.89 (m, 7 H), 1.90 - 1.99 (m, 1 il }pirrolidina-l- H) , 1.99 - 2.14 (m, 3 H) , 2.23 - carboxilato (mezcla) 2.33 (m, 1 H) , 2.65 - 3.16 (m, 6 (3) H), 3.20 - 3.36 (m, 1 H) , 3.45 - 3.86 (m, 3 H), 4.10 (q, J=7.03 Ejemplo 8: (trans (+/-)) -1- { 1- [1- (ciclopentilcarbonil)pirrolidin-3-il]piperidin-4-il}octahidro- 2H-bencimidazol-2-ona Paso 1: La preparación de tert-butil 3- { - [ ( trans (+/-))- 2-oxooctahidro-lH-bencimidazol-l-il ] piperidin-1- il } pirrolidina-l-carboxilato Siguiendo un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 1, t-Butil 3-{4-[(trans (+/-) -2-oxooctahidro-lH- bencimidazol-l-il ] piperidin-l-il } pirrolidina-l-carboxilato (2.40 g) fue preparado como una mezcla de diastereoisómeros .

Paso 2: La preparación de 3-{4-[ (trans (+/-)) -2-oxooctahidro-lH-bencimidazol-l-il ] piperidin-l-il }pirrolidina ros El producto intermedio crudo (2.4 g) del Paso 1 fue disuelto en diclorometano (10 mL) , y TFA (5 mL) fue añadido. La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. La eliminación del solvente y el exceso de TFA produjo la sal de TFA (4.2 g) el compuesto del titulo. La sal de TFA fue convertida a su base libre mediante MP-Carbonato, y purificación en cromatografía flash (MeOH/DICLOROMETANO) para dar el compuesto del título (0.70 g) · Paso 3: La preparación de {trans (+/-)) -1- { 1- [ 1- ( ciclopentilcarbonil) pirrolidin-3-il ] piperidin-4-il } octahidro-2fí-bencimidazol-2-ona mezcla de mezcla de diastereoisómeros diastereoisómeros A una solución de 3- { 4- [ ( trans ( +/-)) -2-oxooctahidro-líí-bencimidazol-l-il] piperidin-l-il }pirrolidina (mezcla de diatereoisómeros ) (100 mg, 0.34 mmol) en DMF fue añadido diisopropiletilamina (0.16 mmol), ciclopentilcarboxil cloruro (50 µL) a temperatura ambiente. La reacción fue agitada a temperatura ambiente durante la noche y concentrada al vacio. El residuo fue disuelto en diclorometano y lavado con salmuera. La eliminación del solvente dio el producto crudo, el cual fue purificado en HPLC prep a pH alto y convertido a la sal de HC1 para proporcionar el compuesto del titulo como una mezcla de diastereoisómeros (36 mg) . 1H NMR (400 MHz, METANOL-D4): d ppm 1.27 - 1.52 (m, 4 H) , 1.55 - 2.05 (m, 13 H) , 2.23 - 2.38 (m, 3 H) , 2.38 - 2.61 (m, 2 H) , 2.83 - 3.08 (m, 3 H) , 3.08 - 3.26 (m, 2 H) , 3.32-3.37 (m, 1 H) , 3.52 -4.02 (m, 6 H) , 3.65 (s, 1 H) , 4.08 - 4.23 (m, 1 H) . S : (M+l) 389.3.

Tabla 2 : Ejemplos 9-13 fueron preparados similares procedimiento descrito en el Ejemplo 8, Paso 3 Ejemplo 14 y Ejemplo 15: Etil (3R) - 3- [4- [ (3aR, 7aR) -2-oxo-3a ,4,5,6,7, 7a-hexahidro-3H-benzoimidazol-l-il] -1-piperidil]pirrolidina-l-carboxilato y etil (3S)-3-[4-[ (3aR, 7aR) -2-oxo-3a, 4,5,6,7, 7a-hexahidro-3H-benzoimidazol-l-il] -l-piperidil]pirrolidina-l-carboxilato Paso A: La preparación de Etil 3- [ 4- [ ( 3aR, 7aR) -2-oxo-3a, 4 , 5, 6, 7 , 7a-hexahidro-3H-benzoimidazol-l-il ] -1-piperidil ] pirrolidina-l-carboxilato A una solución agitada de sal de TFA de (3aR,7aR)-l-piperidin-4-iloctahidro-2H-bencimidazol-2-ona (400 mg, 1.24 mmol) en diclorometano (10 mL) fue añadido ácido acético (0.35 mL, 6.12 mmol), etil 3-oxopirrolidina-l-carboxilato (0.35 mi, 2.23 mmol) . Triacetoxiborohidruro de sodio (0.8 g, 3.77 mmol) fue añadido y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla fue apagada con agua helada, luego diluida con diclorometano (200 mL) y fue lavada sucesivamente con NaOH 1N (10 mL ) , agua (10 mL ) y salmuera. El solvente fue eliminado a presión reducida y el residuo fue purificado por LC S prep. a pH alto (acetonitrilo/agua) para proporcionar la mezcla de dos diastereoisómeros (260 mg, 58%) .

Paso B: Separación de diastereoisómeros Los dos diastereoisómeros del Paso A fueron separados por HPLC quiral (Columna OD, 40% de isopropanol/ 60% hexano) para proporcionar los compuestos del titulo como enantiómeros puros (Isómero l e í somero 2 ) .

Isómero 1 (72mg) : HPLC Tiempo de retención = 6.33 min, K' : 0.52 (Columna Chiralpak OD, 4.6 x 250mm, 40% de isopropanol/60% hexano) . 1H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-D) : d ppm 1.21 (t, J=7.03 Hz, 3 H) , 1.26 -1.46 (m, 4 H) , 1.52 - 1.86 (m, 6 H) , 1.93 (d, J=10.74 Hz, 1 H), 1.96 - 2.13 (m, 4 H) , 2.25 (d, J=10.74 Hz, 1 H), 2.60 - 2.80 (m, 1 H), 2.80 - 2.91 (m, 1 H) , 2.90 -3.03 (m, 3 H) , 3.06 (q, J=9.57 Hz, 1 H), 3.17 - 3.34 (m, 1 H) , 3.49 (t, J=9.67 Hz, 1 H) , 3.52 - 3.64 (m, 1 H), 3.63 - 3.81 (m, 1 H) , 4.08 (q, J=7.03 Hz, 2 H) , 4.66 - 4.91 (m, 1 H) . MS (M+l) : 365.3.

Isómero 2 (32 mg) : HPLC Tiempo de retención = 6.99 min, K' : 0.68 (Columna Chiralpak OD, 4.6 x 250mm, 40% Isopropanol/60% hexano) . 1H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-D) : d ppm 1.21 (t, J= 7.03 Hz, 3 H) , 1.26 - 1.46 (m, 4 H) , 1.52 - 1.86 (m, 6 H) , 1.93 (d, J=10.74 Hz, 1 H) , 1.96 - 2.13 (m, 4 H) , 2.25 (d, J=10.74 Hz, 1 H), 2.60 - 2.80 (m, 1 H) , 2.80 - 2.91 (m, 1 H) , 2.90 - 3.03 (m, 3 H) , 3.06 (q, J=9.57 Hz, 1 H) , 3.17 - 3.34 (m, 1 H) , 3.49 (t, J=9.67 Hz, 1 H), 3.52 - 3.64 (m, 1 H) , 3.63 -3.81 (m, 1 H) , 4.08 (q, J=7.03 Hz, 2 H) , 4.66 - 4.91 (m, 1 H ) . MS (M+l ) : 365.3.

Ejemplo 16 y Ejemplo 17: Etil (3R) - [4- [ (3aS , 7aS) -2-oxo-3a, 4 , 5 , 6 , 7 , 7a-hexahidro-3H-benzoimidazol-l-il] -1-piperidil]pirrolidina-l-carboxilato y etil (3S) - [4- [ (3aS , 7aS) -2-oxo-3a, 4,5,6,7, 7a-hexahidro-3H-benzoimidazol-l-il] -1-piperidil]pirrolidina-l-carboxilato Paso A: La preparación de etil 3- [ 4- [ ( 3aS , 7aS ) -2-oxo-3a, 4 , 5, 6, 7 , 7a-hexahidro-3H-benzoimidazol-l-il ] -1-piperidil] pirrolidina-l-carboxilato Siguiendo el procedimiento similar al del Paso A del Ejemplo 14 y Ejemplo 15, etil 3- [ 4- [ ( 3aS , 7aS ) -2-oxo- 3a, 4 , 5, 6, 7 , 7a-hexahidro-3H-benzoimidazol-l-il ] -1-piperidil ] pirrolidina-l-carboxilato fue preparado mezcla de dos diastereoisómeros .

Paso B: Separación de diastereoisómeros Los dos diastereoisómeros del Paso A fueron separados por HPLC quiral (Columna OD, 30% Isopropanol/70% hexano) para proporcionar los compuestos del titulo como enantiomeros puros (Isómero 1 e Isómero 2).

Isómero 1: HPLC Tiempo de retención = 9.05min, K1: 2.34 (columna Chiralpak AD, 4.6 x 250mm, 30% Isopropanol/70% hexano). 1H NMR (400 MHz , CLOROFORMO-D) : d ppm 1.21 (t, J=7.13 Hz, 3 H), 1.26 - 1.48 (m, 4 H) , 1.58 - 1.87 (m, 7 H) , 1.93 (d, J=10.55 Hz, 1 H), 1.99 - 2.13 (m, 3 H) , 2.25 (d, J=10.94 Hz, 1 H), 2.65 - 2.79 (m, 1 H) , 2.79 - 2.89 (m, 1 H) , 2.91 - 3.13 (m, 4 H), 3.16 - 3.34 (m, 1 H) , 3.49 (t, J=10.45 Hz, 1 H) , 3.53 - 3.64 (m, 1 H) , 3.65 - 3.83 (m, 1 H) , 4.08 (q, J=7.10 Hz, 2 H) , 4.77 (s, 1 H) . MS (M+l): 365.3 Isómero 2: HPLC Tiempo de retención = 14.41 min, ?' : 1.18 (columna Chiralpak OD, 4.6 x 250mm, column 30% Isopropanol/70% Hexano) . 1H NMR (400 Hz, CLOROFORMO-D) : d ppm 1.22 (t, J=7.13 Hz, 3 H), 1.25 -1.47 (m, 4 H), 1.56 - 1.87 (m, 7 H) , 1.93 (d, J=10.74 Hz, 1 H) , 1.97 - 2.16 (m, 3 H) , 2.26 (d, J=10.74 Hz, 1 H) , 2.65 - 2.81 (m, 1 H), 2.82 - 2.91 (m, 1 H) , 2.91 -3.02 (m, 3 H) , 3.07 (q, J=9.57 Hz, 1 H), 3.21 - 3.35 (m, 1 H) , 3.39 - 3.64 (m, 1 H), 3.65 - 3.85 (m, 2 H) , 4.09 (q, J= 7.10 Hz, 2 H) , 4.74 (s, 1 H) . MS (M+l) : 365.3 Ejemplo 18: Tert-butil 4 - [ 4 - [ ( 3aS , 7aS ) -2 -oxo- 3a , 4 , 5 , 6 , 7 , 7 -hexahid.ro- 3H-benzoimidazol-l-il] -1-piperidil ] piperidina- 1 -carboxila o Sal de HC1 de ( 3 a S , 7 a S ) - 1 -piper i di n- 4 - i 1 oc t ahi dr o - 2H-bencimida zol-2-ona (2 g, 7.72 mmol) fue disuelta en MeOH (30 mL) y MP carbonato (12 g) fue añadido. La mezcla fue agitada durante una hora a TA y luego filtrada y concentrada al vacio para proporcionar un sólido blanco. A una solución agitada de la anterior base libre y tert-butil 4 -oxopipe r idi na - 1 -ca rbox i 1 a t o (1.8 g, 9.04 mmol) en MeOH (40 mL) fue añadida una solución de cianoborohidruro de sodio (1 g, 14.49 mmol) y cloruro de zinc (0.73 g, 5.36 mmol) en MeOH (20 mL) . La solución resultante fue agitada a temperatura ambiente durante la noche, luego concentrada al vacio. Una solución de NaOH 1 N fue añadida y la fase acuosa fue extraída varias veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera, secadas y luego concentradas al vacío. El residuo fue purificado usando cromatografía flash (gradiente lineal comenzando a partir de 1-12% metanol en diclorometano) para proporcionar el compuesto deseado como un sólido blanco (2 g, 88%) . 1H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-D) : d ppm 1.21 - 1.49 (m, 4 H) , 1.41 (s, 9 H) , 1.57 - 1.67 (m, 1 H) , 1.66 - 1.84 (m, 7 H) , 1.93 (d, J=11.13 Hz, 1 H) , 2.05 - 2.32 (m, 5 H) , 2.29 - 2.43 (m, 1 H), 2.53 - 2.71 (m, 2 H) , 2.76 -3.05 (m, 4 H) , 3.56 - 3.79 (m, 1 H), 3.90 - 4.24 (m, 2 H) , 4.76 (s, 1 H) . MS (M+l) : 407.3 Ejemplo 19: (3aS , 7aS) -1- [1- (4-piperidil) -4-piperidil] -3a , 4 , 5 , 6 , 7 , 7a-hexahidro-3H-benzoimidazol-2-ona tert-butil 4 - ( 2 -oxooc t ah i dr o- 1 H-benc imi da z o 1 - 1 -il ) -1 , 4 ' -bipiper idina- 11 -carboxilato (1.2 g, 2.95 mmol) fue disuelto en una mezcla de HC1 4 en dioxano (15 mL) y agua (5 mL) . La mezcla fue agitada a TA durante 1 hora luego concentrada al vacio para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido blanco (0.7 g) . 1H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-D ) base libre: d ppm 1.22 - 1.53 (m, 5 H) , 1.49 - 1.69 (m, 1 H) , 1.69 - 1.88 (m, 7 H) , 1.94 (m, 1 H) , 2.04 - 2.52 (m, 6 H) , 2.60 (t, J=11.33 Hz, 2 H) , 2.82 - 3.09 (m, 4 H) , 3.17 (d, J=12.89 Hz, 2 H) , 3.59 - 3.88 (m, 1 H) , 4.47 - 4.68 (m, 1 H) . MS (M+l) : 307.3.

Ejemplo 20: (3aS , 7aS) -1- [1- [1- (ciclopropanocarbonil) -4- piperidil] -4-piperidil] -3a, 4 ,5,6,7, 7a-hexahidro-3H- benzoimidazol-2-ona A una mezcla de ( 3aS , 7aS ) -1- ( 1 , 4 ' -bipiperidin-4- il ) octahidro-2H-bencimidazol-2-ona .2 HC1 (0.2 g, 0.53 mmol) en DMF (10 mL) fue añadido diisopropiletilamina (0.28 mL, 1.61 mmol) y ácido ciclopropanocarboxilico (0.06 mL, 0.75 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla fue luego sonicada para ayudar a disolver el material de partida. HATU (0.2 g, 0.53 mmol) fue luego añadido, y la reacción fue agitada a temperatura ambiente. El solvente fue eliminado a presión reducida. El residuo fue disuelto en diclorometano (80 mL) y la mezcla fue lavada con NaOH 1N (10 mL) , salmuera (5 mL) y concentrada al vacio. El producto crudo fue purificado por LCMS prep. a pH alto para proporcionar el compuesto del titulo, el cual fue convertido a su sal de HC1 (0.15 g, 69%).

Ejemplo 21-47: Los Ejemplos 21-47 fueron preparados a través del método de acoplamiento HATU similar al Ejemplo 20 comenzando a partir de (3aS , 7aS) -1- (1 , 4 ' -bipiperidin-4- il) octahidro-2H-bencimidazol-2-ona (ya sea en forma de base libre o forma de sal) y el ácido carboxilico correspondiente Ejemplo 48: Isopropil 4- [ (3aR, aR) -2-oxooctahidro imidazol-l-il] -1,4' -bipiperidina-11 -carboxilato Paso A: La preparación de bencil 4-oxo-l , 4 ' -bipiperidina-1 ' -carboxilato Bencil 4-oxopiperidina-l-carboxilato (29.5 g, 126 mmol) , 4 , 4-dimetoxipiperidina hidrocloruro (20 g, 110 mmol), y trietilamina (16.9 mL, 1121 mmol) fueron agitados en 1,2-dicloroetano (600 mi). Triacetoxiborohidruro de sodio (30.4, 143 mmol) fue añadido a 0°C (durante 30 minutos) seguido por ácido acético (8.2 mL, 143 mmol) y la solución fue agitada a temperatura ambiente durante 24h. NaOH 1N (100 mL) fue añadido a la mezcla y la solución fue extraída con diclorometano (3 x 100 mL) . Los extractos orgánicos combinados fueron secados con sulfato de sodio anhidro, filtrados y concentrados a presión reducida. El residuo fue disuelto en acetona (300 mL) y HCl (50 mL , 5N a 6N en 2-propanol ) fue añadido y fue calentado a reflujo durante la noche. La mezcla fue concentrada al vacío, diluida con diclorometano (lOOmL) y extraído con HCl 1N (4 x 10Oral) . Los extractos acuosos fueron combinados y basificados con granulados de NaOH. La solución fue luego extraída con diclorometano (3 x 100 mL) , los extractos orgánicos combinados fueron secados con sulfato de sodio anhidro, filtrados y concentrados al vacío para proporcionar el compuesto del título (23 g, 66%) XH-NMR (300 MHz, CD3OD) : d 7.30 (5H, m) , 5.10 (2H, s) 4.21 (2H, d, J = 13.5 Hz) 2.87 (4H, t, J = 6.2 Hz) , 2.77-2.70 (1H, m) 2.62-2.58 (2H, m), 2.40 (2H, t, J = 6.2 Hz ) 1.86 (2H, d, J = 12.0 Hz) , 1.75 (2H, t, J = 5.6 Hz) 1.42 (2H, m) .

Paso B: La preparación de bencil éster del ácido 4- ( (R, R) -2-amino-ciclohexilamino) - [ 1 , 4' ] bipiperidinil-1 ' carboxílico El {R,R) -1, 2-diaminociclohexano (7.2 g, 63.2 mmol) , ácido acético (2.71 mi, 47.4 mmol), triacetoxiborohidruro de sodio (8.71 g, 41.1 mmol) fueron agitados en una mezcla de 1,2-dicloroetano (125 mL) . Solución de N-CBZ-piperidinilpiperidona (10.0 g, 31.6 mmol) en diclorometano (125ml) fue añadida a 0°C (durante 3 horas) y la solución fue agitada a temperatura ambiente durante 3 días. Una solución de NaOH 1N (100 mL) fue añadida a la mezcla y fue extraída con diclorometano (3 x 100 mL) . Los extractos orgánicos combinados fueron secados con sulfato de sodio anhidro, filtrados y concentrados a presión reducida para dar el producto del título (14.22 g) , el cual fue usado para el próximo paso sin purificación.

