Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

MX2008011016A - Inhibidores de receptor sigma. - Google Patents

Inhibidores de receptor sigma.

Info

Publication number
MX2008011016A
MX2008011016A MX2008011016A MX2008011016A MX2008011016A MX 2008011016 A MX2008011016 A MX 2008011016A MX 2008011016 A MX2008011016 A MX 2008011016A MX 2008011016 A MX2008011016 A MX 2008011016A MX 2008011016 A MX2008011016 A MX 2008011016A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
substituted
unsubstituted
group
optionally
alkyl
Prior art date
Application number
MX2008011016A
Other languages
English (en)
Inventor
Rosa Cuberes-Altisent
Joerg Holenz
Original Assignee
Esteve Labor Dr
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from EP06004080A external-priority patent/EP1829875A1/en
Application filed by Esteve Labor Dr filed Critical Esteve Labor Dr
Publication of MX2008011016A publication Critical patent/MX2008011016A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C07D231/22—One oxygen atom attached in position 3 or 5 with aryl radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

La invención se relaciona con compuestos de Fórmula (I) que tienen actividad farmacológica hacia el receptor s, con procedimientos para la preparación de dichos compuestos, con composiciones farmacéuticas que los comprenden y con su uso para el tratamiento y/o profilaxis de una enfermedad en la cual está involucrado el receptor s. (ver fórmula (I)).

