MX2008013887A - N-oxidos de derivados de piridilmetilpiperazina y piridilmetilpiperdina. - Google Patents

Abstract

La invención se refiere a N-óxidos de ciertos derivados de piridilmetilpiperazina y piridilmetilpiperidina como alternativas o como 'profármacos' de sus respectivos compuestos madre, a composiciones farmacéuticas que contienen estos N-óxidos, a métodos para prepararlos y métodos para preparar las composiciones; la invención se refiere a N-óxidos de compuestos que tiene la fórmula (a) (ver fórmula (a)) en donde los símbolos tiene los significados dados en la descripción, y en donde el átomo de nitrógeno oxidado puede ser el átomo de nitrógeno en el anillo piridilo de R5, o el átomo de nitrógeno en el anillo piperidina (cuando Z es carbono) o cualquiera de los átomos de nitrógeno en el anillo piperazina (cuando Z es nitrógeno), o ambos átomos de nitrógeno unidos a R5 por medio de un grupo metileno, y el átomo de nitrógeno en el anillo piridilo de R5, y tautómeros, estereoisómeros, sales, hidratos y solvatos farmacológicamente aceptables de los mismos; la invención también se refiere a los usos de tales N-óxidos y composiciones, particularmente para la fabricación de un medicamento útil en el tratamiento de afecciones o enfermedades del sistema nervioso central causadas por alteraciones en los sistemas dopaminérgico o serotoninérgico, por ejemplo enfermedad de Parkinson, agresión, desórdenes de ansiedad, autismo, vértigo, depresión, alteraciones de la cognición o memoria y en particular, esquizofrenia y otros desórdenes psicóticos.

Description

N-OXIDOS DE DERIVADOS DE PIRIDILMETILPIPERAZINA Y PIRIDILMETILPIPERIDINA ANTECEDENTES DE LA INVENCION Se describen derivados psicotrópicos de piridilmetilpiperazina y piridilmetilpiperidina en la EP 0 908 458. Entre otros compuestos, la patente describe 3-[[4-(2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-5-il)-1 -piperazinil]metil]-5-(4-fluorofenil)piridina, también conocido como SLV313, un antagonista de receptores D2 de dopamina y un agonista de receptores 5-HT A de serotonina, en ensayos clínicos como un antipsicótico atípico. Los estudios de metabolismo en humanos revelaron que uno de los principales metabolitos del SLV313 es su N-óxido de piridina. Esto fue sorprendente porque su N-óxido no pudo ser demostrado en el plasma de ratas y perros dosificados con el compuesto en estudios toxicologicos. El N-óxido de piperazina del SLV3 3 no fue detectado como un metabolito del compuesto en el hombre ni en ninguna de las especies animales utilizadas en los estudios de toxicología. 3-[[4-( 2, 3-dihidro-1 , 4-benzodioxin-5-il)- 1 -piperazinil]metil]-5-(4-fíuorofenil)-piridina, 1^2,3 iihidix 1,4 nzodioxin-5 l)^5^4 uaO piperazina 1^2,3<lihidnch1,4^nzodbxin-5^l)^5^4-{lucxOfenil)-piperazina (respectivamente SLV313, su N-óxido de piridina, y su N-óxido de piperazina) Los N-óxidos son conocidos desde 1894. Actualmente es bien conocido que son metabolitos de muchas aminas terciarias, y en la mayoría de los casos son también intermediarios entre aminas terciarias y sus análogos N-desalquilados. La mayoría, pero no todos los fármacos de aminas terciarias dan lugar a N-óxidos. Este es por ejemplo el caso de la morfina, imipramína, promazina, cinnarizina y nicotina, para nombrar sólo unas pocas. Cuánta N-oxidación tiene lugar varía desde cantidades trazas hasta cerca de conversión cuantitativa. Algunos N-óxidos demostraron ser más potentes que sus correspondientes aminas terciarias. El ejemplo más famoso de éstos es el clordiazepóxido (Librium®), uno de los fármacos más frecuentemente utilizados en medicina general y psiquiátrica. En muchos más casos, sin embargo, se halló que los N-óxidos eran menos potentes que sus correspondientes aminas terciarias, y la N-oxidación es comúnmente considerada como desactivación metabólica. Mientras los N-óxidos son fácilmente reducidos a sus correspondientes aminas terciarias mediante medios químicos, en el cuerpo humano esto ocurre en grados variables. Algunos N-óxidos sufren conversión reductiva casi cuantitativa a las correspondientes aminas terciarias y en otros casos la conversión es una mera reacción de trazas o incluso está completamente ausente (Bickel, 1969). En consecuencia, la formación de N-óxidos y sus correspondientes aminas terciarias es impredecible. Una vez formados, los N-óxidos pueden ser más activos que sus correspondientes aminas terciarias, menos activos o incluso completamente inactivos. Los N-óxidos pueden ser reducidos o no a las correspondientes aminas terciarias. Cuando son reducidos, la reacción puede ser meras trazas o casi cuantitativa. Desde Paracelso ('Sola dosis facit venenum') se acepta generalmente que los efectos terapéuticos así como tóxicos de los fármacos están relacionados con sus concentraciones en los sitios objetivo relevantes. Como, generalmente hablando, estos últimos no son fácilmente accesibles, los niveles en plasma son utilizados como aproximaciones de concentraciones de fármacos relevantes. Durante el desarrollo de fármacos se define una ventana de concentraciones en plasma adecuadas, proveyendo un límite inferior o escala de eficacia, y una escala superior en el cual comienzan a ser evidentes los efectos secundarios. En situaciones ideales, las dos concentraciones están tan separadas que es fácil administrar el fármaco de tal manera que sea efectivo, y que aún así no dé lugar a efectos secundarios. En realidad, las situaciones casi nunca son ideales, y la mayoría de los fármacos muestran efectos secundarios. En la mayoría de los casos la ocurrencia de efectos secundarios puede estar vinculada a concentraciones pico en plasma que exceden el nivel inferior asociado con la ocurrencia de efectos secundarios. Cuando se brinda oralmente en formulaciones estándar, el SLV313 produce concentraciones pico en plasma que dan por resultado algunos efectos secundarios no deseados. Este fenómeno, debido a concentraciones pico en plasma observadas después de dosificación oral fue bastante inesperado porque no ocurre en cualquiera de las especies animales utilizadas en los estudios toxicológicos. El problema puede ser superado mediante regímenes de dosificación especiales o mediante sofisticadas formulaciones de liberación lenta de SLV313. Otra solución puede ser un compuesto diferente. Uno con un perfil farmacológico idéntico, pero con un perfil farmacocinético mucho más favorable.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION In vitro, los N-óxidos de piridina del SLV313 o sus análogos son aproximadamente equipotentes con sus compuestos madre, y, dependiendo de la ruta de administración, también in vivo ofrecen las mismas posibilidades terapéuticas, según se describe para estos compuestos (EP 0 908 458). Los N-óxidos formados mediante oxidación de los átomos de nitrógeno terciarios de los anillos de piperazina o piperidina son virtualmente inactivos in vitro. Pero con administración oral, ellos actúan como profármacos: Son rápidamente convertidos en sus compuestos madre.

