MX2008008161A - Compuestos anti-virales - Google Patents

Abstract

Se describen compuestos efectivos para inhibir la replicación del virus de Hepatitis C ("HCV") u otros virus. Esta invención también estádirigida a composiciones que comprenden dichos compuestos, co-formulación o co-administación de dichos compuestos con otros agentes anti-virales o terapéuticos procedimientos e intermediarios para las síntesis de dichos compuestos, y métodos para utilizar dichos compuestos para el tratamiento de HCV u otras infecciones virales.

Description

COMPUESTOS ANTI-VIRALES Esta solicitud reclama el beneficio e incorpora aquí por referencia todo el contenido de la Solicitud Provisional de E.U.A. No. 60/752,473, presentada el 21 de Diciembre del 2005.

CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a compuestos efectivos para inhibir la replicación del virus de Hepatitis C ("HCV"). La presente invención también se refiere a métodos para hacer dichos compuestos, composiciones que comprenden dichos compuestos, intermediarios para las síntesis de dichos compuestos, y métodos para utilizar dichos compuestos/composiciones para el tratamiento de infección por HCV o condiciones/síntomas asociados con la misma. Además, la presente invención se refiere al uso de dichos compuestos para la fabricación de medicamentos para el tratamiento de infección por HCV.

ANTECEDENTES El HCV, un patógeno humano, es un virus de ARN que pertenece al género Hepacivirus en la familia de Flaviviridae. Como es característico con todos los otros miembros de la familia de Flaviviridae, el HCV tiene viriones envueltos que contienen un genoma de ARN de estructura de cadena positivo que codifica todas las proteínas específicas de virus en un marco de lectura abierto, no interrumpido, individual. El marco de lectura abierto comprende aproximadamente 9500 nucleótidos que codifican una poliproteína grande, individual de aproximadamente 3000 aminoácidos. La poliproteína comprende una proteína de núcleo, proteínas de envoltura E1 y E2, una proteína p/ unida a membrana, y las proteínas no estructurales NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A y NS5B. Una proteasa celular segmenta la proteína viral en la unión NS2-NS3 permitiendo que una proteasa viral (proteasa NS3) medie segmentaciones o escisiones subsecuentes. La proteína NS3 también exhibe actividades de trifosfatasa de nucleósido y helicasa de ARN. NS5A es una fosforoproteína involucrada en replicación. NS5B es una polimerasa de ARN dependiente de ARN. La Publicación de Patente de E.U.A. No. 2004/0265792, publicada el 30 de Diciembre del 2004, menciona que la inhibición de las proteínas no estructurales antes mencionadas puede inhibir la replicación de HCV.

La infección por HCV está asociada con patología progresiva del hígado, incluyendo cirrosis y carcinoma hepatocelular. La enfermedad del hígado de etapa final asociada con HCV es la indicación más frecuente para trasplante de hígado entre adultos. La hepatitis C crónica puede ser tratada con una inyección, una vez a la semana, de peginterferón-alfa en combinación, diaria, con ribavarina. El peginterferón-alfa es interferón-alfa unido a glicol polieti lénico para reducir la eliminación del fármaco a partir del cuerpo. Esto da como resultado un apego mejorado y actividad anti-vira! clínicamente superior cuando se compara con tratamientos de inyecciones diarias de interferón-alfa. Permanecen limitaciones substanciales en eficacia y tolerabilidad ya que muchos usuarios sufren de efectos laterales y la eliminación viral del cuerpo es por lo regular inadecuada. Se han hecho intentos para diseñar fármacos que específicamente inhiban las funciones del virus de hepatitis C. Boehringer Ingelheim, patente de E.U.A. No. 6,323,180 menciona compuestos de tri-péptido como inhibidores de proteasa de serina de HCV propuestos para el tratamiento de infección por HCV. Otro aspecto es ISIS-14803 (Isis Pharmaceuticals), un inhibidor antisentido complementario a una secuencia conservada del ARN del virus de hepatitis C. esta molécula se une al ARN viral e inhibe la expresión de proteínas requeridas para replícación. La inhibición de la traducción de HCV, a través de ARN de levadura que se une a polipéptidos celulares y evita su interacción con el sitio de entrada de ribosoma interno viral (IRES), se describe en Das et al, J. VIROLOGY, 72(7):5638-5647 (1998). Se han propuesto compuestos heterocíclicos, bicíclicos fusionados para diversos usos relacionados con la vida-ciencia. Ejemplos de dichos compuestos heterocíclicos incluyen compuestos naftiridina, piridopirimidina, pirimidopirimidina, pirazolopirimidina y tiazolo/tienopirimidina. Se han investigado compuestos bicíclicos fusionados de tipo naftiridina para usos de tratamiento de enfermedades. Por ejemplo, Boots WO 93/13097, publicada el 8 de julio de 1993, menciona compuestos [1 ,8]naftiridina, tales como 4-(4-metoxianilino)-6-efoxi-7-meti l-l , 8- naftiridin-3-carboxylato-clorhidrato de etilo, propuesto para usarse como agentes anti-reumáticos. Boots WO 95/00511, publicada el 5 de Enero de 1995, menciona 4-aminopiridinas de anillo fusionado, tales como 3-etoxi-5-(2-etoxi-5-piridilamino)-2-metil-1 ,8-naftiridina, propuestas como agentes anti-reumáticos. Zeneca WO 98/13350, publicada el 2 de Abril de 1998, menciona compuestos [1 , 8] n af t i r id i n a , tales como clorhidrato de 2-acetamido-5-(2-fluoro-5-hidroxi-4-metilanilino)-l,8-naftiridina, propuesta como agentes anti-angiogénicos. Neurogen WO 2004/055004, publicada el 1o de Julio del 2004, menciona compuestos de naftiridina como moduladores de receptor de capsaicina, los compuestos específicos siendo ácido 5-(4-trifluorometil-fenilamino)-2-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-[1,6] naftiridin-7-carboxílico, y ácido 2-metoximetil-4-(4-trifluorometil-fenilamino)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-[1,8]naftiridin-3-carboxílico. Se han investigado compuestos bicíclicos fusionados del tipo piridopirimidina para varios usos de tratamiento de enfermedades. Por ejemplo, Pfizer WO 98/05661, publicada el 12 de Febrero de 1998, menciona compuestos piridopirimidina substituida, tales como 8-(1-etil-propit)-2-metil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido(2,3-d)pirirnidin-4il3-(2,4,6-trimetil-fenil)-amina, como antagonistas de CRF (hormona) (CRH) de factor de liberación de corticotrofina propuesta para el tratamiento de Enfermedad de Alzheimer y obesidad. Pfizer WO 98/23613, publicada el 4 de Junio de 1998, menciona compuestos de pirimidina biciclos-fusionados, incluyendo compuestos piridopirimidinil-aminofenilo, tales como (3-etinil-fenil)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il-amina, propuesta para el tratamiento de enfermedades proliferativas tales como cáncer. Glaxo Wellcome Patente de E.U.A. No. 6,169,091, expedida el 2 de Enero del 2001, menciona compuestos bicíclicos heteroaromáticos, tales como 4-(4-benciloxianilino)pirido[2,3-d]-pirimidina, como inhibidores de cinasa de tirosina para el tratamiento de fibrosis, inflamación, enfermedades del sistema nervioso y cáncer. Eli Lilly WO 01/32632, publicada el 10 de Mayo del 2001, menciona compuestos de pirimidina 4-substituida, incluyendo clorhidrato de 2-trifluorometil-4-[2-(2-(2-clorofenil)etilamino]pirido-[2,3-d]pirimidina, como antagonistas de mGluRI propuestos para el tratamiento de trastornos neurológicos asociados con disfunción de glutamato tales como convulsiones, migraña, psicosis, ansiedad y dolor. Abbott laboratorios WO 01/57040, publicada el 9 de Agosto del 2001, menciona compuestos 4-aminopirido [2,3-d]pirimidina 6,7-disubstituida, tales como 4-amino-6-(4-metilfenil)-7-(4-bromofenil)pirido[2,3-d]pirimidina, como inhibidores de cinasa de adenosina propuestos para el tratamiento de dolor e inflamación. Neurogen WO 2004/055004, publicada el 1o de Julio del 2004, menciona compuestos piridopirimidinil-aminofenilo, tales como ácido 2-metil-2-{4-[2-metil-7-(3-metil-piridin-2-il)-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino]-fenil}-propionico, como moduladores de receptor de capsaicina. Pfizer patente de E.U.A. No. 6,395,733, expedida el 28 de mayo del 2002, menciona compuestos de pirimidina de anillo fusionado heterociclicos, tales como 3-cloro-fenil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-il-amina, propuestos para el tratamiento de enfermedad h íper-prol if erati va , tal como cáncer. Se han investigado compuestos bicíclicos fusionados de tipo pirimidopirimidina tanto para el control de plagas como para usos de tratamiento de enfermedades. Por ejemplo, Dow Elanco, Patente de E.U.A. No. 5,350,749, expedida el 27 de Septiembre de 1994, menciona compuestos de pirimido [2,3-d]-pirimidina 4-substituidos propuestos para usarse como fungicidas, insecticidas y miticidas. Warner-Lambert WO 95/19774, publicada el 27 de Julio de 1995, menciona compuestos de pirimidopirimidina, tales como 4-bencilamino-7-metilaminopirimido[4,5-d]pirimidina, como inhibidores de cinasa de tirosina propuestos para el tratamiento de cáncer, restenosis vascular y psoriasis. Se han investigado compuestos bicíclicos fusionados de tipo tienopirimidina para varios usos en el tratamiento de enfermedades. Por ejemplo, Warner-Lambert WO 95/19774, publicada el 27 de Julio de 1995, menciona compuestos de pirimidina fusionados heterociclicos, incluyendo 4-(3-bromoanilino)tieno[2,3-d]pirimidina, como inhibidores de cinasa de tirosina propuestos para el tratamiento de cáncer, restenosis vascular y psoriasis. Glaxo Wellcome, Patente de E.U.A. No. 6,169,091, expedida el 2 de Enero del 2001, menciona compuestos bicíclicos heteroaromáticos, tales como clorhidrato de 5-metil-4-(4-fenoxianilino)tieno[2,3-d]pirimidina como inhibidores de cinasa de tirosina, propuestos para el tratamiento de fibrosis, inflamación, enfermedades del sistema nervioso y cáncer. Eli Lilly WO 01/32632, publicada el 10 de mayo del 2001, menciona compuestos de pirimidina 4-substituidos, tales como clorhidrato de 6-metil-4-[2,6-diclorobenciltio)etilamino]-tieno[2,3-d]pirimidina, como antagonistas de mGluRI para el tratamiento de trastornos neurológicos asociados con disfunciones de glutamato tales como convulsiones, migraña, psicosis, ansiedad y dolor. Bristol-Myers Squibb WO 2004/014852, publicada el 19 de Febrero del 2004, menciona iminotiazolidinonas, incluyendo derivados bicíclicos fusionados de 2-(4-aminofenil)-5H-tiazolo[2,3-6]quinazolin-3-ona, como inhibidores de proteína NS5A propuestos para evitar la replicación de HCV. Bristol-Myers Squibb WO 2004/014313, publicada el 19 de Febrero del 2004, menciona terapias de combinación para el tratamiento de enfermedades virales, incluyendo iminotiazolidinona, compuestos anti-HCV que inhiben proteína NS5A en combinación con otros agentes capaces de interferir con la función de HCV.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención se refiere a compuestos que tienen I, II, III, IV, V, VI, VII o VIII, tautomeros de estos compuestos, y sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos o tautomeros. Estos compuestos, tautomeros o sales pueden ser utilizados, ya sea individualmente o en combinación con otros fármacos o agentes, para inhibir la replicación de HCV u otros virus. Estos compuestos, tautomeros o sales pueden ser también utilizados, ya sea individualmente o en combinación con otros fármacos o agentes, para interrumpir las funciones de HCV u otros virus. La presente invención también se refiere a composiciones que comprenden los compuestos, tautomeros o sales de la presente invención. Una composición de la presente invención puede incluir uno o más compuestos, tautomeros o sales de la presente invención. Una composición de la presente invención también puede incluir uno o más agentes anti-virales o terapéuticos. Además, la presente invención se refiere a métodos para utilizar los compuestos, tautomeros o sales de la presente invención, o composiciones que los comprenden, para inhibir la replicación de HCV u otros virus. Estos métodos comprenden poner en contacto HCV u otro virus, o células infectadas con HCV u otro virus, con una cantidad efectiva de un compuesto, tautómero o sal de la presente invención, inhibiendo así la replicación de HCV u otro virus. La presente invención además se refiere a métodos para utilizar los compuestos, tautomeros o sales de la presente invención, o composiciones que los comprenden, para inhibir la proliferación o transmisión de HCV u otros virus. Estos métodos comprenden poner en contacto HCV u otros virus, o poner en contacto células infectadas con HCV u otros virus, con una cantidad efectiva de un compuesto, tautómero o sal de la presente invención, inhibiendo así la proliferación o transmisión de HCV u otros virus. Además, la presente invención se refiere a métodos para utilizar los compuestos, tautómeros o sales de la presente invención, o composiciones que los comprenden, para tratar HCV u otras infecciones virales. Estos métodos comprenden administrar a un paciente con la necesidad de dicho tratamiento, de una cantidad efectiva de un compuesto, tautómero o sal de la presente invención, reduciendo así el nivel de HCV u otros virus en la sangre o tejido en el paciente. La presente invención también se refiere a los usos de los compuestos, tautómeros o sales de la presente invención para la fabricación de medicamentos para el tratamiento de HCV u otras infecciones virales. Además, la presente invención se refiere a procedimientos para hacer los compuestos, tautómeros o sales de la presente invención, e intermediarios empleados en estos procedimientos. Otros aspectos, objetos y ventajas de la presente invención son evidentes en la descripción detallada que sigue. Sin embargo, se debe apreciar que la descripción detallada, aunque indica modalidades preferidas de la presente invención, se proporciona solo a manera de ilustración, y no de limitación. Varios cambios y modificaciones dentro del alcance de la invención serán evidentes para aquellos expertos en la técnica a partir de la descripción detallada.