Description

INHIBIDORES DE RECEPTOR SIGMA CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se relaciona con compuestos que tienen actividad farmacológica hacia el receptor sigma (s), y más particularmente con algunos derivados de pirazol, con procedimientos de preparación de dichos compuestos, con composiciones farmacéuticas que los comprenden y con su uso en terapia y profilaxis, en particular para el tratamiento de psicosis.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION La búsqueda por agentes terapéuticos nuevos que ha ayudado en gran medida en años recientes en una mejor comprensión de la estructura de proteínas y otras biomoléculas relacionadas con enfermedades obj etivo. Una clase importante de estas proteínas son el receptor sigma (s), un receptor de superficie celular del sistema nervioso central (SNC) el cual se puede relacionar con efectos disfóricos, alucinógenos y estimulantes cardíacos de opioides. A partir de estudios de la biología en función de los receptores s se han presentado pruebas de que los ligandos de receptor s pueden ser útiles en el tratamiento de psicosis y trastornos del movimiento tales como distonia y discinesia tardía y alteraciones motoras relacionadas con corea de Huntington o síndrome de Tourette y enfermedad de Parkinson (Walker, J.M. et al. , Pharmacological Reviews, 1990, 42, 355) . Se ha informado que el ligando de receptor s conocido rimcazol muestra clínicamente efectos en el tratamiento de psicosis (Snyder, S .H. , Largent, B . L. J. Neuropsychiatry 1989, 1 , 7) . Los sitios de unión s tienen afinidad preferencial por los isómeros dextrogiratorios de ciertos benzomorfanos opiáceos tales como (+)SKF 10047, (+)ciclazocina y (+)pentazocina y también para algunos narcolépticos tales como haloperidol . El receptor s tiene por lo menos dos subtipos, los cuales se pueden diferenciar por isómeros estereoselectivos de estos medicamentos farmacoactivos. SKF 1 0047 tiene afinidad nanomolar por el sitio sigma 1 (s- 1 ) y tiene afinidad micromolar por el sitio sigma (s-2) . El haloperidol tiene afinidades similares por ambos subtipos. Los ligandos s endógenos no se conocen, aunque se ha sugerido que la progesterona es uno de ellos. Los posibles efectos de medicamentos mediados por el sitio s incluyen modulación de la función de receptor glutamato, respuesta de neurotransmisores, neuroprotección, comportamiento y cognición (Quirion, R. et al. , Trends Pharmacol. Sci. , 1 992 , 1 3 : 85 -86). La mayor parte de los estudios han implicado que los sitios de unión s (receptores) son elementos del plasmalema de la cascada de transducción de señales. Los medicamentos reportados como ligandos s selectivos se han evaluado como antipsicóticos (Hanner, M. et al. , Proc. Nati. Acad. Sci. , 1996, 93 : 8072-8077) . La existencia de receptores s en el SNC, sistema inmunitario y endocrino han sugerido una probabilidad de que puedan servir como enlace entre los tres sistemas.
En vista de las aplicaciones terapéuticas potenciales de agonistas o antagonistas del receptor s, se ha realizado un gran esfuerzo para encontrar ligandos selectivos. De esta manera, la técnica anterior describe diferentes ligandos de receptor a . La solicitud de patente internacional WO 91 /09594 describe de manera genérica una clase amplia de ligandos de receptor o, algunos de los cuales son compuestos de 4-fenilpiperidina, -tetrahidropiridina o -piperazina que tienen un sustituyente, opcionalmente sustituido, arilo o heteroarilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi o alcoxialquilo en el átomo de N del anillo. Los términos arilo y heteroarilo se definen por mención al número de dichos sustituyentes. La solicitud de patente europea EP 0 414 289 A l describe de manera genérica una clase de derivados de 1 ,2 ,3 ,4-tetrahidroespiro [naftaleno- l ,4'-piperidina] y 1 ,4-dihidroespiro[naftaleno-1 ,4'-piperidina] sustituidos en el átomo de N de piperidina con un grupo hidrocarburo que se afirma tiene actividad selectiva antagonista del receptor s . El término hidrocarburo, como se define en esta patente, abarca todos los posibles grupos de cadena lineal, cíclica, heterocíclica, etc. No obstante, sólo los compuestos que tienen bencilo, fenetilo, cicloalquilmetilo, furilo o tienilmetilo o alquilo inferior o alquenilo, como el sustituyente hidrocarburo en el átomo de nitrógeno de piperidina se describen de manera específica. Se establecen los compuestos para desplazar la di-tolilguanidina (DTG) tritiada de los sitios o con potencias mejores a 200 nM. Se menciona a 1 -bencil- l , 2,3 ,4-tetrahidroespiro [naftalen- l ,4'-piperidina] como un compuesto particularmente preferido. La solicitud de patente europea EP 0 445 974 A2 describe de manera genérica los derivados correspondientes de espiro [indano- l ,4'-piperidina] y espiro [benzociclohepteno-5 ,4'-piperidina] . Nuevamente, los compuestos se establecen únicamente para desplazar di-tolilguanidina (DTG) tritiada de los sitios a con potencias mej ores de 200 nM. La solicitud de patente europea EPO 43 1 943 A se relaciona con una clase adicional extremadamente amplia de compuestos espiropiperidina sustituidos en el átomo de N-de piperidina y que se afirma son útiles como antiarrítmicos y para función dañada de la bomba cardíaca. Dicha aplicación ej emplifica varios compuestos, la mayoría de los cuales contienen un sustituyente oxo y/o sulfonilamino en el sistema de anillo cíclico espiro. Del resto de los compuestos, la parte principal tiene otro sustituyente polar unido al núcleo espiro y/o tienen algunos sustituyentes polares en el sustituyente sobre el átomo de N de piperidina. No se proporciona sugerencia o indicación acerca del efecto de los compuestos sobre el receptor s. Las solicitudes de patentes EP 5 1 8 805 A y WO 02/ 102387 describen ligandos de receptor s que tienen estructuras de piperidina y espiropiperidina.
Con respecto a la estructura química de los compuestos descritos en la presente solicitud de patente, existen ciertos documentos en la técnica anterior los cuales describen derivados de pirazol caracterizados, entre otras cosas, por estar sustituidos por grupos aminoalcoxi en diferentes posiciones del grupo pirazol . La patente de E.U.A. 4,337,263 describe l -aril-4-arilsulfonil-3 -aminopropoxi- l H-pirazoles, en donde el grupo amino puede estar constituido por un grupo N-ciclo tal como un grupo morfolina, piperidina o pirrolidina. Se utilizan como agentes hipolipemiantes o hipocolesteroleminates. La patente FR 2301250 describe compuestos similares a los mencionados antes tales como l ,4-diaril-3 -aminoalcoxipirazoles en donde el grupo amino comprende pirrolidina, piperidina, hidroxipiperidina, morfolina o derivados de piperazina. La solicitud de patente E.U.A. 2003/0144309 se relaciona con pirazoles con su posición 3 sustituida por un grupo dimetilaminoetoxi y presentes en su posición 4 con un grupo pirimidina. Se utilizan como inhibidores de actividad de JNK3 , Lck o Src cinasa. La solicitud de patente internacional WO 02/092573 describe compuestos pirazol sustituidos como inhibidores de SRC y otras proteínas cinasas. La solicitud de patente internacional WO 2004/01 7961 describe compuestos pirazol en donde la posición 3 está sustituida por un grupo alcoxi unido directamente a una amida cíclica, los cuales se utilizan para tratar terapéuticamente y/o evitar una condición relacionada con hormona sexual en un paciente. La patente de E.U.A. 6,492,529 describe derivados pirazol los cuales se utilizan para el tratamiento de enfermedades inflamatorias. Estos compuestos presentan en la posición 5 un grupo urea unido en algunos casos a un grupo morfolino etoxi. La solicitud de patente internacional WO 04/016592 se refiere a compuestos pirazol para inhibir prenilación de proteína, el cual comprende en la posición 5 , entre otros, un grupo alcoxi unido directamente a una amida cíclica. No obstante, ninguno de estos documentos sugiere el efecto de estos compuestos en el receptor s. Aún existe la necesidad de encontrar compuestos que tengan actividad farmacológica hacia el receptor s, que sean tanto eficaces como selectivos y que tengan buenas propiedades de "medicamentos" es decir, buenas propiedades farmacéuticas relacionadas con administración, distribución, metabolismo y excreción.
DESCRIPCION BREVE DE LA INVENCION Hemos encontrado ahora una familia de derivados de pirazol estructuralmente distintos los cuales son inhibidores particularmente selectivos del receptor s. Los compuestos presentan un grupo pirazol el cual está caracterizado por la sustitución en la posición 3 por un grupo alcoxi unido directamente a un nitrógeno . La invención se relaciona con un compuesto de fórmula I : (I) en donde Ri se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, -COR8, -C(0)OR8, C(0)NR8R9 -C=NR8, -CN, -OR8, -OC(0)R8, -S (0)t-R8, -NR8R9, -NR8C(0)R9, -N02, -N=CR8R9 o halógeno ; R2 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, -COR , -C(0)OR8, -C(0)NR8R9 -C=NR8, -CN, -OR8, -OC(0)R8, -S(0)t-R8, -NR8R9, -NR8C(0)R9, -N02, -N=CR8R9 o halógeno ; Y se selecciona de fenilo o naftilo sustituido o no sustituido; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ramificado o lineal sustituido o no sustituido; cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono sustituido o no sustituido; heterociclilo sustituido o no sustituido; X se selecciona de: -CH2-CH2-CH2-CHRX-, -CH2-CH2-CHRX-CH2-, -CH2-Het-CH2-CHRX-, -CH2-CH2-CHRX-Het-, -Het-CH2-CH2-CHRX-, -CH2-CH2-Het-CHRX-, -CH2-Het-CHRX-, -CH2-CHRX-Het, -Het-CH2-CHRX-, -CH2-CH2-CHRX-, -CH2-CHRX-CH2, -Het-CHRX-, -CH2-CHRX-, en donde Het que es NH, S u O, -CHRX- es en donde R5 y R6, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno; un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido; un grupo arilo opcionalmente sustituido; un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido; un grupo alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; un grupo bencilo; un grupo fenetilo ; o forman junto con el átomo de nitrógeno que forma un puente, un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido el cual opcionalmente está condensado a otro sistema de anillo monocíclico o policíclico que opcionalmente contiene por lo menos un heteroátomo el cual opcionalmente está por lo menos monosustituido; o X se selecciona de: -CH2-CH2-CH2-NRX-, -CH2-CH2-NRX-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CHRX-, -CH2-CH2-CHRX-CH2-, -CH2-Het-CH2-CHRX-, -CH2-CH2-CHRX-Het, -Het-CH2-CH2-CHRX-, -CH2-CH2-Het-CHRX-, -CH2-Het-CHRX-, -CH2-CHRX-Het, -Het-CH2-CHRX-, -CH2-CH2-CHRX-, -CH2-CHRX-CH2, -CH2-CH2-NRX-, -CH2-NRX-CH2-, -Het-CHRX-, -CH2-CHRX-, -CH2-NRX-, en donde Het es NH, S u O, Rx es un grupo -(C=0)-R1 0; o un grupo -(C=0)-0-R1 1 ; en donde Ri o y Rn independientemente representan un átomo de hidrógeno; un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente por lo menos monosustituido, saturado o insaturado; un grupo arilo opcionalmente por lo menos monosustituido ; un grupo heteroarilo opcionalmente por lo menos monosustituido; un grupo cicloalquilo que contiene opcionalmente por lo menos un heteroátomo como miembro del anillo, opcionalmente por lo menos monosustituido; un grupo alquil-arilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente por lo menos monosustituido, saturado o insaturado; un grupo alquil-heteroarilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente por lo menos monosustituido, saturado o insaturado ; un grupo alquil-cicloalquilo opcionalmente por lo menos monosustituido, saturado o insaturado en donde el grupo cicloalquilo opcionalmente contiene por lo menos un heteroátomo como miembro del anillo; n se selecciona de 1 , 2, 3 , 4, 5 , 6, 7 u 8 ; t es 1 , 2 0 3 ; R8 y R-9 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido o halógeno; opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereoisómeros, un racemato o en forma de una mezcla de por lo menos dos de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereoisómeros en cualquier relación de mezclado, o una sal correspondiente de los mismos o un solvato correspondiente de los mismos. En una modalidad preferida el compuesto de acuerdo con la invención de la fórmuloa IB : en donde R\ se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, -COR8, -C(0)OR8, -C(0)NR8R9 -C=NR8, -CN, -OR8, -OC(0)R8, -NR8R9, -NR8C(0)R9, -N02, -N=CR8R9 o halógeno; R2 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, -COR8, -C(0)OR8, C(0)NR8R9 -C=NR8, -CN, -OR8, -OC(0)R8, -S(0),-R8, -NR8R9, -NR8C(0)R9, -N02, -N=CR8R9 o halógeno; R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, -COR8, -C(0)OR8, -C(0)NR8R9 -C=NR8, -CN, -OR8, -OC(0)R8, -S(0)t-R8, -NR8R9, -NR8C(0)R9, -N02, -N=CR8R9 o halógeno, juntos forman un sistema .de anillos fusionados, X se selecciona de: -CH2-CH2-CH2-CRX-, -CH2-CH2-CHRX-CH2-, -CH2-Het-CH2-CHRX-, -CH2-CH2-CHRX-Het, -Het-CH2-CH2-CHRX-, -CH2-CH2-Het-CHRX-, -CH2-Het-CHRX-, -CH2-CHRX-Het, -Het-CH2-CHRX-, -CH2-CH2-CHRX-, -CH2-CHRX-CH2-, -Het-CHRX-, -CH2-CHRX-, en donde Het es NH, S u O, -CHRX- es y R5 y R6, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno ; un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido ; un grupo arilo opcionalmente sustituido ; un grupo heteroari lo opcionalmente sustituido ; un grupo alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono ; un grupo bencilo ; un grupo fenetilo ; o forman junto con el átomo de nitrógeno que forma un puente, un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido el cual opcionalmente está condensado a otro sistema de anillo monocíclico o policíclico que opcionalmente contiene por lo menos un hetero átomo el cual opcionalmente está por lo menos monosustituido ; o X se selecciona de : -CH2-CH2-CH2-NRX-, -CH2-CH2-NRX-CH2- , -CH2-CH2-CH2-CHRX-, -CH2-CH2-CHRX-CH2-, -CH2-Het-CH2-CHRX-, -CH2-CH2-CHRX-Het, -Het-CH2-CH2-CHRX-, -CH2-CH2-Het-CHRX-, -CH2-Het-CHRX-, -CH2-CHRX-Het, -Het-CH2-CHRX-, -CH2-CH2-CHRX-, -CH2-CHRX-CH2, -CH2-CH2-NRX-, -CH2-NRX-CH2-, -Het-CHRX-, -CH2-CHR -, -CH2-NRX-, en donde Het es NH, S u O, Rx es un grupo -(C=0)-R1 0; o un grupo -(C=0)-0-Rn ; en donde R1 0 y R1 1 independientemente representan un átomo de hidrógeno; un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente por lo menos monosustituido, saturado o insaturado ; un grupo arilo