La presente invención se refiere a N-óxidos de compuestos de la fórmula general (a): en donde: A representa un grupo heterocíclico de 5-7 átomos de anillo que comprende 1-3 heteroátomos del grupo O, N y S, R-i es hidrógeno o flúor, R2 es alquilo de Ci-4, alcoxi de C1 -4 o un grupo oxo, y p es 0, 1 o 2, Z representa carbono o nitrógeno, y la linea punteada es un enlace simple cuando Z es nitrógeno, y un enlace simple o doble cuando Z es carbono, R3 y R4 independientemente son hidrógeno o alquilo de d. 4, n tiene el valor 1 ó 2, - R5 es 2-piridilo, 3-piridilo o 4-piridilo sustituido en la posición meta con respecto al puente metileno con un grupo Y, y opcionalmente sustituido con (Re)q, Y es fenilo, furanilo o tienilo, los cuales grupos pueden estar sustituidos con 1 -3 sustituyentes del grupo hidroxi, halógeno, CF3, alcoxi Ci- , alquilo de C1-4, ciano, aminocarbonilo, mono- o di-alquil de C1-4-aminocarbonilo, - R6 es halógeno, hidroxi, alcoxi de C1-4 o alquilo de C-i-4, y q es 0, 1 , 2 ó 3, en donde el átomo de nitrógeno oxidado puede ser el átomo de nitrógeno en el anillo piridilo de R5, o el átomo de nitrógeno en el anillo piperidina (cuando Z es carbono) o uno de los átomos de nitrógeno en el anillo piperazina (cuando Z es nitrógeno), o ambos átomos de nitrógeno conectados a R5 por medio de un grupo metileno y el átomo de nitrógeno en el anillo piridilo de R5, y tautómeros, estereoisomeros, sales, hidratos y solvatos farmacológicamente aceptables de los mismos. Los N-óxidos de la presente invención pueden estar sustancialmente libres de 3-[[4-(2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-5-il)-1 -piperazinil]-metil]-5-(4-fluorofenil)pirid¡na. La invención se refiere a racematos, mezclas de diastereómeros y los estereoisomeros individuales de los compuestos que tienen la fórmula (a), así como a los hidratos y solvatos de los mismos. Las sales farmacéuticamente aceptables pueden ser obtenidas utilizando procedimientos estándar bien conocidos en la técnica, por ejemplo mezclando un compuesto de la presente invención con un ácido adecuado, por ejemplo un ácido inorgánico o un ácido orgánico.

Los compuestos preferidos de acuerdo con la invención son los N-óxidos de los compuestos de la fórmula (a) en donde el átomo de nitrógeno oxidado es el átomo de nitrógeno en el anillo piridilo de R5, los 'N-óxidos de piridina' de los N-óxidos de los compuestos de fórmula (a), y tautómeros, estereoisómeros, sales, hidratos y solvatos farmacológicamente aceptables de los mismos. También son preferidos los N-óxidos de los compuestos de la fórmula (a) en donde el átomo de nitrógeno oxidado es el átomo de nitrógeno conectado a R5 mediante un grupo metileno, y tautómeros, estereoisómeros, sales, hidratos y solvatos farmacológicamente aceptables de los mismos. Los más preferidos son 1 -(2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-5-il)-4-[[5-(4-fluorofenil)-1 -óxido-3-piridinil]metil]-piperazina, 1 -(2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-5-il)-4-[[5-(4-fluorofenil)-3-piridinil]-metil]-4-óxido-piperazina y 4-(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-5-il-1 -[5-4-fluorofenil]-1 -oxi-piridin-3-il-metil)piperazina-1 -óxido, respectivamente el 'N-óxido de piridina', el 'N-óxido de piperazina' y el 'bis-N-óxido' de 3-[[4-(2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-5-il)-1 -piperazinil]metil]-5-(4-fluorofenil)piridina (SLV313), representados por las fórmulas: Los N-óxidos de los compuestos de la invención de la fórmula general (a), asi como las sales farmacológicamente aceptables de los mismos, tienen actividad antagonista del receptor D2 de dopamina y actividad agonista del receptor 5-HT1 A. Son muy útiles en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, agresión, desórdenes de ansiedad, autismo, vértigo, depresión, alteraciones de la cognición o de la memoria, y en particular esquizofrenia y otros desórdenes psicóticos. La invención también comprende: composiciones farmacéuticas para tratar, por ejemplo, un desorden o condición tratable mediante antagonismo con los receptores D2 de dopamina y/o activación de los receptores 5-HT1A, comprendiendo las composiciones un N-óxido de un compuesto de la fórmula (a) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable; métodos de tratamiento de un desorden o condición tratable mediante antagonismo de los receptores D2 de dopamina y/o activación de los receptores 5-HT1A, comprendiendo los métodos administrar a un mamífero en necesidad de tal tratamiento un N-óxido de un compuesto de la fórmula (a) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; composiciones farmacéuticas para tratar, por ejemplo, un desorden o condición seleccionada del grupo que consiste de enfermedad de Parkinson, agresión, desórdenes de ansiedad, autismo, vértigo, depresión, alteraciones de la cognición o la memoria, y en particular esquizofrenia y otros desórdenes psicoticos; métodos de tratar un desorden o condición seleccionada del grupo que consiste de los desórdenes listados en la presente, comprendiendo los métodos administrar a un mamífero en necesidad de los mismos un N-óxido de un compuesto de fórmula (a) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; composiciones farmacéuticas para tratar enfermedad de Parkinson, agresión, desórdenes de ansiedad, autismo, vértigo, depresión, alteraciones de la cognición o memoria y en particular esquizofrenia, y otros desórdenes psicoticos, comprendiendo las composiciones un N-óxido de un compuesto de fórmula (a) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador farmacéuticamente aceptable; métodos para tratar la enfermedad de Parkinson, agresión, desórdenes de ansiedad, autismo, vértigo, depresión, alteraciones de la cognición o memoria, y en particular esquizofrenia, y otros desórdenes psicoticos, comprendiendo el método administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento un N-óxido de un compuesto de la fórmula (a) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La invención también proporciona el uso de un N-óxido de un compuesto de acuerdo con la fórmula (a), o una sal del mismo, para la fabricación de un medicamento. La invención ser refiere adicionalmente a terapias de combinación en donde un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición o formulación farmacéutica que comprende un compuesto de la invención, es administrada en forma concurrente o secuencial o como una preparación combinada con otro agente o agentes terapéuticos, para el tratamiento de una o más de las condiciones listadas. Tal otro(s) agente(s) terapéutico(s) puede ser administrado antes de, simultáneamente con, o siguiendo a, la administración de los compuestos de la invención. La invención también proporciona compuestos, composiciones farmacéuticas, equipos (conjuntos) y métodos para tratar la enfermedad de Parkinson, agresión, desórdenes de ansiedad, autismo, vértigo, depresión, alteraciones de la cognición o memoria y en particular, esquizofrenia y otros desórdenes psicóticos, comprendiendo el método administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento un N-óxido de un compuesto de la fórmula (a) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los compuestos de la invención poseen actividad antagonista de los receptores D2 de dopamina y agonista de los receptores 5-HT1A. Las actividades (ant)agonistas de los compuestos de la invención son fácilmente demostradas, por ejemplo, utilizando uno o más de los ensayos descritos en la presente o conocidos en la técnica. La invención también proporciona métodos para preparar los compuestos de la invención y los intermediarios utilizados en dichos métodos. Los compuestos de la presente invención pueden contener uno o más centros asimétricos y pueden entonces existir como racematos y mezclas racémicas, enantiómeros aislados, mezclas diastereoméricas y diastereómeros individuales. Dependiendo de la naturaleza de los diversos sustituyentes, la molécula puede tener centros asimétricos adicionales. Cada uno de tales centros asimétricos producirá independientemente dos isómeros ópticos. Todos los posibles isómeros ópticos y diastereómeros, en mezclas y como compuestos puros o parcialmente purificados, pertenecen a esta invención. La presente invención comprende todas tales formas isoméricas de estos compuestos. La fórmula (a) muestra la estructura de la clase de compuestos sin estereoquímica preferida. La síntesis independiente de estos diastereómeros, o sus separaciones cromatográficas, pueden ser logradas como es conocido en la técnica mediante la apropiada modificación de la metodología descrita allí. Su estereoquímica absoluta puede ser determinada mediante cristalografía de rayos X de productos cristalinos o intermediarios cristalinos, los cuales son derivatizados, si es necesario, con un reactivo que contiene un centro asimétrico de configuración absoluta conocida. Las mezclas racémicas de los compuestos pueden ser separadas en enantiomeros individuales mediante métodos bien conocidos en la técnica, tales como acoplamiento de una mezcla racémica de compuestos a compuestos enantioméricamente puros para formar una mezcla diastereomérica, seguido por separación de los diastereómeros individuales mediante métodos estándar, tales como cristalización fraccionada o cromatografía. El acoplamiento a menudo consiste en la formación de sales que utilizan un ácido o base enantioméricamente puros, por ejemplo ácido (-)-di-p-toluoil-D-tartárico y/o ácido (+)-di-p-toluoil-L-tartárico. Los derivados diastereoméricos pueden entonces ser convertidos en los enantiomeros puros mediante disociación del residuo quiral agregado. La mezcla racémica de los compuestos puede también ser separada directamente mediante métodos cromatográficos que utilizan fases estacionarias quirales: Métodos bien conocidos en la técnica. Alternativamente, cualquier enantiómero de un compuesto puede ser obtenido mediante síntesis estereoselectiva utilizando materiales de partida o reactivos ópticamente puros de configuración conocida mediante métodos bien conocidos en la técnica. Los isómeros cis y trans de los N-óxídos de un compuesto de la fórmula (a), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, también pertenecen a la invención y esto también se aplica a los tautómeros de los N-óxidos de los N-óxidos de los compuestos de la fórmula (a) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Algunas de las formas cristalinas de los compuestos pueden existir como polimorfos: como tales pertenecen a la invención. Adicionalmente, algunos de los compuestos pueden formar solvatos con agua (es decir, hidratos), o con solventes orgánicos comunes. Tales solvatos también caen dentro del alcance de esta invención. Los N-óxidos isotópicamente marcados de un compuesto de la fórmula (a) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, incluyendo N-óxidos de los N-óxidos de compuestos de la fórmula (a) isotópicamente marcados para ser detectables mediante PET o SPECT, también caen dentro del alcance de la invención. Lo mismo se aplica a los N-óxidos de los N-óxidos de compuestos de la fórmula (a) marcados con [13C]-, [14C]-, [3H]-, [ 8F]-, [125l]-u otros átomos isotópicamente enriquecidos, adecuados para unión al receptor o para estudios de metabolismo. La oportunidad de haber hallado que los metabolitos N-óxido de ciertos derivados de piridilmetilpiperazina y piridilmetilpiperidina son útiles como alternativas o como 'profármacos' de sus respectivos compuestos madre, ofrece posibilidades de uso de estos compuestos como alternativas, con los beneficios clínicos de una duración extendida en la acción y una concentración pico en plasma aplanada, conduciendo a un mejorado perfil de efectos secundarios. En consecuencia, en ciertas modalidades de la presente invención, los compuestos de la presente invención pueden ser proporcionados sustancialmente libres del compuesto madre 3-[[4-(2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-5-il)-1 -piperazinil]metil]-5-(4-fluorofenil)piridina (SLV- 3 3). Mediante sustancialmente libre se quiere significar que el compuesto de la presente invención contiene menos de aproximadamente 50%, 40%, 30%, 20%, 10%, 1 %, 0.5% o está, dentro de límites detectables, libre de 3-[[4-(2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-5-il)-1 -piperazinil]metil]-5-(4-fluorofenil)piridina (SLV-313) como una impureza. Las composiciones farmacéuticas que contienen los N-óxidos de SLV-313 que están sustancialmente libres de SLV-313 están comprendidas de acuerdo con la presente invención.