Paso C: La preparación de bencil éster del ácido 4- ( (3aR, 7aR-2-oxo-octahidro-bencimidazol-l-il ) - [1, ' ] -bipiperidinil-1' -carboxílico Una solución de trifosgeno (4.7 g, 15.8 mmol) y trietilamina (8.8 mL, 63.2 mmol) en diclorometano anhidro (300 mL) fue añadida con una solución de N-CBZ-4- {R,R) - (2-oxo-octahidro-benzoimidazol-l-il ) -piperidina (5.80 g, 19.8 mmol) en diclorometano (100 mL) en forma de gotas y fue agitada a temperatura ambiente durante 24 h. Bicarbonato de sodio acuoso 5% (100 mL) fue añadido a la mezcla, las capas fueron separadas y la capa acuosa fue extraída con diclorometano (3 x 100 mL) . Las porciones orgánicas combinadas fueron lavadas con bicarbonato de sodio acuoso 5% (100 mL) , secadas con sulfato de sodio anhidro, filtradas, y concentradas al vacío. El residuo fue purificado por cromatografía flash usando 0-40% metanol en AcOEt y fue purificado adicionalmente por recristalización en acetonitrilo para proporcionar el compuesto del título (2.05 g, 14% en 2 pasos ), ^- MR (300 MHz, CD3OD) : d 7.3 (5H, m) , 5.1 (2H, s) 4.77 (1H, m) 4.21 (2H, m) 3.72 (1H, m) 2.96 (4H, m) , 2.74 (2H, t, J = 11.4 Hz) 2.41 (1H, t, J = 11.2 Hz) 2.17-2.29 (3H, m) , 1.92-1.98 (1H, m) 1.62-1.77 (8H, m) , 1.30-1.41 (6H, m) . 13C-NMR (75 MHz , CD3OD) : d 163.9, 155.4, 137.1, 128.7, 128.2, 128.1, 67.3, 62.3, 62.1, 58.9, 51.3, 49.4, 49.1, 43.9, 32.4, 30.7, 29.8, 29.0, 28.4, 28.2, 24.4, 24.0 Paso D: La preparación de ( 3aR, laR) -1- ( 1 , 4 ' -bipiperidin- 4-il ) octahidro-2H-bencimidazol-2-ona A una solución de bencil 4- [ ( 3aR, laR) -2-oxooctahidro-lH-bencimidazol-l-il] -1, 4 ' -bipiperidina-11 -carboxilato- (880 mg, 2.0 mmol) en metanol (25 mi) fue añadido 10% Pd/C (0.1 g) , la mezcla fue hidrogenada a 40 psi durante 12 h. La filtración del catalizador y la concentración de los solventes proporcionó el producto crudo (600 mg, 98%), el cual fue usado para el próximo paso sin purificación adicional. MS (M+l): 307.31 Paso E: La preparación de isopropil 4- [ ( 3aR, laR) -2-oxooctahidro-lfí-bencimidazol-l-il ] -1,4' -bipiperidina-1 ' -carboxilato El producto crudo del paso A ( ( 3aR, laR) -1- ( 1 , ' -bipiperidin-4-il ) octahidro-2fl-bencimidazol-2-ona, 0.25 mmol) fue disuelto en diclorometano seco (5 mL) , y enfriado hasta -20°C. Una solución de 0.1 N isopropil cloroformato en diclorometano (2.2 mL, 0.9 eq. ) fue añadida en forma de gotas y la mezcla de reacción fue agitada a -20°C durante 10 min. NaHC03 saturado (5 mi) fue añadido seguido por diclorometano (20 mL) , las fases fueron separadas y la fase acuosa fue extraída con diclorometano (2xl0ml). Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera, secadas sobre Na2S04, filtradas, y concentradas al vacío. El crudo producido fue purificado con LCMS prep. a pH alto para dar el compuesto del título (42 mg, 43%). 1H NMR (400 MHz, METANOL-D4): d ppm 1.21 (d, J=6.25 Hz, 6 H) , 1.30 - 1.49 (m, 6 H) , 1.53 - 1.73 (m, 2 H) , 1.74 - 2.04 (m, 7 H) , 2.17 - 2.37 (m, 3 H) , 2.43 - 2.57 (m, 1 H) , 2.64 - 2.85 (m, 2 H) , 2.87 - 3.11 (m, 4 H) , 3.50 -3.73 (m, 1 H), 4.10 - 4.21 (m, 2 H) , 4.74 - 4.84 (m, 1 H) . MS (M+l) : 393.2 Ejemplo 49: (3aR, 7aJ?) -1- [1 '- (ciclopropilcarbonil) -1 , 4 ' -bipiperidin-4-il] octahidro-2H-bencimidazol-2-ona A la solución de {3aR, ? aR) -1- (1, 4 ' -bipiperidin-4-il) octahidro-2fí-bencimidazol-2-ona, 0.25 mmol) en DMF seco (3 mL) fue añadido ácido ciclopropanocarboxilico (26 mg, 0.3 mmol) seguido por HATU (114 mg, 0.3 mmol) y diisopropiletilamina (0.10 mL, 0.5 mmol) y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción fue apagada con agua (5 mL) y el solvente fue eliminado al vacio. Diclorometano (15 mL) fue añadido y lavado con NaHC03 saturado (10 mL) y salmuera (10 mL) y secado sobre Na2S0 . El producto crudo fue purificado con LCMS prep. a pH alto para proporcionar el compuesto del titulo (48 mg, 51%) como un polvo blanco. 1H NMR (400 MHz, METANOL-D4 ) : d ppm 0.61 - 0.81 (m, 4 H), 1.16 - 1.43 (m, 6 H) , 1.50 - 1.67 (m, 2 H) , 1.68 -1.98 (m, 8 H) , 2.13 - 2.29 (m, 3 H) , 2.44 - 2.62 (m, 2 H) , 2.80 - 3.10 (m, 5 H) , 3.48 - 3.66 (m, 1 H) , 4.31 (d, J=13.28 Hz, 1 H) , 4.47 (d, J=13.28 Hz, 1 H) . MS (M+l) : 375.2 Ejemplo 50: (3aR, TaR) -1- [1 ' - (propilcarbonil) -1,4'-bipiperidin-4-il] octahidro-2H-bencimidazol-2 A la solución de {3aR, laR) -1- (1, 4 ' -bipiperidin-4-il ) octahidro-2H-bencimidazol-2-ona, 0.25 mmol) en DMF seco (3 mL) fue añadido ácido butírico (26 mg, 0.3 mmol) seguido por HATU (114 mg, 0.3 mmol) y diisopropiletilamina (0.10 mL, 0.5 mmol) y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción fue apagada con agua (5 mL) y el solvente fue eliminado al vacío. Diclorometano (15 mL) fue añadido y lavado con NaHCC>3 saturado (10 mL) y salmuera (10 mL) , y secado sobre Na2S04. El producto crudo fue purificado con LCMS prep. a pH alto to para proporcionar el compuesto del título (53 mg, 56%) como un polvo blanco. 1H NMR (400 MHz, METANOL-D ) : d ppm 0.94 (t, J=7.42 Hz, 3 H) , 1.25 - 1.48 (m, 6 H) , 1.51 - 1.65 (m, 3 H), 1.68 (d, J=11.72 Hz, 1 H) , 1.74 - 2.01 (m, 7 H) , 2.19 -2.32 (m, 3 H) , 2.35 (t, J=7.62 Hz, 2 H) , 2.55 (t, J=12.11 Hz, 2 H), 2.89 - 3.11 (m, 5 H) , 3.56 - 3.69 (m, 1 H) , 4.01 (d, J-13.28 Hz, 1 H), 4.57 (d, J=13.28 Hz, 1 H) . MS (M+l): 377.2 Ejemplo 51: (3aiR, 7aiR) -1- [1 ' - (ciclopentilcarbonil) -1 , 4 ' -bipiperidin-4-il] octahidro-2H-bencimidazol-2-ona A la solución de (3aR, TaR) -1- (1, 4 ' -bipiperidin-4-il) octahidro-2.fi-bencimidazol-2-ona, 0.25 mmol) en D F seco (3 mL) fue añadido ácido ciclopentanocarboxilico (34 mg, 0.3 mmol) seguido por HATU (114 mg, 0.3 mmol) y diisopropiletilamina (0.10 mL, 0.5 mmol) y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción fue apagada con agua (5 mL) y el solvente fue eliminado al vacio. Diclorometano (15 mL) fue añadido y lavado con NaHC03 saturado (10 mL) y salmuera (10 mL) y secado sobre Na2S04. El producto crudo fue purificado con LCMS prep. a pH alto para producir (3aRf laR) -1- [1 ' - (ciclopentilcarbonil) -1,4' -bipiperidin-4-il] octahidro-2H-bencimidazol-2-ona (64 mg, 63%) como un polvo blanco. 1H NMR (400 MHz, META0L-D4) : d ppm 1.25 - 1.49 (m, 6 H) , 1.53 - 1.73 (m, 8 H), 1.76 - 2.03 (m, 9 H) , 2.18 - 2.36 (m, 3 H) , 2.51 - 2.62 (m, 2 H) , 2.91 - 3.11 (m, 6 H) , 3.56 - 3.68 (m, 1 H) , 4.13 (d, J=13.28 Hz, 1 H) , 4.58 (d, J=13.28 Hz, 1 H) . MS (M+l) : 403.3 Ejemplo 52: (3ai¾,laR)-1-{1 '- [3- (2-oxopirrolidin-l-il)propanoil] -bipiperidin-4-il}oct^hidro-2.H-bencdmidazol-2-ona A la solución de (3aR, 7aí?) -1- (1, 4 ' -bipiperidin-4-il) octahidro-2fí-bencimidazol-2-ona (0.25 mmol) en DMF seco (3 mL) fue añadido ácido 3- (2-oxopirrolidin-l-il)propanoico (47 mg, 0.3 mmol) seguido por HATU (114 mg, 0.3 mmol) y diisopropiletilamina (0.10 ml, 0.5 mmol) . La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 1 h, y la reacción fue apagada con agua (5 mL) y el solvente fue eliminado al vacio. Diclorometano (15 mi) fue añadido y lavado con NaHC03 saturado (10 mL) y salmuera (10 mL) y secado sobre Na2S04. El producto crudo fue purificado con LCMS prep. a pH alto para proporcionar el compuesto del titulo (53 mg,47%) como un polvo blanco. 1H NMR (400 MHz, METANOL-D4 ) : d ppm 1.26 - 1.51 (m, 6 H) , 1.55 - 1.73 (m, 2 H) , 1.75 - 2.08 (m, 9 H) , 2.19 - 2.37 (m, 5 H) , 2.56 (t, J=11.91 Hz, 2 H), 2.64 (t, J=7.03 Hz, 2 H) , 2.87 - 3.14 (m, 5 H) , 3.43 - 3.55 (m, 4 H) , 3.55 - 3.69 (m, 1· H) , 3.99 (d, J=13.28 Hz, 1 H) , 4.54 (d, J=13.28 Hz, 1 H) . MS (M+l) : 446.3 Ejemplo 53-57: Los ejemplos en la siguiente tabla fueron preparados a partir de (3a.R, 7aR) -1- (1,4' -bipiperidin-4-il) octahidro-2H-bencimidazol-2-ona o su sal y ácido correspondientes siguiendo el procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 52 Estructura Nombre Datos (Ejemplo) (3aR, 7aR) -1- [1- (1- 1H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-D) : c o benzoil-4-piperidil) -4- d ppm 1.25 - 1.61 (m, 5 H) , Ó piperidil] - 1.62-1.99 (m, 10 H ) , 2.15 - 2.35 3a, 4 , 5, 6, 7, 7a- Ó (m, 3 H), 2.44 - 2.59 (m, 1 H) , hexahidro-3H- 2.65 - 2.84 (m, 1 H) , 2.87 - u benzoimidazol-2-ona 3.08 (m, 5 H) , 3.53 - 3.95 (m, 2 Ejemplo 58: (trans (+/-)) -1- [1- [1- (tiofeno-2-carbonil) piperidil] -4-piperidil] -3a, 4,5,6,7, 7a-hexahidro-3H-benzoimidazol-2-ona Paso A: La preparación de tert-butil -[(trans (+/-)) -2-oxooctahidro-lH-bencimidazol-l-il ] -1,4' -bipiperidina-1 ' -carboxilato A una solución de (±) - (trans) -l-piperidin-4-iloctahidro-2H-bencimidazol-2-ona. HC1 (1.54 g, 5.95 mmol) en diclorometano (30 mL) fue añadido ácido acético (2 mL) y tert-butil 4-oxopiperidina-l-carboxilato (2.75 g, 13.82 mmol). A la mezcla fue luego añadido triacetoxi borohidruro de sodio (4.4 g, 20.75 mmol) y agitada a temperatura ambiente durante la noche. Más triacetoxi borohidruro de sodio (0.6 g, 2.83 mmol) fue luego añadido y la mezcla agitada a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla fue luego apagada con agua, diluida en diclorometano (200 mL) , lavada con NaOH 1N (7 mL) y salmuera (5 mL) , secada y concentrada al vacío. El producto crudo fue luego purificado sobre gel de sílice (diclorometano/etilacetato luego diclorometano/MeOH gradiente) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (1 g) . MS (M+l): 407.21 Paso B: La preparación de (trans ( +/-)) -1- ( 1 , 4 ' -bipiperidin-4-il ) octahidro-2H-bencimidazol-2-ona A una solución de tert-butil 4- [(trans (+/-)) -2- oxooctahidro-lH-bencimidazol-l-il] -1,4' -bipiperidina-1 ' -carboxilato (lg) en diclorometano (20 mL) fue añadido TFA (2 mi) y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. Más TFA (2 mL) fue luego añadido y la mezcla agitada durante otras 2 horas y luego concentrada al vacio para dar el producto del titulo. MS (M+l): 307.19 Paso B: La preparación de {trans (+/-)) -1- [ 1- [ 1- ( tiofeno 2-carbonil) -4-piperidil ] -4-piperidil ] -3a, ,5,6,7, 7a-hexahidro 3H-benzoimidazol-2-ona A una solución de (trans (+/-)) -1- ( 1 , 4 ' -bipiperidin-4-il) octahidro-2H-bencimidazol-2-ona .2TFA (180 mg, 0.31 mmol) en una mezcla de diclorometano y cloroformo (1:4) fue añadido diisopropiletilamina (0.2 mL, 1.1 mmol) seguido por tiofeno-2-carbonil cloruro (0.1 mL, 0.6 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla fue agitada 48 horas y- luego apagada con agua. Diluida en diclorometano (60 mL) y lavada con NaOH 1N (5 mL) y salmuera (5 mL) y concentrada al vacío. El crudo fue purificado por LCMS prep. a pH alto (acetonitrilo/agua) para proporcionar 26 mg del compuesto del título como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-D) : d ppm 1.26 - 1.58 (m, 6 H), 1.59 - 2.03 (m, 9 H) , 2.12 - 2.34 (m, 3 H) , 2.44 - 2.64 (m, 1 H), 2.82 - 3.06 (m, 6 H) , 3.62 - 3.84 (m, 1 H) , 4.29 -4.57 (m, 2 H), 4.63 (s, 1 H) , 7.01 (d, J=5.08 ??,? H) , 7.18 -7.27 (m, 1 H), 7.35 - 7.46 (m, 1 H) . MS (M+l): 417.3 Ejemplo 59: (trans (+/-)) -1- [1- [1- (2-fenilacetil) -4-piperidil] -4-piperidil] -3a, 4,5,6,7, 7a-hexahidro-3H-benzoimidazol-2-ona A una solución de (trans (+/-)) -1- (1, 4 ' -bipiperidin-4-il ) octahidro-2H-bencimidazol-2-ona .2TFA (180 mg, 0.31 mmol) en una mezcla de diclorometano y cloroformo (1:4) fue añadida diisopropiletilamina (0.2 mL, 1.1 mmol) seguido por fenilacetil cloruro (0.1 mi, 0.6 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla fue agitada 48 horas y luego apagada con agua. El residuo fue luego diluido en diclorometano (60 mi) y lavado con NaOH 1N (5 mL) y salmuera (5 mL) y luego concentrado al vacio. El crudo fue purificado por LCMS prep. a pH alto (acetonitrilo/agua) para proporcionar 32 mg de la sal de HC1 del compuesto del titulo como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1.00 - 1.53 (m, 6 H) , 1.57 - 1.90 (m, 9 H) , 1.97 (d, J=10.74 Hz, 1 H) , 2.07 - 2.25 (m, 2 H) , 2.29 (d, J=11.33 Hz, 1 H), 2.36 - 2.49 (m, 1 H) , 2.49 - 2.64 (m, 1 H) , 2.75 - 3.14 (m, 5 H) , 3.61 - 3.82 (m, 2 H) , 3.91 (d, J=13.09 Hz, 1 H) , 4.52 - 4.86 (ra, 2 H) , 7.25 (s, 5 H) . S (M+l) : 425.3 Ejemplo 60 y 61: Etil 4- [ (3aR, 7aS) -2-oxooctahidro-lH-bencimidazol-l-il] -1 , 4 ' -bipiperidina-1 ' -carboxilato y etil 4-[ (3aS, 7aR) -2-oxooctahidro-lH-bencimidazol-l-il] -1 , 4 ' -bipiperidina-1 ' -carboxilato Paso A: La preparación de cis ( +/-)-etil oxooctahidro-lH-bencimidazol-l-il ) -1,4' -bipiperidina-1 ' carboxilato A una solución de sal de cis- (+/-) -l-piperidin-4-iloctahidro-2H-bencimidazol-2-ona hidrocloruro (150 mg, 0.58 mmol) en 5 mL de MeOH fue añadido etil 4-oxopiperidina-l-carboxilato (119 mg, 0.69 mmol) y acetato de potasio (1 eq.). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 30 min y cianoborohidruro de sodio (182 mg, 2.90 mmol) fue añadido. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante la noche y concentrada al vacio. El residuo fue disuelto en 20 mL de DICLOROMETANO, y fue lavado con agua. La capa orgánica fue secada sobre MgS04, filtrada y concentrada al vacio. El crudo fue purificado por LCMS prep. a pH alto para proporcionar la mezcla racémica deseada como un sólido blanco (102 mg, 46%). MS (M+l) : 379.3 Paso B: Separación Quiral La mezcla racémica de cis (+/-)-etil 4- (2-oxooctahidro-lH-bencimidazol-l-il ) -1,4' -bipiperidina-1 ' -carboxilato (102 mg) fue separado por columna quiral AD (20% EtOH/Hex.) para proporcionar ambos enantiómeros, Isómero 1 (30mg) e Isómero 2 (35mg) .