opcionalmente por lo menos monosustituido ; un grupo heteroarilo opcionalmente por lo menos monosustituido; un grupo cicloalquilo que contiene opcionalmente por lo menos un heteroátomo como miembro del anillo, opcionalmente por lo menos monosustituido; un grupo alquil-arilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente por lo menos monosustituido, saturado o insaturado; un grupo alquil-heteroarilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente por lo menos monosustituido, saturado o insaturado; un grupo alquil-cicloalquilo opcionalmente por lo menos monosustituido, saturado o insaturado en donde el grupo cicloalquilo opcionalmente contiene por lo menos un heteroátomo como miembro del anillo; n se selecciona de 1 , 2, 3 , 4, 5 , 6, 7 u 8 ; t es 1 , 2 ó 3 ; R8 y R.9 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido o halógeno; opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereoisómeros, un racemato o en forma de una mezcla de por lo menos dos de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereoisómeros en cualquier relación de mezclado o una sal correspondiente de los mismos o un solvato correspondiente de los mismos. Otra modalidad preferida del grupo A de acuerdo con la invención es un compuesto de la fórmula I: en donde R se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, -COR8, -C(0)OR8, C(0)NR8R9 -C=NR8, -CN, -OR8, -OC(0)R8, -S (0)t-R8, -NR8R9, -NR8C(0)R9, -N02, -N=CR8R9 o halógeno ; R2 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, -COR8, -C(0)OR8, -C(0)NR8R9 -C=NR8, -CN, -OR8, -OC(0)R8, -S(0)t-R8, -NR8R9, -NR8C(0)R9, -N02, -N=CR8R9 o halógeno ; Y se selecciona de fenilo o naftilo sustituido o no sustituido ; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ramificado o lineal, sustituido o no sustituido; cicloalquio de 3 a 8 átomos de carbono sustituido o no sustituido; heterociclilo sustituido o no sustituido; X se selecciona de: -CH -CH2-CH2-CHRX-, -CH -CH2-CHRX-CH2-, -CH2-Het-CH2-CHRX-, -CH2-CH2-CHRX-Het-, -Het-CH2-CH2-CHRX-, -CH2-CH2-Het-CHRX-, -CH2-Het-CHRX-, -CH2-CHRX-Het, -Het-CH2-CHRX-, -CH2-CH2-CHRX-, -CH2-CHRX-CH2, -Het-CHRX-, -CH2-CHRX-, en donde Het es NH, S u O, -CHRX- es HC- -N R6 en donde R5 y R6, idénticos o diferentes, representan un átomo hidrógeno; un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido; un grupo arilo opcionalmente sustituido ; un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido; un grupo alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono ; un grupo bencilo; un grupo fenetilo; o forman junto con el átomo de nitrógeno que forma un puente, un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido el cual opcionalmente está condensado a otro sistema de anillo monocíclico o policíclico que opcionalmente contiene por lo menos un heteroátomo el cual opcionalmente está por lo menos monosustituido ; n se selecciona de 1 , 2, 3 , 4, 5 , 6, 7 ú 8 ; t es 1 , 2, ó 3 ; R8 y R9 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido o halógeno; opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereoisómeros, un racemato o en forma de una mezcla de por lo menos dos de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereoisómeros en cualquier relación de mezclado o una sal correspondiente de los mismos o un solvato correspondiente de los mismos. Otra modalidad preferida del grupo A de acuerdo con la invención es un compuesto de la fórmula (IB) en donde Ri se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, -COR8, -C(0)OR8, - C(0)NR8R9 -C=NR¡¡, -CN, -OR8, -OC(0)R8, -NR8R9, -NR8C(0)R9, -N02, - N=CR R9 o halógeno; R2 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, -COR8, -C(0)OR8, - C(0)NR8R9 -C=NR8, -CN, -OR8, -OC(0)R8, -S(0)t-R8, -NR8R9, - NR8C(0)R9, -N02, -N=CR8R9 o halógeno ; R3 y R.4 se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, -CORg, -C(0)OR8, -C(0)NR8R9 -C=NR8, -CN, -OR8, -OC(0)R8, -S(0)t-R8, -NR8R9, -NR8C(0)R9, -N02, -N=CR8R9 o halógeno; o juntos forman un sistema de anillo fusionado, X se selecciona de: -CH2-CH2-CH2-CHRX-, -CH2-CH2-CHRX-CH2-, -CH2-Het-CH2-CHRX-, -CH2-CH2-CHRX-Het-, -Het-CH2-CH2-CHRX-, -CH2-CH.2-Het-CHRX-, -CH2-Het-CHRX-, -CH2-CHRX-Het, -Het-CH2-CHRX-, -CH2-CH2-CHRX-, -CH2-CHRX-CH2, -Het-CHRX-, -CH2-CHRX-, en donde Het es NH, S u O, -CHRX- es en donde R5 y R6, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno; un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido; un grupo arilo opcionalmente sustituido; un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido; un grupo alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; un grupo bencilo; un grupo fenetilo; o forman junto con el átomo de nitrógeno que forma un puente, un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido el cual opcionalmente está condensado a otro sistema de anillo monocíclico o policíclico que opcionalmente contiene por lo menos un heteroátomo el cual opcionalmente está por lo menos monosustituido; n se selecciona de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ú 8; t es 1, 2, ó 3; R8 y R9 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido o halógeno; opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereoisómeros, un racemato o en forma de una mezcla de por lo menos dos de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereoisómeros en cualquier relación de mezclado o una sal correspondiente del mismo o un solvato correspondiente del mismo. Otra modalidad preferida de grupo B de acuerdo con la invención es un compuesto de fórmula I : (I) en donde R i se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo aromático sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, -COR8, -C(0)OR8, -C(0)NR8R9 -C=NR8, -CN, -OR8, -OC(0)R8, -NR8R9, -NR8C(0)R9, -N02, -N=CR8R9 o halógeno; R2 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, -COR8, -C(0)OR , C(0)NR8R9 -C=NR8, -CN, -OR8, -OC(0)R8, -S(0)t-R8, -NR8R9, -NR8C(0)R9, -N02, -N=CR8R9 o halógeno ; Y se selecciona fenilo o naftilo sustituido o no sustituido; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido, ramificado o lineal; cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono sustituido o no sustituido; heterociclilo sustituido o no sustituido; X se selecciona de: -CH2-CH2-CH2-NRX-, -CH2-CH2-NRX-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CHRX-, -CH2-CH2-CHRX-CH2-, -CH2-Het-CH2-CHRX-, -CH2-CH2-CHRX-Het, -Het-CH2-CH2-CHRX-, -CH2-CH2-Het-CHRX-, -CH2-Het-CHRX-, -CH2-CHRX-Het, -Het-CH2-CHRX-, -CH2-CH2-CHRX-, -CH2-CHRX-CH2, -CH2-CH2-NRX-, -CH2-NRX-CH2-, -Het-CHRX-, -CH2-CHRX-, -CH2-NRX-, en donde Het es NH, S u O, Rx es un grupo -(C=0)-R10; o un grupo -(C=0)-0-R1 1 ; y R1 0 y R1 1 independientemente representan un átomo de hidrógeno; un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente por lo menos monosustituido, saturado o insaturado; un grupo arilo opcionalmente por lo menos monosustituido; un grupo heteroarilo opcionalmente por lo menos monosustituido; un grupo cicloalquilo que contiene opcionalmente por lo menos un heteroátomo como miembro del anillo, opcionalmente por lo menos monosustituido; un grupo alquil-arilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente por lo menos monosustituido, saturado o insaturado; un grupo alquil-heteroarilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente por lo menos monosustituido, saturado o insaturado; un grupo alquil-cicloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente por lo menos monosustituido, saturado o insaturado en donde el grupo cicloalquilo opcionalmente contiene por lo menos un heteroátomo como miembro del anillo; n se selecciona de 1 , 2, 3 , 4, 5, 6, 7 ú 8 ; t es 1 , 2, ó 3 ; R8 y R9 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido o halógeno; opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereoisómeros, un racemato o en forma de una mezcla de por lo menos dos de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereoisómeros en cualquier relación de mezclado o una sal correspondiente del mismo o un solvato correspondiente del mismo. Otra modalidad preferida del grupo A de acuerdo con la invención es un compuesto de la fórmula IB : (IB) en donde Ri se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo aromático sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, -COR8, -C(0)OR8, -C(0)NR8R9 -C=NR8, -CN, -OR8, -OC(0)R8, -NR8R9, -NR8C(0)R9, -N02, -N=CR8R9 o halógeno; R2 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, -COR8, -C(0)OR8, C(0)NR8R9 -C=NR8, -CN, -OR8, -OC(0)R8, -S(0),-R8, -NR8R9, -NR8C(0)R9, -N02, -N=CR8R9 o halógeno; R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no' sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, -COR8, -C(0)ORg, -C(0)NR8R9 -C=NR8, -CN, -OR8, -OC(0)Rg, -S(0)t-R8, -NR8R9, -NR8C(0)R9, -N02, -N=CR8R9 o halógeno, o juntos forman un sistema de anillo fusionado, X se selecciona de: -CH2-CH2-CH2-NRX-, -CH2-CH2-NRX-CH2-, -CH2-CH -CH2-CHRX-, -CH2-CH2-CHRX-CH2-, -CH2-Het-CH2-CHRX-, -CH2-CH2-CHRX-Het, -Het-CH2-CH2-CHRX-, -CH2-CH2-Het-CHRX-, -CH2-Het-CHRX-, -CH2-CHRX-Het, -Het-CH2-CHRX-, -CH2-CH2-CHRX-, -CH2-CHR -CH2, -CH2-CH2-NRX-, -CH2-NRX-CH2-, -Het-CHRX-, -CH2-CHRX-, -CH2-NRX-, en donde Het es NH, S u O, Rx es un grupo -(C=0)-R1 0; o un grupo -(C=0)-0-R' 1 ; y R1 0 y R1 1 independientemente representan un átomo de hidrógeno; un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente por lo menos monosustituido, saturado o insaturado; un grupo arilo opcionalmente por lo menos monosustituido; un grupo heteroarilo opcionalmente por lo menos monosustituido; un grupo cicloalquilo que contiene opcionalmente por lo menos un heteroátomo como miembro del anillo, opcionalmente por lo menos monosustituido; un grupo alquil-arilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente por lo menos monosustituido, saturado o insaturado; un grupo alquil-heteroarilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente por lo menos monosustituido, saturado o insaturado; un grupo alquil-cicloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente por lo menos monosustituido, saturado o insaturado en donde el grupo cicloalquilo opcionalmente contiene por lo menos un heteroátomo como miembro del anillo ; n se selecciona de 1 , 2, 3 , 4, 5 , 6, 7 ú 8 ; t es 1 , 2, ó 3 ; R8 y R.9 se seleccionan cada uno independi entemente de hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido o halógeno; opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereoisómeros, un racemato o en forma de una mezcla de por lo menos dos de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereoisómeros en cualquier relación de mezclado o una sal correspondiente de los mismos o un solvato correspondiente de los mismos.
En una modalidad, Ri de fórmulas I o IB se selecciona de H, halógeno, -COR8 o alquilo sustituido o no sustituido, preferiblemente se selecciona de H, Cl, metilo o acetilo . En una modalidad, Ri de fórmulas I o IB es hidrógeno. En una modalidad, R2 de fórmulas I o IB es H, arilo, C(0)OR8 o alquilo, preferiblemente metilo, isopropilo, fenilo, C(0)0-C2H5 o H. En una modalidad, R3 y R4 de fórmula IB se encuentran situados en las posiciones meta y para del grupo fenilo . En una modalidad, R3 y R4 de fórmula IB se seleccionan independientemente de halógeno, hidrógeno, alcoxi o alquilo sustituido o no sustituido, de manera más preferible se seleccionan de hidrógeno, halógeno, Cl, metoxi o haloalquilo. En una modalidad, R3 y R4 de fórmula IB juntos forman un sistema de anillo fusionado, especialmente un sistema de anillo fusionado que se dirige al fenilo para formar un radical naftilo. En una modalidad, n de fórmula I o IB se selecciona de 2, 3 ó 4. En una modalidad del grupo A, X de las fórmulas I o IB se selecciona de: -CH2-CH2-CHRX-, -CH2-CHRX-CH2-, -CH2-CHRX-. En una modalidad del grupo A, R5 y R6 de la fórmula I o IB se seleccionan de hidrógeno o alquilo o forman junto con el átomo de nitrógeno que forma un puente, un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido el cual opcionalmente está condensado a otro sistema de anillo monocíclico o policíclico que opcionalmente contiene por lo menos un heteroátomo, el cual opcionalmente está por lo menos monosustituido, especialmente un indazol o un IH-indazol. En una modalidad del grupo A, el compuesto se selecciona de: • 3-{l-[2-(l-(3,4-diclorofenil)-5-metil-lH-pirazol-3-iloxi)etil]piperidin-4-il}-3H-imidazo[4,5-b]piridina, • oxalato de 3- { 1 -[2-(l -(3,4-diclorofenil)-5-metil-l H-pirazol-3-iloxi)etil]piperidin-4-il}-3H-imidazo[4,5-b]piridina • l-{2-[l-(3,4-diclorofenil)-5-metil-lH-pirazol-3-iloxi]etil}pirrolidin-3 -amina, • oxalato de 1- {2-[l-(3,4-diclorofenil)-5-metil-lH-pirazol-3-iloxi]etil}pirrolidin-3-amina opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente estereoisómeros o diastereoisómeros, un racemato o en forma de una mezcla de por lo menos dos de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezclado u otra sal correspondiente del mismo o un solvato correspondiente del mismo.