Definiciones de Agentes Químicos y Otros Términos El término 'alquilo' se refiere a radicales hidrocarbonados saturados rectos o ramificados. 'Alquilo de C^', significa metilo, etilo, n-propilo o isopropilo, y 'alquilo de C - ' significa 'metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, 2-butilo, isobutilo o 2-metil-n-propilo'. 'Halo' o 'halógeno' significan cloro, flúor, bromo o iodo; 'hetera' como en 'heteroalquilo, heteroaromático' etc. significa que contiene uno o más átomos de N, O ó S. 'Heteroalquilo' incluye grupos alquilo con heteroátomos en cualquier posición, incluyendo asi grupos alquilo unidos a N, unidos a O o unidos a S. Los términos "oxi", "tío" y "carbo" como se utilizan en la presente como parte de otro grupo, se refieren respectivamente a un átomo de oxígeno, un átomo de azufre y un grupo carbonilo (C=O), sirviendo como uniones entre dos grupos, tales como por ejemplo hidroxilo, oxialquilo, tioalquilo, carboxialquilo, etc. El término "amino" como se usa en la presente, solo o como parte de otro grupo, se refiere a un átomo de nitrógeno que puede ser terminal, o una unión entre otros dos grupos, en donde el grupo puede ser un grupo primario, secundario o terciario (dos átomos de hidrógeno unidos al átomo de nitrógeno, un átomo de hidrógeno unido al átomo de nitrógeno y ningún átomo de hidrógeno unido al átomo de nitrógeno, respectivamente). Con referencia a los sustituyentes, el término "independientemente" significa que cuando más de uno de tales sustituyentes son posibles, ellos pueden ser iguales o diferentes uno de otro. Para proporcionar una descripción más concisa, alguna de las expresiones cuantitativas brindadas en la presente no están calificadas con el término "aproximadamente". Debe entenderse que si el término "aproximadamente" es utilizado explícitamente o no, cada cantidad brindada en la presente está destinada a referirse a la aproximación a tal valor dado, que sería razonable deducido en base al conocimiento ordinario en la técnica, incluyendo aproximaciones debidas a condiciones experimentales y/o de medición para tal valor dado. A lo largo de la descripción y de las reivindicaciones la palabra "comprenden" y variaciones de la misma, tales como "comprendiendo" y "comprende" no están destinadas a excluir otros aditivos, componentes, enteros o etapas. El término "composición" como se utiliza en la presente comprende un producto que comprende ingredientes específicos en cantidades o proporciones predeterminadas, así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de combinar ingredientes especificados en cantidades especificadas. En relación con composiciones farmacéuticas, este término comprende un producto que comprende uno o más ingredientes activos y un portador opcional que comprende ingredientes inertes, así como cualquier producto que resulte directa o indirectamente, de la combinación, formación de complejos o agregado de dos o más de los ingredientes, o de la disociación de uno o más de los ingredientes, o de otros tipos de reacciones o interacciones de uno o más de los ingredientes. En general, las composiciones farmacéuticas son preparadas asociando los ingredientes en forma uniforme e íntima con un portador líquido o un portador sólido finamente dividido o ambos y, si es necesario, conformando el producto en la formulación deseada. La composición farmacéutica incluye suficiente del compuesto objeto activo para producir el efecto deseado sobre el progreso o condición de las enfermedades. En forma concordante, las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden cualquier composición preparada mezclando un compuesto de la presente invención y un portador farmacéuticamente aceptable. Dentro del contexto de esta solicitud, la expresión 'preparación en combinación' comprende tanto verdaderas combinaciones, significando un N-óxido de un compuesto de fórmula (a) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y otro medicamento combinados físicamente en una preparación tal como una tableta o fluido de inyección, así como un 'equipo de partes', que comprende un N-óxido de un compuesto de fórmula (a) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y SLV313 u otro medicamento en formas de dosificación separadas, junto con instrucciones para uso, opcionalmente con medios adicionales para facilitar el cumplimento de la administración de los compuestos componentes, por ej. etiquetas o dibujos. Con las verdaderas combinaciones, la farmacoterapia por definición es simultánea. Los contenidos de los 'equipo de partes', pueden ser administrados simultáneamente o a diferentes intervalos de tiempo. Que la terapia sea concomitante o secuencial dependerá de las características de los otros medicamentos utilizados, características como comienzo y duración de la acción, niveles de plasma, eliminación, etc., así como de la enfermedad, su estadio, y características del paciente individual. "Farmacéuticamente aceptable" significa que el portador, diluyente o excipiente deben ser compatibles con los otros ingredientes de la formulación y no dañinos para el receptor de la misma. Dosis: La afinidad de los compuestos de la invención con los receptores D2 de dopamina y 5-HT1A fue determinada como se describe más adelante. A partir de la afinidad de unión medida para un compuesto dado de fórmula (a), se puede estimar una dosis efectiva mínima teórica. A una concentración del compuesto igual a dos veces el valor de K¡ medido, casi el 100% de los receptores probablemente estará ocupado por el compuesto. Convirtiendo esa concentración en mg de compuesto por kg de paciente, se obtiene una dosis efectiva mínima teórica, suponiendo biodisponibilidad ideal. La farmacocinética, farmacodinámica y otras consideraciones pueden alterar la dosis realmente administrada en un valor mayor o menor. La dosis del compuesto a ser administrada dependerá de la indicación relevante, la edad, peso y sexo del paciente y puede ser determinada por un médico. La dosificación preferiblemente estará en el escala de desde 0.01 mg/kg a 10 mg/kg. La dosis diaria típica de los ingredientes activos varía dentro de una amplia escala y dependerá de diversos factores tales como la indicación relevante, la vía de administración, la edad, peso y sexo del paciente y puede ser determinada por un médico. En general, las dosificaciones orales y parenterales estarán en el escala de 0.1 a 1 ,000 mg por día de ingredientes activos totales. La expresión "cantidad terapéuticamente efectiva" como se utiliza en la presente se refiere a una cantidad de agente terapéutico para tratar o prevenir una condición tratable mediante administración de una composición de la invención. Esa cantidad es la cantidad suficiente para exhibir una respuesta terapéutica, preventiva o mejorante en un sistema de tejido, animal o humano. El efecto puede incluir, por ejemplo, tratar o prevenir las condiciones listadas en la presente. La cantidad efectiva precisa para un sujeto dependerá del tamaño y salud del sujeto, la naturaleza y grado de la condición que está siendo tratada, recomendaciones del médico interviniente (investigador, veterinario, doctor en medicina u otro clínico), y los agentes terapéuticos, o combinación de agentes terapéuticos seleccionados para administración. En consecuencia, no es útil especificar una cantidad efectiva exacta por adelantado. La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales que son, dentro del alcance del acertado juicio médico, adecuadas para uso en contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores sin indebida toxicidad, irritación, respuesta alérgica y lo similar, y son evaluados con una relación beneficio/riesgo razonable. Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la técnica. Pueden ser preparadas in situ al aislar y purificar finalmente los compuestos de la invención, o en forma separada haciéndolos reaccionar con bases o ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables, incluyendo bases inorgánicas u orgánicas y ácidos inorgánicos u orgánicos. El término "tratamiento" como se utiliza en la presente se refiere a cualquier tratamiento de una condición o enfermedad de un mamífero, preferiblemente humano, e incluye: (1 ) evitar que la enfermedad o condición ocurra en un sujeto predispuesto a la enfermedad, pero que aún no ha sido diagnosticado como que la posee, (2) inhibir la enfermedad o condición, es decir detener su desarrollo, (3) aliviar la enfermedad o condición, es decir, provocar la regresión de la enfermedad, o (4) detener los síntomas de la enfermedad. Como se utiliza en la presente, la expresión "terapia médica" está destinada a incluir regímenes profilácticos, diagnósticos y terapéuticos llevados a cabo in vivo o ex vivo en humanos u otros mamíferos. El término "sujeto" como se utiliza en la presente, se refiere a un animal, preferiblemente un mamífero, más preferiblemente un humano, que ha sido objeto de tratamiento, observación o experimento.