Isómero 1: HPLC tiempo de retención = 5.146min, K': 0.24 (Columna Chiralpak AD, columna 4.6 x 250mm 40% Isopropanol/60% hexano) XH N R (400 MHz, CDC13) : d ppm 1.12 - 1.22 (m, 1H) , 1.25 (t, J = 7.13 Hz, 3H) , 1.34 - 1.50 (m, 3H) , 1.49 - 1.96 (m, 15H) , 2.27 (q, J = 11.72 Hz, 2H) , 2.36 - 2.50 (m, 1H) , 2.64 - 2.81 (m, 2H) , 2.87 - 3.02 (m, 2H) , 3.53 - 3.63 (m, 1H) , 3.62 - 3.75 (m, 1H) , 4.00 (s, 1H) , 4.12 (q, J = 7.10 Hz, 1H) , 4.20 (s, 1H) . MS (M+l) : 379.3 Isómero 2: HPLC tiempo de retención = 5.706min, K1: 0.37 (Columna Chiralpak AD, columna 4.6 x 250mm 40% Isopropanol/60% hexano). 1ti NMR (400 MHz, CDC13) : d ppm 1.12 - 1.23 (m, 1H) , 1.25 (t, J=7.03 Hz, 3H) , 1.34 - 1.49 (m, 3H) , 1.48 - 2.10 (m, 13H), 2.18 - 2.35 (m, 2H) , 2.35 - 2.53 (m, 1 H) , 2.72 (dd, J=11.82 Hz, 2H) , 2.85 - 3.07 (m, 2H) , 3.50 - 3.74 (m, 3H) , 3.98 - 4.38 (m, 4H) . MS (M+l): 379.3 Ejemplo 62 : Isopropil 4- [ (3aR, 7aS) -2-oxooctahidro-lH- bencimidazol-l-il] -1,4' -bipiperidina-11 -carboxilato Paso A: La preparación de tert-butil éster del ácido (IR, 2R) (2-benciloxiciclohexil) carbámico A una solución de 2-benciloxiciclohexilamina (5 g, 24.39 mmol) en diclorometano (60 mL) , di- tert-butildicarbonato (6.4 g, 29.28 mmol) fue añadido seguido por la adición de trietilamina (6.75 mL) a 0 °C. La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 4 h, diluida con diclorometano (80 mL) , lavada con solución de bicarbonato de sodio saturada (2 x 100 mL) . La capa orgánica fue separada, secada sobre sulfato de sodio anhidro y concentrada. El compuesto crudo obtenido fue purificado por cromatografía de columna en gel de sílice usando 2% MeOH/ diclorometano para dar el compuesto deseado como un sólido (7g, 95 %) . MS (M+l) : 306.07 Paso B: La preparación de tert-butil éster del ácido (IR, 2R) (2-Hidroxiciclohexil) -carbámico " A una solución de tert-butil éster del ácido (IR, 2R) (2-benciloxiciclohexil ) carbámico (7 g, .23 mmoles) en una mezcla 9:1 de etil acetato y metanol (80 mL) , 10% Pd-C (1.13 g) fue añadido e hidrogenado a 35 psi durante 4 h. El catalizador fue eliminado mediante filtración a través de una almohadilla de celita. El filtrado fue concentrado para dar el compuesto del titulo como un aceite (4.7 g, 95%). MS : (M+l): 215.95 Paso C: La preparación de ácido metanosulfónico (IR, 2R) (2-tert-butoxicarbonilaamino) ciclohexil éster rr0 NHHBoc A una mezcla de tert-butil éster del ácido (IR, 2R) (2-hidroxi-ciclohexil) -carbámico (4.7 g, 21.86 mmol) y trietilamina (6.08 mL) en diclorometano (80 mi), metanosulfonil cloruro (2.0 mL, 26.23 mmol) fue añadido a 0 °C. La mezcla de reacción fue agitada a °C durante 30 min y luego llevada hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue diluida con diclorometano (30 mL) , lavada con solución de bicarbonato de sodio saturada (80 mL) , la capa orgánica fue separada y secada sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente fue eliminado a presión reducida y el producto fue purificado por cromatografía flash (Diclorometano: MeOH 98:2) para dar el compuesto del título como un aceite (5.6 g, 87%) . MS: (M+l) : 294.12 Paso D: La preparación de tert-butil éster de (IR, 2S) ( 2-Azidociclohexil-ácido carbámico) 70 °C, 48 h A una solución de (IR, 2R) ácido metanosulfónico (2-tert-butoxicarbonilamino) ciclohexil éster ( 5.6 g, 19. llmmol) en DMF (60 mL) , azida de sodio (7.45 g, 114.66 mmol) fue añadida y la mezcla de reacción fue agitada a 70 °C durante 18 h. El examen TLC indicó que la reacción estaba incompleta, luego 2.48 g adicionales de azida de sodio fueron añadidos, y la agitación se continuó durante 24 h. El solvente fue eliminado a presión reducida, el residuo fue disuelto en etil acetato (100 mL) , lavado con solución de bicarbonato de sodio saturada (2 x 35 mL) y salmuera (2 x 40 mL) . La capa orgánica fue recogida y secada sobre sulfato de sodio. El solvente fue eliminado a presión reducida y el producto fue purificado por cromatografía flash (Diclorometano: MeOH = 99:1) para dar el compuesto del título como un sólido (1.8 g, 40%). MS (M+l) : 241.04 Paso E: La preparación de tert-butil éster del ácido (IR, 2S) (2-amino-ciclohexil) -carbámico A una solución del compuesto tert-butil éster de (IR, 2S) (2-Azidociclohexil-ácido carbámico) (1.8 g, 7.5 mmol) en metanol (20 mL) , 10% Pd-C (360 mg) fue añadido e hidrogenado a 32 psi durante 4 h en un hidrogenador Parr. La mezcla de reacción fue filtrada sobre una almohadilla de celita y el filtrado fue concentrado para dar el compuesto del título como un sólido (1.1 g, 69 %) , el cual fue usado sin purificación adicional. S:(M+1): 215.07 Paso F: La preparación de bencil éster del ácido (1S, 2R) -4- (2- tert-butoxicarbonilamino) -piperidina-l-carboxílico A una mezcla de tert-butil éster del ácido (IR, 2S) (2-amino-ciclohexil) -carbámico (1.1 g, 5.14 mmol) y N-benciloxicarbonil-4-pipeperidona (1.35 g, 6.16 mmol) en diclorometano (50 mL) , triacetoxiborohidruro de sodio (1.72 g, 8.2 mmol) fue añadido y la mezcla de reacción fue agitada durante 2 días a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue lavada con solución de bicarbonato de sodio sat. (2 x 30 mL) , la capa orgánica fue separada y secada sobre Na2S04 y concentrada a presión reducida para dar el producto crudo el cual fue purificado adicionalmente triturando con dietil éter para dar el compuesto del titulo (2 g, 90%) . MS : (ESI) (M+l) : 432.17 Paso G: La preparación de { 4- (2-aminociclohexilamino) -piperidina-1- bencil éster ácido carboxilico) } A una solución del compuesto bencil éster del ácido (1S, 2R) -4- (2- tert-butoxicarbonilamino) -piperidina-l-carboxilico (2 g, 4.6 mmol) en diclorometano (45 mL) , TFA (5 mL) fue añadido y agitada a temperatura ambiente durante 18 h. Los volátiles fueron eliminados a presión reducida. El producto fue disuelto en etil acetato (60 mL) y lavado con solución de carbonato de sodio 10% (2 x20 mi) y salmuera (2 x 20 mL) y secado sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente fue eliminado a presión reducida para dar el compuesto del titulo (1.48 g, 96%) . MS : (ESI) ( +l): 332.16 Paso H: La preparación de bencil éster del ácido 4- (2-oxo-octahidro-benzoimidazol-l-il) -piperidina-l-carboxilico A una solución del compuesto { 4- (2-aminociclohexilamino) -piperidina-1- bencil éster ácido carboxilico) } (1.48 g, 4. 7mmoles ) en acetonitrilo (50 mL) , 1, 1' -carbonildiimidazol (0.86g, 5.36mmoles) fue añadido y la mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción fue concentrada a presión reducida, disuelta nuevamente en diclorometano (60 mL) lavada con agua (2 x 100 mL) y secada sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente fue eliminado a presión reducida para dar el compuesto del titulo como un sólido (1.45 g, 90%). MS : (M+l): 358.13 Paso I: La preparación de ( l-piperidin-4-il-octahidro) -benzoimidazol-2-ona A una solución del compuesto bencil éster del ácido 4- (2-oxo-octahidro-benzoimidazol-l-il ) -piperidina-l-carboxílico (1.45g, 4.06 mmol) en metanol (25 mL) , 10% Pd/C (200 mg) fue añadido e hidrogenado a 32 psi en un hidrogenador Parr durante 4 h. El catalizador fue eliminado mediante filtración sobre una almohadilla de celita y el filtrado fue concentrado para dar el compuesto del titulo como un sólido (0.9 g, 90.6%). MS (M+l) : 224.3 Paso J: La preparación de isopropil 4- [ (3aR, 7aS) -2-oxooctahidro-lH-bencimidazol-l-il ] -1,4' -bipiperidina-1 ' -carboxilato A una mezcla de ( l-piperidin-4-il-octahidro) -benzoimidazol-2-ona (0.9 g, 4 mmol) e isopropil éster del ácido 4-oxo-piperidina-l-carboxilico (1.2 g, 6.48 mmol) en metanol (50 mL) , cianoborohidruro de sodio (0.750g, 12 mmol) seguido por cloruro de zinc (1.08 g, 8 mmol) fueron añadidos y la mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 2 días. El solvente fue eliminado a presión reducida; al residuo 30 mi de solución de NaOH 1 M fueron añadidos. El producto fue extraído con diclorometano (2 x 50 mL) . Los extractos orgánicos combinados fueron secados sobre MgS04, filtrados y concentrados a presión reducida para proporcionar el material crudo. El producto fue purificado por cromatografía flash (Diclorometano: MeOH = 95:5) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0.395g, 25%). MS : (M+l) : 393.23 Ejemplo 63: Isopropil 4- [ (3aS , 7aR) -2-oxooctahid.ro bencimidazol-l-il] -1,4' -bipiperidina-1 ' -carboxilato Paso A: La preparación de cis- (+/-) -tert-butil 4- (2-oxooctahidro-lH-bencimidazol-l-il ) -1,4' -bipiperidina-1 ' -carboxilato A una solución de sal de cis- (+/-) -l-piperidin-4-iloctahidro-2H-bencimidazol-2-ona hidrocloruro (263 mg, 1.01 mmol) en MeOH (5 mL) fue añadido tert-butil 4-oxopiperidina-l-carboxilato (241 mg, 1.21 mmol). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 30 min antes de que el cianoborohidruro de sodio (95 mg, 1.52 mmol) fuera añadido. La mezcla fue agitada durante la noche a temperatura ambiente, una cantidad adicional de tert-butil 4-oxopiperidina-l-carboxilato y cianoborohidruro de sodio (1 eq. cada uno) fue añadida y agitada a temperatura ambiente durante 3 días más.

El MeOH fue concentrado al vacío, el residuo disuelto en diclorometano (20 mL) y lavado con agua. La capa orgánica fue secada sobre MgS04, filtrada y concentrada al vacío. Para proporcionar el compuesto del título (244 mg, 59%) MS (M+l) : 407.4 Paso B: La preparación de sal de cis- ( +/- ) -1- ( 1 , ' -bipiperidin-4-il ) octahidro-2H-bencimidazol-2-ona hidrocloruro Una solución 4N de ácido clorhídrico en dioxano (1.0 mL, 4.0 mmol) fue añadido a una solución de cis- (+/-)- tert-butil 4- (2-oxooctahidro-lH-bencimidazol-l-il) -1,4' -bipiperidina-1 ' -carboxilato (244 mg, 0.60 mmol) del Paso ? en dioxano (5 mL) . La reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 7 h y la mezcla fue concentrada al vacío. El producto (251 mg) fue usado directamente para el próximo paso sin purificación adicional. MS (M+l): 307.4 Paso C: La preparación de cis- (+/-) -isopropil 4- (2-oxooctahidro-lH-bencimidazol-l-il ) -1,4' -bipiperidina-1 ' -carboxilato A una solución de sal de cis- (+/-) -1- (1, 4 ' -bipiperidin-4-il ) octahidro-2H-bencimidazol-2-ona hidrocloruro del Paso B ( 70 mg, 0.18 mmol) en 5 mi de acetona fue añadido carbonato de potasio (49 mg, 0.36 mmol) seguido por isopropil cloroformato 1M en tolueno (0.36 mi, 0.36 mmol) y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 3 h. La eliminación del solvente dio un residuo, el cual fue disuelto en diclorometano, y luego agua fue añadida. La mezcla fue pasada a través de cartuchos VARIAN CHEM ELUT™. El cartucho fue enjuagado con diclorometano (2x20 mL ) . La solución de diclorometano fue concentrada al vacio y el producto crudo fue purificado por LCMS prep. a pH alto para proporcionar el compuesto del titulo (40 mg, 56%) . 1H NMR (400 MHz, CDCI3 ) : d ppm 1.14 - 1.21 (m, 1H) , 1.23 (d, J = 6.25 Hz, 6H), 1.33 - 1.48 (m, 3H) , 1.48 - 1.67 (m, 6H) , 1.66 -1.95 (m, 8H) , 2.43 (t, J = 10.94 Hz, 1H) , 2.71 (t, J = 12.21 Hz, 2H), 2.95 (dd, J = 21.09, 10.35 Hz, 2H) , 3.52 - 3.63 (m, 2H) , 3.68 (t, J = 12.01 Hz, 1H) , 4.02 (s, 1H) , 4.20 (s, 2H) , 4.80 - 4.98 (ra, 1H) . MS (M+l): 393.3 Paso D: Separación Quiral La mezcla racémica obtenida en el Paso C (35 mg) fue separada en una columna OD quiral (30% EtOH/Hexano) para proporcionar enantiómeros, isómero 1 e isómero 2.

Isómero 1 (Ejemplo 63) (10 mg) : (Identificado como el Ejemplo 63 comparando el tiempo de retención con el Ejemplo 62 preparado por el método independiente descrito anteriormente) HPLC tiempo de retención = 7.956min, K' : 0.92 (columna Chiralpak OD, columna 4.6 x 250mm 20% Etanol/80% hexano) : 1H NMR (400 MHz , CDC13) d ppm 1.24 (d, J = 6.25 Hz, 6H) , 1.33 -1.46 (m, 1H), 1.50 - 1.66 (m, 15H) , 1.65 - 1.78 (m, 2H) , 1.75 - 2.08 (m, 4H) , 2.21 - 2.56 (m, 1H) 2.64 - 3.13 (m, 2H) , 3.49 - 3.86 (m, 2H), 4.00 - 4.41 (m, J = 67.57 Hz, 2H) , 4.84 - 4.96 (m, 1H) . MS (M+l) : 393.2.

Isómero 2 (Ejemplo 62) (10 mg) : HPLC tiempo de retención = 9.160min (Idéntico al tiempo de retención del Ejemplo 62 preparado por el método independiente descrito anteriormente) , K' : 1.21 (columna Chiralpak OD, columna 4.6 x 250mm 20% Etanol/80% hexano) 1ti NMR (400 MHz, CDC13) d ppm 0.84 - 1.15 (m, 2H), 1.24 (d, J = 6.25 Hz, 6H) , 1.30 - 1.51 (m, 5H) , 1.48 - 1.78 (m, 11H) , 1.78 - 1.97 (m, 2H) , 1.96 - 2.22 (m, 1H) , 2.21 - 2.61 (m, 1H) , 2.61 - 3.09 (m, 2H) , 3.18 - 3.82 (m, 3H) , 3.89 - 4.46 (m, 2H) , 4.83 - 4.97 (m, 1H) . MS (M+l): 393.2 Ejemplo 64: cis (+/-) -1- (1 ' -benzoil-1 , 4 ' -bipiperidin 1) octahidro-2H-bencimidazol-2-ona Paso A: La preparación de cis- ( +/-) -bencil-4- ( 2-oxooctahidro-lH-bencimidazol-l-il ) -1,4' -bipiperidina-1 ' -carboxilato Siguiendo el procedimiento similar al descrito en el paso A del Ejemplo 60 y 61, cis- (+/-) -bencil-4- ( 2-oxooctahidro-lH-bencimidazol-l-il) -1, 4 ' -bipiperidina-1 ' -carboxilato (800 mg, 94%) fue obtenido. MS (M+l): 441.4 Paso B: La preparación de cis- (+/-) -1- (1, 41 -bipiperidin-4-il ) octahidro-2H-bencimidazol-2-ona A una solución de cis- (+/-) -bencil-4- ( 2-oxooctahidro-lH-bencimidazol-l-il ) -1 , 4 ' -bipiperidina-11 -carboxilato (800 mg, 1.82 mmol) en EtOH (50 mL) fue añadido 10% Pd/C (80 mg) y la mezcla fue hidrogenada a 40 psi durante 3 h. La filtración del catalizador sobre celita y la eliminación de solvente proporcionó el compuesto del titulo (372 mg, 67%) , el cual fue usado sin purificación adicional. MS (M+l) : 306.0 Paso C: La preparación de cis (+/-) -1- ( 1 ' -benzoil-1 , 4 ' -bipiperidin-4-il ) octahidro-2H-bencimidazol-2-ona Una solución de ácido benzoico (21 mg, 0.17 mmol), HATU mg, 0.17 mmol) y diisopropiletilamina (0.06 mi, 0.34 mmol) en DMF seco (3 mL) fue agitada a temperatura ambiente durante 10 minutos. Cis- (+/-) -1- (1, 4 ' -bipiperidin-4-il ) octahidro-2H-bencimidazol-2-ona cruda del Paso B: La preparación de B (51 mg, 0.17 mmol) fue añadida a la solución y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. El solvente fue eliminado al vacio, el residuo fue disuelto en diclorometano (15 mL) , lavado con NaHC03 saturado y salmuera y secado sobre Na2SC>4. El producto crudo fue purificado con LCMS prep. a pH alto para proporcionar el compuesto del titulo (28 mg, 41%). ?? NMR (400 MHz, CDC13) : d ppm 1.14 - 1.29 (m, 1H) , 1.33 - 1.48 (m, 2H) , 1.50 - 2.00 (m, 13H) , 2.19 - 2.36 (m, 2H) , 2.46 - 2.60 (m, 1H) , 2.65 - 2.86 (m, 1H) , 2.88 - 3.10 (m, 3H), 3.53 - 3.63 (m, 2H) , 3.63 - 3.74 (m, 1H) , 3.74 - 3.91 (m, 1H), 4.02 (s, 1H), 4.77 (d, J = 9.18 Hz, 1H) , 7.36 - 7.44 (m, 5H) . MS (M+l) : 411.2 Ejemplo 65: cis (+/-) -1- [1 '- (ciclopentilcarbonil) -1 , 41 -bipiperidin-4-il] octahidro-2H-bencimidazol-2-ona Siguiendo el procedimiento del paso C del Ejemplo 64, cis (+/-)-1-[1'- (ciclopentilcarbonil) -1,4' -bipiperidin-4-il ] octahidro-2H-bencimidazol-2-ona (20 mg, 20%) fue obtenida.

XH NMR (400 MHz, CDC13) d ppm 1.07 - 1.27 (m, 1H) , 1.31 - 1.47 (m, 3H), 1.47 - 1.98 (m, 20H) , 2.14 - 2.37 (m, 2H) , 2.39 - 2.65 (m, 2H) , 2.81 - 3.06 (m, 4H) , 3.49 - 3.66 (m, 2H) , 3.68 (t, J = 11.91 Hz, 1H), 3.93 - 4.13 (m, 2H) , 4.69 (d, J = 13.28 Hz, 1H) . MS (M+l) : 403.3 Ejemplo 66: cis (+/-) -1- [1 ' - (3-tienilcarbonil) -1 , 4 ' -bipiperidin-4-il] octahidro-2H-bencimidazol-2-ona Siguiendo el procedimiento del paso C del Ejemplo 64, cis (+/-) -1- [1 ' - (3-tienilcarbonil) -1,4' -bipiperidin-4-il] octahidro-2H-bencimidazol-2-ona (17 mg, 19%) fue obtenida. ? NMR (400 MHz, CDC13) d ppm 1.13 - 1.30 (m, 1H) , 1.31 - 2.04 (m, 17H), 2.14 - 2.40 (m, 2H) , 2.46 - 2.62 (m, 1H) , 2.65 -3.16 (m, 3H) , 3.53 - 3.63 (m, 2H) , 3.63 - 3.75 (m, 1H) , 3.94 -4.12 (m, 1H) , 4.71 (s, 1H) , 7.17 (dd, J = 4.98, 1.07 Hz, 1H) , 7.33 (dd, J = 5.08, 2.93 Hz, 1H) , 7.50 (dd, J = 2.83, 0.88 Hz, 1H) . MS (M+l) : 417.3 Ejemplo 67: cis (+/-) -1- [1 ' - (2-tienilcarbonil) bipiperidin-4-il] octahidro-2H-bencimidazol-2-ona Siguiendo el procedimiento del paso C del Ejemplo 64, cis (+/-)-l- [1 ' - (2-tienilcarbonil) -1, 41 -bipiperidin-4-il] octahidro-2H-bencimidazol-2-ona (39 mg, 33%) fue obtenida. ¾ NMR (400 MHz, CDC13) : d ppm 1.13 -1.28 (m, 1H), 1.33 - 1.45 (m, 1H) , 1.45 - 1.98 (m, 15H) , 2.19 - 2.35 (m, 2H), 2.45 - 2.62 (m, 1H) , 2.85 - 3.08 (m, 4H) , 3.53 - 3.63 (m, 2H) , 3.63 - 3.76 (m, 1H), 4.03 (s, 1H) , 4.50 (s, 1H) , 7.04 (dd, J= 4.98, 3.61 Hz, 1H), 7.25 - 7.30 (m, 1H) , 7.43 (dd, J = 4.98, 0.88 Hz, 1H) . S (M+l) : 417.3 Ejemplo 68: cis (+/-) -1- (1 ' -butiril-1 , 4 ' -bipiperidin-4-il) octahidro-2H-bencimidazol-2-ona Siguiendo el procedimiento del paso C del Ejemplo 64, cis (+/-) -1- (1 ' -butiril-1, 41 -bipiperidin-4-il ) octahidro-2H-bencimidazol-2-ona (20 mg, 18%) fue obtenida. 1ti NMR (400 MHz, CDC13) : d ppm 0.96 (t, J = 7.32 Hz, 3H) , 1.12 - 1.28 (m, 1H) , 1.30 - 1.97 (m, 17H) , 2.16 - 2.37 (m, 4H) , 2.39 - 2.60 (m, 2H), 2.81 - 3.08 (m, 3H) , 3.50 - 3.63 (m, 2H) , 3.62 - 3.79 (m, 1H), 3.91 (d, J = 12.50 Hz, 1H) , 4.01 (s, 1H) , 4.68 (d, J = 12.89 Hz, 1H) . MS (M+l): 377.3 Ejemplo 69: (3aS , 7aS) -l-metil-3- [1- [1- [3- (2- oxopirrolidin-l-il) propanoil] -4-piperidil] -4-piperidil] - 33,4,5,6,7, 7a-hexahidrobenzoimidazol-2-ona Paso A: La preparación de tert-butil 4- [ ( 3aS , 7aS ) -3- metil-2-oxooctahidro-lH-bencimidazol-l-il ] piperidina-1- carboxilato A una solución de ( 3aS, 7aS) -l-piperidin-4-iloctahidro-2ií-bencimidazol-2-ona (1.5 g, 4.64 mmol) en DMF (30 mL) fue añadido NaH (0.56 g, 14 mmol) y fue agitada durante una hora a temperatura ambiente. Metil yoduro (0.35 mL, 5.65 mmol) fue luego añadido en forma de gotas y fue agitada durante 2 h a temperatura ambiente. La reacción fue luego apagada mediante la adición lenta de hielo/agua y el solvente fue eliminado a presión reducida. El residuo fue disuelto en diclorometano, lavado con solución de NaHC03 acuosa saturada y luego con salmuera, secado y concentrado al vacio para dar el compuesto del titulo, el cual fue usado para el próximo paso sin purificación. MS (M+l): 338.3 Paso B: La preparación de ( 3aS, 7aS) -l-metil-3-piperidin-4-iloctahidro-2H-bencimidazol-2-ona Tert-butil 4- [ (3aS, 7aS) -3-metil-2-oxooctahidro-lH-bencimidazol-l-il] piperidina-l-carboxilato crudo fue disuelto en dioxano (10 mL) y HC1 4 M (5 mL) fue luego añadido. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente y luego concentradas al vacio para proporcionar un sólido amarillo pálido (1.38 g) .

