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MX2008013843A - Formulaciones que contienen compuestos de piridazina para tratar enfermedades neuroinflamatorias. - Google Patents

Formulaciones que contienen compuestos de piridazina para tratar enfermedades neuroinflamatorias.

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MX2008013843A
MX2008013843A MX2008013843A MX2008013843A MX2008013843A MX 2008013843 A MX2008013843 A MX 2008013843A MX 2008013843 A MX2008013843 A MX 2008013843A MX 2008013843 A MX2008013843 A MX 2008013843A MX 2008013843 A MX2008013843 A MX 2008013843A
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MX
Mexico
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compound
formula
alkyl
composition according
iii
Prior art date
Application number
MX2008013843A
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Inventor
Linda Van Eldik
Martin Watterson
Wenhui Hu
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Univ Northwestern
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Publication date
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Abstract

La invención se refiere a compuestos químicos, composiciones y métodos para hacer y usar los mismos. En particular, la invención proporciona compuestos seleccionados de piridazina de la fórmula (I) que son independientemente hidrógeno, hidroxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno, alcoxi, alqueniloxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, cicloalcoxi, arilo, ariloxi, arilalcoxi, aroilo, heteroarilo, heterocíclico, acilo, aciloxi, amino, imino, azido, tiol, tioalquilo, tioalcoxi, tioarilo, nitro, ciano, halo, sulfato, sulfenilo, sulfinilo, sulfonilo, sulfonato, sulfóxido, sililoxi, sililalquilo, sililtio, =O, =S, fosfonato, ureido, carboxilo, carbonilo, carbamoilo, o carboxamida; y X es pirimidinilo o piridazinilo opcionalmente sustituido, un isómero, o sal farmacéuticamente aceptable o derivado de los mismos, La invención se refiere además a composiciones que comprenden los compuestos y métodos para usar los compuestos y composiciones para modulación de rutas celulares, para el tratamiento o prevención de enfermedades inflamatorias, para investigación selección de fármacos y aplicaciones terapéuticas.

Description

FORMULACIONES QUE CONTIENEN COMPUESTOS DE PIRIDAZINA PARA TRATAR ENFERMEDADES NEUROINFLAMATORIAS Campo de la Invención La invención se refiere a compuestos químicos, composiciones y métodos para elaborar y usar los mismos. En particular, la invención proporciona compuestos seleccionados de piridazina, composiciones que comprenden los compuestos, y métodos para usar los compuestos y composiciones para modulación de rutas celulares, para tratamiento o prevención de enfermedades inflamatorias, para tratamiento o prevención de condiciones neurológicas , para investigación, selección de fármacos y aplicaciones terapéuticas. Antecedentes de la Invención El tratamiento de condiciones y enfermedades neurológicas es de gran importancia en la medicina y hay una necesidad de nuevos fármacos y nuevos tratamientos para impedir el progreso y para invertir los deterioros de estas condiciones y trastornos. Se reconoce la neuroinflamación como una característica prominente en la patología de muchas condiciones y enfermedades neurológicas. La neuroinflamación es un proceso que resulta principalmente de activación anormalmente alta o crónica de neuroglía (microglía y astrocitos). Este estado sobreactivado de la neuroglia da por resultado niveles incrementados de moléculas inflamatorias y de estrés oxidativo, que puede conducir a daño o muerte Ref . : 197708 neuronal. El daño o muerte neuronal también puede inducir activación glial, facilitación de la propagación de un ciclo perjudicial, localizado de neuroinflamación (Griffin, WST et al, Brain Pathol 8:65-72, 1998). El ciclo de inflamación se ha propuesto como un objetivo terapéutico potencial en el desarrollo de nuevos planteamientos para tratar enfermedad inflamatoria. Sin embargo, muchos productos terapéuticos antiinflamatorios desarrollados a la fecha son paliativos y proporcionan alivio sintomático, de corta duración, mínimo, con efectos limitados en el progreso de la enfermedad inflamatoria. De esta manera, hay una necesidad de productos terapéuticos anti-inflamatorios que impacten en el progreso o prevención de la enfermedad. Breve Descripción de la Invención La presente invención proporciona ciertos compuestos de piridazina, composiciones que comprenden los compuesto, y métodos para usar los compuestos y composiciones para la modulación de las rutas celulares (por ejemplo, rutas de transducción de señales) para el tratamiento o prevención de enfermedades inflamatorias, para el tratamiento o prevención de enfermedades y condiciones neurológicas , para investigación, para selección de fármacos y para aplicaciones terapéuticas. En particular, la invención proporciona en general formas de dosis, formulaciones y métodos que proporcionan menor riesgo de efectos secundarios y/o producen perfiles farmacocinéticos benéficos, en particular en enfermedades neuroinflamatorias . La invención contempla una composición, en particular, una formulación o forma de dosis, efectiva para proporcionar menor riesgo de efectos secundarios y/o un perfil farmacocinético benéfico después del tratamiento que comprende un compuesto de la fórmula I : I en donde R1, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R12, R13, y R14 son independientemente hidrógeno, hidroxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno, alquenileno, alcoxi, alqueniloxi, cicloalquilo , cicloalquenilo, cicloalquinilo, cicloalcoxi, arilo, ariloxi, arilalcoxi, aroilo, heteroarilo, heterociclico, acilo, aciloxi, amino, imino, azido, tiol, tioalquilo, tioalcoxi, tioarilo, nitro, ciano, halo, sulfato, sulfenilo, sulfinilo, sulfonilo, sulfonato, sulfóxido, sililo, sililoxi, sililalquilo, sililtio, =0, =S, fosfonato, ureido, carboxilo, carbonilo, carbamoilo, o carboxamida; y X es pirimidinilo o piridazinilo opcionalmente sustituidos; un isómero, una sal farmacéuticamente aceptable, o un derivado de los mismos. En los aspectos de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula I en donde R1, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R12, R13 y R14 son independientemente hidrógeno, hidroxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno, alquenileno, alcoxi, alqueniloxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, ariloxi, arilalcoxi, aroilo, heteroarilo, heterociclico, acilo, aciloxi, amino, imino, azido, tiol, tioalquilo, tioalcoxi, tioarilo, nitro, ciano, halo, sililo, sililoxi, sililalquilo, sililtio, =0, =S, fosfonato, carboxilo, carbonilo, carbamoilo, o carboxamida ; y X es pirimidinilo o piridazinilo, un isómero, una sal farmacéuticamente aceptable, o derivados de los mismos . En un aspecto, se proporciona una composición, una formulación o una forma de dosis que es efectiva para proporcionar menor riesgo de efectos secundarios y/o un perfil farmacocinético , benéficos después del tratamiento que comprende un compuesto de la fórmula II: ? en donde R1, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13 y R14 son independientemente hidrógeno, hidroxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno, alquenileno, alcoxi, alqueniloxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, cicloalcoxi, arilo, ariloxi, arilalcoxi, aroilo, heteroarilo, heterociclico, acilo, aciloxi, amino, imino, azido, tiol, tioalquilo, tioalcoxi, tioarilo, nitro, ciano, halo, sulfenilo, sulfinilo, sulfonilo, sulfonato, sulfato, sulfóxido, sililo, sililoxi, sililalquilo, sililtio, =0, =S, fosfonato, ureido, carboxilo, carbonilo, carbamoilo, o carboxamida ; o un isómero, una sal farmacéuticamente aceptable, o un derivado de los mismos. En un aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula II en donde R1, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13 y R14 son independientemente hidrógeno, hidroxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno, alquenileno, alcoxi, alqueniloxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, ariloxi, arilalcoxi, aroilo, heteroarilo, heterociclico, acilo, aciloxi, amino, imino, azido, tiol, tioalquilo, tioalcoxi, tioarilo, nitro, ciano, halo, sililo, sililoxi, sililalquilo, sililtio, =0, =S, carboxilo, carbonilo, carbamoilo, o carboxamida; un isómero, una sal farmacéuticamente aceptable, o un derivado de los mismos . En aspectos de la invención, R1 en un compuesto de la fórmula I o II es alquilo, ciclohexilo, arilo, arilalcoxi, aroilo o heteroarilo sustituido o insustituido . En un aspecto particular, R1 en un compuesto de la fórmula I o II es arilo, arilalcoxi, aroilo, o heteroarilo sustituido o insustituido . En ciertos aspectos de la invención, R1 en un compuesto de la fórmula I o II es: en donde R15, R16 y R17 son independientemente hidrógeno, hidroxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno, alquenileno, alcoxi, alqueniloxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, cicloalcoxi, arilo, ariloxi, arilalcoxi, aroilo, heteroarilo, heterociclico, acilo, aciloxi, amino, imino, azido, tiol, tioalquilo, tioalcoxi, tioarilo, nitro, ciano, halo, sulfóxido, sulfato, sulfonilo, sulfenilo, sulfinilo, sulfonato, sililo, sililoxi, sililalquilo, sililtio, =0, =S, fosfonato, ureido, carboxilo, carbonilo, carbamoilo, o carboxamida. Por lo tanto, ciertos aspectos de la invención contemplan una composición, en particular una formulación o forma de dosis, efectiva para proporcionar menor riesgo de efectos secundarios y/o un perfil farmacocinético benéfico después del tratamiento que comprende una cantidad de un compuesto de la fórmula III: lien donde R , R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13 , R1 , R1 , R16 y R17 son independientemente hidrógeno, hidroxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno, alquenileno, alcoxi, alqueniloxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, cicloalcoxi, arilo, ariloxi, arilalcoxi, aroilo, heteroarilo, heterociclico, acilo, aciloxi, amino, imino, azido, tiol, tioalquilo, tioalcoxi, tioarilo, nitro, ciano, halo, sulfóxido, sulfato, sulfonilo, sulfenilo, sulfinilo, sulfonato, sililo, sililoxi, sililalquilo, sililtio, =0, =S, ureido, fosfonato, carboxilo, carbonilo, carbamoilo, o carboxamida . En general, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16 y R17 en un compuesto de la fórmula III no pueden ser todos hidrógeno. La invención se refiere a compuestos de la fórmula I, II o III descritos en la presente, en particular compuestos puros o sustancialmente puros de la fórmula I, II o III. La invención también contempla utilizar en composiciones y métodos de la invención un compuesto en la Figura 1, en particular M 01-4 -179LKM, MW01-7-084WH, MW01-7-085WH, MW01-7-133WH, MW01-2-151SRM, MW01-5-188WH o MW01-7-057, o isómeros, sales farmacéuticamente aceptables o derivados de los mismos. Una composición de la invención, en particular una formulación o forma de dosis, se puede caracterizar adicionalmente por su capacidad para reducir o bloquear selectivamente el favorecimiento de la expresión de IL-?ß y S100B, y/o reducir o prevenir la pérdida de PSD-95 y/o sinaptofisina . En aspectos, una composición de la invención, en particular una formulación o forma de dosis, puede proporcionar un menor riesgo de efectos secundarios relacionados a QT . En aspectos particulares, la invención proporciona además una composición, en particular una. formulación o forma de dosis, que comprende un compuesto de la fórmula I, II o III en una cantidad terapéuticamente efectiva para tratar una enfermedad descrita en la presente en tanto que reduce la actividad inhibidora en el canal de potasio de hERG. En otro aspecto particular, la invención proporciona una composición, en particular una formulación o forma de dosis, que comprende un compuesto de la fórmula I, II o III en una cantidad terapéuticamente efectiva para tratar una enfermedad descrita en la presente en tanto que reduce la inhibición de hERG. En otro aspecto particular, la invención proporciona una composición, en particular una formulación o forma de dosis, que comprende un compuesto de la fórmula I, II o III en una cantidad terapéuticamente efectiva para tratar una enfermedad descrita en la presente en un sujeto que recibe un producto terapéutico o tratamiento que prolonga el intervalo de QT. La invención contempla una formulación para el tratamiento de una enfermedad descrita en la presente que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I, II o III, para proporcionar un perfil farmacocinético benéfico, en particular un perfil farmacocinético sostenido, en un portador, excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable. En un aspecto, se proporciona una formulación que comprende un compuesto de la fórmula I, II o III que está en una forma o que se ha adaptado para la administración a un sujeto, para proporcionar un perfil farmacocinético benéfico para tratar la enfermedad descrita en la presente. En una modalidad, se proporciona una forma de dosis tal que la administración de la forma de dosis a un sujeto que padece una enfermedad descrita en la presente proporcione un perfil farmacocinético benéfico que de por resultado efectos terapéuticos que incluyen reducción o bloqueo selectivo del favorecimiento de la expresión de IL-?ß y S100B, y/o reduzca o prevenga la pérdida de PSD-95 y/o la sinaptofisina durante un periodo de dosificación. En particular, la composición está en una forma adaptada para proporcionar un perfil farmacocinético benéfico que da por resultado uno o más de lo siguiente en un sujeto durante un tiempo sostenido durante un periodo de dosificación: reducción selectiva del favorecimiento de la expresión de IL-?ß y S100B, y/o reducción de pérdida de PSD-95 y/o sinaptofisina . En otro aspecto, la invención se refiere a una forma de dosis que comprende cantidades de un compuesto de la fórmula I, II o III adecuadas para la administración a un sujeto para proporcionar concentraciones efectivas del compuesto en un ambiente de uso o en una dosis efectiva que da por resultado efectos terapéuticos en la prevención, tratamiento, o control de síntomas de una enfermedad descrita en la presente, en particular una enfermedad neuroinflamatoria . En aspectos de la invención, el ambiente de uso es el cerebro o plasma. En un aspecto adicional, la invención se refiere a una formulación o forma de dosis adecuada para una vez, dos veces o tres veces de administración por día para tratar una enfermedad descrita en la presente que comprende uno o más compuestos de la fórmula I, II o III en una cantidad efectiva para proporcionar menor riesgo de efectos secundarios y/o un perfil farmacocinético benéfico en un periodo de dosificación.
En un aspecto aún adicional, la invención contempla una forma de dosis que comprende uno o más compuestos de la fórmula I, II o III en una cantidad efectiva para mantener el compuesto dentro de la concentración efectiva en plasma y/o cerebral del fármaco que da por resultado efectos terapéuticos en el sujeto. La invención se refiere adicionalmente a un método para prepara una formulación estable o forma de dosis estable de un compuesto de la fórmula I, II o III adaptada para proporcionar menores riesgos de efectos secundarios y/o perfiles farmacocinéticos benéficos después del tratamiento. Se pueden colocar formulaciones en un recipiente apropiado y marcar para tratamiento de una enfermedad indicada. Para administración de una formulación de la invención, este etiquetado incluirá la cantidad, frecuencia y método de administración . La invención también proporciona métodos para elaborar formulaciones comercialmente disponibles que contienen un compuesto de la fórmula I, II o III que proporcionan menor riesgo de efectos secundarios y/o un perfil farmacocinético benéfico en el tratamiento de una enfermedad descrita en la presente. La invención se refiere al uso de al menos un compuesto de la fórmula I, II o III para la preparación de un medicamento para proporcionar menores riesgos de efectos secundarios y/o un perfil farmacocinético benéfico en el tratamiento de una enfermedad descrita en la presente. La invención se refiere adicionalmente a usos de una composición farmacéutica de la invención en la preparación de medicamentos para proporcionar menores riesgos de efectos secundarios y/o un perfil farmacocinético benéfico en la prevención y/o tratamiento de una enfermedad descrita en la presente. Las formulaciones o medicamentos comercialmente disponibles pueden ser pildoras, tabletas, cápsulas de núcleo sólido, cápsulas de gelatina blanda y dura, pastillas, sobre pequeños, cápsulas amiláceas, vegicápsulas , gotas liquidas, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (como un sólido o en un medio liquido), supositorios, soluciones inyectables estériles, y/o polvos envasados estériles, que contienen un compuesto de la fórmula I, II o III. Los compuestos de la fórmula I, II o III y composiciones de la invención se pueden administrar de manera terapéutica o profiláctica para tratar una enfermedad descrita en la presente, en particular enfermedad neuroinflamatoria . Por lo tanto, la invención proporciona un método para tratar una enfermedad descrita en la presente, en particular una enfermedad neuroinflamatoria, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva o cantidad profilácticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I, II o III. En un aspecto, la invención proporciona un método para tratar una enfermedad descrita en la presente en particular una enfermedad neuroinflamatoria que comprende administrar un compuesto de la fórmula I, II o III en una cantidad efectiva para disminuir riesgos de efectos secundarios y/o para proporcionar un perfil farmacocinético benéfico. En un aspecto, se proporciona un método para tratar una enfermedad descrita en la presente, en particular una enfermedad neuroinflamatoria, que comprende administrar un compuesto de la fórmula I, II o III en una cantidad efectiva para inhibir de manera selectiva la expresión de IL-?ß y S100B, reducir o prevenir la pérdida de PSD-95 y/o sinaptofisina , y/o prevenir déficit de comportamiento. Los aspectos de la invención proporcionan métodos para tratar una enfermedad descrita en la presente, en particular una enfermedad neuroinflamatoria, que comprende administrar a un sujeto un compuesto de la fórmula I, II o III en una cantidad efectiva para disminuir el riesgo de efectos secundarios relacionados a QT en el sujeto. Ciertos aspectos de la invención proporcionan métodos para tratar una enfermedad descrita en la presente, en particular una enfermedad neuroinflamatoria, que comprende administrar a un sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I, II o III para tratar la enfermedad en tanto que reduce la actividad inhibidora en el canal de potasio de hERG. Otros aspectos de al invención proporcionan métodos para tratar una enfermedad descrita en la presente, en particular una enfermedad neuroinflamatoria, que comprende administrar a un sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I, II o III para tratar la enfermedad en tanto que reduce la inhibición de hERG. Los aspectos adicionales de la invención proporcionan métodos para tratar una enfermedad descrita en la presente en un sujeto que padece una enfermedad descrita en la presente y recibe un producto terapéutico o tratamiento que prolonga el intervalo de QT que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I para reducir los efectos secundarios relacionados a QT . La invención también proporciona un método para tratar y/o prevenir una enfermedad descrita en la presente en un sujeto que comprende administrar al sujeto una o más, en particular dos, tres o cuatro dosis de una formulación que comprende uno o más compuestos de la fórmula I, II o III en una cantidad efectiva para mantener el compuesto dentro de la concentración efectiva en cerebro y/o plasma del fármaco que da por resultado los efectos terapéuticos en el sujeto. En aspectos particulares de la invención, se proporciona un método para tratar en un sujeto una enfermedad que comprende o se caracteriza por inflamación, en particular neuroinflamación, que comprende administrar al sujeto un compuesto de la fórmula I, II o III en una cantidad terapéuticamente efectiva que proporciona perfiles farmacocinéticos benéficos, en un portador, excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable. En un aspecto adicional, la invención proporciona un método que comprende administrar a un sujeto un compuesto terapéutico de la fórmula I, II o III o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición que comprende un compuesto de la fórmula I, II o III y un portador, excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable que inhibe o reduce la neuroinflamación, la activación de neuroglía, activación de astrocitos, activación de microglía, citocinas proinflamatorias , enzimas relacionadas a estrés oxidativo, proteínas de fase aguda y/o componentes de la cascada de complemento, y proporcionan menor riesgo de efectos secundarios relacionados a QT y/o un perfil farmacocinético benéfico . La invención también proporciona un kit que comprende uno o más compuestos de la fórmula I, II o III, o una composición de la invención adaptada para proporcionar menor riesgo de efectos secundarios y/o un perfil farmacocinético benéfico. En un aspecto, la invención proporciona un kit para prevenir y/o tratar un trastorno y/o enfermedad descrita en la presente, que comprende una formulación o forma de dosis de la invención, un recipiente, e instrucciones para el uso. Estos y otros aspectos, características y ventajas de la presente invención deben ser evidentes para aquéllos expertos en la técnica a partir de las siguientes figuras y descripción detallada. Breve Descripción de las Figuras La Figura 1 muestra las estructuras de MW01-2-151SRM, MW01-6-189WH, MW01-7-107WH, MWO 1- -179LKM, MW01-7-084WH, MW01-7-085WH , MW01-7-133WH, y MW01-7-057. La Figura 2 representa un esquema de síntesis para MW01-3-183WH. La Figura 3 representa un esquema de síntesis para MW01-2-151SRM. La Figura 4 representa un esquema de síntesis para MW01-2-151-SRM. La Figura 5 representa un esquema de síntesis para MW01-2-151-SRM. La Figura 6 representa un esquema de síntesis para MW01-2-151-SRM. La Figura 7 representa un esquema de síntesis para MW01-5-188WH. La Figura 8 representa un esquema de síntesis para M 01-5-188 H. La Figura 9 representa un esquema de síntesis para MW01-5-188WH.
Las Figuras 10A y 10B representan un esquema de síntesis para MW01-6-189WH . La Figura 11 representa un esquema de síntesis para MW01-7-084WH. La Figura 12 representa un esquema de síntesis para MW01-7-085WH. La Figura 13 representa un esquema de síntesis para MW01-7-133 H. La Figura 14 representa un esquema de síntesis para MW01-7-107WH. La Figura 15 representa un esquema de síntesis para MW01-7-057. Las Figuras 16 (A) -16(C) muestran las gráficas y micrografías que ilustran la producción de citocinas proinflamatorias por M 01-5-151SRM . (fig. 16(A)) Inhibición dependiente de concentración por MW01-5-151SRM de incrementos inducidos por LPS de IL-?ß en la línea de células microgliales BV2. (fig. 16(B)) Acumulación estimulada por LPS del metabolito de NO, nitrito, no se inhibió por MW01-5-1151SRM a concentraciones de hasta 33 µ?. (fig. 16(C)) MW01-5-1151SRM no suprime la producción inducida por LPS de iNOS o COX-2 en células BV-2 activadas. Las Figuras 17 (A) -17(C) muestran gráficas y micrográficas que ilustran la producción de citocinas proinflamatorias por MW01-5-189 H . La figura 17(A) Inhibición dependiente de concentración por MW01-5-189WH de incrementos inducidos por LPS de IL-?ß en la linea de células microgliales BV2. La figura 17(B) Acumulación estimulada por LPS del metabolito de NO, nitrito, no se inhibió por MW01-5-189WH a concentraciones de hasta 33 µ?. La Figura 17(C) M 01-5-189WH no suprime la producción inducida por LPS de iNOS o COX-2 en células BV-2 activadas. Las Figuras 18 (A) -18(C) muestran gráficas y micrografias que ilustran la producción de citocinas proinflamatorias por W01-5-107WH . La Figura 18(A) Inhibición dependiente de concentración por MW01-5-107WH de incrementos inducidos por LPS de IL-?ß en la linea de células microgliales BV2. La Figura 18(B) Acumulación estimulada por PLS del metabolito de NO, nitrito, se inhibió por MW01-5-107WH . La Figura 18 (C) MW01-5-107WH también inhibió la producción inducida por LPS de iNOS o COX-2 en células BV-2 activadas. Las Figuras 19 (A) -19(C) muestran gráficas y micrografias que ilustran la producción de citocinas proinflamatorias por MW01-5-179WH . La Figura 19(A) Inhibición dependiente de concentración por W01-5-179WH de incrementos inducidos por LPS de IL-?ß en la linea de células microgliales BV2. La Figura 19(B) Acumulación estimulada por LPS del metabolito de NO, nitrito, no se inhibió por MW01-5-179WH a concentraciones de hasta 33 µ?. La Figura 19(C) MW01-5-179WH no suprime la producción inducida por LPS de iNOS o COX-2 de células BV-2 activadas. Las Figuras 20 (A) -20(C) muestran gráficas y micrografias que ilustran la producción de citocinas proinflamatorias por 01-5-084 H . La Figura 20(A) Inhibición dependiente de concentración por W01-5-084WH de incrementos inducidos por LPS de IL-?ß en la linea de células microgliales BV2. La Figura 20(B) Acumulación estimulada por LPS del metabolito de NO, nitrito, no se inhibió por MW01-5-084WH a concentraciones de hasta 33 µ?. La Figura 20(C) MW01-5-084 H no suprime la producción inducida por LPS de iNOS o COX-2 en células BV-2 activadas. Las Figuras 21 (A) -21(C) muestran gráficas y micrografias que ilustran la producción de citocinas proinflamatorias por MW01-5-085 H. La Figura 21(A) Inhibición dependiente de concentración por MW01-5-085WH de incrementos inducidos por LPS de IL-?ß en la linea de células microgliales BV2. La Figura 21(B) Acumulación estimulada por LPS del metabolito de NO, nitrito, no se inhibió por MW01-5-085WH a concentraciones de hasta 33 µ?. La Figura 21(C) MW01-5-085WH no suprime la producción inducida por LPS de iNOS o COX-2 en células BV-2 activadas. Las Figuras 22 (A) -22(C) muestran gráficas y micrografias que ilustran la producción de citocinas proinflamatorias por MW01-5-0133WH . La Figura 22(A) Inhibición dependiente de concentración por MW01-5-133WH de incrementos inducidos por LPS de IL-?ß en la linea de células microgliales BV2. La Figura 22(B) Acumulación estimulada por LPS del metabolito de NO, nitrito, no se inhibió por MW01-5-133 H a concentraciones de hasta 33 µ?. La Figura 22(C) MW01-5-133WH no suprime la producción inducida por LPS de iNOS o COX-2 en células BV2 activadas. Las Figuras 23 (A) -23(C) muestran gráficas y micrografias que ilustran la producción de citocinas proinflamatorias por W01-5-057WH . La Figura 23(A) Inhibición dependiente de concentración por MW01-5-057WH de incrementos inducidos por LPS de IL-?ß en la linea de células microgliales BV2. La Figura 23(B) Acumulación estimulada por LPS del metabolito de NO, nitrito, no se inhibió por MW01-5-057WH a concentraciones de hasta 33 µ?. La Figura 23(C) MW01-5-057WH no suprime la producción inducida por LPS de iNOS o COX-2 en células BV2 activadas. Las Figuras 24 (A) -24(H) muestran gráficas que ilustran actividad in vivo de MW01-2-151SRM en el modelo de ratón con infusión ?ß . Las gráficas son de la supresión de W01-2-151SRM de neuroinflamación inducida por ?ß y daño sináptico y actividad en el Y-laberinto. Se evaluaron secciones hipocámpicas o extractos de ratones con infusión de vehículo (control), o ratones con infusión de ?ß inyectados con solvente, y ratones con infusión de ?ß inyectados con M 01-2-151SRM para neuroinflamación por medición de los niveles en las citocinas pro-inflamatorias IL-?ß (Figura 24(A) ), TNFOÍ (Figura 24(B) ), y S100B (Figura 24(C) ), y el número de astrocitos (Figura 24(D)) positivos a GFAP, F4/80 (Figura 24(E)), el marcador presináptico, sinaptofisina (Figura 24(F)), y se evaluó para daño sináptico por análisis de los niveles de la proteina 95 de densidad pos-sinápt ica (PSD-95) (Figura 24(G)), e Y-laberinto (Figura 24(H) ) . Los datos son de uno de dos experimentos independientes, y son la media +SEM para 4-5 ratones por grupo experimental. Las Figuras 25 (A) -25(E) muestran gráficas que ilustran la actividad in vivo de MW01-2-189SRM en el modelo de ratón con infusión de ?ß . Las gráficas son de la supresión de MW01-2-189SRM de neuroinflamación inducida por ?ß y daño sináptico y actividad en el Y-laberinto. Se evaluaron secciones hipocámpicas o extractos de ratones con infusión de vehículo (control), ratones con infusión de ?ß inyectados con solvente, y ratones con infusión de ?ß inyectados con MW01-2-189SRM para neuroinflamación por medición de los niveles de citocinas pro-inflamatorias IL-?ß (Figura 25(A)), y S100B (Figura 25(B) ), el marcador presináptico, sinaptofisina (Figura 25(C)), y se evaluaron para daño sináptico por análisis de los niveles de la proteína 95 de densidad pos-sináptica (PSD-95) (Figura 25(D) ), y el Y-laberinto (Figura 25(E)) . Se analizaron datos de tres muestras en MW01-2-189SRM. Las Figuras 26 (A) -26(E) muestran gráficas que ilustran la actividad in vivo de MW01-2-084SRM en el modelo de ratón con infusión de ?ß. Las gráficas son de la supresión de MWO 1-2-084 SRM de neuroinflamación inducida por ?ß y daño sináptico y actividad en el Y-laberinto. Se evaluaron secciones hipocámpicas o extractos de ratones con infusión de vehículo (control), ratones con infusión de ?ß inyectados con solvente, y ratones con infusión de ?ß inyectados con MW01-2-084SRM para neuroinflamación por medición de los niveles de las citocinas pro-inflamatorias IL-?ß (Figura 26(A)), y S100B (Figura 26(B)), el marcador presináptico, sinaptofisina (Figura 26(C)), y se evaluaron para daño sináptico por análisis de los niveles de la proteína 95 de densidad pos-sináptica (PSD-95) (Figura 26(D)), y el Y-laberinto (Figura 26(E)). Los datos son de cinco muestras por grupo analizado. Las Figuras 27 (A) -27(E) muestran gráficas que ilustran la actividad in vivo de MW01-2-085SRM en el modelo de ratón con infusión de ?ß . Las gráficas son de la supresión de W01-2-085SR de neuroinflamación inducida por ?ß y daño sináptico y actividad en el Y-laberinto. Se evaluaron secciones hipocámpicas o extractos de ratones con infusión de vehículo (control) , ratones con infusión de ?ß inyectados con solvente, y ratones con infusión de ?ß inyectados con W01-2-085SRM para neuroinflamación por medición de los niveles de las citocinas pro-inflamatorias IL-?ß (Figura 27(A)), y S100B (Figura 27(B)), el marcador presináptico, sinaptofisina (Figura 27(C)), y se evaluaron para daño sináptico por análisis de los niveles de la proteina 95 de densidad pos-sináptica (PSD-95) (Figura 27(D)), y el Y-laberinto (Figura 27(E)). Se analizaron datos de tres muestras en el MW01-2-085SRM. Las Figuras 28 (A) -28(E) muestran gráficas que ilustran la actividad in vivo de MW01-2-057WH en el modelo de ratón con infusión de ?ß. Las gráficas son de la supresión de MW01-2-057WH de neuroinflamación inducida por ?ß y daño sináptico y actividad en el Y-laberinto. Se evaluaron secciones hipocámpicas o extractos de ratones con infusión de vehículo (control), ratones con infusión de ?ß inyectados con solvente, y ratones con infusión de ?ß inyectados con W01-2-057WH para neuroinflamación por medición de los niveles de las citocinas pro-inflamatorias IL-?ß (Figura 28(A)), y S100B (Figura 28(B)), el marcador presináptico, sinaptofisina (Figura 28(C)), y se evaluaron para daño sináptico por análisis de los niveles de la proteína 95 de densidad pos-sináptica (PSD-95) (Figura 28(D)), y el Y-laberinto (Figura 28 (E) ) . Se analizaron datos de tres muestras en el MW01-2-057SRM. No hubo efecto significativo en PSD-95. La Figura 29 es una gráfica que muestra el intervalo de QTc de MW01-2-151SRM ( 15mg/10ml/kg/po) (Bazetts's). Cambios en QTc después de administración oral de MW01-2-151SRM a 15 mg/kg en cobayos. Los intervalos de QT se corrigieron para cambios en la frecuencia cardiaca usando la fórmula de Bazett. Las lineas discontinuas representan limites de confianza de 95 % (media ± 2SD) para cambio de QTc en el control tratado con vehículo (2 % de Tween 80 en Agua Destilada) . Los cinco animales tratados se representan por símbolos individuales. La Figura 30 es una gráfica que muestra el intervalo de QTc de Sotalol ( 0.3mg/kg/iv) (Bazett's). Cambios en QTc después de la administración intravenosa de Sotalol a 0.3 mg/kg en cobayos. Se corrigieron los intervalos de QT para cambios de frecuencia cardiaca usando la fórmula de Bazett. Las líneas discontinuas representan límites de confianza de 95 % (media ± 2SD) para cambios de QTc en el control tratado con vehículo (NaCl al 0.9 %) . Los cinco animales tratados se representan por símbolos individuales. La Figura 31 es una gráfica que muestra el intervalo de QTc de M 01-2-151SRM (15mg/10ml8kg/po) ( Fredericia ' s ) . Cambios en QTc después de administración oral de MW01-2-151SRM a 15 mg/kg en cobayos. Se corrigieron los intervalos de QT para cambios en la frecuencia cardiaca usando la fórmula Fredericia. La línea discontinua representa el límite de confianza en 95 % (media ± 2SD) para cambios de QTc en el control tratado con vehículo (2 % de Tween 80 en Agua Destilada) . Los cinco animales tratados se representan por símbolos individuales. La Figura 32 es una gráfica que muestra el intervalo de QTc de Sotalol ( 0.3mg/kg/iv) ( Fredericia ' s ) . Cambios en QTc después de administración intravenosa de Sotalol a 0.3 mg/kg en cobayos. Se corrigieron los intervalos de QT para cambios en la frecuencia cardiaca usando la fórmula de Fredericia. La linea discontinua representa el limite de confianza de 95 % (media ± 2SD) para cambios de QTc en el control tratado con vehículo (0.9 % de NaCL) . Los cinco animales tratados se representan por símbolos individuales. La Figura 33 es una gráfica que muestra el intervalo de QTc de la administración oral de MW01-5-188WH (15mg/kg p.o) en cobayos. Las Figuras 34 (A) -34(B) son gráficas de resultados de estudios de toxicidad hepática con MW01-5-188WH, MW01-2-151SRM, y MW01-6-189WH . Los compuestos se administraron a ratones C57B1/6 por cebadura oral (2.5mg/kg/día, una vez diariamente durante 2 semanas). Se valoró la toxicidad hepática histológica por examen de arquitectura de tejido, necrosis celular, e infiltración inflamatoria. La escala de puntuación varía de 0 (mejor) a 9 (peor) . MW01-5-188WH, MW01-2-151SRM, y MW01-6-189 no muestran diferencias significativas en la puntuación de toxicidad hepática de los ratones de control que reciben ya sea ninguna cebadura o cebadura con vehículo . Las Figuras 35 (A) -35(H) muestran que MW01-5-188 H se detecta fácilmente en el plasma y en el cerebro después de una administración de dosis oral individual y no suprime las respuestas de inflamación periférica de tejido ni provoca lesión hepática después de administración oral crónica. Ratones C57BL/6 se administraron con MW01-5-188WH (2.5 mg/kg) por cebadura oral, la sangre y cerebro se procesaron en diferentes momentos después de la administración, y se determinaron los niveles de compuesto en plasma y cerebro como se describe en la presente. MW01-5-188 H aparece rápidamente en plasma (Figura 35(A)) y cerebro (Figura 35(B)), alcanza un pico en 15 min, y luego declina lentamente a niveles básales por 120 minutos. Los datos son la media _SEM de tres a seis ratones en cada punto de tiempo. MW01-5-188WH no inhibe producción incrementada de IL-?ß (Figura 35(C)), y TNF-OÍ (Figura 35(D)) en el suero pero suprime la respuesta de citocinas en los cerebros de los mismos ratones (Figuras 35 (E) , 35 (F) ) . Se administraron ratones (n=3-6 por grupo) por cebadura oral con ya sea diluyente o MW01-5-188WH (2.5 mg/kg) una vez al día durante 2 semanas y luego se estimularon con LPS (10 mg/kg, i.p.) durante 6 horas. Se inyectaron ratones de control con solución salina. Se determinaron los niveles de IL-?ß y TNF-a en el suero y en los sobrenadantes cerebrales. Los datos representan media ±SEM. ***p_0.001, significativamente diferente del diluyente. La administración oral diaria del diluyente (Figura 35(G)) o MW01-5-188WH (Figura 35(H)) (2.5 mg/kg) no da por resultado ninguna toxicidad hepática histológica. Se tiñeron secciones hepáticas representativas de ratones tratados como en Figuras 35(C)-35(F) con hematoxilina y eosina. Barra de escala, 125 µ?. 188, se tiñeron con hematoxilina y eosina. Barra de escala, 125 µ?. 188, MW01-5-188WH. Las Figuras 36 (A) -36(D) son gráficas de datos de estabilidad usando microsomas de humano (Figuras 36(A), 36(B)) y de rata (Figuras 36(C), 36(D)) con W01-2-151SRM en dos diferentes cantidades, durante dos periodos de tiempo. Las figuras 36(E) y 36(F) muestran microsomas de humano (Figura 36(E)) y de rata (Figura 36(F)) con estabilidad de MW01-2-151SRM para diferentes periodos de tiempo en comparación a minaprina . La Figura 37 muestra un esquema de síntesis para la síntesis de compuesto de la fórmula I donde R11 es bencilo, 4-piridilo, isobutilo o metilo. Reactivos y condiciones: a) PhCH2NH2NH2, CH3COONa, etanol, reflujo 29 horas; b) P0C13, PCL5, 120°C, 12 horas; c)CH3COOH, reflujo, 5 horas; d) l-(2-pirimidil) piperazina, 1-butanol, 130°C, 41 horas; e) P0C13, 100°C, 3 horas; f) ácido borónico, Pd(0). 2 R = bencilo; 3 R = 4-piridilo; 4 R = isobutilo; 5 R = metilo. La Figura 38 muestra un esquema de síntesis para la síntesis de los compuestos de la fórmula I donde R1 es metilo. La Figura 39 muestra un esquema de síntesis para la síntesis de análogos de pirazina de la invención, a) NaOH, - 41°C, MeOH; b) Tf20, DMAP, Piridina, temperatura ambiente; c) 1- (2-pirimidil) piperazina, DMSO, 60°C. Descripción Detallada de la Invención Por conveniencia, ciertos términos empleados en la especificación, los ejemplo y en las reivindicaciones anexas se recolectan aquí. Los intervalos numéricos citados en la presente por puntos finales incluyen todos los números y fracciones abarcados dentro de ese intervalo (por ejemplo de 1 a 5 incluye 1, 1.5, 2, 2.75, 3, 3.90, 4, y 5). También se va a entender que todos los números y fracciones de los mismos se presume que se modifican por el término "aproximadamente". El término "aproximadamente" significa más o menos 0.1 a 50 %, 5-50 %, o 10-40 %, de manera preferente 10-20 %, de manera más preferente 10 % o 15 %, del número al cual se hace referencia. Además, se va a entender que "un", "una", y "el (la)" incluyen referencias plurales a menos que el contexto dicte claramente lo contrario. De esta manera, por ejemplo, la referencia a una composición que comprende "un compuesto" incluye una mezcla de dos o más compuestos. Como se usa en la presente, los términos "que administra" y "administración" se refieren a un proceso por el cual se distribuye una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I, II o III o una composición contemplada en la presente a un sujeto para propósitos de prevención y/o tratamiento. Las composiciones se administran de acuerdo con las buenas prácticas médicas tomando en cuenta la condición clínica del sujeto, el sitio y método de administración, dosis, edad del paciente, sexo, peso corporal, y otros factores conocidos por los facultativos. Como se usa en la presente, el término "coadministración" de "co-administrado" se refiere a la administración de al menos dos compuestos o agentes o terapias a un sujeto. En algunas modalidades, la co-administración de dos o más agentes/terapias es concurrente. En otras modalidades, se administra un primer agente/terapia antes de un segundo agente/terapia. En este aspecto, cada componente se puede administrar de manera separada, pero suficientemente cerca en tiempo para proporcionar el efecto deseado, en particular un efecto benéfico, aditivo o sinérgico. Aquéllos expertos en la técnica entienden que las formulaciones y/o rutas de administración de los varios agentes/terapias usados pueden variar. La dosis apropiada para co-administración se puede determinar fácilmente por un experto en la técnica. En algunas modalidades, cuando se co-administran agentes/terapias, los agentes/terapias respectivos se administran a menores dosis que lo apropiado para su administración sola. De esta manera, la co-administración es especialmente deseable en modalidades donde la co-administración de los agentes/terapias disminuya la dosis necesaria de un agente potencialmente peligroso (por ejemplo tóxico) conocido. El término "tratamiento" se refiere a inversión, alivio, o inhibición del progreso de una enfermedad, o uno o más síntomas de esta enfermedad, a los cuales se aplica este término. Dependiendo de la condición del sujeto, el término también se refiere a prevenir una enfermedad, incluye prevenir el comienzo de una enfermedad, o prevenir los síntomas asociados con una enfermedad. El tratamiento se puede realizar ya sea de una manera aguda o crónica. El término también se refiere a reducir la severidad de una enfermedad o síntomas asociados con esta enfermedad antes de la aflicción con la enfermedad. Esta prevención o reducción de la severidad de una enfermedad antes de la aflicción se refiere a la administración de un compuesto o composición de la presente invención a un sujeto que no es el momento de la administración afligido con la enfermedad. "Prevención" también se refiere a prevenir la recurrencia de una enfermedad o de uno o más síntomas asociados con esta enfermedad. "Tratamiento" y "terapéuticamente", se refieren al acto de tratar, como "tratamiento" se define anteriormente. El propósito de la prevención e intervención es combatir la enfermedad, condición o trastorno e incluye la administración de un compuesto activo para prevenir o retrasar el comienzo de los síntomas o complicaciones, o aliviar los síntomas o complicaciones, o eliminar la enfermedad, condición o trastorno . Los términos "sujeto", "individuo", o "paciente" se usan de manera indistinta en la presente y se refieren a un animal, preferentemente un animal de sangre caliente tal como un mamífero. El mamífero incluye sin limitación cualquier miembro del Mammalia. Un mamífero, como un sujeto o paciente en la presente descripción, puede ser de la familia de Primates, Carnívoros, Probóscides, Perissodactyla, Artiodactyla , Rodentia, y Lagomorpha. En otras modalidades específicas, un mamífero de la presente invención puede ser Canis familiaris (perro) , Felis catus (gato) , Elephas maximus (elefante), Equus caballus (caballo), Sus domesticus (cerdo), Camelus dromedarious (camello) , Cervus axis (venado) , Giraffa camelopardalis (jirafa), Bos taurus (ganado/vacas), Capra hircus (cabra), Ovis aries (oveja), Mus musculus (ratón), Lepus brachyurus (conejo), Mesocricetus auratus (hámster), Cavis porcellus (cobayo), Meriones unguiculatus (ciervo), u Homo sapiens (humano) . En una modalidad particular, el mamífero es un humano. En otras modalidades, los animales se pueden tratar; los animales pueden ser vertebrados, incluyendo aves y mamíferos. En aspectos de la invención, los términos incluyen animales domésticos criados para alimento o como mascotas, incluyendo equinos, bovinos, ovejas, aves de corral, peces, porcinos, caninos, felinos y animales de zoológico, cabras, simios (por ejemplo gorilas o chimpancés) y roedores tal como ratas y ratones. Los sujetos típicos para tratamiento incluyen personas afligidas con o sospechosa de tener o que están predispuestas a una enfermedad descrita en la presente, o personas susceptibles a, que padecen de o que han sufrido una enfermedad descrita en la presente. Un sujeto puede tener o no una predisposición genética para una enfermedad descrita en la presente. En el contexto de ciertos aspectos de la invención, el término "sujeto" se refiere en general a un individuo quien recibirá o quien ha recibido tratamiento (por ejemplo, administración de un compuesto de la fórmula I, II o III, y opcionalmente uno o más agentes diferentes) por una condición caracterizada por inflamación, la desrregularización de la actividad de proteína-cinasa y/o desregularización de los procesos apoptóticos. En ciertos aspectos, un sujeto puede ser un sujeto saludable. En aspectos particulares, un sujeto muestra signos de déficit cognitivos y neuropatología de enfermedad de Alzheimer. En modalidades de la invención, los sujetos son susceptibles a, o padecen de enfermedad de Alzheimer. Como se utiliza en la presente el término "sujeto saludable" significa un sujeto, en particular un mamífero, que no se le ha diagnosticado enfermedad, trastorno, achaque, o dolencia, más particularmente una enfermedad, trastorno, achaque o dolencia conocida que deteriora o disminuye de otro modo la memoria. El término "diagnosticado", como se usa en la presente, se refiere al reconocimiento