EJEMPLOS EJEMPLO 1 Métodos Analíticos Cromatografía Liquida - Espectrometría de Masa (LC-EM) El sistema LC-EM consiste de 2 microbombas Perkín Elmer serie 200. Las bombas están conectadas entre sí mediante un mezclador en T de 50 µ?, conectado a un automuestreador Gilson 215. El método es como sigue: etapa tiempo total caudal (yl/mín) A(%) B(%) 0 0 2000 95 5 1 1 .8 2000 0 00 2 2.5 2000 0 100 3 2.7 2000 95 5 4 3.0 2000 95 5 A = 100% agua con 0.025% de HCOOH y 10 mmoles de NH4HCOO pH = +/- 3 B = 100% ACN con 0.025% de HCOOH El automuestreador tiene un ciclo de inyección de 2 µ?. El automuestreador está conectado a una columna Waters Atlantis C18 30*4.6 mm con partículas de 3 pm. La columna es termostatizada en un horno de columna Perkin Elmer serie 200 a 40°C. La columna es conectada a un medidor de UV Perkin Elmer serie 200 con una celda de flujo de 2.7 µ?. La longitud de onda es fijada en 254 nm. El medidor de UV es conectado a un espectrómetro de masa Sciex API 150EX. El espectrómetro de masa tiene los siguientes parámetros: Escala de barrido: 150-900 a.m.u.; polaridad: positiva; modo de barrido: perfil; resolución Q1 : UNIT; dimensión del paso: 0.10 a.m.u.; tiempo por barrido: 0.500 seg; NEB: 10; CUR: 10; IS: 5200; TEM: 325; DF: 30; FP: 225 y EP: 10. El detector de dispersión de luz es conectado al Sciex API 150. El detector de dispersión de luz es un Sedere Sedex 55 operando a 50°C y 3 bar de N2. El sistema completo es controlado por un ordenador Powermac G3.

EJEMPLO 2 Síntesis de Compuestos Específicos Los compuestos específicos de los cuales se describe la síntesis más adelante están destinados a ilustrar adicionalmente la invención en más detalle, y en consecuencia no suponen restringir el alcance de la invención de ninguna manera. Otras modalidades de la invención serán evidentes para aquellos expertos en la técnica luego de la consideración de la descripción y práctica de la invención descrita en la presente. En consecuencia se entiende que la especificación y ejemplos son considerados sólo a modo de ejemplo. 1 -(2,3-dih¡dro-1 ,4-benzodioxin-5-il)-4-f[5-(4-fluorofenil)-1 -óxido-3- piridinil]metill-piperazina, compuesto 1 , el 'N-óxido de piridina' de SLV3 3 La síntesis de 1 -(2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-5-il)-4-[[5-(4- fluorofen¡l)-1 -óxido-3-piridinil]-met¡l]-piperaz¡na (1 ) es indicada en el esquema 1. La N-oxidación de pirifencloruro (2) brinda N-óxido de pirifencloruro (3) el cual es acoplado con eltoprazina (4) para brindar el N-óxido deseado: ESQUEMA 1 Etapa 1 Oxidación de pirifencloruro (2) con H?O?: Una mezcla de 4.66 g (21 .0 mmoles) de 3-(clorometil)-5-(4- fluorofenil)piridina (pirifencloruro, (2), obtenible como se describe en la EP 0 908 458), 70 mi de ácido acético, y 6 mi de H2O2 35% es calentada a 70°C. Después de 95 horas de reacción se agregó otra porción de 2 mi de H2O2 35%. La agitación durante otras 23 horas a 70°C es seguida por la adición de una cantidad extra de 2 mi de H202 35%. La mezcla de reacción es agitada adicionalmente durante la noche a 70°C. La mezcla de reacción es concentrada hasta un aceite pardo utilizando un evaporador rotatorio. El residuo es disuelto en 100 mi de diclorometano. La adición de 50 mi de una solución acuosa de carbonato de sodio 10% es seguida por separación de las capas. La capa orgánica es extraída con 100 mi de diclorometano y 50 mi de diclorometano, respectivamente. Las capas orgánicas combinadas son concentradas bajo presión reducida utilizando un evaporador rotatorio. El producto crudo es purificado utilizando HPLC preparativa (columna Inertsil ODS-3, gradiente de eluyentes desde 10/90% acetonitrilo/agua a 90/10% acetonitrilo/agua conteniendo HCOOH 0, 1 %) para obtener 1 .48 g (29 mmoles, rendimiento 30%) del correspondiente N-óxido (3).