La sal fue luego tratada con MP-carbonato para dar la base libre del compuesto del titulo. MS (M+l) : 238.3 Paso C: La preparación de tert-butil 4- [ (3aS, 7aS) -3-metil-2-oxooctahidro-lH-bencimidazol-l-il ] -1, ' -bipiperidina-11 -carboxilato (3aS, 7aS) -l-metil-3-piperidin-4-iloctahidro bencimidazol-2-ona (1.13 g, 4.75 mmol) fue disuelta en MeOH (10 mL) y tert-butil 4-oxopiperidina-l-carboxilato (lg, 5.02 mmol) fue luego añadido. Una solución que contiene cianoborohidruro de sodio (0.49 g, 7.10 mmol) y ZnCl2 (0.38 g, 2.79 mmol) en MeOH (2 mL) fue añadida y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. El solvente fue luego eliminado a presión reducida y el residuo fue disuelto en diclorometano (150 mL) . La capa orgánica fue lavada con NaOH 1N (10 mL) y salmuera (5 mL) , secada y concentrada al vacio. El residuo fue purificado por cromatografía de columna (gradiente MeOH-diclorometano) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (1.6 g, 80%). MS (M+l) : 421.4.

Paso D: La preparación de ( 3aS , 7aS ) -1- ( 1 , 4 ' -bipiperidin-4-il) -3-metiloctahidro-2H-bencimidazol-2-ona Tert-butil 4- [ ( 3aS , 7aS ) -3-metil-2-oxooctahidro-lH-bencimidazol-l-il] -1, 4 ' -bipiperidina-1 ' -carboxilato (1.6 g, 3.80 mmol) fue disuelto en MeOH (20 mL) , HC1 4M en dioxano fue añadido (4 mL) y la mezcla agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla fue luego concentrada al vacío para proporcionar un sólido amarillo pálido el cual fue lavado con MeOH para dar la sal de HC1 del compuesto del título como un sólido blanco (l.lg, 60 % durante 4 Paso B: La preparación de s) . MS (M+l) : 321.3 Paso E: La preparación de ( 3aS, 7aS) -l-metil-3- [ 1- [ 1- [3- (2-oxopirrolidin-l-il) propanoil] -4-piperidil ] -4-piperidil ] - 3a, 4,5,6,7, 7a-hexahidrobenzoimidazol-2-ona) A una solución de (3aS, 7aS) -1- (1, 4 ' -bipiperidin-4-il ) -3-metiloctahidro-2H-bencimidazol-2-ona . 2 HC1 (71 mg, 0.18 mmol) en D F (4 mL) fueron añadidos diisopropiletilamina (0.1 mL, 0.57 mmol) y ácido 3- ( 2-oxopirrolidin-l-il ) propanoico (34 mg, 0.2 mmol) a temperatura ambiente, la mezcla fue sonicada para disolver los materiales de partida y HATU (75 mg, 0.2 mmol) fue luego añadido. El solvente fue eliminado a presión reducida y la mezcla fue diluida en diclorometano (60 mL) . La mezcla fue lavada con NaOH 1N (5 mL) y salmuera (5 mL) y concentrada al vacio. El residuo fue luego purificado por LCMS prep. a pH alto para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido blanco (44 mg, 49%) . Sal de HC1-1H NMR (400 MHz, METANOL-D4) d ppm 1.24 - 1.53 (m, 4 H) , 1.53 - 1.71 (m, 1 H) , 1.76 - 2.11 (m, 7 H) , 2.10 - 2.37 (m, 4 H) , 2.41 (t, J=8.20 Hz, 3 H) , 2.55 - 2.81 (m, 4 H) , 2.66 (s, 3 H) , 2.87 - 3.01 (m, 1 H), 3.05 - 3.22 (m, 3 H) , 3.39 - 3.67 (m, 8 H) , 3.74 - 3.89 (m, 1 H) , 4.14 (d, J=14.45 Hz, 1 H) , 4.67 (d, J=13.67 Hz, 1 H) . MS (M+l) : 460.2 Ejemplo 70: (3aS , 7aS) -3- [1- [1- (ciclopropanocarbonil) -4-piperidil] -4-piperidil] -l-metil-3a, 4 ,5,6,7, 7a-hexahidrobenzoimidazol-2-ona A una solución de (3aS, 7aS) -1- (1, 4 '-bipiperidin-4-il) -3-metiloctahidro-2H-bencimidazol-2-ona. 2 HC1 (71 mg, 0.18 mmol) en DMF (4 mL) fue añadido diisopropiletilamina (0.1 mL, 0.57 mmol) y ácido ciclopropanocarboxilico (32 JJL, 0.4 mmol) a temperatura ambiente, la mezcla fue sonicada para disolver los materiales de partida y HATU (75 mg, 0.2 mmol) fue luego añadido. La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente y el solvente fue eliminado a presión reducida. El residuo fue disuelto en diclorometano (60 mL) , la mezcla fue lavada con NaOH 1N (5 mL) y salmuera (5 mL) y luego concentrada al vacio. El producto crudo fue luego purificado por LCMS prep de pH alto para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido blanco, el cual fue convertida a su sal de HC1 (60 mg, 78%) . 1H NMR (400 MHz, METAOL-D4) d ppm 0.72 - 0.95 (m, 4 H) , 1.24 - 1.53 (m, 6 H) , 1.61 (d, J=12.50 Hz, 1 H) , 1.70 (d, J=14.06 Hz, 1 H) , 1.79 - 2.02 (m, 7 H) , 2.03 - 2.12 (m, 1 H) , 2.21 - 2.38 (m, 3 H) , 2.50 - 2.65 (m, 2 H) , 2.65 (s, 3 H) , 2.87 -2.98 (m, 1 H) , 2.99 - 3.12 (m, 2 H) , 3.14 (d, J=13.28 Hz, 1 H) , 3.34 (s, 1 H), 3.51 - 3.73 (m, 1 H) , 4.40 (d, J=13.28 Hz, 1 H) , 4.56 (d, J=12.89 Hz, 1 H) . MS (M+l) : 389.2.

Ejemplo 71: (3aS , 7aS) -l-metil-3- [1- [1- (2-metilbenzoil) -4-piperidil] -4-piperidil] -3a, 4 ,5,6,7, 7a-hexahidrobenzoimidazol-2-ona A una solución de _(_3aS, 7aS ) -1- ( 1 , 41 -bipiperidin-4-il ) -3-metiloctahidro-2H-bencimidazol-2-ona . 2 HC1 (71 mg, 0.18 mmol) en DMF (4 mL) fue añadido diisopropiletilamina (0.1 mL, 0.57 mmol) y ácido 2-metilbenzoico (30 mg, 0.2 mmol) a temperatura ambiente, la mezcla fue luego sonicada para disolver el material de partida y HATU (75 mg, 0.2 mmol) fue luego añadido. La mezcla de. reacción fue agitada a temperatura ambiente y el solvente fue eliminado a presión reducida. La mezcla fue disuelta en diclorometano (60 mL) , lavada con NaOH 1N (5 mL) y salmuera (5 mL) y luego concentrada al vacío. El residuo fue luego purificado por LCMS prep. a pH alto para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (44 mg, 51%) . (Sal de HC1)1H NMR (400 MHz, METANOL-D4) d ppm 1.23 - 1.56 (m, 5 H) , 1.60 (d, J=12.89 Hz, 1 H) , 1.69 (d, J=11.72 Hz, 1 H) , 1.74 - 1.96 (m, 6 H), 1.97 - 2.11 (m, 2 H) , 2.23 (s, 3 H) , 2.15 - 2.38 (m, 3 H) , 2.51 -2.62 (m, 2 H), 2.64 (s, 3 H) , 2.83 (t, J=11.91 Hz, 1 H) , 2.94 (t, J=10.16 Hz, 1 H), 3.04 (t, J=11.72 Hz, 3 H) , 3.39 - 3.54 (m, 1 H) , 3.57 - 3.71 (m, 1 H), 4.74 (d, J=12.89 Hz, 1 H) , 7.03 - 7.42 (m, 4 H) . MS (M+l) : 439.3.

Ejemplo 72: (3aS , 7aS) -1- [1- [1- (3-metoxitiofeno-2-carbonil) -4-piperidil] -4-piperidil] -3-metil-3a, 4,5,6,7, 7a-hexahidrobenzoimidazol-2-ona A una solución de (3aS, 7aS) -1- (1, 4 ' -bipiperidin-4-il) octahidro-2H-bencimidazol-2-ona. 2 HC1 (71 mg, 0.18 mmol) en DMF (4 mL) fue añadido diisopropiletilamina (0.1 mL, 0.57 mmol) y ácido 3-metoxitiofeno-2- carboxílico (35 mg, 0.2 mmol) a temperatura ambiente, la mezcla fue luego sonicada para disolver los materiales de partida y HATU (75 mg, 0.2 mmol) fue luego añadido. El solvente fue eliminado a presión reducida y la mezcla fue diluida en diclorometano (60 mL) . La mezcla fue lavada con NaOH 1N (5 mL) y salmuera (5 mL) y concentrada al vacio. El residuo fue luego purificado por LCMS prep. a pH alto para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido blanco (49 mg, 55%) . 1H MR (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1.21 - 1.41 (m, 4 H) , 1.42 - 1.56 (m, 2 H) , 1.57 - 1.67 (m, 1 H) , 1.67 - 1.88 (m, 7 H) , 1.99 (d, J=8.98 Hz, 2 H) , 2.15 - 2.34 (m, 3 H) , 2.40 - 2.57 (m, 2 H) , 2.65 (s, 3 H) , 2.78 - 2.89 (m, 2 H), 2.93 (t, J=9.96 Hz, 2 H) , 3.43 (s, 1 H) , 3.64 - 3.81 (m, 1 H) , 3.85 (s, 3 H), 4.11 - 4.47 (m, 1 H) , 6.74 (d, J=5.47 Hz, 1 H) , 7.29 (d, J=5.47 Hz, 1 H) . MS (M+l)-: 461.2.

Ejemplo 73: Etil 4- [4- [ (3aS , 7aS) -2-oxo-3-prop-2-enil- 3a, 4 , 5 , 6 , 7 , 7a-hexahidrobenzoimidazol-l-il] -1-piperidil]piperidina-l-carboxilato Paso A: Preparación de tert-butil 4- [ (3aS, 7aS) -3-alil-2- oxooctahidro-lH-bencimidazol-l-il ] piperidina-l-carboxilato A una solución de (3aS, 7aS) -l-piperidin-4-iloctahidro-2H-bencimidazol-2-ona (0.4 g, 1.24 mmol) en DMF (10 mL) fue añadido NaH (123 mg, 3.1 mmol). La mezcla fue luego agitada durante una hora a temperatura ambiente. Alil yoduro (0.13 mL, 1.36 mmol) fue luego añadido en forma de gotas y la agitación continuó durante 2 horas. La reacción fue apagada por la adición lenta de hielo/agua y el solvente fue eliminado a presión reducida. El residuo fue diluido en diclorometano (120 mL) y fue lavado con agua (5 mL) y luego salmuera, secado y concentrado al vacio para proporcionar el compuesto del titulo, el cual fue usado para el próximo paso sin ninguna purificación. MS ( +l) : 364.4.

Paso B: Preparación de ( 3aS, 7aS) -l-alil-3-piperidin-4-iloctahidro-2H-bencimidazol-2-ona rert-butil 4- [ (3aS, 7aS) -3-alil-2-oxooctahidro-lfí- bencimidazol-l-il ] piperidina-l-carboxilato fue disuelto en metanol (20 mL) y HC1 4 M (7 mL) fue luego añadido. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente y luego concentrada al vacio. La sal fue luego convertida a la base libre usando MP-carbonato. MS (M+l): 264.2.

Paso C: Preparación de etil 4- [ (3aS, 7aS) -3-alil-2-oxooctahidro-lH-bencimidazol-l-il ] -1,4' -bipiperidina-1 ' -carboxilato (3aS, 7aS) -l-alil-3-piperidin-4-iloctahidro-2H-bencimidazol-2-ona (183 mg, 0.69 mmol) fue disuelto en MeOH (2 mL) y etil 4-oxopiperidina-l-carboxilato (100 L, 0.66 mmol) fue añadido. Una solución de cianoborohidruro de sodio (82 mg, 1.19 mmol) y cloruro de zinc (47 mg, 0.34 mmol) en MeOH (1 mL) fue luego añadida en forma de gotas a temperatura ambiente. La mezcla fue luego agitada durante 3 horas y luego más cianoborohidruro de sodio (40 mg) fue añadido y la mezcla agitada a temperatura ambiente durante la noche. El solvente fue luego eliminado a presión reducida y el residuo fue diluido en diclorometano (80 mL) . Lavado con NaOH 1N (5 mL) y salmuera, secado y concentrado al vacio. El residuo fue purificado por LC S prep. a pH alto para proporcionar el compuesto del titulo (120 mg) . 1H NMR (400 MHz , METANOL-D4) 5ppm 1.24 (t, J=7.03 Hz, 3 H) , 1.28 - 1.48 (m, 6 H) , 1.53 -1.64 (m, 1 H) , 1.65 - 1.74 (m, 1 H) , 1.77 - 1.99 (m, 6 H) , 1.99 - 2.10 (m, 1 H) , 2.22 - 2.36 (m, 3 H) , 2.42 - 2.58 (m, 1 H), 2.69 - 2.86 (m, 3 H) , 2.89 - 3.11 (m, 3 H) , 3.56 - 3.71 (m, 1 H) , 3.72 - 3.78 (m, 2 H) , 4.09 (q, J=7.16 Hz, 2 H) , 4.17 (d, J=13.28 Hz, 2 H) , 5.03 - 5.26 (m, 2 H) , 5.62 - 5.84 (m, 1 H) . MS (M+l) : 419.2 Ejemplo 74: Etil 4- [ (3aS, 7aS) -3-isopropil-2-oxooctahidro-lff-bencimidazol-l-il] -1,4' -bipiperidina-1 ' -carboxilato Paso A: Preparación de tert-butil 4- [ (3aS, 7aS) -3-isopropil-2-oxooctahidro-lfí-bencimidazol-l-il ] piperidina-1-carboxilato A una solución de ( 3aS, 7aS) -l-piperidin-4-iloctahidro-2.fi-bencimidazol-2-ona (0.4 g, 1.24 mmol) en DMF (10 mL) fue añadido NaH (123 mg, 3.1 mmol) y la mezcla fue luego agitada durante una hora a temperatura ambiente. Isopropil yoduro (0.14 mL, 1.36 mmol) fue luego añadido en forma de gotas y la agitación continuó durante 2 horas. La reacción fue apagada por la adición lenta de hielo/agua y el solvente fue eliminado a presión reducida. El residuo fue diluido en diclorometano (120 mL) y fue lavado con agua (5 mL) y salmuera, secado y concentrado al vacio para dar el compuesto del titulo, el cual fue usado para el próximo paso sin ninguna purificación. MS (M+l) : 366.3.

Paso B: Preparación de ( 3aS, 7aS) -l-isopropil-3-piperidin-4-iloctahidro-2H-bencimidazol-2-ona Tert-butil 4- [ ( 3aS, 7aS) -3-isopropil-2-oxooctahidro-líf-bencimidazol-l-il ] piperidina-l-carboxilato fue disuelto en metanol (20 mL) y HC1 4 M (7 mL) fue luego añadido. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente y luego concentrada al vacio para proporcionar el compuesto del titulo. MS (M+l): 266.34 Paso C: Preparación de etil 4- [ (3aS, 7aS) -3-isopropil-2-oxooctahidro-lH-bencimidazol-l-il ] -1,4' -bipiperidina-11 -carboxilato (3aS, 7aS) -l-isopropil-3-piperidin-4-iloctahidro-2H-bencimidazol-2-ona (85 mg, 0.3 mmol) fue disuelto en eOH (2 mL) y etil 4 -oxopipe r idina - 1 - ca rbox i 1 a t o (48 µ?,, 0.32 mmol) fue añadido. Una solución de cianoboróhidruro de sodio (31 mg, 0.45 mmol) y cloruro de zinc (20 mg , 0.15 mmol) en MeOH (1 mL) fue luego añadida en forma de gotas a temperatura ambiente. La mezcla fue luego agitada durante 3 horas y luego más cianoborohidruro de sodio (40 mg) fue añadido y la mezcla agitada a temperatura ambiente durante la noche. El solvente fue luego eliminado a presión reducida y el residuo fue diluido en diclorometano (80 mL) y fue lavado con NaOH 1N (5 mL) , salmuera y luego secado y concentrado al vacio. El residuo fue purificado por LCMS prep. a pH alto para proporcionar el compuesto del titulo (30 mg) . Base Iibre-1H NMR (400 MHz, METANOL-D4) : d ppm 1.14 (dd, J=6.84, 5.27 Hz, 6 H), 1.20 (t, J=7.23 Hz, 3 H), 1.28 - 1.45 (m, 6 H), 1.54 (d, J=12.50 Hz, 1 H) , 1.61 - 1.69 (m, 1 H) , 1.75 - 1.92 (m, 6 H) , 2.12 -2.32 (m, 4 H), 2.38 - 2.52 (m, 1 H), 2.64 - 2.81 (m, 2 H) , 2.80 - 2.92 (m, 2 H), 2.92 - 3.05 (m, 2 H) , 3.52 -3.65 (m, 1 H) , 3.83 - 3.98 (m, 1 H), 4.05 (q, J=7.03 Hz, 2 H) , 4.13 (d, J=13.28 Hz, 2 H) . MS (M+l) : 421.4 Ejemplo 75: (3aS , 7aS) -1- (1 ' - (1-metilciclopropanocarbonil) -1,4' -bipiperidin-4-il) hexahidro-lH-benzo [d] imidazol-2 (3H) -ona HBTU (284 mg, 0.75 mmol) fue añadido a una solución de ácido 1-metilciclopropanocarboxílico (75 mg, 0.75 mmol), N,N-diisopropiletil amina (194 mg, 1.50 mmol) y ( 3aS, 7aS ) -1- ( 1 , 4 ' -bipiperidin-4-il) hexahidro-lH-benzo [d] imidazol-2 (3H) -ona (153.22 mg, 0.50 mmol) en DMA (10 mL) y agitada a temperatura ambiente durante la noche. Concentrada al vacio, diluida en diclorometano (50ml) y lavada con NaHC03 sat. (lOmL). La capa orgánica fue secada sobre MgS04, filtrada y concentrada al vacio. El producto crudo fue purificado por LCMS prep. a pH alto para dar el compuesto del titulo (40mg, 20.6%). 1H NMR (400 Hz, CLOROFORMO-D) : . 5 ppm 0.51 - 0.59 (m, 2 H) 0.86 -0.94 (m, 2 H) 1.30 (s, 3 H) 1.33 - 1.45 (m, 6 H) 1.68 (s, 1 H) 1.74 - 1.84 (m, 7 H) 1.96 (d, J=10.16 Hz, 1 H) 2.21 - 2.32 (m, 3 H) 2.48 (t, J=11.13 Hz, 1 H) 2.76 (s, 1 H) 2.92 - 3.03 (m, 4 H) 3.71 - 3.81 (m, 1 H) 4.49 (s, 3 H) . MS ( +l): 389.2 Ejemplo 76-81: Los Ejemplos 76-81 fueron preparados a través del método de acoplamiento HBTU similar al del Ejemplo 75, comenzando a partir de (3aS, 7aS) -1- (1 , 4 ' -bipiperidin-4- il) octahidro-2H-bencimidazol-2-ona y a partir del ácido carboxilico correspondiente (3aS,7aS)-l-(l' 1H NMR (Sal de HC1) (400 MHz , isobutiril-1 , 4 ' METANOL-D4): d ppm 0.99 - 1.17 bipiperidin-4- (m, 6 H) , 1.30 - 1.50 (m, 4 H) , il) octahidro-2H 1.52 - 1.75 (m, 2 H) , 1.75 - bencimidazol-2- 1.87 (m, 2 H) , 1.92 (d, J=13.67 Hz, 1 H), 1.98 (d, J=8.59 Hz, 2 H) , 2.14 - 2.38 (m, 5 H) , 2.39 - 2.52 (m, 1 H ) , 2.64 (t, J=12.50 Hz, 1 H) , 2.92 - 3.06 (m, 3 H) , 3.08 - 3.25 (m, 3 H) , 3.42 - 3.56 (m, 1 H) , 3.59 - 3.69 (m, 2 H) , 3.83 (t, J=11.52 Hz, 1 H) , 4.23 (d, J=14.45 Hz, 1 H), 4.72 (d, J=12.50 Hz, 1 H) . MS (M+l) : 377.2.