DESCRIPCION DETALLADA La siguiente descripción es ilustrativa por naturaleza y no pretende limitar la presente descripción, aplicación, o usos.

Compuestos La presente invención se refiere a compuestos que tienen la Fórmula I, tautomeros de los mismos, y sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos o tautomeros , I en donde: A y B se seleccionan cada uno independientemente de carbocicl i lo o heterociclilo, y cada de manera independiente está substituido con uno o más de R18, en donde R18 independientemente se selecciona del grupo que consiste de halógeno, oxo, tioxo, hidroxi, mercapto, nitro, ciano, amino, carboxi, formilo, fosfato, azido, alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, -Ls-0-Rs, -Ls-S-Rs, -Ls-C(0)Rs, -Ls-OC(0)Rs, -Ls-C(0)ORs, -LS-N(RSRS ), -LS-C( = NRS)RS', -Ls-S(0)Rs, -Ls-S02Rs, -Ls-C(0)N(RsRs ), -Ls-N(Rs)C(0)RS', -LS-C( = NRS)N(RS.RS ¦¦). -LS-N(RS.)C( = NRS)RS.., -Ls-N(Rs)C(0)N(Rs Rs ¦¦). -Ls-N(Rs)S02RS', -Ls-S02N(RsRs ), y -Ls- N(Rs)S02N(Rs Rs ); W, y W2, cada uno se selecciona de N o C(R33); Z es un enlace, -CR R41 - o -NR41-, en donde R41 y R41' se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo y alquinilo; R10 y R33 se seleccionan independientemente en cada ocurrencia del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, oxo, tioxo, hidroxi, mercapto, nitro, ciano, amino, carboxi, formilo, fosfato, azido, alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, -Ls-O-Rs, -Ls-S-Rs, - Ls-C(0)Rs, -Ls-OC(0)Rs, -Ls-C(0)ORs, -Ls-N(RsRs'), -Ls-C( = NRs)Rs-, -Ls-S(0)Rs, -Ls-S02Rs, -Ls-C(0)N(RsRs ), -Ls-N(Rs)C(0)Rs-, -Ls-C( = NRs)N(Rs RS' ), -Ls- N ( Rs ) C ( = N Rs) Rs' . -Ls-N(Rs)C(0)N(Rs Rs ), -Ls-N(Rs)S02Rs-, -Ls-S02N(RsRs ), -Ls-N(Rs)S02N(Rs Rs ··). -LE-Q-LE. -(carbociclilo de C3-Ci8) y -LE-Q-LE -(heterociclilo de M3- 18); X se selecciona del grupo que consiste de un enlace, -Ls-0-, -Ls-S-, -Ls-C(O)-, -Ls-N(Rs)-, - Ls-N(Rs)C(0)-, -Ls-C(0)N (Rs)-, -Ls-N(Rs)C(0)0-, -Ls-OC(0)N(Rs) -Ls-N(Rs)C(0)N(Rs-)-, -Ls-C( = NRS)N(RS )-, -LS-N(RS )C( = NRS)-, -Ls-S(0)-, -Ls-S02-, -Ls-C(0)0-y -Ls-OC(O)-; R22 es carbociclilo o heterociclilo, y está opcionalmente substituido con uno o más de R26, en donde R26 se selecciona independientemente en cada ocurrencia del grupo que consiste de halógeno, oxo, tioxo, hidroxi, mercapto, nitro, ciano, amino, carboxi, formilo, fosfato, azido, alquilo, alquenilo, alquinilo, -Ls-0-Rs, -Ls-S-Rs, -Ls-C(0)Rs, -Ls-OC(0)Rs, -Ls-C(0)ORs, -LS-N(RSRS ), -Ls-C( = NRS)RS', -Ls-S(0)Rs, -Ls-S02Rs, -Ls-C(0)N(RsRS'), -Ls-N(Rs)C(0)Rs-, -Ls-C( = NRs)N(Rs Rs ··)¦ -Ls-N(Rs.)C( = NRs)Rs", -Ls-N(Rs)C(0)N(Rs-Rs-). -Ls-N = C(NRsRs<)(NRsRs'), -Ls-N(Rs)S02RS', -Ls-S02N(RSRs ), -Ls-N(Rs)S02N(Rs.Rs ¦¦), - LE-Q-LE-(carbociclilo de C3 - y -LE-Q-LE -(heterociclilo de M3-M18); o R22 es alquilo, alquenilo o alquinilo, y está opcionalmente substituido con uno o más de R26; o R22 es hidrógeno; Y se selecciona del grupo que consiste de un enlace, -O-, -C(O)-, -S(0)2-, -S(O)-, -OS(0)2-, - OS(O)-, -C(0)0-, -OC(O)-, -OC(0)0-, -C(0)N(R15)-, -N(R15)C(0), -C (O) N ( R 15) O- , - N(R15)C(0)0-, -C(0)N(R 5)N(R15'), -S-, -C(S)-, -C(S)0-, -OC(S)-, -C(S)N(R15), -N(R15)-, -N(R15)C(S)-, -N(R15)S(0)-, -N(R15)S(0)2-, -S (0)2N ( R15)-, S(0)N(R15), -C(S)N(R15)0-, y -C(S)N(R S)N(R15')-, en donde R15 y R 5> se seleccionan independientemente en cada ocurrencia del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo y alquinilo; R50 es — L1— A1, en donde A1 se selecciona del grupo que consiste de carbociclilo, heterociclilo, alquilo, alquenilo y alquinilo, y L1 se selecciona del grupo que consiste de un enlace, alquileno, alquenileno y alquinileno, en donde A1 está opcionalmente substituido con uno o más de R30, y R30 se selecciona independientemente en cada ocurrencia del grupo que consiste de halógeno, oxo, tioxo, hidroxi, mercapto, nitro, ciano, amino, carboxi, formilo, fosfato, azido, alquilo, alquenilo, alquinilo, -Ls-0-Rs, -Ls-S-Rs, -Ls-C(0)Rs, -Ls-OC(0)Rs, -Ls-C(0)ORs, -LS-N(RSRS ), -Ls-C( = NRs)Rs-, -Ls-S(0)Rs, -Ls-S02Rs, -Ls-C(0)N(RsRs ), -Ls-N(Rs)C(0)Rs-, -LS-C( = NRS)N(RS RS ¦·), -LS-N(RS )C( = NRS)RS ·, -Ls-N(RS)C(0)N(RS'-Rs ), -LS-N(RS)S02RS'-, -LS-S02N(RsRs ) , -LS-N(RS)S02N(Rs RS"), -LE-Q-LE'-(carbocicl¡lo de C3-C18) y -LE-Q-LE — (heterociclilo de M3-M|8), y en donde L1 está opcionalmente substituido con uno o más de R38, y R38 se selecciona independientemente en cada ocurrencia del grupo que consiste de halógeno, oxo, tioxo, hidroxi, mercapto, nitro, ciano, amino, carboxi, formilo, fosfato, azido, alcoxi, tioalcoxi, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilamino, alcoxicarbonilamino, -Ls-O-Rs, -Ls-S-Rs, -Ls-C(0)Rs, -LS-OC(0)RSj -Ls-C(0)ORs, -Ls-N(Rs s'), -LS-C( = NRS)RS , -Ls-S(0)Rs, -Ls-S02Rs, -Ls-C(0)N(RsRs ), -Ls-N(Rs)C(0)RS', -Ls-C( = NRs)N(Rs Rs ¦¦). -Ls-N(Rs.)C( = NRs)Rs -Ls-N(Rs)C(0)N(RS'Rs"), -Ls-N(Rs)S02RS', -Ls-S02N(RsRs ), -Ls-N(Rs)S02N(Rs Rs ). carbociclilo, heterociclilo, carbociclilalquilo, heterociclilalquilo, -LE-Q-LE -(carbociclilo de C3-C18) y — LE-Q-LE -(heterociclilo de M3-M 8); Ls se selecciona independientemente en cada ocurrencia del grupo que consiste de un enlace, alquileno, alquenileno y alquinileno; Rs, Rs' y Rs" se seleccionan independientemente en cada ocurrencia del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, tioalcoxi, alcoxialquilo, alcoxialcoxialquilo, tioalcoxialquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilcarboniloxi, alquilcarboniloxialquilo, alquilamino, alquilaminoalquilo, alcoxicarbonilam ino y alcoxicarbonilaminoalquilo; LE y LE se seleccionan independientemente en cada ocurrencia del grupo que consiste de un enlace, alquileno, alquenileno y alquinileno; Q se selecciona independientemente en cada ocurrencia del grupo que consiste de un enlace, alquileno, alquenileno, alquinileno, -S-, -O-, -C(O)-, -N(Rs)-, -N(Rs)C(0), -C(0)N(Rs)-, - N(Rs)C(0)0-, -OC(0)N(Rs)-, -N(Rs)C(0)N(Rs )-, -C( = N Rs) N (Rs )- , -N(RS )C( = NRS)-, -S(O)-, -S02-, -O-SOz-, -S02-0-, -O-S(O), -S(0)-0-, -C(0)0- y -OC(O); R10, R 5, R15 , R 18, R26, R30, R33, R35, R38, R41, y R41' están en forma independiente opcionalmente substituidos en cada ocurrencia con al menos un substituyente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, oxo, tioxo, hidroxi, mercapto, nitro, ciano, amino, carboxi, formilo, fosfato y azido; y cada porción carbociclilo de C3-C18 y heterociclilo de M3-Mi8 en -LE-Q-LE'-(carbociclilo de C3-C18) y -LE-Q-LE. -(heterociclilo de M3-M18) está en forma independiente opcionalmente substituida en cada ocurrencia con al menos un substituyente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, oxo, tioxo, hidroxi, mercapto, nitro, ciano, amino, carboxi, formilo, fosfato, azido, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, tioalcoxi, alcoxialquilo, tioalcoxialquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilcarboniloxi, alquilcarboniloxialquilo, alquilamino, alquilaminoalquilo, alcoxicarbonilamino, y alcoxicarbonilaminoalquilo. En una modalidad, la presente invención se refiere a compuestos que tienen la Fórmula I, sus tautomeros, y sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos o tautomeros, en donde: A y B se seleccionan independientemente de un carbociclilo de C -C o heterociclilo de M4-M14, y están opcionalmente substituidod con uno o más de R 8, en donde R18 se selecciona independientemente en cada ocurrencia del grupo que consiste de halógeno, oxo, tioxo, hidroxi, mercapto, nitro, ciano, amino, carboxi, formilo, fosfato, azido, alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, carbociclilo de C3-C6, heterociclilo de M3-M6, -Ls-0-Rs, -Ls-S-Rs, -Ls-C(0)Rs, -Ls-OC(0)Rs, -Ls-C(0)ORs, -LS-N(RSRS'), -Ls-C( = NRS)RS', -Ls-S(0)Rs, -Ls-S02Rs, -Ls-C(0)N(RsRs ), -Ls-N(Rs)C(0)Rs-, -Ls-C( = NRs)N(Rs Rs ), -LS-N(RS )C( = NRS) Rs-, -Ls-N(Rs)C(0)N(RS'Rs-). -Ls-N(Rs)S02RS', -Ls-S02N(RsRs ), y -Ls-N(Rs)S02N(Rs Rs ); Wi y W2 cada uno se selecciona de N o C(R33); Z es un enlace, -CR 1R41 - o -NR41-, en donde R41 y R41' se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C^-Ce, alquenilo de C2-C6 y alquinilo de C2-C6; R10 y R33 se seleccionan independientemente en cada ocurrencia del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, oxo, tioxo, hidroxi, mercapto, nitro, ciano, amino, carboxi, formilo, fosfato, azido, alquilo de C†-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, carbociclilo de C3-C6, heterociclilo de M3-M6, -Ls-0-Rs, -Ls-S-Rs, -Ls-C(0)Rs, -Ls-OC(0)Rs, -Ls-C(0)ORs, -LS-N(RSRS ), -Ls-C( = NRs)Rs-, -Ls-S(0)Rs, -Ls-S02Rs, -Ls-C(0)N(RsRs ), -Ls-N(Rs)C(0)RS', -LS-C( = NRS)N(RS.RS ), -Ls- N(RS )C( = NRS)RS ·, -Ls-N(Rs)C(O)N(Rs Rs , -Ls-N(Rs)S02Rs-, -Ls-SO2N(RsRs , -Ls-N(Rs)S02N(Rs-Rs"). -LE-Q-LE. -(carbociclilo de C3-C18) y -LE-Q-LE-(heterociclilo de M3-M 8); X se selecciona del grupo que consiste de un enlace, -Ls-0-, -Ls-S-, -Ls-C(O)-, -Ls-N(Rs)-, - Ls-N(Rs)C(0)-, -Ls-C(0)N(Rs)-, -Ls-N(Rs)C(0)0-, -Ls-OC(0)N(Rs) -Ls-N(Rs)C(0)N(Rs )-, -Ls-C( = NRS)N(RS )-, -Ls-N(RS')C( = NRs)-, -Ls-S(0)-, -Ls-S02-, -Ls-C(0)0-y -Ls-OC(O)-; R22 es carbociclilo de C4-C o heterociclilo de M4-Mn, y está opcionalmente substituido con uno o más de R26, en donde R26 se selecciona independientemente en cada ocurrencia del grupo que consiste de halógeno, oxo, tioxo, hidroxi, mercapto, nitro, ciano, amino, carboxi, formilo, fosfato, azido, alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6l, -Ls-0-Rs, -Ls-S-Rs, -Ls-C(0)Rs. -Ls-OC(0)Rs, -Ls-C(0)ORs, -LS-N(RSRS ), -LS-C( = N RS)RS', -Ls-S(0)Rs, -Ls-S02Rs, -l_s-C(0)N(RsRs ), -Ls- N(RS)C(0)RS-, -Ls-C( = NRs)N(Rs Rs ¦¦). -Ls-N(Rs )C( = NRs)Rs -Ls-N(Rs)C(0)N(Rs Rs ¦·), -LS-N = C(NRSRS )(NRSRS ¦). -Ls-N(Rs)S02RS' , -Ls-S02N(RSRs ), -Ls-N(Rs)S02N(Rs Rs ). - LE-Q-LE-(carboc¡clilo de C3 -C18) y -LE-Q-LE -(heterociclilo de M3-M18); o R22 es alquilo de C^-C6, alquenilo de C2-C6, o alquinilo de C2-Ce, y está opcionalmente substituido con uno o más de R26; o R22 es hidrógeno; Y se selecciona del grupo que consiste de un enlace, -Ls-0-, -Ls-C(O)-, -Ls-S(0)2-, -Ls-S(O)-, -Ls-OS(0)2-, -Ls-OS(0)-, -Ls-C(0)0, -Ls-OC(O)-, -Ls-OC(0)0-, -Ls-C(0)N(R15)-, -Ls-N(R15)C(0), -Ls-C(0)N(R15)0-, -Ls-N(R 5)C(0)0-, -Ls-C(0)N(R15)N(R15'), -Ls-S-, -Ls-C(S)-, -Ls-C(S)0-, -Ls-OC(S)-, -LS-C(S)N(R15), -LS-N(R15)-, -LS-N(R15)C(S)-, -Ls-N(R15)S(0)-, -Ls-N ( R 15) S(0)2- , -Ls-S(0)2N(R15)-, -Ls-S(0)N(R15), -Ls-C(S)N(R15)0-, y -LS-C(S)N(R1S)N(R15')-, en donde R15 y R15 se seleccionan independientemente en cada ocurrencia del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, y alquinilo de C2-C6; R50 es — L1 — A1, en donde A1 se selecciona del grupo que consiste de carbociclilo de C4-C , heterociclilo de M4- , alquilo, alquenilo y alquinilo, y L1 se selecciona del grupo que consiste de un enlace, alquileno, alquenileno y alquinileno, en donde A1 está opcionalmente substituido con uno o más de R30, y R30 se selecciona independientemente en cada ocurrencia del grupo que consiste de halógeno, oxo, tioxo, hidroxi, mercapto, nitro, ciano, amino, carboxi, formilo, fosfato, azido, alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, -Ls-O-Rs, -Ls-S-Rs, -Ls-C(0)Rs, -Ls-OC(0)Rs, -Ls-C(0)ORs, -Ls-N(RSRs ), -LS-C( = N RS)RS-, -Ls-S(0)Rs, -Ls-S02Rs, -Ls-C(0)N(RsRs ), -Ls- N(Rs)C(0)Rs-, -LS-C( = NRS)N(RS Rs ¦¦)¦ -Ls-N(Rs-)C( = NRs)Rs", -Ls-N(RS)C(0)N(RS'-Rs-). -LS-N(RS)S02RS'-, -LS-S02N(RsRs ), -LS-N(RS)S02N(Rs RS"), -LE-Q-LE -(carbociclilo de C3-C18) y -LE-Q-LE- (heterociclilo de M 3 - M , 8 ) , y en donde L1 está opcionalmente substituido con uno o más de R38, y R38 se selecciona independientemente en cada ocurrencia del grupo que consiste de halógeno, oxo, tioxo, hidroxi, mercapto, nitro, ciano, amino, carboxi, formilo, fosfato, azido, alcoxi de d-C6, tioalcoxi de d-C6, alquilcarbonilo de d-d, alcoxicarbonilo de Ci-C6, alquilcarboniloxi de d-d, alquilamino de d-d, alcoxicarbonilamino de d-d, -Ls-0-Rs, -Ls-S-Rs, -Ls-C(0)Rs, -Ls-OC(0)Rs, -Ls-C(0)ORs, -LS-N(RSRS ), -LS-C( = NRS)RS', -Ls-S(0)Rs, -Ls-S02Rs, -Ls-C(0)N(RsRs ), -Ls-N(Rs)C(0)Rs., -Ls-C( = NRs)N(RS'Rs"), -Ls-N ( Rs ) C( = N Rs) Rs ¦ , -Ls-N(Rs)C(0)N(RS'Rs"). -Ls-N(Rs)S02RS', -Ls-S02N(RsRs ) , -Ls-N(Rs)S02N(Rs Rs ). carbociclilo, heterociclilo, carbociclilalquilo de d-Ce, heterociclilalquilo de d-Ce, -Le-Q-LE-(carbociclilo de C3-C18) y — LE-Q-LE -(heterociclilo de M3-M 8); Ls se selecciona independientemente en cada ocurrencia del grupo que consiste de un enlace, alquileno de d-Ce, alquenileno de C2-C6 y alquinileno de C2-C6; Rs, Rs' y s' se seleccionan independientemente en cada ocurrencia del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de d-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, alcoxi de d-C6, tioalcoxi de Ci-C6, alcoxi de Ci-C6-alquilo de d-d, alcoxi de d-d-alcoxi de d-C6-alquilo de d-d, tioalcoxi de d-d-alquilo de d-d, alquilcarbonilo de d-d, alquilcarbonilo de d-d-alquilo de d-d, alcoxicarbonilo de d-d, alcoxicarbonilo de d-d -alquilo de d-d, alquilcarboniloxi de d-d, alquilcarboniloxi de d-d-alquilo de d-C6, alquilamino de d-d, alquilamino de d-d-alquilo de d-d, alcoxicarbonilam ino de d-d y alcoxicarbonilamino de d-d-alquilo de d-d; LE y LE' se seleccionan independientemente en cada ocurrencia del grupo que consiste de un enlace, alquileno de d-d, alquenileno de -d y alquinileno de d-d; Q se selecciona independientemente en cada ocurrencia del grupo que consiste de un enlace, alquileno de d-d, alquenileno de d-d, alquinileno de d-d, -S-, -O-, -C(O)-, -N(RS)-, -N(Rs)C(0), -C(0)N(Rs)-, -N(Rs)C(0)0-, -OC(0)N(Rs)-, -N(Rs)C(0)N(Rs )-, -C( = NRS)N(RS )-, -N(RS )C( = NRS)-, -S(O)-, -S02-, -0-S02-, -S02-0-, -O-S(O), -S(0)-0-, -C(0)0- y -OC(O); R10, R15, R15', R18, R26, R30, R33, R35, R38, R41, y R41' están en forma independiente opcionalmente substituidos en cada ocurrencia con al menos un substituyente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, oxo, tioxo, hidroxi, mercapto, nitro, ciano, amino, carboxi, formilo, fosfato y azido; y cada porción carbociclilo de C3-C18 y heterociclilo de M3-M 8 en -LE-Q-LE.-(carbociclilo de C3-C18) y -LE-Q-LE -(heterociclilo de M3-M18) está en forma independiente opcionalmente substituida en cada ocurrencia con al menos un substituyente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, oxo, tioxo, hidroxi, mercapto, nitro, ciano, amino, carboxi, formilo, fosfato, azido, alquilo de d-d. alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, alcoxi de d-d, tioalcoxi de d-d, alcoxi de d-d-alquilo de Ci-C6, tioalcoxi de d-d-alquilo de d-d, alquilcarbonilo de d-d, alquilcarbonilo de d-d-alquilo de d-d, alcoxicarbonilo de Ci-C6, alcoxicarbonilo de d-d-alquilo de d-d, alquilcarboniloxi de d-d, alquilcarboniloxi de d-d-alquilo de d-C6, alquilamino de d-d, alquilamino de d-d-alquilo de C,-C6, alcoxicarbonilam ino de d-d, y alcoxicarbonilamino de d-C6-alquilo de d-d- En un ejemplo de esta modalidad, Y es -Ls-0-, -Ls-S- o LS-N(R15)-, y R50 mes -L1-A1, en donde L1 es un enlace, alquileno de d-C6, alquenileno de C2-C6 o alquinileno de C2-C6 y está opcionalmente substituido con uno o más de R38, y A1 es carbociclilo de d-C o heterociclilo de MrM y está opcionalmente substituido con uno o más de R30. En otro ejemplo de esta modalidad, Y es un enlace, y R50 es -L1-A1, en donde L1 es un enlace, alquileno de d-d, alquenileno de C2-C6 o alquinileno de C2-C6 y está opcionalmente substituido con uno o más de R38, y A1 es carbociclilo de d-di o heterociclilo de M4-M y está opcionalmente substituido con uno o más de R30. En otro ejemplo más de esta modalidad, Y es un enlace, y R50 es -L1-A1, en donde L1 se selecciona del grupo que consiste de un enlace, alquileno de d-d, alquenileno de C2-C6 y alquinileno de C2-C6 y está opcionalmente substituido con uno o más de R38, y A1 es hidrógeno o R18. En otro ejemplo adicional de esta modalidad, Y se selecciona del grupo que consiste de -Ls-S(0)2N(R15)-, -Ls-OS(0)2-, -Ls-OC(0)-, Ls-C(0)0-, -Ls-C(O)- y -N(R15)C(0)0-. En otro ejemplo más de esta modalidad, A y B se seleccionan cada independientemente de carbociclilo de C5-C6 o heterociclilo de M5-M6 y cada uno en forma independiente están opcionalmente substituidos con uno o más de R18. En otro ejemplo adicional de esta modalidad, Wt y W2 son N, y Z es -NR41-. En otro ejemplo adicional de esta modalidad, X es -O- o -S-, y R22 es carbociclilo de C5-C6 o heterociclilo de M5-M6 y está opcionalmente substituido con uno o más de R24. En otro ejemplo adicional de esta modalidad, la porción en donde: W1, W2, W3 y W4 cada se selecciona independientemente de n o c(R33); y R10, R17, R33 y R35 cada se selecciona independientemente en cada ocurrencia del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, oxo, tioxo, hidroxi, mercapto, nitro, ciano, amino, carboxi, formilo, fosfato, azido, alquilo de ^-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2- C6, carbociclilo de C3-C6, heterociclilo de M3-M6, -Ls-0-Rs, -Ls-S-Rs, -Ls-C(0)Rs, -Ls-OC(0)Rs, -Ls-C(0)ORs, -Ls-N(RsRs , -Ls-C( = NRS)RS , -Ls-S(0)Rs, -Ls-S02Rs, -Ls-C(0)N(RsRs ), -Ls- N(Rs)C(0)Rs-, -Ls-C( = NRs)N(RS'Rs"). -Ls-N(Rs.)C( = NRs)Rs ¦·, -Ls-N(Rs)C(0)N(Rs.Rs-), -Ls-N(Rs)S02RS', -Ls-SO2N(RsRs , -Ls-N(Rs)S02N(Rs Rs ¦·). -LE-Q-LE -(carbociclilo de C3-C18) y -LE-Q-LE -( heterociclilo de M3-M18).