Etapa 1 a Oxidación de pirifencloruro (2) con ácido metacloroperbenzóico (mCPBA) 1 .1 1 g de mCPBA son agitados en 20 mi de DCM. Se disuelve 1 .0 g de pirifencloruro (2) en 20 mi de DCM y la solución amarilla es agregada a la solución de m-CPBA bajo agitación a temperatura ambiente. La solución amarillo claro es agitada durante 90 minutos después de lo cual se agregan otros 0.55 g de m-CPBA. Se continúa la agitación durante otra hora, al fin de la cual se agregan 25 mi de agua y 1 g de NaHCO3 y la mezcla de reacción es agitada durante 10 minutos. Las capas son separadas y se agregan 10 mi de agua y 2 mi de NaOH 2N. Después de agitación, las capas son separadas y la capa de agua es extraída con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas son lavadas con agua y concentradas hasta sequedad para brindar 0.98 g (91 % c/c) del correspondiente N-óxido como un sólido naranja. En una escala mayor, la síntesis procede como sigue: 192 g (0.745 moles) de 3-(clorometil)-5-(4-fluorofenil)piridina (2) como sal monoclorhidrato son suspendidos en 1 I de DCM. Se agregan 140 g de NaHCO3 seguido por dosificación con 2 litros de agua durante 15 minutos. Se agitan 239 g de mCPBA (1 .25 equivalentes) en 1350 mi de DCM y esta solución es agregada gota a gota a la suspensión de pirifencloruro en DCM/agua durante 20 minutos. La solución amarillo claro es agitada durante 90 minutos. Las capas son separadas. La capa de agua es extraída con 335 mi de DCM. Las capas orgánicas combinadas son extraídas con una mezcla de 1675 mi de agua y 670 mi de NaOH 2N. La separación de las capas es seguida por extracción de la capa de agua con 670 mi de DCM. Se eliminan aproximadamente 2.4 I de DCM por destilación. Se agregan 2.7 I de MtBE (metil-ter-butil éter) dando por resultado la cristalización del producto. Se destilan 2.5 I de mezcla DCM/MtBE. La mezcla es enfriada a 5°C durante 30 minutos y enfriada a esa temperatura durante 30 minutos. El material sólido es aislado mediante filtración para brindar 161 g (91 %) del correspondiente N-óxido cristalino blanco.

Etapa 2 Acoplamiento de N-óxido de pirifencloruro (3) con eltoprazina (4): A una suspensión de 1 .48 g (6.23 mmoles) de N-óxido de pirifencloruro (3), 1 .63 g (1 .0 equiv.) de eltoprazina. HCI (4), obtenible según se describe en la EP 0 189 612, 1 .04 g (1 .2 equiv.) de carbonato de potasio y 27.5 mi de 2-butanona se agregan 1 .5 mi de agua. La mezcla es calentada a reflujo (74°C) durante 20 horas. El enfriamiento a temperatura ambiente es seguido por la adición de 27.5 mi de agua. Se disuelven todos los materiales. Las capas son separadas. La capa de agua es extraída dos veces con 45 mi de 2-butanona, seguido por lavado de las capas orgánicas combinadas con 30 mi de agua. Las capas orgánicas combinadas son concentradas utilizando un evaporador rotatorio. El producto crudo es purificado utilizando HPLC preparativa (columna Inertsil ODS-3, gradiente de eluyentes desde 10/90% acetonitrilo/agua a 90/10% acetonitrilo/agua con HCOOH 0.1 %) para obtener 1 .83 g (4.34 mmoles, rendimiento 70%) del correspondiente N-óxido de SLV313: 1 -(2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-5-il)-4-[[5-(4-fluorofenil)-1 -óxido-3-piridinil]metil]piperazina P.f. (DSC): 71°C. En una escala mayor, la síntesis procede como sigue: Se agregan 155 mi de agua a una suspensión agitada de 155 g (652 mmoles) del N-óxido 3, 167.5 g (1 equivalente) de eltoprazina. HCI (4), 108.2 g (781 mmoles) de carbonato de potasio en polvo y 2.5 I de 2-butanona. La mezcla es calentada a reflujo (76°C) durante 3 horas. La mezcla es enfriada a aproximadamente 50°C y es extraída tres veces con 500 mi de agua a esa temperatura. Las capas de agua combinadas son extraídas con 200 mi de MEC. La capa orgánicas son combinadas y se destila 1 .6 I de 2-butanona. La mezcla es enfriada a 0°C. La solución es sembrada a 35°C. La suspensión resultante es agitada durante 30 minutos a 0°C. El material sólido es aislado mediante filtración para brindar 257.3 g (94%) de N-óxido de SLV313 crudo. La recristalización de 480 g del N-óxido crudo desde 3.5 I de EtOAc brinda 404 g (84%) de 1 -(2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-5-il)-4-[[5-(4-fluorofenil)-1 -óxido-3-pi dínil]metil]piperazina (compuesto 1 ). P.f. (DSC): 171°C. 1 -(2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-5-il)-4-[[5-(4-fluorofenil)-3-piridinin-metin-4-óxido-piperazina, compuesto 2, el 'N-óxido de piperazina' de SLV3 3 Se suspendieron 4.4 g (10 mmoles) de monoclorhidrato de 1 -(2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-5-il)-4-[[5-(4-fluorofenil)-3-piridinil]-metil]piperazina (SLV313.HCI, 1 ) en 25 mi de DCM. Se agregaron 42 mi de solución de bicarbonato de sodio 5%. Se disolvieron 3.08 g (1 .25 equivalentes) de mCPBA en 20 mi de DCM.

N-óxido piperazina de SLV313 SLV31 3.HCI 1 Esta solución es agregada a la suspensión agitada de SLV313 en DCM/agua durante 1 minuto. La mezcla es agitada durante 2.5 horas a temperatura ambiente. Las capas son separadas. La capa de agua es extraída con 10 mi de EtOAc. Las capas orgánicas combinadas son extraídas con 25 mi de agua y con 10 mi de NaOH 2N. La capa orgánica es concentrada hasta sequedad. El producto crudo (2.83 g) es cristalizado desde 40 mi de acetonitrilo. El material sólido es aislado mediante filtración. Después de secado (50°C, vacío) se obtuvieron 1 .63 g (39%) de 1 -(2,3-dihidro-1 ,4- benzodioxin-5-il)-4-[[5-(4-fluorofenil)-3-piridinil]metil]-4-óxido-piperaz¡na blanca, compuesto 2,. P.f. (DSC): 181°-182°C. 4-(2,3-dihidro-benzof ,4ldioxin-5-il-1 -f5-4-fluorofen¡n-1 -oxi-piridin- 3-il-metil)piperazina-1 -óxido, compuesto 3, el bis-N-óxido de SLV313 Se suspendieron 0.5 g (1 .19 mmoles) de 1 -(2,3-dihidro-1 ,4- benzodioxin-5-il)-4-[[5-(4-fluorofenil)-1 -óxido-3-piridinil]metil]-piperazina, el 'N- óxido de piridina' de SLV313, en 40 mi de acetona. Se agregaron 0.32 g (1 .85 mmoles) de mCPBA. La solución clara fue agitada durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla fue concentrada bajo vacío y el residuo fue purificado mediante cromatografía en gel de sílice (DMA 1 ) para brindar 0.26 g (50%) de 4-(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-5-il-1 -[5-4-fluorofenil]-1 -oxi-piridin-3-¡l-metil)piperazina-1 -óxido, compuesto 3. P.f.: 170-173°C. De modo similar, pueden ser sintetizados los N-óxidos de otros compuestos que tienen la fórmula (a). La selección de los procedimientos de síntesis particulares depende de factores conocidos para aquellos expertos en la técnica, tales como la compatibilidad de los grupos funcionales con el reactivo utilizado, la posibilidad de utilizar grupos protectores, catalizadores, reactivos de activación y de acoplamiento y la estructura final presente en el compuesto final que esté siendo preparado.