Ejemplo 82: Isopropil 4- ( (3aS , 7aS) -2-oxooctahidro-lH-benzo [d] imidazol-l-il) -1,4' -bipiperidina-1 ' -carboxilato (3aS, 7aS) -1- (1, 41 -bipiperidin-4-il) hexahidro-lH-benzo [d] imidazol-2 (3H) -ona dihidrocloruro (0.68 g, 1.79 mmol) fue disuelto en diclorometano (20 mL) y trietilamina (0.75 mL, 5.38 mmol) fue añadido. Isopropil cloroformato (1.792 mL, 1.79 mmol) (solución 1M en tolueno) fue añadido en forma de gotas a 0 °C. La mezcla fue agitada durante 2 horas luego diluida en diclorometano (60 mL) y la mezcla se hizo básica con NaOH 1N. Las fases fueron separadas y la fase ac. fue extraída con diclorometano (2x25 mL) . Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera (5 mL) y concentradas a presión reducida. El crudo fue luego purificado por LCMS prep. a pH alto para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (560 mg, 80%) . 1H MR (400 MHz, CLOROFORMO-D): d ppm 1.22 (d, J=6.25 Hz, 6 H) , 1.26 - 1.49 (m, 6 H), 1.58 - 1.70 (m, 2 H) , 1.72 - 1.84 (m, 7 H) , 1.94 (d, J=11.33 Hz, 1 H), 2.14 - 2.32 (m, 3 H) , 2.33 - 2.47 (m, 1 H) , 2.69 (t, J=13.09 Hz, 2 H), 2.84 - 2.96 (m, 2 H) , 2.96 - 3.06 (m, 1 H) , 3.65 - 3.81 (m, 1 H) , 4.07 - 4.28 (m, 2 H) , 4.43 (s, 1 H) , 4.80 - 4.94 (m, 1 H) . MS (M+l) : 393.2 Ejemplo 83-86: Los ejemplos en la siguiente tabla fueron preparados a partir de (3aS , 7aS) -1- (1,4' -bipiperidin-4-il) octahidro-2H-bencimidazol-2-ona o su sal y con el roformato correspondiente siguiendo el método similar descrito en el Ejemplo 82 Estructura Nombre Datos (Ejemplo) prop-l-en-2-il 4- ( (3aS, 7aS) -2- 1H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-D) : oxooctahidro-lH- d ppm 1.36 (d, J=10.55 Hz, 1 H) benzo [d] imidazol-l-il) -1,4'- 1.40 - 1.48 (m, 5 H) 1.65 - bipiperidina-1 ' -carboxilato 1.72 (m, 1 H) 1.74 - 1.85 (m, 7 H) 1.92 - 2.00 (m, 3 H) 2.22 - 2.33 (m, 3 H) 2.45 (ddd, J=11.23, 8.11, 3.32 Hz, 1 H) 2.80 (s, 2 H) 2.92 - 3.04 (m, 4 H) 3.76 (ddd, J=16.60, 12.11, 4.10 Hz, 1 H) 4.22 (s, 2 H) 4.52 (s, 1 H) 4.66 (d, J=5.47 Hz, 2 H) . (MS) (M+l) = 391.2 (83) Ejemplo 87: Etil 4- [4- [ (3aR, 7aS) -2-oxo-3a, 4 , 5 , 6 , 7 , 7a- hexahidro-3H-indol-l-il] -l-piperidil]piperidina-l-carboxilato Paso A: La preparación de {( 1S , 2S ) -2- [( tert- butoxicarbonil ) amino] ciclohexil } metil metanosulfonato tert-butil [ (1S, 2S) -2- (hidroximetil) ciclohexil] carbamato (1.3 g, 5.68 mmol) fue disuelto en diclorometano (10 rtiL) y MsCl (0.52 mL, 6.75 mmol) fue añadido en forma de gotas a 0 °C. Trietilamina (1 mL) fue luego añadida y la mezcla agitada durante 2 horas. La mezcla de reacción fue apagada con hielo y diluida en diclorometano. Lavada con una solución saturada de NaHC03 y salmuera, secada y concentrada al vacio para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido marrón (1.8 g) . MS (M+l) : 308.16 Paso B: La preparación de tert-butil [(lS,2R)-2- cianometil) ciclohexil] carbamato El crudo de { (lS,2S)-2-[ (tert- butoxicarbonil) amino] ciclohexil }metil metanosulfonato (1.8 g) fue disuelto en DMSO seco y cianuro de potasio fue añadido y la mezcla fue luego calentada a 90 °C bajo N2 durante 4 horas. La mezcla fue enfriada y luego vertida en agua (50 mL) y extraída con éter (30 mLx3) . Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera y concentradas al vacío para proporcionar el compuesto del título.

La preparación de [ (IR, 2S) -2-aminociclohexil] acetonitrilo El crudo de tert-butil [ (1S, 2R) -2-cianometil) ciclohexil] carbamato fue disuelto en diclorometano (10 mL) y ácido trifluoroacético (2 mL) fue añadido. La mezcla fue agitada durante 2 horas y concentrada al vacío para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo. La mezcla fue luego convertida a base libre mediante tratamiento final con P carbonato (1.1 g) .

Paso D: La preparación de tert-butil 4- { [ ( 1S , 2R) -2- (cianometil ) ciclohexil] amino } piperidina-l-carboxilato [ ( IR, 2S) -2-aminociclohexil] acetonitrilo (1.1 g) fue disuelto en MeOH (10 mL) y metóxido de sodio (0.45 mL) fue añadido. La mezcla fue agitada durante 15 minutos luego tert-butil 4-oxopiperidina-l-carboxilato (0.85 g, 4.27 mmol) fue añadido. Una solución que contiene cianoborohidruro de sodio (0.36 g, 5.22 mmol) y cloruro de zinc (0.35 g, 2.60 mmol) en MeOH (2 mL) fue luego añadida en forma de gotas y la mezcla agitada a temperatura ambiente. El solvente fue luego eliminado a presión reducida y el residuo fue diluido en diclorometano y fue lavado con NaOH 1N y salmuera. El crudo fue purificado por LCMS prep. a pH alto para proporcionar 0.6 g del compuesto del titulo. MS (M+l) : 322.27 Paso E: La preparación de ácido ( ( IR, 2 S) -2- { [ 1- ( tert-butoxicarbonil ) piperidin-4-il ] amino } ciclohexil ) acético Tert-butil 4-{ [ (1S, 2R) -2- (cianometil ) ciclohexil ] amino }piperidina-l-carboxilato (90 mg, 0.28 mmol) fue disuelto en etanol (1 mL) y NaOH 1N fue luego añadido y fue calentado a 80 C durante 3 horas. Más NaOH 1N (1 mL) fue añadido y la mezcla agitada a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla fue concentrada al vacio y disuelta en agua (1 mL) . Acidificada hasta pH 3-4 con HCl 2N y la mezcla fue luego concentrada al vacio. Metanol fue añadido, el precipitado filtrado y el filtrado fue concentrado al vacio para proporcionar el compuesto del titulo. MS (M+l) : 341.3 Paso F: La preparación de tert-butil 4-[(3aJ¾, 7aS) -2-oxooctahidro-lH-indol-l-il] piperidina-l-carboxilato Ácido ( (IR, 2S) -2-{ [1- ( tert-butoxicarbonil ) piperidin-4-il] amino } ciclohexil ) acético fue disuelto en DMF (3 mL) y diisopropil etilamina (50 uL) y HATU (0.1 g, 0.26 mmol) fue luego añadida y la mezcla agitada a temperatura ambiente durante la noche. El solvente fue luego eliminado a presión reducida. y la mezcla fue diluida en diclorometano . Lavada con NaOH 1N y con salmuera y el solvente fue luego eliminado a presión reducida para dar el compuesto del titulo. MS (M+l): 323.24 Paso G: La preparación de {3aR, laS) -1-piperidin 1octahidro-2.fi-indo1-2-ona tert-butil 4-[(3ai?, 7aS) -2-oxooctahidro-lH-indol-l-il ] piperidina-l-carboxilato fue disuelto en MeOH (25 mL) y 4M HCl/dioxano (5 mL) fue añadido. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente, luego concentrada al vacio para dar el compuesto del titulo. MS ( +l): 223.26 Paso H: La preparación de etil 4-[(3ai¾, laS) -2-oxooctahidro-1Jí-indol-l-il ] -1,4' -bipiperidina-11 -carboxilato El crudo de (3aR) -l-piperidin-4-iloctahidro-2if-indol-2-ona (110 fue disuelto en MeOH (3 mL) y metóxido de sodio (25 uL) fue añadido seguido por etil 4-oxopiperidina-l-carboxilato (77 µ?, 0.5 mmol) . Una solución de cianoborohidruro de sodio (35 mg, 0.5 mmol) y cloruro de zinc (29 mg, 0.25 mmol) en MeOH (1 mL) fue añadida en forma de gotas a temperatura ambiente y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. El solvente fue luego eliminado a presión reducida y el residuo disuelto en diclorometano (60 mL) . Lavado con NaOH 1N (5 mL) y salmuera, secado y concentrado al vacio. El residuo fue purificado por LCMS prep. a pH alto para proporcionar el compuesto del titulo. 1H NMR (400 MHz, METAN0L-D4): d ppm 1.24 (t, J=6.45 Hz, 3 H) , 1.27 - 1.49 (m, 6 H), 1.62 (d, J=12.50 Hz, 2 H) , 1.55 - 1.73 (m, 1 H) , 1.78 (d, J=9.77 Hz, 1 H), 1.82 - 2.17 (m, 7 H) , 2.18 - 2.33 (m, 3 H) , 2.33 - 2.43 (m, 1 H) , 2.49 (t, J=12.11 Hz, 1 H) , 2.69 - 2.86 (m, 2 H) , 3.02 (t, J=10.94 Hz, 2 H), 3.12 (t, J=10.16 Hz, 1 H) , 3.72 - 3.85 (m, 1 H) , 4.09 (q, J=7.03 Hz, 2 H), 4.16 (d, J=12.89 Hz, 2 H) . S (M+l) : 378.3 Ejemplo 88: Isopropil 4- [ (3aR, 7aS) -2-oxooctahid.ro-1H-indol-l-il] -1,4' -bipiperidina-1 ' -carboxilato Paso A: La preparación de tert-butil 4- [ ( 3aR, 7aS ) -2- oxooctahidro-ltf-indol-l-il] -1,4' -bipiperidina-1 ' -carboxilato tert-butil 4- [ (3aR, 7aS) -2-oxooctahidro-lH-indol-l-il ] -1,4' -bipiperidina-11 -carboxilato fue preparado siguiendo el procedimiento de afinación reductora similar al descrito en el Ejemplo 87, Paso H.

Paso B: La preparación de ( 3aR, 7aS ) -1- ( 1 , 4 ' -bipiperidin 1) octahidro-2H-indol-2-ona A una solución de tert-butil 4- [ ( 3aR, 7aS) -2-oxooctahidro-ltf-indol-l-il] -1, 41 -bipiperidina-1 ' -carboxilato (180 mg, 0.44 mmol) en MeOH (3 mL) fue añadido HC1 4M (1 mL) y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente. Los solventes fueron luego eliminados a presión reducida para proporcionar el compuesto del titulo como un aceite amarillo (120 mg) . Ms (M+l) : 306.3 Paso C: La preparación de isopropil 4- [ ( 3aR, laS) -2-oxooctahidro-lfí-indol-l-il] -1,4' -bipiperidina-1 ' -carboxilato Siguiendo el procedimiento similar al del Ejemplo 82, el compuesto del titulo fue preparado a partir de (3aR,7aS)-l- (1, 4 ' -bipiperidin-4-il) octahidro-2H-indol-2-ona e isopropil clorofórmate 1H NMR (400 MHz, METANOL-D4 ) Sal de HC1: d ppm 1.24 (d, J=5.86 Hz, 6 H) , 1.27 - 1.53 (m, 4 H) , 1.53 - 1.83 (m, 4 H), 1.84 - 2.00 (m, 4 H) , 2.04 - 2.17 (m, 3 H) , 2.26 (d, J=6.64 Hz, 1 H) , 2.28 - 2.37 (m, 1 H) , 2.35 - 2.68 (m, 2 H) , 2.74 - 2.95 (m, 2 H) , 3.03 - 3.23 (m, 3 H) , 3.34 - 3.46 (m, 1 H), 3.60 (d, J=12.89 Hz, 2 H) , 3.78 - 3.94 (m, 1 H) , 4.29 (d, J=14.06 Hz, 2 H), 4.76 - 4.88 (m, 1 H) . MS (M+l): 392.3 Ejemplo 89: (3al¾, 7aS) -1- [1 ' - (2-metilbenzoil) -1,4'- bipiperidin-4-il] octahidro-2H-indol-2 Paso A: La preparación de 1- (2-metilbenzoil ) piperidin A una solución de 2-metilbenzoil cloruro (800 mg, 5.2 mmol) en 5 mL de DICLOROMETANO fue añadida una mezcla de sal de piperidina-4 , 4-diol hidrocloruro (800 mg, 5.2 mmol) y carbonato de potasio (716 mg, 5.2 mmol) en 5 mL de H20 y agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. Las capas fueron separadas y la capa acuosa fue extraída con diclorometano (3 x 10 mL) . Las capas orgánicas fueron combinadas, secadas, filtradas y el filtrado fue concentrado al vacío para dar el compuesto del título (1.2 g) como un aceite amarillo claro. MS (M+l): 218.0 Paso B: La preparación de (3ai, 7aS) -1- [ 1 ' - (2- metilbenzoil ) -1,4' -bipiperidin-4-il ] octahidro-2Jí-indol-2-ona A una solución de ( 3aR, laS) -l-piperidin-4-iloctahidro-2H- indol-2-ona hidrocloruro (70 mg, 0.27 mmol) en MeOH (4 mL) fue añadido metóxido de sodio (62 µ?, 0.27 mmol) seguido por l-(2- metilbenzoil ) piperidin-4-ona (60 mg, 0.27 mmol) y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 10 minutos. Una solución que contiene cianoborohidruro de sodio (28 mg, 0.41 mmol) y cloruro de zinc (18 mg, 0.13 mmol) en MeOH (1 mL) fue luego añadida y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. La reacción fue apagada con agua y los solventes fueron eliminados a presión reducida. La mezcla fue diluida en diclorometano (30 mL) y NaOH 1N (7 mL) fue añadido.

Las fases fueron separadas y la fase acuosa fue extraída con diclorometano (2x20 mL) . Las fases orgánicas combinadas fueron secadas y concentradas al vacío. El compuesto crudo fue purificado por LCMS prep. a pH alto (40-60%) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (37 mg, 37%). 1H NMR (400 MHz , CLOROFORMO-D) : d ppm 1.12 - 1.41 (m, 5 H) , 1.42 - 1.54 (m, 1 H) , 1.54 - 1.70 (m, 4 H) , 1.70 -1.99 (m, 7 H) , 2.11 - 2.39 (m, 4 H) , 2.23 (s, 3 H) , 2.39 -2.55 (m, 1 H) , 2.72 (t, J=12.50 Hz, 1 H) , 2.78 - 3.07 (m, 4 H) , 3.48 (d, J=12.11 Hz, 1 H) , 3..83 - 4.01 (m, 1 H) , 4.80 (d, J=12.50 Hz, 1 H) , 7.01 - 7.28 (m, 4 H) . MS (M+l): 424.2 Ejemplo 90 y 91: Etil (3S) -3- { 4- [ (3«LR, 7aS) -2-oxooctahidro-lH-indol-l-il]piperidin-l-il}pirrolidina-l-carboxilato y etil (3R) -3- { - [ (3aR, 7aS) -2-oxooctahidro-lH-indol-l-il]piperidin-l-il}pirrolidina-l-carboxilato Paso A: La preparación de la mezcla de dos diastereómeros : mezcla de diastereo isómeros (3aR, 7aS) -1- (piperidin-4-il ) hexahidro-lH-indol-2 (3H) -ona (0.38 g, 1.44 mmol) fue disuelto en MeOH (5 mi) y trietilamina (0.200 mi, 1.44 mmol) fue añadido seguido por 1-N-etoxicarbonil-3-pirrolidinona (0.226 g, 1.44 mmol) . Después de 15 minutos una solución de cianoborohidruro de sodio (0.135 g, 2.15 mmol) y cloruro de zinc (0.098 g, 0.72 mmol) en metanol (lml) fue añadido en forma de gotas a temperatura ambiente. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. El solvente fue luego eliminado a presión reducida y el residuo fue diluido en diclorometano (60 mL) y lavado con NaOH 1N (10 mL) seguido por salmuera (5 mL) y concentrado a presión reducida. El crudo fue luego purificado usando LCMS prep. a pH alto para proporcionar la mezcla de dos enantiómeros (0.15 g) . MS ( +l) : 364.26 Paso B: Separación de diastereómeros por HPLC quiral mezcla de dos diastereo isómeros fue purificada por HPLC quiral AD 30 % de isopropanol (ChiralPak AD, 21 x 250 mm, 20 µp? tamaño de partículas) para proporcionar los diastereoisómeros puros como el Isómero 1 e Isómero 2 como sólidos blancos.

Isómero 1: HPLC Tiempo de retención = 8.75 min (40% de isopropanol, ChiralPak AD, 4.6 x 250 mm, 20 µ?? tamaño de partículas). 1H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1.07 - 1.45 (m, 3 H), 1.22 (t, J=7.23 Hz, 3 H) , 1.50 - 2.17 (m, 13 H) , 2.30 (d, J=6.64 Hz, 1 H) , 2.33 (d, J=6.64 Hz, 1 H) , 2.62 -2.88 (m, 2 H) , 2.92 - 3.12 (m, 3 H) , 3.18 - 3.35 (m, 1 H) , 3.50 (t, J=9.57 Hz, 1 H) , 3.53 - 3.64 (m, 1 H) , 3.64 - 3.73 (m, 1 H) , 3.87 - 4.02 (m, 1 H) , 4.09 (q, J=7.03 Hz, 2 H) . Ms (M+l) : 364.26.