En otro ejemplo de esta modalidad, la porción se selecciona del grupo que consiste de en donde: Q es N o C(R33)¡ y R 0, R17, R33 y R35 cada se selecciona independientemente en cada ocurrencia del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, oxo, tioxo, hidroxi, mercapto, nitro, ciano, amino, carboxi, formilo, fosfato, azido, alquilo de d-Ce, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, carbociclilo de C3-C6, heterociclilo de M3-M6, -Ls-0-Rs, -Ls-S-Rs, -Ls-C(0)Rs, -Ls-OC(0)Rs, -Ls-C(0)ORs, -LS-N(RSRS-). -Ls-C( = NRs)Rs', -Ls-S(0)Rs, -Ls-S02Rs, -Ls-C(0)N(RsRs-). -Ls-N(Rs)C(0)Rs-, -Ls-C( = NRs)N(Rs-RS"). -LS-N(RS )C( = NRS)RS ', -Ls-N(Rs)C(0)N(Rs.RS"), -Ls-N(Rs)S02RS', -Ls-S02N(RsRs ), -Ls-N(Rs)S02N(Rs Rs '), -LE-Q-LE-(carbociclilo de C3-C18) y -LE-Q-LE-(heterociclilo de M3-M18). En un ejemplo adicional de esta modalidad, A y B cada uno se selecciona independientemente de carbociclilo de C5-C6 o heterociclilo de 5-M6 y cada uno en forma independiente está opcionalmente substituido con uno o más de R18, en donde: W, y W2 son N; Z es -NR41; X es -O- o -S-; R22 es carbociclilo de C5-C6 o heterociclilo de 5-M6 y está opcionalmente substituido con uno o más de R26; Y es un enlace, -Ls-0-, -Ls-S-, o -LS-N(R15)- y A1 es carbociclilo de C5-C10 o heterociclilo de M5-M10 y está opcionalmente substituido con uno o más de R30. En otro ejemplo más de esta modalidad, A y B cada uno se selecciona independientemente de carbociclilo de C5-C6 o heterociclilo de M5-M6 y cada uno de manera independiente está opcionalmente substituido con uno o más de R18, en donde: W, y W2 son N; Z es -NR41; X es -O- o -S-; en donde R 48 es hidroxi, amino, alquilamino de C -Ce, alcoxi de C -C6, alcoxicarbonilamino de Ci-C6 o alquilcarboniloxi de Ci-C6, y R22 (por ejemplo, R48 o el anillo fenilo en R22) está opcionalmente substituido con uno o más de R26; Y es un enlace, -Ls-0-, -Ls-S-, o -LS-N(R15)- y A1 es carbociclilo de C5-C10 o heterocicl i lo de M5-M10 y está opcionalmente substituido con uno o más de R30. otro ejemplo de esta modalidad, la porció se selecciona del grupo que consiste de en donde: Q es N o C(R33); R10, R 7, R33 y R35 cada se selecciona independientemente en cada ocurrencia del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, oxo, tioxo, hidroxi, mercapto, nitro, ciano, amino, carboxi, formilo, fosfato, azido, alquilo de C!-Ce, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2- C6, carbociclilo de C3-C6, heterociclilo de M3-M6, -Ls-0-Rs, -Ls-S-Rs, -Ls-C(0)Rs, -Ls-OC(0)Rs, -Ls-C(0)ORs, -LS-N(RSRS ), -Ls-C( = NRS)RS , -Ls-S(0)Rs, -Ls-S02Rs, -Ls-C(0)N(RsRs'), -Ls-N(Rs)C(0)RS', -LS-C( = NRS)N(RS RS ¦ ), -LS-N(RS )C( = NRS)RS ·, -Ls-N(Rs)C(0)N(Rs- s"). -Ls-N(Rs)S02Rs., -Ls-S02N(RsRs ), -Ls-N(Rs)S02N(Rs Rs ), -LE-Q-LE. -(carbociclilo de C3-C18) y -LE-Q-LE-(heterociclilo de M3-M 8); A es carbociclilo de C5-C6 o heterociclilo de M5-M6 y está opcionalmente substituido con uno o más de R18; Z es -NR41-; X es -O- o -S-; ,22 es en donde R 8 es hidroxi, amino, alquilamino de C -C§, alcoxi de CT-C 6. alcoxicarbonilamino de C -C6 o alquilcarboniloxi de Ci-C6, y R22 (por ejemplo, R48 o el anillo fenilo en R22) está opcionalmente substituido con uno o más de R26; Y es un enlace, -Ls-0-, -Ls-S-, o -LS-N(R1S)- y A1 es carbociclilo de C5-C10 o heterociclilo de M5-M10 y está opcionalmente substituido con uno o más de R30. En otra modalidad, la presente invención se refiere a una familia de compuestos de piridopirimidinil-aminofenil éter, tautómeros de los compuestos, o sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos o tautómeros, en donde los compuestos de esta familia corresponden en estructura a la Fórmula p en donde: R6 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y ciano; R8 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y arilalquilo; R25 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo; R37 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, y cicloalquilo; R42 se selecciona del grupo que consiste de arilsulfanilo, heteroarilsulfanilo y ariloxi; en donde R42 está opcionalmente substituido con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R46; R46 es uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, amino, halógeno, dialquilamino y alcoxicarbonilam ino; R70 se selecciona del grupo que consiste de arilo, y heterociclo; en donde R70 está opcionalmente substituido con R75; R75 es uno o más substituyentes independientemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alcoxi, ciano, alquilo, haloalquilo y arilo. En una familia de subgrupo de esta modalidad dentro de la Fórmula II, R6 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y ciano; R8 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y fenilmetilo; R25 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y metilo; R37 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, etilo, t-butilo, isopropilo, hidroximetiletilo y ciclohexilo; R42 se selecciona del grupo que consiste de fenilsulfanilo, fenoxi y pirimidinilsulfanilo; R46 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, amino, ?,?-dimetilamino, y t-butoxicarbonilamino; R70 se selecciona del grupo que consiste de fenilo, tiazolilo, piridinilo, tetrahidrofuranilo, naftilo, quinolinilo y tienilo; R75 es uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, butilo, hidroxi, metoxi, bromo, cloro, fluoro, ciano, trifluorometilo y fenilo. En otra modalidad más, la presente invención se refiere a una familia de compuestos de piridopirimidinil-aminofenil alquil éter, tautómeros de los compuestos, o sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos o tautómeros, en donde los compuestos de esta familia corresponden en estructura a la Fórmula m en donde R se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilcarbonilo y haloarilo. En una familia de subgrupo de esta modalidad dentro de la Fórmula III, R80 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metilcarbonilo y bromofenilo. En otra modalidad más, la presente invención se refiere a una familia de compuestos de tiazolopirimidinil-aminofenilo y tienopirimidinil-aminofenilo, tautómeros de los compuestos, o sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos o tautómeros, en donde los compuestos de esta familia corresponden en estructura a la Fórmula IV: IV en donde: Q se selecciona del grupo que consiste de N y CH; R1 se selecciona del grupo que consiste de alquilsulfanilo, cianoalquilsulfanilo y alquilo; R19 se selecciona del grupo que consiste de alquilo y haloarilalcoxi; R56 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, alquilo y alquilcarbonilamino. En una familia de subgrupo de esta modalidad dentro de la Fórmula IV, R1 se selecciona del grupo que consiste de metilsulfanilo, cianometilsulfanilo, propilo y butilo; R 9 se selecciona del grupo que consiste de metilo y bromofenilmetoxi; R56 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, metilo y metilcarbonilamino. En una modalidad adicional, la presente invención se refiere a una familia compuestos de pirimidopiridinil-aminofenilo, tautómeros de los compuestos, o sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos o tautómeros, en donde los compuestos de esta familia corresponden en estructura a la Fórmula V: V en donde: R5 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilsulfanilo; R29 se selecciona del grupo que consiste de alquilo, arilalcoxi, halógeno, y haloarilalcoxi ; R47 se selecciona del grupo que consiste de alquilo, haloalquilo, alquilsulfanilo, arilalquilsulfanilo, y heterociclo; R64 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi y alquilo; R66 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, ariloxi, alquilsulfoniloxi, alquilcarbonilaminosulfonoiloxi, haloarilsulfoniloxi, ciano, arilacoxi, alquilcarbonilamino, halógeno y alquilo; R81 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi y carbón i 1 o . En una familia de subgrupo de esta modalidad dentro de la Fórmula V, R5 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y metilsulfanilo; R29 se selecciona del grupo que consiste de metilo, etilo, fluoro, fenilmetoxi y bromofenilmetoxi; R47 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, propilo, isopropilo, etilsulfanilo, piperidinilo, morfolinilo, heptafluoropropilo, y fenilmetilsulfanilo; R64 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metoxi, hidroxi y metoxi; R66 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, hidroxi, metoxi, fenoxi, fenilmetoxi, fenilsulfaniloxi, isopropilsulfoniloxi, metilcarbonilaminofenilsulfoniloxi, bromofenilsulfaniloxi, ciano, metilcarbonilamino y fluoro; R8 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, t-butoxi y carbonilo. En otra modalidad, la presente invención se refiere a una familia de compuestos de pirazolopirimidinil-aminofenilo, tautómeros de los compuestos, o sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos o tautómeros, en donde los compuestos de esta familia corresponden en estructura a la Fórmula VI: VI en donde: R73 es alquilo; R76 se selecciona del grupo que consiste de hidroxi, alquilaminocarbonilo y alquilcarbonilamino. En una familia de subgrupo de esta modalidad dentro de la Fórmula VI, R73 se selecciona del grupo que consiste de metilo y butilo; R76 se selecciona del grupo que consiste de hidroxi, metilaminocarbonilo y metilcarbonilamino. En otra modalidad adiciona, la presente invención se refiere a una familia de compuestos de piridoprimidinil-aminofenilo, tautómeros de los compuestos, o sales farmacéuticamente aceptables o tautómeros, en donde los compuestos de esta familia corresponden en estructura a la Fórmula VII: ?p en donde: A se selecciona del grupo que consiste de O y S; R21 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno e hidroxi; o R21 tomado junto con R39 forman un heterociclo de 5-12 miembros conteniendo por lo menos dos átomos heterogéneos seleccionados del grupo que consiste de O, N, y S; en donde el heterociclo es arilo opcionalmente substituido o halógeno; R39 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, arilalquenilo, dialquilamino, heteroarilo, haloheteroarilo, haloarilaminosulfonilo, arilsulfoniloxi, alquilcarboniloxi; cicloalquilaminocarbonilo, arilalcoxicarbonilamino, haloheteroarilo, alcoxicarbonilo, y NH-R99; R99 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, arilalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, haloarilalquilamino, arilalquilamino y alquiheteroarilo; R67 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo y alquilcicloalquilo; R96 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, amino, alcoxi, arilsulfoniloxi, alquilcarbonilamino, alcoxi, halógeno, alcoxicarboniloxi, haloalcoxicarbonilamino y arilalcoxi. En una familia de subgrupo de esta modalidad dentro de la Fórmula VII, R21 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno e hidroxi, o cuando se tome junto con R39 forman benzoxazolilo opcionalmente substituido con fenilo o bromo; o R39 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, feniletenilo, N, N-dipropilamino, pirrolilo, bromofenilaminosulfonilo, fenilsulfoniloxi, t-butilcarboniloxi, N-ciclohexilaminocarbonilo, N-ciclopentilaminocarbonilo, fenilmetoxicarbonilamino, metoxicarbonilamino, metoxicarbonilo y bromobencimidazolilo; R67 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, etilo, isopropilo. T-butilo, sec-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo y metilciclopropilo; R96 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, amino, fenilsulfoniloxi, metilcarbonilamino, metoxi, fluoro, t-butoxicarbonilamino, tricloroetoxicarbonilamino y fenilmetoxi; R99 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, fenilmetilo, feniletilo, ciclopentilmetilo, furanilo, tienilo, naftilo, bromofenilmetilamino, fenilmetilamino y metilpirido[2,3-d]pirimidinilo.