EJEMPLO 3 Formulaciones Utilizadas en Estudios con Animales Para administración oral (p.o.) A la cantidad deseada (0.5-5 mg) del compuesto de ensayo sólido, se agregaron algunas cuentas de vidrio y el sólido fue molido en torbellino durante 2 minutos. Después de adición de 1 mi de una solución de 1 % metilcelulosa en agua y 2% (v/v) de Poloxamer 188 (Lutrol F68), el compuesto fue suspendido mediante torbellino durante 10 minutos. El pH fue ajustado a 7. Las partículas remanentes en la suspensión fueron suspendidas adicionalmente utilizando un baño ultrasónico.

Para administración intravenosa (i.v.) Los compuestos fueron disueltos en solución salina fisiológica (NaCI 0,9%) y el pH fue ajustado a 7.

EJEMPLO 4 Métodos Farmacológicos Afinidad in vitro por los receptores de neurotransmisores Los datos de unión recolectados más adelante fueron obtenidos por CEREP (128, rué Danton, 92500 Rueil-Malmaison, Francia) o en Solvay Pharmaceuticals B.V. (C.J. van Houtenlaan 36, 1381 CP Weesp, Países Bajos), utilizando procedimientos estándar bien documentados. Las afinidades por los receptores D2 de dopamina y 5-HT1A por ejemplo, fueron medidas como describe Créese (1997) y Gozlan (1983) respectivamente.

Actividad (ant)agonista in vitro En los receptores D2 y 5-???? humanos fue medida de acuerdo con los métodos descritos por Solomon (1974) y Weiss (1985) respectivamente, sobre la formación de adenilato ciclasa en lineas de células CHO que expresan estos receptores clonados.

La retracción del labio inferior Un modelo animal in vivo para actividad agonista en el receptor 5-HTIA de serotonina, fue medida de acuerdo con el método descrito por Berendsen (1989); el Comportamiento trepador inducido por apomorfina en ratones, un modelo animal in vivo para actividad antagonista en receptores D2 de dopamina, fue determinado de acuerdo con el método descrito por Costall (1978). Los N-óxidos de los compuestos de la invención de la fórmula general (a), así como las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, son alternativas de los compuestos madre o profármacos de los mismos, teniendo actividad antagonista en los receptores D2 de dopamina combinada con actividad agonista en los receptores 5-HT1A. Son útiles en el tratamiento de diferentes afecciones o enfermedades del sistema nervioso central causadas por alteraciones en los sistemas dopaminérgico o serotoninérgico, por ejemplo: enfermedad de Parkinson, agresión, desórdenes de ansiedad, autismo, vértigo, depresión, alteraciones de la cognición o memoria, y en particular esquizofrenia y otros desórdenes psicóticos.

EJEMPLO 5 Resultados de Ensayos Farmacológicos CUADRO 1 Farmacología in vitro e in vivo de SLV313 y su N-óxido de piridina Obviamente, los perfiles farmacológicos, in vitro así como in vivo, de SLV313 y su N-óxido de piridina son idénticos. En relación con estos compuestos, el N-óxido de piperazina es casi inactivo in vitro, pero equipotente in vivo. Una profármaco prototípica. El SLV313 y su N-óxido de piridina fueron administrados individualmente (intravenosamente (i.v.) u oralmente (p.o.)) a ratones (3 animales por punto en el tiempo), después de lo cual su sangre fue analizada mediante LC-EM (ver método anteriormente) para ambos SLV31 3 y su N-óxido de piridina. Los datos fueron promediados (n = 3), y recolectados en el cuadro 2.

CUADRO 2 Concentraciones en plasma de SLV313 y su N-óxido de piridina 0.17 182 3.1 0.5 117 3.8 SLV313 1 157 3.3 5mg/kg p >. 3 45 1.1 7 14 0.6 24 0 0 0.17 1.0 222 0.5 1.5 316 N-óxido de piridina 1 1 80 5mg/kg p.o. 3 28 45 7 23 11 24 0 0 Cuando se administra a ratones (i. v. o p.o.) SLV31 3 hasta un grado marginal es metabolizado en su N-óxido de piridina: La concentración del mismo nunca excede 1 -2% de aquella del compuesto madre. Cuando el N-óxido en sí es administrado es reducido a su compuesto madre sólo en un grado muy pequeño (menos de 1 %). En ratones, el N-óxido de piridina es una alternativa a, antes que una profármaco de, SLV31 3. El SLV313 y su N-óxido de piperazina fueron administrados individualmente (intravenosamente (i. v.) u oralmente (p.o. )) a ratones (3 animales por punto de tiempo), después de lo cual su sangre fue analizada mediante LC-EM (ver método anteriormente) para ambos SLV313 y su N-óxido de piperazina. Los datos fueron promediados (n = 3), y recolectados en el cuadro 3.

CUADRO 3 Concentraciones en plasma de SLV313 y su N-óxido de píperazina Cuando se administra a ratones (i. v. o p.o. ), SLV313 no es metabolizado a su N-óxido de píperazina.

Cuando se administra el N-óxido de piperazina en sí, dentro de la media hora siguiente la concentración del mismo en plasma excede la de la molécula madre. El N-óxido de piperazina evidentemente es una profármaco del SLV313. El SLV313 y su N-óxido de piperazina fueron administrados individualmente (intravenosamente (i. v. ) u oralmente (p.o. )) a ratones (3 animales por punto de tiempo), después de lo cual se analizaron sus cerebros mediante LC-EM (ver método anteriormente) para ambos SLV313 y su N-óxido de piperazina. Los datos fueron promediados (n = 3), y recolectados en el cuadro 4.

CUADRO 4 Concentraciones cerebrales de SLV313 y su N-óxido de piperazina Cuando se administra a ratones (i. v. o p.o. ), el N-óxido de piperazina apenas puede ser detectado en cerebro, pero la presencia del compuesto madre SLV31 3 es evidente.

Volumen de distribución El volumen de distribución (VD), también conocido como el 'volumen aparente de distribución', es un término farmacológico utilizado para cuantificar la distribución de una fármaco a través del cuerpo después de dosificación oral o parenteral. Se lo define como el volumen que la cantidad de fármaco debería necesitar para ser uniformemente distribuida para producir la concentración observada (Widmark, 1919). El volumen de distribución de SLV313 y su N-óxido de piridina fue medido en ratones, utilizando el procedimiento estándar bien conocido en la técnica: A partir de los datos dados anteriormente, es inmediatamente evidente que el volumen de distribución para SLV313 es cinco veces mayor que el de su N-óxido de piridina. El volumen de distribución no es un volumen fisiológico, sino la relación entre la cantidad total de fármaco en el cuerpo y su concentración en plasma. Se acepta generalmente que el volumen de distribución es más o menos el mismo entre las especies, transformándolo en un parámetro que, cuando es medido en animales de laboratorio, tiene un elevado valor predictivo hacia el hombre. El valor de 350 I, calculado para una persona promedio que pesa 70 kg, es mucho mayor que el volumen corporal de la persona, indicando que el compuesto debe estar extensamente distribuido en los tejidos, dejando bajas concentraciones en plasma. El N-óxido de piridina de SLV313 tiene un volumen de distribución calculado de 70 I en una persona que pesa 70 kg, indicando una distribución largamente confinada al agua corporal total.

Coeficiente de Partición Los coeficientes de partición (log P) de SLV313 y sus N-óxidos fueron calculados y determinados (a pH 7.0) mediante métodos bien conocidos en la técnica.

Evidentemente, los N-óxidos de SLV313 son menos lipófilos que su compuesto madre. Cuando se administran oralmente, en dosis iguales, los N-óxidos ingresarán a la corriente sanguínea más lentamente que el SLV313, y sus concentraciones pico serán menores que aquellas observadas después de SLV313. El esquema siguiente ilustra la invención: diferentes N-óxidos de SLV3 3, uno de los compuestos de fórmula (a). El 'N-óxido de piperazina', no hallado como metabolito, es virtualmente inactivo in vitro, pero -después de dosificación oral- se reduce rápidamente en la molécula madre SLV313. El 'N-óxido de piridina', un metabolito en el hombre, tiene un perfil farmacológico cercano al del compuesto madre. Es un metabolito activo.