Isómero 2: HPLC Tiempo de retención = 15.53 min (40% de isopropanol, ChiralPak AD, 4.6 x 250 mm, 20 µ?? tamaño de partículas). 1H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-D) : d ppm 1.12 - 1.46 (m, 3 H) , 1.21 (t, J=7.23 Hz, 3 H) , 1.49 - 2.15 (m, 13 H) , 2.29 (d, J=6.64 Hz, 1 H) , 2.33 (d, J=6.25 Hz, 1 H) , 2.63 -2.81 (m, 2 H) , 2.80 - 3.02 (m, 2 H) , 3.06 (q, J=9.11 Hz, 1 H) , 3.19 - 3.37 (m, 1 H) , 3.49 (t, J=9.77 Hz, 1 H) , 3.32 - 3.63 (m, 1 H), 3.64 - 3.72 (m, 1 H) , 3.85 - 4.00 (m, 1 H) , 4.08 (q, J=7.03 Hz, 2 H) . MS (M+l): 364.26.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (72)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un compuesto de fórmula I, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, diastereómero, enantiómero, o mezcla de los mismos: caracterizado porque A1 y A2 son independientemente seleccionados de -CH2-, -CH(R)-, - (R) -, y -0-; G1, G2 y G3 son independientemente seleccionados de hidrógeno, halógeno, Ci_6alquil, Ci-6alcoxi, hidroxi-Ci-6alquil , -CH2-OR, Ci-6alquil halogenado, -CONR2; o dos cualesquiera de G1, G2 y G3 están unidos para formar un puente Ci-4alquileno y el otro de G1, G2 y G3 es independientemente seleccionado de hidrógeno, halógeno, Ci-6alquil, Ci-6alcoxi, hidroxi-Ci_6alquil , -CH2-OR, Ci_6alquil halogenado, -C(=0)NR2; R1 es independientemente seleccionado de hidrógeno, halógeno, Ci_6alquil, C2-6alquenil, -CN, -C(=0)-OR, -C(=0)-NR2, hidroxi, y Ci_6alcoxi; R2 es seleccionado de hidrógeno, Ci-6alquil, C2-6alquenil, Ci-6alcoxi, Ci-6alquilamino, di-Ci-6alquilamino, C6-i0aril, C6-ioariloxi , C2-9heteroaril , C2_9heteroariloxi , C3_ 5heterocicloalquiloxi , C3-5heterocicloalquil , C6-ioaril-Ci-3alcoxi, C6-ioaril-Ci-3alquil, C2-9heteroaril-Ci-3alcoxi , C2_ 9heteroaril-Ci-3alquil, C3-.5heterocicloalquil-Ci-.3alcoxi , C3-5heterocicloalquil-Ci-3alquil, C3_6cicloalquil, C3_ 6cicloalquiloxi , y C3-6cicloalquil-Ci-.3alquil , C3-6cicloalquil-Ci-3alcoxi, donde dichos Ci_6alquil, C2-6alquenil , Ci-6alquil-carbonil, Ci-6alquilaminocarbonil , C6-ioaril, C2-9heteroaril , C3_ 5heterocicloalquil, C6-10aril-Ci-3alquil , C2-9heteroaril-Ci_ 3alquil, C3-5heterocicloalquil-Ci-3alquil, C3-6cicloalquil , y C3-6cicloalquil-Ci_3alquil son opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de fenil, C3-6cicloalquil , C2_ 5heterocicloalquil, C2-5heteroaril , -CN, -SR, -OR, -0(CH2)p-OR, R, -C(=0)-R, -C02R, -S02R, -S02NR2, halógeno, -N02, -NR2, - (CH2)PNR2, y -C(=0)-NR2; p es 1, 2, 3 ó 4; m es 0, 1, ó 2; n es 1, 2;
2. X, Y y Z son independientemente seleccionados de
3. C(=0), NH, N-R, N, C, CH2, y CH, donde al menos uno de X, Y y Z es seleccionado de NH, N-R y N, donde a lo máximo uno de X, Y y Z es C(=0); y donde Z no es C(=0); y cada R es independientemente hidrógeno, Ci_6alquil, C2_ 6alquenil o Ci_ealquil halogenado. 2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 es seleccionado de hidrógeno, Ci-6alquil, C3-6cicloalquil, C3-6cicloalcoxi , C3_6cicloalquil-Ci-3alcoxi , C2-5heterocicloalquil , C2-5heterocicloalquil-Ci-3alquil, fenil, bencil, C2-gheteroaril, Ci-6alcoxi, Ci_6alquilamino., di-Ci_ 6alquilamino y benciloxi, donde dichos Ci_6alquil, C3_ 6cicloalquil , C3_6cicloalcoxi , C3-6CÍcloalquil-Ci_3alcoxi , C2_ 5heterocicloalquil , C2-5heterocicloalquil-Ci-3alquil , fenil, bencil, C2-9heteroaril, Ci_6alcoxi, Ci-6alquilamino, di-Ci-6alquilamino y benciloxi son opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados de amino, halógeno, fenil, morfolinil, C3-6cicloalquil , Ci_6alquil, hidroxi, Ci-6alcoxi y -CN. 3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 es seleccionado de hidrógeno, Ci_6alquil, Ci-4alcoxi, Ci-4alquilamino, di-Ci-4alquilamino, C3-6CÍcloalquil, pirrolidinil, tienil, furil, quinolinil, dihidrobenzofuranil , pirrolil, 2-oxopirrolidinil-C1-3alquil , fenil, bencil, piperdinil, azetidinil y benciloxi, donde dichos Ci-6alquil, Ci-4alcoxi, Ci-4alquilamino, di-Ci-4alquilamino, C3-6cicloalquil , pirrolidinil, furil, quinolinil, dihidrobenzofuranil , pirrolil, 2-oxopirrolidinil-Ci-3alquil , fenil, bencil, piperdinil, azetidinil y benciloxi son opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados de amino, halógeno, fenil, morfolinil, C3-6CÍcloalquil , Ci-6alquil, hidroxi, Ci-6alcoxi y -CN.
4. 4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 es seleccionado de metil, etil, n-propil, isopropil, butil, 4-heptil, 2-metil-l-propil , bencil, fenil, tienil, furil, quinolinil, dihidrobenzofuranil , pirrolil, 2-oxopirrolidinil-etil, metoxi, etoxi, benciloxi, t-butoxi, ciclopentil, ciclohexil, pirrolidinil, piperdinil, azetidinil, metilamino, y etilamino, los cuales son opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados de amino, halógeno, fenil, morfolinil, C3-6CÍcloalquil , Ci_6alquil, hidroxi, Ci-6alcoxi y -CN.
5. 5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es seleccionado de hidrógeno, halógeno, metil, etil, -CN, -C(=0)-NH2, -C02CH3, -C02H, hidroxi y metoxi.
6. 6. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es hidrógeno.
7. 7. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque p es 1.
8. 8. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque m, n es 1.
9. 9. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque m es 1 y n es 2.
10. 10. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Z es seleccionado de N, C y CH.
11. 11. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Y es seleccionado de N y C(=0) .
12. 12. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X es seleccionado de NH y N-R, donde R es hidrógeno, C2-3alquenil o Ci_3alquil.
13. 13. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A1 y A2 son independientemente seleccionados de -CH2- y -N(R)-, donde cada R es independientemente hidrógeno o Ci_6alquil.
14. 14. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, uno de A1 y A2 caracterizado porque es -CH2-; y el otro de A1 y A2 es -N (R) - .
15. 15. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A1 y A2 son -CH2-.
16. 16. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, G1, G2 y G3 caracterizado porque son independientemente seleccionados de hidrógeno, halógeno, Ci_6alquil, Ci_6alcoxi ,· hidroxi-Ci-galquil, -CH2-OR, Ci_6alquil halogenado, -C(=0)NR2; donde cada R es independientemente hidrógeno o Ci_6alquil.
17. 17. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, G1, G2 y G3 caracterizado porque son independientemente seleccionados de hidrógeno, fluoro, Ci_6alquil, Ci-6alcoxi, hidroxi-metil , -CH2-OR, trifluorometil , -C(=0)NR2; donde cada R es independientemente hidrógeno o Ci_3alquil.
18. 18. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, dos cualesquiera de G1, G2 y G3 caracterizado porque están unidos para formar un puente C1_4alquileno y el otro de G1, G2 y G3 es seleccionado de hidrógeno, halógeno, Ci_6alquil, Ci_ 6alcoxi, hidroxi-Ci_6alquil , -CH2-OR, Ci_6alquil halogenado, C(=0)NR2; donde cada R es independientemente hidrógeno o Cx. 6alquil .
19. 19. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, G1 y G3 están unidos para formar un puente C2.alquileno ; y G2 caracterizado porque es seleccionado de hidrógeno, fluoro, Cx-6alquil, Ci_6alcoxi, hidroxi-metil, -CH2-OR, trifluorometil , -C(=0)NR2; donde cada R es independientemente hidrógeno o Ci_ 3alquil.
20. 20. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, G1 y G2 caracterizado porque están unidos para formar un puente Ci_3alquileno ; y G3 es seleccionado de hidrógeno, fluoro, Ci_6alquil, Ci_6alcoxi, hidroxi-metil, -CH2-OR, trifluorometil , -C(=0)NR2; donde cada R es independientemente hidrógeno o Ci_3alquil.
21. 21. Un compuesto de fórmula II, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, diastereómero, enantiómero, o mezcla de los mismos: II caracterizado porque A1 y A2 son independientemente seleccionados de -CH2-, - CH(R)-, -N (R) - , y -O-; G1, G2 y G3 son independientemente seleccionados de hidrógeno, halógeno, Ci_6alquil, Ci_6alcoxi, hidroxi-Ci_6alquil , -CH2-OR, Ci_6alquil halogenado, -CONR2; o dos cualesquiera de G1, G2 y G3 están unidos para formar un puente Ci_4alquileno y el otro de G1, G2 y G3 es seleccionado de hidrógeno, halógeno, Ci_6alquil, Ci_6alcoxi, hidroxi-Ci_6alquil , -CH2-OR, Ci_6alquil halogenado, -C(=0)NR2; R1 es independientemente seleccionado de hidrógeno, halógeno, Ci_6alquil, C2_6alquenil , -CN, -C(=0)-OR, -C(=0)-NR2, hidroxi, y Ci_6alcoxi ; R2 es seleccionado de hidrógeno, Ci_6alquil, C2_ 6alquenil, Ci-galcoxi, Ci_6alquilamino, di-Ci_6alquilamino, C6_ 10aril, C6-ioariloxi , C2-9heteroaril , C2-9heteroariloxi , C3_ 5heterocicloalquiloxi , C3_5heterocicloalquil , C6-i0aril-Ci-. 3alcoxi, C6_i0aril-Ci-3alquil , C2-9heteroaril-Ci-3alcoxi , C2_ gheteroaril-Cx-aalquil , C3-5heterocicloalquil-Ci-3alcoxi , C3_ 5heterocicloalquil-Ci_3alquil , C3_6cicloalquil , C3_ gcicloalquiloxi , y C3-6cicloalquil-Ci_3alquil , C3.6cicloalquil-Ci_ 3alcoxi, donde dichos Ci_6alquil, C2_6alquenil , Ci_6alquil-carbonil, Ci_6alquilaminocarbonil , Cs_10aril, C2_9heteroaril , C3_ 5heterocicloalquil , C6-ioaril-Ci_3alquil , C2_9heteroaril-Ci_ 3alquil, C3_5heterocicloalquil-Ci-3alquil , C3_6cicloalquil , y C3_ 6cicloalquil-Ci_3alquil son opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de fenil, C3_6cicloalquil , C2_ 5heterocicloalquil, C2-5heteroaril , -CN, -SR, -OR, -0(CH2)p-OR, R, -C(=0)-R, -C02R, -S02R, -S02NR2, halógeno, -N02, -NR2 , - (CH2)PNR2, y -C(=0)-NR2; m es 0 , 1 , ó 2 ; n es 1 , 2 ; y cada R es independientemente hidrógeno, Ci_6alquil, C2_6alquenil o Cx-galquil halogenado.
22. 22. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque R2 es seleccionado de hidrógeno, Ci_ 6alquil, C3_ecicloalquil , C3_6cicloalcoxi , C3_6cicloalquil-Ci_ 3alcoxi , C2_5heterocicloalquil , C2-5heterocicloalquil-Ci_3alquil , fenil, bencil, C2-9heteroaril , (- galcoxi, Ci_6alquilamino, di-Ci_6alquilamino y benciloxi, donde dichos Ci_6alquil, C3_ 6cicloalquil , C3_6cicloalcoxi , C3-6cicloalquil-Ci-3alcoxi , C2_ 5heterocicloalquil , C2-5heterocicloalquil-Ci_3alquil , fenil, bencil, C2_9heteroaril , Ci-6alcoxi, Ci_6alquilamino, di-Ci_ 6alquilamino y benciloxi son opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados de amino, halógeno, fenil, morfolinil, C3_6cicloalquil , Ci_6alquil, hidroxi, Cx-galcoxi y -CN .
23. 23 . Un compuesto de conformidad con la reivindicación 21 , caracterizado porque R2 es seleccionado de hidrógeno, Ci-6alquil, Ci_4alcoxi, Ci-4alquilamino, di-Ci-4alquilamino , C3_ 6cicloalquil, pirrolidinil , tienil, furil, quinolinil, dihidrobenzofuranil, pirrolil, 2-oxopirrolidinil-Ci_3alquil , fenil, bencil, piperdinil, azetidinil y benciloxi, donde dichos Ci_6alquil, C1_4alcoxi, C1_4alquilamino , di-Cx-4alquilamino, C3_6cicloalquil , pirrolidinil, furil, quinolinil, dihidrobenzofuranil, pirrolil, 2-oxopirrolidinil-C1_3alquil , fenil, bencil, piperdinil, azetidinil y benciloxi son opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados de amino, halógeno, fenil, morfolinil, C3_6cicloalquil , Ci_ 6alquil, hidroxi, Ci_6alcoxi y -CN .
24. 24 . Un compuesto de conformidad con la reivindicación 21 , caracterizado porque R2 es seleccionado de metil, etil, n- propil, isopropil, butil, 4-heptil, 2-metil-l-propil , bencil, fenil, tienil, furil, quinolinil, dihidrobenzofuranil , pirrolil, 2-oxopirrolidinil-etil, metoxi, etoxi, benciloxi, t-butoxi, ciclopentil, ciclohexil, pirrolidinil , piperdinil, azetidinil, metilamino, y etilamino, los cuales son opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados de amino, halógeno, fenil, morfolinil, C3_6cicloalquil , C±-6alquil, hidroxi , Ci_6alcoxi y -CN.
25. 25. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque R1 de fórmula II és seleccionado de hidrógeno, halógeno, metil, etil, -CN, -C(=0)-NH2, -C02CH3, -C02H, hidroxi y metoxi.
26. 26. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque R1 es hidrógeno.
27. 27. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque m, n es 1.
28. 28. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque m es 1 y n es 2.
29. 29. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque A1 y A2 son independientemente seleccionados de -CH2- y -N (R) - , donde cada R es independientemente hidrógeno o Ci_6alquil.
30. 30. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 21, uno de A1 y A2 caracterizado porque -CH2-; y el otro de A1 y A2 es -N(R) -.
31. 31. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 21, A1 y A2 caracterizado porque son -CH2-.
32. 32. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 21, G1, G2 y G3 son independientemente seleccionados de hidrógeno, halógeno, Cx-galquil, Ci_6alcoxi, hidroxi-Cx-galquil , -CH2-OR, Ci_6alquil halogenado, -C(=0)NR2; caracterizado porque cada R es independientemente hidrógeno o Ci_6alquil.
33. 33. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 21, G1, G2 y G3 son independientemente seleccionados de hidrógeno, fluoro, Ci-6alquil, Ci_6alcoxi, hidroxi-metil , -CH2-OR, trifluorometil , -C(=0)NR2; caracterizado porque cada R es independientemente hidrógeno o Ci_3alquil.
34. 34. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 21, dos cualesquiera de G1, G2 y G3 están unidos para formar un puente Ci_4alquileno y el otro de G1, G2 y G3 es seleccionado de hidrógeno, halógeno, Ci_6alquil, Cx-galcoxi, hidroxi-Ci_6alquil , -CH2-OR, Ci_6alquil halogenado, -C(=0)NR2; caracterizado porque cada R es independientemente hidrógeno o Ci_6alquil.
35. 35. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 21, G1 y G3 están unidos para formar un puente C2_4alquileno; y G2 es seleccionado de hidrógeno., fluoro, Ci_6alquil, Ci_6alcoxi, hidroxi-metil, -CH2-OR, trifluorometil , -C( =0)NR2; caracterizado porque cada R es independientemente hidrógeno o Ci_3alquil.
36. 36. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 21, G1 y G2 están unidos para formar un puente Ci_3alquileno; y G3 es seleccionado de hidrógeno, fluoro, Ci_ealquil, Ci_6alcoxi, hidroxi-metil, -CH2-OR, trifluorometil , -C(=0)NR2; caracterizado porque cada R es independientemente hidrógeno o
37. 37. Un compuesto de fórmula IA, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, diastereómero, enantiómero, o mezcla de los mismos: IA caracterizado porque R2 es seleccionado de hidrógeno, Ci_6alquil, C2_ ealquenil, Ci_6alcoxi, Ci-6alquilamino, di-Ci-6alquilamino, C6_ i0aril, C6_i0ariloxi, C2-9heteroaril , C2_9heteroariloxi , C3_ 5heterocicloalquiloxi , C3-5heterocicloalquil , C6-ioaril-Ci_ 3alcoxi, C6_i0aril-C1-.3alquil, C2_9heteroaril-C1_3alcoxi , C2_ 9heteroaril-Ci_3alquil , C3-5heterocicloalquil-Ci_3alcoxi , C3_ 5heterocicloalquil-Ci-3alquil, C3_6cicloalquil , C3_ 6cicloalquiloxi, y C3_6Cicloalquil-Ci-3alquil , C3_6cicloalquil-Ci_ 3alcoxi, donde dichos Ci_6alquil, C2-6alquenil , Ci_6alquil-carbonil, Ci_6alquilaminocarbonil , C6-ioaril, C2_9heteroaril , C3_ 5heterocicloalquil, Ce-ioaril-Ci-salquil , C2-.9heteroaril-Ci_ 3alquil, C3_5heterocicloalquil-Ci-3alquil, C3_6cicloalquil , y C3_ 6cicloalquil-Ci_3alquil son opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de fenil, C3_6cicloalquil , C2_ 5heterocicloalquil, C2_5heteroaril , -CN, -SR, -0R, -0(CH2)p-OR, R, -C(=0)-R, -C02R, -S02R, -S02NR2, halógeno, -N02, -NR2, -(CH2)pNR2, y -C(=0)-NR2; p es 1, 2, 3 ó 4; n es 1, 2 ; X, es independientemente seleccionado de NH, N-R, CH2 CHR, y CRR' ; y cada R, R' es independientemente hidrógeno, Ci_6alquil, C2-6alquenil o Ci-6alquil halogenado.