de una enfermedad por sus signos y síntomas (por ejemplo, resistencia a terapias convencionales), en análisis genético, análisis patológico, análisis histológico, y similares. Como se usa en la presente, el término "modular" se refiere a la actividad de un compuesto (por ejemplo, un compuesto de la fórmula I, II o III) para afectar (por ejemplo promover o retardar) un aspecto de la función celular, incluyendo, pero no limitado a, crecimiento, proliferación, apoptosis celular y similares. "Cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a la cantidad o dosis de un compuesto activo de la fórmula I, II ó III o composición que comprende el mismo que conducirá a uno o más efectos deseados, en particular, uno o más efectos terapéuticos o perfiles farmacocinéticos benéficos. Una cantidad terapéuticamente efectiva de una sustancia puede variar de acuerdo a factores tal como el estado de enfermedad, edad, sexo y peso del sujeto, y la capacidad de la sustancia para producir una sustancia deseada en el sujeto. Un régimen de dosis se puede ajusfar para proporcionar la respuesta terapéutica óptima o perfil farmacocinético . Por ejemplo, se pueden administrar diariamente varias dosis divididas o la dosis se puede reducir de manera proporcional como se indique por las exigencias de la situación terapéutica. El término "cantidad profilácticamente efectiva" se refiere a una cantidad efectiva, a las dosis y durante los periodos de tiempo necesarios, para logar el resultado profiláctico deseado. Típicamente, puesto que se usa una dosis profiláctica en sujetos antes de o en una etapa anterior de la enfermedad, la cantidad profilácticamente efectiva será menor que la cantidad terapéuticamente efectiva. El término "perfil farmacocinético o benéfico" se refiere a cantidades o dosis de un compuesto de la fórmula I, II ó III se proporcionan niveles del compuesto en plasma y/o cerebro o una dosis requerida que da por resultado efectos terapéuticos en la prevención, tratamiento, o control de síntomas de una enfermedad descrita en la presente, en particular una enfermedad neuroinflamatoria , más particularmente enfermedad de Alzheimer. El término "perfil farmacocinético sostenido" como se usa en la presente se refiere a una duración de tiempo en la cual los niveles eficaces de un compuesto biológicamente activo de la fórmula I, II o III esta en su ambiente de uso. Un perfil farmacocinético sostenido puede ser tal que una administración individual o dos veces por día prevenga, trate o controle de manera adecuada los síntomas de una enfermedad descrita en la presente. Un perfil farmacocinético benéfico puede proporcionar cantidades terapéuticamente efectivas del compuesto de la fórmula I, II ó III en el plasma y/o cerebro durante aproximadamente 12 a aproximadamente 48 horas, de 12 horas a aproximadamente 36 horas, o de 12 horas a aproximadamente 24 horas. Un "efecto terapéutico" se refiere a un efecto de una composición, en particular una formulación o forma de dosis, o método descrito en la presente, que incluye actividad biológica mejorada, eficiencia mejorada, y/o riesgo menor de efectos secundarios (por ejemplo, menor riesgo de efectos secundarios relacionados a QT) . Un efecto terapéutico puede ser un efecto terapéutico sostenido que correlacione con una concentración continua en plasma y/o cerebro de un compuesto de la fórmula I, II, o III durante un periodo de dosificación, en particular un periodo sostenido de dosificación. Un efecto terapéutico puede ser un efecto estadísticamente significativo en términos de análisis estadístico de un efecto de un compuesto de la fórmula I, II o III versus sus efectos en el compuesto . Los efectos o niveles "estadísticamente significativos" o "significativamente diferentes" pueden representar niveles que son mayores o menores que una norma. En los aspectos de la invención, la diferencia puede ser 1.5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25 ó 50 veces mayor o menor que en comparación al efecto obtenido sin un compuesto de la fórmula I, II o III. En una modalidad, donde la enfermedad es enfermedad neuroinflamatoria tal como enfermedad de Alzheimer, los efectos terapéuticos de un compuesto o composición o tratamiento de la invención se pueden manifestar como uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho o todos de los siguientes, en particular cinco o más, más particularmente siete o más de los siguientes: a) Una reducción en la actividad de proteína-cinasa (por ejemplo, DAPK) , en particular al menos aproximadamente una disminución de 0.05 %, 0.1 %, 0.5 %, 1 %, 2 %, 5 %, 10 %, 15 %, 20 %, 30 %, 33 %, 35 %, 40 %, 45 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 95 % ó 99 % en la actividad de proteina-cinasa. b) Una reducción en la respuesta de activación glial, en particular, al menos aproximadamente una reducción de 0.05 %, 0.1 %, 0.5 %, 1 %, 2 %, 5 %, 10 %, 15 %, 20 %, 30 %, 33 %, 35 %, 40 %, 45 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 95 % ó 99 % en una respuesta de activación glial. c) Una reducción en la actividad glial en el cerebro, con relación a los niveles determinados en la ausencia de un compuesto de la fórmula I, II o III en sujetos con síntomas de enfermedad neuroinflamatoria . En particular, los compuestos inducen al menos aproximadamente una disminución de 2 %, 5%, 10 %, 15 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 % ó 90 % en la actividad glial. d) Una reducción en la respuesta de activación de astrocitos, en particular, al menos aproximadamente una reducción de 0.05 %, 0.1 %, 0.5 %, 1 %, 2 %, 5 %, 10 %, 15 %, 20 %, 30 %, 33 %, 35 %, 40 %, 45 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 95 % ó 99 % en la respuesta de activación de astrocitos. e) Una reducción en la actividad de astrocitos en el cerebro, con relación a los niveles determinados en la ausencia de un compuesto o tratamiento de acuerdo a la invención. En particular, los compuestos inducen al menos aproximadamente una disminución de 2 %, 5 %, 10 %, 15 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 % ó 90 % en la actividad de astrocito . f) Una reducción en la activación microglial, en particular, al menos aproximadamente una reducción de 0.05 %, 0.1 % , 0.5 % , 1 , 2 , 5 10 15 20 30 33 ¾, 35 %, 40 %, 45 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 95 % ó 99 % en la activación microglial. g) Una reducción en la respuesta de activación microglial, en particular al menos aproximadamente una reducción de 0.05 %, 0.1 %, 0.5 %, 1 %, 2 %, 5 %, 10 %, 15 %, 20 %, 30 %, 33 %, 35 %, 40 %, 45 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 95 % ó 99 % en la respuesta de activación microglial. h) Una reducción en la pérdida de sinaptofisina y/o PSD-95, en particular al menos aproximadamente una reducción de 0.05 %, 0.1 %, 0.5 %, 1 %, 2 %, 5 %, 10 %, 15 %, 20 %, 30 %, 33 %, 35 %, 40 %, 45 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 95 % ó 99 % en la pérdida de sinaptofisina y/o PSD-95. i) Una reducción en las respuestas relacionadas al estrés oxidativo (por ejemplo, producción de óxido nitrico-sintasa y/o acumulación de óxido nítrico), en particular al menos aproximadamente una reducción de de 0.05 %, 0.1 %, 0.5 %, 1 % , 2 % , 5 % , 10 % , 15 % , 20 %, 30 % , 33 %, 35 %, 40 % , 45 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 95 % ó 99 % en las respuestas relacionadas al estrés oxidativo tal como producción de óxido nítrico-sintasa y acumulación de óxido nítrico. ) Una reducción en la actividad de proteina-cinasa asociada con apoptosis y/o muerte celular, en particular una reducción de 0.05 %, 0.1 %, 0.5 %, 1 %, 2 %, 5 %, 10 %, 15 %, 20 %, 30 %, 33 %, 35 %, 40 %, 45 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 95 % ó 99 % en la actividad de proteína-cinasa asociada a muerte y/o apoptosis celular. k) Una reducción en las respuestas de citocinas proinflamatorias en particular una reducción de 0.05 %, 0.1 %, 0.5 %, 1 %, 2 %, 5 %, 10 %, 15 %, 20 %, 30 %, 33 %, 35 %, 40 %, 45 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 95 % ó 99 % en respuestas de citocinas proinflamatorias . 1) Una reducción en producción de factor a de necrosis tumoral y/o interleucina-?ß en particular una reducción de de 0.05 %, 0.1 %, 0.5 %, 1 %, 2 %, 5 %, 10 %, 15 %, 20 %, 30 %, 33 %, 35 %, 40 %, 45 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 95 % ó 99 % en producción de factor a de necrosis tumoral y/o interleucina-?ß . m) Una disminución de la velocidad de progreso de la enfermedad en un sujeto con una enfermedad neuroinflamatoria (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer) . n) Incremento en la supervivencia en un sujeto con síntomas de una enfermedad neuroinflamatoria (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer) . En aspectos particulares de la invención, los efectos terapéuticos de los compuestos, composiciones o tratamientos de la invención pueden manifestarse como (a) y (b) ; (a) , (b) y (c) ; (a) hasta (d) ; (a) hasta (e) ; (a) hasta (f ) ; (a) hasta (g) ; (a) hasta (h) ; (a) hasta (i) , (a) hasta (j), y (a) hasta (k), (a) hasta (1), (a) hasta (m) , o (a) hasta (n) . El término "portador, excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a un medio que no interfiere con la eficiencia o actividad de un ingrediente activo y que no es tóxico a los hospedadores al cual se administra. Un portador, excipiente o vehículo incluye diluyentes, aglutinantes, adhesivos, lubricantes, desintegrantes, agentes de volumen, agentes humectantes o emulsionantes, agentes amortiguadores de pH, y materiales misceláneos tal como absorbentes que se pueden necesitar a fin de preparar una composición particular. Los ejemplos de portadores, etc., incluyen pero no se limitan a solución salina, solución salina amortiguada, dextrosa, agua, glicerol, etanol y combinaciones de los mismos. El uso de estos medios y agentes para una sustancia activa es bien conocido en la técnica . Los compuestos de la fórmula I, II o III descritos en la presente también incluyen "sales farmacéuticamente aceptables". Por sales farmacéuticamente aceptables se quiere decir aquellas sales que son adecuadas para el uso en contacto con los tejidos de un sujeto o paciente sin toxicidad indebida, irritación, respuesta alérgica y similares, y están en proporción con una relación razonable de beneficio/riesgo. Las sales farmacéuticamente aceptables se describen por ejemplo en S. . Berge, et al., J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66:1. Las sales adecuadas incluyen sales que se pueden formar donde los protones ácidos en los compuestos sean capaces de reaccionar con bases inorgánicas u orgánicas. Las sales inorgánicas adecuadas incluyen aquellas formadas con metales alcalinos, por ejemplo, sodio y potasio, magnesio, calcio y aluminio. Las sales orgánicas adecuadas incluyen aquellas formadas con bases orgánicas tal como las bases de amina, por ejemplo, etanolamina, dietanolamina , trietanolamina, trometamina, N-metilglucamina , y similares. Las seles adecuadas también incluyen sales de adición de ácido formadas con ácidos inorgánicos (por ejemplo, ácido clorhídrico y bromhídrico) y ácidos orgánicos (por ejemplo, ácido acético, ácido cítrico, ácido maleico, y ácidos alcano y areno-sulfónicos tal como ácido metanosulfónico y ácido bencenosulfónico) . Donde hay dos grupos ácidos presentes, una sal farmacéuticamente aceptable puede ser una mono-ácido-mono-sal o una di-sal; y de manera similar donde hay más de dos grupos ácidos presentes, algunos o todos de estos grupos se pueden salificar. Un compuesto de la fórmula I, II o III puede contener uno o más centros asimétricos y dar lugar a enantiómeros , diasteriomeros y otras formas racémicas que se pueden definir en términos de estereoquímica absoluta como (R)- ó (S)-. De esta manera, los compuestos de la fórmula I, II o III incluyen todos los diastereómeros y enantiómeros posibles así como sus formas racémicas y ópticamente puras. Se pueden preparar (R)- y (S) -isómeros ópticamente activos usando sintones o reactivos quirales, o resolver usando técnicas convencionales. Cuando un compuesto de la fórmula I, II o III contiene centros de asimetría geométrica, y a menos que se especifique de otro modo, se propone que los compuestos incluyan los isómeros geométricos tanto E como A. También se incluyen todas las formas tautoméricas dentro del alcance de un compuesto de la fórmula I, II o III. Un compuesto de la fórmula I, II o III incluye formas cristalinas que pueden existir como sustancias polimorfas. Los solvatos de los compuestos formados con agua o solventes orgánicos comunes también se propone que se abarquen dentro del término. Además, las formas hidratadas de los compuestos y sus sales se abarcan dentro de esta invención. Los profármacos adicionales de los compuestos de la fórmula I, II o III se abarcan dentro del término. El término "solvato" significa una asociación física de un compuesto con una o más moléculas de solvente o un complejo de estereoquímica variable formado por un soluto (por ejemplo, un compuesto de la invención) y un solvente, por ejemplo, agua, etanol o ácido acético. Esta asociación física puede comprender grados variables de unión iónica y covalente, incluyendo unión por hidrógeno. En ciertos casos, el solvato será capaz de aislamiento, por ejemplo, cuando se incorporan una o más moléculas de solvente en la cuadrícula cristalina del sólido cristalino. En general, los solventes seleccionados no interfieren con la actividad biológica del soluto. Los solvatos abarcan solvatos aislables y de fase de solución. Los solvatos representativos incluyen hidratos, etanolatos, metanolatos y similares. También se incluyen las formas deshidratadas, co-cristalinas , anhidras o amorfas de los compuestos de la invención. El término "hidrato" significa un solvato en donde las moléculas de solvente son H20, incluyendo mono-, di- y poli-hidratos variados de los mismos. Se pueden formar solvatos usando varios métodos conocidos en la técnica. Los compuestos cristalinos de la fórmula I, II o III pueden estar en la forma de una base libre, una sal, o un co-cristal. Los compuestos de base libre se pueden cristalizar en la presencia de un solvente apropiado a fin de formar un solvato. También se pueden usar, en la preparación de los solvatos, los compuestos de sales ácidas de la fórmula I, II o III (por ejemplo, HC1, HBr, ácido benzoico) . Por ejemplo, se pueden formar solvatos por el uso de ácido acético o acetato de etilo. Las moléculas de solvato pueden formar estructuras cristalinas mediante la unión por hidrógeno, fuerzas de van der Waals, o fuerzas de dispersión, o una combinación de cualquiera de dos o tres fuerzas. La cantidad de solvente usado para elaborar los solvatos se puede determinar por prueba de rutina. Por ejemplo, un monohidrato de un compuesto de la fórmula I, II o III tendrá aproximadamente un equivalente de solvente (H20) por cada equivalente de un compuesto de la invención. Sin embargo, se puede usar más o menos solvente dependiendo de la elección del solvato deseado. Los compuestos de la fórmula I, II o III pueden ser amorfos o pueden tener diferentes sustancias polimorfas cristalinas, que existen posiblemente en diferentes estados de solvatación o hidratación. Al variar la forma de un fármaco, es posible variar las propiedades físicas del mismo. Por ejemplo, las sustancias polimórficas cristalinas tienen típicamente solubilidades diferentes entre sí, tal que una sustancia polimorfa más termodinámicamente estable es menos soluble que una sustancia polimorfa menos termodinámicamente estable. Las sustancias polimórficas farmacéuticas también pueden diferir en las propiedades tal como vida en anaquel, biodisponibilidad, morfología, presión de vapor, densidad, color y compresibilidad. El término "profármaco" significa un derivado o portador covalentemente unidos del compuesto de origen o sustancia de fármaco activo que se somete a al menos alguna biotransformación antes de exhibir sus efectos farmacológicos. En general, estos profármacos tienen grupos metabólicamente escindibles y se transforman rápidamente in vivo para producir el compuesto de origen, por ejemplo, por hidrólisis en sangre, e incluyen en general ésteres y análogos de amida de los compuestos de origen. El profármaco se formula con los objetivos de estabilidad química mejorada, aceptación y acatamiento mejorado del paciente, biodisponibilidad mejorada, duración prolongada de acción, selectividad mejorada de órganos, formulación mejorada (por ejemplo, hidrosolubilidad incrementada) , y/o efectos secundarios disminuidos (por ejemplo, toxicidad). En general, los profármacos tienen por si mismos actividad biológica débil o ninguna y son estables bajo condiciones ordinarias. Se pueden preparar fácilmente profármacos a partir de los compuestos de origen usando métodos conocidos en la técnica, tal como aquéllos descritos en A Texbook of Drug Design y Development, Krogsgaard-Larsen y H. Bundgaard (eds.), Gordon & Breach, 1991, particularmente Capitulo 5: "Design and Aplications of Prodrugs"; Design of Prodrugs, H. Bundgaard (ed. ) , Elsevier, 1985; Prodrugs: Topical and Ocular Drug Delivery, K. B. Sloan (ed. ) , Marcel Dekker, 1998; ethods in Enzymology, K. Widder et al. (eds.), Vol . 42, Academic Press, 1985, particularmente pp . 309 396; Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5th Ed., M. olff (ed.), John Wiley & Sons, 1995, particularmente Vol. 1 y pp. 172 178 y pp. 949-982; Pro-Drugs as Novel Delivery Systems, T. Higuchi y V. Stella (eds.), Am. Chem. Soc, 1975; y Bioreversible Carriers in Drug Design, E. B. Roche (ed.), Elsevier, 1987. Los ejemplos de profármacos incluyen, pero no se limitan a ésteres (por ejemplo, derivados de acetato, formiato y benzoato), carbamatos (por ejemplo, N,N-dimetilaminocarbonilo ) de grupos funcionales hidroxi en compuestos de la fórmula I, II o III y similares. Un compuesto de la fórmula I, II o III puede incluir un co-cristal farmacéuticamente aceptable o una sal de co-cristal. Un co-cristal farmacéuticamente aceptable incluye un co-cristal que es adecuado para el uso en contacto con los tejidos de un sujeto o paciente sin toxicidad indebida, irritación, respuesta alérgica y tiene las propiedades farmacocinéticas deseadas. El término "co-cristal" como se usa en la presente significa un material cristalino comprendido de dos o más sólidos únicos a temperatura ambiente, cada uno que contiene características físicas distintivas, tal como estructura, punto de fusión, y calores de fusión. Los co-cristales se pueden formar por un ingrediente farmacéutico activo (API) y un formador de co-cristal ya sea por unión por hidrógeno u otras interacciones no covalentes, tal como apilamiento pi e interacciones de van der Waals. Un aspecto de la invención proporciona un co-cristal en donde el formador de co-cristal es un segundo API. En otro aspecto, el formador de co-cristal no es un API. En otro aspecto, el co-cristal comprende más de un formador de co-cristal. Por ejemplo, se pueden introducir dos, tres, cuatro, cinco o más formadores de co-cristal en un co-cristal con un API. Los co-cristales farmacéuticamente aceptables se describen, por ejemplo, en " Pharmaceutical co-crystals", Journal of Pharmaceutical Sciences, Volumen 95 (3) páginas 499-516, 2006. Los métodos para producir co-cristales se analizan en la solicitud de patente de los Estados Unidos número 20070026078. Un formador de co-cristal que en general es un compuesto farmacéuticamente aceptable, puede ser, por ejemplo, benzoquinona , tereftaldehido, sacarina, nicotinamida , ácido acético, ácido fórmico, ácido butírico, ácido trimésico, ácido 5-nitroisoftálico, ácido adamantan-1, 3, 5, 7-tetracarboxílico, formamida, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido málico, ácido tartárico, ácido malónico, benzamida, ácido mandélico, ácido glicólico, ácido fumárico, ácido maleico, urea, ácido nicotínico, piperazina, p-ftalaldehído, ácido 2 , ß-piridinacarboxílico, ácido 5-nitroisoftálico, ácido cítrico, y los ácidos alcano- y areno-sulfónicos tal como ácido metanosulfónico y ácido bencenosulfónico . En general, se propone que todas las formas físicas de los compuestos de la fórmula I, II o III estén dentro del alcance de la presente invención. Un compuesto de la fórmula I, II o III puede ser puro o sustancialmente puro. Como se usa en la presente, el término "puro" en general significa más de 90 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % o 99 % puro, y "sustancialmente puro" significa un compuesto sintetizado tal que el compuesto, como se elabora o como esté disponible para consideración en una composición o dosis terapéutica descrita en la presente, tiene sólo aquéllas impurezas que no se pueden remover ni fácil ni razonablemente por procesos convencionales de purificación . "Opcional" o "opcionalmente" significa que el evento o circunstancia subsecuentemente descrita puede no necesitar presentarse, y que la descripción incluye casos donde el evento o circunstancia se presenta y casos en los cuales no se presenta. Por ejemplo, "grupo alquilo opcionalmente sustituido con un grupo halo" significa que el halo puede no necesitar estar presente, y la descripción incluye situaciones donde el grupo alquilo está sustituido con un grupo halo y situaciones donde el grupo alquilo no está sustituido con el grupo halo. Un compuesto de la fórmula I, II o III incluye derivados. Como se usa en la presente, el término "derivado" de un compuesto de la fórmula I, II o III se refiere a un compuesto químicamente modificado en donde la modificación química toma lugar ya sea en un grupo funcional o un anillo del compuesto. Los ejemplos no limitantes de derivados de compuestos de la fórmula I, II o III pueden incluir grupos N-acetilo, N-metilo, N-hidroxi en cualquiera de los nitrógenos disponibles en el compuesto. Los grupos de derivados que se pueden usar para modificar los compuestos de la fórmula I, II o III se pueden encontrar en la solicitud de patente de los Estados Unidos número 20030176437 (incorporada en la presente como referencia en su totalidad para todos los propósitos) . En los aspectos de la invención, un compuesto de la fórmula I, II o III es un derivado farmacéuticamente funcional. Un "derivado farmacéuticamente funcional" incluye cualquier derivado farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula I, II o III, por ejemplo, un éster o una amida, que en la administración a un sujeto sea capaz de proporcionar (directa o indirectamente) un compuesto de la fórmula I, II o III o un metabolito o residuo activo del mismo. Estos derivados son reconocibles por aquéllos expertos en la técnica, sin experimentación indebida (ver por ejemplo Burger's Medicinal Chemistry y Drug Discovery, 5.sup.th Edition, Vol 1: Principies and Practice, que tiene derivados farmacéuticamente funcionales, ilustrativos). Un compuesto de la fórmula I, II o III puede incluir un portador. Los portadores adecuados incluyen un polímero, carbohidrato o un péptido. Un "polímero" se refiere a moléculas que comprende dos o más subunidades monoméricas que pueden ser subunidades idénticas de repetición o diferentes subunidades de repetición. Un monómero comprende en general una estructura simple, una molécula de bajo peso molecular que contiene carbono. Los polímeros pueden estar opcionalmente sustituidos. Los polímeros que se pueden usar en la presente invención incluyen sin limitación vinilo, acrilo, estireno, polímeros derivados de carbohidrato, polietilenglicol (PEG), polioxietileno, polimetileno-glicol , poli-trimetileno-glicoles, polivinilpirrolidona , polímeros de bloque de polioexietileno-polioxipropileno, y copolímeros, sales y derivados de los mismos. En aspectos de la invención, el polímero es poli (ácido 2-acrilamido-2-metil-l-propanosulfónico) ; poli (ácido 2-acrilamido-2-metil-l-propanosulfónico-coacrilonitrilo, poli (ácido 2-acrilamido-2-metil-l-propanosulfónico-co-estireno) , poli (ácido vinilsulfónico) ; poli (ácido 4-estirenosulfónico sódico); y sulfatos y sulfonatos derivados de los mismos; poli (ácido acrílico) , poli (metilacrilato) , poli (metil-metacrilato ) , y poli ( alcohol vinílico) . Un "carbohidrato" como se usa en la presente se refiere a un polihidroxialdehído, o polihidroxicetona y derivados de los mismos. El término incluye monosacáridos tal como eritrosa, arabinosa, alosa, altrosa, glucosa, mañosa, treosa, xilosa, gulosa, idosa, galactosa, talosa, aldohexosa, fructosa, cetohexosa, ribosa y aldopentosa. El término también incluye carbohidratos compuestos de unidades de monosacáridos, incluyendo disacáridos, oligosacáridos , o polisacáridos . Los ejemplos de disacáridos son sacarosa, lactosa y maltosa. Los oligosacáridos contienen en general entre 3 y 9 unidades de monosacárido y los polisacáridos contienen más de 10 unidades de monosacárido. Un grupo de carbohidrato puede estar sustituido en una, dos, tres o cuatro posiciones, diferente de la posición de enlace a un compuesto de la fórmula I, II o III. Por ejemplo, se puede sustituir un carbohidrato con uno o más grupos alquilo, amino, nitro, halo, tiol, carboxilo o hidroxilo, que están opcionalmente sustituidos. Los carbohidratos sustituidos ilustrativos son glucosamina o galactosamina . En aspectos de lainvención, el carbohidrato es un azúcar, en particular una hexosa o pentosa y puede ser una aldosa o un cetosa. Un azúcar puede ser un miembro de la serie D o L y pueden incluir amino-azúcares , desoxi-azúcares , y sus derivados de ácido urónico. En modalidades de la invención, donde el carbohidrato es una hexosa, la hexosa es glucosa, galactosa, o mañosa, o residuos de azúcar de hexosa sustituida tal como residuos de amino-azúcar tal como hexosamina, galactosamina; glucosamina, en particular D-glucosamina (2-amino-2-doexi-D-glucosa ) o D-galactosamina ( 2-amino-2-desoxi-D-galactosa ) . Los azúcares de pentosa ilustrativos incluyen arabinosa, mucosa y ribosa. Un residuo de azúcar se puede enlazar a un compuesto de la fórmula I, II o III desde un enlace 1,1 un enlace 1,2, un enlace 1,3, un enlace 1,4, un enlace 1,5 o un enlace 1,6. Un enlace puede ser mediante un átomo de oxigeno de un compuesto de la fórmula I, II o III. Un átomo de oxigeno se puede reemplazar una o más veces por un grupo -CH2- o -S-. El término "carbohidrato" también incluye glicoproteinas tal como lectinas (por ejemplo, concanavalina A, aglutinina de germen de trigo, aglutinina de cacahuate, seromucoide, y orosomucoide ) y glicolipidos tal como cerebrósido y gangliósido. Un portador "peptidico" para el uso en la práctica de la presente invención incluye uno, dos, tres, cuatro o cinco o más aminoácidos covalentemente enlazados a través de un enlace peptidico. Un péptido puede comprender uno o más aminoácidos que se presentan de manera natural, y análogos, derivados y congéneros de los mismos. Un péptido se puede modificar para incrementar su estabilidad, biodisponibilidad, solubilidad, etcétera. El "análogo peptidico" y "derivado peptidico" como se usa en la presente incluye moléculas que imitan la estructura química de un péptido y retienen las propiedades funcionales del péptido. Un portador para el uso en la presente invención puede ser un aminoácido tal como alanina, glicina, prolina, metionina, serina, treonina, histidina, aspargina, alanil-alanilo, prolil-metionilo, o glicil-glicilo . Un portador puede ser un polipéptido tal como albúmina, antitripsina, macroglobulina , haptoglobina , caeruloplasma , transferrina, OÍ- o ß-lipoproteína ß- o ?-globulina o fibrinógeno. En la técnica se conocen los planteamientos para diseñar análogos, derivados e imitadores peptídicos. Ver, por ejemplo Farmer, P.S. en Drug Design (E. J. Ariens, ed.) Academia Press, New York, 1980, vol. 10, pp . 119-143; Ball J. B. y Alewood, P. F. (1990) J Mol. Recognition 3:55; Morgan, B.A. y Gainor, J.A. (1989) Ann . Rep. Med. Chem. 24:243; y Freidinger, R. M. (1989) Trends Pharmacol, Sci. 10:270. Ver también Sawyer, T.K. (1995) "Peptidomimetic Design y Chemical Approaches to Peptide Metabolism" en Taylor, M. D. y Amidon, G. L. (eds.) Peptide-Based Drug Design: Controlling Transport y Metabolism, Capítulo 17; Smith, A. B. 3rd, et al. (1995) J. Am. Chem. Soc. 117:11113-11123; Smith, A. B. 3rd et al. (1994) J. Am. Chem. Soc. 116:9947-9962; e Hirschman, R. et al. (1993) J. Am. Chem. Soc. 115:12550-12568. Un péptido se puede unir a un compuesto de la fórmula I, II o III a través de un grupo funcional en la cadena lateral de ciertos aminoácidos (por ejemplo, serina) u otros grupos funcionales adecuados. Un portador puede comprender cuatro o más aminoácidos con grupos unidos a tres o más de los aminoácidos a través de grupos funcionales en cadenas laterales. En un aspecto, el portador es un aminoácido, en particular un derivado de sulfonato de un aminoácido, por ejemplo, ácido cisteico. El término "alquilo", ya sea solo o dentro de otros términos tal como "tioalquilo" y "arilalquilo" , significa un radical de hidrocarburo saturado monovalente que pueden ser una cadena recta (por ejemplo, lineal) o una cadena ramificada. Un radical alquilo para el uso en la presente invención comprende en general de aproximadamente 1 a 20 átomos de carbono, particularmente de aproximadamente 1 a 10, de l a 8, o de l a 7, más particularmente de aproximadamente 1 a 6 átomos de carbono, o de 3 a 6. Los radicales alquilo ilustrativos incluyen metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n- pentilo, n-hexilo, isopropilo, isobutilo, isopentilo, amilo, sec-butilo, ter-butilo, ter-pentilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo, undecilo, n-dodecilo, n-tetradecilo, pentadecilo, n-hexadecilo, heptadecilo, n-octadecilo, nonadecilo, eicosilo, dosilo, n-tetracosilo, y similares, y junto con variaciones ramificadas de los mismos. En ciertos aspectos de la invención, un radical alquilo es un alquilo inferior de C1-C6 que comprende o se selecciona del grupo que consiste de metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo, isopropilo, isobutilo, isopentilo, amilo, tributilo, sec-butilo, ter-butilo, ter-pentilo, y n-hexilo. Un radical alquilo puede estar opcionalmente sustituido con sustituyentes como se definen en la presente en posiciones que no interfieren significativamente con la preparación de los compuestos de la fórmula I, II o III que no reducen significativamente la eficiencia de los compuestos. En ciertos aspectos de la invención, un radical alquilo está sustituido con uno a cinco sustituyentes incluyendo halo, alcoxi inferior, alifático inferior, un alifático inferior sustituido, hidroxi, ciano, nitro, tio, amino, ceto, aldehido, éster, amida, amino sustituido, carboxilo, sulfonilo, sulfinilo, sulfenilo, sulfato, sulfóxido, carboxilo sustituido, alquilo inferior halogenado (por ejemplo CF3) , alcoxi inferior halogenado, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo inferior, alquilcarboniloxi inferior, alquilcarbonilamino inferior, cicloalifático, cicloalifático sustituido, o arilo (por ejemplo, fenilmetilo (es decir, bencilo) ) , heteroarilo (por ejemplo, piridilo) , y heterociclico (por ejemplo, piperidinilo, morfolinilo) . Los sustituyentes en un grupo alquilo pueden estar por si mismos sustituidos. En aspectos de la invención, "alquilo sustituido" incluye un grupo alquilo sustituido por, por ejemplo, uno a cinco sustituyentes , y de manera preferente uno a tres sustituyentes , tal como alquilo, alcoxi, oxo, alcanoilo, arilo, aralquilo, ariloxi, alcanoiloxi, cicloalquilo, acilo, amino, hidroxiamino, alquilamino, arilamino, alcoxiamino, aralquilamino, ciano, halógeno, hidroxilo, carboxilo, carbamilo, carboxilalquilo, ceto, tiol, tioceto, tiol, alquiltiol, ariltiol, aralquiltio, sulfonamida, tioalcoxi, y nitro. Con respecto a ciertos aspectos de la invención, el término "alifático sustituido" se refiere a un alquilo o un alcano que posee menos de 10 carbonos. El término "alifático sustituido" se refiere a un alquilo o un alcano que posee menos de 10 carbonos donde al menos uno de los átomos de hidrógeno del alifático se ha reemplazado por un halógeno, un amino, un hidroxi, un nitro, un tio, una cetona, un aldehido, un éster, una amida, un alifático inferior, un alifático inferior sustituido, o un anillo (arilo, arilo sustituido, cicloalifático, o cicloalifático sustituido, etcétera). Los ejemplos de estos grupos incluyen, pero no se limitan a, 1-cloroetilo y similares. Como se usa en la presente con respecto a ciertos aspectos de la invención, el término "alquilo inferior-amino sustituido" se refiere a una unidad de alquilo que contiene hasta y que incluye ocho átomos de carbono donde uno de los átomos de hidrógeno del alifático se reemplaza por un grupo amino. Los ejemplos de éstos incluyen, pero no se limitan a, etilamina y similares. Como se usa en la presente con respecto a ciertos aspectos de la invención, el término "alquilo inferior-halógeno sustituido" se refiere a una cadena de alquilo que contiene hasta y que incluye ocho átomos de carbono donde uno de los átomos de hidrógeno del alifático se reemplaza por un halógeno. Los ejemplos de éstos incluyen, pero no se limitan a, cloroetilo y similares. Como se usa en la presente, el término "acetilamino" debe significar cualquier amino primario o secundario que esté acetilado. Los ejemplos de éstos incluyen, pero no se limitan a, acetamida y similares. Como se usa en la presente, el término "alquenilo" se refiere a un radical de hidrocarburo de cadena recta o ramificada, cíclico insaturado que comprende al menos un doble enlace. Un radical alquenilo puede contener de aproximadamente 2 a 24 o de 2 a 10 átomos de carbono, en particular de aproximadamente 3 a 8 átomos de carbono y de manera más particular de 3 a 6 o de 2 a 6 átomos de carbono. Los radicales alquenilo adecuados incluyen sin limitación etenilo, propenilo (por ejemplo, prop-l-en-l-ilo, prop-l-en-2-ilo, prop-2-en-l-ilo (alilo) , y prop-2-en-2-ilo) , buten-l-ilo, but- 1-en-2-ilo, 2-metil-prop-l-en-l-ilo, but-2-en-l-ilo, but-2-en- 2-ilo, buta-1 , 3-dien-l-ilo, buta-1, 3-dien-2-ilo, hexen-l-ilo, 3-hidroxihexen-l-ilo, hepten-l-ilo, y octen-l-ilo y similares. Un radical alquenilo puede estar opcionalmente sustituido similar a alquilo. En aspectos de la invención, "alquenilo sustituido" incluye un grupo alquenilo sustituido por, por ejemplo, uno a tres sustituyentes , preferentemente uso a dos sustituyentes , tal como alquilo, alcoxi, haloalcoxi, alquilalcoxi , haloalcoxialquilo, alcanoilo, alcanoiloxi, cicloalquilo, cicloalcoxi, acilo, acilamino, aciloxi, amino, alquilamino, alcanoilamino , aminoacilo, aminoaciloxi , ciano, halógeno, hidroxilo, carboxilo, carboxialquilo, carbamilo, ceto, tioceto, tiol, alquiltio, sulfonilo, sulfomanido, tioalcoxi, arilo, nitro, y similares. Como se usa en la presente, el término "alquinilo"se refiere a un radical de hidrocarburo de cadena recta o ramificada, insaturado que comprende uno o más triples enlaces. Un radical alquinilo puede contener aproximadamente de 1 a 20, de 1 a 15 o de 2 a 10 átomos de carbono, particularmente aproximadamente 3 a 8 átomos de carbono y de manera más particular aproximadamente 3 a 6 átomos de carbono. Los radicales alquinilo adecuados incluyen sin limitación, etinilo, tal como prop-l-in-ilo y prop-2-in-l-ilo, butinilos tal como but-l-in-l-ilo, but-l-in-3-ilo, y but-3-in-l-ilo, pentinilos tal como pentin-l-ilo, pentin-2-ilo, 4-metoxipentin-2-ilo, y 3-metilbutin-l-ilo, hexinilos tal como hexin-l-ilo, hexin-2-ilo, hexin-3-ilo, y 3 , 3-dimetilbutin-1-ilo y similares. En aspectos de la invención, los grupos alquenilo incluyen etenilo (-CH=CH2) , n-propenilo (-CH2CH=CH2) , iso-propenilo (-C (CH3) = (CH2) , y similares. Un alquinilo puede estar opcionalmente sustituido similar a alquilo. El término "cicloalquinilo" se refiere a grupos alquinilo cíclicos. En aspectos de la invención, "alquinilo sustituido" incluye un grupo alquinilo sustituido por, por ejemplo, un sustituyente, tal como, alquilo, alcoxi, alcanoilo, alcanoiloxi, cicloalquilo, cicloalcoxi, acilo, acilamino, aciloxi, amino, alquilamino, alcanoilamino, aminoacilo, aminoaciloxi , ciano, halógeno, hidroxilo, carboxilo, carboxialquilo, carbamilo, ceto, tioceto, tiol, alquiltio, sulfonilo, sulfonamido, tioalcoxi, arilo, nitro, y similares. Como se usa en la presente, el término "alquileno" se refiere un radical lineal o ramificado que tiene de aproximadamente 1 a 10, de 1 a 8 , de 1 a 6, o de 2 a 6 átomos de carbono y que tiene puntos de unión para dos o más enlaces covalentes. Los ejemplos de estos radicales son metileno, etileno, propileno, butileno, pentileno, hexileno, etilideno, metiletileno, e isopropilideno . Cuando un radical alquenileno está presente como un sustituyente en otro radical típicamente se considera que es un sustituyente único en lugar de un radical formado por dos sustituyentes . Como se usa en la presente, el término "alquenileno" se refiere a un radical lineal o ramificado que tiene de aproximadamente 2 a 10, de 2 a 8 o de 2 a 6 átomos de carbono, al menos un doble enlace, y que tiene puntos de unión a dos o más dobles enlaces. Los ejemplos de radicales alquenileno incluyen 1 , 1-vinilideno (-CH2=C), 1 , 2-vinilideno (-CH=CH-), y 1, 4-butadienilo ( -CH=CH-CH=CH- ) . Como se usa en la presente, el término "halo" se refiere a un halógeno tal como flúor, cloro, bromo, o yodo. Como se usa en la presente, el término "hidroxilo" o "hidroxi" se refiere a un grupo -OH. Como se usa en la presente, el término "ciano" se refiere a un radical de carbono que tiene tres o cuatro enlaces covalentes compartidos por un átomo de nitrógeno, en particular-C=N . Un grupo ciano puede estar sustituido con los sustituyentes descritos en la presente. Como se usa en la presente, el término "alcoxi" se refiere a un radical que contiene oxi lineal o ramificado que tiene una porción alquilo de uno a aproximadamente diez átomos de carbono, tal como radical metoxi, que puede estar sustituido. En aspectos de la invención, un radical alcoxi puede comprender aproximadamente 1-10, 1-8, 1-6 o 1-3 átomos de carbono. En modalidades de la invención, un radical alcoxi comprende aproximadamente 1-6 átomos de carbono e incluye un radical Ci-C6alquil-0, en donde Ci-C6alquilo tiene un significado expuesto en la presente. Los ejemplos de radicales alcoxi incluyen sin limitación metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, isopropoxi y ter-butoxi-alquilos . Un radical "alcoxi" puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes descritos en la presente que incluyen átomos de alquilo para proporcionar radicales de "alquilalcoxi" ; haloátomos, tal como fluoro, cloro o bromo, para proporcionar radicales "haloalcoxi" (por ejemplo, fluorometoxi , clorometoxi, trifluorometoxi , difluorometoxi , trifluoroetoxi , fluoroetoxi, tetrafluoroetoxi , pentafluoroetoxi , y fluoropropoxi ) y radicales "haloalcoxialquilo" (por ejemplo, fluorometoximetilo, clorometoxietilo, trifluorometoximetilo, difluorometoxietilo, y trifluoroetoximetilo ) . Como se usa en la presente, el término "alqueniloxi" se refiere a radicales que contienen oxi lineales o ramificados que tienen una porción alquenilo de aproximadamente 2 a 10 átomos de carbono, tal como eteniloxi o radical propeniloxi. Un radical alqueniloxi puede ser un radical "alqueniloxi inferior" que tiene aproximadamente de 2 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos de radicales alqueniloxi incluyen sin limitación eteniloxi, propeniloxi, buteniloxi, e isopropeniloxi-alquilos. Un radical "alqueniloxi" puede estar sustituido con uno o más sustituyentes descritos en la presente incluyendo haloátomos, tal como fluoro, cloro, o bromo, para proporcionar radicales de "haloalqueniloxi" (por ejemplo, trifluoroeteniloxi , fluoroeteniloxi , difluoroeteniloxi, y fluoropropeniloxi ) . Un "carbocílico" incluye radicales derivados de un núcleo orgánico de 5 a 14 miembros, sustituido o insustituido, saturado o insaturado cuyos átomos que forman el anillo (diferentes de hidrógeno) son sólo carbono. Los ejemplos de radicales carboxilicos son cicloalquilo , cicloalquenilo, arilo, en particular, fenilo, naftilo, norbornanilo, bicicloheptadienilo, tolulilo, xilenilo, indenilo, estilbenilo, terfenililo, difeniletilenilo, fenilciclohexilo, acenaftilenilo, antracenilo, bifenilo, bibenzililo, y homólogos de bibenzililo relacionados, octahidroanaftilo, tetrahidronaftilo, octahidroquinolinilo, dimetoxitetrahidronaftilo y similares. Como se usa en la presente, el término "cicloalquilo" se refiere a radicales que tienen de aproximadamente 3 a 15, de 3 a 10, de 3 a 8 , o de 3 a 6 átomos de carbono y que contienen uno, dos, tres o cuatro anillos en donde estos anillos se pueden unir de manera colgante o se pueden fusionar. En aspectos de la invención, "cicloalquilo" se refiere a un sistema de anillo de hidrocarburo saturado opcionalmente sustituido que contiene 1 a 2 anillos y 3 a 7 carbonos por anillo que se pueden fusionar adicionalmente con un anillo C3-C7carbocíclico insaturado. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen estructuras de anillo tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo , ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo, ciclododecilo, y similares, o múltiples estructuras de anillo tal como adamantanilo y similares. En ciertos aspectos de la invención, los radicales cicloalquilo son radicales "cicloalquilo inferior" que tienen de aproximadamente 3 a 10, de 3 a 8, de 3 a 6, o de 3 a 4 átomos de carbono, en particular, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. El término "cicloalquilo" también abarca radicales donde los radicales cicloalquilo se fusionan con radicales arilo o radicales heterociclilo . Un radical cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con grupos como se describe en la presente. En aspectos de la invención, "cicloalquilo sustituido" incluye grupos cicloalquilo que tienen de 1 a 5 (en particular de 1 a 3) sustituyentes que incluyen sin limitación, alquilo, alquenilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminoacilo, aminoaciloxi , oxiacilamino, ciano, halógeno, hidroxilo, carboxilo, carboxialquilo, ceto, tioceto, tiol tioalcoxi, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi , hidroxiamino, alcoxiamino, y nitro. Como se usa en la presente con respecto a ciertos aspectos de la invención, el término "cicloalifático" se refiere a un cicloalcano que posee menos de 8 carbonos o un sistema de anillo fusionado que consiste de no más de tres anillos cicloalifáticos fusionados. Los ejemplos de estos grupos incluyen, pero no se limitan a, decalina y similares. Como se usa en la presente con respecto a ciertos aspectos de la invención, el término "cicloalifático sustituido" se refiere a un cicloalcano que posee menos de 8 carbonos o un sistema de anillos fusionados que consiste de no más de tres anillos fusionados, y donde al menos uno de los átomos de hidrógeno alifáticos se han reemplazado por un halógeno, un nitro, un tio, un amino, un hidroxi, una cetona, un aldehido, un éster, una amida, un alifático inferior, un alifático inferior sustituido, o un anillo (arilo, arilo sustituido, cicloalifático, o cicloalifático sustituido) . Los ejemplos de estos grupos incluyen, pero no se limitan a, 1-clorodecalilo y similares. Como se usa en la presente, el término "cicloalquenilo" se refiere a radicales que comprenden de aproximadamente 4 a 16, de 2 a 15, de 2 a 10, de 2 a 8 , de 4 a 10, de 3 a 8 , de 3 a 7 , de 3 a 6 o de 4 a 6 átomos de carbono, uno o más dobles enlaces carbono-carbono, y uno, dos, tres o cuatro anillos en donde estos anillos se pueden unir de una manera colgante o se pueden fusionar. En ciertos aspectos de la invención, los radicales cicloalquenilo son radicales "cicloalquenilo inferior" que tienen de tres a siete átomos de carbono. Los ejemplos de radicales cicloalquenilo incluyen sin limitación ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo y cicloheptenilo . Un radical cicloalquenilo puede estar opcionalmente sustituido con grupos como se describe en la presente, en particular 1, 2 o 3 sustituyentes que pueden ser los mismos o diferentes. Como se usa en la presente, el término "cicloalcoxi" se refiere a radicales cicloalquilo (en particular, radicales cicloalquilo que tienen de 3 a 15, de 3 a 8 o de 3 a 6 átomos de carbono) unidos a un radical oxi. Los ejemplos de radicales cicloalcoxi incluyen ciclohexoxi y ciclopentoxi . Un radical cicloalcoxi puede estar opcionalmente sustituido con grupos como se describe en la presente. Como se usa en la presente, el término "arilo", solo o en combinación, se refiere a un sistema aromático carbociclico que contiene uno, dos o tres anillos en donde estos anillos se pueden unir conjuntamente de una manera colgante o se pueden fusionar. En aspectos de la invención, un radical arilo comprende de 4 a 24 átomos de carbono, en particular de 4 a 10, de 4 a 8 , o de 4 a 6 átomos de carbono.