En otra modalidad más, la presente invención se refiere a una familia de compuestos de piridopirimidinil-aminofenilo, tautómeros de los compuestos, o sales farmacéuticamente aceptable de los compuestos o tautomeros, en donde los compuestos de esta familia corresponden en estructura a la Fórmula VIII: Vffl en donde: R23 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxiarilo, alcoxiarilsulfanilo, hidroxiarilsulfanilo, haloarilalcoxi, cianoarilalcoxi y arilalcoxi; R31 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y halógeno; R49 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, arilalcoxi, haloarilcarbonilamino, alcoxiarilcarbonilamino, arilalquenilo, arilalquilo, halógeno, ciano, haloariloxialquilo, alquilo, alcoxiarilsulfanilo, haloheteroarilo, y alcoxicarbonilo; R52 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo hidroxiariloxi, ariloxi, hidroxialquilariloxi, alcoxiarilalquilo, alcoxiariloxi , alquilarilalcoxiarilamino, arilalquilo, heteroarilo y aminoariloxi; R77 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo y cicloalquilo. En una familia de subgrupo de esta modalidad dentro de la Fórmula VIII, R23 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metoxifenilo, metoxifenilsulfanilo, hidroxifenilsulfanilo, fluorofenilmetoxi, difluorofenilmetoxi, cianofenilmetoxi, fenilmetoxi, bromofenilmetoxi y metoxifenilmetoxi; R31 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, cloro y fluoro; R49 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, fenilmetoxi, bromofenilcarbonilamino, clorofenilcarbonilamino, metoxifenilcarbonilamino, fluorofenilcarbonilamino, feniletenilo, fe n i I et i I o , cloro, fluoro, bromo, ciano, bromofenoximetilo, e hidroxifenilsulfanilo. R52 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, fluoro, bromo, metilo, fenoxi, hidroxifenoxi, hidroxietilfenoxi, metoxifeniletilo, metoxi fenoxi, N-metil-N-4-fenilmetoxifenilamino, fenilmetilo y tiazolilbencimidazolilo; R77 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metilo e ¡sopropilo.