38. 38. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque R2 es seleccionado de hidrógeno, Ci-galquil, C3_ 6cicloalquil , C3_6cicloalcoxi , C3-6cicloalquil-Ci-3alcoxi , C2_ 5heterocicloalquil , C2_5heterocicloalquil-Ci-3alquil , fenil, bencil, C2-s>heteroaril , Ci_6alcoxi, Ci_6alquilamino, di-Ci_ Galquilamino y benciloxi, donde dichos Ci_salquil, C3_ 6cicloalquil , C3-6cicloalcoxi , C3-6cicloalquil-Ci-3alcoxi , C2-5heterocicloalquil , C2-5heterocicloalquil-Ci-3alquil, fenil, bencil, C2-9heteroaril , Ci-6alcoxi, Ci-6alquilamino, di-Ci_ 6alquilamino y benciloxi son opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados de amino, halógeno, fenil, morfolinil, C3_6cicloalquil, Ci-6alquil, hidroxi, Ci_6alcoxi y -CN.
39. 39. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque R2 es seleccionado de hidrógeno, Ci_6alquil, Ci_ 4alcoxi, Ci-4alquilamino, di-Ci-4alquilamino, C3-6cicloalquil , pirrolidinil , tienil, furil, quinolinil, dihidrobenzofuranil, pirrolil, 2-oxopirrolidinil-Ci-3alquil , fenil, bencil, piperdinil, azetidinil y benciloxi, donde dichos Ci-6alquil, Ci-4alcoxi, Ci-4alquilamino, di-Ci-4alquilamino, C3-6cicloalquil, pirrolidinil, furil, quinolinil, dihidrobenzofuranil, pirrolil, 2-oxopirrolidinil-Ci-3alquil, fenil, bencil, piperdinil, azetidinil y benciloxi son opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados de amino, halógeno, fenil, morfolinil, C3_6CÍcloalquil , Ci-6alquil, hidroxi, Ci-6alcoxi y -CN.
40. 40. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque R2 es seleccionado de metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, isobutil, tertbutil, 4-heptil, 2-metil-l- propil, bencil, fenil, tienil, furil, quinolinil, dihidrobenzofuranil, pirrolil, 2-oxopirrolidinil-etil, metoxi, etoxi, isopropoxi, propoxi, benciloxi, t-butoxi, isopropenoxi, isobutoxi, C3-6cicloalcoxi, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, pirrolidinil, piperdinil, azetidinil, metilamino, y etilamino, los cuales son opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados de amino, halógeno, fenil, morfolinil, CF3, -C(=0) Ca-galquil, C3_6cicloalquil, Ci-6alquil, hidroxi, Ci_6alcoxi y -CN.
41. 41. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque n es 1.
42. 42. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque n es 2.
43. 43. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque X es seleccionado de NH y N-R, donde R es hidrógeno, C2-3alquenil o Ci_3alquil.
44. 44. Un compuesto de fórmula IIA, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, diastereómero, enantiómero, o mezcla de los mismos: caracterizado porque R2 es seleccionado de hidrógeno, Ci_6alquil, C2-6alquenil, Ci-6alcoxi, Ci-6alquilamino, di-Ci-6alquilamino, C6-i0aril, C6-ioariloxi , C2-9heteroaril , C2-gheteroariloxi , C3-5heterocicloalquiloxi, C3_5heterocicloalquil, C6-ioaril-Ci-3alcoxi, C6-ioaril-Ci_3alquil, C2-9heteroaril-Ci_3alcoxi , C2_ 9heteroaril-Ci-.3alquil, C3-5heterocicloalquil-Ci-3alcoxi , C3_ 5heterocicloalquil-Ci_3alquil , C3-6cicloalquil , C3_ 6cicloalquiloxi, y C3-6CÍcloalquil-Ci_3alquil , C3-6CÍcloalquil-Ci-3alcoxi, donde dichos Ci_6alquil, C2_6alquenil , Ci-6alquil-carbonil, Ci-6alquilaminocarbonil , C6-ioaril, C2-9heteroaril , C3-5heterocicloalquil, C6-ioaril-Ci-3alquil , C2-9heteroaril-Ci_ 3alquil, C3-5heterocicloalquil-Ci-3alquil , C3-6cicloalquil , y C3_ 6cicloalquil-Ci-3alquil son opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de fenil, C3-6CÍcloalquil, C2_ 5heterocicloalquil, C2-5heteroaril, -CN, -SR, -OR, -0(CH2)p-OR, R, -C(=0)-R, -C02R, -S02R, -S02NR2, halógeno, -N02, -NR2, - (CH2)PNR2, y -C(=0)-NR2; p es 1, 2, 3 ó 4; n es 1, 2; y cada R es independientemente hidrógeno, Ci_6alquil, C2- 6alquenil o Ci-6alquil halogenado.
45. 45. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque R2 es seleccionado de hidrógeno, Ci-6alquil, C3_ ecicloalquil, C3-6cicloalcoxi , C3-6cicloalquil-Ci-3alcoxi , C2- 5heterocicloalquil, C2-5heterocicloalquil-Ci-3alquil, fenil, bencil, C2-gheteroaril, Ci-6alcoxi, Ci-6alquilamino, di-Ci_ 6alquilamino y benciloxi, donde dichos Ci-6alquil, C3-6cicloalquil , C3-6cicloalcoxi , C3_6cicloalquil-Ci-3alcoxi , C2-5heterocicloalquil, C2-5heterocicloalquil-Ci-3alquil, fenil, bencil, C2-9heteroaril, Ci-6alcoxi, Ci-6alquilamino, di-Ci-6alquilamino y benciloxi son opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados de amino, halógeno, fenil, morfolinil, C3-6cicloalquil , Ci_6alquil, hidroxi, Ci_6alcoxi y -CN.
46. 46. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque R2 es seleccionado de hidrógeno, Ci-6alquil, Ci_ 4alcoxi, Ci_4alquilamino, di-Ci-4alquilamino, C3-6cicloalquil , pirrolidinil , tienil, furil, quinolinil, dihidrobenzofuranil , pirrolil, 2-oxopirrolidinil-Ci-3alquil , fenil, bencil, piperdinil, azetidinil y benciloxi, donde dichos Ci-6alquil, Ci-4alcoxi, Ci-4alquilamino, di-Ci_4alquilamino, C3-6cicloalquil , pirrolidinil, furil, quinolinil, dihidrobenzofuranil , pirrolil, 2-oxopirrolidinil-Ci-3alquil, fenil, bencil, piperdinil, azetidinil y benciloxi son opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados de amino, halógeno, fenil, morfolinil, C3-6Cicloalquil , Ci-6alquil, hidroxi, Ci-6alcoxi y -CN.
47. 47. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque R2 es seleccionado de metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, isobutil, tertbutil, 4-heptil, 2-metil-l-propil, bencil, fenil, tienil, furil, quinolinil, dihidrobenzofuranil, pirrolil, 2-oxopirrolidinil-etil, metoxi, etoxi, isopropoxi, propoxi, benciloxi, t-butoxi, isopropenoxi, isobutoxi, C3-6cicloalcoxi, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, pirrolidinil, piperdinil, azetidinil, metilamino, y etilamino, los cuales son opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados de amino, halógeno, fenil, morfolinil, CF3,-C(=0) Ci-6alquil, C3-6cicloalquil, Ci-6alquil, hidroxi, Ci_6alcoxi y -CN.
48. 48. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque n es 1.
49. 49. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque n es 2.
50. 50. Un compuesto de fórmula X, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, diastereómero, enantiómero, o mezcla de los mismos: caracterizado porque R2 es seleccionado de hidrógeno, Ci_6alquil, C2-6alquenil, Ci-6alcoxi, Ci-6alquilamino, di-Ci-6alquilamino, C6-loaril, C6-i0ariloxi , C2-9heteroaril, C2-9heteroariloxi , C3_ 5heterocicloalquiloxi, C3-5heterocicloalquil , C6-ioaril-Ci-3alcoxi, C6-ioaril-Ci_3alquil , C2-9heteroaril-Ci-3alcoxi , C2- 9heteroaril-Ci-3alquil , C3-5heterocicloalquil-Ci-3alcoxi , C3-5heterocicloalquil-Ci-3alquil , C3-6cicloalquil , C3_ 6Cicloalquiloxi , y C3_6cicloalquil-Ci-.3alquil , C3-6CÍcloalquil-Ci_ 3alcoxi, donde dichos Ci_6alquil, C2-6alq enil , Ci_6alquil-carbonil, Ci-6alquilaminocarbonil , C6-ioaril, C2-9heteroaril , C3-5heterocicloalquil , C6-ioaril-Ci-3alquil , C2-9heteroaril-Ci-3alquil, C3-5heterocicloalquil-Ci-3alquil , C3-6CÍcloalquil , y C3-6cicloalquil-Ci-3alquil son opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de fenil, C3-6cicloalquil , C2_ 5heterocicloalquil, C2-5heteroaril , -CN, -SR, -0R, -0(CH2)p-OR, R, -C(=0)-R, -C02R, -S02R, -S02NR2, halógeno, -N02, ~NR2, - (CH2)PNR2, y -C(=0)-NR2; p es 1, 2, 3 ó 4; n es 1, 2; y cada R es independientemente hidrógeno, Ci-6alquil, C2_ 6alquenil o Ci_6alquil halogenado.
51. 51. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 50, caracterizado porque R2 es seleccionado de hidrógeno, Ci-6alquil, C3- 6cicloalquil, C3-6cicloalcoxi , C3-6cicloalquil-Ci-3alcoxi , C2-5heterocicloalquil, C2-5 eterocicloalquil-Ci-3alquil , fenil, bencil, C2-9heteroaril, Ci-6alcoxi, Ci-6alquilamino, di-Ci-6alquilamino y benciloxi, donde dichos Ci-6alquil, C3_ 6cicloalquil, C3-6cicloalcoxi, C3-6cicloalquil-Ci-3alcoxi , C2-5heterocicloalquil, C2-5heterocicloalquil-Ci-3alquil, fenil, bencil, C2-9heteroaril , Ci_6alcoxi, Ci_6alquilamino, di-Ci-6alquilamino y benciloxi son opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados de amino, halógeno, fenil, morfolinil , C3-6CÍcloalquil , Ci_6alquil, hidroxi, Ci_6alcoxi y -CN.
52. 52. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 50, caracterizado porque R2 es seleccionado de hidrógeno, Ci-6alquil, Ci-4alcoxi, Ci-4alquilamino, di-Ci_4alquilamino, C3-6cicloalquil , pirrolidinil, tienil, furil, quinolinil, dihidrobenzofuranil , pirrolil, 2-oxopirrolidinil-Ci_3alquil , fenil, bencil, piperdinil, azetidinil y benciloxi, donde dichos Ci-6alquil, Ci-4alcoxi, Ci_4alquilamino, di-Ci-.4alquilamino, C3-6cicloalquil , pirrolidinil, furil, quinolinil, dihidrobenzofuranil , pirrolil, 2-oxopirrolidinil-Ci-3alquil , fenil, bencil, piperdinil, azetidinil y benciloxi son opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados de amino, halógeno, fenil, morfolinil, C3-6CÍcloalquil , Ci-6alquil, hidroxi, Ci-6alcoxi y -CN .
53. 53. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 50, caracterizado porque R2 es seleccionado de metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, isobutil, tertbutil, 4-heptil, 2-metil-l-propil, bencil, fenil, tienil, furil, quinolinil, dihidrobenzofuranil , pirrolil, 2-oxopirrolidinil-etil , metoxi, etoxi, isopropoxi, propoxi, benciloxi, t-butoxi, isopropenoxi , isobutoxi, C3_6cicloalcoxi , ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, pirrolidinil , piperdinil, azetidinil, metilamino, y etilamino, los cuales son opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados de amino, halógeno, fenil, morfolinil, CF3, -C(=0) Ci-6alquil, C3-6cicloalquil , Ci-6alquil, hidroxi, Ci-6alcoxi y -CN.
54. 54. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 50, caracterizado porque n es 1.
55. 55. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 50, caracterizado porque n es 2.
56. 56. Un compuesto caracterizado porque es seleccionado de Etil 4-[(cis (+/-)) -2-oxooctahidro-lH-bencimidazol-l-il] -1,4' -bipiperidina-1 ' -carboxilato Etil 3-{4-[ (cis (+/-)) -2-oxooctahidro-lH-bencimidazol-l-il] piperidin-l-il }pirrolidina-l-carboxilato Etil 3- { 4- [ ( trans (+/-)) -2-oxooctahidro-lH-bencimidazol-1-il] piperidin-l-il Jpirrolidina-l-carboxilato Bencil 3-{4-[(trans (+/-)) -2-oxooctahidro-lH- bencimidazol-l-il] piperidin-l-il } pirrolidina-l-carboxilato Bencil - [-[(trans (+/-)) -2-oxooctahidro-lH-bencimidazol- 1-il] -1,4' -bipiperidina-1 ' -carboxilato Etil 4- [ (3aR, 7aR) -2-oxooctahidro-lif-bencimidazol-l-il ] - 1,4' -bipiperidina-1 ' - carboxilato Etil 4- [ (3aS, 7aS) -2-oxooctahidro-lJi-bencimidazol-l-il ] -1,4' -bipiperidina-1 ' - carboxilato {trans (+/-) ) -1- { 1- [ 1- ( ciclopentilcarbonil ) pirrolidin-3-il] piperidin-4-il } octahidro-2.fí-bencimidazol-2-ona ( trans (+/-))-1-{1-[1- (pirrolidin-1-ilcarbonil) pirrolidin-3-il ] piperidin-4-il } octahidro-2ff-bencimidazol-2-ona metil 3- { 4- [ ( trans (+/-)) -2-oxooctahidro-lH-bencimidazol-1-il] piperidin-l-il } pirrolidina-1-carboxilato N-etil-3- [4- [(-[( trans ( +/-))- (2-oxooctahidro-lff-bencimidazol-l-il ) piperidin-l-il ] pirrolidina-l-carboxamida · (trans (+/-) ) -1- { 1- [ 1- ( 3-metilbutanoil ) pirrolidin-3-il] piperidin-4-il } octahidro-2H-bencimidazol-2-ona ( trans (+/-) ) -1- [1- ( l-butirilpirrolidin-3-il ) piperidin-4-il] octahidro-2íf-bencimidazol-2-ona (mezcla de diastereoisomeros ) Etil (3R)- 3- [4- [ (3aR, 7aR) -2-oxo-3a, 4, 5, 6, 7, 7a-hexahidro-3H-benzoimidazol-l-il ] -1-piperidil ] pirrolidina-1-carboxilato Etil (3S) -3- [4- [ (3aR, 7aR) -2-oxo-3a, 4 , 5, 6, 7 , 7a-hexahidro-3íf-benzoimidazol-l-il] -1-piperidil] pirrolidina-l-carboxilato Etil (3R) - [4- [ (3aS, 7aS) -2-oxo-3a, , 5, 6, 7 , 7a-hexahidro-3H-benzoimidazol-l-il] -1-piperidil] pirrolidina-l-carboxilato Etil (3S) - [4- [ (3aS, 7aS) -2-oxo-3a, , 5, 6, 7, 7a-hexahidro-3H-benzoimidazol-l-il ] -1-piperidil] pirrolidina-l-carboxilato Tert-butil 4- [4- [ (3aS, 7aS) -2-oxo-3a, 4,5,6,7, 7a-hexahidro-3fí-benzoimidazol-l-il] -1-piperidil ] piperidina-l-carboxilato (3aS, 7aS) -1- [1- (4-piperidil) -4-piperidil] -3a, , 5, 6,7,7a-hexahidro-3H-benzoimidazol-2-ona (3aS,7aS)-l-[l-[l- ( ciclopropanecarbonil ) -4-piperidil]-4-piperidil] -3a, 4,5,6,7, 7a-hexahidro-3H-benzoimidazol-2-ona (3aS, 7aS) -1- [1- [1- ( 2-metilbenzoil ) -4-piperidil ] -4-piperidil] -3a, 4,5,6,7, 7a-hexahidro-3#-benzoimidazol-2-ona (3aS, 7aS) -1- [1- [1- (ciclohexanocarbonil) -4-piperidil ] -4-piperidil]-3a,4,5,6,7, 7a-hexahidro-3 -benzoimidazol-2-ona (3aS, 7aS) -1- [1- [1- ( 2-fluorobenzoil ) -4-piperidil ] -4-piperidil] -3a, 4 , 5, 6, 7, 7a-hexahidro-3H-benzoimidazol-2-ona (3aS, 7aS) -1- [1- [1- (4-metoxibenzoil) -4-piperidil] -4-piperidil ] -3a, 4, 5, 6, 7, 7a-hexahidro-3H-benzoimidazol-2-ona (3aS, 7aS) -1- [1- [1- ( 3-metilfuran-2-carbonil ) -4 -piperidil] -4-piperidil] -3a, 4,5,6,7, 7a-hexahidro-3H-benzoimidazol-2-ona (3aS, 7aS) -1- [1- [1- (2, 6-dimetilbenzoil ) -4-piperidil ] -4-piperidil ] -3a, 4, 5, 6, 7, 7a-hexahidro-3H-benzoimidazol-2-ona (3aS, 7aS) -1- [1- ( l-butanoil-4 -piperidil ) -4-piperidil ] - 3a , 4 , 5 , 6, 7 , 7a-hexahidro-3H-benzoimidazol-2-ona (3aS, 7aS) -1- [1- [1- ( 2-metoxibenzoil ) -4-piperidil ] -4- piperidil] -3a, 4 , 5, 6, 7, 7a-hexahidro-3#-benzoimidazol-2-ona (3aS,7aS)-l-[l- [ 1- ( 3-metoxibenzoil ) -4-piperidil ] -4- 5 piperidil ] -3a, 4, 5, 6, 7, 7a-hexahidro-3H-benzoimidazol-2-ona (3aS, 7aS) -1- [1- ( l-benzoil-4 -piperidil ) -4 -piperidil ] - 3a, 4,5,6, 7, 7a-hexahidro-3H-benzoimidazol-2-ona 2- [4- [4- [ (3aS, 7aS ) -2-oxo-3a, 4 , 5 , 6, 7 , 7a-hexahidro-3H- benzoimidazol-l-il ] -1-piperidil] piperidina-1- 10 carbonil ] benzonitrilo (3aS, 7aS) -1- [1- [1- (2-propilpentanoil) -4-piperidil] -4- piperidil] -3a, 4,5,6,7, 7a-hexahidro-3H-benzoimidazol-2-ona (3aS,7aS)-l-[l-[l-(2, 3-dihidrobenzofuran-7 -carbonil ) -4 piperidil] -4-piperidil] -3a, 4,5,6,7, 7a-hexahidro-3.fi- 15 benzoimidazol-2-ona (3aS,7aS)-l-[l-[l- (quinolina-4 -carbonil) -4 -piperidil ] - piperidil] -3a, 4,5,6,7, 7a-hexahidro-3#-benzoimidazol-2-ona (3aS, 7aS) -1- [1- [1- (l-metilpirrol-2-carbonil) -4- piperidil] -4-piperidil ] -3a, 4,5,6,7, 7a-hexahidro-3H-•20 benzoimidazol-2-ona (3aS, 7aS) -1- [1- [1- (1, 5-dimetilpirrol-2-carbonil) -4- piperidil] -4-piperidil] -3a, 4,5,6,7, 7a-hexahidro-3H- benzoimidazol-2-ona (3aS, 7aS) -1- [1- [1- (2-ciclohexilbenzoil) -4-piperidil] -4 25 piperidil] -3a, 4,5,6,7, 7a-hexahidro-3fl-benzoimidazol-2-ona (3aS, 7aS) -1- [1- [1- ( 2-morfolin-4-ilbenzoil ) -4-piperidil] -4-piperidil] -3a, 4,5,6,7, 7a-hexahidro-3H-benzoimidazol-2-ona (3aS, 7aS) -1- [1- [1- (2-fenilbenzoil ) -4-piperidil] -4-piperidil] -3a, 4,5,6,7, 7a-hexahidro-3H-benzoimidazol-2-ona (3aS, 7aS) -1- [1- [1- [3- ( 2-oxopirrolidin-l-il ) propanoil ] -4-piperidil] -4-piperidil] -3a, 4,5,6,7, 7a-hexahidro-3.Fi-benzoimidazol-2-ona (3aS, 7aS) -1- [1- [1- (2, 2-dimetilpropanoil) -4-piperidil] -4-piperidil] -3a, ,5,6,7, 7a-hexahidro-3H-benzoimidazol-2-ona (3aS, 7aS) -1- [1- [1- (ciclopentanocarbonil) -4-piperidil] -4-piperidil] -3a, 4, 5, 6, 7, 7a-hexahidro-3H-benzoimidazol-2-ona (3aS,7aS)-l-[l-[l- ( 3-metoxitiofeno-2-carbonil ) -4-piperidil] -4-piperidil] -3a, 4,5,6,7, 7a-hexahidro-3H-benzoimidazol-2-ona (3aS, 7aS) -1- [1- [1- ( tiofeno-2-carbonil ) -4-piperidil ] -4-piperidil] -3a, 4, 5, 6, 7, 7a-hexahidro-3H-benzoimidazol-2-ona (3aS, 7aS) -1- [1- [1- ( 3-metiltiofeno-2-carbonil ) -4-piperidil] -4-piperidil] -3a, 4,5,6,7, 7a-hexahidro-3H-benzoimidazol-2-ona (3aS, 7aS) -1- [1- [1- (2-clorobenzoil) -4-piperidil] -4-piperidil] -3a, ,5,6,7, 7a-hexahidro-3H-benzoimidazol-2-ona (3aS, 