Los radicales "arilo" ilustrativos incluyen sin limitación radicales aromáticos tal como fenilo, bencilo, naftilo, indenilo, benzociclooctenilo, benzocicloheptenilo, pentalenilo, azulenilo, tetrahidronaftilo, indanilo, bifenilo, aceftilenilo, fluorenilo, fenalenilo, fenantrenilo, y antracenilo, preferentemente fenilo. Un radical arilo puede estar opcionalmente sustituido con grupos como se describe en la presente, en particular hidroxilo, alquilo, carbonilo, carboxilo, tiol, amino, y/o halo, en particular un arilo sustituido incluye sin limitación arilamina y arilalquilamina . Como se usa en la presente con respecto a ciertos aspectos de la invención, el término "arilo sustituido" incluye un anillo aromático, o sistema de anillo aromático fusionado que consiste de más de tres anillos fusionados al menos uno de los cuales es aromático, y en donde al menos uno de los átomos de hidrógeno en un carbono de anillo se ha reemplazado por un halógeno, un amino, un hidroxi, un nitro, un tio, un alquilo, una cetona, un aldehido, un éster, una amida, un alifático inferior, un alifático inferior sustituido, o un anillo (arilo, arilo sustituido, cicloalifático, o cicloalifático sustituido). Los ejemplos de éstos incluyen pero no se limitan a, hidroxifenilo, clorofenilo y similares. En aspectos de la invención, un radical arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes tal como alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, aralquilo, halo, trifluorometoxi , trifluorometilo, hidroxi, alcoxi, alcanoilo, alcanoiloxi, ariloxi, aralquiloxi, amino, alquilamino, arilamino, aralquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, tiol, alquiltio, ureido, nitro, ciano, carboxi, carboxialquilo, carbamilo, alcoxicarbonilo, alquiltiono, ariltiono, arilsulfonilamina, ácido sulfónico, alquilsulfonilo, sulfonamido, ariloxi y similares. Un sustituyente se puede sustituir adicionalmente por hidroxi, halo, alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, arilo o aralquilo. Es aspectos de la invención, un radical arilo está sustituido con hidroxilo, alquilo, carbonilo, carboxilo, tiol, amino, y/o halo. El término "aralquilo" se refiere a un arilo o un grupo arilo sustituido unido directamente a través de un grupo alquilo, tal como bencilo. Otros ejemplos particulares de radicales arilo sustituidos incluyen clorobenzilo, y aminobenzilo . Como se usa en la presente, el término "ariloxi" se refiere a radicales arilo, como se define anteriormente, unido a un átomo de oxigeno. Los grupos ariloxi de ejemplo incluyen naftiloxi, quinoliloxi, isoquinoliziniloxi, y similares. Como se usa en la presente, el término "arilalcoxi" , se refiere a un grupo arilo unido a un grupo alcoxi. Los ejemplos representativos de grupos arilalcoxi incluyen, pero no se limitan a, 2-feniletoxi , 3-naft-2-ilpropoxi y 5-fenilpentiloxi . Como se usa en la presente, el término "aroilo" se refiere a radicales arilo, como se define anteriormente, unidos a un radical carbonilo como se define en la presente, que incluye y sin limitación benzoilo y toluoilo. El radical aroilo se puede sustituir opcionalmente con grupos como se describe en la presente. Como se usa en la presente, el término "heteroarilo" se refiere a radicales aromáticos en forma de anillo que contienen heteroátomos completamente insaturados que tienen al menos un heteroátomo seleccionado de carbono, nitrógeno, azufre y oxigeno. Un radical heteroarilo puede contener uno, dos o tres anillos y los anillos se pueden unir de una manera colgante o se pueden fusionar. En aspectos de la invención, el término se refiere a radicales aromáticos en forma de anillo que contienen heteroátomos completamente insaturados que tienen de 3 a 15, de 3 a 10, de 3 a 8 , de 5 a 15, de 5 a 10, ó de 5 a 8 miembros de anillo seleccionados de carbono, nitrógeno, azufre y oxigeno, en donde al menos un átomo de anillo es un heteroátomo. Los ejemplos de radicales "heteroarilo" incluyen sin limitación, un grupo heteromonociclilo de 5 a 6 miembros insaturado que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno, en particular pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, pirazolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo, tetrazolilo y similares; un grupo heterociclico condensado insaturado que contiene de 1 a 5 átomos de nitrógeno, en particular indolilo, isoindolilo, indolizinilo, bencimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, indazolilo, quinazolinilo, pteridinilo, quinolizidinilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, cinnolinilo, fenantridinilo, acridinilo, fenantrilinilo, fenanzinilo, carbazolilo, purinilo, bencimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzotriazolilo, tetrazolopiridazinilo y similares; un grupo heteromonociclico de 3 a 6 miembros insaturado que contiene un átomo de oxigeno, en particular 2-furilo, 3-furilo, piranilo y similares; un grupo heteromonociclico de 5 a 6 miembros insaturado que contiene un átomo de azufre, en particular tienilo, 2-tienilo, 3-tienilo y similares; un grupo heteromonociclico de 5 a 6 miembros insaturado que contiene 1 a 2 átomos de oxigeno y 1 a 3 átomos de nitrógeno, en particular furazanilo, benzofurazanilo, oxazolilo, isoxazolilo y oxadiazolilo; un grupo heterociclico condensado insaturado que contiene de 1 a 2 átomo de oxigeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno, en particular benzoxazolilo, benzoxadiazolilo y similares; un grupo heteromonociclico de 5 a 6 miembros insaturado que contiene de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo y similares; un grupo heterociclico condensado insaturado que contiene 1 a 2 átomos de azufre y 1 a 3 átomos de nitrógeno tal como benzotriazolilo, benzotiadiazolilo y similares. El término también incluye radicales donde los radicales heterociclicos se fusionan con radicales arilo, en particular radicales biciclico tal como benzofuranilo, benzotiofenilo, ftalazinilo, cromenilo, xantenilo y similares. Un radical heteroarilo puede estar opcionalmente insustituido con grupos como se describe en la presente, por ejemplo con un alquilo, amino, halógeno, etc., en particular una heteroarilamina . En aspectos de la invención, el término se refiere a un grupo heteromonociclilo de 5 a 6 miembros insaturado que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno, en particular pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, pirazolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo, tetrazolilo y similares. Un radical heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con grupos descritos en la presente, por ejemplo con un alquilo, amino, halógeno, etc. En particular un radical heteroarilo sustituido es una heteroarilamina. El término "heterociclico" se refiere a radicales en forma de anillo que contienen heteroátomos saturados y parcialmente insaturados que tienen al menos un heteroátomo seleccionado de carbono, nitrógeno, azufre y oxigeno. Un radical heterociclico puede contener uno, dos o tres anillos en donde estos anillos se pueden unir de una manera colgante o se pueden fusionar. En un aspecto, el término se refiere a radicales en forma de anillo que contienen heteroátomos saturados y parcialmente insaturados que tienen de aproximadamente 3 a 15, de 3 a 10, de 5 a 15, de 5 a 10 ó de 3 a 8 miembros de anillo seleccionados de carbono, nitrógeno, azufre y oxigeno, en donde al menos un átomo de anillo es un heteroátomo. Los radicales heterociclicos saturados de ejemplo incluyen sin limitación un grupo heteromonociclico de 3 a 6 miembros saturado que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno [por ejemplo, pirrolidinilo, imidazolidinilo y piperazinilo] ; un grupo heteromonociclico de 3 a 6 miembros saturado que contiene de 1 a 2 átomos de oxigeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo morfolinilo; sidnonilo] ; y un grupo heteromonociclico de 3 a 6 miembros saturado que contiene de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo, tiazolidinilo] etc. Los ejemplos de radicales heterociclilo parcialmente saturados incluyen sin limitación dihidrotiofeno, dihidropiranilo , dihidrofuranilo y dihidrotiazolilo . Los radicales heterociclicos ilustrativos incluyen sin limitación aziridinilo, acetidinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, pirrolidinilo, azepinilo, 1,3-dioxolanilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, piperidinilo, 1,4-dioxanilo, morfolinilo, pirazolinilo, 1 , 3-ditianilo, tiomorfolinilo, 1 , 2 , 3 , 6-tetrahidropiridinilo, oxiranilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropiridinilo, tetrahidrotiopiranilo, tioxanilo, indolilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, pirazolinilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dihidrofuranilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, 3H-indolilo, quinuclidinilo, quinolizinilo, y similares. En ciertos compuestos de la fórmula II, cuando R4, R5 , R6, R7, R8, R9, R10, R12, R13, R14, R15, R16 y R17 son hidrógeno, R11 no puede ser piperidinilo . Como se usa en la presente con respecto a ciertos aspectos de la invención, el término "heterocíclico" se refiere a un cicloalcano y/o un sistema de anillo de arilo, que posee menos de 8 carbonos, o un sistema de arilo fusionado que consiste de no más de tres anillos fusionados, donde al menos uno de los átomos de carbono de anillo se reemplaza por oxígeno, nitrógeno o azufre. Los ejemplos de estos grupos incluyen, pero no se limitan a, morfolino y similares. Como se usa en la presente con respecto a ciertos aspectos de la invención, el término "heterocíclico sustituido" se refiere a un cicloalcano y/o un sistema de anillo de arilo, que posee menos de 8 carbonos, un sistema de anillos fusionados que consiste de no más de tres anillos fusionados, en donde al menos uno de los átomos de carbono de anillo se reemplaza por oxígeno, nitrógeno o azufre, y en donde al menos uno de los átomos de halógeno alifáticos se han reemplazado por un halógeno, hidroxi, un tío, nitro, un amino, una cetona, un aldehido, un ester, una amida, un alifático inferior, un alifático inferior sustituido, o un anillo (arilo, arilo sustituido, cicloalifático , o cicloalifático sustituido) . Los ejemplos de estos grupos incluyen, pero no se limitan a 2-cloropiranilo . Los grupos estereoarilo y heterociclicos anteriores pueden estar C-unidos o N-unidos (donde esto sea posible). Como se usa en la presente, el término "sulfonilo", usado sólo o enlazado a otros términos tal como alquilsulfonilo o arilsulfonilo, se refiere a radicales divalentes -S02-. En aspectos de la invención, el grupo sulfonilo se puede unir a un hidroxilo sustituido o insustituido, grupo alquilo, grupo éter, grupo alquenilo, grupo alquinilo, grupo arilo, grupo cicloalquilo, grupo cicloalquenilo, grupo cicloalquinilo, grupo heterociclico, carbohidrato, péptido derivado peptitido. El término "sulfinilo", usado solo o enlazado a otros términos tal como alquilsulfonilo (es decir, S (0) -alquilo) o arilsulfinilo, se refiere a radicales divalentes -S (0) -. El término "sulfonato" se reconoce en la técnica e incluye un grupo representado por la fórmula: en donde R es un par de electrones, hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, heterociclico, carbohidrato, péptido o derivado peptidico. El término "sulfato", usado solo o enlazado a otros términos, se reconoce en la técnica e incluye un grupo que se puede representar por la fórmula: en donde R es un par de electrones, hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo, heterociclico, carbohidrato, péptido o derivado peptidico. El término "sulfóxido" se refiere al radical -S=0. Como se usa en la presente, el término "amino", solo o en combinación, se refiere a un radical donde un átomo de nitrógeno (N) se une a tres sustituyentes que son cualquier combinación de hidrógeno, hidroxilo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, sililo, heterociclico o heteroarilo que puede estar o no sustituido. En general, un "grupo amino" tiene la forma química general -NR20R21 donde R20 y R21 pueden ser cualquier combinación de hidrógeno, hidroxilo, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, arilo, carbonilo, carboxilo, amino, sililo, heteroarilo o heterocíclico que pueden estar sustituidos o no. Opcionalmente un sustituyente en el átomo de nitrógeno puede ser un grupo hidroxilo (-0H) para proporcionar una amina conocida como una hidroxilamina . Los ejemplos ilustrativos de grupos amino son amino (-NH2) , alquilamino, acilamino, cicloamino, acicloalquilamino, arilamino, arilalquilamino y alquilsililamino inferior, en particular metilamino, etilamino, dimetilamino , 2-propilamino, butilamino, isobutilamino, ciclopropilamino, bencilamino, allilamino, hidroxilamino, ciclohexilamino, piperidinilo, hidrazinilo, bencilamino, difenilmetilamino, tritilamino, trimetilsililamino y dimetil-ter-butilsililamino, que pueden estar sustituidos o no. Como se usa en la presente, el término "tiol" significa -SH. Un tiol puede estar sustituido con un sustituyente descrito en la presente, en particular alquil (tioalquil ) , aril ( tioaril ) , alcoxi ( tioalcoxi ) o carboxilo . El término "sulfenilo" usado solo o enlazado a otros términos tal como alquilsufenilo, se refiere al radical -SR22 en donde R22 no es hidrógeno. En aspectos de la invención, R22 es alquilo sustituido o insustituido, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, sililo, sililalquilo, heterociclico, heteroarilo, carbonilo, carbamoilo, alcoxi o carboxilo. Como se usa en la presente, el término "tioalquilo", solo o en combinación, se refiere a un grupo funcional químico donde un átomo de azufre (S) se une a un alquilo, que puede estar sustituido. Los ejemplos de grupos tioalquilo son tiometilo, tioetilo y tiopropilo. Un tioalquilo puede estar insustituido con un carboxilo, arilo, heterociclico, carbonilo o heterociclico sustituido o insustituido. Como se usa en la presente, el término "tioarilo", solo o en combinación, se refiere a un grupo funcional químico donde se une un átomo de azufre (S) a un grupo arilo con la fórmula química general -SR23 donde R23 es arilo que puede estar sustituido. Los ejemplos ilustrativos de grupos tioarilo y grupo tioarilo sustituidos son tiofenilo, clorotiofenilo, para-clorotiofenilo, tiobencilo, -metoxi-tiofenilo, 4-nitro-tiofenilo, y para-nitrotiobencilo . Como se usa en la presente, el término "tioalcoxi", solo o en combinación, se refiere a un grupo funcional químico donde un átomo de azufre (S) se une a un grupo alcoxi con la fórmula química general -SR24 donde R24 es un grupo alcoxi que puede estar sustituido. Un "grupo tioalcoxi" puede tener 1-6 átomos de carbono, es decir, un grupo -S- (0) -Ci-C6alquilo en donde Ci-C6alquilo tiene el significado como se define anteriormente. Los ejemplos ilustrativos de un grupo o radical tioalcoxi retroramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, también conocido como un Ci-C6t ioalcoxi , incluyen tiometoxi y tioetoxi. Un tiol puede estar sustituido con un heteroarilo insustituido o sustituido o heterociclico, en particular un grupo heteromonociclico de 3 a 6 miembros, sustituido o insustituido, saturado que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno [por ejemplo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidinilo y piperazinilo] o un grupo heteromonociclico de 3 a 6 miembros saturado que contiene de 1 a 2 átomos de oxigeno y de 1 a 2 átomos de oxigeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo, morfolinilo ; sidnonilo] , especialmente un morfolinilo o piperidinilo sustituido. Como se usa en la presente, el término "carbonilo" se refiere a un radical de carbonos que tiene dos de los cuatro enlaces covalentes compartidos con un átomo de oxigeno. Como se usa en la presente, el término "carboxilo", solo o en combinación, se refiere a -C(0)OR25- o -C(-0)OR25 en donde R25 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, amino, tio, arilo, heteroarilo, tioalquilo, tioarilo, tioalcoxi un heteroarilo o heterociclico, que puede estar opcionalmente sustituido. En aspectos de la invención, los grupos carboxilo están en una forma esterificada y pueden contener como un grupo esterificante , grupo alquilo inferior. En aspectos particulares de la invención, -C(0)OR25 proporciona un éster un derivado de aminoácido. También se refiere de manera particular una forma esterificada, en la presente, como un "ester carboxilico" . En aspectos de la invención, un "carboxilo" puede estar sustituido, en particular sustituido con alquilo que esta opcionalmente sustituido con uno o más de amino, amina, halo, alquilamino, arilo, carboxilo o un heterociclico . Los ejemplos de grupos carboxilo son metoxicarbonilo, butoxicarbonilo, ter-alcoxicarbonilo tal como ter-butoxicarbonilo, arilmetioxicarbonilo que tiene uno o dos radicales arilo que incluyen sin limitación fenilo sustituido opcionalmente por ejemplo alquilo, alcoxi inferior, hidroxilo, halo, y/o nitro, tal como benciloxicarbonilo, metoxibenciloxicarbonilo, difenilmetoxicarbonilo, 2-bromoetoxicarbonilo, 2-yodoetoxicarbonilter-butilcarbonilo, 4-nitrobenciIoxicarbonilo, difenilmetoxi-carbonilo , bencidroxicarbonilo, di- (4-metoxifenil-metoxicarbonilo, 2-bromoetoxicarbonilo, 2-yodoetoxicarbonilo, 2-trimetilsililetoxicarbonilo, o 2-trifenilsililetoxicarbonilo . Los grupos carboxilo adicionales en forma esterificada son grupos sililoxicarbonilo que incluyen sililoxicarbonilo orgánico. El sustituyente de silicio en estos compuestos se pueden sustituir con alquilo inferior (por ejemplo, metilo), alcoxi (por ejemplo, metoxi), y/o halo (por ejemplo, cloro).
Los ejemplos de sustituyentes de silicio incluyen trimetilsililo y dimetilter-butilsililo . En aspectos de la invención, el grupo carboxilo puede ser un alcoxi-carbonilo, en particular metoxi-carbonilo, etoxi-carbonilo, isopropoxi-carbonilo, t-butoxicarbonilo, t-pentiloxicarbonilo o heptiloxicarbonilo, especialmente meto-carbonilo o etoxi-carbonilo . Como se usa en la presente, el término "carbamoilo" , solo o en combinación, se refiere a radicales amino, monoalquilamino, dialquilamino, monocicloalquilamino, alquilcicloalquilamino y dicieloalquilamino, unido a uno de dos enlaces no compartidos en un grupo carbonilo. Como se usa en la presente, el término "carboxamida" se refiere al grupo -CONH-. Como se usa en la presente, el término "nitro" significa -N02-. Como se usa en la presente, el término "acilo", solo o en combinación, significa un grupo carbonilo o tiocarbonilo unido a un radical seleccionado de, por ejemplo, híbrido opcionalmente sustituido, alquilo (por ejemplo, haloalquilo) , alquenilo, alquinilo, alcoxi, ("aciloxi" incluyendo acetiloxi, butiriloxi, iso-valeriloxi , fenilacetiloxi , benzoiloxi, p-metoxibenzoiloxi , y aciloxi sustituido tal como alcoxialquilo y haloalcoxi), arilo, halo, heterociclilo, heteroarilo, sulfinilo (por ejemplo, alquilsufinilalquilo) , sulfonilo (por ejemplo, alquilsulfonilalquilo ) , cicloalquilo, cicloalquenilo, tioalquilo, tioarilo, amino (por ejemplo, alquilamino o dialquilamino) , y aralcoxi . Los ejemplos ilustrativos de radicales "acilo" son formilo, acetilo, 2-cloroacetilo, 2-bromoacetilo, benzoilo, trifluoroacetilo, ftaloilo, malonilo, nicotinilo y similares. En aspectos de la invención, "acilo" se refiere a un grupo -C(0)R26, donde R26 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo . Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a formilo, acetilo, ciclohexilcarbonilo, ciclohexilmetilcarbonilo, benzoilo, benci lcarbonilo y similares . Como se usa en la presente, el término "fosfonato" se refiere a un grupo C-PO(OH)2 ó C-PO(OR27)2, en donde R27 es alquilo o arilo que puede estar sustituido. Como se usa en la presente, "ureido" se refiere a un grupo "-NHCONH-" . Un radical ureido incluye un alquilo ureido que comprende un ureido sustituido con un alquilo, en particular un alquilo inferior unido al nitrógeno terminal del grupo ureido. Los ejemplos de un alquilo ureido incluyen sin limitación N' -metilureido, N' -etilureido, N' -n-propilureido, N' -i-propilureido y similares. Un radical ureido también incluye un grupo N' , N' -dialquilureido que contiene un radical -NHCON donde el nitrógeno terminal se une a dos radicales opcionalmente sustituidos que incluyen alquilo, arilo, heterocilico y heteroarilo. Los términos usados en la presente para radicales que incluyen "alquilo", "alcoxi", "alquenilo", "alquenilo", "hidroxilo" etc., se refieren tanto a radicales insustituidos como sustituidos. El término "sustituido", como se usa en la presente, significa que cualquiera o más porciones en un átomo designado (por ejemplo, hidrógeno) se reemplaza con una selección de un grupo descrito en la presente, con la condición que no se exceda la valencia normal del átomo designado, y que la sustitución de por resultado un compuesto estable. Las combinaciones de sustituyentes y/o radicales son permisibles solo si estas combinaciones dan por resultado compuestos estables. "Compuesto estable" se refiere a un compuesto que es suficientemente fuerte para sobrevivir al aislamiento a un grado útil de pureza desde una mezcla de reacción, y formulación en un agente terapéutico eficaz. Un grupo o anillo funcional de un compuesto de la fórmula I, II o III se puede modificar con, o un radical en un compuesto de la fórmula I, II o III se puede sustituir con uno o más grupos o sustituyentes aparentes a una persona experta en la técnica que incluyen, sin limitación grupos alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, alcanoilo, alquileno, alquenileno, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalquileno, haloalquenilo, alcoxi, alqueniloxi, alqueniloxialquilo, alcoxialquilo, arilo, alquilarilo, haloalcoxi, haloalqueniloxi , heterociclilo, heteroarilo, alquilsulfonilo, sulfinilo, sulfonilo, sulfenilo, alquilsulfinilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalcoxi, cicloalqueniloxi , amino, oxi, halo, azido, tio, =0, =S, ciano, hidroxilo, fosfonato, fosfinato, tioalquilo, alquilamino, arilamino, arilsulfonilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, heteroarilsulfinilo, heteroarilsulfonilo, hteriarilamino , heteroariloxi , heteroariloxialquilo, arilacetamidoilo, ariloxi, aroilo, aralcanoilo, aralcoxi, ariloxialquilo, haloariloxialquilo, heteroaroilo, heteroaralcanoilo, heteroaralcoxi , heteroaralcoxialquilo, tioarilo, ariltioalquilo, alcoxialquilo y acilo. Estos grupos o sustituyentes se pueden sustituir por si mismos. Los grupos derivados que se pueden usar para modificar los compuestos de la fórmula I también se pueden encontrar en la solicitud de Patente de los Estados Unidos No. 20030176437. Un sustituyente químico esta "colgante" de un radical si se une a un átomo del radical. En este contexto, el sustituyente puede estar colgante de un átomo de carbono de un radical, de un átomo de carbono conectado a un átomo de carbono del radical por un extendedor de cadena, o un heteroátomo del radical. El término "fusionado" significa que esta presente un segundo anillo (es decir, unido o formado" al tener los átomos adyacentes en común o compartidos con el primer anillo. Una "forma de dosis" se refiere a una composición o dispositivo que comprende un compuesto de la fórmula I, II o III y portadores, excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables. Una forma de dosis puede ser una forma de dosis de liberación inmediata a una forma de dosis de liberación sostenida . Una "forma de dosis de liberación inmediata" se refiere a una forma de dosis que no incluye un componente para liberación sostenida, es decir, un componente para retrasar la desintegración o disolución de un compuesto activo. Estas formas de dosis dependen en general de la composición de la matriz del fármaco para efectuar la liberación rápida del agente del ingrediente activo. Por "forma de dosis de liberación sostenida" se quiere decir una forma de dosis que libera el compuesto activo durante muchas horas. En un aspecto, una forma de dosis sostenida incluye componente para retrasar la desintegración o disolución del compuesto activo. Una forma de dosis puede ser una formulación de liberación sostenida, manejada con o sin un periodo de retraso inicial. Las formas de dosis de liberación sostenida puede liberar continuamente fármaco durante periodos sostenidos de al menos aproximadamente 4 horas o más, aproximadamente 6 horas o más, aproximadamente 8 horas o más, aproximadamente 12 horas o más, aproximadamente 15 horas o más, o aproximadamente 20 horas a 24 horas. Una forma de dosis de liberación sostenida se puede formular en una variedad de formas, incluyendo tabletas, pastillas, cápsulas de gel, parches bucales, suspensiones, soluciones, geles, etc. En aspectos de la invención, la forma de liberación sostenida da por resultado la administración de un número mínimo de dosis diarias . Un "enfermedad" que se puede tratar y/o prevenir usando un compuesto, composición o método de la invención incluye una condición asociada con o que requiere modulación de una o más de inflamación (por ejemplo neuroinflamación) ; rutas de señalización comprendidas en la inflamación (por ejemplo, neuroinflamación ) ; producción de moléculas de señalización celular; activación de neuroglia o rutas de activación gliales y respuestas de activación gliales; citocinas proinflamatorias o quimiocinas (por ejemplo, interleucina (IL), en particular IL-?ß) o factor de necrosis tumoral (TNF, en particular TNFa) ; activación de astrocitos o rutas y respuestas de activación de astrocitos; activación de microglia o rutas y respuestas de activación microglial; respuestas relacionadas a estrés oxidativo tal como producción de óxido nitríco-sintasa y acumulación de óxido nítrico; proteínas de fase aguda; pérdida de sinaptofisina y/o 95; componentes de la cascada de complemento; pérdida o reducción de fusión sináptica; actividad de proteina-cinasa (por ejemplo, actividad de proteina-cinasa asociada a muerte) ; daño celular (por ejemplo daño de células neuronales) ; muerte celular (por ejemplo, muerte de células neuronales) ; depósito de amiloide ß de placas amiloides; y déficit de comportamiento . En particular, una enfermedad es una enfermedad neurológica o condición neurológica que incluye sin limitación, trastorno demencial, un trastorno neurodegenerativo, un trastorno de desmielinación del sistema nervioso central, un trastorno de dolor, un trastorno autoinmunitario, una enfermedad inflamatoria periférica. Una enfermedad se puede caracterizar por un proceso inflamatorio debido a la presencia de macrófagos activados por una proteina o péptido amiloidogénico . De esta manera, un método de la invención puede comprender inhibir la activación de macrófagos y/o la inhibición en proceso inflamatorio. Un método puede comprender disminuir, retrasar, mejorar o invertir el transcurso o grado de invasión de macrófagos o inflamación en un paciente. Los ejemplos de enfermedades que se pueden tratar y/o prevenir usando los compuestos, composiciones y métodos de la invención incluyen enfermedad de Alzheimer y trastornos relacionados, formas preseniles y seniles; angiopatia amiloide; deterioro cognitivo moderado; demencia relacionada a enfermedad de Alzheimer (por ejemplo, demencia vascular o demencia de Alzheimer) ; demencia relacionada a SIDA, tauopatias (por ejemplo, demencia por grano argirofilico, degeneración corticobasal , demencia pugilistica, enmarañamientos neurofibrilares difusos con calcificación, demencia frontotemporal con parkinsonismo, enfermedad relacionada a priones, enfermedad de Hallervorden-Spatz , distrofia miotónica, enfermedad de Niemann-Pick tipo C, enfermedad de neuronas motoras no guamaniana con enmarañamientos neurofibrilares , enfermedad' de Pick, parkinsonismo posencefalitico, angiopatia amiloide cerebral, gliosis subcortical progresiva, parálisis supranuclear progresiva, panencefalitis esclerosante subaguda, y demencia sólo por enmarañamiento), alfa-sinucleinopatia (por ejemplo, demencia con cuerpos de Lewy, atrofia múltiple de sistema con inclusiones citoplásmicas gliales), atrofias múltiples en sistema, síndrome de Shy-Drager, ataxia espinocerebelar (por ejemplo, DRPLA o enfermedad de Machado-Joseph ) ; degeneración estriatonigral , atrofia olivopontocerebelar, neurodegeneración con acumulación cerebral de hierro tipo I, disfunción olfativa, y esclerosis lateral amiotrópica) ; enfermedad de Parkinson (por ejemplo, familiar o no familiar) ; Esclerosis Lateral Amiotrófica; paraplejia espástica (por ejemplo, asociada con función defectuosa de chaperones y/o proteína triple A) ; enfermedad de Huntington, ataxia espinocerebelar, ataxia de Freidrich; enfermedades cerebrovasculares incluyendo ataque, hipoxia, isquemia, infarto, hemorragia intracerebral ; lesión cerebral traumática; síndrome de Down; trauma de cabeza con acumulación post-traumática de beta-péptido amiloide; Demencia Británica Familiar; Demencia Danesa Familiar; Demencia Presenil con Ataxia Espástica; Angiopatía Amiloide Cerebral, Tipo Británica; Demencia Presenil con Ataxia Espástica, Angiopatía Amiloide Cerebral, Tipo Danesa; encefalopatía familiar con cuerpos de inclusión de neuroserpina (FENIB); Polineuropatía Amiloide (por ejemplo, polineuropatía amiloide senil o amiloidosis sistémica) ; miositis de cuerpos de inclusión debida a beta-péptido amiloide; amiloidosis familiar y tipo finlandesa; Amiloidosis sistémica asociada con mieloma múltiple; Fiebre mediterránea familiar; Esclerosis múltiple, Neuritis óptica; Síndrome de Guillain-Barre ; Polineuropatía desmielinante inflamatoria crónica; Infecciones e inflamaciones crónicas; Encefalomielitis diseminada aguda (ADEM) ; enfermedad autoinmunitaria de oído interior (AIED) ; diabetes; isquemia miocárdica y otros trastornos cardiovasculares; pancreatitis; gota; enfermedad inflamatoria de intestino; colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, artritis reumatoide, osteoartritis ; arteriesclerosis, aneurismo aórtico inflamación; asma; síndrome de esfuerzo respiratorio en adulto; restenosis; lesión por reperfusión/isquemia; glomerulonefritis ; cáncer por sacoidosis; restenosis; fiebre reumática; lupus eritematoso sistémica; síndrome de Reiter; artritis psoriática; espondilitis anquilosante; coxartritis; enfermedad inflamatoria pélvica; osteomielitis; capsulitis adhesiva; oligoartritis ; periartritis ; poliartritis; psoriasis; enfermedad de Still; sinovitis; dermatosis inflamatoria; y, curación de heridas. En aspectos de la invención, la enfermedad es enfermedad de Alzheimer, demencia vascular, demencia asociada con enfermedad de Parkinson, déficit visuespaciales , síndrome de William, encefalitis, meningitis, síndrome alcohólico fetal, síndrome de Korsakoff, lesión cerebral anóxica, lesiones por resucitación cardiopulmonar , diabetes, síndrome de Sjogren, ataques, enfermedades oculares tal como cataratas y degeneración macular, trastornos de de sueño, y deterioros cognitivos provocados por altos niveles de colesterol. En aspectos de la invención, un compuesto, composición o método descrito en la presente se puede utilizar para prevenir y/o tratar una enfermedad que comprende neuroinflamación (es decir, enfermedad neuroinflamatoria ) . La neuroinflamación es un rasgo característico de la patología de la enfermedad y del progreso en un arreglo diverso de trastornos neurodegenerativos que están incrementando su impacto social (para una revisión reciente, ver, por ejemplo, Prusiner, S. B. (2001) New Engl . J. Med. 344, 1516-1526).