Sales de los Compuestos de esta Invención Los compuestos de la presente invención, o sus tautómeros, pueden ser utilizados en la forma de sales. Dependiendo del compuestos particular, una sal del compuesto puede ser ventajosa debido a una o más de las propiedades físicas de la sal, tales como estabilidad farmacéutica mejorada en diferentes temperaturas y humedades, o una solubilidad deseable en agua o aceite. En algunos casos, una sal de un compuesto también puede ser utilizada como un auxiliar en el aislamiento, purificación, y/o resolución del compuesto.

Cuando se pretende administrar una sal a un paciente, la sal de preferencia es farmacéuticamente aceptable. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales comúnmente utilizadas para formar sales de metal alcalino y/o para formar sales de adición de ácidos libres o bases libres. En general, estas sales típicamente pueden ser preparadas a través de medios convencionales con un compuesto de esta invención, por ejemplo, el ácido o base apropiada con el compuesto. Las sales de adición farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención pueden ser preparadas a partir de un ácido inorgánico u orgánico. Ejemplos de ácidos inorgánicos adecuados incluyen ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido hidroiónico, ácido carbónico, sulfúrico y fosfórico. Los ácidos orgánicos generalmente incluyen, por ejemplo, las clases alifáticas, cicloalifáticas, aromáticas, aralifáticas, de heterociclilo, carbóxicas, y sulfónicas de ácidos orgánicos. Ejemplos específicos de ácidos orgánicos adecuados incluyen acetato, trif luoroacetato, formiato, propionato, succinato, glicolato, gluconato, digluconato, lactato, malato, ácido tartárico, citrato, ascorbato, glucuronato, maleato, fumarato, piruvato, aspartato, glutamato, benzoato, ácido antránilico, mesilato, estearato, sa I i c i I ato , p-hidroxibenzoato, fenilacetato, mandelato, embonato (pamoato), metansulfonato, etansulfonato, bencensulfonato, pantotenato, toluensulfonato, 2-hidroxietansulfonato, sufanilato, ciclohexilaminosulfonato, ácido algénico, ácido b-hidroxibutírico, galactarato, galacturonato, adipato, alginato, bisulfato, butirato, alcanfórate alcanforsulfonato, ciclopentanpropionato, dodecilsulfato, g licoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, nicotinato, 2-naftalensulfonato, oxalato, palmoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, tiocianato, tosilato, y undecanoato.

Las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen, por ejemplo, sales metálicas y sales orgánicas. Las sales metálicas preferidas incluyen, pero no se limitan a sales de metal alcalino (Grupo la), sales de metal alcalinotérreo (Grupo lia), y otras sales de metal aceptables. Dichas sales pueden hacerse a partir de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y zinc. Ejemplos no limitantes de sales orgánicas preferidas pueden hacerse a partir de aminas terciarias y sales de amina cuaternaria, tales como trometamina, dietilamina, ?,?'-dibenciletilenodiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilenodiamina, meglumina (N-metilglucamina), y procaína. Los grupos que contienen nitrógeno básico pueden ser cuaternizados con agentes tales como halogenuros de alquilo inferior (d-Ce) (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo, y butilo), dialquilsulfatos (por ejemplo, dimetil, dietil, dibutil, y diamil sulfatos), halogenuros de cadena larga (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo), halogenuros de aralquilo (por ejemplo, bromuros de bencilo y fenetilo), y otros.

Solvatos, Profármacos, e Isómeros Los compuestos de la presente invención, sus tautómeros, y sus sales, también pueden existir en la forma de solvatos con agua, por ejemplo, hidratos, o con solventes orgánicos tales como metanol, etanol o acetonitrilo para formar, respectivamente, un metanolato, etanolato o acetonitrilato. Los compuestos de la presente invención pueden existir en cada forma de de solvato o sus mezclas. En un aspecto, los compuestos, tautómeros o sales de la presente invención pueden estar en la forma de profármacos. Algunos son ésteres alifáticos o aromáticos derivados de grupos ácidos en compuestos de esta invención. Otros ésteres alifáticos o aromáticos de grupos hidroxilo o amino en los compuestos de esta invención. La presente invención también modaliza profármacos de fosfato de grupos hidroxilo en los compuestos de esta invención. Los compuestos de la invención pueden comprender átomos de carbono asimétricamente substituidos conocidos como centros quirales. Estos centros quirales son designados como "R" o "S" dependiendo de la configuración de substituyentes alrededor del átomo de carbono quiral. Los términos "R" y "S" utilizados aquí, son configuraciones como se define en Nomenclature of Organic Chemistry, Sección E: Stereochemistry , Recommendations 1974, PURE APPL. CHEM., 45:11-30 (1976). Los compuestos de esta invención pueden existir, sin limitación, como estereoisomeros individuales (por ejemplo, enantiómeros individuales o diaestereómero) , mezclas de estereoisomeros (por ejemplo, cualquier mezcla de enantiómeros o diaestereómeros), o mezclas racémicas. Todos estos estereoisomeros individuales, mezclas y racematos están abarcados dentro del alcance de la invención. Los compuestos identificados aquí como estereoisomeros individuales pretenden describir compuestos que están presentes en una forma que está substancialmente libre de otros estereoisomeros (por ejemplo, otros enantiómeros o diaestereómeros). Por "substancialmente libre", se quiere dar a entender que por lo menos un 80% del compuesto en una composición es el estereoisómero deseado; preferiblemente, por lo menos un 90% del compuesto en una composición es el estereoisómero deseado; y muy preferiblemente, por lo menos un 95%, 96%, 97%, 98% ó 99% del compuesto en una composición es el estereoisómero deseado. Cuando la estereoquímica del carbono(s) quiral presente en una estructura química no es especificada, la estructura química pretende abarcar compuestos que contienen cualquier estereoisómero de cada centro quiral presente en la estructura química. Los estereoisomeros individuales de los compuestos de esta invención pueden ser preparados utilizando muchos métodos conocidos en la técnica. Estos compuestos incluyen, pero no se limitan a, síntesis estereoespecifica, separación cromatográfica de diaestereómeros, resolución cromatográfica de enantiómeros, conversión de enantiómeros en una mezcla enantiómerica a diaestereómeros, seguido por separación cromatográfica de los diaestereómeros y regeneración de los enantiómeros individuales, y resolución enzimática. La síntesis estereoespecifica típicamente involucra el uso de materiales ópticamente puros apropiados (enantioméricamente puros) u opcionalmente puros substanciales y reacciones sintéticas que no causan racemización o inversión de estereoquímica en los centros quirales. Las mezclas de estereoisómeros de compuestos, incluyendo mezclas racémicas, que resultan de una reacción sintética, pueden ser preparadas, por ejemplo, a través de técnicas cromatográf ¡cas como se aprecia por aquellos expertos en la técnica. La resolución cromatográfica de enantiómeros puede lograrse en resinas de cromatografía quiral, muchas de las cuales están comercialmente disponibles. En un ejemplo no limitante, el racemato es colocado en solución y cargado a la columna conteniendo una fase estacionaria quiral. Los enantiómeros después pueden ser separados a través de HPLC. La resolución de enantiómeros también puede lograrse convirtiendo enantiómeros en una mezcla a diaestereómeros a través de la reacción con auxiliares quirales. Los diaestereómeros resultantes pueden ser separados a través de cromatografía de columna o cristalización/re-cristalización. Esta técnica es útil cuando los compuestos que van a ser separados contienen un grupo carboxilo, amino o hidroxilo que formarán una sal o enlace covalente con el auxiliar quiral. Ejemplos no limitantes de auxiliares quirales adecuados incluyen aminoácidos quiralmente puros, ácidos carboxílicos orgánicos o ácidos organosulfónicos. Una vez que los diaestereómeros son separados a través de cromatografía, los enantiomeros individuales pueden ser regenerados. Frecuentemente, el auxiliar quiral puede ser convertido y utilizado de nuevo. Las enzimas, tales como esterasas, fosfatasas o lipasas, pueden ser útiles para la resolución de derivados de enantiomeros en una mezcla enantiomérica. Por ejemplo, un derivad de éster de un grupo carboxilo en los compuestos que van a ser separados puede ser tratado con una enzima, la cual selectivamente hidroliza solo uno de los enantiomeros en la mezcla. El ácido enantioméricamente puro resultante después puede ser separado del éster no hidrolizado. Alternativamente, se pueden preparar sales de enantiomeros en una mezcla, utilizando cualquier método conocido en la técnica, incluyendo el tratamiento del ácido carboxílico con una base ópticamente pura adecuada tal como alcaloides o fenetilamina, seguido por precipitación o cristalización/re-cristalización de las sales enantioméricamente puras. Los métodos adecuados para la resolución/separación de una mezcla de estereoisómeros, incluyendo mezclas racémicas, pueden encontrarse en ENANTIOMERS, RACEMATES, AND RESOLUTIONS (Jacques et al., 1981, John Wiley and Sons, New York, NY). Un compuesto de esta invención puede poseer uno o más dobles enlaces de carbono-carbono insaturado. Todos los isómeros de doble enlace, tales como los isómeros cis (Z) y trans E, y mezclas de los mismos, pretenden ser abarcados dentro del alcance de un compuesto presentado a menos que se especifique otra cosa. Además, cuando un compuesto existe en varias formas tautoméricas, un compuesto descrito no está limitado a ningún tautómero específico, sino que más bien abarca todas las formas tautoméricas. Ciertos compuestos de la invención pueden existir en diferentes formas, las cuales pueden ser separables. La asimetría torsional debido a rotaciones restringidas alrededor de un enlace individual asimétrico, por ejemplo, debido a la impedancía esférica o tensión de anillo, puede permitir la separación de diferentes conformeros. Los compuestos de la invención incluyen cada isómero conformacional de estos compuestos y sus mezclas. Ciertos compuestos de la invención también pueden existir en forma zwiteriónica y la invención incluye cada forma zwiteríónica de estos compuestos y sus mezclas.