En una modalidad del grupo B, X de las fórmulas I o IB se selecciona de -CH2-CH2-NRX-, -CH2-NRX-CH2-, -CH2-NRX-; preferiblemente -CH2-NRX-CH2-. En una modalidad del grupo B, Rio y Rn de las fórmulas I o IB se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo. En una modalidad del grupo B, el compuesto se selecciona de: • l-{2-[l-(3,4-diclorofenil)-5-metil-lH-pirazol-3-iloxi]etil}pirrolidin-3 -amina, • oxalato de l-{2-[l-(3,4-diclorofenil)-5-metil-lH-pirazol-3-iloxi]etil}pirrolidin-3-amina · l-(4-(2-(l-(3,4-diclorofeni)-5-metil-lH-pirazol-3-iloxi)etil)piperazin-l -il)etanona, • oxalato de l-(4-(2-(l-(3,4-diclorofenil)-5-metil-lH-pirazol-3-iloxi)etil)piperazin-l-il)etanona • l-{l-[2-(l-(3,4-diclorofenil)-lH-pirazol-3-iloxi)etil]piperidin-4-il}etanona, • oxalato de l-{l-[2-(l-(3,4-diclorofenil)-lH-pirazol-3-iloxi)etil]piperidin-4-il}etanona, • l-{4-[2-(l-(3,4-diclorofenil)-lH-pirazol-3- iloxi)etil]piperazin-l -il} etanona, • oxalato de l-{4-[2-(l-(3,4-diclorofenil)-lH-pirazol-3 iloxi)etil]piperazin-l -il}etanona, • l-(l-[2-{l-(2,4-diclorofenil)-lH-pirazol-3-iloxi)etil]piperidin-4-il}etanona, • oxalato de l-(l-[2-{l-(2,4-diclorofenil)-lH-pirazol-3 iloxi)etil]piperidin-4-il}etanona, • l-(l-(2-(l-(4-clorofenil)-lH-pirazol-3-iloxi)etil)piperidin-4-il)etanona, • oxalato de l-(l-(2-(l-(4-clorofenil)-lH-pirazol-3 iloxi)etil)piperidin-4-il)etanona, • l-(l-(2-(l-(3,4-diclorofenil)-5-metil-lH-pirazol-3-iloxi)etil)piperidin-4-il)etanona, • oxalato de l-(l-(2-(l-(3,4-diclorofenil)-5-metil-lH pirazol-3-iloxi)etil)piperidin-4-il)etanona, • l-(4-(4-(l-(3,4-diclorofenil)-4,5-dimetil-lH-pirazol-3-iloxi)butil)piperazin-l -il)etanona, • oxalato de l-(4-(4-(l-(3,4-diclorofenil)-4-dimetil-lH pirazol-3-iloxi)butil)piperazin-l -il)etanona, • l-(4-(2-(l-(2,4-diclorofenil)-lH-pirazol-3-iloxi)etil)piperazin-l-il)etanona, • oxalato de l-(4-(2-(l-(2,4-diclorofenil)-lH-pirazol-3 iloxi)etil)piperazin-l -il)etanona, • l-(4-(2-(l-(3,4-diclorofenil)-4,5-dimetil-lH-pirazol-3-iloxi)etil)piperazin-l -il)etanona, • oxalato de l-(4-(2-(l-(3,4-diclorofenil)-4,5-dimetil-lH-pirazol-3-iloxi)etil)piperazin-l-il)etanona, · l-(4-{4-[l-(3,4-diclorofenil)-5-metil-lH-pirazol-3-iloxi]butil}-piperazin-l -il)etanona, • oxalato de l-(4-{4-[l-(3,4-diclorofenil)-5-metil-lH-pirazol-3-iloxi]butil}-piperazin-l -il)etanona, opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereoisómeros, un racemato o en forma de una mezcla de por lo menos dos de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereoisómeros, en cualquier relación de mezclado, u otra sal correspondiente de los mismos o un solvato correspondiente de los mismos. Otro aspecto de la invención se relaciona con un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) o una sal, isómero o solvato del mismo. En otro aspecto, la invención se relaciona con una composición farmacéutica la cual comprende un compuesto como se define en lo anterior o una sal, enantiomero, precursor o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. En un aspecto adicional, la invención se relaciona con el uso de un compuesto de fórmula I o IB para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad o condición mediada por receptor s . En otra modalidad preferida, los compuestos como se definen en lo anterior se utilizan en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de diarrea, trastornos de lipoproteína, síndrome metabólico, tratamiento de concentraciones elevadas de triglicéridos, quilomicronemia, hiperlipoproteinemia, hiperlipidemia, especialmente hiperlipidemia mixta, hipercolesterolemia, disbetalipoproteinemia, hipertrigliceridemia que incluye el trastorno tanto esporádico como familiar (hipertrigliceridemia heredada), migraña, obesidad, artritis, hipertensión, arritmia, úlcera, deficiencia en el aprendizaj e, memoria y atención, trastornos de cognición, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades desmielinizantes, adicción a drogas y sustancias químicas que incluyen cocaína, anfetamina, etanol y nicotina,; discinesia tardía, apoplejía isquémica, epilepsia, apoplejía, depresión, estrés, condición psicótica, esquizofrenia; inflamación, enfermedades autoinmunes o cáncer; trastornos de ingestión de alimento, la regulación del apetito, para la reducción, incremento o mantenimiento del peso corporal, para la profilaxis y/o tratamiento de obesidad, bulimia, anorexia, caquexia o diabetes tipo II, preferiblemente diabetes tipo II causada por obesidad; o el uso con una herramienta farmacológica, como ansiolítico o como inmunosupresor. En una modalidad más preferida, el medicamento es para el tratamiento de dolor, especialmente dolor neuropático, dolor inflamatorio u otras condiciones de dolor, alodinia y/o hiperalgesia, especialmente alodinia mecánica. Las preferencias y modalidades mencionadas antes se pueden combinar para proporcionar compuestos o usos preferidos adicionales.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Los compuestos típicos de esta invención inhiben de manera eficaz y selectiva al receptor o . En la presente descripción los siguientes términos tienen el significado indicado : "alquilo" se refiere a un radical de cadena de hidrocarburo lineal o ramificada de átomos de carbono e hidrógeno que no contienen saturación, que tiene de 1 a 8 átomos de carbono y el cual está unido al resto de la molécula por un enlace sencillo, por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, terbutilo, n-pentilo, etc. Los radicales alquilo opcionalmente pueden estar sustituidos por uno o más sustituyentes tales como un arilo, halo, hidroxi, alcoxi, carboxi, ciano, carbonilo, acilo, alcoxicarbonilo, amino, nitro, mercapto, alquiltio, etc. Si está sustituido por arilo tenemos un radical "aralquilo" tal como bencilo y fenetilo. El término "alquenilo" se refiere a un radical alquilo que tiene por lo menos 2 átomos de carbono y que tiene uno o más enlaces insaturados. El término "cicloalquilo" se refiere a un radical monocíclico o bicíclico estable de 3 a 10 miembros el cual está saturado o parcialmente saturado y el cual consiste únicamente de átomos de carbono e hidrógeno tal como ciclohexilo o adamantilo . A menos que se establezca de otra manera específicamente en la especificación, el término " cicloalquilo" significa incluir radicales cicloalquilo los cuales están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes tales como alquilo, halo, hidroxi, amino, ciano, nitro, alcoxi, carboxi, alcoxicarbonilo, etc. El término "arilo" se refiere a radicales de anillo sencillo y múltiple que incluyen radicales de anillo múltiple que contienen grupos arilo separados y/o fusionados. Los grupos arilo típicos contienen de 1 a 3 anillos separados o fusionados y de 6 a 1 8 átomos de carbono en el anillo tal como un radical fenilo, naftilo, indenilo, fenantrilo o antracilo . El radical arilo opcionalmente puede estar sustituido por uno o más sustituyentes tales como hidroxi, mercapto, halo, alquilo, fenilo, alcoxi, haloalquilo, nitro, ciano, dialquilamino, aminoalquilo, acilo, alcoxicarbonilo, etc. El término "heterociclilo " se refiere a un radical de anillo de 3 a 1 5 miembros estable el cual consiste de átomos de carbono y de 1 a 5 heteroátomos que se seleccionan del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, preferiblemente un anillo de 4 a 8 miembros con uno o más heteroátomos, de manera más preferible, un anillo de 5 ó 6 miembros con uno o más heteroátomos. Puede ser aromático o no aromático. Para los propósitos de esta invención, el heterociclo puede ser un sistema de anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico el cual puede incluir sistemas de anillo fusionado y los átomos de nitrógeno, carbono o azufre en el radical heterociclilo opcionalmente pueden estar oxidados; el átomo de nitrógeno opcionalmente puede estar cuaternizado ; y el radical heterociclilo puede estar saturado parcial o completamente o ser aromático. Los ej emplos de dichos heterociclos incluyen, pero no se limitan a azepinas, bencimidazol, benzotiazol, furano, isotiazol, imidazol, indol, piperidina, piperazina, purina, quinolina, tiadiazol, tetrahidrofurano, coumarina, morfolina, pirrol, pirazol, oxazol, isoxazol, triazol, imidazol, etc. El término "heterociclilalquilo" en consecuencia se refiere a un radical "heterociclilo" que está conectado vía una cadena "alquilo " . El término "alcoxi" se refiere a un radical de la fórmula -ORa en donde Ra es un radical alquilo como se define en lo anterior, por ej emplo metoxi, etoxi, propoxi, etc. El término "amino " se refiere a un radical de la fórmula -NH2, -NHRa o -NRaRb, opcionalmente cuaternizado . Los términos "halo" o "hal " se refiere al halógeno tal como bromo, cloro o flúor. Las referencias en la presente a grupos sustituidos en los compuestos de la presente invención se refieren a la porción especificada que puede estar sustituida en una o más posiciones disponibles por uno o más grupos adecuados, por ej emplo, halógeno tal como fluoro, cloro, bromo y yodo; ciano; hidroxilo; nitro; amino, azido; ésteres, por ej emplo ésteres de ácido carbónico, etc. ; grupos (C=0) tales, por ej emplo, acetilo, propanoilo, etc. ; grupos alquilo que incluyen a aquellos grupos que tienen 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono o de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono y de manera más preferible 1 -3 átomos de carbono; grupos alquenilo y alquinilo que incluyen grupos con 1 o más enlaces insaturados y de 2 a aproximadamente 1 2 carbonos o de 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono ; grupos alcoxi con uno o más enlaces oxígeno y de 1 a aproximadamente 1 2 átomos de carbono o l a aproximadamente 6 átomos de carbono; ariloxi tal como fenoxi; grupos alquiltio que incluyen aquellas porciones que tienen uno o más enlaces tioéter y de aproximadamente 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono o de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono ; grupos alquilsulfinilo que incluyen aquellas porciones que tienen 1 o más enlaces sulfinilo y de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono y de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono; grupos alquilsulfonilo que incluyen aquellas porciones que tienen 1 o más enlaces sulfonilo y de 1 a aproximadamente 1 2 átomos de carbono o de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono ; grupos aminoalquilo tales como los grupos que tienen 1 o más átomos de N y de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono o de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono; arilo carbocíclico que tiene 6 o más átomos de carbono, particularmente fenilo o naftilo y aralquilo tal como bencilo . A menos que se indique de otra manera, un grupo opcionalmente sustituido puede tener un sustituyente en cada posición sustituible del grupo, cada sustitución es independiente de la otra.
En una modalidad particular preferida se excluyen/retiran de la invención los compuestos individuales particulares incluidos en lo siguiente y que se encuentran bajo la fórmula (I): Exl: 3-{l-[2-(l-(3,4-diclorofenil)-5-metil-lH-pirazol-3-iloxi)etil]piperidin-4-il}-3H-imidazo[4,5-b]piridina; Ex2: l-{2-[l-(3,4-diclorofenil)-5-metil-lH-pirazol-3-iloxi]etil}pirrolidin-3 -amina; opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereoisómeros, un racemato o en forma de una mezcla de por lo menos dos de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereoisómeros, en cualquier relación de mezclado o una sal correspondiente de los mismos o un solvato correspondiente de los mismos. A menos que se establezca de otra manera, los compuestos de la invención también significa la inclusión de compuestos los cuales difieren únicamente en la presencia de uno o más átomos isotópicamente enriquecidos. Por ejemplo, los compuestos que tienen las presentes estructuras excepto para la sustitución de un hidrógeno por un deuterio o tritio, o la sustitución de un carbón por un carbón enriquecido con 13C o 14C o un nitrógeno enriquecido con 15N están dentro del alcance de esta invención. El término "sales, solvatos o precursores farmacéuticamente aceptables" se refiere a cualquier sal, éster, solvato o cualquier otro compuesto, farmacéuticamente aceptable, el cual, cuando se administra al receptor, es capaz de proporcionar (directa o indirectamente) un compuesto como se describe en la presente. No obstante, se apreciará que las sales que no son farmacéuticamente aceptables también se encuentran dentro del alcance de la invención dado que estas pueden ser útiles en la preparación de sales farmacéuticamente aceptables. La preparación de sales, precursores y derivados se puede llevar a cabo por métodos conocidos en la técnica. Por ej emplo, las sales farmacéuticamente aceptables de compuestos que se proporcionan en la presente se sintetizan a partir del compuesto de origen el cual contiene una porción básica o ácida por métodos químicos convencionales. Generalmente dichas sales se preparan, por ej emplo, al hacer reaccionar las formas de ácido o base libres de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base apropiada o del ácido en agua o en un solvente orgánico o en una mezcla de los dos. Generalmente, se prefieren los medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo . Los ej emplos de las sales de adición de ácido incluyen sales de adición de ácido mineral tales como, por ej emplo, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, nitrato, fosfato y sales de adición de ácido orgánico tales como, por ej emplo, acetato, maleato, fumarato, citrato, oxalato, succinato, tartrato, malato, mandelato, metansulfonato y p-toluensulfonato. Los ej emplos de las sales de adición alcalina incluyen sales inorgánicas tales como, por ej emplo, sales de sodio, potasio, calcio, amonio, magnesio, aluminio y litio y sales alcalinas orgánicas tales como, por ej emplo, etilendiamina, etanolamina, N,N-dialquilemetanolamina, trietanolamina, glucamina y sales de aminoácidos básicos. Los derivados particularmente favorecidos o precursores son aquellos que incrementan la biodisponibilidad de los compuestos de esta invención cuando dichos compuestos se administran a un paciente (por ej emplo al permitir que un compuesto administrado oralmente sea absorbido más fácilmente en la sangre) o el cual incrementa el suministro del compuesto de origen a un compartimiento biológico (por ej emplo el cerebro o el sistema linfático) en relación a la especie de origen. Cualquier compuesto que sea un precursor de un compuesto de fórmula (I) o (IB) está dentro del alcance de la invención. El término "precursor" se utiliza en su sentido más amplio y abarca a aquellos derivados que se convierten in vivo a los compuestos de la invención. Dichos derivados se le ocurrirán con facilidad a aquellos expertos en la técnica e incluyen, dependiendo de los grupos funcionales presentes en la molécula, y sin limitación, los siguientes derivados de los presentes compuestos : ésteres, ésteres de aminoácido, ésteres de fosfato, ésteres de sulfonato de sales de metal, carbamatos y amidas. Los ej emplos de métodos bien conocidos para producir un precursor de un compuesto de acción dada se conocen por aquellos expertos en la técnica y se pueden encontrar, por ej emplo, en Krogsgaard-Larsen et al. en "Textbook of Drug design and Discovery" Taylor & Francis (Abril 2002) .