Estos trastornos relacionados a neuroinflamación incluyen enfermedad de Alzheimer (AD) , esclerosis lateral amiotrófica, trastornos autoinmunitarios , enfermedades priori, ataque y lesión cerebral traumática. La neuroinflamación se ocasiona por la activación de células gliales (por ejemplo, astrositos y microglia), que normalmente sirve para un papel benéfico como parte de una respuesta hemostática del organismo a lesión o cambios de desarrollo. Sin embargo, la desregulación de este proceso a través de activación crónica o excesiva de neuroglia contribuye al proceso de enfermedad a través de la producción incrementada de citosina proinflamatorias y quimosinas, enzimas relacionadas a estrés oxidativo, proteínas de fase aguda, y varios componentes de las cascadas de complemento. (Ver, por ejemplo, Akiyama et al., (2000) Neurobiol. Aging 21, 383-421) . El enlace directo de la activación glial a la patología que es una huella de la enfermedad acentúa la importancia de entender las rutas de transducción de señales que median estas respuestas celulares gliales críticas y el descubrimiento de ligandos permeables a células que puedan modular estas rutas pertinentes de enfermedad. En ciertos aspectos seleccionados de la invención, la enfermedad es una enfermedad neurodegenerativa o trastorno neurodegenerativo que incluye estas enfermedades y deterioros tal como enfermedad de Alzheimer, demencia, MCI, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, y otras enfermedades similares y trastornos similares descritos en la presente. Para la enfermedad de Alzheimer (AD) en particular, el depósito de ß-amiloide (?ß) y enmarañamientos neurofibrilares se asocian con activación glial, pérdida neuronal y declinación cognitiva. A un nivel molecular, la enfermedad de Alzheimer se caracteriza por; expresión incrementada de óxido nitrico-sintasa (NOS) en células gliales que circundan las placas amiloides; evidencia neuropatológica de daño neuronal mediado por peroxinitrito ; y sobreproducción de óxido nítrico (NO) comprendido en disfunción cerebral inducida por ?ß. Se induce NOSH (iNOS) como parte de la respuesta de activación glial y es una enzima relacionada al estrés oxidativo que genera NO. Cuando está presente NO en altos niveles junto con superóxido, la molécula derivada de NO altamente reactivo, peroxinitrito, se genera, conduciendo a muerte de células neuronales. La citocina proinflamatoria, IL-1ß también se sobreexpresa en neuroglia activado en cerebro con AD y polimorfismos en genes de IL-?ß se asocian con un riesgo incrementado de AD esporádica de comienzo temprano (ver, por ejemplo, Du et al., (2000) Neurology 55, 480-483). La IL-?ß también puede influenciar en el desarrollo de placas amiloides y está comprendida en respuestas de disfunción neuronal e inflamatoria glial adicionales (ver, por ejemplo, Griffin, et al., (1998) Brain Pathol. 8, 65-72; y Sheng, et al., (1996) Neurobiol. Aging 17, 761-766). Por lo tanto, debido a que la activación glial y los productos gliales específicos se asocian con trastornos neurodegenerativos (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer) , los compuestos y composiciones descritos en la presente que son capaces de modular las rutas de señalización celular (por ejemplo, rutas de activación glial) tendrán aplicación particular en el tratamiento y prevención de enfermedad inflamatoria. En aspectos de la invención, un compuesto, composición, o método descrito en la presente se puede utilizar para prevenir y/o tratar una enfermedad que comprenda desregulación de señalización de proteína-cinasas . La desregulación de la señalización de proteína-cinasas frecuentemente acompaña la desregulación de las rutas de señalización celular (por ejemplo, rutas de activación de células gliales). Las proteína-cinasas son una gran familia de proteína que juega un papel central en la regulación de varias funciones celulares incluyendo crecimiento, diferenciación y muerte celular. Se piensa que hay más de 500 proteína-cinasas y 130 proteína-fosfatasas que ejercen control estricto en la fosforilación de proteínas. Cada proteína-cinasa transfiere el ?-fosfato de ATP a un residuo específico de un sustrato de proteína. Las proteína-cinasas se pueden categorizar adicionalmente como específicas de tirosina, serina/treonina o duales en base al residuo aceptador. Los ejemplos de serina/treonina-cinasas incluyen MAP-cinasa , MAPK-cinasa ( EK) , Akt/PKB, cinasa Jun ( INK) , CDK, proteína-cinasa A (PRA), proteina-cinasa C (PKC), y cinasas dependientes de calmodulina (CaM) (CaMK) . La actividad desregulada de las proteina-cinasas (por ejemplo, hiper- o hipo-activas) conduce a fosforilación anormal de proteínas, que es la base de un gran número de enfermedades que incluyen diabetes, artritis reumatoide, inflamación, hipertensión, y enfermedades proliferativas tal como cáncer. Por lo tanto, debido a que la actividad anormal de la cinasa se asocia con enfermedad inflamatoria (por ejemplo, trastornos neurodegenerativos tal como enfermedad de Alzheimer) , los compuestos y composiciones que se describen en la presente que son capaces de modular las cinasas comprendidas en las rutas de señalización celular tendrán aplicación particular para tratamiento y prevención de enfermedad inflamatoria. Las enfermedades que se pueden tratar y/o prevenir de acuerdo a la invención incluyen enfermedades desmielinantes . "Enfermedades desmielinantes" se refiere a enfermedades en las cuales la mielina es el objetivo principal. Estas enfermedades se pueden dividir en dos grupos: enfermedades adquiridas y trastornos metabólicos hereditarios. Las enfermedades desmielinantes adquiridas incluyen esclerosis múltiple (MS) incluyendo sus fases de recaída/remisión alternantes. Los trastornos metabólicos hereditarios incluyen las leucodistrofias tal como leucodistrofia metacromática , enfermedad de Refsum, adrenoleucodistrofia, enfermedad de Krabbe, fenilcetonuria, enfermedad de Canavan, enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher y enfermedad de Alexander. Las enfermedades que se pueden tratar y/o prevenir de acuerdo a la invención incluyen "condiciones desmielinantes " . El término se refiere a condiciones que dan por resultado mielinación deficiente. Estas condiciones incluyen, pero no se limitan a, lesión de médula espinal, lesión cerebral traumática y ataque. El término "lesión de médula espinal (SCI)" se refiere a una lesión de la médula espinal que da por resultado pérdida de función tal como movilidad o sensación. El término "lesión cerebral traumática (TBI)" se refiere a una lesión que da por resultado daño en el cerebro. Una lesión de la cabeza puede ser una lesión de la cabeza cerrada o una lesión de la cabeza penetrante. Una lesión de la cabeza cerrada puede presentarse cuando la cabeza se golpea por un objeto romo provocando que el cerebro interactúe con la superficie ósea dura dentro del cráneo. Una lesión de cabeza cerrada también puede presentarse sin trauma externo directo a la cabeza si el cerebro sufre un movimiento hacia delante o hacia atrás rápido, (por ejemplo latigazo). Una lesión de cabeza penetrante puede presentarse cuando un objeto de movimiento rápido tal como una bala perfora el cráneo. Una lesión de cabeza cerrada o penetrante puede dar por resultado daño localizado y extendido, o difuso, al cerebro que puede manifestarse como pérdida de memoria, perturbaciones emocionales, dificultades motrices, incluyendo parálisis, daño a los sentidos, y muerte. El término también incluye daño secundario que sigue una lesión que incluye hinchazón y acumulación de fluidos y la acumulación de sustancias tóxicas a las neuronas circundantes tal como el neurotransmisor glutamato. El término "ataque" se refiere a una pérdida súbita de la función cerebral provocada por la interrupción del flujo sanguíneo al cerebro (un ataque isquémico) o la ruptura de vasos sanguíneos en el cerebro (un ataque hemorrágico) . La interrupción del flujo sanguíneo o la ruptura de vasos sanguíneos provocan que las neuronas en el área afectada mueran. El término también incluye rehabilitación de ataque que se refiere a la intervención que da por resultado la recuperación parcial o completa de las funciones que se han perdido debido al ataque. Un trastorno de dolor también se puede tratar y/o prevenir de acuerdo a la invención. Un "trastorno de dolor" se refiere a un trastorno o condición que comprende dolor e incluye sin limitación dolor agudo, dolor persistente, dolor crónico, dolor inflamatorio, dolor neuropático, dolor neurogénico y dolor inducido por quimosinas . En aspectos de la invención, un trastorno de dolor incluye sin limitación dolor que resulta de daño periférico y tejido blando tal como trauma agudo; síndrome de dolor regional complejo también referido como distrofia simpatética de reflejo; neuralgia posterpética, neuralgia occipital, neuralgia trigeminal, neuralgia segmental o intercostal y otras neuralgias; dolor asociado con osteoartritis y artritis reumatoide; dolor músculo-esquelético tal como dolor asociado con esfuerzos, torceduras y traumas tal como huesos rotos; dolor espina, dolor del sistema nervioso central tal como dolor debido a daño en médula espinal o tallo cerebral; dolor de espalda baja, ciática, dolor dental, síndrome de dolor miofacial, dolor de corte vaginal, dolor de gota, y dolor que resulta de quemaduras; dolor profundo y visceral, tal como dolor de corazón; dolor muscular, dolor de ojo, dolor inflamatorio, dolor orofacial, por ejemplo, odontalgia; dolor abdominal, y dolor ginecológico, por ejemplo, dismenorrea, dolor de parto y dolor asociado con endometriosis ; dolor somatogénico; dolor asociado con daño a nervios y raíz, tal como dolor asociado con trastornos de nervios periféricos, por ejemplo, atrapamiento de nervio, arrancamiento de plexo braquial, y neuropatías periféricas; dolor asociado con amputación de miembros, tic douloureux, neuroma, o vasculitis; neuropatía diabética, neuropatía inducida por quimioterapia, neuralgia herpética y post-herpética aguda; dolor facial atípico, daño de raíz de nervio, dolor de espalda baja neuropático, dolor neuropático relacionado a VIH, dolor neuropático relacionado a cáncer, dolor neuropático relacionado a diabetes y aracnoiditis , neuralgia trigeminal, neuralgia occipital, neuralgia segmental o intercostal, neuralgias relacionadas a VIH y neuralgias relacionadas a SIDA y otras neuralgias; alodinia, hiperalgesia , dolor idiopático, dolor provocado por quimioterapia; neuralgia occipital, dolor psicogénico, arrancamiento del plexo de la parte superior del brazo o braquial, dolor asociado con síndrome de piernas inquietas; dolor asociado con cálculos biliares; dolor causado por alcoholismo crónico o hipotiroidismo o uremia o deficiencias vitamínicas; dolor neuropático y no neuropático asociado con carcinoma, frecuentemente referido como dolor de cáncer, dolor de extremidad fantasma, dolor abdominal funcional, cefalea, incluyendo migraña con aura, migraña sin aura y otras cefaleas vasculares, cefalea por tensión crónica o aguda, cefalea de senos y cefalea de agrupaciones; dolor temperomandibular y dolor de seno maxilar; dolor que resulta de espondilitis anquilosante y gota; dolor provocado por contracciones incrementadas de vejiga; dolor asociado con trastornos gastrointestinales (GI), trastornos provocados por helicobacter pylori y enfermedades del tracto GI tal como gastritis, proctitis, úlceras gastroduodenales , úlceras pépticas, dispepsia, trastornos asociados con el control neuronal de visceras, colitis ulcerativa, pancreatitis crónica, enfermedad de Crohn y emesis; dolor post-operativo, dolor de cicatriz, y dolor no neuropático crónico tal como dolor asociado con VIH, antralgia y mialgia, vasculitis y fibromialgia . El término "dolor neuropático" se refiere a dolor iniciado o provocado por una lesión primaria o disfunción en el sistema nervioso. Para el propósito de esta invención incluido bajo este encabezado o que se trata como sinónimo está el "dolor neurogénico" que se define como dolor iniciado o provocado por una lesión primaria, disfunción o perturbación transitoria en el sistema nervioso periférico o central. En aspectos, los usos de la presente invención incluyen dolor neuropático central o periférico o dolor neurogénico. En otros aspectos, el dolor neuropático incluye el dolor provocado ya sea por mononeuropatia o polineuropatia . El dolor neuropático también incluye dolor inducido por quimosinas. "Dolor neuropático periférico" se refiere a un dolor iniciado o provocado por una lesión primaria o disfunción en el sistema nervioso periférico y "dolor neurogénico periférico" se refiere a un dolor iniciado o provocado por una lesión primaria, disfunción o perturbación transitoria en el sistema nervioso periférico. Un dolor neuropático periférico puede ser alodinia (es decir, un dolor debido a un estimulo que no provoca normalmente dolor) ; causalgia (es decir, un síndrome de dolor de quemadura sostenida, alodinia e hiperpatía después de una lesión traumática de nervios, frecuentemente combinado con disfunción vasomotriz y sudomotriz y cambios tróficos posteriores); hiperalgesia (es decir, una respuesta incrementada a un estímulo que normalmente es doloroso) ; hiperestesia (es decir, sensibilidad incrementada a estimulación, excluyendo los sentidos); hiperpatía (es decir, un síndrome doloroso caracterizado por una reacción anormalmente dolorosa a un estímulo, especialmente un estímulo repetitivo, así como un umbral incrementado) ; neuritis (es decir, inflamación de un nervio o nervios); o neuropatía (es decir, una perturbación de la función o cambio patológico en un nervio) . [Ver IASP, Classification of chronic pain, 2nd Edition, IASP Press (2002), para definiciones detalladas de estas categorías de dolor neuropático y dolor neurogénico] . Los tipos de ejemplo de dolor neuropático incluyen lesión infecciosa (por ejemplo, neuralgia post-herpética y neuropatía de VIH), metabólica (por ejemplo, neuropatía diabética y enfermedad de Fabry) , tóxica (por ejemplo, de plomo o quimioterapia), traumática/estiramiento (por ejemplo, post-incisional , trauma, dolor de enfermedad fantasma, y causalgia/síndrome de dolor regional complejo/distrofia simpatética de reflejo), e idiopática (por ejemplo, neuralgia trigeminal/tic douloureux) . Los ejemplos particulares de dolor neuropático incluyen neuralgia post-herpética, neuropatía diabética dolorosa, dolor de extremidad fantasma, dolor post-ataque central, neuropatía por VIH, enfermedad de Fabry, neuropatía periférica, neuralgia trigeminal, dolor neuropático post-incisional, dolor de extremidad fantasma, distrofia simpatética de reflejo, causalgia, anestesia dolorosa, neuralgia intercostal, dolor localizado post-traumático, dolor de neuralgia facial atípica después de extracción de dientes y similares, síndrome de dolor regional complejo, dolor neuropático provocado por trauma, plomo o quimioterapia, dolor de cáncer resistente a analgésicos narcóticos tal como morfina . El tratamiento de dolor neuropático se puede definir como administración de una dosis terapéutica de un compuesto de la fórmula I, II, o III para reducir y eliminar preferentemente el dolor que resulta de lesión de nervios. El tratamiento de la lesión de nervio se puede definir como administración de una dosis terapéutica de un compuesto de la fórmula I, II, o III para mejorar la lesión y para incrementar la proporción de recuperación. Una proporción incrementada de recuperación se define como una reducción de las indicaciones del dolor de lesión de nervios periféricos, tal como hiperalgesia térmica y alodinia mecánica, más rápidamente que lo que se lograría sin intervención farmacológica u otra intervención médica. "Dolor inducido por quimosina" se refiere a un dolor que se presenta en respuesta, en totalidad o en parte, a quimosinas, en particular citosina pro-inflamatorias (por ejemplo, fractalcina, CCL2, y CCL5). Un ejemplo de un dolor inducido por quimosina es dolor artrítico. Compuestos y Procesos La invención contempla el uso de compuestos aislados y puros, en particular, sustancialmente puros, de la fórmula I, en donde R1, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R12, R13, y R14 son independientemente hidrógeno, hidroxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno, alquenileno, alcoxi, alqueniloxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, cicloalcoxi, arilo, ariloxi, arilalcoxi, aroilo, heteroarilo, heterocíclico, acilo, aciloxi, amino, imino, ácido, tiol, tioalquilo, tioalcoxi, tioarilo, nitro, ciano, halo, sulfato, sulfenilo, sulfinilo, sulfonilo, sulfonato, sulfóxido, sililo, sililoxi, sililalquilo, sililtio, =0, =S, fosfonato, ureido, carboxilo, carbonilo, carbamoilo, o carboxamida; y X es pirimidinilo o piridazinilo opcionalmente sustituido, un isómero, una sal farmacéuticamente aceptable, o derivado del mismo . La invención también contempla el uso de compuestos aislados y puros, en particular, sustancialmente puros, de la fórmula I, en donde R1, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R12, R13, y R14 son independientemente hidrógeno, Ci-C6alquilo, C2-C6alquenilo, C2-C6alquinilo, Ci-C6alcoxi, C2-C6alqueniloxi , C3- Ciocicloalquilo, C4 -Ci0cicloalquenilo, C3-Ci0cicloalcoxi , C6-Cioarilo, C6-Ci0ariloxi , C6-Ci0aril-Ci-C3alcoxi , C5-Ci0aroilo, C6-Cioheteroarilo, C3-Ci0heterociclico, Ci-C6acilo, Ci-C6aciloxi , -NH2, -NHR28, -NR28R29, =NR28, -S( 0)2R28, -SH, - S03H, nitro, ciano, halo, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxialquilo, -C02H, -C02R28, -NHC( 0)R28, -C( 0)NH2, -C( 0)NHR28, -C ( O ) NR28R29 , -NHS( 0)2R28, en donde R28 y R29 se seleccionan independientemente de Ci-Cealquilo, C2-C6alquenilo, C2-C6alquinilo, C3-Ci0cicloalquilo, C4-Ci0cicloalquenilo, Cg-Cioarilo, C6-Cioaril-Ci-C3alquilo, C6~ Cioheteroarilo y C3-Ci0heterociclico, y X es pirimidinilo o piridazinilo, un isómero, una sal farmacéuticamente aceptable, o derivado del mismo. La invención contempla además el uso de compuestos aislados y puros, en particular sustancialmente puros, de la fórmula II en donde R1, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13 y R14 son independientemente hidrógeno, hidroxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno, alquenileno, alcoxi, alqueniloxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, cicloalcoxi, arilo, ariloxi, arilalcoxi, aroilo, heteroarilo, heterociclico, acilo, aciloxi, sulfóxido, sulfato, sulfonilo, sulfenilo, sulfinilo, sulfonato, amino, imino, azido, tiol, tioalquilo, tioalcoxi, tioarilo, nitro, ciano, halo, sililo, sililoxi, silialquilo, sililtio, =0, =S, fosfonato, ureido, carboxilo, carbonilo, carbaraoilo o carboxamida ; o un isómero o una sal farmacéuticamente aceptable, o un derivado de los mismos . La invención contempla aún además el uso de compuestos aislados y puros, en particular, sustancialmente puros, de la fórmula II, en donde R1, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13 y R14 se seleccionan independientemente de hidrógeno, Ci-C6alquilo , C2-C6alquenilo , C2-C6alquinilo, Ci-Cealcoxi, C2-C6 alqueniloxi, C3-Ciocicloalquilo, C4- Ciocicloalquenilo, C3-Ciocicloalcoxi , C6-Cioarilo, Cg-Cioariloxi , C6-Ci0arilo-Ci-C3alcoxi, C6-Ci0aroilo, C6-Ci0heteroarilo , C3-Cioheterociclico, Ci-C6acilo, Ci-C6aciloxi , -NH2, -NHR28, NR28R29, -NR28, -S(0)2R29, -SH, -S03H, nitro, ciano, halo, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxialquilo, -C02H, -C02R28, NHC(0)R28, -C(0)NH2, -C(0)NHR28, -C (0) NR28R29, -NHS(0)2R28, en donde R28y R29 se selecciona independientemente de Ci-C6alquilo, C2-C6alquenilo, C2-C6alquinilo, C3-Ci0cicloalquilo, C4- Ciocicloalquenilo, C6-Cio rilo, C6-Cioarilo Ci-C2alquilo , C6~ Cioheteroarilo y C3-Cioheterociclico, o un isómero, o una sal farmacéuticamente aceptable, o derivado de los mismos. En aspectos de la invención, R1 en un compuesto de la fórmula I o II es alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi o cicloalquilo . En ciertos aspectos de la invención, R1 en un compuesto de la fórmula I o II es Ci-Cgalquilo, C2-C6alquenilo, C2-C6alquinilo, Ci-Cgalcoxi, o C3-C10 cicloalquilo. En modalidades, R1 es alquilo inferior. En otra modalidad, R1 es ciclohexilo . En aspectos de la invención, R1 en un compuesto de la fórmula I o II es arilo, en particular fenilo, bencilo, naftilo, indenilo, benzociclooctenilo, benzocicloheptenilo, pentalenilo, azulenilo, tetrahidronaftilo , indanilo, bifenilo, aceftilenilo, fluorenilo, fenalenilo, fenantrenilo y antracenilo. En aspectos de la invención, R1 es arilo sustituido con uno o más de hidroxilo, alquilo, carbonilo, carboxilo, tiol, amino, nitro, cetona, aldehido, éster, amida, alifático inferior, arilo, cicloalquilo y halo. En aspectos de la invención, R1 en un compuesto de la fórmula I o II, comprende dos anillos aromáticos fusionados. En aspectos de la invención, R1 en un compuesto de la fórmula I o II es ariloxi, en particular C6-Ci0ariloxi . En modalidades de la invención, R1 en un compuesto de la fórmula I o II es naftiloxi, quinoliloxi, isoquinoliciniloxi y similares . En aspectos de la invención, R1 en un compuesto de la fórmula I o II es arilalcoxi, en particular C6-Ci0ariloxi o C6-Cioarilo-Ci-C3alcoxi . En modalidades, R1 en un compuesto de la fórmula I o II es 2-feniletoxi , 3-naft-2-ilpropoxi y 5-fenilpentiloxi . En aspectos de la invención, R1 en un compuesto de la fórmula I o II es aroilo, en particular C6-C10 aroilo. En modalidades de la invención, R1 en un compuesto de la fórmula I o II es benzoilo o toluoilo. En aspectos de la invención, R1 en un compuesto de la fórmula I o II es un heteroarilo, en particular, C6~ Cioheteroarilo . En aspectos, R1 en un compuesto de la fórmula I o II comprende uno o dos anillos unidos de una manera colgante 0 fusionada. En ciertos aspectos de la invención, R1 en un compuesto de la fórmula I o II es: (a) un grupo heteromonociclilo de 5 a 6 miembros insaturado que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno, más particularmente pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, pirazolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridinilo, piridinilo, pirimidinilo , pirazinilo, piridazinilo, triazolilo, tetrazolilo y similares; (b) un grupo heterociclico condensado insaturado que contiene de 1 a 5 átomos de nitrógeno, en particular, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, indazolilo, quinazolinilo, pteridinilo, quinolizidinilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, cinnolinilo, fenantridinilo, acridinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, carbazolilo, pirinilo, bencimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indazolilo, benzotriazolilo, tetrazolopiridazinilo y similares; (c) un grupo heteromonocíclico de 3 a 6 miembros insaturado que contiene un átomo de oxigeno, en particular 2-furilo, 3-furilo, piranilo y similares; (d) un grupo heteromonociclico de 5 a 6 miembros insaturado que contiene un átomo de azufre, en particular, tienilo, 2-tienilo, 3-tienilo, y similares; (e) un grupo heteromonociclico de 5 a 6 miembros insaturado que contiene de 1 a 2 átomos de oxigeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno, en particular, firazanilo, be n z o fur a z an i 1 o , oxazolilo, isoxazolilo y oxadiazolilo; (f) un grupo heterociclico condensado insaturado que contiene de 1 a 2 átomos de oxigeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno, en particular benzoxazolilo, benzoxadiazolilo y similares; (g) un grupo heteromonociclico de 5 a 6 miembros insaturado que contiene de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo y similares; o (h) un grupo heterociclico condensado insaturado que contiene de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno tan como ben z o t i a z o 1 i 1 o , benzotiadiazolilo y similares . En ciertos aspectos de la invención, R1 en un compuesto de la fórmula I o II es un heterociclico fusionado con un arilo, en particular ben z o f u r an i 1 o , ben z ot i o f en i 1 o , ftalazinilo, cromenilo, xantenilo y s imi lares . En aspectos particulares de la invención, R1 en un compuesto de la fórmula I ó II es: en donde R , R y R son independientemente hidrógeno, hidroxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno, alquenileno, alcoxi, alqueniloxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, cicloalcoxi, arilo, ariloxi, arilalcoxi, aroilo, heteroarilo, heterociclico, acilo, aciloxi, amino, imino, azido, tiol, tioalquilo, tioalcoxi, tioarilo, nitro, ciano, halo, sulfóxido, sulfato, sulfonilo, sulfenilo, sulfinilo, sulfonato, sililo, sililoxi, silialquilo, sililtio, -0, =S, fosfonato, ureido, carboxilo, carbonilo, carbamoilo o carboxamida. En modalidades de la invención, R15, R16 y R17 son independientemente hidrógeno, hidroxilo, Ci-C6alquilo , C2-C6 alquenilo, C2-C6alquinilo, Ci-C6alcoxi, C2-C6 alqueniloxi, C3-Ciocicloalquilo, C4-Ci0cicloalquenilo, C3-Ci0cicloalcoxi , C6-Cioarilo, Ce-Ci0ariloxi , C6-Cioarilo-Ci-C3alcoxi , C6-Cioaroilo, C6-Cioheteroarilo, C3-Ci0heterociclico, Ci-C6acilo, Ci-C6aciloxi , -NH2, -NHR28, -NR28R29, =NR28, =0, =S, nitro, ciano, halo, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxialquilo, -C02H, -C02R28, NHC(0)R28, -C(0)NH2, -C(0)NHR28, -C (0) NR28R29, -NHS(0)2R28, en donde R28 y R29 se seleccionan independientemente de Ci- Cealquilo, C2-C6alquenilo, C2-C6alquinilo, C3-Ci0cicloalquilo , C4-Ciocicloalquenilo, C6-Cioarilo, C6-Ci0arilo Ci-C2alquilo, Cg-Cioheteroarilo y C3-Ci0heterociclico, En otros aspectos particulares de la invención, se emplea un compuesto de la fórmula III.
III en donde R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13 y R14, R15, R16 y R17 son independientemente hidrógeno, hidroxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno, alquenileno, alcoxi, alqueniloxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, cicloalcoxi, arilo, ariloxi, arilalcoxi, aroilo, heteroarilo, heterociclico, acilo, aciloxi, amino, imino, azido, tiol, tioalquilo, tioalcoxi, tioarilo, nitro, ciano, halo, sulfóxido, sulfato, sulfonilo, sulfenilo, sulfinilo, sulfonato, sililo, sililoxi, silialquilo, sililtio, =0, =S, fosfonato, ureido, carboxilo, carbonilo, carbamoilo o carboxamida . En aspectos de la invención R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16 y R17 se selecciona independientemente de hidrógeno, Ci-C6alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6alquinilo, Ci-C6alcoxi, C2-C6alqueniloxi , C3- Ciocicloalquilo, Cj-Ciocicloalquenilo, C3-Ci0cicloalcoxi , C6-Cioarilo, C6-Ci0ariloxi , C6-Ci0arilo-Ci-C3alcoxi , C6-Ci0aroilo, C6-Ci0heteroarilo, C3-Ci0heterociclico , Ci-C6acilo, Ci-C6aciloxi , -NH2, -NHR28, -NR28R29, =NR28 , -S(0)2R29, -SH, -S03H, nitro, ciano, halo, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxialquilo, -C02H, -C02R28, -NHC(0)R28, -C(0)NH2, -C(0)NHR28, -C (0) NR28R29, NHS(0)2R28, en donde R28 y R29 se seleccionan independientemente de Ci-C6alquilo, C2-C6alquenilo, C2-C6alquinilo , C3-Ciocicloalquilo, C4-Ci0cicloalquenilo, C6-Ci0arilo, C6-Ci0arilo Ci-C2alquilo, C6-Ci0 heteroarilo y C3-Ci0heterociclico . En general, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16 y R17 en un compuesto de la fórmula III no pueden ser todos hidrógeno. En aspectos de la invención, un compuesto de la fórmula III se proporciona en donde R10 y R11 no son hidrógeno. En otros aspectos de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula II en donde R11 no es hidrógeno. En aspectos adicionales de la invención, se emplean compuestos puros, en particular, sustancialmente puros, de la fórmula III en donde invención R4, R5, R6, R7, R3, R9, R10, R12, R13, R14, R15, R16 y R17 son independientemente hidrógeno, hidroxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno, alquenileno, alcoxi, alqueniloxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, ariloxi, arilalcoxi, aroilo, heteroarilo, heterociclico, acilo, aciloxi, amino, imino, azido, tiol, tioalquilo, tioalcoxi, tioarilo, nitro, ciano, halo, sililo, sililoxi, silialquilo, sililtio, = 0 , =S, carboxilo, carbonilo, carbamoilo o carboxamida, y R11 es alquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno, alquenileno, alcoxi, alqueniloxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, ariloxi, arilalcoxi, aroilo, heteroarilo, acilo, aciloxi, amino, imino, azido, tiol, tioalquilo, tioalcoxi, tioarilo, nitro, ciano, halo, sililo, sililoxi, sililalquilo, sililtio, =0 , =S, carboxilo, carbonilo, carbamoilo o carboxamida; o un isómero, una sal farmacéuticamente aceptable, o un derivado del mismo. En aspectos de la invención, R11 es Ci-C6alquilo, C2-Cealquenilo, C2-C6alquinilo, Ci-C6alcoxi, C2-C6alqueniloxi , C3-Ciocicloalquilo, C4-Ciocicloalquenilo, C3-Ciocicloalcoxi , C6-Cioarilo, C3-Ci0ariloxi , C6-Ci0arilo-Ci-C3alcoxi , C6-Ci0aroilo, C6-Cioheteroarilo, C3-Ci0heterociclico, Ci-C6acilo, Ci-C6aciloxi , -NH2, -NHR28, -NR28R29, =NR28 , -S( 0)2R29, -SH, - S03H, nitro, ciano, halo, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxialquilo, -C02H, -C02R28, -NHC( 0)R28, -C( 0)NH2, -C( 0)NHR28, -C ( 0 ) NR28R29 , NHS( 0)2R / en donde R y R se seleccionan independientemente de Ci-C6alquilo, C2-C6alquenilo, C2-C6alquinilo, C3-Ciocicloalquilo, C4-Ciocicloalquenilo, C6-Ci0arilo, C6-Cioarilo Ci~C2alquilo, C6-C10 heteroarilo y C3-Cioheterociclico . En ciertos aspectos, se emplea un compuesto de la fórmula III, en donde R4, R5, R6, R7, R8, R9, R12, R13, R14, R15, R16 y R17 son hidrógeno, hidroxilo, alquilo, y uno de ambos de R10 y R11 son independientemente hidrógeno sustituido o insustituido, hidroxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno, alquenileno, alcoxi, alqueniloxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, ariloxi, arilalcoxi, aroilo, heteroarilo, heterociclico, acilo, aciloxi, sulfonilo, sulfinilo, sulfenilo, amino, imino, azido, tiol, tioalquilo, tioalcoxi, tioarilo, nitro, ureido, ciano, halo, sililo, sililoxi, silialquilo, sililtio, =0, =S, carboxilo, carbonilo, carbamoilo o un isómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En aspectos de la invención, uno o ambos de R10 y R11 son independientemente Ci-C6alquilo, C2-C6alquenilo, C2-Cealquinilo, Ci-C6alcoxi, C2-C6 alqueniloxi, C3-Ci0cicloalquilo, C4-Ciocicloalquenilo, C3-Ciocicloalcoxi , C6-Ci0arilo, C6-Ci0ariloxi, C6-Ci0arilo-Ci-C3alcoxi , C6-Ci0aroilo, C6~ Cioheteroarilo, C3-Ci0heterociclico, Ci-C6acilo, Ci-Cgaciloxi , -NH2, -NHR28, -NR28R29, =NR28, -S(0)2R29, -SH, -S03H, nitro, ciano, halo, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxialquilo , -C02H, -C02R28, -NHC(0)R28, -C(0)NH2, -C(0)NHR28, -C (O) NR28R29, -NHS(0)2R28, en donde R28 y R29 se seleccionan independientemente de Ci-Cealquilo, C2-C6alquenilo, C2-C6alquinilo, C3-Ciocicloalquilo, C4-Ci0cicloalquenilo, C6-Ci0arilo, C6-Ci0arilo Ci-C2alquilo, C6-Cio heteroarilo y C3-Cioheterociclico . En ciertos aspectos, se emplea un compuesto de la fórmula III, en donde R4, R5, R6, R7, R8, R9, R12, R13, R14, R15, R16 y R17 son hidrógeno; y R10 es Ci-C6alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6alquinilo , Ci-C6alcoxi, C2-C6alqueniloxi , C3- Ciocicloalquilo, C4-Ci0cicloalquenilo, C3-Ci0cicloalcoxi , C6-Cioarilo, C3-Ci0ariloxi , C6-Ci0arilo-Ci-C3alcoxi , C6-Ci0aroilo, C6-Ci0heteroarilo, C3-Cio eterociclico, Ci-C6acilo, Cx-Ceaciloxi , -NH2, -NHR28, -NR28R29, =NR28, -S(0)2R29, -SH, -S03H, nitro, ciano, halo, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxialquilo, -CO2H, -C02R28, -NHC(0)R28, -C(0)NH2, -C(0)NHR28, -C (0) NR28R29, NHS(0)2R28, en donde R28 y R29 se seleccionan independientemente de Ci-C6alquilo, C2-C6alquenilo, C2-C6alquinilo, C3-Ciocicloalquilo, C4-Ciocicloalquenilo, C6-Ci0arilo, C6-Cioarilo Ci-C2alquilo, C6-Ci0heteroarilo y C3-Cioheterociclico . En ciertas aspectos, se emplea un compuesto de la fórmula III, en donde, en donde R4, R5, R6, R7, R8, R9, R12, R13, R14, R15, R16 y R17 son hidrógeno; R10 es hidrógeno, hidroxilo, alquilo (por ejemplo, Ci-C6alquilo) , arilo [por ejemplo C6-Cioarilo, en particular, fenilo, que esta opcionalmente sustituido (por ejemplo, con haluro) ] , C3-Cioheterociclico (por ejemplo, piperazinilo que puede estar sustituido, por ejemplo, sustituido con un pirimidinilo ; o morfolinilo que puede estar sustituido) , -NR30R31, en donde R30 es hidrógeno o alquilo y R31 es fenilo y puede estar sustituido o alquilo (por ejemplo, Ci-C<s alquilo) que puede estar sustituido [por ejemplo con amino, en particular -CH2CH2NH2; CH2CH2NHCOOC (CH3) 3] en donde R32 es fenilo que puede estar sustituido; y R11 es hidrógeno, alquilo o arilo (por ejemplo, C6-Cioarilo, en particular, por ejemplo, fenilo) que puede estar sustituido. En aspectos de la invención, R11 es alquilo, halo, arilo, arilo sustituido (por ejemplo alquilarilo) , o un grupo heteromonociclico de 5 a 6 miembros insaturado que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno. En una modalidad, R11 es alquilo inferior (por ejemplo, Ci-C6alquilo) o un alquilo ramificado. En otra modalidad, R11 es C6-Ci0arilo, en particular fenilo. En otra modalidad, R11 es halo. En aún una modalidad adicional, R11 es un grupo heteromonocíclilo de 5 a 6 miembros insaturado que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno, por ejemplo pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, pirazolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo, tetrazolilo y similares. En una modalidad particular, R11 es piridinilo. En ciertos aspectos de la invención, se emplea un compuesto de la fórmula III en donde R10 es hidrógeno, halo, hidroxilo opcionalmente sustituido, alquilo, piridinilo, fenilo, bencilo, piperazinilo, amino, morfolinilo o -SR33 en donde R33 es alquilo o arilo. En una modalidad, R10 es -NH [CH2]mNR34R35 en donde m es 1 a 6, en particular de 2 a , R34 es hidrógeno, R35 es un carboxilo, en particular -COOC(CH3)3. En modalidades particulares de la invención, uno de R10 y R11 en un compuesto de la fórmula III es un heteroarilo en particular un grupo heteromonociclilo de 5 a 6 miembros insaturado que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno, más particularmente piridinilo, y el otro de R10 y R11 es hidrógeno . En un aspecto de la invención, se emplea un compuesto de la fórmula III en donde R11 es hidrógeno, halo, alquilo opcionalmente sustituido, piridinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, o fenilo. En aspectos de la invención, se usa un compuesto de la fórmula III en donde R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R12, R13, R14, R15, R16 y R17 son hidrógeno; alquilo, alcoxi, sulfonilo, sulfinilo, halo, tiol, o carboxilo y R11 es alquilo, alquenilo, alcoxi, alqueniloxi, arilo, heteroarilo, acilo, aciloxi, amino, imino, azido, tiol, tioalquilo, tioalcoxi, tioarilo, nitro, ciano, halo, sililo, =0, =S, carboxilo, carbonilo, carbamoilo o carboxamida ; o un isómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En aspectos particulares, R11 es Ci-C6alquilo, C2-C6alquenilo, Ci-C6alcoxi, C2-C6alqueniloxi , C6-Cioarilo, Cg-Cioheteroarilo, Ci-Ceacilo, Ci~ C6aciloxi, -NH2, -NHR28 , -NR28R29, =NR28, -S(0)2R28, -SH, -S03H, nitro, ciano, halo, haloalquilo, haloalcoxi, -C02H, -C02R , -NHC(0)R28, -C(0)NH2, -C(0)NHR28, -C (O) NR28R29, -NHS(0)2R28, en donde R28 y R29 se seleccionan independientemente de Ci-Cealquilo, C2-C6alquenilo, C2-C6alquinilo, C3-Ciocicloalquilo, C4-Ci0cicloalquenilo, C6-Ci0arilo, C6-Ci0arilo Ci-C2alquilo, C6~ Cio heteroarilo y C3-Ci0heterociclico . En aspectos de la invención, se emplea un compuesto de la fórmula III en donde R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R12, R13, R14, R15, R16 y R17 son hidrógeno y R11 es alquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno, alcoxi, arilo o un grupo heteromonociclilo de 5 a 6 miembros insaturado que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno. En aspectos particulares, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R12, R13, R14, R15, R16 y R17 son hidrógeno y R11 es alquilo o piridinilo, más particularmente R11 es alquilo . En otros aspectos de la invención, uno de R10 y R11 en un compuesto de la fórmula II es alquilo, en particular Ci-Cealquilo y el otro de R10 y R11 es hidrógeno. En modalidades particulares de la invención, uno de R10 y R11 en un compuesto de la fórmula III es arilo en particular C6-Cioarilo, más particularmente fenilo o bencilo y el otro de R10 y R11 es hidrógeno. En modalidades de la invención, el compuesto de la fórmula II es un compuesto en la Tabla 1 ó 2. En modalidades particulares de la invención, el compuesto de la fórmula III es MW01-6-189WH, MW01-5-188WH ó MW01-2-151SRM, y/o una sal o derivado de la misma. En modalidades más particulares, el compuesto de la fórmula II es 4-metil-6-fenil-3- ( 4 -pirimidin-2-ilpiperazin-l-il ) piridazina (MW01-2-151SRM) , y/o una sal o derivado de la misma . En modalidades más particulares, el compuesto de la fórmula II es , 6-difenil-3- ( -pirimidin-2-ilpiperazin-l-il) piridazina (MW01-5-188WH) , y/o una sal o derivado de la misma . Un compuesto de la fórmula I, II o III puede estar en la forma de un profármaco que se convierte in vivo a un compuesto activo. Por ejemplo, en un compuesto de la fórmula II, uno o más de R10 y R11 pueden comprender un grupo escindible que se escinde después de la administración a un sujeto para proporcionar un compuesto activo (por ejemplo terapéuticamente activo) , o un compuesto intermedio que ayuda subsiguientemente al compuesto activo. Un grupo es escindible puede ser un éster que se remueve ya sea' de manera enzimática o no enzimática. Un compuesto de la fórmula I, II o III puede comprender un portador, tal como uno o más de un polímero, carbohidrato, péptido o derivado del mismo, que se puede unir de manera directa o indirecta covalentemente al compuesto. Un portador se puede sustituir con sustituyentes descritos en la presente que incluyen sin limitación uno o más grupos alquilo, amino, nitro, halógeno, tiol, tioalquilo, sulfato, sulfonilo, sulfinilo, sulfóxido, hidroxilo. En aspectos de la invención, el portador es un aminoácido que incluye alanina, glicina, prolina, metionina, serina, treonina, asparagina, alanil-alanilo, prolil-metionilo, o glicil-glicilo . El portador también puede incluir una molécula que dirija a un compuesto de la fórmula I, II o III a un tejido u órgano particular. De esta manera, un portador puede facilitar o mejorar el transporte de la fórmula I, II o III hacia el cerebro. Los compuestos de la fórmula I, II o III se pueden preparar usando reacciones y métodos conocidos en general por la persona experta en la técnica, habiendo considerado ese conocimiento y la descripción de esta solicitud que incluye los ejemplos. Las reacciones se realizan en un solvente apropiado a los reactivos y materiales usados y adecuados para las reacciones que se efectúan. Se entenderá por aquéllos en la técnica de síntesis orgánica que la funcionalidad presente en los compuestos debe ser consistente con los pasos propuestos de reacción. Esto requerirá algunas veces modificación del orden de los pasos de síntesis o de la selección de un esquema de proceso particular con respecto a otro a fin de obtener un compuesto deseado de la invención. También se reconocerá que otra consideración principal en el desarrollo en la ruta de síntesis es la selección del grupo protector usado para la protección de los grupos funcionales reactivos presentes en los compuestos descritos en esta invención. Un informe de autoridad que describa usos alternativas al experto en la técnica es Greene y Wuts (Protective Groups In Organic Syntesis, Wiley y Sons (1991) . Los materiales y reactivos de partida usados en la preparación de los compuestos de la invención están ya sea disponibles de proveedores comerciales o se preparan por métodos bien conocidos por la persona experta en la técnica, siguiendo los procedimiento descritos en referencias tal como Fieser y Fieser' s Reagents for Organic Síntesis vols. 1-17, John Wiley y Sons, new York, N.Y., 1991; Rodd's Chemistry of Carbón Compounds, vols. 1-5 y supps . , Elsevier Science Publishers, 1989; Organic Reactions, vols. 1-40, john Wiley y Sons, New York, N.Y., 1991; March J. ; Advanced Organic Chemistry, 4th ed., John Wiley y Sons, New York, N. Y.; y Larock: Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, New York, N.Y. 1989. Los materiales de partida, compuestos intermedios, y compuestos de la fórmula I, II o III se pueden asilar y purificar usando técnicas convencionales, tal como precipitación, filtración, destilación, cristalización, cromatografía y similares. Los compuestos de la fórmula I, II o III se pueden caracterizar usando métodos convencionales, incluyendo constantes físicas y métodos espectroscópicos , en particular HPLC. Los compuestos de la fórmula I, II o III que son de naturaleza básica pueden formar una amplia variedad de diferentes sales con ácidos inorgánicos y orgánicos variados. En la práctica es deseable aislar primero un compuesto de la fórmula I, II o III de la mezcla de reacción como una sal farmacéuticamente inaceptable y luego convertir esta última al compuesto de base libre por tratamiento con un reactivo alcalino y convertir subsiguiente la base libre a una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácido de los compuestos base de la fórmula I, II o III se pueden preparar fácilmente al tratar el compuesto base con una cantidad sustancialmente equivalente del mineral elegido o ácido orgánico u orgánico elegido en un medio solvente acuoso o en un solvente orgánico adecuado tal como metanol o etanol. En la evaporación cuidadosa del solvente se obtiene la sal sólida deseada. Los compuestos de la fórmula I, II o III que son de naturaleza ácida son capaces de formar sales base con varios cationes farmacológicamente aceptables. Estas sales se pueden preparar por técnicas convencionales al tratar los compuestos ácidos correspondientes con una solución acuosa que contiene los cationes deseados farmacológicamente aceptables y luego evaporar la solución resultante a sequedad, preferentemente bajo presión reducida. De manera alternativa, se pueden preparar al mezclar soluciones alcanólicas inferiores de los compuestos ácidos y el alcoxido de metal alcalino deseado con untamente y luego al evaporar la solución resultante a sequedad de la misma manera, como antes. En cualquier caso, se emplean típicamente cantidades estiquiométricas de los reactivos para asegurar la terminación de la reacción y rendimientos máximos de producto.