Definiciones Los compuestos de la presente invención generalmente se describen aquí utilizando nomenclatura estándar. Para un compuesto descrito que tiene el centro(s) asimétrico, se debe entender que todos los estereoisómeros del compuesto y sus mezclas están abarcados en la presente invención, a menos que se especifique otra cosa. Ejemplos no limitantes de estereoisómeros incluyen enantiómeros, diaestereómeros, y cis-transisómeros. Cuando un compuesto descrito existe en varias formas tautoméricas, el compuesto pretende abarcar todas las formas tautoméricas. Ciertos compuestos se describen aquí utilizando fórmulas generales que incluyen variables (por ejemplo, R17, A1, L , X, Y, o Z). A menos que se especifique otra cosa, cada variable dentro de dicha fórmula se define independientemente de cualquier otra variable, y cualquier variable que ocurra más de una vez en una fórmula se define independientemente en cada ocurrencia. Si los substituyentes se describen como siendo "independientemente seleccionados" de un grupo, cada substituyente se selecciona independientemente del otro. Cada substituyente, por lo tanto, puede ser idéntico a o diferente del otro substituyente(s) . El número de átomos de carbono en un substituyente de hidrocarbilo puede ser indicado por el prefijo "Cx-Cy", en donde x es el número mínimo e y es el número máximo de átomos de carbono en el substituyente. De esta manera, por ejemplo, "alquilo de Ci-C6" se refiere a un substituyente alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono. Como se ilustra más adelante, cicloalquilo de C3-C6 significa un anillo de hidrocarbilo saturado que contiene de 3 a 6 átomos de carbono en el anillo. Un prefijo unido a un substituyente de múltiples componentes solo se aplica al primer componente que inmediatamente sigue al prefijo. Para ilustrar, el término " a I q u i I a r i I o " contiene dos componentes: alquilo y arilo. De esta forma, por ejemplo, alquilarilo de C-i-C6 se refiere a un alquilo de Ci-C6 unido a la porción molecular de origen a través de un grupo arilo. Asimismo, alquilarilo de C6-C 0 se refiere a un grupo alquilo unido a la porción molecular de origen a través de un grupo arilo de C6-Ci0-Similarmente, el prefijo "halo" en el haloalcoxialquilo indica que el componente alcoxi está substituido con uno o más radicales de halógeno, mientras que el prefijo "halo" en alcoxihaloalquilo indica que el componente alquilo está substituido con uno o más radicales halógeno. Cuando se utilizan palabras para describir un elemento de enlace entre otros dos elementos de una estructura química ilustrada, el componente descrito más a la izquierda del elemento de enlace es el compuesto que está unido al elemento izquierdo en la estructura ilustrada. Para mostrar, si la estructura química es X-L-Y y L se describe como metilariletilo, entonces el químico podría ser X-metil-aril-etil-X. Si un elemento de enlace en una estructura descrita es un enlace, entonces el elemento izquierdo en la estructura ilustrada está unido directamente al elemento derecho en la estructura ilustrada. Por ejemplo, si una estructura química se muestra como X-L-Y y L se selecciona como un enlace, entonces la estructura química podría ser X-Y. Para otro ejemplo, si la porción química es representada como -L-X y L se selecciona como un enlace, entonces la porción química podría ser -X. para otro ejemplo más, sí una estructura química es descrita como X — — L2 — Y, X — L^ — L2 — L3 — Y o X — Li — L2-.... -LN — Y, y L(, L2, L3, ... LN se seleccionan como enlaces, entonces la estructura química podría ser X-Y. Cuando una fórmula química se utiliza para describir un substituyente, el guión en el lado derecho (o izquierdo) de la fórmula indica la porción del substituyente que tiene la valencía(s) libre. Si un substituyente es descrito como estando "substituido", un radical que no es hidrógeno está en el lugar de uno o más radicales hidrógeno sobre un carbono, nitrógeno u oxígeno del substituyente. De esta forma, por ejemplo, un substituyente alquilo substituido es un substituyente alquilo en donde por lo menos un radical que no es hidrógeno está en el lugar de un radical(es) hidrógeno en el substituyente alquilo. Para ¡lustrar, el monofluoroalquilo es un alquilo substituido con un radical fluoro, y difluoroalquilo es alquilo substituido con dos radicales fluoro. Se debe reconocer que si existen dos o más substituciones en un substituyente, cada uno de los radicales que no son hidrógeno puede ser idéntico o diferente a menos que se establezca otra cosa. Un substituyente es "capaz de substitución" si éste comprende por lo menos un átomo de carbono, nitrógeno u oxigeno que esté unido a uno o más átomos de hidrógeno. Si un substituyente es descrito como siendo "opcionalmente substituido", el substituyente puede ser ya sea substituido o no substituido. Si un substituyente se describe como siendo opcionalmente substituido con hasta un número particular de radicales que no son hidrógeno, ese substituyente puede ser ya sea no substituido, o substituido hasta un número particular de radicales que no son hidrógeno o hasta el número máximo de posiciones substituibles en el substituyente, lo que sea menos. De esta manera, por ejemplo, si un substituyente se describe como un heteroarilo opcionalmente substituido con hasta tres radicales que no son hidrógeno, entonces cualquier heteroarilo con menos de tres posiciones substituibles podría ser opcionalmente substituido con hasta solamente tantos radicales que no son hidrógeno como sea posible ya que el heteroarilo tiene posiciones substituibles. Para ilustrar, el tetrazolilo (el cual tiene solamente una posición substituible) podría ser opcionalmente substituido con hasta un radical que no es hidrógeno. Para ilustrar adicionalmente, si un amino-nitrógeno se describe como siendo opcionalmente substituido con hasta dos radicales que no son hidrógeno, entonces un amino nitrógeno primario será opcionalmente substituido con hasta dos radicales que no son hidrógeno, mientras que un amino nitrógeno secundaria será opcionalmente substituido con hasta solamente un radical que no es hidrógeno. El término "alquenilo" (solo o en combinación con otro término(s)) significa un substituyente hidrocarbilo de cadena recta o ramificada que contiene uno o más dobles enlaces y típicamente de 2 a 20 átomos de carbono, más típicamente de 2 a 8 átomos de carbono, y aún muy típicamente de 2 a 6 átomos de carbono. Cada doble enlace de carbono-carbono puede tener una geometría ya sea cis o trans dentro de la porción alquenilo, relativa a grupos substituidos en los carbonos de doble enlace. Ejemplos no limitantes de dichos substituyentes incluyen etenilo (vinilo), 2-propenilo, 3-propenilo, 1 ,4-pendienilo, 1 ,4-butadienilo, 1-buenilo, 2-butenino y 3-butenilo. El término "alquenileno" (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a un grupo hidrocarbilo insaturado divalente, el cual puede ser lineal o ramificado y el cual tiene por lo menos un doble enlace de carbono-carbono. Un grupo alquenileno típicamente contiene de 2 a 20 átomos de carbono, más típicamente de 2 a 8 átomos de carbono, y aún muy típicamente de 2 a 6 átomos de carbono. Ejemplos no limitantes de grupos alquenileno incluyen — C(H) = C(H) — , -C(H) = C(H)-CH2 — , — C(H) = C(H) — CH2 — CH2— , — CH2— C(H) = C(H)-CH2 , _C(H) = C(H)— CH(CH3)— , y — CH2— C(H) = C(H) — CH(CH2CH3) — . El término "alcoxi" (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a un grupo alquilo unido a la porción molecular de origen a través de una porción oxi (es decir, -O-alquilo). Ejemplos no limitantes de dicho substituyente incluyen metoxi (-0-CH3), etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi, y ter-butoxi. El término "alcoxialquilo" (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a un grupo alcoxi unido a la porción molecular de origen a través de un grupo alquileno. Ejemplos no limitantes de alcoxialquilo incluyen ter-butoximetilo, 2-etoxietilo, 2-metoxietilo, y metoximetilo. El término "alcoxicarbonilo" (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a un grupo alcoxi unido a la porción molecular de origen a través de un grupo carbonilo (es decir, -C(O)-O-alquilo). Ejemplos representativos de alcoxicarbonilo incluyen, pero no se limitan a, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y ter-butoxicarbonilo. El término "alcoxicarbonilamino" (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a N(RARB)-, en donde RA es alquilo-O-C(O), y RB es alquilo-O-C(O)- o hidrógeno. RA y RB pueden ser idénticos o diferentes. El término "alcoxicarbonilaminoalquilo" (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a N(RARe)-alquileno-, en donde RA es alquilo-O-C(O), y RB es alquilo-O-C(O)- o hidrógeno. RA y RB pueden ser idénticos o diferentes. El término "alcoxicarbonilalquilo" (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a un grupo alcoxicarbonilo unido a la porción molecular de origen a través de un grupo alquileno. Ejemplos representati os de alcoxicarbonilalquilo incluyen, pero no se limitan a, 2-metoxi-2-oxoetilo, 2-etoxi-2-oxoetilo, 3-metoxi-3-oxopropilo, 3-etoxi-3-oxopropilo, 4-etoxi-2(etoxicarbonil)-4-oxobutilo, 5-metox¡-5-oxopentilo, y 6-metoxi-6-oxohexilo. El término "alquilo" (solo o en combinación con otro término(s)) significa un substítuyente hidrocarbilo saturado de cadena recta o ramificada que típicamente contiene de 1 a 20 átomos de carbono, más típicamente de 1 a 8 átomos de carbono, y aún muy típicamente de 1 a 6 átomos de carbono. Ejemplos no limitantes de dichos substituyentes incluyen metilo, etilo, n-propílo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, iso-amilo, hexilo y octilo. El término "alquilamino" (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a -NRARB-, en donde RA es alquilo, y RB es hidrógeno o alquilo. RA y R8 pueden ser idénticos o diferentes. Por ejemplo, alquilamino de C^-Ce se refiere a -NRARB, en donde RA es alquilo de C^-C6, y RB es hidrógeno o alquilo de Ci-C6. El término "alquilaminoalquilo" (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a -N(RARB)-alquileno, en donde RA es alquilo, y RB es hidrógeno o alquilo. RA y RB pueden ser idénticos o diferentes.