N-óxido de SLV313-bis N-óxido de piperazina inactivo in vitro inactivo un vitro activo in vivo: profármaco de activo in vivo: profármaco metabolito activo reducción reducción metabótica metabólica SLV313 N-óxido de piridina metabolito activo Análogamente, el bis-N-óxido de SLV313 (el 'N-óxido de piperazina del N-óxido de piridina') puede ser hallado inactivo in vitro, pero equipotente con su correspondiente molécula madre: el N-óxido de piridina. El 'bis-N-óxido' es una profármaco de un metabolito activo.

EJEMPLO 6 Preparaciones Farmacéuticas Para uso clínico, los N-óxidos de los compuestos de fórmula (a) son formulados en composiciones farmacéuticas que son importantes y novedosas modalidades de la invención, porque contienen los compuestos, más particularmente los compuestos específicos descritos en la presente. Los tipos de composiciones farmacéuticas que pueden ser utilizadas incluyen, pero no están limitadas a, tabletas, tabletas masticables, cápsulas (incluyendo microcápsulas), soluciones, soluciones parenterales, ungüentos (cremas y geles), supositorios, suspensiones, y otros tipos descritos en la presente o evidentes para una persona experta en la técnica a partir de la memoria descriptiva y conocimiento general en la técnica. Las composiciones son utilizadas para administración oral, intravenosa, subcutánea, traqueal, bronquial, intranasal, pulmonar, transdérmica, bucal, rectal, parenteral u otras vías de administración. La formulación farmacéutica contiene al menos un compuesto de fórmula (a) en mezcla con un adyuvante, diluyente y/o portador farmacéuticamente aceptables. La cantidad total de ingredientes activos adecuadamente está en el escala de desde aproximadamente 0.1 % (p/p) a aproximadamente 95% (p/p) de la formulación, adecuadamente desde 0.5% a 50% (p/p) y preferiblemente desde 1 % a 25% (p/p). Los compuestos de la invención pueden ser llevados a formas adecuadas para administración mediante procedimientos usuales utilizando sustancias auxiliares tales como líquidos o sólidos, ingredientes en polvo, tales como las cargas y extendedores líquidos o sólidos, solventes, emulsificantes, lubricantes, saborizantes, colorantes y/o sustancias amortiguadoras, farmacéuticamente habituales. Las sustancias auxiliares frecuentemente utilizadas incluyen carbonato de magnesio, dióxido de titano, lactosa, sacarosa, sorbitol, manitol y otros azúcares o alcoholes de azúcar, talco, lactoproteína, gelatina, almidón, amilopectina, celulosa y sus derivados, aceites animales y vegetales tales como aceite de hígado de pescado, aceite de girasol, maní o sésamo, polietilenglicol y solventes tales como, por ejemplo, agua estéril y alcoholes mono- o polihídricos tales como glicerol, así como con agentes desintegrantes y agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, estearato de calcio, estearil fumarato de sodio y ceras de polietilenglicol. La mezcla puede luego ser procesada en forma de gránulos o comprimida en forma de tabletas. Los ingredientes activos pueden ser premezclados separadamente con los otros ingredientes no activos, antes de ser mezclados para formar una formulación. Los ingredientes activos pueden también ser mezclados con cada uno de los otros, antes de ser mezclados con los ingredientes no activos para formar una formulación.

Pueden prepararse cápsulas de gelatina blanda con cápsulas que contienen una mezcla de los ingredientes activos de la invención, aceite vegetal, grasa, u otro vehículo adecuado para cápsulas de gelatina blanda. Las cápsulas de gelatina dura pueden contener gránulos de los ingredientes activos. Las cápsulas de gelatina dura pueden también contener los ingredientes activos junto con ingredientes en polvo sólidos tales como lactosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidón de papa, almidón de maíz, amilopectina, derivados de celulosa o gelatina. Las formas de dosificación para administración rectal pueden ser preparadas (i) en forma de supositorios que contienen la sustancia activa mezclada con una base de grasa neutra; (ii) en forma de una cápsula rectal de gelatina que contiene la sustancia activa en una mezcla con un aceite vegetal, aceite de parafina u otro vehículo adecuado para cápsulas rectales de gelatina; (iii) en forma de un microenema listo para usar; o (iv) en forma de una formulación seca de microenema para ser reconstituida en un solvente adecuado antes de su administración. Las preparaciones líquidas pueden ser preparadas en forma de jarabes, elíxires, gotas o suspensiones concentradas, por ej. soluciones o suspensiones que contienen los ingredientes activos y consistiendo los restantes, por ejemplo, de azúcar o alcoholes de azúcar y una mezcla de etanol, agua, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol. Si se desea, tales preparaciones líquidas pueden contener agentes colorantes, agentes saborizantes, conservadores, sacarina y carboximetilcelulosa u otros agentes espesantes. Las preparaciones líquidas también pueden ser preparadas en forma de un polvo seco, reconstituido con un solvente adecuado antes de su uso. Las soluciones para administración parenteral pueden ser preparadas como una solución de una formulación de la invención en un solvente farmacéuticamente aceptable. Estas soluciones pueden también contener ingredientes estabilizantes, conservantes y/o ingredientes amortiguadores. Las soluciones para administración parenteral también pueden ser preparadas como una preparación seca, reconstituida con un solvente adecuado antes de su uso. También se proporcionan de acuerdo con la presente invención formulaciones y 'equipos de partes' que comprenden uno o más contenedores llenos con uno o más ingredientes de una composición farmacéutica de la invención, para uso en terapia médica. Asociados con tales contenedores pueden existir diversos materiales escritos tales como instrucciones para uso, o una notificación en la forma prescrita por una agencia gubernamental que regula la fabricación, uso o venta de productos farmacéuticos, la cual notificación refleja la aprobación por la agencia de la fabricación, uso o venta para administración humana o veterinaria. El uso de formulaciones de la presente invención en la fabricación de medicamentos para uso en el tratamiento de una condición en la cual se requiere o desea antagonismo de receptores D2 de dopamina y/o activación de receptores 5-HT A, y métodos de tratamiento médico o que comprenden la administración de una cantidad total terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de fórmula (a), como tal o, en el caso de profármacos, después de administración, a un paciente que sufre de, o es susceptible a, una condición en la cual se requiere o desea antagonismo de receptores D2 de dopamina y/o activación de receptores 5- Referencias Berendsen y col., Pharmacol. Biochem. Behav. 33, 821 -827, 1989. Bickel, M.H.,: "The pharmacology and Biochemistry of N-oxides", Pharmacol. Reviews, 21 (4), 325-355, 1969. Costall, B., Naylor, R.J. y Nohria, V., 'Differential actions of typical and atypical agents on two behavioural effects of apomorphine in the mouse', Brit J Pharmacol, 63: 381 -382, 1978. Créese I, Schneider R y Snyder S.H., '[3H]-Spiroperidol labels dopamine receptors in ral pituitary and brain', Eur. J. Pharmacol, 46, 377-381 , 1997 Gozlan H, El Mestikawy S., Pichat L, Glowinsky J. y Hamon, M., "Identification of presynaptic serotonin autoreceptors using a new ligand 3 HIPA T", Nature, 305, 140-142, 1983. Solomon, Y., Landos, C, Rodbell, M., "A highly selective adenilyl cyclase assay", Anal Biochem, 58, 541 -548, 1974 Weiss, S., Sebben, M. y Bockaert, J.J., 'Corticotropin-peptide regulation of intracellular cyclic AMP production in cortical neurons in primary culture', J Neurochem, 45, 869-874, 1985.

Widmark, E.P.M., 'Studies in the concentration of indifferent narcotics in blood and tissues", Acta Med. Scand., 52, 87-164, 1919.

Patentes y solicitudes de patentes citadas EP 0 189 61 2. EP 0 908 458.