En aspectos particulares, la presente invención proporciona métodos para elaborar los compuestos descritos en la presente, que comprenden los pasos proporcionados (ver, por ejemplo, las Figuras y Ejemplos). En un aspecto, la invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de la fórmula III en donde R11 es hidrógeno y R10 es un grupo heteromonociclilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno, en particular, pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, pirazolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo, o tetrazolilo, más particularmente piridinilo, que comprende seleccionar un compuesto de la fórmula III en donde R10 es halo, en particular cloro y R11 es hidrógeno con ácido borónico sustituido con un grupo heteromonociclilo de 5 a 6 miembros insaturado que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno, en particular, pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, pirazolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo, o tetrazolilo, más particularmente piridinilo, bajo condiciones adecuadas para preparar un compuesto de la fórmula donde R11 es hidrógeno y R10 es un grupo heteromoniciclilo de 5 a 6 miembros insaturado que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno, en particular pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, pirazolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo , triazolilo o tetrazolilo, más particularmente piridinilo . En otro aspecto, la invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de la fórmula III, en donde R11 es hidrógeno y R10 es un arilo sustituido que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula III, en donde R10 es halo, en particular cloro, y R11 es hidrógeno, con un ácido aril-borónico sustituido bajo condiciones adecuadas para preparar un compuesto de la fórmula III, en donde R11 es hidrógeno y R10 es arilo sustituido. En otro aspecto, la invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de la fórmula III en donde R10 es hidrógeno y R11 es alquilo que comprende hacer reaccionar incompuesto de la fórmula III, en donde R11 es halo en particular cloro, y R10 es hidrógeno, con un ácido alquil-borónico bajo condiciones adecuadas para preparar un compuesto de la fórmula III, en donde R10 es hidrógeno y R11 es alquilo. En una modalidad, R11 es alquilo inferior, en particular metilo o etilo, y un compuesto de la fórmula III, en donde R11 es cloro se selecciona con ácido alquil-borónico inferior, en particular ácido metil- o etil-borónico bajo condiciones adecuadas . En otro aspecto, la invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de la fórmula III, en donde R10 es hidrógeno y R11 es arilo que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula III, en donde R10 es hidrógeno y R11 es halo (por ejemplo, cloro), con una piridazina sustituida en la posición C3 con halo (por ejemplo, cloro) en la posición C4 con arilo, y en la posición 6 con fenilo, con 2- (piperidin-4-iloxi ) pirimidina bajo condiciones adecuadas para prepara un compuesto de la fórmula III, en donde R10 es hidrógeno y R11 es arilo. En una modalidad R11 es fenilo. En otro aspecto, la invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de la fórmula III, en donde R10 es hidrógeno y R11 es un grupo heteromonociclilo de 5 a 6 miembros insustituido que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno, en particular pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, pirazolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo , triazolilo, o tetrazolilo, de manera más particular piridinilo que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula III, en donde R11 es halo, en particular cloro, y R10 es hidrógeno, con un ácido borónico sustituido con un grupo heteromonociclilo de 5 a 6 miembros insaturado que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno, en particular pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, pirazolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridizanilo, pirazolilo o tetrazolilo, más particularmente piridinilo, bajo condiciones adecuadas para preparar un compuesto de la fórmula III, en donde R10 es hidrógeno y R11 es un grupo heteromonociclilo de 5 a 6 miembros insaturado que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno, en particular pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, pirazolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo, o tetrazolilo, de manera más particular piridinilo. En una modalidad, la invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de la fórmula III, en donde R10 es hidrógeno y R11 es piridinilo que comprende seleccionar un compuesto de la fórmula III en donde R11 es halo, en particular cloro, y R10 es hidrógeno, con un ácido piridinil-borónico bajo condiciones adecuadas para preparar un compuesto de la fórmula III, en donde R10 es hidrógeno y R11 es piridinilo . En otro aspecto, la invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de la fórmula III, en donde R10 es hidrógeno y R11 es un grupo heteromonociclilo de 5 a 6 miembros insaturado que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno, en particular pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, pirazolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo, o tetrazolilo, más particularmente piridinilo que comprende hacer reaccionar una piridazina sustituida en la sustituida en la posición C3 con halo, en la posición C4 con un grupo heteromonociclilo de 5 a 6 miembros insaturado que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno, en particular pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, pirazolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo , triazolilo, o tetrazolilo, más particularmente piridinilo y en la posición 6 con fenilo, con 2- (piperidin-4-iloxi ) pirimidina bajo condiciones adecuadas para preparar un compuesto de la fórmula III, en donde R10 es hidrógeno y R11 es un grupo heteromonociclilo de 5 a 6 miembros insaturado que contiene 1 a 4 átomos de nitrógeno, en particular, pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, pirazolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo, o tetrazolilo, más particularmente piridinilo . En una modalidad, la invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de la fórmula III, en donde R10 es hidrógeno y R11 es piridinilo que comprende hacer reaccionar una piridazina sustituida en la posición C3, con halo, en la posición C4 con piridinilo, en la posición 6 con fenilo, con 2-piperidin-4 -iloxi ) pirimidina bajo condiciones adecuadas para preparar un compuesto de la fórmula III, en donde R10 es hidrógeno y R11 es piridinilo. En otro aspecto, la invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de la fórmula III, en donde R10 es hidrógeno y R11 es piridinilo o piridinilo sustituido que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II, en donde Rll es halo, en particular cloro y R10 es hidrógeno con piperazinilo o piperazinilo sustituido bajo condiciones adecuadas para preparar un compuesto de la fórmula II, en donde R10 es hidrógeno y R11 es piridinilo o piridinilo sustituido . En otro aspecto, la invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de la fórmula III, en donde R10 es hidrógeno y R11 es un alquilo que comprende hacer reaccionar una piridazina sustituida en la posición C3, con halo (por ejemplo, cloro), en la posición C4 con alquilo, en la posición 6 con fenilo, con 2- (piperidin-4-iloxi) pirimidina bajo condiciones adecuadas para preparar un compuesto de la fórmula III, en donde R10 es hidrógeno y R11 es un alquilo. En una modalidad R11 es metilo o etilo. En un aspecto particular, la invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de la fórmula III, en donde R10 es hidrógeno y R11 es alquilo que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula IV IV en donde R1' es halo, en particular cloro o bromo, de manera más particular cloro y R2' es alquilo con 2- (piperazin-1-il) pirimidina bajo condiciones adecuadas, en particular bajo condiciones de reflujo para producir un compuesto de la fórmula III, en donde R10 es hidrógeno y R11 es alquilo. La eficiencia terapéutica y toxicidad de los compuestos, composiciones y métodos de la invención se pueden determinar por procedimientos farmacéuticos normales en cultivos celulares o con animales experimentales tal como al calcular un parámetro estadístico tal como la ED5o (la dosis que es terapéuticamente efectiva en 50 % de la formulación) o LD50 (la dosis letal al 50 % de la población) . El índice terapéutico es la relación de dosis de efectos terapéuticos atóxicos y se puede expresar como la relación ED50/LD50. Se prefieren las composiciones farmacéuticas que exhiben grandes índices terapéuticos. A manera de ejemplo, uno o más de los efectos terapéuticos se pueden demostrar en un sujeto o modelo de enfermedad, por ejemplo, un ratón TgCRND8 con síntomas de enfermedad de Alzheimer. Se hicieron investigaciones biológicas con los compuestos descritos en la presente y fueron >95 % homogéneos como se determina por análisis de HPLC/MS. Como parte de un protocolo de selección jerárquica basado en células, los compuestos se seleccionaron por su capacidad para bloquear la producción de IL-?ß y TFAa por células microgliales de ratón BV-2 estimuladas con LPS . Composiciones, Métodos y Kits La invención proporciona formas de dosis, formulaciones y métodos que proporcionan ventajas, en particular menor riesgo de efectos secundarios (por ejemplo, a menor riesgo efectos secundarios relacionados a QT) y/o perfiles farmacocinéticas benéficos, más particularmente perfiles farmacocinéticos sostenidos. Se puede utiliza un compuesto de la fórmula I, II o III en forma de dosis y en forma pura o sustancialmente pura, en la forma de sus sales farmacéuticamente aceptables, y también en otras formas incluyendo formas anhidras o hidratadas. Se puede obtener un perfil farmacocinética benéfico al administrar una formulación o forma de dosis adecuada durante una vez, dos veces al día o tres veces al día o más administración que comprende uno o más compuestos de la fórmula I, II o III presente en una cantidad suficiente para proporcionar la concentración o dosis requerida del compuesto o un ambiente de uso para tratar una enfermedad descrita en la presente, en particular una enfermedad neuroinflamatoria . En un aspecto, el ambiente de uso es el cerebro y/o plasma. Las modalidades de la invención se refieren a una forma de dosis que comprende uno o más compuestos de la fórmula I, II o III que proporciona concentraciones pico en plasma del compuesto, Cmax de entre aproximadamente 0.001 hasta 2 mg/ml, 0.001 hasta 1 mg/ml, 0.002 hasta 2 mg/ml, 0.005 hasta 2 mg/ml, 0.01 hasta 2 mg/ml, 0.05 hasta 2 mg/ml, 0.1 hasta 2 mg/ml, 0.001 hasta 0.5 mg/ml 0.002 hasta 1 mg/ml, 0.005 hasta 1 mg/ml, 0.01 hasta 1 mg/ml, 0.05 hasta 1 mg/ml, o 0.1 a 1 mg/ml . En aspectos adicionales, la invención proporciona una formulación o una forma de dosis que comprende uno o más compuestos de la fórmula I, II o III que proporciona una ti/2 de eliminación de 0.5 a 20 horas, 0.5 a 15 horas, 0.5 a 10 horas, 0.5 a 6 horas, 1 a 20 horas, 1 a 15 horas, 1 a 10 horas, o 1 a 6 horas. Los aspectos adicionales de la invención se refieren a una formulación o forma de dosis que comprende uno o más compuestos de la fórmula I, II o II que proporciona una AUC para plasma de aproximadamente 3 a 2000 ng.h/ml, 3 a 3000 ng.h/ml, 3 a 4000 ng.h/ml, 2 a 2000 ng.h/ml, 2 a 3000 ng.h/ml, 2 a 4000 ng.h/ml, 1 a 2000 ng.h/ml, 1 a 3000 ng.h/ml, 1 a 4000 ng.h/ml, 1, y en particular 3 a 3000 ng.h/ml. Se puede tratar un sujeto con un compuesto de la fórmula I, II o III o composición o dosis unitaria del mismo en sustancialmente cualquier programa deseado. Se pueden administrar una o más veces por día, en particular una o dos veces por día, una vez por semana, una vez por mes o de manera continua. Sin embargo, un sujeto se puede tratar menos frecuentemente, tal como cada tercer día o una vez por semana, o de manera más frecuente. Un compuesto o composición se puede administrar a un sujeto durante aproximadamente o al menos aproximadamente 24 horas, 2 días, 3 días, 1 semana, 2 semanas a 4 semanas, 2 semanas a 6 semanas, 2 semanas a 8 semanas, 2 semanas a 10 semanas, 2 semanas a 12 semanas, 2 semanas a 14 semanas, 2 semanas a 16 semanas, 2 semanas a 6 meses, 2 semanas a 12 meses, 2 semanas a 18 meses, 2 semanas a 24 meses, y durante más de 24 meses, de manera periódica o continuamente . En un aspecto, se puede obtener un perfil farmacocinético benéfico por la administración de una formulación o forma de dosis adecuada para una vez, dos veces o tres veces al día de administración, de manera preferente dos veces por día de administración que comprende uno o más compuestos de la fórmula I, II o III presente en una cantidad suficiente para proporcionar la dosis requerida del compuesto. En un aspecto, la dosis requerida de un compuesto de la fórmula I, II o III administrada una vez, dos veces, tres veces o más diariamente es de aproximadamente 0.01 a 3000 mg/kg, 0.01 a 2000 mg/kg, 0.5 a 2000 mg/kg, aproximadamente 0.5 a 1000 mg/kg, 0.1 a 1000 mg/kg, 0.1 a 500 mg/kg, 0.1 a 400 mg/kg, 0.1 a 300 mg/kg, 0.1 a 200 mg/kg, 0.1 a 100 mg/kg, 0.1 a 50 mg/kg, 0.1 a 20 mg/kg, 0.1 a 10 mg/kg, 0.1 a 6 mg/kg, 0.1 a 5 mg/kg, 0.1 a 3 mg/kg, 0.1 a 2 mg/kg, 0.1 a 1 mg/kg, 1 a 1000 mg/kg, 1 a 500 mg/kg, 1 a 400 mg/kg, 1 a 300 mg/kg, 1 a 200 mg/kg, 1 a 100 mg/kg, 1 a 50 mg/kg, 1 a 20 mg/kg, 1 a 10 mg/kg, 1 a 6 mg/kg, 1 a 5 mg/kg, ó 1 a 3 mg/kg, ó 1 a 2.5 mg/kg, o menos que o aproximadamente 10 mg/kg, 5 mg/kg, 2.5 mg/kg, 1 mg/kg, ó 0.5 mg/kg dos veces diariamente o menos. Ciertas formas de dosis y formulaciones pueden reducir al mínimo la variación entre los niveles pico y declinantes en plasma y/o cerebro de los compuestos de la fórmula I, II o III y en particular proporcionar una cantidad sostenida terapéuticamente efectiva de los compuestos. La invención también contempla una formulación o forma de dosis que comprende cantidades de uno o más compuestos de la fórmula I, II o III que da por resultado cantidades terapéuticamente efectivas del compuesto durante un periodo de dosificación, en particular un periodo de dosificación de 24 horas. En aspectos de la invención, las cantidades terapéuticamente efectivas de un compuesto de la fórmula I, II o III están entre aproximadamente 0.1 a 1000 mg/kg, 0.1 a 500 mg/kg, 0.1 a 400 mg/kg, 0.1 a 300 mg/kg, 0.1 a 200 mg/kg, 0.1 a 100 mg/kg, 0.1 a 75 mg/kg, 0.1 a 50 mg/kg, 0.1 a 25 mg/kg, 0.1 a 20 mg/kg, 0.1 a 15 mg/kg, 0.1 a 10 mg/kg, 0.1 a 9 mg/kg, 0.1 a 8 mg/kg, 0.1 a 7 mg/kg, 0.1 a 6 mg/kg, 0.1 a 5 mg/kg, 0.1 a 4 mg/kg, 0.1 a 3 mg/kg, 0.1 a 2 mg/kg ó 0.1 a 1 mg/kg. Un medicamento o tratamiento de la invención puede comprender una dosis unitaria de al menos un compuesto de la fórmula I, II o III para proporcionar efectos terapéuticos. Una "dosis unitaria" o "unidad de dosis" se refiere a una dosis unitaria, es decir, individual, que es capaz de ser administrada a un paciente, y que se puede manejar y envasar de manera fácil, permaneciendo como una dosis unitaria física y químicamente estable que comprende ya sea los ingredientes activos tal como o en una mezcla con uno o más excipientes, portadores o vehículos farmacéuticos sólidos o líquidos. Una formulación o forma de dosis de la invención puede ser una forma de dosis de liberación inmediata o un sistema de distribución de liberación no inmediata, que incluye sin limitación una forma de dosis de liberación retrazada o liberación sostenida. En aspectos, la invención proporciona una forma de dosis de liberación sostenida de un compuesto de la fórmula I, II o III que logra de manera ventajosa una respuesta más sostenida de nivel en plasma y/o cerebro en fármaco en tanto que mitiga o elimina los picos de concentración de fármaco al proporcionar una liberación sustancialmente estable del compuesto durante el tiempo. Una concentración en plasma sustancialmente constante con relación a preferentemente con uno o más efectos terapéuticos descritos en la presente. En las modalidades, las formas de dosis de liberación sostenida es para administración oral. Una composición, en particular una forma de dosis o formulación, puede estar en cualquier forma adecuada para administración a un sujeto, incluyendo sin limitación, una forma adecuada para administración oral, parenteral, intravenosa (bolo o infusión) , intraperitoneal , subcutánea, o intramuscular. Una forma de dosis o formulación puede ser una pildora, tableta, cápsula de núcleo sólido, cápsula de gelatina blanda y dura, pastilla, sobrecito, cápsula amilasia, vegicap, gota liquida, elixir, suspensión, emulsión, solución, jarabe, aerosol (como un sólido o en un medio liquido) , supositorio, solución inyectable a estéril, y/o polvo envasado estéril . En un aspecto de la invención, una forma de dosis de formulación es una forma de dosis oral o formulación tal como tabletas, cápsula de núcleo sólido, cápsulas de gelatina blanda y dura, pildoras, polvos, gránulos, elixires, pinturas, suspensiones, jarabes y emulsiones. En otro aspecto, la forma de dosis o formulación es una forma de dosis parenteral tal como una sustancia activa en un solvente acuoso o no acuoso estéril, tal como agua, solución salina isotónica, solución isotónica de glucosa, solución amortiguadora, u otros solventes convenientemente usados para la administración parenteral . Un compuesto de la fórmula I, II o III de la invención se puede formular en una composición farmacéutica para administración a un sujeto por métodos apropiados como se usa en la técnica. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención o fracciones en la misma comprenden portadores, excipientes y vehículos adecuados farmacéuticamente aceptables seleccionados en base a la forma propuesta de administración, y consistente con prácticas farmacéuticas convencionales. Los portadores, excipientes y vehículos farmacéuticos adecuados se describen en el texto normal, Remington: The Science and Practice of Pharmacy (21st Edition. 2005, University of the Sciences in Philadelphia (Editor) , Marck Publishing Company) , y en The United States Pharmacopeia : The National Formulary (USP 24 NF19) publicada en 1999. A manera de ejemplo por administración oral en la forma de una cápsula o tableta, los componentes activos se pueden combinar con un portador oral, no toxico, farmacéuticamente aceptable tal como lactosa, almidón, sacarosa, metilcelulosa , estearato de magnesio, glucosa, sulfato de calcio, fosfato de dicalcio, manitol, sorbital, y similares. Para administración oral en una forma líquida, los componentes del fármaco se pueden combinar con cualquier portador inerte farmacéuticamente aceptable, no tóxico, oral tal como etanol, glicerol, agua y similares. Los aglutinantes adecuados (por ejemplo, gelatina, almodón, edulcorantes de maíz, azúcares naturales incluyen glucosa, gomas naturales y sintéticas y ceras, lubricantes (por ejemplo, oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio y cloruro de sodio) , agentes desintegrantes (por ejemplo, almidón, metilcelulosa , agar, bentonita, y goma de xantano) , agentes saborizantes, y agentes colorantes también se pueden combinar en las composiciones o componentes de los mismos. Las composiciones como se describen en la presente pueden comprender además agentes humectantes o emulsionantes, o agentes amortiguadores de pH . Una composición de la invención puede ser una solución liquida, suspensión, emulsión, tableta, pildora, cápsula, formulación de liberación sostenida, o polvo. Las composiciones se pueden formular como un supositorio, con aglutinantes y portadores tradicionales tal como triglicéridos . Las formulaciones orales pueden incluir portadores normales tal como grados farmacéuticos de manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina sódica, celulosa, carbonato de magnesio, etc. Se conocen varios sistemas de distribución y se pueden usar para administrar un composición de la invención, por ejemplo, encapsulación en liposomas, microparticulas , microcápsulas , y similares. Las formulaciones para administración parenteral pueden incluir soluciones acuosas, jarabes, suspensiones acuosas o aceitosas y emulsiones con aceite comestible tal como aceite de algodón, aceite de coco o aceite cacahuate. Los agentes dispersante o de suspensión que se pueden usar para suspensiones acuosas incluyen gomas sintéticas o naturales, tal como goma de tragacanto, alginato, goma de acacia, dextrano, carboximetilcelulosa sódica, gelatina, metilcelulosa, y polivinilpirrolidona. Las composiciones para administración parenteral pueden incluir solventes acuosos o no acuosos estériles, tal como agua, solución salina isotónica, solución isotónica de glucosa, solución amortiguadora u otros solventes convenientemente usados para administración parenteral de agentes terapéuticamente activos. Una composición propuesta para administración parenteral también puede incluir aditivos convencionales tal como estabilizadores, amortiguadores, conservadores, por ejemplo, antioxidantes tal como metilhidroxibenzoato o aditivos similares. Una composición de la invención se puede esterilizar, por ejemplo, por filtración a través de un filtro retenedor de bacterias, además de agentes esterilizantes a la composición, irradiación de la composición, o calentamiento de la composición. De manera alternativa, los compuestos o composiciones de la presente invención se puede proporcionar como preparaciones sólidas estériles por ejemplo polvo liofilizado, que se disuelve fácilmente en solvente estéril inmediatamente antes del uso. Después de que se han preparado las composiciones farmacéuticas, se pueden colocar en un recipiente apropiado y marcar para el tratamiento de una condición indicada. Para administración en la composición de la invención, éste etiquetado incluirá la cantidad, frecuencia y método de administración . De acuerdo a la invención, se proporciona un kit . En un aspecto, el kit comprende un compuesto de la fórmula I, II, o III o una formulación de la invención en la forma de kit. El kit puede ser un envase que aloje un recipiente que contenga los compuestos de la fórmula I, II o III o formulaciones de la invención y también aloje instrucciones para administrar los compuestos o formulaciones a un sujeto. La invención se refiere además a un envase comercial que comprende compuestos de la fórmula I, II o III o formulaciones de la invención junto con instrucciones para uso simultáneo, separado o secuencia. En particular, una etiqueta puede incluir la cantidad, frecuencia y método de administración. La invención también proporciona un paquete o kit farmacéutico que comprende uno o más recipientes rellenos con uno o más de los ingredientes de una composición de la invención para proporcionar un efecto terapéutico. Asociado con estos recipientes pueden estar varios materiales escritos tal como instrucciones para el uso, o un aviso en la forma prescrita por una agencia gubernamental que regula la etiquetación, fabricación, uso o venta de productos farmacéuticos o productos biológicos, con avisos que reflejen la aprobación por la agencia de la fabricación, uso o venta para administración en humanos. La invención también se refiere a artículos de manufactura y kits que contiene materiales útiles para tratar una enfermedad descrita en la presente. Un artículo de manufactura puede comprende un recipiente con una etiqueta. Los ejemplos de recipiente adecuados incluyen botellas, frascos y tubos de prueba que se pueden formar de una variedad de materiales que incluyen vidrio y plástico. Un recipiente retiene los compuestos de la fórmula I, II o III o formulaciones de la invención que son efectivas para tratar una enfermedad descrita en la presente. La etiqueta en el recipiente indica que los compuestos de la fórmula I, II o III o formulaciones de la invención se usan para tratar una enfermedad descrita en la presente y también pueden indicar instrucciones para el uso. En aspectos de la invención, un medicamento o formulación de un recipiente puede comprender cualquiera de los medicamentos o formulaciones descritas en la presente . La invención también contempla kits que comprenden uno o más de los compuestos de la fórmula I, II o III. En aspectos de la invención, un kit de la invención comprende un recipiente descrito en la presente. En aspectos particulares, un kit de la invención comprende recipiente descrito en la presente y un segundo recipiente que comprende un amortiguador. Un kit puede incluir adicionalmente otros materiales deseables de un punto de vista comercial y de usuario, incluyendo, sin limitación, amortiguadores, diluyentes, filtros, agujas, jeringas e inserciones de envase con instrucciones para realizar cualquiera de los métodos descritos en la presente (por ejemplo, métodos para tratar una enfermedad descrita en la presente) . Un medicamento o formulaciones en un kit de la invención, puede comprender cualquiera de las formulaciones o composiciones descritas en la presente. En los aspectos de la invención, los kits pueden ser útiles para cualquiera de los métodos descritos en la presente, incluyendo, sin limitación tratar un sujeto que padece enfermedad de Alzheimer. Los kits de la invención pueden contener instrucciones para practicar cualquiera de los métodos descritos en la presente. Las composiciones y métodos descritos en la presente se indican como agentes terapéuticos o métodos ya sea solos o en combinación con otros agentes terapéuticos u otras formas de tratamiento. Se pueden co-administrar , combinar o formular con una o más terapias o agentes usados para tratar una condición descrita en la presente. Las composiciones de la invención se pueden administrar de manera concurrente, de forma separada o secuencialmente con otros agentes terapéuticos o terapias. Por lo tanto, los compuestos de la fórmula I, II o III se pueden co-administrar con uno o más agentes terapéuticos adicionales para tratar enfermedades descritas en la presente incluyendo sin limitación inhibidores de beta-secretasa , inhibidores de alfa-secretasa , e inhibidores de epsilon-secretasa, inhibidores de acetilcolinaesterasa , agentes que se usan para el tratamiento de complicaciones que resultan de o se asocian con una enfermedad descrita en la presente, o medicamentos generales para tratar o prevenir efectos secundarios. La invención se describirá en mayor detalle a manera de ejemplos específicos. Los siguientes ejemplos se ofrecen para propósitos ilustrativos, y no se proponen que limite la invención de ninguna manera. Ej emplos Ejemplo 1 Síntesis de Compuestos de Piridazina Las estructuras MW01-2-151SRM, M 01-6-189 H, MW01-7-107 H, W01-4-179LKM, WM01-7-084WH, MH01-7-085WR, MW01-7-133 H, y MW01-7-057 se muestran en la Figura 1 y se describen a continuación los esquemas de síntesis para producir los compuestos. A. Preparación de 2- ( 4- ( 6-fenilpiridazin-3-il ) piperazin-1-il) pirimidina (MW01-3-183WH) . La Figura 2 representa un esquema de síntesis para la preparación de 2- ( 4- ( 6-fenilpiridazin-3-il ) piperazin-1-il ) pirimidina (MW01-3-183WH) . Reactivos y condiciones: (a) 1- BuOH, NH4CI, y 2- (piperazin-l-il ) pirimidina . Una mezcla de reacción típica que comprende aproximadamente 0.01 mol de 3-cloro-6-fenilpiridazina por 2- (piperazin-l-il) pirimidina, aproximadamente 0.05 mol de 2- (piperazin-l-il ) pirimidina y aproximadamente 0.01 mol de clorhidrato de amonio se preparó en aproximadamente 15 mi de 1-BuOH. La mezcla se agitó a aproximadamente 130°C durante aproximadamente 48 horas, y luego el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo restante entonces se extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro. La remoción del solvente seguido por re-cristalización de etanol al 95 % produjo cristales amarillo claro, rendimiento 96.4 %; HPLC: 97.4 % de pureza; HRMS calculado 318.1587, encontrado 318.1579; RMN XH (CDCI3) : d 8.356 (d, J = 4.5, 2H) , 8.011 (d, J = 7.5, 11 2H) , 7.692 (d, J = 9.5, 1H) , 7.468 (t, J = 6.0, 2H), 7.417 (d, J = 7.5, 1H) , 7.047 (d, J = 9.5, 1H) , 6.546 (t, J = 4.5, 1H) , 4.013 (t, J = 5.0, 4H) , 3.826 (t, J = 5.0, 4H) .
B . Preparación de 4-metil-6-fenil-3- ( 4-pirimidin-2-ilpiperazin-l-il) piridazina (MW01-2-151SRM) Se preparó 4 -metil-6-fenil-3- ( 4-pirimidin-2-ilpiperazin-l-il ) piridazina (M 01-2-151SRM) por varios esquemas de síntesis como se representa en la Figura 3 (Esquema 1 de Reacción) , Figura 4 (Esquema 2 de Reacción) , Figura 5 (Esquema 3 de Reacción) , y Figura 6 (Esquema 4 de Reacción) , que se llevaran a cabo como se describe en detalle en la presente. Los varios esquemas de reacción (Esquemas 1, 2 y 3) en general son aplicables a los compuestos de la presente invención y no se restringen en utilidad sólo a la preparación de MW01-2-151SRM Esquema 1 de Reacción (Figura 3) 4, 5-dihidro-4-metil-6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona (2) Un matraz de fondo redondo de tres cuellos de 250 mL equipado con una sonda de temperatura y condensador se carga con 7.7 g (40 mmol) de 2-metil-4-oxo-4-fenilbutanoico 1 y 20 mi de etanol (95 %) . La suspensión se enfria por abajo de 10°C y se adicionan gota a gota 2.2 mi (42 mmol, 1.05 equivalente) de monihidrato de hidrazina en 10 mL de etanol a una velocidad que mantiene la temperatura de la solución por abajo de 20°C. En la adición, la suspensión cambia a una solución amarillo pálida. Después de la adición, la mezcla de reacción se calienta a reflujo y se agita durante 2 horas, y después de 20 minutos de calentamiento, se ve un sólido en la mezcla. Una vez que se termina la reacción, el matraz se remueve del baño de aceite y se enfria a temperatura ambiente. En el enfriamiento, cristales blancos se forman en matraz, que se recolectan por filtración. El sólido se lava primero con 30 mL de NaHC03 2N, seguido por 60 mL de agua Milli-Q, tres veces, y se seca sobre un embudo de vidrio sinterizado con frita in vacuo para dar el producto deseado 2 en 96.1 % de rendimiento. [Ver Hansen, KB et al. Organic process research & development, 2005, 9, 634-639; Nelson, DA. US 20050137397A1. Coudert, P et al. Journal of Heterocyclic Chemistry, 1988, 25(3), 799-802]. 4-metil-6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona (3) Se colocan 7.0 g (35 mmol) de 2 en un matraz de fondo redondo de tres cuellos de 250 mi seguido por 30 mL de acetonitrilo . La mezcla se agita para permitir que 2 se disuelva. Se adicionan 11.3 g (84 mmol, 2.4 equivalentes) de cloruro de cobre (II) anhidro a la solución para dar una suspensión verde-amarillo. Se conecta un condensador de reflujo al matraz y se adapta un tubo seco relleno con CaCl2 anhidro a la parte superior del condensador, para controlar el gas de HC1 que se forma durante el curso de la reacción, se usa una solución de NaOH para absorber el HC1 que escapa del tubo seco. La mezcla de reacción se calienta a reflujo, y el color de la suspensión de reacción cambia a verde oscuro en el calentamiento. Cuando se termina la reacción (después del reflujo durante 2 horas), el matraz se remueve del baño de aceite y se enfria a temperatura ambiente. La reacción se enfria en un baño de agua con hielo y se adicionan 150 mL de agua con hielo para extinguir la reacción. La mezcla se agita vigorosamente durante 10 minutos para dar un precipitado gris y liquido azul que contiene cloruro de cobre (I) . El precipitado se recolecta por filtración (pH del filtrado es 0-1) y se lava con 100 mL de solución de HC1 1N, luego 100 mL de agua 5 veces. Para remover los sub-productos de cobre restantes que se atrapan en el sólido, la torta del filtro se agita en 150 mL de una solución de HC1 1N durante 0.5 horas y se filtra. La torta de filtro se lava subsiguientemente con agua Milli-Q hasta que el filtrado está a un pH de 7 (aproximadamente 7 lavados) . El sólido se seca sobre un embudo de vidrio sinterizado con frita in vacuo para dar 3 como un polvo gris claro en 93.8 % de rendimiento. [See Eddy, S et al. Synthetic Communications, 2000, 30(1), 1-7, Csende, F et al. Synthesis, 1995, 1240-1242] . 3-cloro-4-metil-6-fenilpiridazina ( ) Se colocan 6.0 g (32 mmol) de 3 en un matraz de fondo redondo de cuello individual de 250 mL y se adicionan 30 mL de acetonitrilo para crear una suspensión espesa amarillo pálida. Se adicionan 6.0 mi (64 mmol, 2 equivalentes) de oxicloruro de fósforo cambiando la suspensión espesa a un color más oscuro. El matraz se adapta con un condensador de reflujo y un tubo seco relleno con CaCl2 anhidro se adapta a la parte superior del condensador. La mezcla de reacción se calienta a reflujo y llega a ser un liquido rojo oscuro. Después de que la reacción se termina (2.5 horas), la mezcla se enfria a temperatura ambiente y se coloca en una baño de agua con hielo. Se vierte lentamente agua con hielo (150 mL) en la mezcla de reacción con agitación para descomponer el oxicloruro de fósforo en HC1 y H3PO4, dando por resultado la formación de un sólido rosa. El sólido se recolecta por filtración y se lava tres veces con 50 mL de agua Milli-Q. El sólido se transfiere a un baso de laboratorio de 250 mL, seguido por la adición de 100 mL de agua para formar una suspensión. Subsiguientemente, se adiciona NaOH 1N hasta que la suspensión acuosa está a pH = 8 , y la mezcla se agita durante 5 minutos para remover toda la traza de los contaminantes del material de inicio. El sólido se filtra y se lava 3 veces con 100 mL de agua para lavar la base en exceso. El sólido se seca sobre un embudo de vidrio sinterizado con frita in vacuo para proporcionar 4 como un polvo rosa claro en 96 % de rendimiento. [Ver Contreras, JM et al. Journal of Medicinal Chemistry, 2001, 44(17), 2707-27 18; Nelson, DA. US 20050137397A1] . 2- (4- (4-metil-6-fenilpiridazin-3-il) piperazin-l-il ) pirimidina 151 Se colocan 7.5 g (36.6 mmol) de 4 en un matraz de fondo redondo de cuello único de 250 mL y se suspenden en 125 mL de agua. Se adicionan 60.17 g (366.0 mmol, 10 equivalentes) de 2-piperazina-l-il ) pirimidina y el matraz se adapta con un condensador. La mezcla de reacción se calienta a reflujo con agitación rápida durante 60 horas, con adición continua de amina posible para reforzar velocidades de reacción. Cuando está completa, la mezcla de reacción se enfria a temperatura ambiente y las dos capas se observan en el matraz que consiste de una capa acuosa naranja y un aceite café que sedimenta en el fondo del matraz. El agua se decanta, dejando el aceite, que es del producto 5. El aceite entonces se disuelve en volumen mínimo de isopropanol y calienta a reflujo. Después de 10 minutos de reflujo, la solución se enfría a temperatura ambiente, y se enfría a 0°C para inducir cristalización. Se filtran los cristales amarillo pálido del isopropanol y se enjuagan con éter frío a mínimo para proporcionar 5. La recuperación de los cristales es de 50 %, pero se puede incrementar por cristalización recursiva del compuesto. [Contreras, JM et al. Journal of Medicinal Chemistry, 1999, 42(4), 730-741. Chayer, S et al. Tetrahedron Letters, 1998, 39 841-844] . Esquema 2 de Reacción (Figura 4) Se sintetizó 3-cloro-6-fenilpiridazin-4-ol de acuerdo al procedimiento descrito por Coudert, P., et al., supra . 6-fenil-3- (4- (pirimidin-2-il ) piperazin-l-il)piridazin-4-ol (MW01-7-121WH) Este compuesto se preparó 3-cloro-4-hidroxi-6-fenilpiridazina (14 g, 68 mmol) de la misma manera como se describe más adelante, produciendo el sólido blanco (22.1 g, 66 mmol, 97.3). ESI-MS: m/z 335.2 (M+H+) . RMN XH (DMSO): RMN XH (DMSO): d 8.406 (d, J = 6.5, 2H) , 7.740 (d, J = 4.0, 2H) , 7.558 (s, 3H) , 6.686 (t, J = 4.8, J = 4.4, 1H), 6.841 (s, 1H) , 3.881 (s, 4H) , 3.620 (s, 4H) , 3.776 (s, 4H) . 4-cloro-6-fenil-3- (4 -pirimidin-2-ilpiperazin-l-il ) piridazina (M 01-6-127 H) Se suspendió 4-cloro-6-fenil-3- ( 4-pirimidin-2-ilpiperazin-l-il ) piridazin-4 -ol (22.0 g, 66 mmol) en 75 ml de oxicloruro de fósforo y se calentó con agitación a 100°C durante 3 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla se vertió en hielo triturado. La mezcla entonces se neutralizó con solución de NaOH para dar suspensión blanca. La precipitación se filtró, se lavó con agua, se secó sobre embudo de filtración para proporcionar un sólido blanco (21.3 g, 60.3 mmol, 91.4 %) . ESI-MS: m/z 353.4 (M+H+) . RMN XH. (CDCI3) : d 8.377 (d, J = 4.5, 2H) , 8.036 (d, J = 7.5, 2H) , 7.833 (s, 1H) , 7.508 (m, 3H) , 6.564 (t, J = 4.5, 1H) , 4.073 (t, J = 4.0, J = 4.5, 4H) , 3.672 (t, J = 4.0, J = 4.5, 4H) . 4-metil-6-fenil-3- ( -pirimidin-2-ilpiperazin-l-il ) piridazina (MW01-2-151SRM) En un tubo de reacción se adicionaron W01-6-127WH (1.4 g, 4.0 mmol), polvo de K2C03 (1.7 g, 12.4 mmol), Pd(dppf)Cl2 (326 mg, 0.4 mmol), óxido de plata (2.3 g, 10 mmol), ácido metilborónico (324 mg, 5.4 mmol) y 20 ml de THF. Entonces se enjuagó argón a través del tubo durante 3 minutos. El tubo entonces se selló herméticamente y se calentó con agitación a 80 grados durante 12 horas. Después del enfriamiento, la mezcla se extinguió con solución de NaOH al % y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se concentró in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía en columna eluyendo con Acetato de Etilo:Éter de petróleo 1:4. Se obtuvo el sólido de polvo blanco (0.60 g, 1.8 mmol, rendimiento 45.2 %). ESI-MS: m/z 333.4 (M+H+) . RMN 1H (CDC13) : d 8.380 (d, J = 5.0, 2H) , 7.065 (d, J = 7.0, 2H) , 7.626 (s, 1H) , 7.473 (ra, 3H) , 6.567 (t, J = 4.5, J = 5.0, 1H) , 4.056 (t, J = 5.0, 4H) , 3.475 (t,J = 5.0, 4H) , 2.456 (s, 3H) . Esquema 3 de Reacción (Figura 5) En un tubo de reacción, se adicionaron MW01-6-127WH (1.4 g, 4.0 mmol), polvo de K2C03 (1.7 g, 12.4 mmol), Pd(PPh3)4 (240 mg, 0.2 mmol), óxido de plata (2.3 g, 10 mmol), ácido metilborónico (324 mg, 5.4 mmol) y 20 mi de DME . Entonces se enjuagó argón a través del tubo durante 3 minutos. El tubo entonces se selló herméticamente y se calentó con agitación a 120°C durante 24 horas. Después del enfriamiento, la mezcla se filtró a través de tierra de acelita, el filtrado entonces se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna eluyendo con Acetato de Etilo: Éter de petróleo 1:4. El sólido de polvo blanco se obtuvo (0.64 g, 1.93 mmol, rendimiento 48.1 %) . ESI-MS: m/z 333.4 (M+ H+) . RMN 1ti ( C DC 13 ) : d 8.380 (d, J = 5.0, 2H) , 7.065 (d, J = 7.0, 2H) , 7.626 (s, 1H) , 7.473 (m, 3H) , 6.567 (t, J = 4.5, J = 5.0, 1H) , 4.056 (t, J = 5.0, 4H) , 3.475 (t, J = 5.0, 4H) , 2.456 (s, 3H) .
Esquema 4 de Reacción (Figura 6) 4, 5-dihidro-4-metil-6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona (MW01-8-004WH) Se adicionaron 7.7 g (40 mmol) de 2-metil-4-oxo-4-fenilbutanoico a un matraz de fondo redondo de cuello único de 100 ml seguido por 3.0 ml (60 mmol) de monihidrato de hidrazina y luego 20 ml de etanol grado reactivo (100 %, 95 % de etanol debe ser también fino) . El matraz de adaptó con un condensador de reflujo y la mezcla de reacción se calentó a reflujo en un baño de aceite 110°C (temperatura de baño de aceite) y se agitó durante 2 horas. El matraz entonces se removió del baño de aceite y la mezcla de reacción se enfrio a temperatura ambiente. La barra de agitación se removió y el solvente se evaporó in vacuo en un baño de agua a 45°C. El residuo entonces se trató con 50 ml de agua Milli-Q y se agitó durante 10 minutos para dar una suspensión. El precipitado se recolectó por filtración, se lavó con 100 ml de NaHC03 2N, luego se lavó con 60 ml de agua Milli-Q tres veces, se secó sobre un embudo de vidrio sinterizado con frita in vacuo para dar 7.15 de cristales blancos (Syn. ID, WH-8-004) . Rendimiento 95 %, confirmado por ESI-MS. ESI-MS: m/z 189.2 (M+H+). 4-metil-6-fenilpiridazin-3 (2H)-ona (M 01-8-008 H) Se colocaron 7.0 g (35 mmol) de MW01-8-008WH en un matraz de fondo redondo de cuello único de 100 ml seguido por 9.4 g (70 mmol) de cloruro de cobre (II) anhidro y luego 30 ml de acetonitrilo para dar una suspensión amarillo café. Se conectó un condensador de reflujo al matraz y un tubo seco relleno con CaCl2 se adaptó a la parte superior del condensador. La mezcla de reacción se calentó a reflujo en un baño de aceite (110°C) durante 3 horas. El color de la suspensión de reacción cambió a amarillo oscuro una vez que empezó el reflujo. Después del termino de la reacción (monitoreada por HPLC) , el matraz se removió del baño de aceite y se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se vertió en 300 g de hielo triturado y se agitó vigorosamente durante 10 minutos para dar un precipitado gris y liquido azul. El precipitado entonces se recolectó por filtración (pH de filtrado fue 1.5-2.0), se lavó con 100 mi de una solución de HC1 1N para liberar el sólido de cualquier subproducto de cobre restante. Esto se siguió por lavado con. 100 mi de agua Milli-Q para librar el ácido en el sólido, y se monitoriza al verificar el valor de pH del filtrado. El sólido se lavó hasta que el filtrado mostró un pH de 7 , después de aproximadamente 5 lavados. El sólido se secó sobre un embudo de vidrio sinterizado con frita in vacuo para dar 6.3 g de sólido gris azul. El rendimiento fue 96.7 % y se confirmó por ESI-MS. ESI-MS: m/z 187.3 (M+H+) . 3-cloro-4-metil-6-fenilpiridazina (MW01-8-012 H) Se colocaron 6.0 g (32 mmol) de MW01-8-0008WH y 30 mi (320 mmol) de oxicloruro de fósforo en un matraz de fondo redondo de cuello único de 100 mi. El matraz se conectó con un condensador de reflujo y un tubo seco relleno con CaCl2 anhidro se adaptó a la parte superior del condensador. (Se formó gas de HC1 en la reacción de modo que una solución básica tal como NaOH se puede necesitar para absorber HC1 en una síntesis a gran escala) . La mezcla de reacción se agitó en un baño de aceite (90°C) durante 2 horas, luego se enfrío a temperatura ambiente y se vertió sobre hielo triturado (el oxicloruro de fósforo se puede descomponer por agua para dar HC1 y H3PO4) . La mezcla entonces se agitó vigorosamente durante 10 minutos para dar una suspensión blanca. La suspensión se neutralizó con solución de NaOH 2N hasta que el pH de la suspensión fue pH = 7. El precipitado se filtró, se lavó tres veces con 100 mi de agua Milli-Q y se secó sobre un embudo de vidrio sinterizado con frita in vacuo para proporcionar 5.9 g de un polvo rosa pálido (Syn. ID, WH-8-012). Rendimiento fue de 89.4 % y se confirmó por ESI-MS. ESI-MS: m/z 205.4 (M+H+) . 2- ( 4- ( 4-metil-6-fenilpiridazin-3-il ) piperazin-1-i1 ) pirimidina (MW01-2-151SRM) Se colocaron 0.82 g (4.0 mmol) de H-8-012 en un recipiente de presión de 30 mi seguido por la adición de 2.6 g (16.0 mmol) de 1- ( 2-pirimidil ) -piperazina y luego 15 mi de 1-BuOH . El recipiente se selló herméticamente y se colocó en un baño de aceite y se agitó a 130°C (temperatura de baño de aceite) durante 2.5 días. La mezcla de reacción entonces se enfrío a temperatura ambiente y se transfirió a un matraz de cuello único para evaporación bajo presión reducida. La remoción del solvente dio un residuo rojo café que se trató con 30 mi de agua para dar un aceite espeso café. La mezcla se mantuvo a temperatura ambiente durante la noche hasta que el sólido solidificó gradualmente. El sólido formado entonces se partió en pequeñas piezas con una espátula de acero. El sólido se recolectó por filtración y se lavó con 50 mi de agua Milli-Q tres veces y se secó sobre un embudo de filtración in vacuo para proporcionar 1.25 g de sólido amarillo claro (Syn. ID, WH-8-020) . El rendimiento fue de 94 %. (La separación alternativa es usar un procedimiento de precipitación en lugar de un proceso de solidificación. La solidificación es una operación simple y barata, pero consumidora de tiempo. La precipitación es eficiente en tiempo, aún más costosa que la anterior. De este modo es por el proceso que el químico decide qué procedimiento de recolectar la manufactura . El proceso de precipitación esta a continuación: El producto de aceite se disolvió completamente en 10 mi de etanol grado reactivo o acetona para formar una solución. La solución entonces se adicionó gota a gota a 150 mi de agua con hielo bajo agitación vigorosa. La suspensión amarillo claro entonces se formó gradualmente. El sólido se recolectó por filtración, y se lavó con agua Milli-Q, se secó sobre embudo de filtración in vacuo para dar el producto deseado) el compuesto final se confirmó por ESI-MS y RMN . ESI-MS: m/z 333.8 (M+H+) . RMN XH (CDC13) : d 8.380 (d, J = 5.0, 2H), 7.065 (d, J = 7.0, 2H) , 7.626 (s, 1H) , 7.473 (m, 3H), 6.567 (t, J = 4.5, J = 5.0, 1H) , 4.056 (t, J = 5.0, 4H) , 3.475 (t, J = 5.0, 4H) , 2.456 (s, 3H) . C. Preparación de 4 , 6-difenil-3- ( 4-pirimidin-2-ilpiperazin-l-il) piridazina (MW01-5-188WH) . Se preparó 4 , 6-difenil-3- ( 4-pirimidin-2-ilpiperazin-1-il ) piridazina (MW01-5-188WH) por varios esquemas de síntesis como se representa en la Figura 7 (Esquema 1 de Reacción) , Figura 8 (Esquema 2 de Reacción) , y Figura 9 (Esquema 3 de Reacción) , se llevaron a cabo como se describe en detalle en la presente. Los varios esquemas de reacción (Esquemas 1, 2 y 3 de Reacción) en general son aplicables a los compuestos de la presente invención y no se restringen en utilidad sólo en la preparación de MW01-5-188WH. Esquema 1 de Reacción (Figura 7) Se sintetizó 3-cloro-6-fenilpiridazin-4-ol de acuerdo al procedimiento descrito por Coudort, P., et al supra . 6-fenil-3- (4- (pirimidin-2-il ) piperazin-l-il)piridazin-4-ol (MW01-7-121 WH) El compuesto se preparó de 3-cloro-4-hidroxi-6-fenilpiridazina (14 g, 68 mmol). Una mezcla de 3-cloro-4,6-difenilpiridazina (267 mg, 1.0 mmol), 1- (2-pirimidil ) piperazina (656 mg, 4.0 mmol) en 3 mi de 1-BuOH se calentó con agitación a 130°C durante 3 días. El solvente se removió por evaporación in vacuo el residuo se trató con agua para dar un suspensión. El sólido entonces se filtró, se lavó con agua, se secó sobre embudo de filtración in vacuo para, dar un sólido rosa claro, produciendo sólido blanco (22.1 g, 66 mmol, 97. 3 %) . ESI-MS: m/z 335.2 (M+H+). RMN 1ti (DMSO): RMN XH (DMSO): d 8.406 (d, J = 6.5, 2H) , 7.740 (d, J = 4.0, 2H) , 7.558 (s, 3H), 6.686 (t, J = 4.8, J = 4.4, 1H) , 6.841 (s, 1H) , 3.881 (s, 4H) , 3.620 (s, 4H) , 3.776 (s, 4H) . 4-cloro-6-fenil-3 ( 4-pirimidin-2-ilpiperazin-l-il ) piridazina (MW01-6-127WH) Se suspendió 6 - f en i 1 - 3 - ( 4 -p i r imi di n - 2 -i lp i pe r a z i n- 1 - i 1 ) p i r i da z in- 4 - o 1 (22.0 g, 66 mmol) en 75 mi de oxicloruro de fósforo y se calentó con agitación a 100 °C durante 3 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente la mezcla se vertió en hielo triturado. La mezcla entonces se neutralizó con solución de NaOH para dar suspensión blanca. La precipitación se filtró, se lavó con agua, se secó sobre embudo de filtración para proporcionar sólido blanco (21.3 g, 60.3 mmol, 91.4 %) . ESI-MS: m/z 353.4 (M+H+) . RMN XH (CDC13) : d 8.377 (d, J = 4.5, 2H) , 8.036 (d, J = 7.5, 2H) , 7.833 (s, 1H), 7.508 (m, 3H) , 6.564 (t, J = 4.5, 1H) , 4.073 (t, J = 4.0, =4.5, 4H) , 3.672 (t, J = 4.0, J = 45, 4H) . 4 , 6-difenil-3- ( 4-pirimidin-2-ilpiperazin-l-il ) piridazina (M Q1-5-188WH) Una mezcla de 3-cloro-4 , 6-difenilpiridazina (267 mg, 1.0 mmol) , 1- ( 2-pirimidil ) piperazina (656 mg, 4.0 mmol) en 3 mi de 1-BuOH se calentó con agitación a 130°C durante 3 días. El solvente se removió por evaporación in vacuo, el residuo se trató con agua para dar una suspensión. El sólido entonces se filtró, se lavó con agua, se secó sobre embudo de filtración in vacuo para dar un sólido rosa claro. (320 mg, 0.81 mmol, rendimiento 81.1 %). ESI-MS: m/z 395.5 (M+H+) . HRMS calculado 395.1979, encontrado 395.1973; RMN ^(CDCIB): d 8.329 (d, J = 5.0, 2H), 8.101 (d, J = 7.5, 2H) , 7.734 (d, J = 7.5, 2H) , 7.655 (s, 1H), 7.509 (m, 6H) , 6.530 (t, J = 4.5, 1H) , 3.836 (t, J = 4.5, J = 5.0, 4H), 3.394 (t, J = 5.0, J = 4.5, 4H) . Esquema 2 de Reacción (Figura 8) 4, 5-dihidro-6-fenil-4-fenilpiridazin-3 (2H) -ona Se adicionaron 135 mi (135 mmol) de una solución de bromuro de fenilmagnesio (1 M) en THF a una suspensión caliente de compuesto de 6-fenilpiridazinona 73.8 g (45 mmol) en tolueno seco (50 mi) . La suspensión se sometió a reflujo durante 8 horas, se dejó durante la noche a temperatura ambiente, luego se descompuso con una solución triturada en cloruro de amonio. La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo con 100 mi de acetato de etilo. El solvente se removió y el residuo se cristalizó de etanol . Los cristales se recolectaron por filtración y se secaron sobre un embudo de vidrio sinterizado con frita in vacuo para dar 5.6 g de cristales blancos. El rendimiento fue de 50 %, confirmado por ESI-MS. ESI- S: m/z 250.1 (M+H+) . 6-fenil-4-fenilpiridazin-3 (2?' ) -ona Se colocaron 4.4 g (17.5 mmol) de 6-piridazinona obtenida anteriormente en un matraz de fondo redondo de cuello único de 50 mi seguido por 4.7 g ( 35 mmol) de cloruro de cobre (II) anhidro y luego 20 mi de acetonitrilo para dar una suspensión amarillo café. Se conectó un condensaron a reflujo al marcar si un tubo seco relleno con CaCl2 se adaptó a la parte superior del condensador. La mezcla de reacción se calentó a reflujo en un baño de aceite (110°C) durante 3 horas. El color de la suspensión de reacción cambió a amarillo oscuro una vez que empezó el reflujo. Después del término de la reacción (monitorizado por HPLC) , el matraz se removió el baño de aceite se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se vertió sobre 200 g de hielo triturado y se agitó vigorosamente durante 10 minutos para dar un precipitado gris y liquido azul. El precipitado se recolectó por filtración (pH de filtrado fue 1.5-2.0), y se lavó con 50 mi de una solución de HC1 para liberar el sólido de cualquier subproducto de cobre restante. Esto se siguió por lavado con 100 mi de agua Milli-Q para librar el ácido del sólido, y se monitoriza al verificar el valor de pH filtrado. El sólido se lavó hasta que el filtrado mostró un pH de 7, aproximadamente después de 5 lavados. El sólido se secó sobre un embudo de vidrio sinterizado con frita ín vacuo para dar 3.9 g de un sólido gris azul. El rendimiento fue de 90 %, confirmado por ESI-MS. ESI-MS : m/z 248.1 (M+H+) . 3-cloro-6-fenil-4-fenilpiridazina Se colocaron 2.0 g (8 mmol) de 6-fenilpiridazinona obtenida anteriormente y 10 mi (54 mmol) de oxicloruro de fósforo (grado reactivo, Aldrich) en un matraz de fondo redondo de cuello único de 50 mi. El matraz se conectó con un condensador de reflujo y un tubo seco relleno con CaCl2 se adaptó a la parte superior del condensador. (Se formó HC1 de reacción de modo que se pueden necesitar una solución básica tal como NaOH para absorbe el HC1 en un síntesis a gran escala) . La mezcla de reacción se agitó en un baño de aceite (90°C) durante 2 horas, luego se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en hielo triturado. (El oxicloruro de fósforo se puede descomponer por agua para dar HC1 y H3PO4) . La mezcla entonces se agitó vigorosamente durante 10 minutos para dar una suspensión blanca. La suspensión se neutralizó con una solución de NaOH 2N hasta que el pH de la suspensión fue pH = 7. El precipitado se filtró, se lavó tres veces con 100 mi de agua y se secó sobre un embudo de vidrio sinterizado con frita in vacuo para proporcionar 1.8 g de un polvo rosa claro. El rendimiento fue de 85 %, confirmado por ESI-MS. ESI-MS: m/z 266.4 (M+H+) . 2 - ( - ( 6-fenil-4-fenilpiridazin-3-il ) piperazin-1-il ) pirimidina Se colocaron 1.1 g (4.0 mmol) de 3-cloropiridazina obtenida anteriormente en un recipiente de presión de 30 mi seguido por la adición de 2.6 g (16.0 mmol) de l-(2-pirimidil ) piperazina y luego 15 mi de 1-BuOH (grado reactivo). El recipiente se selló herméticamente y se colocó en un baño de aceite que se agitó 130 °C (temperatura de baño de aceite) durante 3 días la mezcla de reacción entonces se enfrio a temperatura ambiente y se transfirió a un matraz de cuello único para evaporación bajo presión reducida. La remoción del solvente dio un residuo rojo café que se trató con 30 mi de agua para dar una suspensión café. El sólido se recolectó por filtración y se lavó con 50 mi de agua tres veces y secó sobre un embudo de filtración in vacuo para proporcionar 0.96 g de sólido amarillo claro. El rendimiento fue de 90 %, ESI-MS: m/z 395.5 (M+H+) . HRMS calculado 395.1979, encontrado 395.1973; RMN 1ti (CDC13) : d 8.329 (d, J = 5.0, 2H) , 8.101 (d, J = 7.5, 2H) , 7.734 (d, J = 7.5, 2H) , 7.655 (s, 1H) , 7.509 (m, 6H) , 6.530 (t, J = 4.5, 1H) , 3.836 (t, J = 4.5, J = 5.0, 4H) , 3.394 (t, J = 5.0, J = 4.5, 4H) . Esquema 3 de Reacción (Figura 9) Se sintetizó 3-cloro-6-fenilpiridazin-4-ol de acuerdo al procedimiento descrito por Coudert, P., et al., supra . 4 , 6-difenil-3- ( -pirimidin-2-ilpiperazin-l-il ) piridazina (M 01-5-188 H) Una mezcla de 3-cloro-4 , 6-difenilpiridazina (267 mg, 1.0 mmol, 1- (2-pirimidil) piperazina (656 mg, 4.0 mmol) en 3 mi de 1-BuOH se calentó con agitación a 130°C durante 3 días. El solvente se removió por evaporación in vacuo, el residuo se trató con agua para dar una suspensión. El sólido entonces se filtró, se lavó con agua, se secó sobre embudo de filtración in vacuo para dar un sólido rosa claro (320 mg, 0.81 mmol, rendimiento 81.1 %). ESI-MS: m/z 395.5 (M+H+) . HR S calculado 395.979, encontrado 395.1973; RMN XH (CDC13) : d 8.329 (d, J = 5.0, 2H) , 8.101 (d, J = 7.5, 2H) , 7.734 (d, J = 7.5, 2H) , 7.655 (s, 1H) , 7.509 (m, 6H) , 6.530 (t, J = 4.5, 1H) , 3.836 (t, J = 4.5, 3 = 5.0, 4H) , 3.394 (t, J = 5.0, 3=4.5, 4H) . D . Preparación de 4-piridil-6-fenil-3- ( 4-pirimidin-2-ilpiperazin-l-il) piridazina (M 01-6-189WH) Se preparó 4-piridil-6-fenil-3- ( 4-pirimidin-2-ilpiperazin-1 -il ) piridazina (M 01-6-189WH) por dos esquemas de síntesis como se representa en las Figuras 10(A) y 10(B), que se llevarán a cabo como se describe en detalle en la presente. Los varios esquemas de reacción (Esquemas 1 y 2) en general son aplicables a los compuestos de la presente invención y no se restringen en la utilidad sólo a la preparación de MW01-2-189WH . Esquema 1 de Reacción Se sintetizó 3-cloro-6-fenilpiridazin-4 -ol de acuerdo al procedimiento descrito por Coudert, P., et al., supra. 6-fenil-3- (4- (pirimidin-2-il ) piperazin-1-i1 ) piridazin-4-ol (MW01-7-121WH) Este compuesto se preparó a partir de 3-cloro-4-hidroxi-6-fenilpiridazina (14 g, 68 mmol). Una mezcla de 3-cloro-4 , 6-difenilpiridazina (267 mg, 1.0 mmol), l-(2-pirimidil ) piperazina (656 mg, 4.0 mmol) en 3 mi de 1-BuOH se calentó con agitación a 130°C durante 3 días. El solvente se removió por evaporación in vacuo, el residuo se trató con agua para dar una suspensión. El sólido entonces se filtró, se lavó con agua, se secó sobre embudo de filtración in vacuo para dar sólido rosa claro produciendo un sólido blanco (22.1 g, 66 mmol, 97.3 %). ESI-MS: m/z 335.2 (M+H+) . RMN 1H (DMSO): d 8.406 (d, J = 6.5, 2H) , 7.740 (d, J = 4.0, 2H) , 7.558 (s, 3H) , 6.686 (t, J = 4.8, J = 4.4, 1H) , 6.841 (s, 1H) , 3.881 (s, 4H) , 3.620 (s, 4H) , 3.776 (s, 4H) . 4-cloro-6-fenil-3- ( 4-pirimidin-2-ilpiperazi -l-il )piridazina (MW01-6-127WH) Se suspendió 6-fenil-3- ( 4-pirimidin-2-ilpiperazin-l-il ) piridazin-4-ol lh (22.0 g, 66 mmol) en 75 mi de oxicloruro de fósforo y se calentó con agitación a 100°C durante 3 horas.
Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla se vertió en hielo triturado. La mezcla entonces se neutralizó con solución de NaOH para dar suspensión blanca. El precipitado se filtró, se lavó con agua, se secó sobre embudo de filtración para proporcionar sólido blanco (21.3 g, 60.3 mmol, 91.4 %). ESI- S: m/z 353.4 (M+H+) . RMN XH (CDC13) : d 8.377 (d, J = 4.5, 2H) , 8.036 (d, J = 7.5, 2H) , 7.833 (s, 1H) , 7.508 (m, 3H), 6.564 (t, J = 4.5, 1H) , 4.073 (t, J = 4.0, J = 4.5, 4H) , 3.672 (t, J = 4.0, J = 4.5, 4H) . 4-piridil-6-fenil-3- ( 4-pirimidin-2-ilpiperazin-l-il ) piridazina (MW01-6-189WH) En un tubo de reacción, se adicionaron WH-6-127 (1.4 g, 4.0 mmol), polvo de K2C03 (1.7 g, 12.4 mmol), Pd(PPh3)4 (240 mg, 0.2 mmol), ácido 4 -piridinaborónico (664 mg, 5.4 mmol) y 20 mi de DME . Entonces se enjuagó con argón a través del tubo durante 3 minutos. El tubo entonces se selló y herméticamente se calentó con agitación a 120 grados durante 24 horas. Después del enfriamiento, la mezcla se filtró a través de una tierra de celita, el filtrado entonces se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna eluyendo con acetato de etilo: éter de petróleo 1:4. Se obtuvieron cristales tipo aguja amarillo claro (0.65 g, 1.65 mmol, rendimiento 41.2 %). Confirmado por ESI-MS y RMN. ESI-MS: m/z 396.2 (M+H+) . RMN 1H (CDC13) : d 8.809 (d, J = 6.0, 2H) , 8.335 (d, J = 5.0, 2H) , 8.090 (d, J = 7.5, 2H) , 7.750 (m, 6H) , 6.543 (t, J = 4.5, 1H) , 3.868 (t, J = 5.0, 4H) , 3.404 (t, J = 5.0, 4H) . Esquema 2 de Reacción 4, 5-dihidro-6-fenil-4- (piridin-4-il)piridazin-3 (2H) -ona A un matraz de fondo redondo de tres cuellos de 200 mi, equipado con una barra magnética de agitación, embudo de adición de igualación de presión de 150 mi, condensador de reflujo y un tapón de vidrio, se adicionaron 21 g (135 mmol) de 4-bromopiridina y 70 de THF anhidro. El sistema se secó en horno y se enjuagó con argón antes del uso. Se colocaron 135 mi (135 mmol) de solución en THF de bromuro de fenilmagnesio (1M) en el embudo de adición de igualación de presión. Entonces, se adicionó gota a gota solución de Grignard durante un periodo de 10 minutos. Después de la adición, la reacción se agitó durante 15 minutos para la terminación. La solución del reactivo de Grignard entonces se obtuvo. Se adicionó una solución de bromuro de 4-piridilmagnesio obtenida anteriormente a una suspensión caliente del compuesto de 6-fenilpiridazinona 7.8 g (45 mmol) en tolueno seco (50 mi) . La mezcla se sometió a reflujo durante 8 horas, se dejó durante la noche a temperatura ambiente, luego se descompuso con una solución saturada de cloruro de amonio. La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo con 100 mi de acetato de etilo. El solvente se removió y el residuo se cristalizó de etanol. Los cristales se recolectaron por filtración y se secaron sobre un embudo de vidrio sinterizado con frita in vacuo para dar 5.6 g de cristales blancos. El rendimiento fue de 50 %, confirmado por ESI-MS. ESI-MS: m/z 252.1 (M+H+) . 6-fenil-4- (piridin-4-il)piridazin-3 (2H) -ona Se colocaron 4.4 g (17.5 mmol) de 6-piridazinona obtenida anteriormente en un matraz de fondo redondo de cuello único de 50 mi seguido por 4.7 g (35 mmol) de cloruro de cobre (II) anhidro y luego 20 mi de acetonitrilo para dar una suspensión amarilla café. Se conectó un condensador de reflujo al matraz y un tubo seco relleno con CaCl2 se adaptó a la parte superior del condensador. La mezcla de reacción se calentó a reflujo en un baño de aceite (110°C) durante 3 horas. El color de la suspensión de reacción cambió a amarillo oscuro una vez que inició el reflujo. Después del término de la reacción (monitoreada por HPLC) , el matraz se removió del baño de aceite se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se vertió sobre 200 g de hielo triturado y se agitó vigorosamente durante 10 minutos para dar un precipitado gris y liquido azul. El precipitado entonces se recolectó por filtración (pH del filtrado fue 1.5-2.0), y se lavó con 50 mi de una solución de HC1 1N para librar el sólido de cualquier subproducto de cobre restante. Esto se siguió por lavado con 100 mi de agua Milli-Q para librar el ácido en el sólido, y se monitoriza al verificar el valor ce pH del filtrado. El sólido se lavó hasta que el filtrado mostró un pH de 7, después de aproximadamente lavados. El sólido se secó sobre un embudo de vidrio sinterizado con frita in vacuo para dar 3.9 g de un sólido gris azul. El rendimiento fue de 90 %, confirmado por ESI-MS. ESI-MS: m/z 250.1 (M+H+) . 3-cloro-6-fenil-4-(piridin-4-il)piridazina Se colocaron 2.0 g (8 mmol) de 6-fenilpiridazinona obtenida anteriormente y 10 mi (54 mmol) de oxicloruro de fósforo (grado reactivo, Aldrich) en un matraz de fondo redondo de cuello único de 50 mi. El matraz se conectó con un condensador de reflujo y un tubo seco relleno con CaCl2 se adaptó a la parte superior del condensador. (Se formó gas de HC1 en la reacción de modo que puede ser necesaria una solución básica tal como NaOH para absorber el HC1 en una síntesis a gran escala) . La mezcla de reacción se agitó en un baño de aceite (90°C) durante 2 horas, luego se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en hielo triturado. (Se puede descomponer el oxicloruro de fósforo por agua para dar HC1 y H3PO4) . La mezcla entonces se agitó vigorosamente durante 10 minutos para dar una suspensión blanca. La suspensión se neutralizó con una solución de NaOH 2N hasta que el pH de la suspensión fue pH = 7. El precipitado se filtró, se lavó tres veces con 100 mi de agua y se secó sobre un embudo de vidrio sinterizado con frita in vacuo para proporcionar 1.8 g de un polvo rosa claro. El rendimiento fue de 85 %, confirmado por ESI-MS. ESI-MS: m/z 268.4 (M+H+). 4-piridil-6-fenil-3- ( 4-pirimidin-2-ilpiperazin-l-il ) piridazina (MW01-6-189WH) Se colocaron 1.1 g (4.0 mmol) de 3-cloropiridazina obtenida anteriormente en un recipiente de presión de 30 mi seguido por la adición de 2.6 g (16.0 mmol) de l-(2-pirimidil ) piperazina y luego 15 mi de 1-BuOH (grado reactivo). El recipiente se selló herméticamente y se colocó en un baño de aceite y se agitó a 130°C (temperatura del baño de aceite) durante 3 días. La mezcla de reacción entonces se enfrió a temperatura ambiente y se transfirió a un matraz de cuello único para evaporación bajo presión reducida. La remoción del solvente dio un residuo rojo café que se trató con 30 mi de agua para dar una suspensión café. El sólido se recolectó por filtración y se lavó con 50 mi de agua tres veces y se secó sobre un embudo de filtración in vacuo para proporcionar 0.96 g de un sólido amarillo claro. El rendimiento fue de 90 %, confirmado por ESI-MS y RMN . ESI-MS: m/z 396.2 (M+H+) . RMN XH (CDC13) : d 8.809 (d, J = 6.0, 2H) , 8.335 (d, J = 5.0, 2H) , 8.090 (d, J = 7.5, 2H), 7.750 (m, 6H) , 6.543 (t, J = 4.5, 1H) , 3.868 (t, J = 5.0, 4H) , 3.404 (t, J = 5.0, 4H) . E. Preparación de N- ( ciclopropilmetil ) -6-fenil-4- (piridin-4-il) piridazin-3-amina (M 01-7-084 H) . Un esquema de síntesis para la preparación de N- ( ciclopropilmetil ) -6-fenil-4- (piridin-4-il) piridazin-3-amina (MW01-7-084WH) se representa en la Figura 11, y la síntesis se llevó a cabo como se describe en la presente. 4-cloro-6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona (M 01-6-093WH) Se sintetizó 4-cloro-6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona de acuerdo al procedimiento descrito por Coudert, P. [18]. 4-cloro-2- (metoximetil ) -6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona (MW01-7- 053WH) Una mezcla de clorpiridazinona 1 (25.5 g, 0.12 mol), 4-N, N-dimetilaminopiridina (0.20 g) e i-Pr2NEt (26.7 g, 0.21 mol) en CH2CI2 anhidro (300 mi) se agitó a 0°C (baño de hielo) durante 30 minutos. Se adicionó cloruro de metoximetilo (25 g, 0.31 mol) y la mezcla se agitó a 0°C durante 1 hora y luego se dejó calentar a temperatura ambiente. La reacción se agitó a temperatura ambiente hasta estar completa. El solvente entonces se removió in vacuo, el residuo se trató con agua, se lavó con solución diluida de Na2C03 y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre Na2SC> anhidro, se filtró y se evaporó. El residuo entonces se purificó por recristalización de etanol al 95 % para dar 20.1 de solución amarillo claro. Rendimiento 66.9 %. 6-fenil-4- (piridin-4-il ) piridazin-3 (2H) -ona (M 01-7-069 H) La piridazinona protegida (MW01-7-053 H (1.0 equivalente) se mezcló con ácido arilborónico (1.37 equivalente), Pd(PPh3)4 (0.05 equivalente) y K2C03 (3.1 equivalente) y 200 mL de DME en un recipiente de presión de 350 mi, se enjuagó con argón durante 3 minutos, y la mezcla entonces se agitó y se sometió a reflujo (baño de aceite, 120°C) hasta que ha desaparecido el material de inicio. Después del enfriamiento, la solución se concentró a sequedad bajo presión reducida, el residuo se trató con agua y se filtró completamente. La torta del filtro se lavó con agua sobre embudo de filtración y luego se usó para el siguiente paso directamente. El residuo obtenido anteriormente se disolvió en 200 mi de EtOH, se adicionó HC1 6N (200 mL) y la mezcla de reacción se sometió a reflujo (baño de aceite, 120°C) durante 6 horas, luego se dejó enfriar a temperatura ambiente, y se concentró a sequedad bajo presión reducida. El residuo se neutralizó con solución diluida de NaOH. La suspensión entonces se filtró, se lavó con agua y se secó sobre un embudo de filtración. La recristalización de etanol al 90 % proporcionó sólido amarillo café. Rendimiento 80.4 %. ESI-MS: m/z 294.3 (M+H+). 3-cloro-6-fenil-4- (piridin-4-il ) piridazin (M 01-7-076WH) Se suspendió 3-cloro-6-fenil-4- (piridin-4-il ) piridazina (MW01-7-076WH) (66 mmol) en 75 mi de oxicloruro de fósforo y se calentó con agitación a 100°C durante 3 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla se vertió en hielo triturado. La mezcla entonces se neutralizó con solución de NaOH para dar suspensión blanca. El precipitado se filtró, se lavó con agua, se secó sobre embudo de filtración para producir un sólido amarillo claro. ESI-MS: m/z 268.4 (M+H+) . N- ( ciclopropilmetil ) -6-fenil-4- (piridin-4-il) piridazin-3-amina (MW01-7-084WH) Una mezcla de N- ( ciclopropilmetil ) -6-fenil- - (piridin-4-il) piridazin-3-amina (M 01-7-084WH) (0.5 mmol), C-ciclopropil-metilamina (2.0 mmol) en 3 mi de 1-BuOH se calentó con agitación a 130°C durante 7 días. El solvente se removió por evaporación in vacuo, el residuo se trató con agua para dar una suspensión. El sólido entonces se filtró, se lavó con agua, luego acetato de etilo: éter de petróleo 1:3, se secó sobre embudo de filtración in vacuo produciendo sólido gris. ESI-MS: m/z 330.4 (M+H+) . F . Preparación de 3- ( 4-metilpiperazin-l-il ) -6-fenil-4- (piridin-4-il) piridazina (MW01-7-085WH) Una mezcla de 3-cloro-6-fenil-4- (piridin-4-il ) piridazina (MW01-7-076WH) (0.5 mmol), 1-metil-piperazina (2.0 mmol) en 3 mi de 1-BuOH se calentó con agitación a 130°C durante aproximadamente 7 días. El solvente se removió por evaporación in vacuo, el residuo se trató con agua para dar una suspensión. El sólido entonces se filtró completamente, se lavó con agua, luego acetato de etilo: éter de petróleo 1:3, se secó sobre embudo de filtración in vacuo para producir un sólido café. ESI-MS: m/z 332.2 (M+H+) . Un esquema de reacción de síntesis para la preparación de 3- ( 4-metilpiperazin-l-il ) -6-fenil-4- (piridin-4-il) piridazina (MW01-7-086WH) se representa en la Figura 12. G. Preparación de , 6-difenil-3-piperazinilpiridazina (MW01-7-133WH) En la Figura 13 se representa un esquema de reacción de síntesis para la preparación de 4 , 6-difenil-3-piperazinilpiridazina (MW01-7-133WH) , y la síntesis se llevó a cabo como se describe en la presente. El compuesto se preparó a partir de 3-cloro-4 , 6-difenilpiridazina (533 mg, 20 mmol) de la misma manera como se describe para MW01-7-057WH, produciendo un sólido amarillo claro (550 mg, 17.4 mmol, rendimiento 86.9 %). ESI-MS: m/z 317.3 (M+H+) . RMN 1H (CDC13) : d 8.086 (d, J = 7.5, 2H) , 7.705 (d, J = 7.5, 2H) , 7.619 (s, 1H) , 7.498 (m, 6H) , 3.318 (d, J = 4.0, 4H) , 2.932 (d, J = 4.0, 4H) , 1.896 (s, 1H) . H. Preparación de 2- (4- ( 6-fenil-4- (piperidin-l-il) piridazin-3-il) piperazin-1-i1 ) pirimidina ( 01-7-107WH) En la Figura 14 se representa un esquema de reacción de síntesis para la preparación de 2- (4- ( 6-fenil-4- (piperidin-l-il) piridazin-3-il) piperazin-l-il) pirimidina (MW01-7-107 H), y la síntesis se llevó a cabo como se describe en la presente. El compuesto se preparó a partir de M 01-6-127WH (200 mg, 0.57 mmol) de la misma manera como se describe para MW 01 - 7 - 057 H , produciendo un sólido amarillo claro (220 mg, 0.55 mmol, rendimiento 96.3 %) . ESI-MS: m/z 402.5 (M+H+) .
Preparación de 6-metil-4-fenil-3- ( 4 -pirimidin-2-ilpiperazin-l-il ) piridazina (MW01-7-057) En la Figura 15 se representa un esquema de reacción de síntesis para la preparación de 6-metil-4-fenil-3- ( 4-pirimidin-2-ilpiperazin-l-il ) piridazina (MW01-7-057 ) , y la síntesis se llevó a cabo como se describe en la presente. Una mezcla de 3-cloro-6-metil-4-fenilpiridazina (100 mg, 0.5 mmol), 1- ( 2-pirimidil ) piperazina (400 mg, 2.0 mmol) en 3 mi de 1-BuOH se calentó con agitación a 130°C durante 7 días. El solvente se removió por evaporación in vacuo, el residuo se trató con agua para dar una suspensión. El sólido entonces se filtró completamente, se lavó con agua, luego acetato de etilo: éter de petróleo 1:3, se secó sobre embudo de filtración in vacuo para dar un sólido amarillo claro (68 mg, 0.20 mmol, rendimiento 41.7 %). Pureza >95 % ; ESI-MS: m/z 333.1 ( +H+) . RMN 1H (CDC13) : d 8.310 (d, J = 5.0, 2H), 7.678 (d, J = 7.5, 2H) , 7.476 (m, 3H) , 7.119 (s, H) , 6.509 (t, J = 4.5, 1H) , 3.785 (t, J = 4.5, J = 5.0, 4H) , 3.277 (t, J = 4.5, J = 5.0, 4H) , 2.669 (s, 3H) . Ejemplo 2 Ensayos para Confirmar la Actividad de Compuestos de Piridazina Los siguientes ensayos se pueden usar para confirmar la actividad de los compuestos de piridazina. Ensayos de cultivo celular.- Los ensayos basados en células de la actividad dependiente de la concentración de un compuesto de la investigación se llevarán a cabo usando métodos descritos anteriormente (Mirzoeva et al., J Med Chem 45:563-566, 2002). Células microgliales de ratón BV-2 (1.25 x 104 células/concavidad en una placa de 48 concavidades) se cultivaron durante un día en medio aMEM que contiene 10 % de suero bovino fetal (FBS), y luego se trataron en medio libre de suero durante 16 horas con ya sea amortiguador de control o el lipopolisacárido de estimulo de activación glial normal (LSP, de Salmonella typhimurium; 100 ng/ml de concentración final) en la presencia de diluyente o componente. Se prepararán soluciones concentradas (20 mM) de los compuestos en dimetilsulfóxido (DMSO). Las soluciones para los tratamientos celulares se prepararán por dilución de las soluciones concentradas en medio libre de suero inmediatamente antes de la adición a las células. Las concavidades de control contendrán la misma concentración final de DMSO como las concavidades que contienen el compuesto. Se ha determinado anteriormente que esta concentración de DMSO no es tóxica a las células (Mirzoeva et al., Brain Res. 844:126-134, 1999). La acumulación de nitrito, el metabolito estable de óxido nítrico (NO) , se medirá en medio condicionado de BV-2 por el ensayo de Griess como se describe anteriormente (Mirzoeva et al., Brain Res. 844:126-134, 999; Mirzoeva et al., J Med Chem 45:563-566, 2002) . Se medirán los niveles de IL-?ß en Usados celulares y TNFa en medio condicionado por ELISA (Biosource International) como por las instrucciones del fabricante. Se analizarán los Usados celulares por transferencias Western como se describe ( irzoeva et al., J Med Chem, 2002) para determinar los niveles de óxido nitrico-sintasa inducible (iNOS) , ciclooxigenasa-2 (COX-2) y apolipoproteina E (apoE) . Para mediciones de apoE, se preparó neuroglia mezclada primaria de rata y se estimuló con ?ß?_42 oligomérico humanos (10 µ?) como se describe anteriormente (Mirzoeva et al., 2002, supra) . Los anticuerpos y diluciones usados para las transferencias Western serán como sigue: anti-COX-2 (1:1000, Santa Cruz), anti-iNOS (1:1000, Transduction Laboratories), anti-apoE (1:1000) . Se usará anticuerpo contra ß-actina (dilución 1:500,000, Sigma) para confirmar carga proteina igual entre las muestras. Estudios de Eficiencia in vivo en Ratones. El diseño de estudio y la paradigma de tratamiento para la infusión intracerebroventricular (ICV) de ?ß?-42 oligomérico humano en el ratón será como se describe anteriormente (Craft et al., Neurobiol Aging 25:1283-1292, 2004b), excepto que la administración del compuesto será por mes. Ratones C57B1/6 hembras (Harían) que pesan 20-25 g (3-4 meses de edad) se alojarán en una instalación libre de patógenos bajo un ciclo aproximado de 12 horas/12 horas de oscuridad y luz y tendrán acceso ad libitum a alimento y agua. Se administrarán los ratones por cebadura oral con ya sea el compuesto de prueba (2.5 mg/kg/día) o control con solvente DMSO al 10 %) en una suspensión de carboximetilcelulosa al 0.5 % (p/v) . El tratamiento de una vez por día empezará en el día 21 después del inicio de la infusión de ICV ?ß y continuará durante 14 días. Comenzando en el día 50 después del inicio de la infusión ICV de ?ß, la prueba de laberinto Y de alternación espontánea se usará para evaluar el aprendizaje espacial dependiente del hipocampo como se describe anteriormente (Craft et al., J Mol Neurosci 24:115-122, 2004a). De forma breve, cada ratón se colocará en el brazo de "inicio" y luego se liberará para elegir uno de los otros dos brazos. El ratón se bloqueará del que salga del brazo elegido durante 30 segundos luego se colocarán de regreso en el brazo de inicio y se liberarán nuevamente para elegir uno de los otros dos brazos. Si la segunda elección es diferente de la primera, el ratón se puntuará como alternante. Se probarán ratones durante 10 días con un ensayo por día, y se calculará un por ciento de alteración media para cada ratón. En el día 60 después del inicio de la infusión ICV de ?ß, los ratones se anestesiarán con pentobarbital (50 mg/kg) y se dará por perfusión con un amortiguador HEPES (10 mM, pH 7.2) que contiene un cóctel de inhibidores de proteasa (1 µq/ l de leupeptina, dititreitol 1 µ?, vanadato de sodio 2 mM, fenilmetilsulfonilfluoruro 1 µ?) . El cerebro se removerá y se biseccionará longitudinalmente como se describe anteriormente (Craft et al., Neurobiolo Aging 25:1283-1292, 2004b). La mitad derecha del cerebro se fijará en paraformaldehido al 4 % (v/v) y se incrustará en parafina para histología. El hipocampo se diseccionará de la mitad izquierda del cerebro y se congelará inmediatamente para evaluación bioquímica subsiguiente. Se separarán sobrenadantes de extracto hipocampal por dounce y ultrasonido en amortiguador HEPES que contiene un cóctel de inhibidores de proteasa, seguido por centrifugación como se describe (Craft et al., 2004b, supra) . Se medirán los niveles de IL-?ß y TNFa en los sobrenadantes hipocampales por ELISA (Biosource International) mediante las instrucciones del fabricante. Los niveles de S100B en los sobrenadantes hipocampales se medirán por un ELISA basado en europio esencialmente como se describe anteriormente (Van Eldik y Griffin, Biochem Biophys Acta 1223:398-403, 1994). Se cuantificarán los niveles de sinaptofisina en los sobrenadantes hipocampales por ELISA siguiendo el procedimiento descrito anteriormente (Craft et al., 2004b, supra). Se determinarán los niveles de PSD-95 por transferencias Western usando anticuerpos anti-PSD-95 (dilución 1:100,000; Upstate Biotechnology) como se describe (Craft et al. , 2004b) . La detección inmunohistoquimica de astrocitos activados y microglia se realizará en secciones de 10 µp? como se describe anteriormente (Craft et al., 2004b, supra), con anticuerpos anti-GFAP (1:1500; Sigma) y anti-F4/80 (1:100; Serotek) , respectivamente, usando el ratón en ratón o kits de inmunodetección Vectastain Universal Elite ABC (Vector/Novocastra) y desarrollo con sustrato de diaminobencidina (DAB). Se cuentan manualmente los cuerpos celulares en el hipocampo de tres secciones marcadas con F4/80 y GFAP colocadas a -1.8, -2.1, y -2.3 mm desde bregma. Se realizará la inmunohistoquimica de ?ß con un anticuerpo de conejo anti-?ß humano como se describe anteriormente (Craft et al., 2004b, supra). Se determinarán las cuentas celulares y las cuentas de placas amiloides por dos observadores que no saben nada y el área de placas amiloides se determinará como se describe anteriormente (Craft et al., 2004b, supra). Se medirá el daño neuronal mediado por peroxinitrito con un anticuerpo anti-nitrotirosina (1:125; Chemicon) , usando el kit Vectastain Rabbit Elite ABC. Para cuentas celulares de nitrotirosina , todos los cuerpos celulares teñidos con DAB en las capas neuronales del hipocampo y subiculum se contarán en tres secciones aproximadamente adyacentes a aquéllas usadas para análisis por F4/80 y GFAP, como se describe (Craft et al. , 2004b, supra) . Estabilidad in vitro, Biodisponibilidad Oral y Captación Cerebral. La estabilidad de los compuestos (1 µ?) en una incubación normal con microsomas de hígado de rata (BD Biosciences) y un sistema de regeneración de NADPH será a 37 °C durante 30 minutos y 120 minutos. Las reacciones se detendrán por acetonitrilo, y la mezcla de reacción se centrifugará a 16,000 xg durante 10 minutos. Se analizarán 10 µ? del sobrenadante por HPLC calibrada para cuantificar el porcentaje de la cantidad inicial del compuesto que permanece después de la incubación. El sistema de HPLC (Dionex Corp., Sunnyvale, CA) incluye una bomba Dionex P480, una columna Phenomenex Luna C18 (250 x 2.0 mm, 5 µ?a) con una columna guardia (Phenomenex, Torrance, CA) y un detector ultravioleta (UV) Dionex UVD340U. La fase móvil consistirá de ácido fórmico al 0.1 % como reactivo A y 0.08 % de ácido fórmico/agua en 80 % de acetonitrilo como reactivo B, a una velocidad de flujo de 0.2 mi por minuto. El gradiente consistirá de los siguientes cambios de elusión de gradiente lineal e isocrático en el reactivo B: isocrático al 60 % de 0 a 5 minutos, 60 % a 90 % de 5 a 39 minutos, isocrático a 90 % hasta 44 minutos. Se realizará la cuantificación de picos en base a la absorción medida a 260 nm con relación a una curva normal obtenida al usar diluciones en serie del compuesto. Para estimar la biodisponibilidad oral (concentración del compuesto en la sangre como una función del tiempo después de la administración oral) y para obtener entendimiento de la captación cerebral potencial, se administrará un compuesto (2.5 mg/kg) al ratón por cebadura oral en una suspensión de carboximetilcelulosa al 0.5 % (p/v) . A 5, 15, 60 y 120 minutos después de la administración del compuesto, los animales se anestesiarán con pentobarbital (50 mg/kg) . Se recolectará sangre por punción intracardiaca , se recolectará en tubos con heparina, y se obtendrá el plasma por centrifugación. Los ratones se someterán a perfusión con un amortiguador HEPES (10 mM, pH 7.2) que contiene un cóctel de inhibidores de proteasa (1 g/ml de leupeptina, dititreitol 1 µ?, vanadato de sodio 2 mM, fenilmetilsulfonilfluoruro 1 µ?) , y los cerebros se removerán y pesarán. Se prepararán homogeneizados cerebrales por dounce y ultrasonido en el amortiguador HEPES que contiene un cóctel de inhibidores de proteasa. Los homogeneizados cerebrales se centrifugarán a 12000 xg durante 10 minutos y el sobrenadante se acidificará al diluir 1:3 con ácido fórmico al 0.1 % (Fluka) . La extracción en fase sólida seguida por análisis por HPLC se usará para cuantificar la cantidad del compuesto en los sobrenadantes cerebrales. Brevemente, se acondicionarán cartuchos (Sep-PakMR C18, aters) con 1 mi de acetonitrilo (grado HPLC, E D Biosciences) y se equilibrarán con 1 mi de agua. Se usará un análogo estructural del compuesto como una norma interna. El sobrenadante cerebral acidificado se adicionará al cartucho seguido por un lavado de 1 mi con 30 % de acetonitrilo. El compuesto se eluirá del cartucho usando acetonitrilo al 80 %. El producto eluido se evaporará a sequedad, se reconstituirá en 0.08 % de ácido fórmico/agua en acetonitrilo al 80 % y se analizará por HPLC usando el siguiente gradiente en el reactivo B: de 0 % a 60 % de 2 a 5 minutos, isocrático al 65 % hasta 7 minutos, 65 % a 80 % de 7 a 12 minutos, isocrático al 80 % hasta 15 minutos, de 89 % a 100 % de 15 a 18 minutos e isocrático a 100 % hasta 23 minutos. Las muestras de plasma se de sp r o t e i n i z a r án en ácido perclórico 0.1M y se centrifugarán a 12000 xg durante 10 minutos. El sobrenadante se neutralizará con NaOH 1M luego se extraerá con dicloromet ano , y las capas se separarán a 3000 xg durante 5 minutos. Las fases orgánicas de tres extracciones sucesivas se mezclarán y luego evaporarán a sequedad bajo presión reducida. El residuo seco se •reconstituirá en 50 µ? de reactivo B, y 10 µ? del material reconstituido se analizará por HPLC usando el gradiente descrito anteriormente para sobrenadantes cerebrales .
Supresión de Inflamación de CNS versus Periférico. Se administrarán a los ratones por cebadura oral un compuesto (2.5 mg/kg/dia) o diluyente (DIVISO al 10 %) en una suspensión de carboximetilcelulosa al 0.5 % (p/v) una vez por día durante dos semanas. Después de la última administración, los ratones se inyectarán intraperitonealmente (i.p.) con 10 mg/kg de LPS. Los ratones de control se inyectarán con solución salina. Seis horas después del estimulo con LPS, se anestesiarán los ratones con pentobarbital (50 mg/kg) y se extraerá sangre por punción intracardiaca , se deja coagular y se centrifuga para preparación de suero. Se removerán los cerebros y se procesarán como se describe anteriormente. Se medirán los niveles de IL-?ß y TNFa en los sobrenadantes cerebrales y en el suero usando un ensayo múltiple de MSD según las instrucciones del fabricante (Meso Scale Discovery, Gaithersbur, MD) . Toxicidad Hepática Después de Administración in vivo Crónica del Compuesto. A los ratones se les administrará por cebadura oral ya sea el compuesto de prueba (2.5 mg/kg/dia) o diluyente (DIVISO al 10 %) en una suspensión de carboximetilcelulosa al 0.5 % (p/v) una vez por día durante dos semanas. Los ratones se anestesiarán y sacrificarán como se describe anteriormente. Se removerán los hígados, se fijarán en paraformaldehído al 4 % (v/v) y se incrustarán en parafina para histología. Para valorar la toxicidad histológica, se teñirán secciones hepáticas de 4 µp? con hematoxilina y eosina. Dos observadores independientes que no saben nada acerca de los grupos de tratamiento realizarán la valoración microscópica del tejido para lesión. Laberinto de Agua de Morris. Esta prueba se basa en la prueba de laberinto de natación para memoria espacial (Morris, Learn Mot 12:239-260, 1981; J Neurosci Methods 11:47-60, 1984) y aprovecha la capacidad natural para nadar de los roedores y la facilidad de manipular pistas alrededor del laberinto. En esta tarea, se coloca un ratón en una piscina de liquido que se hace opaco por la adición de pintura en polvo al temple no tóxica. El ratón entonces nada hasta que se encuentra una plataforma de escape (juntada justo por debajo de la superficie del agua) . El encontrar la plataforma permite que el ratón escape del agua y por lo tanto se refuerza de manera positiva. Cuando la plataforma se mantiene en la misma posición, el animal aprende rápidamente a usar pistas distantes para localizar la posición de la plataforma, aún si el ratón se coloca en la piscina en diferentes posiciones de inicio. El protocolo experimental para la prueba de laberinto de Morris es como se describe en Ohno et al., (Eur. J. Neurosci. 2006, 23(8): 2235-40; Learn Mern 2005, 12(3): 211-5) . Brevemente, la piscina es de 1.2 m de diámetro y se elabora de metal blanco. El agua se mantiene a 25 ± 1°C y se hace opaca con pintura blanca no tóxica para pintar la plataforma cuadrada blanca de escape (10 cm x 10 cm) . Durante el entrenamiento, la plataforma se sumerge (1 cm) por abajo de la superficie del agua y permanece en la misma posición para evitar desviaciones del cuadrante. Los ratones reciben seis ensayos por dia durante 4 días (3 bloques de dos ensayos; intervalos intra-ensayos de 1 minuto, intervalos intra-bloque de 1 hora) . El ratón se coloca en el agua dando hacia la pared de la piscina y se deja alcanzar la plataforma. La posición de inicio varia entre cuatro ubicaciones de una manera seudoaleatoria para cada ensayo. El ensayo termina cuando un animal sube en la plataforma o cuando ha transcurrido un máximo de 60 segundos. Se coloca al ratón en la plataforma durante 60 segundos antes y después de cada ensayo. Al final del entrenamiento, a todos los ratones se les da una prueba de sonda con la plataforma removida de la piscina. El comportamiento del ratón se registra por una cámara de vídeo y se analiza por cómputo para varios parámetros telecomunicación latencia para encontrar la plataforma, distancia total recorrida y el por ciento de tiempo pasado en el cuadrante obj etivo . A los 60 días después de la operación, se anestesiarán los ratones y se someterán a perfusión con amortiguador Hepes que contiene un cóctel de inhibidores de proteasa. Los cerebros entonces se remueven y se seccionan longitudinalmente. La mitad derecha del cerebro se fija en una solución de amortiguador de fosfato/paraformaldehido y se incrusta en parafina para examen histológico, en tanto que se aisla el hipocampo del hemisferio izquierdo y se congela inmediatamente para evaluación bioquímica de puntos finales. Ejemplo 3 Eficiencia en el Modelo de Ratón Tg6799 5X FAD Se probará MW01-2-151SRM en el ratón Tg6799 a 5, 10 y 25 mg/kg. Como antes, se determinarán los puntos finales bioquímicos de disfunción sináptica y neuroinflamación y el punto final de comportamiento en laberinto Y. Se propone una mayor dosis en base al inicio de la administración a animales que están ya mostrando signos de patología en base a la caracterización de la tensión. Más animales se necesitan para que se compare el significado al modelo de infusión y más tiempo debido a la expansión requerida de la colonia mediante reproducción . Ejemplo 4 Selección del Compuesto de Fármaco Guía Los siguientes ocho compuestos se sintetizaron: MW01-4-179LKM; MW01-2-151SRM; MW01-7-107WH; MW01-6-189WH; MW01-7-084WH, MW01-7-085WH7 ) MW01-7-133WH; y MW01-7-057 H (ver Figuras 1 a 15 y Ejemplo 1) . A. Los compuestos se probaron en ensayos basados en células gliales para supresión dependiente de la concentración de puntos finales de neuroinflamación (óxido nítrico, IL-?ß) . Los ocho compuestos inhibieron la producción de IL-?ß inducida por LPS en células microgliales BV-2 de una manera dependiente de la concentración. Muchos compuestos también fueron selectivos, ya que no inhibieron la producción de óxido nítrico (NO) . La carencia de un efecto en la producción de NO se validó adicionalmente al no mostrar efecto en los niveles favorecidos de iNOS . No se dio efecto con respecto al mismo intervalo de concentración en el favorecimiento de COX-2. Los siguientes compuestos selectivos se prepararon: MW01-2-151SRM; MW01-4-179LKM; MW01-6-189WH; MW01-7-084WH; MW01-7-085WH; MW01-7-133 H; y MW01-7-057WH . Un compuesto, MW01-7-107WH, no fue selectivo ya que también inhibió la producción de NO, iNOS y COX-2 sobre los mismos intervalos de concentración. (Ver Figuras 16(A) a 23(C) que muestran los resultados de la actividad basada en células de MW01-2-151SRM; MW01-6-189WH; MW01-4-107 H; MW01-4-179LKM; MW01-7-084WH; MW01-7-085WH; MW01-7-133WH; y M 01-7-057WH en células microgliales BV-2) . B. Prueba de compuestos en modelo de ratón con infusión de ?ß humano para supresión de neuroinflamación y puntos finales bioquímicos de disfunción neuronal (IL-?ß, S100B, sinaptofisina ) . Específicamente, los siguientes cinco compuestos activos se probaron in vivo: M 01-2-151SRM; MW01-6-189WH; MW01-7-084WH, MW01-7-085WH; y MW01-7-057WH . Los mejores compuestos in vivo fueron MW01-2-151SRM y MW01-6-189 H . Estos dos compuestos bloquearon la expresión de IL-?ß y S100B, y previnieron la pérdida de PSD-95. El MW01-2-151SRM también impidió la pérdida de sinaptofisina . El MW01-6-189WH mostró una tendencia hacia prevenir la pérdida de sinaptofisina ; sin embargo, no se alcanzó significado estadístico debido a las limitaciones en el tamaño de muestra. MW01-7-084WH y MW01-7-085WH inhibieron la expresión de IL-?ß y S100B, e impidieron la pérdida de PSD-95. No fueron tan efectivos como MW01-2-151SRM al prevenir la pérdida de sinaptofisina . El MW01-7-057WH bloqueó la expresión de S100B y la pérdida de sinaptofisina, pero no bloqueó la expresión de IL-?ß o la pérdida de PSD-95. (Ver Figuras 24(A) a 28(E) que muestran los resultados de la actividad in vivo de MW01-2-151SRM; MW01-6-189WH; MW01-7-084WH; MW01-7-085WH; y MW01-7-057WH en el modelo de ratón con infusión de ?ß) . C. Los compuestos guía se probaron en el modelo de ratón con infusión de ?ß humano usando el ensayo de comportamiento de laberinto Y a 1.25, 2.5, 5 y 10 mg/kg. Los puntos finales bioquímicos de neuroinflamación (niveles de hipocampo de IL-?a, TNFa) se basan en mecanismos propuestos de acción, y un punto final bioquímico de disfunción sináptica (niveles de hipocampo de sinaptofisina ) se usa, así como un punto final de comportamiento de laberinto Y. MW01-2-151SRM, MW01-6-189WH, y MW01-7-057WH fueron significativamente efectivos al prevenir el déficit de comportamiento de laberinto Y ocasionado por infusión con ?ß humano. W01-7-084WH y MW01-7-085WH mostraron una tendencia hacia prevenir el déficit de comportamiento del laberinto Y. Ejemplo 5 Ensayos de Inhibición de Canal de hERG y Ensayos de Intervalos de QT Cardiaco Se han seleccionado compuestos para la unión e inhibición del canal de iones potasio de hERG ( éter-a-go-go humano) a fin de eliminar tempranamente en el proceso cualquier compuesto con alto potencial para inducir prolongación del intervalo de QT cardiaco en estudios posteriores debido a toxicidades fuera de objetivo. El canal de hERG conduce corrientes de potasio, rectificadoras, retrasadas, rápidamente activadoras, que contribuyen de manera critica a repolarización cardiaca. Las mutaciones en el gen del canal de hERG y el bloqueo inducido por fármaco de las corrientes se ha enlazado a repolarización retrasada de los potenciales de acción que dan por resultado intervalo de QT prolongado (Finlayson et al., 2004; Recanatini et al., 2005; Roden, 2004). La prolongación de QT se considera un factor de riesgo significativo contra seguridad cardiaca de nuevos fármacos. Por lo tanto, la consideración de seguridad cardiaca de manera temprana en el proceso de desarrollo al probar la inhibición del canal de hERG proporciona un medio eficiente y predictivo para valorar las capacidades potenciales de seguridad cardiaca de los compuestos. Además, la FDA (EUA) está considerando esto como un criterio de aprobación en el futuro y tiene recomendaciones especificas. Los ensayos hechos a la fecha han sido por un servicio comercial (MDS PharmaService ) . El ensayo inicial es un ensayo de unión a radioligando que prueba la capacidad del compuesto de prueba para competir con 3H-astemizol (una norma de referencia que se une a los canales de hERG con afinidad de nM) para la unión a canales de hERG recombinantes expresados de manera estable en células HEK-293 humanas. Esta linea celular se eligió debido a que es de origen humano, se ha caracterizado completamente con respecto a la electrofisiologia y farmacología de hERG y presenta las características esperadas de corriente de IKr así como sensibilidades farmacológicas esperadas, y se mantiene fácil el cultivo (Zhou et al., J. Gen Physiol. 1998, 111(6) : 781-94) . Una concentración individual (10 µ?) del compuesto de prueba se valora, y se calcula el % de inhibición de la unión a 3H-astemizol . En general, cualquier compuesto que muestre inhibición >50 % se prueba adicionalmente en el ensayo de actividad de canal de hERG. Esto es usual para selecciones de rendimiento medio pero no se recomienda en el documento de FDA y tiende a dar positivos falsos, como se evidencia por los resultados reportados más adelante. El ensayo de inhibición de la actividad de canal de hERG proporciona datos electrofisiológicos celulares completos acerca de los efectos del compuesto en la función del canal K+ de hERG. La metodología de sujeción con parche de células enteras se considera en general que es la determinación de norma de oro de la actividad del canal iónico, en lugar de medir simplemente la unión del canal. El procedimiento de prueba normal es usar de 3 a 5 concentraciones del compuesto en diluciones logarítmicas con cada concentración probada en triplicado (tres células). Esto permite un equilibrio entre el logro de una medición de IC50 razonablemente exacta contra un intervalo de concentraciones, y la reducción del desgaste celular que se presenta durante duraciones experimentales más prolongadas. Después del término de los procedimientos de dosis de compuesto-respuesta, un inhibidor de canal de hERG conocido, invención, se aplica como un control positivo. Los compuestos que exhiben inhibición de la actividad de canal de hERG se verifican como positivos (el ensayo de actividad de canal de hERG puede dar positivos falsos y negativos falsos) al probar in vivo la prolongación del intervalo de QT cardiaco. Los estudios de intervalo de QT se realizan al evaluar los compuestos para efectos en el intervalo de QT en electrocardiogramas Lead II medidos en cobayos anestesiados (Hirohashi et al., 1991, Arzneim.- Forsch./Drug Res 41:9-18), una de las especies recomendadas en el documento oficial de la FDA. Se administra vehículo o compuesto de manera oral a 15 mg/kg (volumen de dosis de 10 ml/kg) a grupos de cobayos machos (que pesan 330-350 g) , con 5 animales por grupo. Esta dosis corresponde a aproximadamente 20 veces la dosis terapéutica al tomar en cuenta el área superficial corporal de los animales. Se mide frecuencia cardiaca, presión sanguínea arterial, e intervalos de QT en la línea base, y a los 15, 30, 45 y 60 minutos después de la administración del compuesto. El sotalol administrado iv a 0.3 mg/kg sirve como el compuesto de control positivo. Los intervalos de QT se corrigen para cambios en la frecuencia cardiaca usando las fórmulas tanto de Bazett como de Fridericia. Cualquier incremento en los valores de intervalo de QT sobre los valores de la línea base que excedan el límite superior de confianza de 95 % de los cambios medios en el punto de tiempo correspondiente en el grupo de control tratado con vehículo para dos tiempos de observación consecutivos indica prolongación significativa del intervalo de QT en los animales individualmente tratados. Esa prueba funcional en descubrimiento temprano proporciona un método rápido y redituable para anticipar y eliminar mejor los compuestos que puedan tener potencial adverso de prolongación de QT en humanos.