Los compuestos de la invención pueden estar en forma cristalina ya sea como compuestos libres o como solvatos y se pretende que ambas formas estén dentro del alcance de la presente invención. Los métodos de solvatacion se conocen generalmente dentro de la técnica. Los solvatos adecuados son solvatos farmacéuticamente aceptables. En una modalidad particular, el solvato es un hidrato. Los compuestos de fórmula (I) o (IB) o sus sales o solvatos preferiblemente están en forma farmacéuticamente aceptable o sustancialmente pura. Por forma farmacéuticamente aceptable se quiere indicar, por ej emplo, que tienen un nivel de pureza farmacéuticamente aceptable que excluye los aditivos farmacéuticos normales tales como diluyentes y portadores y que no incluyen material que se considera tóxico a los niveles de dosificación normales. Los niveles de pureza de la sustancia de medicamento preferiblemente son superiores a 50%, de manera más preferible superiores a 70%, de manera más preferible superiores a 90%. En una modalidad preferida, es superior a 95%» del compuesto de fórmula (I) o (IB), o de sus sales, solvatos o precursores. Los compuestos de la presente invención representados por la fórmula (I) o (IB) descrito en lo anterior pueden incluir enantiómeros dependiendo de la presencia de centros quirales o isómeros que dependen de la presencia de enlaces múltiples (por ejemplo Z, E). Los isómeros solos, enantiómeros o diastereoisómeros y mezclas de los mismos se encuentran dentro del alcance de la presente invención.
Los compuestos de fórmula (I) o (IB) definidos en lo anterior se pueden obtener por procedimientos de síntesis disponibles similares a los descritos en la patente de E.U.A. 4,337,263 o FR 2 472 564. Por ej emplo, se pueden preparar al condensar un compuesto de fórmula (II) : en la cual Ri , R2 e Y son como se define en lo anterior en la reivindicación 1 , con un compuesto de fórmula (III) : (III) en donde X y n son como se definen en las reivindicaciones 1 ó 2. La reacción de los compuestos de fórmulas (II) y (III) preferiblemente se llevan a cabo a una temperatura en el intervalo de 60 a 120°C en un solvente aprótico pero no se limitan a dimetilformamida (DMF) en presencia de una base inorgánica tal como K2C03. Un esquema general para sintetizar los compuestos (II), (I) o (IB) es: Esquema general de síntesis Esquema I: Etapa 1A HN H2N NH NH I NH I Y I Y A«¾0 Y Tolueno Etapa 1B Etapa 2 A l El compuesto (II) intermediario también se puede preparar como se describe en la bibliografía (véase L.F. Tietze et al., Syntehsis, (11), 1079-1080, 1993; F. Effenberger y W. Hartmann, Chem. Ver. 102(10), 3260-3267,1 969; ambas citas se incorporan en la presente como referencia). También se puede proporcionar por métodos convencionales, como se puede ver en los ej emplos de síntesis de la presente solicitud de patente. Los compuestos de fórmula (III) están disponibles comercialmente o se pueden preparar por métodos convencionales. Si se desea, los productos de reacción que se obtengan se pueden purificar por métodos convencionales tales como cristalización y cromatografía. Cuando los procedimientos descritos en lo anterior para la preparación de los compuestos de la invención generan mezclas de estereoisómeros, estos isómeros se pueden separar por técnicas convencionales tales como cromatografía preparativa. Si existen centros quirales, los compuestos se pueden preparar en forma racémica o se pueden preparar enantiómeros individuales ya sea por síntesis enantioespecífica o por resolución. Una forma preferida farmacéuticamente aceptable es la forma cristalina que incluye dicha forma en composición farmacéutica. En el caso de sales y solvatos las porciones iónicas y de solventes adicionales también deben ser no tóxicas. Los compuestos de la invención pueden estar presentes en formas polimórficas diferentes, si se pretende que la invención abarque la totalidad de dichas formas. Otro aspecto de esta invención se relaciona con un método para tratar o evitar una enfermedad medida por receptor s, método el cual comprende administrar a un paciente en necesidad de dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como se define en lo anterior o una composición farmacéutica de los mismos. Entre las enfermedades mediadas por s que se pueden tratar están diarrea, trastornos de lipoproteínas, síndrome metabólico, tratamiento de concentraciones elevadas de triglicéridos, quilomicronemia, hiperlipoproteinemia, hiperlipidemia, especialmente hiperlipidemia mixta, hipericolesterolemia, disbetalipoproteinemia, hipertrigliceridemia que incluye trastorno tanto esporádico como familiar (hipertrigliceridemia heredada), migraña, obesidad, artritis, hipertensión, arritmia, úlcera, deficiencia de aprendizaje, memoria y atención, trastornos de cognición, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades desmielinizantes, adicción a drogas y sustancias químicas que incluyen cocaína, anfetamina, etanol y nicotina; discinesia tardía, apoplejía isquémica, epilepsia, apoplejía, depresión, tensión o estrés, dolor, dolor especialmente neuropático, dolor inflamatorio u otras condiciones de dolor, alodinia y/o hiperalgesia, especialmente alodinia mecánica, condición psicótica, esquizofrenia; inflamación, enfermedades autoinmunes o cáncer; trastornos de ingestión de alimentos, regulación de apetito para reducción, incremento o mantenimiento del peso corporal para la profilaxis y/o tratamiento de obesidad, bulimia, anorexia, caquexia o diabetes tipo II, preferiblemente diabetes tipo II causada por obesidad. Los compuestos de la invención también se pueden utilizar como herramienta farmacológica o como ansiolítico o inmunosupresor. El término "herramienta farmacológica" se refiere a la propiedad de los compuestos de la invención a través de los cuales son ligandos particularmente selectivos para receptores a lo cual implica que el compuesto de fórmula I, descrito en esta invención, se puede utilizar como un modelo para probar estos compuestos como ligandos a, por ejemplo, cuando se sustituyen ligandos radioactivos y también se pueden utilizar para elaborar modelos de acciones fisiológicas relacionadas con receptores a. La presente invención proporciona adicionalmente composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de esta invención o una sal, derivado, precursor o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos junto con un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable para administración a un paciente. Los ej emplos de composiciones farmacéuticas incluyen cualquier composición sólida (comprimidos, pildoras, cápsulas, gránulos, etc.) o líquido (soluciones, suspensiones o emulsiones) para administración oral, tópica o parenteral. En una modalidad preferida, las composiciones farmacéuticas están en forma oral, ya sea sólida o líquida. Las formas de dosis adecuadas para administración oral pueden ser comprimidos, cápsulas, jarabes o soluciones y pueden contener excipientes convencionales conocidos en la técnica tales como agentes aglutinantes, por ejemplo jarabes, goma acacia, gelatina, sorbitol, tragacanto o polivinilpirrolidona, materiales de relleno, por ejemplo, lactosa, azúcar, almidón de maíz, fosfato de calcio, sorbitol o glicina; lubricantes de elaboración de comprimidos, por ejemplo estearato de magnesio; desintegrantes, por ej emplo almidón, polivinilpirrolidona, glicolato de almidón de sodio o celulosa microcristalina; o agentes humectantes farmacéuticamente aceptables tales como laurilsulfato de sodio . Las composiciones orales sólidas se pueden preparar por métodos convencionales de combinación, relleno o elaboración de comprimidos. Se pueden utilizar operaciones de combinación repetidas para distribuir el agente activo a través de aquellas composiciones que utilizan grandes cantidades de materiales de relleno. Dichas operaciones son convencionales en la técnica. S e pueden preparar, por ej emplo, comprimidos mediante granulación en húmedo o en seco y opcionalmente se pueden recubrir de acuerdo con los métodos bien conocidos en la práctica farmacéutica normal, en particular con un recubrimiento entérico. Las composiciones farmacéuticas también se pueden adaptar para administración parenteral, tales como soluciones estériles, suspensiones o productos liofilizados en una forma de dosificación unitaria apropiada. Se pueden utilizar excipientes adecuados tales como agentes que proporcionan volumen, agentes amortiguadores o tensioactivos. Las formulaciones mencionadas se preparán utilizando métodos estándar tales como los que se describen o a los que se hace referencia en la farmacopea española y de E.U.A. y en los textos de referencia similares. La administración de los compuestos o composiciones de la presente invención puede ser por cualquier método adecuado tal como infusión intravenosa, preparaciones orales y administración intraperitoneal y administración intravenosa. Se prefiere la administración oral para la comodidad del paciente y el carácter crónico de las enfermedades que se van a tratar. Generalmente una cantidad administrada eficaz de un compuesto de la invención dependerá de la eficacia relativa del compuesto seleccionado, la gravedad del trastorno que es tratado y el peso del paciente. No obstante, los compuestos activos típicamente se administrarán una o más veces al día, por ej emplo 1 , 2, 3 ó 4 veces al día, con dosis diarias totales típicas en el intervalo de 0. 1 a 1 000 mg/kg/día. Los compuestos y composiciones de esta invención se pueden utilizar con otros medicamentos para proporcionar un tratamiento combinado (terapia de combinación). Los otros medicamentos pueden formar parte de la misma composición o se pueden proporcionar como una composición separada para administración al mismo tiempo o en un momento diferente. Los siguientes ej emplos se proporcionan únicamente como ilustración adicional.
EJEMPLOS Ejemplo 1 Síntesis de 3- {l- [2-(l-(3,4-diclorofenil)-5-metil-lH-pirazol-3-iloxi)etil] piperidin-4-il}-3H-imidazo [4,5-b] piridina Etapa 1A: Síntesis de N'-(3,4-diclorofenil)hidrazida del ácido acético (V) Se libera N'-(3,4-diclorofenil)hidrazina de su clorhidrato (10.0 g, 46.8 mmoles) al dividir el sólido entre una solución diluida de Na2C03 (10 mi de solución saturada y 40 mi de agua) y AcOEt. La capa acuosa se extrae dos veces más con AcOEt, los extractos orgánicos se secan con Na2S04, el solvente se separa al vacío y el residuo se capta en 100 mi de tolueno seco. A esta solución se le agregan lentamente anhídrido acético (4.78 g, 46.8 mmoles) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 15 min. Se agregan 50 mi de petróleo ligero, la mezcla se enfría en el refrigerador a -20°C y los cristales resultantes se recolectan sobre un embudo de vidrio sinterizado y se lavan con éter de petróleo frío. La recristalización a partir de MeOH proporciona (V) (8.30 g, 81%) como cristales blancos brillantes, p.f. 179-182°C (lit. 168-171°C). CCD CHCl3/MeOH 9:1. EM m/z (%) 222/220/218 (P, 3/22/34), 178 (64), 176 (100), 160 (20), 43 (94). Unicamente se proporcionan las señales RMN del isómero dominante (proporción aproximada, 9:1): RMN ? (DMSO-d6): (ppm) 9.69 (d, 11-1, NH-CO, 3J - 2.0 Hz), 8.09 (d, 1H, ph-NH, 3J = 2.0 Hz), 7.32 (d, 1H, Ph 1-1-5, 3J(H5, 1-16) = 8.8 Hz), 6.83 (d, 1H, Ph H-2, 4J(H2,H6) = 2.5 Hz), 6.66 (dd, 1H, Ph H-6, 43(H2, 146), 2.5 Hz, 3J(H5,H6) - 8.8 Hz), 1.90 (s, 31-1, Me). RMN 13C (DMSO-d6): S (ppm) 169.2 (C=0), 149.6 (Ph C-l), 131.2 (Ph C-3), 130.5 (Ph C-5), 119.1 (Ph C-4), 112.9 (Ph C-2*), 112.4 (Ph C-6*), 20.6 (Me).
Etapa 2A: Síntesis de l-(3,4-dicIorofenil)-5-metil-lH-pirazol-3-ol (VI) A una mezcla de (V) (5.0 g, 22.8 mmoles) y acetoacetato de etilo (2.97 g, 22.8 mmoles) se agrega lentamente PC13 (3.13 g, 22.8 mmoles). La mezcla se calienta a 50°C durante 1.5 horas, se vierte en 150 mi de agua con hielo y el precipitado resultante se recolecta sobre un embudo de vidrio sinterizado y recristaliza a partir de EtOH para proporcionar (VI) (2.29 g, 41%) como cristales blancos, p.f.208-211°C (lit. 208-209°C), CCD, CHCl3/MeOH 9:1. EM (m/z) (%), 246/244/242 (M+, 11/59/100), 207 (32), 147 (20), 145 (34), 111 (20), 109 (23), 75 (20). RMN ? (CDC13) S (ppm) 11.72 (s amplio, 1H, OH), 7.54 (d, 1H, Ph H-5, 3J (H5, H6) = 8.5 Hz), 7.48 (d, 1H, Ph 11-2, 4J (H2, H6) - 2.5 Hz), 7.26 (dd, 1H, Ph H-6, 4J (H2, H6)= 2.5 Hz, 3J (H5, H6) = 83 Hz), 5.63 (s, 1H, 4-H), 2.28 (s, 3H, 5-Me). RMN 'C (CDC13) 6 (ppm) 163.1 (Pz C-3), 141.2 (Pz C-5), 137.9 (Ph C-l), 133.1 (Ph C-3), 131.4 (Ph C-4), 131.0 (P C-5), 126.1 (Ph C-2), 123.6 (Ph C-6), 94.5 (Pz C-4), 12.7 (5-Me).
Etapa 3A. Síntesis de 3-(2-cloroetoxi)-l-(3,4-diclorofenil)-5-metil-lH-pirazol Una mezcla de l-(3,4-diclorofenil)-5-metil-lH-pirazol-3-ol (0.29 g, 1.19 mmoles), l-bromo-2-cloroetano (0.2 µ?, 2.4 mmoles), K2C03 (0.49 g, 3.6 mmoles) y Nal (0.18 g, 1.19 mmoles) en 25 mi de dimetilformamida seca se agita durante la noche a temperatura ambiente. El solvente se evapora al vacío y el residuo crudo se divide entre agua/diclorometano. Los extractos orgánicos se lavan con agua, se secan sobre Na2S04 y se concentran al vacío para obtener 0.33 g de un compuesto oleoso, que corresponde a una mezcla de 3-(2-cloroetoxi)-l-(3,4- diclorofenil)-5-metil-lH-pirazol y material inicial. Se agrega hexano a la mezcla y se agita durante 10 min, el material insoluble, que corresponde al compuesto inicial que no ha reaccionado, se separa por filtración y el filtrado se evapora a sequedad, lo que proporciona 0.19 g de 3-(2- cloroetoxi)-l -(3,4-diclorofenil)-5-metil- 1 H-pirazol. RMN ? (CDC13) d ppm: 7.55 (d, J = 2.5Hz, 1H), 7.5 (d, J = 8.7Hz, 1H), 7.3 (dd, J = 2.5 y 8.7Hz, 1H), 5.7 (s, 1H), 4.45 (t, J = 5.9Hz, 2H), 3.8 (t, J = 5.9Hz, 2H), 2.3 (s, 3H).
Etapa 4A. Síntesis de 3-{l-[2-(l-(3,4-diclorofenil)-5-metil-lH-pirazol-3- iloxi)etil]piperidin-4-il}-3H-imidazo[4,5-b] piridina Se calienta durante la noche a 85°C 3-(2-cloroetoxi)-l-(3,4- diclorofenil)-5-metil-lH-pirazol (0.2 g, 0.65 mmoles), 3-(piperidin-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina (0.145 g, 0.72 mmoles), K2C03 (270 mg, 1.96 mmoles) y Nal (98 mg, 0.65 mmoles) en 6 mi de dimetilformamida seca y después adicionalmente durante 16 horas a 95°C en una atmósfera de nitrógeno seco. Los solventes se evaporan al vacío y el residuo crudo se divide en agua/acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavan con agua, se secan sobre Na2S04 y se concentran al vacío para obtener un aceite crudo amarillo el cual se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo 100% y acetato de etilo/MeOH 98/2 y 95/5) lo que proporciona 134 mg de 3 - { 1 - [2-( 1 -(3 ,4-diclorofenil)-5-metil-l H-pirazol-3-iloxi)etil]piperidin-4-il} - 3H-imidazo[4,5-b]piridina como un sólido blanco con p.f. = 104-107°C. RMN ? (CDC13) d ppm: 8.4 (dd, J = 1.3 y 4.8Hz, IH), 8.2 (s, IH), 8.1 (dd, J = 1.3 y 8.1Hz, IH), 7.55 (d, J = 2.5Hz, IH), 7.5 (d, J = 8.7Hz, IH), 7.3-7.2 (m+solvente, 2H), 5.7 (s, IH), 4.75-4.5 (m, 3H), 3.5-3.0 (m, 4H), 2.9-2.4 (m, 2H), 2.3 (m+s, 5H), 1.6 (m, 2H).