Claims (1)

1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1 .- Derivados de N-óxidos de piridilmetilpiperazina y piridilmetilpiperidina de fórmula general (a) en donde: - A representa un grupo heterocíclico de 5-7 átomos de anillo que comprende 1-3 heteroátomos del grupo O, N y S, - Ri es hidrógeno o flúor, - R2 es alquilo de C1-4, alcoxi de Ci-4 o un grupo oxo, y p es 0, 1 ó 2, - Z representa carbono o nitrógeno, y la línea punteada es un enlace simple cuando Z es nitrógeno, y un enlace simple o doble cuando Z es carbono, - R3 y R4 independientemente son hidrógeno o alquilo de Ci-4, - n tiene el valor 1 ó 2, -R5 es 2-piridilo, 3-piridilo o 4-piridilo sustituido en la posición meta con respecto al puente metileno con un grupo Y, y opcionalmente sustituido con (Re)q, - Y es fenilo, furanilo o tienilo, los cuales grupos pueden estar sustituidos con 1 -3 sustituyentes del grupo hidroxi, halógeno, CF3, alcoxi de C -4, alquilo de C-M, ciano, aminocarbonilo, mono- o di-alquilo de C-M-aminocarbonilo, - R6 es halógeno, hidroxi, alcoxi de Ci- o alquilo de C- , y q es 0, 1 , 2 ó 3, en donde el átomo de nitrógeno oxidado puede ser el átomo de nitrógeno en el anillo piridilo de R5, o el átomo de nitrógeno en el anillo piperidina (cuando Z es carbono) o uno cualquiera de los átomos de nitrógeno en el anillo piperazina (cuando Z es nitrógeno), o ambos el átomo de nitrógeno conectado a R5 por medio de un grupo metileno, y el átomo de nitrógeno en el anillo piridilo de R5, y tautómeros, estereoisomeros, sales, hidratos y solvatos farmacológicamente aceptables de los mismos. 2 - Los N-óxidos de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizados además porque están sustancialmente libres de 3-[[4-(2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-5-il)-1 -piperazinil]metil]-5-(4-fluorofenil)-piridina. 3.- Los N-óxidos de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizados además porque el átomo de nitrógeno oxidado es el átomo de nitrógeno en el anillo piridilo de R5, y tautómeros, estereoisomeros, sales, hidratos y solvatos farmacológicamente aceptables de los mismos. 4.- Los N-óxidos de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizados además porque el átomo de nitrógeno oxidado es el átomo de nitrógeno conectado a R5 mediante un grupo metileno, y tautómeros, estereoisomeros, sales, hidratos y solvatos farmacológicamente aceptables de los mismos. 5.- Los N-óxidos de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizados además porque es 1 -(2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-5-il)-4-[[5-(4-fluorofenil)-1 -óxido-3-piridinil]metil]-piperazina, representado por la fórmula: 6. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque está sustancialmente libre de 3-[[4-(2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-5-il)-1 -piperazinil]metil]-5-(4-fluorofenil)-piridina. 7. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado además porque es 1 -(2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-5-il)-4-[[5-(4-fluorofenil)-3-piridinil]-metil]-4-óxido-piperazina, representado por la fórmula: 8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque está sustancialmente libre de 3-[[4-(2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-5-il)-1 -piperazinil]metil]-5-(4-fluorofenil)-piridina. 9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque es 4-(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-5-il-1 -[5-4-fluorofenil]-1 -oxi-piridin-3-il-metil)piperazina-1 -óxido, representado por la fórmula: 10. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque está sustancialmente libre de 3-[[4-(2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-5-il)-1 -piperazinil]metil]-5-(4-fluorofenil)-piridina 1 . - Un medicamento, que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 -6, o una sal, hidrato, o solvato farmacológicamente aceptable del mismo. 12. - Una composición farmacéutica que comprende, además de un portador farmacéuticamente aceptable y/o al menos una sustancia auxiliar farmacéuticamente aceptable, al menos un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -10, o una sal, hidrato, o solvato farmacológicamente aceptable del mismo, como un ingrediente activo. 13. - Una preparación farmacéutica de combinación que comprende (i) un N-óxido de un compuesto de fórmula (a), o sales, hidratos o solvatos farmacológicamente aceptables del mismo, y (ii) otro agente terapéutico, para uso simultáneo, separado o secuencial en terapia de la enfermedad de Parkinson, agresión, desórdenes de ansiedad, autismo, vértigo, depresión, alteraciones de la cognición o memoria, y en particular esquizofrenia, y otros desórdenes psicóticos. 14. - La preparación farmacéutica de combinación de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada además porque dicho otro agente terapéutico es SLV313. 15. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 -10, para tratar la enfermedad de Parkinson, agresión, desórdenes de ansiedad, autismo, vértigo, depresión, alteraciones de la cognición o memoria, y en particular esquizofrenia, y otros desórdenes psicóticos. 16. - El uso de un compuesto como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 -10 para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, agresión, desórdenes de ansiedad, autismo, vértigo, depresión, alteraciones de la cognición o memoria, y en particular esquizofrenia, y otros desórdenes psicóticos. 17.- El uso de una preparación de combinación como se reclama en la reivindicación 13 para preparar una composición farmacéutica útil para tratar la enfermedad de Parkinson, agresión, desórdenes de ansiedad, autismo, vértigo, depresión, alteraciones de la cognición o memoria, y en particular esquizofrenia, y otros desórdenes psicóticos. 18.- Un procedimiento para la preparación de compuestos como se reclaman en la reivindicación 1 , en donde un compuesto de la fórmula general (a) es oxidado con peróxido de hidrógeno para brindar un compuesto de la fórmula general (a*) en cuyas formulas los símbolos tienen los significados dados en la reivindicación 1 . 19.- Un procedimiento para la preparación de compuestos como se reclaman en la reivindicación 1 , en donde un compuesto de la fórmula general: Hal-CH2-R5 en donde 'Hal' representa halógeno y R5 tiene los significados dados en la reivindicación 1 , es oxidado a su N-óxido, preferiblemente utilizando peróxido de hidrógeno o ácido metacloroperbenzoico, y consiguientemente acoplado con un compuesto de la fórmula general: en donde los símbolos tienen los significados dados en la reivindicación 1 , preferiblemente bajo condiciones básicas suaves, por ejemplo en presencia de carbonato de potasio, en un solvente polar tal como 2-butanona, mediante calentamiento de la mezcla a temperatura de reflujo. RESUMEN DE LA INVENCION La invención se refiere a N-óxidos de ciertos derivados de piridilmetilpiperazina y piridilmetilpiperidina como alternativas o como 'profármacos' de sus respectivos compuestos madre, a composiciones farmacéuticas que contienen estos N-óxidos, a métodos para prepararlos y métodos para preparar las composiciones; la invención se refiere a N-óxidos de compuestos que tienen la fórmula (a) en donde los símbolos tienen los significados dados en la descripción, y en donde el átomo de nitrógeno oxidado puede ser el átomo de nitrógeno en el anillo piridilo de R5, o el átomo de nitrógeno en el anillo piperidina (cuando Z es carbono) o cualquiera de los átomos de nitrógeno en el anillo piperazina (cuando Z es nitrógeno), o ambos átomos de nitrógeno unidos a R5 por medio de un grupo metileno, y el átomo de nitrógeno en el anillo piridilo de R5, y tautómeros, estereoisómeros, sales, hidratos y solvatos farmacológicamente aceptables de los mismos; la invención también se refiere a los usos de tales N-óxidos y composiciones, particularmente para la fabricación de un medicamento útil en el tratamiento de afecciones o enfermedades del sistema nervioso central causadas por alteraciones en los sistemas dopaminérgico o serotoninérgico, por ejemplo enfermedad de Parkinson, agresión, desórdenes de ansiedad, autismo, vértigo, depresión, alteraciones de la cognición o memoria y en particular, esquizofrenia y otros desórdenes psicoticos. 41 B P08/1754F