Cálculos de Cantidad de Compuesto Necesario: Ensayo de unión por competición: 1-2 mg Ensayo de sujeción con parche: 1-2 mg Ensayo de intervalo de QT : 5 mg/animal/dosis = 25 mg por ensayo a una dosis de 15 mg/kg. Debido a que los ensayos de actividad ex vivo se someten a positivos falsos y negativos falsos, se considera mejor completar los estudios del ensayo de intervalo QT in vivo siguiendo las lineas guia del documento de trabajo de la FDA. Resultados : Ensayo de inhibición por competición: MW01-5-188WH, M 01-2-151SRM, y MW01-6-127WH se probaron a una concentración de 10 µ?. W01-5-188WH mostró 91 % de inhibición a 10 µ?. MW01-2-151SRM y MW01-6-127WH fueron negativos, mostrando sólo 8 % y 19 % de inhibición, respectivamente. Ensayo de Inhibición por Sujeción con Parche M 01-2-151SRM y MW01-6-189WH se probaron a tres concentraciones (0.1, 1, 10 µ?) . Estos compuestos mostraron inhibición mínima, con valores de IC50 de 4.81 µ? para MW01-6-189 H y 9.21 µ?a para MW01-2-151SRM. Ensayos de Prolongación de Intervalo de QT Cardiaco Se expone a continuación un resumen de los resultados asi como de los materiales y métodos. Resumen Se evaluó una sustancia de prueba (por ejemplo, MW01-2-151SRM) para posibles efectos en el intervalo de QT en medición de electrocardiograma Lead II en cobayos anestesiados. Los intervalos de QT (QTc) se corrigieron para cambios en la frecuencia cardiaca usando fórmulas tanto de Bazett como de Fridericia. Cualquier incremento en los valores de QTc sobre los valores de linea base que excedan el limite superior de confianza del 95 % del cambio en el punto de tiempo correspondiente del grupo de control tratado con vehículo para 2 tiempos de observación consecutivos indica prolongación significativa de QTc en los animales individualmente tratados. La sustancia de prueba a 15 mg/kg PO no provoca ninguna prolongación significativa en el intervalo de QTc en todos los 5 animales tratados durante el periodo de 60 minutos después de la dosificación (Figuras 29 y 31) . Por otra parte, la administración intravenosa de sotalol a 0.3 mg/kg provocó prolongación significativa en el intervalo de QTc en todos los animales (5.5) (Figuras 30 y 32) . Los resultados alcanzaron conclusión similar al usar ya sea la fórmula de Bazett o de Fridericia para corrección de QT . Se administraron PO M 01-5-188WH y MW01-2-151SRM a 15 mg/kg a 5 cobayos (peso de 330-350 g) . Se obtuvieron intervalos de QT en la línea base y a 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, y 60 minutos después de la administración de los compuestos. Ningún compuesto incrementó el intervalo de QT cardiaco por arriba de la media + 2SD de valores correspondientes en el grupo de control con vehículo. Tampoco hubo efectos significativos en la presión sanguínea media o frecuencia cardiaca media después de la administración de los compuestos . Los datos de ejemplo para MW01-5-188WH se muestran en la Figura 33. El compuesto de control positivo, sotalol, induce un incremento significativo en el intervalo de QTc cardiaco . Materiales y Métodos La sustancia de prueba se disolvió en Tween 80 al 2 % y se administró por administración oral. La sustancia se trató a 15 mg/kg con un volumen de dosificación de 10 ml/kg con un volumen de dosificación de 10 ml/kg. Se usaron cobayos derivados de Duncan Hartley proporcionados por MDS Pharma Services - Taiwan Ltd. Se obtuvo sotalol de Sigma, EUA. Se emplearon grupos de cobayos (que pesan 330-350 g) con 5 animales cada uno. Los animales se anestesiaron con uretano (1500 mg/kg, inyección de bolo IV en un volumen de 5 ml/kg) y se dejaron respirar espontáneamente. Se obtuvo electrocardiograma Lead II con electrodos de jeringas subdérmicas y acondicionador de señal de ECG (electrocardiograma) . Se midió la frecuencia cardiaca con un tacómetro de frecuencia de impulso. A la arteria carótida se le insertó una cánula con un catéter que se conectó a un transductor de presión y un procesador de presión para mediciones de la presión sanguínea arterial (BP) . Se registraron cinco parámetros [HR, intervalo Q-T, QTc (Bazett) , QTc (Fredericia) , BP] y se presentan en un sistema de archivo y análisis de adquisición digital (PO-NE-MAH, Inc. EUA) . Se obtuvieron intervalos de QTc por corrección para cambios de frecuencia cardiaca usando las fórmulas de Bazett y Fridericia. El incremento en el intervalo de QTc en cobayos tratados individualmente están fuera del límite superior de los límites de confianza de 95 % (medio ± SD) de los cambios para el control tratado con vehículo en los puntos de tiempo correspondientes para dos tiempos consecutivos se considera significativo . Ejemplo 6 Ensayos de Toxicidad Crónica y Aguda La toxicidad hepática es una consideración inicial especialmente importante para compuestos oralmente administrados, puesto que el hígado es el sitio principal de metabolismo inicial del fármaco y es crítico para el metabolismo completo y hemostasis de un animal. La lesión hepática también es un componente de lesión de tejido idiopática vista en ciertos fármacos crónicamente administrados. Por lo tanto, es importante hacer valoraciones iniciales de toxicidad hepática después de la administración oral de compuestos a ratones. Métodos : Un planteamiento normal es probar compuestos en dos ensayos iniciales de toxicidad in vivo: una paradigma de dosis a escala aguda y un régimen de dosis terapéutico crónico. Para los ensayos de toxicidad aguda a dosis en escala, se administraron ratones (5 por grupo experimental) ya sea con el compuesto o el vehículo en carboximetilcelulosa al 0.5 % (de manera alternativa, se puede usar aceite de ricino o aceite de ajonjolí) por cebadura oral una vez diariamente durante 3 días. Las dosis de los compuestos normales fueron 3.1, 12.5, y 50 mg/kg; la dosis más alto es 20 X una dosis terapéutica. En el cuarto día, se sacrificaron los ratones y se recolectó el hígado y se fijó para histología. Se analizaron secciones incrustadas en parafina, teñidas con hematoxilina y eosina (H&E) de tejido hepático, de forma microscópica para lesión por dos individuos que no saben nada de los grupos de tratamiento. Un sistema de puntuación histológica semi-cuantitativo desde 0 (mejor) a 9 (peor) se aplica que considera características de arquitectura (fibrosis normal a extensiva) , características celulares (edema normal a extensivo y necrosis extendida), y grado de infiltración inflamatoria (infiltración normal a extensiva) . Para cada ensayo de toxicidad aguda, se requieren 15 mg del compuesto.
Para los ensayos de toxicidad crónica de dosis terapéutica, se administraron ratones (5 por grupo experimental) ya sea con el compuesto o vehículo en carboximetilcelulosa al 0.5 % por cebadura oral una vez diariamente durante 2 semanas a una dosis terapéutica de 2.5 mg/kg/día. Después de dos semanas de tratamiento, se sacrificaron los ratones y se analizó la toxicidad hepática como se describe anteriormente. Para cada ensayo de toxicidad crónica, se requieren 5 mg de compuesto. Resultados : En las Figuras 34 (A) -34(B) se muestran los resultados del estudio de toxicidad. Se ha probado MW01-5-188WH en el ensayo de dosis a escala aguda y el ensayo de dosis terapéutica crónica. No hay evidencia histológica de toxicidad en tejido a las dosis menores pero se observó alguna vacuolización a la dosis de 50 mg/kg . Se ha probado MW01-2-151SRM en el ensayo de dosis terapéutica crónica. No hubo evidencia histológica de toxicidad en tejido; no se dieron diferencias por histología en hígados de ratones tratados con vehículo o con compuesto. Se ha probado MW01-6-189 H en el ensayo de dosis terapéutica crónica. No hubo evidencia histológica de toxicidad en tejido; no se dieron diferencias por histología en hígados de ratones tratados con vehículo o con compuesto.
Se probó M 01-5-188WH en el ensayo de dosis terapéutica crónica. En particular, se administraron ratones con cebadura oral ya sea con MW01-5-188WH (2.5 mg/kg) o diluyente (DMSO al 10 %) en una suspensión de carboximetilcelulosa al 0.5 % (p/v) diariamente durante 2 semanas. Se anestesiaron los ratones y se aniquilaron como se describe anteriormente. Se removieron los hígados, se fijaron en paraformaldehído al 4 % (v/v) , y se fijaron en parafina para histología. Para valorar la toxicidad histológica, se tiñeron secciones de hígado de 4 µ?? con hematoxilina y eosina. Dos observadores independientes que no saben nada de los grupos de tratamiento realizaron valoración microscópica del tejido para lesión. La valoración histológica del tejido de hígado mostró que la administración oral de MW01-5-188WH a 2.5 mg/kg diariamente durante 2 semanas no induce ningún índice de lesión hepatotóxica de tejido en comparación con ratones tratados con el diluyente. Ejemplo 7 Estabilidad in vitro, biodisponibilidad oral y captación cerebral. La capacidad de MW01-5-188WH (1 µ?) en una incubación normal con microsomas de hígado de rata (BD Biosciences, Bedford, MA) y el sistema de regeneración de NADPH se hizo a 37 °C durante 30 y 120 minutos. Las reacciones se detuvieron por acetonitrilo, y la mezcla de reacción se centrifugó a 16,000 µg durante 10 minutos. Se analizaron diez microlitros del sobrenadante por HPLC calibrada para cuantificar el porcentaje de cantidad inicial de MW01-5-188WH que permanece después de la incubación. El sistema de HPLC (Dionex, Sunnyvale, CA) incluye una bomba Dionex P680, una columna C18 Phenomenex (Torrance, CA) Luna (250 x 2.0 mm; 5 µp?) con una columna guardia, y un detector ultravioleta Dionex UVD340U. La fase móvil consistió de 0.1 % de ácido fórmico como reactivo A y 0.08 % de ácido fórmico/agua en 80 % de acetonitrilo como reactivo B a una velocidad de flujo de 0.2 mi por minuto. El gradiente consistió de los siguientes cambios de elusión de gradiente lineal e isocrático en el reactivo B: isocrático a 60 % de 0 a 5 minutos, 60-90 % de 5 a 39 minutos, isocrático a 90% hasta 44 minutos. Se realizó la cuantificación pico en base a la absorción medida a 260 nm con relación a una curva normal obtenida al usar diluciones en serie de MW01-5-188WH . Para estimar la biodisponibilidad oral (concentración del compuesto en la sangre como una función del tiempo después de la administración oral) y para obtener entendimiento de la captación cerebral potencial, se administró W01-5-188 H (2.5 mg/kg) a ratones por cebadura oral en una suspensión de carboximetilcelulosa al 0.5 % (p/v) . A 5, 15, 60 y 120 minutos después de la administración del compuesto, los animales se anestesiaron con pentobarbital (50 mg/kg) . Se recolectó sangre por punción intracardiaca , se recolectó en tubos con heparina, y el plasma se obtuvo por centrifugación. A los ratones se les practicó perfusión con PBS. Los homogeneizados cerebrales se centrifugaron a 12,000 g durante 10 minutos y el sobrenadante se acidificó al diluir 1:3 con ácido fórmico al 0.1 % (Fluka, Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) . La extracción de fase sólida seguida por análisis por HPLC se usó para cuantificar la cantidad del compuesto en los sobrenadantes cerebrales. De forma breve, se acondicionaron cartuchos (Sep-Pak C18; Waters Associates, Milford, MA) con 1 mi de acetonitrilo (grado HPLC; EMD Biosciences, San Diego, CA) y se equilibraron con 1 mi de agua. Se usó un análogo estructural de MW01-5-188WH como una horma interna. El sobrenadante cerebral acidificado se adicionó al cartucho seguido por un lavado de 1 mi con 30 % de acetonitrilo. Se eluyó MW01-5-188WH del cartucho usando acetonitrilo al 80 %. El producto eluido se evaporó a sequedad, se reconstituyó en ácido fórmico al 0.08 %/agua en 80 % de acetonitrilo, y se analizó por HPLC usando el siguiente gradiente en el reactivo B: 0-60 % de 2 a 5 minutos, isocrático a 65 % hasta 7 minutos, 65-80 % de 7 a 12 minutos, isocrático a 80 % hasta 15 minutos, 89-100 % de 15 a 18 minutos, e isocrático a 100 % hasta 23 minutos. Las muestras de plasma se desproteinizaron en ácido perclóri"co 0.1 M y se centrifugaron a 12,000 µg durante 10 minutos. El sobrenadante se neutralizó con NaOH 1 M, luego se extrajo con diclorometano, y las capas se separaron a 3000 µg durante 5 minutos. Las fases orgánicas de tres extracciones sucesivas se mezclaron y luego se evaporaron a sequedad bajo presión reducida. El residuo seco se reconstituyó en 50 µ? de reactivo B, y 10 µ? del material reconstituido se analizaron por HPLC usando el gradiente descrito anteriormente para sobrenadantes cerebrales . Resultados : Biodisponibilidad oral y captación cerebral de M 01-5-188WH Las herramientas integrativas de quimiobiologia para neurociencia y fármacos dirigidos al CNS deben exhibir biodisponibilidad apropiada y captación o penetración cerebral apropiada de la barrera sanguínea del cerebro. La administración oral diaria es el método preferido de administración para estudios a largo plazo y delimitadas en tiempo, in vivo, usando modelos de animales y es el modo preferido en el desarrollo de fármacos por una variedad de razones, que incluyen mejor acatamiento del paciente. A este respecto, es crítico demostrar la biodisponibilidad y velocidades apropiadas de captación cerebral inicial para un inhibidor, para interpretar completamente los resultados de estudios in vivo. Por lo tanto, la velocidad de cambio de concentración de MW01-5-188WH en la sangre después de la administración oral (biodisponibilidad oral) y su velocidad de cambio en el cerebro, se determinaron. Usando los protocolos descritos anteriormente para el análisis cuantitativo de W01-5-188 H extraído de muestras biológicas, las velocidades de aparición en sangre y cerebro después de una administración oral de baja dosis (2.5 mg/kg) a ratones se examinaron. La aparición de MW01-5-188WH en la sangre (Figura 35(A)) se detecta fácilmente dentro del punto de tiempo más temprano posible, 5 minutos, con una concentración pico que se alcanza dentro de 15 minutos y depuración volumétrica que ocurre dentro de 120 minutos después de la administración oral. Esto demuestra que MW01-5-188WH tiene buenas propiedades de biodisponibilidad oral. Se ve un patrón similar de cambio dependiente de tiempo en la concentración para el cerebro (Figura 35(B)), indicativo de la captación cerebral inicial de MW01-5-188WH que refleja aquélla de la sangre. Sin embargo, la relación de concentración sanguínea/cerebral pico de MW01-5-188WH es >3.3, comparable con aquélla de los fármacos de CNS en uso clínico. Por ejemplo, la relación de cerebro/sangre para minaprina, un fármaco del CNS de 6-fenilaminopiridazina, es aproximadamente 2 (Caccia et al., 1985 Xenobiotica, 15(12): 1111-9) . Estos resultados demuestran que M 01-5-188WH cumple los criterios que excluyen típicamente muchos compuestos que son activos en cultivo celular de que se usen para investigaciones in vivo e indica su potencial para trabajar in vivo después de la administración oral y dentro de las restricciones experimentales impuestas por el modelo de infusión por ICV de ?ß humano. Dosificación de MW01-5-188WH es Selectiva para Inflamación del CNS El foco de novo en la supresión de las rutas se señalización de neuroglia seleccionadas y las excelentes propiedades de captación cerebral de W01-5-188WH oralmente administrados demostraron la posibilidad que el compuesto puede exhibir selectividad para supresión de citocina proinflamatoria de CNS versus supresión de producción de citocina proinflamatoria por tejidos periféricos. Para examinar esta posibilidad, se administró diariamente MW01-5-188WH a una dosis terapéutica normal (2.5 mg/kg) por cebadura oral durante 2 semanas, y luego los ratones se estimularon con una inyección intraperitoneal de LPS bacteriano. Seis horas después de la estimulación con LPS, se midieron los niveles en suero y cerebrales de IL-?ß y de TNF-a. Como se anticipa, el estimulo con LPS indujo un incremento en los niveles de IL-?ß y de TNF-a en el suero (Figura 35(C) y 35(D)) y cerebro (Figura 35(E) y 35(F)), en comparación con ratones de control inyectados con solución salina. El hallazgo interesante fue que el tratamiento con MW01-5-188WH durante 2 semanas suprimió la expresión inducida por LPS de IL-?ß y producción de TNF-a en el cerebro (Figura 35(E) y 35(F)) pero no suprime la respuesta en suero (Figura 35(C) y 35(D)). La supresión de las respuestas de citosina cerebrales por MW01-5-188WH es consistente con su capacidad para suprimir producción de citosina proinflamatorias por neuroglia activada y su biodisponibilidad oral y propiedades de captación cerebral mostradas anteriormente. Ejemplo 8 Estudios Farmacocinéticos Farmacocinética en Plasma y Biodisponibilidad Absoluta en Perros y/o Ratas Se dosificaron P.O. e I.V. dos grupos (3 animales por grupo; animales machos) . Hubo un nivel de dosis (2.5 mg/kg) , y un diseño de cruce que usará con 1 semana de lavado entre dos periodos de dosis. Se midieron las concentraciones de fármaco en plasma a no menos que ocho puntos de tiempo que no excedan 24 horas después de la dosis (por ejemplo, 15, 30, 60, 90, 120, 240, y 480 minutos y 24 horas después de la administración de una dosis individual). Los parámetros de PK que se derivarán incluyen Cmax, Tmax, ti/2, AUC, CI/F, Vd y MRT . Formulación de dosis: cebadura oral/solución de CMC. Estudio de Equilibrio Másico en Perros y/o Ratas Se realizó un estudio utilizando minozac marcado con 14C (MW01-2-151SRM) para analizar la excreción (orina, heces) y distribución en plasma. Estudio de hallazgo de intervalos de dosis en ratas La fase A del estudio será un MTD de dosis individual (3M/3F para cada nivel de dosis, n = hasta encontrar MTD o MFD) . Los niveles de dosis se van a diseñar en base a los datos disponibles, si los hay; se puede utilizar la dosis proporcionada más adelante, sólo para propósitos de ejemplo. La dosificación será por cebadura oral con solución de CMC. Nivel 1 de dosis: 10 mg/kg; nivel 2 de dosis: 100 mg/kg; nivel 3 de dosis: 500 mg/kg; nivel 4 de dosis: 1000 mg/kg; nivel 5 de dosis: 3000 mg/kg; Resultado: un MTD/MFD de dosis individual estimada (sdMTD) Se puede realizar la fase B del estudio. La fase comprende un estudio de hallazgo de intervalo de dosis de 7 días (3M/3F en cada grupo, n = 24) . Habrá un control más un nivel de dosis (una fracción de sdMTD) ; se incorporan niveles adicionales de dosis como se requiera por el resultado de estudio inicial de hallazgo de intervalo de dosis de 7 días. Resultado: una MTD de dosis repetida estimada en ratas Estudio de Hallazgo de Intervalo de Dosis en Perros Este estudio utilizará una MTD de dosis individual (estudio de cruce de 5M, n = hasta MTD o MFD encontrada) . Los niveles de dosis se diseñarán en base a los datos disponibles. Los ejemplos de dosis se proporcionan más adelante. La dosificación será por cebadura oral con una solución de CMC preferida; de manera alternativa, se utilizarán cápsulas de gelatina rellena. Nivel 1 de dosis oral: 30 mg/kg; nivel 2 de dosis oral: 100 mg/kg; nivel 3 de dosis oral: 300 mg/kg. Dosis I.V. 1: 100 mg/kg; dosis I.V. 2: 300 mg/kg; nivel 4 de dosis oral: 1000 mg/kg; nivel 5 de dosis oral: 3000 mg/kg . Cada dosificación subsiguiente se seguirá por un periodo de lavado apropiado (2 días o 5 días después de la expresión I.V.). Se determinará la farmacocinética y biodisponibilidad absoluto para los niveles 1 y 2 de dosis. Se medirán las concentraciones en plasma del fármaco en ocho puntos de tiempo que no excedan 24 horas después de la dosis (por ejemplo, 15, 30, 60, 120, 240, y 480 minutos después de la administración de dosis orales individuales). Los parámetros de PK que se derivan incluyen Cmax, Tmax, ti/2, AUC, CI/F, Vd y MRT. Estudio de Toxicidad de Dosis Repetida de 28 Días en Ratas El estudio principal comprenderá 10M/10F en cada grupo de tratamiento, n = 80. La dosificación será por cebadura oral con solución de CMC. Habrá un control, una dosis baja, una dosis media y una dosis alta. Resultados: se determinará PK (niveles de fármaco en plasma y CSF) en el Día 1 y Día 28. Se determinará la necropsia después del término del tratamiento. Se determinarán la mortalidad, observaciones clínicas, pesos corporales, consumo de alimento, patología clínica, oftalmoscopia , patología macroscópica y pesos de órganos. Se determinará la histopatología en grupos de control y de alta dosis. Se llevará a cabo un estudio de recuperación con 5M/5F en cada grupo de tratamiento, n = 20. Habrá un control y una dosis alta. Resultados: se determinará la necropsia después de un periodo de seguimiento adicional de 28 días. También se determinará la mortalidad, observaciones clínicas, pesos corporales, consumo de alimento, patología clínica, oftalmoscopia , patología macroscópica, y pesos de órganos. Se determinará la histopatología si se requiere por observación de los efectos de tratamiento. Estudio de Toxicidad de Dosis Repetida de 28 Días en Perros Se llevará a cabo un estudio principal que utiliza 3M/3F en cada grupo de tratamiento, n = 24. La dosificación será por cebadura oral con solución de CMC preferida; de manera alternativa, se usarán, si se requiere, cápsulas de gelatina rellena. Habrá un Control, una dosis Baja, una dosis Media y una dosis Alta. Resultados: se determinará PK (niveles de fármaco en plasma y CSF) en el Día 1 y Día 28. Se determinará la necropsia después del término del tratamiento.
Se determinará la mortalidad, observaciones clínicas, pesos corporales, consumo de alimento, patología clínica, patología macroscópica y pesos de órganos. Se hará la histopatología en todos los grupos de dosis. También se llevará a cabo un estudio de recuperación usando 3M/3F en cada grupo de tratamiento, n = 12. El estudio usará control y alta dosis. Resultados: se determinará la necropsia después de un periodo de seguimiento adicional de 28 días. Se determinará la mortalidad, observaciones clínicas, pesos corporales, consumo de alimento, patología clínica, oftalmoscopia , patología macroscópica y pesos de órganos. Se determinará, si se requiere, la histopatología por la observación de efectos de tratamiento. Ejemplo 9 Métodos Generales: Los productos químicos se compraron en general de Aldrich (Milwaukee, WI) o a través de VWR International y se usaron como se recibieron. Se usaron todos los solventes como se recibieron a menos que se señale de otro modo en el texto. Todas las soluciones orgánicas se secaron con sulfato de magnesio antes de la evaporación final. Se llevó a cabo la irradiación con microondas usando el sistema de síntesis con microondas CEM-Discover (Matthews, NC) . Todos los compuestos intermedios se caracterizaron por MS (ESI) y HPLC y en algunos casos por RMN 1H . Los compuestos finales se caracterizaron por HRMS, HPLC y RMN 1H, y en algunos casos, por análisis elemental. Se adquirieron espectros de RMN en un espectrómetro Varían Inova 500 MHz a temperatura ambiente. Se recolectaron espectros de masa con electrorrociado (EI-MS) en un espectrómetro de masa Micromass Quattro II Triple Quadrupole HPLC/MS/MS. Se obtuvieron espectros de masa de alta resolución (HR-MS) en un espectrómetro de masa VG70-250SE. Todas las síntesis se monitorizaron por HPLC analítica. Se obtuvieron trazas de HPLC en una HPLC de Rainin Instruments en una columna de fase inversa SUPELCO C18 comercialmente disponible (25 x 4.6 mm, 5 . La fase móvil consistió de 0.1 % de ácido fórmico en agua Milli-Q como reactivo A y 0.08 % de ácido fórmico/agua Milli-Q en 80 % de acetonitrilo como reactivo B. La velocidad de flujo de 1.5 ml/min se usó en un gradiente de 0 a 100 % de reactivo B durante 22 minutos. Las trazas de HPLC se siguieron por absorción UV a 260 nm. Se usó un sistema de HPLC separado para obtener pureza al final del compuesto. El sistema de HPLC (Dionex, Sunnyvale, CA) consistió de los siguientes componentes: una bomba Dionex P680, un automuestreador Dionex ASI-100, una columna Phenomenex (Torrance, CA) Luna C18 (250 x 2.0 mm; 5 con una columna guardia, y un detector ultravioleta Dionex UVD1700. La fase móvil consistió de 0.1 % de ácido fórmico en agua Milli-Q como reactivo A y 0.08 % de ácido fórmico/agua Milli-Q en 80 % de acetonitrilo como reactivo B. La velocidad de flujo de 0.2 ml/min se usó, a menos que se señale de otra manera en el texto. Para determinación de la pureza del compuesto, el gradiente consistió de un cambio lineal de 0 a 100 % de reactivo B durante 30 minutos. Se monitorizó la absorción UV a cuatro longitudes de onda (215, 230, 260 y 300 nm) con la traza de 260 nm que se reporta. Se inyectaron los compuestos a concentraciones 100 veces mayores que el limite de detección inferior del instrumento (500 ng inyectado). Se llevó a cabo el análisis elemental por Quantitative Technologies Inc. (QTI, Whitehouse, NJ) . Se adquirieron datos de punto de fusión para la sal de dicloro-monohidrato 26 (23 .1-23 .7 °C) y del compuesto 16 (>215°C, descompone a sólido negro) en un Büchi Melting Point B-540 (Flawil, Suiza) . Síntesis de Análogos de R4 (Figura 37) 2-bencil-6-fenil-4 , 5-dihidropiridazin-3 (2H) -ona (18) Se suspendieron ácido 3-benzoilpropiónico 17 (17.8 g, 0.1 mol), diclorhidrato de bencilhidrazina (19.5 g, 0.1 mol) y acetato de sodio (74.9 g, 0.55 mol) en 500 mi de etanol (95 %). La suspensión blanca se calentó bajo reflujo durante 29 horas. Se removió el etanol bajo presión reducida y el residuo se trató con agua (300 mi) . El pH de la capa acuosa, se ajustó con solución concentrada de carbonato de sodio a pH = 8 y se extrajo con acetato de etilo (1 x 200 mi) . La capa orgánica se lavó con salmuera y se concentró a sequedad bajo presión reducida. El producto 18 se obtuvo como aceite amarillo en 78 % de rendimiento y se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. HPLC (tf/pureza) : 23.4 min, 80 %. 3, -dicloro-6-fenilpiridazina (19) El compuesto 18 (26 g, 0.079 mol, estimado en 80 % de pureza), oxicloruro de fósforo (59 mi, 0.64 mol, 6.5 equivalente) y pentacloruro de fósforo (133.2 g, 0.64 mol, 6.5 equivalente) se calentaron a 120°C durante 12 horas. Para controlar la formación de gas de HC1 durante el transcurso de la reacción, se usó una solución de NaOH para absorber el ácido. La mayoría del cloruro de fosforilo se destiló bajo presión reducida, se adicionó agua con hielo al residuo y se agitó durante 30 minutos. El sólido cristalina amarillo que se separó del enfriamiento y se filtró, se lavó con agua (3 x 100 mi) y se recristalizó de etanol anhidro para dar el producto deseado 19 como agujas amarillas en 44 % de rendimiento. RMN XH (CDC13) : d 8.06 (dd, 3J = 6.5 Hz, 4J = 2.5 Hz, 2H) , 7.98 (s, 1H) , 7.56 (t, 3J = 6.5 Hz, 3H) . HPLC (tf/pureza) : 23.6 min, >95 %. 3-cloro-6-fenilpiridazin-4-ol (20) Una mezcla de 19 (158 g, 0.7 mol) y ácido acético (700 mL) se calentó bajo reflujo durante 5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, el precipitado se filtró y la torta de filtro amarilla brillosa se lavó con agua (5 x 500 mL) . La torta de filtro se recristalizó de acetato de etilo (200 mL) , se filtró y se secó sobre un embudo de vidrio sintetizado con frita in vacuo para dar el producto deseado 20 en 32 % de rendimiento. HPLC (tr/pureza): 15.37 min, >94 %. ESI m/z (MeOH) : 207.3 (MH+) . 6-fenil-3- (4- (pirimidin-2-il ) piperazin-l-il)piridazin-4-ol (21) Se colocó el compuesto 20 (14 g, 0.068 mol) en un tubo de reacción con 1-butanol (30 mL) y 4 equivalentes de 1-(2-pirimidil) piperazina (45 g, 0.27 mol, 4 equivalentes). El matraz se tapó y calentó a 130°C durante 41 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y el 1-butanol se removió bajo presión reducida para dar un residuo aceitoso oscuro. El aceite se trató con agua para dar una suspensión que entonces se filtró y se lavó con agua. La torta del filtro se secó sobre un embudo de vidrio sintetizado con frita in vacuo para dar el producto deseado 21 en 97 % de rendimiento. HPLC (tr/pureza) : 17.30 min, >99 %. ESI m/z (MeOH): 334.38 (MH+) . 4 -cloro- 6-fenil-3- (4- (pirimidin-2-il ) piperazin-l-il ) iridazina (6) Se suspendió el compuesto 21 (22 g, 0.066 mol) en oxicloruro de fósforo (80 mL) . La mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 3 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se virtió en hielo triturado (2 kg) . La mezcla acuosa se neutralizó con solución de NaOH para dar suspensión blanca. El precipitado se filtró y se secó sobre un embudo de vidrio sintetizado con frita in vacuo para dar el producto deseado 6 en 91 % de rendimiento (21 g) . RMN1H (CDC13) : d 8.35(d, J = 4.6 Hz, 2H) , 8.01 (d, J = 7.5 Hz; 2H), 7.81 (s, 1H) , 7.50 (t, J = 7.0 Hz, 2H) , 7.48 (t, J = 7.0 Hz, 1H) , 6.54 (t, J = 4.4 Hz, 1H) , 4.05 (t, J = 4.4 Hz, 4H) , 3.65 (t, J = 4.4 Hz, 4H) . HPLC (tr/pureza) : 22.4 min, >99 %; HRMS calculado por Ci8Hi7ClN6 352.1198, encontrado 352.1201. 4-bencil-6-fenil-3- ( 4-pirimidin-2-il ) piperazin-l-il) piridazina (2) Siguiendo el procedimiento de Zou et al (Tet Lett. 2001 42: 7213-7215), se suspendió el compuesto 6 (100 mg, 0.28 mmol) en THF y los 1.37 equivalentes de ácido bencilborónico (42 mg, 0.31 mmol), 0.2 equivalentes de Pd (dppf ) C12CH2C12 (23 mg, 0.02 mmol), 2.5 equivalente de óxido de plata (164 mg, 0.71 mmol) y 3 equivalentes de carbonato de potasio (117 mg, 0.85 mmol) . La mezcla se purgó con argón y se calentó a 120°C durante 16 horas en un tubo sellado. La mezcla de reacción entonces se enfrió a temperatura ambiente y se extinguió con ya se peróxido de hidrógeno al 33 % o hidróxido de sodio al 10 %. La capa acuosa se extrajo con meter (3 x 30 mL) y las capas etéreas se combinaron y evaporaron bajo presión reducida. La mezcla cruda se corrió en una columna de gel de sílice y se eluyó con hexano : acetato de etilo (1:1 v/v) . El producto 2 se obtuvo como un sólido rosa pálido en 45 % de rendimiento. RMN^ (CDC13) : d 8.36 (d, J = 4.4 Hz, 2H) , 7.94 (d, J = 7.1 Hz, 2H) , 7.46-7.42 (m, 3H) , 7.41 (s, 1H) , 7.36 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.30 (t, J = 7.1 Hz, 1H) , 7.22 (d, J = 7.3 Hz, 2H) , 6.55 (t, J = 4.4 Hz, 1H) , 4.10 (s, 2H) , 4.01 (s, 4H) , 3.44 (s, 4H) . HPLC (tr/pureza) : 30.32 min, >95 % ; HRMS calculado para C22H24 6 408.2057, encontrado 408.2066. 6-fenil-4- (piridin-4-il) -3- ( 4-pirimidin-2-il ) piperazin-l-il) piridazina (3) El compuesto 6 (700 mg, 2.0 mmol) se colocó en un recipiente de reacción con 3.1 equivalentes de carbonato de potasio (851 mg, 6.2 mmol), 1.37 equivalente (330 mg, 2.7 mmol) de ácido 4-piridinilborónico y 0.05 equivalentes de Pd(PPh3)4 (120 mg, 0.1 mmol). Se adicionó DME (10 mL) y la mezcla se purgó con argón. La mezcla de reacción se selló y se calentó a 110°C durante 20 horas. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de celita. El filtrado se concentró bajo presión reducida, se disolvió en acetato de etilo (30 mL) y se lavó con HC1 2N (50 mL) . La capa orgánica se concentró bajo presión reducida y se recristalizó con mezcla de acetato etilo/éter de petróleo para el producto 3 como agujas amarillo claro en 41 % de rendimiento. RMN1H (CDCI3) : d 8.79 (d, J = 5.5 Hz, 2H) , 8.32 (d, J = 5.0 Hz, 2H) , 8.07 (d, J = 7.5 Hz, 2H) , 7.68 (d, J = 5.5 Hz, 2H) , 7.63 (s, 1H) , 7.51 (t, J = 7.0 Hz, 2H) , 7.48 (t, J = 7.0 Hz, 1H) , 6.53 (t, J = 4.5 Hz, 1H) , 3.85 (d, J = 4.5 Hz, 4H) , 3.39 (t, J = 5.0 Hz, 4H) . HPLC (tr/pureza): 21.61 min, >95 % ; HRMS calculado para C23H21N7 395.1853, encontrado 395.1852. 4-isobutil-6-fenil-3- ( -pirimidin-2-il ) piperazin-l-il) piridazina (4) Siguiendo el procedimiento de Zou et al (supra), el compuesto 6 (200 mg, 0.56 mmol) se suspendió en THF con los 1.37 equivalentes de ácido (2-metilpropil) borónico (79 mg, 0.77 mmol), 0.2 equivalentes de Pd ( dppf ) C12CH2C12 (92.5 mg, 0.11 mmol), 2.5 equivalentes de óxido de plata (328 mg, 1.41 mmol) y 3 equivalentes de carbonato de potasio (234 mg, 1.7 mmol) . La mezcla se purgó con argón y se calentó a 120°C durante 42 horas en un tubo sellado. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y la reacción se extinguió con solución acuosa de hidróxido de sodio (10 %) y se extrajo con éter (3 x 50 mL) . Las capas etéreas se combinaron, se secaron con sulfato de magnesio y se evaporaron .bajo presión reducida dejando un sólido espeso. La mezcla cruda se purificó con cromatografía en columna y se eluyó con acetato de etilo al 40 % en hexanos par dar 4 como un polvo blanco en 52.55 de rendimiento. RMN1H (CDC13) : d 8.36 (d, J = 4.2 Hz, 2H) , 8.06 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.60 (s, 1H) , 7.51 (t, J = 7.0 Hz, 2H) , 7.47 (t, J = 7.0 Hz, 1H) , 6.55 (t, J = 4.2 Hz, 1H) , 4.03 (s, 4H) , 3.42 (s, 4?), 2.62 (d, J = 6.7 Hz, 2H) , 2.18 (sp, J = 6.4 Hz, 1H) , 0.97 (d, J = 6.2 Hz, 6H) . HPLC (tr/pureza): 29.5 min, >95 %; HRMS calculado para C22H26 6 374.2213, encontrado 374.2208. 4-metil-6-fenil-3- ( 4-pirimidin-2-il ) piperazin-l-il ) piridazina (5) Siguiendo el procedimiento de Zou et al (supra), se suspendió el compuesto 6 (250 mg, 0.71 mmol) en THF con los 1.37 equivalentes de ácido metilborónico (59 mg, 0.97 mmol), 0.25 equivalentes de Pd (dppf ) C12CH2C12 (144 mg, 0.18 mmol), 2.5 equivalentes de óxido de plata (410 mg, 1.78 mmol) y 3 equivalentes de carbonato de potasio (294 mg, 2.1 mmol) . La mezcla se purgó con argón y se calentó a 120°C durante 18.5 horas en un tubo sellado. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla se extinguió con hidróxido de sodio acuoso (10 %) y se extrajo con éter (3 x 75 mL) . El compuesto se purificó por cromatografía en columna y se eluyó con una mezcla de acetato de etilo : hexanos (1:3 v/v) . El compuesto 5 fue un sólido cristalino blanco obtenido en 45.8 % de rendimiento. RMIN^H (CDC13) : d 8.36 (d, J = 4.5 Hz, 2H) , 8.05 (d, J = 7.5 Hz, 2H) , 7.61 (s, 1H) , 7.50 (t, J = 7.1 Hz, 2H) , 7.44 (t, J = 7.1 Hz, 1H) , 6.55 (t, J = 4.5 Hz, 1H) , 4.04 (t, J = 4.5 Hz, 4H) , 3.46 (t, J = 4.5 Hz, 4H) , 2.45 (s, 3H) . HPLC (tr/pureza) : 24.91 min, >95 % ; HRMS calculado para Ci9H2oN6 332.1744, encontrado 332.1740. Análisis calculado para Ci9H2o 6 C, 68.65; H, 6.06; N, 25.28. Encontrado C, 68.73; H , 5.97; N, 25.22. Síntesis de Análogos de R3 (Figura 38) 4-metil-6-fenil-3- (4-pirazin-2-il)piperazin-l-il)piridazina 121 El compuesto 15 (500 mg, 2.4 mmol) se colocó en un matraz tapado y se suspendió en 20 mL de agua. Se adicionaron 2.5 equivalentes (1 g, 6 mmol) de 1- ( 2-pirazinil ) piperazina y 5 equivalentes (1.69 mL, 12 mmol) de trietilamina y el matraz se tapó y calentó a 130°C durante 160 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente para dar un aceite café oscuro en el fondo del matraz. El agua se decantó del aceite, el aceite se disolvió en isopropanol mínimo y se calentó a 70°C. En el enfriamiento, un sólido café se formó y se filtró en un embudo de vidrio sintetizado y se enjuagó con hexanos para dar el producto 7 como un polvo café en 28.8 % de rendimiento. MN1H (CDC13) : d 8.25 (bs, 1H) , 8.16 (bs, 1H) , 8.08 (d, J = 7.0 Hz, 2H) , 7.93 (bs, 1H) , 7.69 (s, 1H) , 7.54-7.48 (m, 3H), 3.83 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.57 (bs, 4H) , 2.48 (s, 3H) . HPLC (tr/pureza) : HRMS calculado para C19H20 6, encontrado. Dado en 4/21/06. 4-metil-6-fenil-3- (4-piridin-2-il)piperazin-l-il)piridazina (8) El compuesto 15 (190 mg, 0.93 mmol) se colocó en un tubo de reacción con 1-butanol y 4 equivalentes de 1- (piridin- 2-il ) piperazina (605 mg, 3.7 mmol), se tapó y calentó a 140°C durante 48 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el 1-butanol se removió bajo presión reducida para dar un residuo aceitoso oscuro. El aceite se trató con agua para dar una suspensión que se filtra y se lava primero con agua, luego con una mezcla de acetato de etilo : hexanos (1:6 v/v) para el producto 8 como un polvo amarillo café en 54.5 % de rendimiento. RMN^H (CDC13) : d 8.23 (d, J = 3.7 Hz, 1H) , 8.05 (d, J = 7.5 Hz, 2H) , 7.60 (s, 1H) , 7.54 (t, J = 6.8 Hz, 1H) , 7.49 (t, J = 7.1 Hz, 2H) , 7.44 (t, J = 7.3 Hz, 1H) , 6.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 6.68 (t, J = 5.5 Hz, 1H) , 3.76 (s, 4H), 3.51 (t, J = 4.8 Hz, 4H) , 2.43 (s, 3H) . HPLC (tr/pureza) : 15.66 min, >95 % ; HRMS calculado para C2oH2iN5 331.1791, encontrado 331.1800. 