Ejemplo 2 Síntesis de l-{2-[l-(3,4-diclorofenil)-5-metil-lH-pirazol-3-iloxi]etil}pirrolidin-3-amina Etapa 1. Síntesis de N-(l-(2-(l-(3,4-diclorofenil)-5-metil-lH-pirazol-3-iloxi)etil)pirrolidin-3-il)acetamida Se calientan durante la noche a 85°C 3-(2-cloroetoxi)-l -(3,4-diclorofenil)-5-metil-lH-pirazol (0.5 g, 1.64 mmoles), N-(pirrolidin-3-il)acetamida (0.23 g, 1.8 mmoles), K2C03 (0.68 g, 4.9 mmoles) y Nal (245 mg, 1.64 mmoles) en 10 mi de dimetilformamida seca y después adicionalmente 16 horas a 95°C en una atmósfera de nitrógeno seco. Los solventes se evaporan al vacío y el residuo crudo se divide en agua/acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavan con agua, se secan sobre Na2S04 y se concentran al vacío para obtener un aceite crudo amarillo el cual se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo 100% y acetato de etilo/MeOH 9/1) lo que proporciona 192 mg de N-(l -(2-(l -(3,4-diclorofenil)-5-metil-l H-pirazol-3-iloxi)etil)pirrolidin-3-il)acetamida como un aceite. RMN ? (DMSO-d6) d ppm: 7.55 (d, J = 2.5Hz, 1H), 7.5 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.3 (dd, J = 2.5 y 8.6Hz, 1H), 5.7 (s, 1H), 4.5 (t, J = 5.2Hz, 2H), 3.1 (m, 3H), 2.75 (m, 2H), 2.55 (m, 2H), 2.3 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.85 (m, 2H). Etapa 2. Síntesis de l-{2-[l-(3,4-dicIorofenil)-5-metiI-lH-pirazol-3- iloxi]etil}pirrolidin-3-amina Una solución de N-(l-(2-(l-(3,4-diclorofenil)-5-metil-lH-pirazol-3-iloxi)etil)pirrolidin-3-il)acetamida (0.1 g, 0.25 mmoles) en 2 mi de agua y una solución acuosa 6N de HCl (2 mi) se somete a reflujo durante 5 h. La mezcla se vuelve básica con solución acuosa 20% de NaOH y se extrae con diclorometano. Las soluciones orgánicas combinadas se lavan con agua, se secan sobre Na2S04, se filtran y evaporan a sequedad lo que proporciona 80 mg de l-{2-[l-(3,4-diclorofenil)-5-metil-lH-pirazol-3-iloxi]etil}pirrolidin-3-amina como un aceite. RMN ? (DMSO-d6) d ppm: 7.75. (d, J = 2.5Hz, 1H), 7.5 (d, J = 8.7Hz, 1H), 7.5 (dd, J = 2.5 y 8.7Hz, 1H), 5.8 (s, 1H), 4.15 (t, J = 5.7Hz, 2H), 2.7 (t, J = 5.7Hz, 2H), 2.65-2.5 (m, 4H), 2.3 (s, 3H), 2.2 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.35 (m, 1H).
Ejemplo 3 Síntesis de 4-{2-[l-(3,4-diclorofenil)-5-metil-lH-pirazol-3-iloxi]etil}piperazino carboxilato de etilo Etapa 1A: Síntesis de IN'-(3,4-diclorofenil)hidrazida del ácido acético (V) Se libera N'-(3,4-diclorofenil)hidrazina a partir su clorhidrato (10.0 g, 46.8 mmoles) al dividir el sólido entre una solución diluida de Na2C03 (10 mi de solución saturada y 40 mi de agua) y AcOEt. La capa acuosa se extrae dos veces más con AcOEt, los extractos orgánicos se secan con Na2S04, el solvente se separa al vacío y el residuo se capta en 100 mi de tolueno seco. A esta solución se le agregan lentamente anhídrido acético (4.78 g, 46.8 mmoles) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 15 min. Se agregan 50 mi de petróleo ligero, la mezcla se enfría en el refrigerador a -20°C y los cristales resultantes se recolectan sobre un embudo de vidrio sinterizado y se lavan con éter de petróleo frío. La recristalización a partir de MeOH proporciona (V) (8.30 g, 81%) como cristales blancos brillantes, p.f. 179-182°C (lit. 168-171°C). CCD CHCl3/MeOH 9:1. EM m/z (%) 222/220/218 (P, 3/22/34), 178 (64), 176 (100), 160 (20), 43 (94). Únicamente se proporcionan las señales RMN del isómero dominante (proporción aproximada, 9:1): RMN ? (DMSO-d6): (ppm) 9.69 (d, 11-1, NH-CO, 3J = 2.0 Hz), 8.09 (d, 1H, ph-NH, 3J = 2.0 Hz), 7.32 (d, 1H, Ph 1-1-5, 3J(H5, 1-16) = 8.8 Hz), 6.83 (d, 1H, Ph H-2, 4J(H2,H6) = 2.5 Hz), 6.66 (dd, 1H, Ph H-6, 43(H2, 146), 2.5 Hz, 3J(H5,H6) = 8.8 Hz), 1.90 (s, 31-1, Me). RMN 'C (DMSO-d6): S (ppm) 169.2 (C=0), 149.6 (Ph C-l), 131.2 (Ph C-3), 130.5 (Ph C-5), 119.1 (Ph C-4), 112.9 (Ph C-2*), 112.4 (Ph C-6*), 20.6 (Me).
Etapa 2A: Síntesis de l-(3,4-dicIorofenil)-5-metil-lH-pirazol-3-ol (VI) (V) (VI) A una mezcla de (V) (5.0 g, 22.8 mmoles) y acetoacetato de etilo (2.97 g, 22.8 mmoles) se agrega lentamente PC13 (3.13 g, 22.8 mmoles). La mezcla se calienta a 50°C durante 1.5 horas, se vierte en 150 mi de agua con hielo y el precipitado resultante se recolecta sobre un embudo de vidrio sinterizado y recristaliza a partir de EtOH para proporcionar (VI) (2.29 g, 41%) como cristales blancos, p.f.208-211°C (lit. 208-209°C), CCD, CHCl3/MeOH 9:1. EM (m/z) (%), 246/244/242 (M+, 11/59/100), 207 (32), 147 (20), 145 (34), 111 (20), 109 (23), 75 (20). RMN 1H (CDC13) S (ppm) 11.72 (s amplio, 1H, OH), 7.54 (d, 1H, Ph H-5, 3J (H5, H6) = 8.5 Hz), 7.48 (d, 1H, Ph 11-2, 4J (H2, H6) - 2.5 Hz), 7.26 (dd, 1H, Ph H-6, 4J (H2, H6)= 2.5 Hz, 3J (H5, H6) = 83 Hz), 5.63 (s, 1H, 4-H), 2.28 (s, 3H, 5-Me). RMN 'C (CDC13) 6 (ppm) 163.1 (Pz C-3), 141.2 (Pz C-5), 137.9 (Ph C-l), 133.1 (Ph C-3), 131.4 (Ph C-4), 131.0 (Ph C-5), 126.1 (Ph C-2), 123.6 (Ph C-6), 94.5 (Pz C-4), 12.7 (5-Me).
Etapa 3A. Síntesis de 3-(2-cloroetoxi)-l-(3,4-diclorofenil)-5-metil-lH-pirazol Una mezcla de l-(3,4-diclorofenil)-5-metil-lH-pirazol-3-ol (0.29 g, 1.19 mmoles), l-bromo-2-cloroetano (0.2 µ?, 2.4 mmoles), K2C03 (0.49 g, 3.6 mmoles) y Nal (0.18 g, 1.19 mmoles) en 25 mi de dimetilformamida seca se agita durante la noche a temperatura ambiente. El solvente se evapora al vacío y el residuo crudo se divide entre agua/diclorometano. Los extractos orgánicos se lavan con agua, se secan sobre Na2S04 y se concentran al vacío para obtener 0.33 g de un compuesto oleoso, que corresponde a una mezcla de 3-(2-cloroetoxi)-l-(3,4- diclorofenil)-5-metil-lH-pirazol y material inicial. Se agrega hexano a la mezcla y se agita durante 10 min, el material insoluble, que corresponde al compuesto inicial que no ha reaccionado, se separa por filtración y el filtrado se evapora a sequedad, lo que proporciona 0.19 g de 3-(2- cloroetoxi)-l -(3,4-diclorofenil)-5-metil-lH-pirazol. RMN 1H (CDC13) d ppm: 7.55 (d, J = 2.5Hz, 1H), 7.5 (d, J = 8.7Hz, 1H), 7.3 (dd, J = 2.5 y 8.7Hz, 1H), 5.7 (s, 1H), 4.45 (t, J = 5.9Hz, 2H), 3.8 (t, J = 5.9Hz, 2H), 2.3 (s, 3H).
Etapa 4A. Síntesis de 4-{2-[l-(3,4-diclorofenil)-5-metil-lH-pirazol-3- iloxi]etil}piperazina carboxilato de etilo Una mezcla de 3-(2-cloroetoxi)-l -(3,4-diclorofenil)-5-metil- lH-pirazol (0.2 g, 0.65 mmoles), piperazin-1 -carboxilato de etilo (0.113 g, 0.72 mmoles), K2C03 (270 mg, 1.96 mmoles) y Nal (98 mg, 0.65 mmoles) en 6 mi de dimetilformamida seca se calienta durante la noche a 85°C y después adicionalmente durante 16 horas a 95°C en una atmósfera de nitrógeno seco. Los solventes se evaporan al vacío y el residuo crudo se divide en agua/acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavan con agua, se secan sobre Na2S04 y se concentran al vacío para obtener un aceite crudo amarillo el cual se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/éter de petróleo 8:2) lo que proporciona 69 mg de 4-{2-[l-(3,4-diclorofenil)-5-metil-lH-pirazol-3-iloxi]etil}piperazin carboxilato de etilo como un aceite incoloro. RMN ? (CDC13) d ppm: 7.55 (d, J = 2.5Hz, 1H), 7.5 (d, J = 8.6Hz, 1H), 7.3-7.2 (dd + solvente, J = 2.5 y 8.6Hz, 1H), 5.7 (s, 1H), 4.4 (m amplio, 2H), 4.15 (c, J = 7.1Hz, 2H), 3.6 (m amplio, 4H), 2.9-2.6 (m amplio, 6H), 2.3 (s, 3H), 1.25 (t, J = 7.1Hz, 3H).
Ejemplo 4 l-(4-(2-(l-(3,4-diclorofenil)-5-metil-lH-pirazol-3-iloxi)etil)piperazin-l-il)etanona Aceite. Rendimiento = 17% RMN ? (CDC13) d ppm: 7.55 (d, J = 2.3Hz, 1H), 7.5 (d, J = 8.6Hz, 1H), 7.3-7.2 (dd + solvente, J = 2.3 y 8.6Hz, 1H), 5.7 (s, 1H), 4.4 (m amplio, 2H), 3.6 (m amplio, 4H), 2.9-2.6 (m amplio, 6H), 2.3 (s, 3H), 2.1 (s, 3H). Los siguientes ejemplos 5 a 13 incluidos en la Tabla se preparan todos de una manera análoga en base en la preparación descrita en el ejemplo 3: ACTIVIDAD BIOLOGICA Algunos compuestos representativos de la invención se prueban para determinar su actividad como inhibidores s (s- l y s-2). Se siguen los siguientes protocolos : Sigma-1 Las preparaciones de membrana de cerebro y los análisis de unión del receptor s- l se realizan como se ha descrito (DeHaven-Hudkins et al . , 1 992) con algunas modificaciones. Brevemente, se homogeneizan cerebros de cobayo en 10 volúmenes (p/v) de Tris-HCl 50 mM, sacarosa 0.32 M, pH 7.4 con un equipo Kinematica Polytron PT 300 a 1 5000 rpm durante 30 s . El homogeneizado se centrifuga a 1000 g durante 1 0 min a 4°C y los sobrenadantes se recolectan y se centrifugan nuevamente a 48000 g durante 1 5 min a 4°C. El sedimento se resuspende en 1 0 volúmenes de amortiguador Tris-HCl (50 mM, pH 7.4), se incuban a 37°C durante 30 min y se centrifugan a 48000 g durante 20 min a 4°C . Después de esto el sedimento se resuspende en amortiguador Tris-HCl fresco (50 mM, pH 7.4) y se almacena en hielo hasta que se utiliza. Cada tubo de ensayo contiene 1 0 µ? de [ H] (+)-pentazocina (concentración final de 0.5 mM), 900 µ? de suspensión de tej ido hasta un volumen de ensayo final de 1 mi y una concentración de tejido final de aproximadamente 30 mg de tejido en peso neto/ml. Se define la unión no específica por la adición de una concentración final de haloperidol 1 µ? . Todos los tubos se incuban a 37°C durante 1 50 min antes de la finalización de la reacción por filtración rápida sobre filtros de fibra de vidrio Schleicher & Schuell GF 3362 [previamente humedecido en una solución de polietilenimina 0.5% durante por lo menos 1 h] . Los filtros después se lavan cuatro veces con 4 mi de amortiguador Tris-HCl frío (50 mM, pH 7.4). Después de la adición de la combinación de centelleo se permite que las muestras se equilibren durante la noche. Se determina la cantidad de radioactividad unida por espectrometría de centelleo líquido utilizando un contador de centelleo líquido Wallac Winspectral 1414. Las concentraciones de proteína se determinan por el método de Lowry et al. ( 1 95 1 ).
Sigma-2 Se realizan los estudios de unión del receptor s2 (Radesca et al . , 1991 ) con algunas modificaciones. Brevemente, se homogeneizan cerebros de ratones en los que se ha suprimido la expresión del receptor sigma tipo 1 (s ? ) en un volumen de 1 0 ml/g de peso neto de tejido de Tri s-HCl 1 0 mM enfriado con hielo, pH 7.4 que contiene sacarosa 320 mM (amortiguador tris-sacarosa) con un homogeneizador Potter-Elvehjem ( 1 0 carreras a 500 rpm) . Los homogeneizados después se centrifugan a 1 000 g durante 1 0 min a 4°C y se guardan los sobrenadantes. Se resuspenden los sedimentos al someter a remolino en 2 ml/g de amortiguador tris-sacarosa enfriado con hielo y se centrifugan nuevamente a 1 000 g durante 10 min. Los sobrenadantes de 1 000 g combinados se centrifugan a 3 1 ,000 g durante 1 5 min a 4°C . Los sedimentos se resuspenden al someter a remolino en 3 ml/g de Tris-HCl 1 0 mM, pH 7.4 y la suspensión se mantiene a 25 °C durante 1 5 min. Después de centrifugación a 3 1 ,000 g durante 1 5 min los sedimentos se resuspenden en homogeneización suave en Potter Elvehj em hasta un volumen de 1 .53 ml/g en Tris-HCl 1 0 mM, pH 7.4. Los tubos de ensayo contienen 1 0 µ? de [3H] -DTG (concentración final de 3 nM), 400 µ? de la suspensión de tej ido (5.3 ml/g en Tris/HCl 50 mM, pH 8.0) hasta un volumen de análisis final de 0.5 mi . La unión no específica se define por la adición de una concentración final de haloperidol 1 µ?. Todos los tubos se incuban a 25 °C durante 120 min antes de la finalización de la reacción por filtración rápida sobre filtros de fibra de vidrio Schleicher & Schuell GF 3362 [previamente humedecidos en una solución de polietilenimina 0.5 % durante por lo menos 1 h] . Los filtros se lavan tres veces con volúmenes de 5 mi de amortiguador Tris-HCl frío ( 1 0 mM, pH 8.0). Después de la adición de combinación de centelleo se permite que las muestras se equilibren durante la noche. Se determina la cantidad de radioactividad unida por espectrometría de centelleo líquido utilizando un contador de centell eo líquido Wallac Winspectral 1414. Se determinan las concentraciones de proteína por el método de Lowry et al. ( 1 95 1 ).
Referencias DeHaven-Hudkins, D. L., L. C. Fleissner, and F. Y. Ford-Rice, 1992, "Characterization of the binding of [3H](+)pentazocine to s recognition sites in guinea pig brain", Eur. J. Pharmacol.227, 371-378. Radesca, L., W.D. Bowen, and L. Di Paolo, B.R. de Costa, 1991, Synthesis and Receptor Binding of Enantiomeric N-Substituted cis-N-[2-(3,4-Dichlorophenyl)ethyl]-2-(l -pirrolidinyl)cyclohexylamines as High-Affinity s Receptor Ligands, J. Med. Chem.34, 3065-3074. Langa, F., Codony X., Tovar V., Lavado A., Giménez E., Cozar P., Cantero M., Dordal A., Hernández E., Pérez R., Monroy X., Zamanillo D., Guitart X., Montoliu LI., 2003, Generation and phenotypic analysis of sigma receptor type I (Sigma 1) knockout mice, European Journal of Neuroscience, Vol. 18, 2188-2196. Lowry, O.H., N.J. Rosebrough, A.L., Farr, and R.J. Randall, 1951, Protein measurement with the Folin phenol reagent, J. Biol. Chem., 193, 265. Algunos de los resultados obtenidos para el receptor s-l se muestran en la tabla (I).
Tabla (I) Experimentos in vivo utilizando filamentos de von Frev en un modelo de alodinia inducida por capsaicina Este modelo se describe detalladamente en la parte experimental del documento WO 2006/01 0587 A l , ej emplos 1 y 2, la descripción se incluye aquí como referencia. De esta manera la capsaicina se inyecta en los animales experimentales para producir dolor agudo seguido por alodinia. Brevemente, después de la habituación de los ratones son tratados por primera vez con el compuesto de prueba (o no en los controles) . Después se inyecta capsaicina (DMSO 1 %) en la planta de la pata lo que resulta en el desarrollo de dolor en la planta de la pata utilizada. La planta de la pata tratada después se somete a estímulo mecánico y se mide el tiempo de latencia antes de que se retire la planta de la pata. El compuesto de acuerdo con el ejemplo 6 se prueba y se obtiene 77% de analgesia a una concentración de capsaicina de 1 6 mg.