7aS) -1- [1- [1- ( ciclobutanocarbonil ) -4-piperidil] -4-piperidil] -3a, 4, 5, 6, 7, 7a-hexahidro-3H-benzoimidazol-2-ona Isopropil 4- [ (3aR, 7aR) -2-oxooctahidro-lH-bencimidazol-l-il] -1, 4 ' -bipiperidina-1 ' -carboxilato (3aR,7aR)-l-[l'~ ( ciclopropilcarbonil ) -1,4' -bipiperidin-4-il] octahidro-2H-bencimidazol-2-ona (3aR,7aR)-l-[l'- (propilcarbonil ) -1,4' -bipiperidin-4-il] octahidro-2H-bencimidazol-2-ona (3aR,7aR)-l-[l'- (ciclopentilcarbonil ) -1,4' -bipiperidin-4-il] octahidro-2H-bencimidazol-2-ona (3aR, 7aR) -l-{ 1 '- [3- (2-oxopirrolidin-l-il) propanoil] -1, 4 '-bipiperidin-4-il } octahidro-2H-bencimidazol-2-ona (3aR, 7aR) -1- [1- ( l-benzoil-4-piperidil ) -4-piperidil ] -3a, 4,5,6,7, 7a-hexahidro-3H-benzoimidazol-2-ona (3aR, 7aR)-l-[l-[l- (2-metilbenzoil) -4-piperidil ] -4-piperidil ] -3a, 4, 5, 6 , 7, 7a-hexahidro-3H-benzoimidazol-2-ona (3aR, 7aR) -1- [1- [1- ( 3-metoxitiofeno-2-carbonil ) -4-piperidil] -4-piperidil] -3a, 4,5,6,7, 7a-hexahidro-3H-benzoimidazol-2-ona (3aR, 7aR) -1- [ 1- [ 1- ( 2-metoxibenzoil ) -4-piperidil ] -4-piperidil] -3a, 4,5,6,7, 7a-hexahidro-3H-benzoimidazol-2-ona (3aR,7aR)-l-[l-[l-(2, 6-dimetilbenzoil ) -4-piperidil] -4-piperidil] -3a, 4, 5, 6, 7, 7a-hexahidro-3H-benzoimidazol-2-ona {trans (+/-)) -1- [1- [1- (tiofeno-2-carbonil) -4-piperidil] - 4-piperidil] -3a, 4, 5, 6, 7, 7a-hexahidro-3H-benzoimidazol-2-ona ( trans (+/-) ) -1- [1- [1- (2-fenilacetil) -4-piperidil] -4-piperidil] -3a, 4,5,6,7, 7a-hexahidro-3H-benzoimidazol-2-ona Etil 4- [ (3aR, 7aS) -2-oxooctahidro-lH-bencimidazol-l-il ] -1,4' -bipiperidina-1 ' -carboxilato Etil 4- [ (3aS, 7aR) -2-oxooctahidro-lH-bencimidazol-l-il ] -1,4' -bipiperidina-1 ' -carboxilato Isopropil 4- [ (3aR, 7aS) -2-oxooctahidro-lH-bencimidazol-l-il] -1, 4 ' -bipiperidina-1 ' -carboxilato Isopropil 4- [ (3aS, 7aR) -2-oxooctahidro-lH-bencimidazol-l-il] -1, 4 ' -bipiperidina-1 ' -carboxilato cis(+/-)-l-(l' -benzoil-1 , 4 ' -bipiperidin-4-il) octahidro-2H-bencimidazol-2-ona cis (+/-)-1-[1'- (ciclopentilcarbonil ) -1, 4 ' -bipiperidin-4-il] octahidro-2H-bencimidazol-2-ona cis (+/-)-l-[l'-( 3-tienilcarbonil ) -1,4' -bipiperidin-4-il ] octahidro-2H-bencimidazol-2-ona cis (+/-)-1-[1'- ( 2-tienilcarbonil ) -1 , ' -bipiperidin-4-il] octahidro-2H-bencimidazol-2-ona cis (+/- ) -1- ( 1 ' -butiril-1 , 4 ' -bipiperidin-4-il ) octahidro- 2H-bencimidazol-2-ona (3aS, 7aS) -l-metil-3- [1- [1- [3- (2-oxopirrolidin-l-il) propanoil] -4-piperidil ] -4-piperidil ] -3a, 4, 5, 6,7,7a-hexahidrobenzoimidazol-2-ona (3aS, 7aS) -3- [1- [1- ( ciclopropanocarbonil ) -4-piperidil ] -4-piperidil] -l-metil-3a, 4,5,6,7, 7a-hexahidrobenzoimidazol-2-ona (3aS, 7aS) -l-metil-3- [1- [1- (2-metilbenzoil) -4-piperidil] -4-piperidil]-3a, 4, 5, 6,7, 7a-hexahidrobenzoimidazol-2-ona (3aS, 7aS) -1- [1- [1- ( 3-metoxitiofeno-2-carbonil ) -4-piperidil] -4-piperidil ] -3-metil-3a, 4,5,6,7, 7a- hexahidrobenzoimidazol-2-ona Etil 4- [4- [ (3aS, 7aS) -2-oxo-3-prop-2-enil-3a, 4, 5, 6, 7, 7a-hexahidrobenzoimidazol-l-il] -1-piperidil ] piperidina-1-carboxilato Etil 4- [ (3aS, 7aS) -3-isopropil-2-oxooctahidro-lH-bencimidazol-l-il ] -1,4' -bipiperidina-1 ' -carboxilato (3aS,7aS)-l-(l'~ ( 1-metilciclopropanecarbonil ) -1,4'-bipiperidin-4-il ) hexahidro-lH-benzo [d] imidazol-2 (3H) -ona (3aS,7aS)-l-(l'-(2, 2-difluorociclopropanecarbonil ) -1,4'-bipiperidin-4-il) hexahidro-lH-benzo [d] imidazol-2 (3H) -ona (3aS,7aS)-l-(l'- ( 2-metilciclopropanecarbonil ) -1,4'-bipiperidin-4-il ) hexahidro-lH-benzo [d] imidazol-2 (3H) -ona (3aS,7aS)-l-(l'-(l- (trifluorometil ) ciclopropanocarbonil ) -1,4' -bipiperidin-4-il ) hexahidro-lH-benzo [d] imidazol-2 (3H) -ona (3aS, 7aS) -1- [1 ' - ( 3-metilbutanoil ) -1 , 4 ' -bipiperidin-4-il ] octahidro-2H-bencimidazol-2-ona (3aS, 7aS) -1- [1 ' - ( 1-acetil-D-prolil ) -1 , 4 ' -bipiperidin-4-il ] octahidro-2H-bencimidazol-2-ona (3aS, 7aS) -1- (1 ' -isobutiril-1 , 4 ' -bipiperidin-4-il) octahidro-2H-bencimidazol-2-ona Isopropil 4- ( (3aS, 7aS) -2-oxooctahidro-lH-benzo [d] imidazol-l-il ) -1,4' -bipiperidina-1 ' -carboxilato Prop-l-en-2-il 4- ( ( 3aS , 7aS ) -2-oxooctahidro-lH-benzo [d] imidazol-l-il ) -1,4' -bipiperidina-1 ' -carboxilato 2-Fluoroetil 4- [ ( 3aS, 7aS ) -2-oxooctahidro-lH-bencimidazol- 1-il] -1,4' -bipiperidina-l ' -carboxilato Isobutil 4- [ (3aS, 7aS) -2-oxooctahidro-lH-bencimidazol-l-il] -1, 4 ' -bipiperidina-1 ' -carboxilato Metil 4- [ (3aS, 7aS) -2-oxooctahidro-lH-bencimidazol-l-il] -1,4' -bipiperidina-1 ' -carboxilato Etil 4- [4- [ (3aR, 7aS ) -2-oxo-3a, 4 , 5 , 6, 7 , 7a-hexahidro-3H-indol-l-il] -1-piperidil ] piperidina-l-carboxilato Isopropil 4- [ (3aR, 7aS) -2-oxooctahidro-lH-indol-l-il ] - 1,4' -bipiperidina-1 ' -carboxilato . (3aR, 7aS) -1- [1 ' - ( 2-metilbenzoil ) -1, 4 ' -bipiperidin-4-il] octahidro-2H-indol-2-ona Etil (3S) -3-{ 4- [ (3aR, 7aS ) -2-oxooctahidro-lH-indol-l-il] piperidin-l-il }pirrolidina-l-carboxilato Etil (3R) -3-{ - [ (3aR, 7aS ) -2-oxooctahidro-lH-indol-l-il]piperidin-l-il } pirrolidina-1-carboxilato; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
57. 57. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-56, caracterizado porque es para el uso como un medicamento.
58. 58. El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-56 en la fabricación de un medicamento para la terapia del dolor.
59. 59. El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-56 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
60. 60. El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-56 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la esquizofrenia. 61. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicacionesl-56 y un portador farmacéuticamente aceptable . 62. Un método para la terapia del dolor en un animal de sangre caliente, caracterizado porque comprende el paso de administrar a dicho animal que necesita tal terapia una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicacionesl-56. 63. Un método para la terapia de la enfermedad de Alzheimer en un animal de sangre caliente, caracterizado porque comprende el paso de administrar a dicho animal que necesita tal terapia una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicacionesl-56. 64. Un método para la terapia de la esquizofrenia en un animal de sangre caliente, caracterizado porque comprende el paso de administrar a dicho animal que necesita tal terapia una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicacionesl-56. 65. Un método para la terapia de la ansiedad en un animal de sangre caliente, caracterizado porque comprende el paso de administrar a dicho animal que necesita tal terapia una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicacionesl-56. 66. Un método para la terapia de la depresión en un animal de sangre caliente, caracterizado porque comprende el paso de administrar a dicho animal que necesita tal terapia una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicacionesl-56. 67. Un proceso para preparar un compuesto de Fórmula I, caracterizado porque comprende
61. I reaccionar un compuesto de Fórmula III con un compuesto de fórmula IV,
62. III IV donde A1 y A2 son independientemente seleccionados de -CH2-, -CH(R)-, -N(R)-, y -O-; G1, G2 y G3 son independientemente seleccionados de hidrógeno, halógeno, Ci-6alquil, Ci-6alcoxi, hidroxi-Ci-6alquil , -CH2-OR, Ci-6alquil halogenado, -CONR2; o dos cualesquiera de G1, G2 y G3 están unidos para formar un puente Ci_4alquileno y el otro de G1, G2 y G3 es independientemente seleccionado de hidrógeno, halógeno, Ci-6alquil, Ci-6alcoxi, hidroxi-Ci-6alquil ,
63. -CH2-OR, Ci_6alquil halogenado, -C(=0)NR2; R1 es independientemente seleccionado de hidrógeno, halógeno, Ci_salquil, C2_6alquenil, -CN, -C(=0)-OR, -C(=0)-NR2, hidroxi, y Ci-6alcoxi; R2 es seleccionado de hidrógeno, Ci-6alquil, C2- 6alquenil, Ci-6alcoxi, Ci-6alquilamino, di-Ci-6alquilamino, C6-i0aril, C6-io3riloxi, C2-9heteroaril , C2-9heteroariloxi , C3-5heterocicloalquiloxi, C3-5heterocicloalquil, C6-ioaril-Ci-3alcoxi, C6-ioaril-Ci-3alquil, C2-9heteroaril-Ci-3alcoxi , C2- 9heteroaril-Ci-3alquil, C3-5heterocicloalquil-Ci-3alcoxi, C3_ 5heterocicloalquil-Ci-3alquil, C3_6cicloalquil , C3- 6cicloalquiloxi , y C3-6cicloalquil-Ci-3alquil , C3-6cicloalquil-Ci_ 3alcoxi, donde dichos Ci_6alquil, C2-6alquenil , Ci-6alquil-carbonil, Ci-6alquilaminocarbonil , C6-ioaril, C2-gheteroaril , C3-5heterocicloalquil, C6-ioaril-Ci-3alquil, C2-9heteroaril-Ci-3alquil, C3-5heterocicloalquil-Ci-3alquil, C3-6cicloalquil , y C3_ 6cicloalquil-Ci-3alquil son opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de fenil, C3-6cicloalquil , C2-5heterocicloalquil, C2_5heteroaril , -CN, -SR, -0R, -0(CH2)p-OR, R, -C(=0)-R, -C02R, -S02R, -S02NR2, halógeno, -N02, —NR2,
64. -(CH2)PNR2, y -C(=0) -NR2; p es 1, 2, 3 ó ; m es 0, 1, ó 2; n es 1, 2 ; X, Y y Z son independientemente seleccionados de C(=0), NH, N-R, N, C, CH2, y CH, donde al menos uno de X, Y y
65. Z es seleccionado de NH, N-R y N, donde a lo máximo uno de X, Y y Z es C(=0); y donde Z no es C(=0); y cada R es independientemente hidrógeno, Ci_6alquil, C2_ 6alquenil o Ci-6alquil halogenado. 68. Un proceso para preparar un compuesto de Fórmula I, caracterizado porque comprende reaccionar un compuesto de fórmula V con un compuesto de
66. Q-C(=0)-R% donde A1 y A2 son independientemente seleccionados de -CH2-, -CH(R)-, -N (R) -, y -0-; G1, G2 y G3 son independientemente seleccionados de hidrógeno, halógeno, d-6alquil, Ci-6alcoxi, hidroxi-Ci-6alquil ,
67. -CH2-OR, Ci_6alquil halogenado, -CONR2; o dos cualesquiera de G1, G2 y G3 están unidos para formar un puente Ci~4alquileno y el otro de G1, G2 y G3 es independientemente seleccionado de hidrógeno, halógeno, Ci-6alquil, Ci_6alcoxi, hidroxi-Ci_6alquil, -CH2-OR, Ci_6alquil halogenado, -C(=0)NR2; R1 es independientemente seleccionado de hidrógeno, halógeno, Ci-6alquil, C2-6alquenil , -CN, -C(=0)-OR, -C(=0)-NR2, hidroxi, y Ci-6alcoxi ; R2 es seleccionado de hidrógeno, Ci_6alquil, C2-6alquenil, Ci_6alcoxi, Ci_6alquilamino, di-Ci-6alquilamino, C6-loaril, C6-ioariloxi , C2-9heteroaril , C2-9heteroariloxi , C3-5heterocicloalquiloxi , C3-5heterocicloalquil , C6-i0aril-Ci-3alcoxi, C6-ioaril-Ci_3alquil , C2-.9heteroaril-Ci-3alcoxi , C2- 9heteroaril-Ci-3alquil , C3-5heterocicloalquil-Ci-3alcoxi , C3_ 5heterocicloalquil-Ci-3alquil , C3_6cicloalquil , C3_ 6CÍcloalquiloxi, y C3-6Cicloalquil-Ci-3alquil, C3_6CÍcloalquil-Ci-3alcoxi, donde dichos Ci_6alquil, C2_6alquenil, Ci-6alquil-carbonil, Ci-6alquilaminocarbonil , C6-ioaril, C2-gheteroaril , C3-5heterocicloalquil, C6-i0aril-Ci-3alquil, C2-9heteroaril-Ci_ 3alquil, C3-.5heterocicloalquil-Ci-3alquil , C3_6cicloalquil , y C3-6CÍcloalquil-Ci-3alquil son opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de -CN, -SR, -0R, -0(CH2)p-OR, R, -C(=0)-R, -C02R, -S02R, -S02NR2, halógeno, -N02, — R2, -(CH2)PNR2, y -C(=0)-NR2; p es 1, 2, 3 ó 4; m es O, 1, ó 2; n 2; X, Y y Z son independientemente seleccionados de
68. C(=0), NH, N-R, N, C, CH2, y CH, donde al menos uno de X, Y y Z es seleccionado de NH, N-R y N, donde a lo máximo uno de X, Y y Z es C(=0); y donde Z no es C(=0); Q es un halógeno, OH; y cada R es independientemente hidrógeno, Ci_6alquil, C2_ 6alquenil o Ci-6alquil halogenado.
69. 69. Un proceso para preparar un compuesto de Fórmula IA, caracterizado porque comprende: reaccionar un compuesto de Fórmula IIIA con un compuesto de fórmula IV, IIIA IV donde R2 es seleccionado de hidrógeno, Ci-6alquil, C2-6alquenil, Ci_6alcoxi, Ci-6alquilamino, di-Ci-6alquilamino, C6-i0aril, C6-ioariloxi , C2-9heteroaril , C2-9heteroariloxi , C3_ 5heterocicloalquiloxi , C3-5heterocicloalquil, C6-ioaril-Ci-3alcoxi, C6-ioaril-Ci-3alquil , C2-9heteroaril-Ci-3alcoxi , C2_ 9heteroaril-Ci-3alquil, C3-5heterocicloalquil-Ci-3alcoxi , C3-5heterocicloalquil-Ci-3alquil, C3-6cicloalquil , C3- 6cicloalquiloxi, y C3-6CÍcloalquil-Ci-3alquil, C3-6cicloalquil-Ci-3alcoxi, donde dichos Ci-6alquil, C2-6alquenil , Ci-6alquil-carbonil, Ci_6alquilaminocarbonil , C6-io3ril, C2-9heteroaril , C3-5heterocicloalquil, C6-ioaril-Ci-3alquil , C2-9heteroaril-Ci_ 3alquil, C3-5heterocicloalquil-Ci-3alquil, C3-6cicloalquil , y C3_ 6cicloalquil-Ci-3alquil son opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de fenil, C3_6cicloalquil, C2-5heterocicloalquil, C2_5heteroaril , -CN, -SR, -OR, -0(CH2)p-OR, R, -C(=0)-R, -C02R, -S02R, -S02NR2, halógeno, -N02, -NR2, -(CH2)pNR2, y -C(=0) — R2; p es 1, 2, ó 4; n es X, es independientemente seleccionado de NH, N-R, CH2 CHR, y CRR' ; y cada R, R' es independientemente hidrógeno, Ci-6alquil, C2-6alque il o Ci_6alquil halogenado.
70. 70. Un proceso para preparar un compuesto de Fórmula IA, caracterizado porque comprende: IA reaccionar un compuesto de Fórmula V con un compuesto de Q-C(=0)-R2, VA donde R2 es seleccionado de hidrógeno, Ci-6alquil, C2_ 6alquenil, Ci-6alcoxi, Ci_6alquilamino, di-Ci_6alquilamino, C6-i0aril, C6-ioariloxi, C2-9heteroaril , C2-9heteroariloxi, C3-5heterocicloalquiloxi, C3-5heterocicloalquil , C6-ioaril-Ci-3alcoxi, C6-ioaril-Ci-3alquil, C2-9heteroaril-Ci-3alcoxi , C2-gheteroaril-Ci-3alquil , C3-5heterocicloalquil-Ci-3alcoxi , C3-5heterocicloalquil-Ci-3alquil , C3-6CÍcloalquil , C3- 6cicloalquiloxi, y C3-6cicloalquil-Ci-3alquil , C3-6cicloalquil-Ci-3alcoxi, donde dichos Ci-6alquil, C2-6alquenil, Ci-6alquil-carbonil, Ci_6alquilaminocarbonil , C6-ioaril, C2_9heteroaril , C3_ 5heterocicloalquil , C6-ioaril-Ci_3alquil , C2-9heteroaril-Ci_ 3alquil, C3-5heterocicloalquil-Ci-3alquil , C3-6CÍcloalquil , y C3-6CÍcloalquil-Ci_3alquil son opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de fenil, C3-6cicloalquil, C2_ 5heterocicloalquil, C2_5heteroaril , -CN, -SR, -0R, -0(CH2)p-OR, R, -C(=0)-R, -C02R, -S02R, -S02NR2, halógeno, -N02, — R2, -(CH2)pNR2, y -C(=0) -NR2; p es 1, 2, 3 ó 4; n es 1, 2; X, es independientemente seleccionado de NH, N-R, CH2 CHR, y CRR' ; y cada R, R' es independientemente hidrógeno, Ci-6alquil, C2_6alquenil o Ci-6alquil halogenado, y Q es un halógeno, u OH.
71. 71. Un compuesto de fórmula VA, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, diastereómero, enantiómero, o mezcla de los mismos: VA caracterizado porque n es 1, 2; X, es independientemente seleccionado de NH, N-R, CH2 CHR, y CRR' ; y cada R, R' es independientemente hidrógeno, Ci_6alquil, C2-6alquenil o Ci_6alquil halogenado.
72. 72. Un compuesto de fórmula V, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, diastereómero, enantiómero, o mezcla de los mismos: caracterizado porque A1 y A2 son independientemente seleccionados de -CH2-, -CH(R)-, -N (R) -, y -0-; G1, G2 y G3 son independientemente seleccionados de hidrógeno, halógeno, Ci-6alquil, Ci_6alcoxi, hidroxi-Ci_6alquil, -CH2-OR, Ci_6alquil halogenado, -CONR2; o dos cualesquiera de G1, G2 y G3 están unidos para formar un puente Ci-4alquileno y el otro de G1, G2 y G3 es independientemente seleccionado de hidrógeno, halógeno, Ci-6alquil, Ci-6alcoxi, hidroxi-Ci-6alquil , -CH2-OR, Ci-6alquil halogenado, -C(=0)NR2; R1 es independientemente seleccionado de hidrógeno, halógeno, Ci-6alquil, C2_6alquenil , -CN, -C(=0)-OR, -C(=0)-NR2, hidroxi, y Ci_6alcoxi; p es 1, 2, 3 ó 4; m es 0, 1, ó 2; n es 1, 2; X, Y y Z son independientemente seleccionados de C(=0), NH, N-R, N, C, CH2, y CH, donde al menos uno de X, Y y es seleccionado de NH, N-R y N, donde a lo máximo uno de X, Y y Z es C(=0); y donde Z no es C(=0); y cada R es independientemente hidrógeno, Ci_6alquil, 6alquenil o Ci-6alquil halogenado.