4-metil-6-fenil-3- (4-piridin-4-il)piperazin-l-il)piridazina (9) Se colocó el compuesto 15 (190 mg, 0.93 mmol) en un tubo de reacción con 1-butanol y 4 equivalentes de 4-piperazino-piridazina (605 mg, 3.7 mmol) . El matraz se tapó y se calentó a 140°C durante 72 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el 1-butanol se removió bajo presión reducida para dar un residuo aceitoso rojo oscuro. El aceite se trató con 20 mL de agua, y luego se extrajo con 10 mL de acetato de etilo. Se formó una suspensión café en la capa orgánica. El precipitado se recolectó por filtración y se lavó con 10 mL de agua y luego 10 mL de acetato de etilo para dar el producto 9 como un polvo amarillo café en 34.1 % de rendimiento. RMNXH (CDC13) : d 8.33 (d, J = 4.9 Hz, 2H) , 8.06 (d, J = 7.1 Hz, 2H) , 7.64 (s, 1H) , 7.52 (t, J = 7.6 Hz, 2H) , 7.48 (t, J = 7.1 Hz, 1H) , 6.79 (d, J = 5.8 Hz, 2H) , 3.58 (s, 4H) , 3.56 (s, 4H), 2.45 (s, 3H) . HPLC (tr/pureza: 14.95 min, >95 %; HR S calculado para C20H21N5 331.1791, encontrado 331.1799. 3- ( 4-ciclohexilpiperazin-l-il ) -4-metil-6-fenilpiridazina (10) El compuesto 15 (200 mg, 0.96 mitiol) se suspendió en mL de agua con 4 equivalentes de ciclohexil-piperazina (651.5 mg, 3.87 mmol) en un recipiente de vidrio de microondas de 10 mL y se tapó con un septo. Se usó irradiación de microondas de 75 , la temperatura que se aumentó tipo rampa desde temperatura ambiente a 175°C. Una vez que se alcanzaron 175°C, la mezcla de reacción se mantuvo a esta temperatura durante 3 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, la solución café oscura se virtió en agua para dar una suspensión, que se filtró para dar a un sólido beige. El sólido se lavó con 20 mL de bicarbonato de sodio saturado para dar 10 en 95 % de rendimiento. RMIS^H (CDCI3) : d 7.56 (s, 1H) , 7.49 (t, J = 7.5 Hz, 3H) , 7.44 (m, 2H) , 3.41 (s, 4H), 2.79 (s, 4H) , 2.38 (s, 3H) , 2.34 (m, 1H) , 1.62 (m, 2H) , 1.26 (m, 8H) . HPLC (tr/pureza): PENDIENTE min, >95 %; HRMS calculado para C2iH28 4, encontrado DADO EN 4/21/06. 4-metil-3- ( 4-metilpiperazin-l-il ) -6-fenilpiridazina (11) Se suspendió el compuesto 15 (500 mg, 2.4 mmol) en 20 mL de agua en un matraz tapado con 4 equivalentes de 1-metil-piperazina (961 mg, 9.6 mmol) . El recipiente se tapó y se calentó a 120°C durante 120 horas hasta completar. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente para dar una solución amarillo pálido con un precipitado sólido blanco. La reacción se filtró, y el filtrado acuoso se lavó con éter para remover los materiales de partida a traza y luego se extrajo con acetato de etilo (5 x 10 mL) . Los lavados orgánicos se combinaron, se secaron con sulfato de magnesio y el acetato de etilo se removió bajo presión reducida. El aceite restante se trató con éter y se enfrió, dando por resultado el producto 11 como agujas amarillas en 38.7 % de rendimiento. RMN1!-! (CDCI3) : d 8.02 (d, J = 7.0 Hz, 2H) , 7.55 (s, 1H) , 7.47 (t, J = 7.0 Hz, 2H) , 7.43 (m, 1H) , 3.41 (t, J = 4.5 Hz, 4H) , 2.63 (bs, 4H) , 2.38 (s, 3H) . HPLC (tr/pureza) : PENDIENTE 95 % ; HRMS calculado para Ci6H2o 4 Dado en 4/21/06. Síntesis de un Análogo de Pirazina (Figura 39) 3-metil-5-fenilpirazin-2 ( 1H) -ona (24 ) Este compuesto se preparó siguiendo el procedimiento de Jones (J. Amer. Chem. Soc. 1949, 71, 78-81) . De forma breve, se disolvió fenilglioxal 22 comercialmente disponible (1.02 g, 7.62 mmol) en metanol y se enfrió a -41°C. Se disolvió alanita-amida 23 comercialmente disponible (672 mg, 7.62 mmol) en 25 mL de metanol y se adicionó a la mezcla de reacción. Se adicionó gota a gota una solución de NaOH 12.5N (0.760 mL, 9.53 mmol) en tanto que se agita, manteniendo la temperatura de la reacción por debajo de -10°C. Cuando se terminó la adición, la reacción se colocó a -5°C durante 2 horas. La reacción entonces se calentó a temperatura ambiente y se extinguió con solución de HC1 12N (0.76 mL) , seguido por bicarbonato de sodio para neutralizar la solución. El metanol se removió bajo presión reducida, y el residuo se extrajo con cloroformo y se precipitó con acetato de etilo. El compuesto se aisló como un polvo blanco para dar 24 en 18 % de rendimiento. HPLC (tr/pureza): 15.91 min, >97 %. ESI m/z (MeOH) : 187.35 (MH+) . 2- ( 4- ( 3-metil-5-fenilpirazin-2-il ) pipera zin-1-i 1 ) piridimina (25) Este compuesto se preparó mediante el triflato de pirazina con 1- ( 2-pirimidil ) piperazina como la amina siguiendo el procedimiento de Adams et al (Synlett 2004, 11, 2031-2033) . Se usó piridina como un reactivo anhidro mantenido bajo argón en una botella bien sellada (Aldrich) . El compuesto 24 (100 mg, 0.52 mmol) y D AP (65.7, 0.52 mmol) se disolvieron en piridina y cloruro de metileno (0.5: 4 mi v/v), y se enfrió a 30°C. El ácido trifluorometanosulfónico (0.8 mmol, 135.5 yL) se adicionó gota a gota y se agitó durante 15 minutos a 0°C y luego 3 horas a temperatura ambiente. El triflato se confirmó por ESI (363.7 (MH+) ) y HPLC (tR = 25.33 min) . La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se lavó una vez cada vez con 20 mL de agua, bicarbonato de sodio y salmuera. El diclorometano se removió bajo presión reducida, y el residuo restante se disolvió directamente en DMSO. Se adicionó l-(2-pirimidil ) piperazina (5.3 mmol, 750 pL) y la reacción se calentó a 60°C y se agitó durante 2 horas. Cuando estuvo completa, la reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con HC1 1N, después de los lavados con salmuera y agua para remover la piridina restante. Los orgánicos entonces se secaron y evaporaron in vacuo para dar 25 como un sólido amarillo (63 % de rendimiento). HPLC (tr/pureza) : 24.74 min, >98 %. ESI m/z (CH2C12) 333.29 (MH+) . RMNXH (500 Hz, CDC13): d 8.56 (s, 1H) ; 8.36 (d, J = 4 Hz, 2H) ; 8.01 (d, J = 7.5 Hz, 2H) , 7.48-7.40 (m, 3H) ; 6.54 (bs, 1H) ; 4.03 (bs, 4H) , 3.42 (bs, 4H) ; 2.62 (s, 6H) . HRMS calculado DADO EN 4/21/06. Síntesis de 26 Sal de dicloromonohidrato de 4 , 6-difenil-3- ( 4-pirimidin-2-il)piperazina-l-il)piridazina (26) 700 mg (1.77 mmol) de 1 se suspendieron en 10 mL de isopropanol anhidro y se calentaron a 70°C. Se adicionaron 2.5 eq (0.375 mL, 4.4 mmol) de HC1 concentrado una vez a la solución. La suspensión se agitó a 70°C durante 10 minutos, se enfrió a temperatura ambiente se enfrió en hielo durante 1 hora. El precipitado se recolectó por filtración y se lavó una vez con isopropanol frío (5 mL) para proporcionar el producto 26 como un polvo amarillo brilloso en 55 % de rendimiento. RMN1H (DMSO-d6) : d 8.55 (s, 2H) ; 8.16 (s, 2H) , 7.86 (s, 1H), 7.7 (s, 2H) , 7.58 (s, 6H) , 6.84 (s, 1H) , 4.14 (s, 4H) , 3.57 (s, 4H) . HPLC (tr/pureza) : PENDIENTE min, >98 %. EA calculado para C24 (H>26(O l2 60 C 59.38, H 5.40, N, 17.31. Encontrado C 59.38, H 5.40, N 17.31. Esquema de Producción para Análogos de Pirazina 4 , 5-dihidro-4-metil-6-fenilpiridazin-3 (2H) -ona (13) (Hansen, KB, et al. Org. Process Res. Dev. 2005, 9, 634-639, Nelson, DA, US 20050137397A1) . Un Matraz de fondo redondo de tres cuellos de 250 mL equipado con una sonda de temperatura y un condensador se cargó con 7.7 g (40 mmol) de ácido 2-metil-4-oxo-fenilbutanoico 12 y 20 mL de etanol (95 %) . La suspensión se enfrió por debajo de 10°C y se adicionaron gota a gota 2.2 mL (42 mmol, 1.05 equivalentes) de monohidrato de hidrazina en 10 mL de etanol. Después de la adición, la mezcla de reacción se calentó a reflujo y se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y los cristales blancos formados se recolectaron por filtración. El sólido entonces se lavó con NaHC03 2N (1 x 30 mL) , agua Milli-Q (3 x 60 mL) y se secó sobre un embudo de vidrio sintetizado con frita in vacuo para dar el producto deseado 13 en 96.1 % de rendimiento. RMN^ (DMSO-d6) : d 10.84 (s, 1H) , 7.75 (m, 2H) , 7.41 (m, 3H) , 3.12 (m, 1H) , 2.60 (ra, 1H) , 2.50 (m, 1H) , 1.13 (d, J = 7 Hz, 3H) . HPLC (tr/pureza): PENDIENTE rain, >95 % ; ESI m/z (MeOH) 189.08 (MH+) . 4-metil-6-fenilpiridazin-3 ( 2H) -ona (14) (Csende, F. et al. Sunthesis, 1995, 1240-1242) Se disolvieron 7.0 g (35 mmol) de 13 en 30 raL de acetonitrilo en un matraz de fondo redondo de cuello único de 250 mL. Se adicionaron 11.3 g (84 mmol, 2.4 equivalentes) de cloruro de cobre (II) anhidro a la solución y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 horas. Para controlar el gas de HC1 que se formó durante el transcurso de la reacción, se usó una solución de NaOH para absorber el HC1 que escapa del tubo seco. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se colocó en un baño de agua con hielo. Se adicionaron 150 mL de agua con hielo para extinguir la reacción. La mezcla se agitó vigorosamente durante 10 minutos para dar un precipitado gris y liquido azul que contienen cloruro de cobre (I) . El precipitado entonces se recolectó por filtración (pH filtrado es 0-1) y se lavó primero con HC1 1N (100 mL) , luego con agua Milli-Q (5 x 100 mL) . Para remover los sub-productos de cobre restantes, la torta de filtró se agitó en HC1 1N (150 mL) durante 0.5 horas y se luego se filtró. La torta de filtro se lavó con agua Milli-Q hasta que el filtrado está a pH7 (aproximadamente 7 lavados) . El sólido se secó sobre un embudo de vidrio sintetizado con frita in vacuo para dar 14 como un polvo gris claro y 93.8 % de rendimiento. RM ^ (D SO-d6): d 7.95(s, 1H) , 7.85 (d, J = 7.5 Hz, 2H) , 7.47 (m, 2H), 7.43 (m, 1H) , 2.13 (s, 3H) . HPLC (tr/pureza) : 21.48 min, >97 % ; ESI m/z (MeOH) 187.36 (MH+) . 3-cloro-4 -meti1- 6-fenilpiridizana ( 15 ) Se colocaron 6.0 g (32 mmol) de 14 en un matraz de fondo redondo de cuello único de 250 mL y 30 mL de acetonitrilo se adicionaron para crear una suspensión espesa amarillo pálido. Se adicionaron 6.0 mL (64 mmol, 2 equivalentes) de oxicloruro de fósforo y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2.5 horas. Después de que se terminó la reacción, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se colocó en un baño de agua con hielo. Se virtió lentamente agua con hielo (250 mL) en la mezcla de reacción con agitación para descomponer el oxicloruro de fósforo en HC1 y H3PO4. El sólido entonces se recolectó por filtración y se lavó con agua Milli-Q (3 x 50 mL) . El sólido se suspendió en 100 mL de agua y se adicionó NaOH 1N hasta que la suspensión acuosa estaba a un Ph = 8. La mezcla se agitó durante 5 minutos para remover todos los contaminantes traza de material de inicio. El sólido se filtró y se lavó con agua Milli-Q (3 x 100 mL) . El producto se secó sobre un embudo de vidrio sintetizado con frita in vacuo para proporcionar 15 como un polvo rosa claro en 96 % de rendimiento. RMN1H (DMSO-d6) : d 8.29 (s, 1H), 8.10 (m, 2H) , 7.53 (m, 3H) , 2.41 (s, 3H) , HPLC (tr/pureza) : 2888.98 min, >94 %. ESI m/z (MeOH) 205.49 (MH+) . 2 - ( 4 - ( 4-metil-6-fenilpiridazin-3-il ) pipera z in- 1 -i 1 ) pirimidina (5) Se suspendieron 7.5 g (36.6 ramol) de 15 en 125 mL de agua Milli-Q. Se adicionaron 60.17 g (366.0 mmol, 10 equivalentes) de 1- (2-pirimidil) piperazina y la mezcla de reacción se calentó a reflujo con agitación rápida durante 60 horas. Cuando estuvo completa, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se observaron dos capas en el matraz que consisten de una capa acuosa naranja y un aceite café que sedimento al fondo del matraz. El agua se decantó, el aceite se disolvió en volumen mínimo de isopropanol y se calentó a reflujo. Después de 10 minutos de reflujo, la solución se enfrió lentamente a 0°C para inducir cristalización. Se filtraron cristales amarillo pálido del isopropanol y se enjuagaron con éter frío mínimo para proporcionar 5 en 54 % de rendimiento. RMN1H (CDC13) : d 8.36 (d, J = 4.5 Hz, 2H) , 8.05 (d, J = 7.5 Hz, 2H) , 7.61 (s, 1H) , 7.50 (t, J = 7.1 Hz, 2H) , 7.44 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 6.55 (t, J = 4.5 Hz, 1H) , 4.04 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 3.46 (t, J = 4.5 Hz, 4H) , 2.45 (s, 3H) . HPLC (tr/pureza) : 24.91 min, >95 % ; HRMS calculado para Ci9H2o 6 332.1744; encontrado 332.1740. Análisis calculado para Ci9H2oN6; C, 68.65; H, 6.06; N, 25.28; encontrado C, 68.73; H, 5.97; N, 25.22. Sal de monohidrato de diclorhidrato de 2- (4- (4- metil-6-fenilpiridazin-3-il)piperazin-l-il) pirimidina (16) ( ermuth CG, Stahl PH. Selected Procedures for the Preparation of Pharmaceutically Aceptable Salts, in Stahl PH., Wermuth CG. (Ed.) Handbook of Pharmaceut ical Salts, Wiley-VCH, p 249-264) . Se suspendieron 6.3 g, (19.0 mmol) de 5 en 50 mL de isopropanol anhidro y se calentaron a 70°C. Se adicionaron 2.5 equivalentes (4.0 mL) de HC1 concentrado una vez a la solución. La suspensión se agitó a 70°C durante 10 minutos, se enfrió a temperatura ambiente y se enfrió en hielo 0.5 horas. El precipitado se recolectó por filtración y se lavó una vez con isopropanol frío (30 mL) para proporcionar el producto 16 como un polvo amarillo en 93.3 % de rendimiento. RMN^H (DMSO-d6) : d 8.47 8s, 3H) , 8.07 (d, J = 4.0 Hz, 2H) , 7.61 (s, 3H) , 6.76 (d, J = 2.7 Hz, 2H) , 3.99 (s, 4H) , 3.60 (s, 4H) , 2.59 (s, 3H) . HPLC (tr/pureza) : 25.06 min, 99 %. HRMS calculado para C19H20N6 332.1744, encontrado 332.1744. EA calculado para Ci9H22Cl2 6: C, 53.91; H, 5.71; N, 19.85; Cl, 16.75; O, 3.78. Encontrado C, 53.66; H, 5.52; N, 19.67; Cl, 16.86: O, 4.12. Cobre encontrado que es 2 ppm. Ejemplo 10 Propiedades Fisicoquímicas Materiales /Métodos El sistema de HPLC (Dionex Corp., Sunnyvale, CA) consistió de los siguientes componentes: una bomba Dionex P680, una autometriador Dionex ASI-100, una columna Phenomenex (Torrance, CA) Luna C18 (250 x 2.0 mm; 5 µ?) columna columna guardia, y un detector Dionex UVD170U. La fase móvil consistió de 0.1 % de ácido fórmico (Fluka) en agua Milli-Q como solvente A y 80 % de acetonitrilo (Burdick & Jackson) , con 0.08 % de ácido fórmico en agua Milli-Q como solvente B. Se realizó la cuantificación pico en base a la absorción con a 254 nm con relación a una curva normal obtenido por diluciones en serie del compuesto. Tubos capilares usados en la determinación de solubilidad acuosa a microescala se compraron de Büchi, suiza. El pesado de los compuestos se realizó en una balanza analítica Sartorius AG (Alemania) . Se obtuvo agua Milli-Q usando el sistema Millipore (Bedford, MA) . El agitador/incubador orbital se compró de Barnstead Internacional (Melrose Park, IL) . Determinación de Solubilidad Acuosa de Microescala Se pesaron tubos capilares de borosilicato, limpios, secos usando una balanza analítica. Se pesaron entre 17-30 mg de 16 y se adicionaron a los tubos. Se adicionó agua Milli-Q purificada destilada a los tubos para crear soluciones con concentraciones que varían de 1-2 g/mL. Los tubos de muestra se mezclaron manualmente para asegurar humectación suficiente y se colocaron en una incubadora ajustada a 37 °C durante la noche. Se recolectó una muestra de cada tubo, se centrifugó a 10,000 rpm durante 10 minutos y se inyectó en una HPLC de fase invertida . Determinación de Solubilidad Acuosa de Macroescala Se pesaron matraces Erlenmeyer de vidrio, claros, secos usando una balanza analítica. Se adicionaron hasta 30 mg de 26 a los matraces. Se adicionó agua purificada, destilada al matraz para crear una solución saturada. Los matraces se colocaron en un agitador orbital/incubadora a 37°C, 175 rpm durante 72 horas. Se removieron muestras a intervalo de 24 horas, se centrifugaron a 10,000 rpm durante 10 minutos para remover las partículas que se inyectaron en un sistema de HPLC de fase invertida. Determinación de Coeficientes de División Los coeficientes de división de 16 y 26 se determinaron usando 1-octanol (Sigma) y agua. Se disolvieron entre 0.5-1 mg /mL de cada compuesto en agua Milli-Q y se dejaron dividir en octanol presaturado. Las muestras se colocaron horizontalmente en un agitador orbital/incubadora a 37 °C durante 1 hora. Después de una hora, las muestras se centrifugaron durante 5 minutos a 1,500 rpm y la fase acuosa se separó. La concentración del compuesto tanto en la fase acuosa como de octanol se determinó. Ensayos de Actividad Ensayos de cultivo celular. Se realizaron ensayos basados en células gliales de la actividad dependiente de la concentración de los compuesto como se describe anteriormente (Hu W, Ralay Ranaivo et al., Current Alzheimer' s Research 2005, 2:197-205; Mirozoeva S, et al., J Med Chem 2002, 45:563-566; Ralay Ranaivo H, et al., J Neurosci 2006, 26:662-670) . Células microgliales de ratón BV-2 se cultivaron durante 1 día en placas de múltiples concavidades y luego se trataron en medio libre de suero durante 16 horas con ya sea amortiguador de control o el lipopolisacárido de estímulos de activación glial normal (LPS, de Salmonella typhimurium; 100 ng/ml) en la presencia del diluyente a diferentes concentraciones de compuestos. La acumulación de nitrito, el metabolito estable de óxido nítrico (NO) , se midió en medio acondicionado de BV-2 por el ensayo de Griess como se describe anteriormente (Hu , Ralay Ranaivo et al., Current Alzheimer' s Research 2005, 2:197-205; Mirzoeva S, et al., J Med Chem 2002, 45:563-566; Mirzoeva S, et al., Brain Res 1999, 844:126-134). Se midieron los niveles de IL-?ß, TNFa, MCP-1 y IL-10 en los listados celulares por el sistema Mesoscale Discovery según las instrucciones del fabricante. Se analizaron los listados celulares por transferencia Western como se describe (Mirzoeva S, et al., J Med Chem 2002, 45:563-566; Ralay .Ranaivo H, et al., J Neurosci 2006, 26:662-670) para determinar los niveles de óxido nítrico-cintasa inducible (iNOS) y ciclooxigenasa-2 (COX-2) . En la Tabla 1 se muestran los resultados para los compuestos de la invención.
Biodisponiblidad Oral y Captación Cerebral Para estimar la biodisponiblidad oral (concentración del compuesto en la sangre hubo una función del tiempo después de la administración oral) y para tener conocimiento de la captación cerebral potencial, el compuesto 5 (2.5 mg/kg) se administró a ratones por cebadura oral en una suspensión de carboximetilcelulosa 0.5 % (p/v) (Ralay Ranaivo H, et al., J Neurosci 2006, 26:662-670). A 5, 15, 30, 60 y 120 minutos después de la administración oral, los ratones se sacrificaron, se sometieron a perfusión y se recolectaron su sangre y cerebros. Los cerebros se homogeneizaron en acetonitrilo y luego se centrifugaron a 12,000 xg durante 10 minutos. Entonces, el plasma y el sobrenadante cerebral se acidificaron al diluir con ácido fórmico al 0.1 % (Fluka) 1:1 y 1:3 respectivamente. La extracción de fase sólida seguida por análisis por HPLC se usó para cuantificar la cantidad de compuesto en los sobrenadantes cerebrales de plasma. Brevemente, se acondicionaron cartuchos (Sep-PakMR C18, Waters) con uno 1 mL de acetonitrilo (grado HPLC, EMD Bioscences), y se pusieron en equilibrio con 1 mL de agua. Un análogo estructural, 6-metil-4-fenil-3- ( (pirimidin-2-il ) piperazin-l-il ) piridazina (MW01-7-057WH) , se usó como una norma interna de recuperación. Las muestras acidificadas se cargaron en el cartucho seguido por un lavado de 1 mL con acetonitrilo al 10 %. El compuesto 5 se eluyó del cartucho usando acetonitrilo al 80 %. El producto eluido se evaporó a sequedad, se reconstituyó en 0.08 % de ácido fórmico/agua en acetonitrilo al 80 % y se analizó por HPLC con ácido fórmico con 0.1 % en agua como reactivo A y ácido fórmico al 0.1 % en acetonitrilo como reactivo B usando el siguiente gradiente del reactivo B: de 0 % a 50 % a 3 minutos, isocrático al 50 % hasta 6 minutos, de 50 % a 70 % de 6 a 10 minutos, isocrático a 70 % hasta 13 minutos, de 70 % a 80 % de 13 a 18 minutos, isocrático a 80 % hasta 21 minutos, de 80 % a 70 % de 21 a 23 minutos, y finalmente regresando de 70 % a 0 % de 23 a 28 minutos . Estudios en deficiencia in vivo a ratones. El diseño del estudios y la paradigma de tratamiento para infusión intracerebroventricular (ICV) de ?ß?_42 oligomérico humano en el ratón fue como se describe anteriormente (Craft JM, et al., Neurobiol Aging 2004, 25; 1283-1292) excepto que la administración del compuesto fue por mes (Ralay Ranaivo H, et al., J Neurosci 2006, 26:662-670). Se conoció anteriormente que la neuroinflamación inducida por ?ß es un evento temprano asociado con el comienzo y progreso de patofisiologia, y se puede suprimir por un inhibidor de la activación glial. Se alojaron ratones C57B1/6 hembras (Harían) que pesan 20-25 g (3-4 meses de edad) en una instalación libre de patógenos bajo un ciclo aproximado de 12 horas/12 horas de oscuridad y luz y tienen acceso ad libitum a alimento y agua. Todos los procedimientos animales se aprobaron por el Northwestern Animal Care y Use comité. Los ratones se anestesiaron por cebadura oral ya sea con el compuesto 5 (2.5 mg/kg/dia) o control con solvente (DMSO al 10 %) en una suspensión de carboximetilcelulosa al 0.5 (v/v) en un tratamiento de una vez por día empezando del día 21 después del inicio de la infusión ICV de ?ß y se continúo durante 14 días (Ralay Ranaivo H, et al., J Neurosci 2006, 26:662-670). Empezando del día 50 después del inicio de la infusión ICV de ?ß, se usó la prueba de laberinto Y de alteración espontánea para evaluar el aprendizaje espacial dependiente de hipocampo como se describe anteriormente (Ralay Ranaivo H, et al., J Neurosci 2006, 26:662-670). En el día 60 después del inicio de la infusión ICV de ?ß, los ratones se sacrificaron, se perfusieron con un amortiguador HEPES (10 mM, pH 7.2) que contiene un cóctel de inhibidores de proteasa y el cerebro se recolectó y diseccionó como se describe anteriormente (Ralay Ranaivo H, et al., J Neurosci 2006, 26:662-670). Se midieron los niveles de IL-?ß y TNFa, S100B, sinaptofisina, PSD-95, en sobrenadantes hipocampales como se describe anteriormente (Ralay Ranaivo H, et al., J Neurosci 2006, 26:662-670; Craft JM, et al., Neurobiol Aging 2004, 25,: 1283-1292; Eldik, LJ, 1994). Se realizó la detección inmunohistoquimica de astrositos activados positivos a GFAP y microglia positiva a F4/80 en secciones de 10 µ? como se describe anteriormente (Ralay Ranaivo H, et al., J Neurosci 2006, 26:662-670; Craft JM, et al., Neurobiol Aging 2004, 25,: 1283-1292). Análisis Estadístico. Los grupos de control y experimentales se compararon usando ANOVA unidireccional con análisis post-hoc de Newman-Keuls usando un paquete de software estadístico (GraphPad Prism versión 4.00, GraphPad Software, San Diego, CA) . El significado estadístico se asumió cuando p<0.05. La presente invención no se limita en el alcance por las modalidades específicas descritas en la presente, puesto que estas modalidades se proponen como ilustraciones individuales de un aspecto de la invención y cualquier modalidad funcionalmente equivalente está dentro del alcance de esta invención. En realidad, las varias modificaciones de la invención además de aquellas mostradas y descritas en la presente llegarán a ser evidentes por aquéllos expertos en la técnica a partir de la descripción anterior y las Figuras anexas. Estas modificaciones se proponen que caigan dentro del alcance de las reivindicaciones anexas. Todas las publicaciones, patentes y solicitudes de patente referidas en la presente se incorporan como referencia en su totalidad al mismo grado como si cada publicación individual, patente, solicitud de patente se indicara de manera específica e individual para que se incorpore como referencia en su totalidad. Todas las publicaciones, patentes y solicitudes de patente mencionadas en la presente se incorporan en la presente como referencia para el propósito de describir y narrar los métodos, etcétera, que se reportan en la presente que se pueden usar en unión con la invención. Dada en la presente se va a considerar como una admisión que la invención no está facultada para anteceder esta descripción por virtud de la invención anterior. Tabla 1.- Refinación química medicinal logS es solubilidad intrínseca de forma neutral de compuestos PSA: 1, 2, 4-7 = 58.04 ± 3 = 70.93; 8, 9 = 45.15; 10, 11 = 32.26. -•-Concentración (µ?) requerida para 50 % de inhibición. IL-?ß = interleucina-1 ß ; NO = óxido nítrico.
Tabla 2 Compuesto de la Fórmula II Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (26)

  1. Reivindicaciones Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Composición efectiva para proporcionar menor riesgo de efectos secundarios y/o un perfil farmacocinético benéfico después del tratamiento de un sujeto que padece una enfermedad neuroinflamatoria, caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula ( I ) :
  2. I en donde R1, R4 , R5, R6, R7, R8, R9, R12, R13, y R14 son independientemente hidrógeno, hidroxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno, alquenileno, alcoxi, alqueniloxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, cicloalcoxi, arilo, ariloxi, arilalcoxi, aroilo, heteroarilo, heterociclico, acilo, aciloxi, amino, imino, azido, tiol, tioalquilo, tioalcoxi, tioarilo, nitro, ciano, halo, sulfato, sulfenilo, sulfinilo, sulfonilo, sulfonato, sulfóxido, sililo, sililoxi, sililalquilo, sililtio, =0, =S, fosfonato, ureido, carboxilo, carbonilo, carbamoilo, o carboxamida ; y X es pirimidinilo o piridazinilo opcionalmente sustituidos; un isómero, una sal farmacéuticamente aceptable, o un derivado de los mismos. 2. Composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque R1, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R12, R13 y R14 son independientemente hidrógeno, Ci-C6alquilo, C2-C6alquenilo, C2-C6alquinilo, Ci-6alcoxi, C2-C6alqueniloxi , C3-Ciocicloalquilo, C4-Ci0cicloalquenilo, C3-Ci0cicloalcoxi , C6-Ci0arilo, C6-Cioariloxi, C 6-C i0a r i 1 -C i -C3a 1 cox i , C 6-C 10a r o i 1 o , C6-Cioheteroarilo, C3 - C io e t e r oc i c 1 i co , Ci-C6acilo, Cx-C6aciloxi, -NR2, -NHR28, -NR28R29, =N R28 , -S(0)2R28, -SH, -S03H, nitro, ciano, halo, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxialquilo, -C02H, -C02R28, -NHC(0)R28, -C(0)NH2, -C(0)NHR28, - C(0)NR28R29, -NHS(0)2R28, en donde R28 y R29 se seleccionan independientemente a partir de Cx-C6alquilo, C2 - C 6a 1 quen i 1 o , C2 - C 6a 1 qu i n i 1 o , C3- Ciocicloalquilo, C4 - Ci0c i c 1 oa 1 quen i 1 o , C6-Ci0arilo, C6-Ci0aril-Ci-C3alquilo , C6-Ci0heteroari lo y C3-Cioheterocicl ico . 3. Composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula 11 :
  3. II en donde R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16 y R17 son independientemente hidrógeno, hidroxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno, alquenileno, alcoxi, alqueniloxi, cicloalquilo, cicloalquenilo , cicloalquinilo, cicloalcoxi, arilo, ariloxi, arilalcoxi, aroilo, heteroarilo, heterociclico, acilo, aciloxi, amino, imino, azido, tiol, tioalquilo, tioalcoxi, tioarilo, nitro, ciano, halo, sulfenilo, sulfinilo, sulfonilo, sulfonato, sulfato, sulfóxido, sililo, sililoxi, sililalquilo , sililtio, =0, =S, fosfonato, ureido, carboxilo, carbonilo, carbamoilo, o carboxamida ; o un isómero, una sal farmacéuticamente aceptable, o un derivado de los mismos. 4. Composición de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada porque R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16 y R17 se seleccionan independientemente de hidrógeno, Ci-C6alquilo, C2-C6alquenilo, C2-C6alquinilo, Ci~ 6alcoxi, C2~C6alqueniloxi , C3-Ciocicloalquilo, C4- Ciocicloalquenilo, C3-Ci0cicloalcoxi , C6-Cioarilo, C6-Cioariloxi , C6-Ci0aril-Ci-C3alcoxi , C6-Ci0aroilo, C6-Ci0heteroarilo , C3-
  4. Cioheterocíclico, Ci-C6acilo, Ci-C6aciloxi , -NR2, -NHR , NR28R29, =NR28 , -S(0)2R28, -SH, -S03H, nitro, ciano, halo, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxialquilo, -C02H, -C02R28, NHC(0)R28, -C(0)NH2, -C ( 0 ) NHR28 , - C(0)NR28R29, -NHS(0)2R28, en donde R28 y R29 se seleccionan independientemente a partir de Ci-C6alquilo, C2-C6alquenilo, C2-C6alquinilo, C3-Ci0cicloalquilo, C4-Ciocicloalquenilo, C6~Cioarilo, C6-Ci0aril-Ci-C3alquilo, C6- Cioheteroarilo y C3-Ci0heterociclico .
  5. 5. Composición de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque R1 es alquilo, cicloalquilo, o heteroarilo .
  6. 6. Composición de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque R1 es: en donde R , R y R son independientemente hidrógeno, hidroxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno, alquenileno, alcoxi, alqueniloxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalcoxi, cicloalquinilo, arilo, ariloxi, arilalcoxi, aroilo, heteroarilo, heterociclico, acilo, aciloxi, amino, imino, azido, tiol, tioalquilo, tioalcoxi, tioarilo, nitro, ciano, halo, sulfóxido, sulfato, sulfonilo, sulfenilo, sulfinilo, sulfonato, sililo, sililoxi, sililalquilo, sililtio, =0, =S, fosfonato, ureido, carboxilo, carbonilo, carbamoilo, o carboxamida.
  7. 7. Composición de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque R15, R16, y R17, se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, Ci-C6alquilo, C2-Cealquenilo, C2-C6alquinilo, Ci-6alcoxi, C2-C6alqueniloxi , C3-Ciocicloalquilo, C4-Ci0cicloalquenilo, C3-Ci0cicloalcoxi , e~ Ci0arilo, C6-Ci0ariloxi , C6-Ci0aril-Ci-C3alcoxi , C6-Ci0aroilo, C6-Cioheteroarilo, C3-Ci0heterociclico, Ci-C6acilo, Ci-C6aciloxi , -NR2, -NHR28, -NR28R29, =NR28 , -S(0)2R28, -SH, -S03H, nitro, ciano, halo, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxialquilo, -C02H, -C02R , -NHC(0)R28, -C(0)NH2, -C(0)NHR28, - C(0)NR28R29, -NHS(0)2R28, en donde R28 y R29 se seleccionan independientemente a partir de C i - C 6a 1 qu i 1 o , C2 - C 6a 1 quen i 1 o , C2 - C6a 1 qu i n i 1 o , C3 -C ioC i c 1 oa 1 qu i 1 o , C4 -C ioC i c 1 oa 1 quen i 1 o , C6_Cioarilo, C 6-Ci0a r i 1 -C 1 - C3a 1 qu i 1 o , C6-Ci0heteroarilo y C3- Cioheterociclico.
  8. 8. Composición efectiva para proporcionar menor riesgo de efectos secundarios y/o perfil f a rma co c iné t i co benéfico después de tratamiento en un sujeto que padece una enfermedad neuroinf lamator ia , caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula III: UI en donde R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16 y R17 son independientemente hidrógeno, hidroxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno, alquenileno, alcoxi, alqueniloxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, cicloalcoxi, arilo, ariloxi, arilalcoxi, aroilo, heteroarilo, heterociclico, acilo, aciloxi, amino, imino, azido, tiol, tioalquilo, tioalcoxi, tioarilo, nitro, ciano, halo, sulfóxido, sulfato, sulfonilo, sulfenilo, sulfinilo, sulfonato, sililo, sililoxi, sililalquilo, sililtio, =0, =S, ureido, fosfonato, carboxilo, carbonilo, carbamoilo, o carboxamida; con la condición que R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16 y R17 no pueden ser todos hidrógeno, o un isómero, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un derivado del mismo, o un isómero, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un derivado del mismo.
  9. 9. Composición de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16 y R17 son independientemente hidrógeno, Ci-C6alquilo, C2-C6alquenilo, C2-C6alquinilo, Ci-6alcoxi, C2- C6alqueniloxi, C3-Ciocicloalquilo, C4-Ci0cicloalquenilo, C3-Ciocicloalcoxi , C6-Ci0arilo, C6-Ci0ariloxi , C6-Ci0aril-Ci-C3alcoxi, C6-Ci0aroilo, C6-Ci0heteroarilo, C3-Ci0heterociclico , C!-C6acilo, Ci-C6aciloxi, -NR2, -NHR28 , -NR28R29, =NR28, -S(0)2R28, -SH, -SO3H, nitro, ciano, halo, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxialquilo, -C02H, -C02R28, -NHC(0)R28, -C(0)NH2, -C(0)NHR28, -C (0) NR28R29, -NHS(0)2R28, en donde R28 y R29 se seleccionan independientemente a partir de Ci-C6alquilo, C2-C6alquenilo, C2-C6alquinilo, C3-Ci0cicloalquilo, C4-Ci0cicloalquenilo, C6-Cioarilo, C6-Ci0aril-Ci-C3alquilo , C6-Ci0heteroarilo y C3-Cioheterocíclico .
  10. 10. Composición de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque en el compuesto de la fórmula III, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R12, R13, R14, R15, R16 y R17 son hidrógeno, hidroxilo, alquilo y uno o ambos de R10 y R11 son independientemente hidrógeno sustituido o insustituido, hidroxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno, alquenileno, alcoxi, alqueniloxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, ariloxi, arilalcoxi, aroilo, heteroarilo, heterociclico, acilo, aciloxi, sulfonilo, sulfinilo, sulfenilo, amino, imino, azido, tiol, tioalquilo, tioalcoxi, tioarilo, nitro, ureido, ciano, halo, sililo, sililalquilo, sililoxi, sililtio =0, =S, carboxilo, carbonilo, o carbamoilo, o un isómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  11. 11. Composición de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque en el compuesto de la fórmula III uno de R10 y R11 es alquilo, en particular Ci-C6alquilo y el otro de R10 y R11 es hidrógeno.
  12. 12. Composición de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque en el compuesto de la fórmula III uno de R10 y R11 es arilo, y el otro de R10 y R11 es hidrógeno.
  13. 13. Composición de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque en el compuesto de la fórmula III uno de R10 y R11 es heteroarilo en particular un grupo heteromonociclico insaturado de 5 ó 6 miembros que contiene 1 a 4 átomos de nitrógeno, y el otro de R10 y R11 es hidrógeno.
  14. 14. Composición de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque en el compuesto de la fórmula III, R4, R5, R5, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16 y R17 son hidrógeno, y R11 es alquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno, alcoxi, arilo, o un grupo heteromonociclico insaturado de 5 ó 6 miembros que contiene 1 a 4 átomos de nitrógeno.
  15. 15. Composición de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque en el compuesto de la fórmula III, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R12, R13, R14, R15, R16 y R17 son hidrógeno, y R11 es alquilo o piridinilo.
  16. 16. Composición de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque en el compuesto de la fórmula III es 4 -metil—6-fenil-3- ( 4-pirimidin-2-ilpiperazin-l-il ) piridazina .
  17. 17. Composición de conformidad con cualquier reivindicación anterior, caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto para reducir o bloquear selectivamente la expresión de IL-?ß y S100B, y/o reducir o prevenir la pérdida de PSD-9 y/o sinaptofisina .
  18. 18. Composición de conformidad con cualquier reivindicación anterior, caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I, II o III para tratar una enfermedad neuroinflamatoria en tanto que reduce la actividad inhibidora en el canal de potasio de hERG.
  19. 19. Composición de conformidad con cualquier reivindicación anterior, caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I, II o III para tratar una enfermedad neuroinflamatoria en tanto que reduce la inhibición de hERG.
  20. 20. Composición de conformidad con cualquier reivindicación anterior, caracterizada porque la cantidad terapéuticamente efectiva es efectiva para reducir o bloquear selectivamente la expresión de IL-?ß y S100B, para reducir o prevenir la pérdida de PSD-95 y/o sinaptofisina durante el periodo de dosificación.
  21. 21. Composición de conformidad con cualquier reivindicación anterior, caracterizada porque comprende cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I, II o III adecuada para la administración a un sujeto para proporcionar concentraciones efectivas del compuesto en un ambiente de uso o una dosis efectiva que da por resultado efectos terapéuticos en la prevención, tratamiento, o control de síntomas de una enfermedad descrita en la presente.
  22. 22. composición de conformidad con la reivindicación 21, caracterizada porque la enfermedad es una enfermedad neuroinflamatoria .
  23. 23. Composición de conformidad con cualquier reivindicación anterior, caracterizada porque comprende una dosis de un compuesto de la fórmula I, II o III de aproximadamente 0.1 hasta 100 mg/kg, 0.1 hasta 50 mg/kg, 0.1 hasta 25 mg/kg, 0.1 hasta 20 mg/kg, 0.1 hasta 15 mg/kg, 0.1 hasta 10 mg/kg, 0.1 hasta 5 mg/kg, 0.1 hasta 4 mg/kg, 0.1 hasta 3 mg/kg, 0.1 hasta 2 mg/kg, ó 0.1 hasta 1 mg/kg.
  24. 24. Método para tratar una enfermedad neuroinflamatoria en un sujeto, caracterizado porque comprende administrar una composición de conformidad con cualquier reivindicación anterior al sujeto.
  25. 25. Uso de al menos un compuesto de la fórmula I, II o III de conformidad con cualquier reivindicación anterior para la preparación de un medicamento para proporcionar menores riesgos de efectos secundarios y/o un perfil farmacocinético benéfico en el tratamiento de una enfermedad neuroinflamatoria .
  26. 26. Kit, caracterizado porque comprende uno o más de una composición de conformidad con cualquier reivindicación anterior, un recipiente e instrucciones para el uso.
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