Claims (16)

  1. REIVINDICACIONES compuesto de fórmula general IB caracterizado porque Ri se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilo aromático sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, -CORg, -C(0)ORg, -C(0)NRgR9 -C=NR8, -CN, -OR8, -OC(0)R8, -NR8R9, -NR8C(0)R9, -N02, -N=CR8R9 o halógeno; R2 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, -COR8, -C(0)OR8, - C(0)NR8R9 -C=NR8, -CN, -0R8, -OC(0)R8, -S(0)t-R8, -NR8R9, -NR8C(0)R9, -N02, -N=CR8R9 o halógeno; R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, -COR8, -C(0)OR8, -C(0)NR8R9 -C=NR8, -CN, -OR8, -OC(0)R8, -S(0),-R8, -NR8R9, -NR8C(0)R9, -N02, -N=CR8R9 o halógeno, juntos forman un sistema de anillos fusionados, X se selecciona de: -CH2-CH2-NRX, -CH2-NRX-CH2-, -CH2-NRX-; en donde Rx es un grupo -(C=0)-R10; o un grupo -(C=0)-0-Rn; en donde y R10 y R11 independientemente representan un átomo de hidrógeno; un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente por lo menos monosustituido, saturado o insaturado; un grupo arilo opcionalmente por lo menos monosustituido; un grupo heteroarilo opcionalmente por lo menos monosustituido; un grupo cicloalquilo que contiene opcionalmente por lo menos un heteroátomo como miembro del anillo, opcionalmente por lo menos monosustituido; un grupo alquil-arilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente por lo menos monosustituido, saturado o insaturado; un grupo alquil-heteroarilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente por lo menos monosustituido, saturado o insaturado ; un grupo alquil-cicloalquilo opcionalmente por lo menos monosustituido, saturado o insaturado en donde el grupo cicloalquilo opcionalmente contiene por lo menos un heteroátomo como miembro del anillo; n se selecciona de 1 , 2, 3 , 4, 5 , 6, 7 u 8 ; t es 1 , 2 ó 3 ; R8 y R9 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido o halógeno; opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereoisómeros, un racemato o en forma de una mezcla de por lo menos dos de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereoisómeros en cualquier relación de mezclado o una sal correspondiente de los mismos o un solvato correspondiente de los mismos. con la condición de que si X es -CH2-NRX-CH2- en donde Rx es -(C=0)-CH3, o -(C=0)-0-C2H5 y Ri es hidrógeno, R3 y R4 son ambos Cl y n es 2, entonces R2 no puede ser CH3.
  2. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque X es -CH2-NRX-CH2-.
  3. 3. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque Ri se selecciona de H, halógeno, -COR8 o alquilo sustituido o no sustituido, preferiblemente se selecciona de H, Cl, metilo o acetilo .
  4. 4. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 , caracterizado porque Ri es hidrógeno.
  5. 5. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque R2 es H, arilo, C(0)OR8 o alquilo, preferiblemente metilo, isopropilo, fenilo, C(0)0-C2H5 o H.
  6. 6. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque R3 y R4 están situados en las posiciones meta y para del grupo fenilo.
  7. 7. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque R3 y R4 se seleccionan independientemente de halógeno, hidrógeno, alcoxi o alquilo sustituido o no sustituido, de manera más preferible se selecciona de hidrógeno, halógeno, Cl, metoxi o haloalquilo.
  8. 8. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque R3 y R4 juntos forman un sistema de anillo fusionado, especialmente un sistema de anillo fusionado que se dirige al fenilo para formar un radical naftilo.
  9. 9. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque n se selecciona de 2, 3 ó 4.
  10. 10. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque Ri0 y n se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo.
  11. 11. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque el compuesto se selecciona de 1. l-{4-[2-(l-(3,4-diclorofenil)-lH-pirazol-3-iloxi)etil]piperazin-l -il}etanona, 2. l-(4-(4-(l-(3,4-diclorofenil)-4,5-dimetil-lH-pirazol-3-iloxi)butil)piperazin-l-il)etanona, 3. l-(4-(2-(l-(2,4-diclorofenil)-lH-pirazol-3-iloxi)etil)piperazin-l -il)etanona, 4. l-(4-(2-(l-(3,4-diclorofenil)-4,5-dimetil-lH-pirazol-3- iloxi)etil)piperazin-l -il)etanona, o 5. l-(4-{4-[l-(3,4-diclorofenil)-5-metil-lH-pirazol-3-iloxi]-butil}-piperazin-l -il)-etanona; opcionalmente en forma de una sal correspondiente del mismo o un solvato correspondiente del mismo, preferiblemente en forma de una sal oxalato.
  12. 12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto es · l-{4-[2-(l-(3,4-diclorofenil)-lH-pirazol-3-iloxi)etil]piperazin-l -il} et anona, opcionalmente en forma de una sal correspondiente del mismo o un solvato correspondiente del mismo; preferiblemente en forma de una sal oxalato.
  13. 13. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 o una sal, precursor, isómero o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable.
  14. 14. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 en la elaboración de un medicamento.
  15. 15. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 en la elaboración de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad o condición mediada por el receptor a .
  16. 16. El uso de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque la enfermedad es diarrea, trastornos de lipoproteína, síndrome metabólico, tratamiento de concentraciones elevadas de triglicéridos, quilomicronemia, hiperlipoproteinemia, hiperlipidemia, especialmente hiperlipidemia mixta, hipercolesterolemia, disbetalipoproteinemia, hipertrigliceridemia que incluye el trastorno tanto esporádico como familiar (hipertrigliceridemia heredada), migraña, obesidad, artritis, hipertensión, arritmia, úlcera, deficiencia en el aprendizaje, memoria y atención, trastornos de cognición, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades desmielinizantes, adicción a drogas y sustancias químicas que incluyen cocaína, anfetamina, etanol y nicotina,; discinesia tardía, apoplejía isquémica, epilepsia, apoplejía, depresión, estrés, condición psicótica, esquizofrenia; inflamación, enfermedades autoinmunes o cáncer; trastornos de ingestión de alimento, la regulación del apetito para la reducción, incremento o mantenimiento del peso corporal, para la profilaxis y/o tratamiento de obesidad, bulimia, anorexia, caquexia o diabetes tipo II, preferiblemente diabetes tipo II causada por obesidad. 1 7. El uso de conformidad con la reivindicación 1 5 , caracterizado porque la enfermedad es dolor, especialmente dolor neuropático, dolor inflamatorio u otras condiciones de dolor, alodinia y/o hiperalgesia, especialmente alodinia mecánica. 1 8. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, como herramienta farmacológica o como un ansiolítico o inmunosupresor.
MX2008011016A 2006-03-01 2007-03-01 Inhibidores de receptor sigma. MX2008011016A (es)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP06004080A EP1829875A1 (en) 2006-03-01 2006-03-01 Pyrazole derivatives as sigma receptor inhibitors
EP06004079 2006-03-01
EP06004081 2006-03-01
PCT/EP2007/001795 WO2007098953A1 (en) 2006-03-01 2007-03-01 Pyrazole derivatives as sigma receptor inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MX2008011016A true MX2008011016A (es) 2008-09-08

Family

ID=38009379

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2008011016A MX2008011016A (es) 2006-03-01 2007-03-01 Inhibidores de receptor sigma.

Country Status (6)

Country Link
US (2) US8202872B2 (es)
EP (1) EP1994032A1 (es)
JP (1) JP2009528315A (es)
CA (1) CA2641144A1 (es)
MX (1) MX2008011016A (es)
WO (1) WO2007098953A1 (es)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1829866A1 (en) * 2006-03-02 2007-09-05 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Sigma receptor inhibitors
EP2112139A1 (en) * 2008-04-25 2009-10-28 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Process for the preparation of naphthalen-2-yl-pyrazol-3-one intermediates useful in the synthesis of sigma receptor inhibitors
EP2113501A1 (en) 2008-04-25 2009-11-04 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. 5-Methyl-1-(naphthalen-2-YL)-1H-Pyrazoles useful as sigma receptor inhibitors
EP2116539A1 (en) 2008-04-25 2009-11-11 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. 1-aryl-3-aminoalkoxy-pyrazoles as sigma ligands enhancing analgesic effects of opioids and attenuating the dependency thereof
EP2292236A1 (en) * 2009-08-14 2011-03-09 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Sigma ligands for the prevention or treatment of pain induced by chemotherapy
EP2353591A1 (en) 2010-02-04 2011-08-10 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Sigma ligands for potentiating the analgesic effect of opioids and opiates in post-operative pain and attenuating the dependency thereof
ME02483B (me) * 2010-02-04 2017-02-20 Esteve Labor Dr 4-[2-[[5-metil-1-(2-naftalenil)-1h-pirazol-3-il]oksi]etil]morfolin hidrohlorid i solvati
EP2388005A1 (en) 2010-05-21 2011-11-23 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Sigma ligands for the prevention and/or treatment of emesis induced by chemotherapy or radiotherapy
EP2418192A1 (en) 2010-07-30 2012-02-15 Esteve Química, S.A. Intermediates for the preparation of 1-aryl-pyrazol-3-one compounds useful as sigma receptors inhibitors
EP2415471A1 (en) * 2010-08-03 2012-02-08 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Use of sigma ligands in opioid-induced hyperalgesia
EP2460804A1 (en) 2010-12-03 2012-06-06 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. 5-methyl-1-(naphthalen-2-yl)-1h-pyrazole derivatives and their use in potentiating the effect of opioid analgesics
EP2460519A1 (en) 2010-12-03 2012-06-06 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Use of sigma ligands in bone cancer pain
WO2012120053A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120056A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120055A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2683705B1 (de) 2011-03-08 2015-04-22 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8901114B2 (en) 2011-03-08 2014-12-02 Sanofi Oxathiazine derivatives substituted with carbocycles or heterocycles, method for producing same, drugs containing said compounds, and use thereof
EP2524694A1 (en) 2011-05-19 2012-11-21 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Use of sigma ligands in diabetes type-2 associated pain
DE202011101392U1 (de) 2011-06-01 2011-10-04 Laboratorios Del Dr. Esteve S.A. Pyrazolderivate als Sigmarezeptor-Inhibitoren
EP2567959B1 (en) 2011-09-12 2014-04-16 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
EP2818166A1 (en) * 2013-06-26 2014-12-31 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Use of sigma receptor ligands for the prevention and treatment of pain associated to interstitial cystitis/bladder pain syndrome (IC/BPS)
JP2016540771A (ja) 2013-12-17 2016-12-28 ラボラトリオス・デル・ドクトル・エステベ・ソシエダッド・アノニマ セロトニン−ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（ｓｎｒｉ）およびシグマ受容体リガンドの組み合わせ
SG11201702982UA (en) 2014-10-31 2017-05-30 Indivior Uk Ltd Dopamine d3 receptor antagonists compounds
MA41177A (fr) * 2014-12-15 2017-10-24 Esteve Labor Dr Utilisation de ligands des récepteurs sigma dans l'arthrose
ES2700448R1 (es) * 2016-06-07 2019-02-26 Esteve Pharmaceuticals Sa Uso de ligandos del receptor sigma en la diabetes y el sindrome metabolico
EP3886854A4 (en) 2018-11-30 2022-07-06 Nuvation Bio Inc. PYRROLE AND PYRAZOLE COMPOUNDS AND METHODS OF USE THERE

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2301250A1 (fr) * 1975-02-21 1976-09-17 Bellon Labor Sa Roger Nouveaux diaryl-1, 4o-aminoalcoxy-3 pyrazoles et leurs sels
FR2460299A1 (fr) * 1979-07-05 1981-01-23 Bellon Labor Sa Roger Nouveaux derives du pyrazole et leur application therapeutique
FR2472564A1 (fr) * 1979-12-31 1981-07-03 Bellon Labor Sa Roger Nouveaux aryl-1 arylsulfonyl-4 1h-pyrazolols-3, et procede pour les preparer
GB8917069D0 (en) * 1989-07-26 1989-09-13 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
EP0445974A3 (en) 1990-03-05 1992-04-29 Merck Sharp & Dohme Ltd. Spirocyclic antipsychotic agents
NZ243065A (en) 1991-06-13 1995-07-26 Lundbeck & Co As H Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions
WO2002102387A1 (en) 2001-06-18 2002-12-27 H. Lundbeck A/S Treatment of neuropathic pain
CA2574827C (en) * 2004-08-09 2013-05-07 Abbott Gmbh & Co. Kg 4-piperazinyl-pyrimidine compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the dopamine d3 receptor
EP2325174A1 (en) * 2004-08-27 2011-05-25 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Sigma receptor inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
US20120232093A1 (en) 2012-09-13
JP2009528315A (ja) 2009-08-06
WO2007098953A1 (en) 2007-09-07
US8202872B2 (en) 2012-06-19
US20090264442A1 (en) 2009-10-22
EP1994032A1 (en) 2008-11-26
CA2641144A1 (en) 2007-09-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
MX2008011016A (es) Inhibidores de receptor sigma.
JP5139061B2 (ja) シグマ受容体阻害剤
US20100081659A1 (en) Sigma receptor inhibitors
US8314096B2 (en) Sigma receptor inhibitors
EP1996554B1 (en) Sigma receptor inhibitors
US20090227589A1 (en) Pyrazole derivatives as sigma receptors antagonists
EP1829875A1 (en) Pyrazole derivatives as sigma receptor inhibitors
EP1994008B1 (en) Imidazole compounds having pharmaceutical activity towards the sigma receptor

Legal Events

Date Code Title Description
FG Grant or registration