De esta manera, alquilamino de Ci-C6-alquilo de Ci-C6 se refiere a N(RARB)-alquileno de C -C6, en donde RA es alquilo de C1-C5, y RB es hidrógeno o alquilo de C^-C&. El término "alquilcarbonilo" (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a un grupo alquilo unido a la porción molecular de origen a través de un grupo carbonilo (es decir, -C(O)-alquilo). Ejemplos representativos de alquilcarbonilo incluyen, pero no se limitan a, acetilo, etilcarbonilo 1 -oxopropilo, 2,2-dimetil- 1 -oxopropilo, 1-oxobutilo y 1 -oxopentilo. El término "alquilcarbonilalquilo" (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a un grupo alquilcarbonilo unido a la porción molecular de origen a través de un grupo alquileno. Ejemplos representativos de alquilcarbonilalquilo incluyen, pero no se limitan a, 2-oxopropilo, 3,3-dimetil-2-oxopropilo, 3-oxobutilo y 3-oxopentilo. El término "alquilcarboniloxi" (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a un grupo alquilcarbonilo unido a la porción molecular de origen a través de una porción oxi. Ejemplos representativos de alquilcarboniloxi incluyen, pero no se limitan a, acetiloxi, etilcarboniloxi, y ter-butilcarboniloxi. El término "alquilcarboniloxialquilo" (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a un grupo alquilcarboniloxi unido a la porción molecular de origen a través de una porción alquileno. Ejemplos representativos de alquilcarboniloxi incluyen, pero no se limitan a, 2-(acetiloxi)etilo, 3-(acetiloxi)propilo, y 3-(propioniloxi)propilo. Los términos "alquileno" o "alquilenilo" (solos o en combinación con otro término(s)) denotan un gripo divalente derivado de una cadena hidrocarbilo saturado de cadena recta o ramificada que típicamente contiene de 1 a 20 átomos de carbono, más típicamente de 1 a 8 átomos de carbono, y aún más típicamente de 1 a 6 átomos de carbono. Ejemplos representativos de alquileno incluyen, pero no se limitan a, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, y -CH2CH(CH3)CH2-, El término "alquinilo" (solo o en combinación con otro término(s)) significa un substituyente hidrocarbilo de cadena recta o ramificada que contiene uno o más triples enlaces y típicamente de 2 a 20 átomos de carbono, más típicamente de 2 a 8 átomos de carbono, y aún muy típicamente de 2 a 6 átomos de carbono. Ejemplos no limitantes de dichos substituyentes incluyen, etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 3-propinilo, decinilo, 1-butinílo, 2-butinilo, y 3-butinilo. El término "alquinileno" (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a un grupo hidrocarburo insaturado divalente, el cual puede ser lineal o ramificado y el cual tiene por lo menos triples enlaces de carbono-carbono. Los grupos de alquinileno representativos incluyen, a manera de ejemplo, -C=C-, -C=C-CH2-, -C=C-CH2-CH2-, -CH2-C=C-CH2-, -C=C-CH(CH3)-, y -CH2-C=C-CH(CH2CH3)-. El término "amino" (solo o en combinación con otro término(s)) significa -NH2. El término "amino monosubstituido" (solo o en combinación con otro término(s)) significa un substituyente amino, en donde uno de los radicales hidrógeno es reemplazado por un substituyente que no es hidrógeno. El término "amino disubstituído" (solo o en combinación con otro término(s)) significa un substituyente amino, en donde ambos átomos de hidrógeno son reemplazados por substituyentes que no son hidrógeno, el cual puede ser idéntico o diferente. El término "aminocarbonilo" (solo o en combinación con otro término(s)) significa -C(0)-NH2, el cual también puede ser ilustrado como: JL El término "aminoalquilo" (solo o en combinación con otro término(s)) significa -alquileno-NH2. El término "aminoalquilcarbonilo" (solo o en combinación con otro término(s)) significa -C(0)-alquileno-NH2. Por ejemplo, "aminometilcarbonilo" puede ser ilustrado como: El término "aminosulfonilo" (solo o en combinación con otro término(s)) significa -S(02)-NH2, el cual también puede ser ilustrado como: El término "arilo" (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a un carbociclilo aromático que contiene de 6 a 14 átomos de carbono en el anillo. Ejemplos no limitantes de arilos incluyen fenilo, naftalenilo, antracenilo e indenilo. Un grupo arilo puede ser conectado a la porción molecular de origen a través de cualquier átomo de carbono substituible del grupo. El término " a r i I a I q u i I o " (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a un grupo arilo unido a la porción molecular de origen a través de un grupo alquileno. Ejemplos representativos de a r i I a I q u i I o substituido/no substituido incluyen, pero no se limitan a, bencilo, 4-(benziloxi)bencilo, 4-metoxibencilo, 4-hidroxibencilo, 3- (l,3-benzodioxol-5-il)-2-met¡lpropilo, 3-(fenoxi)bencilo, 3(1,3-benzodioxol-5-il)propilo, 2-feniletilo, 3-fenilpropilo, 2-naftilmetilo, 3,5-di-ter-butil-2-hidroxibencilo, 3-metoxibencilo, 3,4-dimetoxibencilo, 4-(dimetilamino)bencilo, 4-[3-(dimetilamino)propoxi]bencilo, (6-metox¡-2-naft¡l)metilo, y 2-naft-2-iletilo. El término "arilalquilcarbonilo" (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a un grupo a r i I a I q u i I o unido a la porción molecular de origen a través de un grupo carbonilo (es decir, arilalquilo-C(O)-). Ejemplos representativos de arilalquilcarbonilo incluyen, pero no se limitan a, 2-naftilacetilo y fenilacetilo. El término " a r i I a I c o x i " (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a un grupo a r i I a I q u i I o unido a la porción molecular de origen a través de una porción oxi (es decir, arilalquilo-O-). Ejemplos representativos de arilalquilcarbonilo incluyen, pero no se limitan a, 2-feniletoxi, 3-naft-2-ilpropoxi, y 5-fenilpentiloxi. El término "arilalcoxialquilo" (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a un grupo arilalcoxi unido a la porción molecular de origen a través de un grupo alquileno. Ejemplos representativos de arilalcoxialquilo incluyen, pero no se limitan a, benciloximetilo, 2-(benciloxi)etilo, y (2-feniletoxi)metilo. El término "arilalcoxicarbonilo" (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a un grupo arilalcoxi unido a la porción molecular de origen a través de un grupo carbonilo. Ejemplos representativos de arilalcoxicarbonilo incluyen, pero no se limitan a, benciloxicarbonilo y naft-2-ilmetoxicarbonilo. El término "arilcarbonilo" (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a un grupo arilo unido a la porción molecular de origen a través de un grupo carbonilo. Ejemplos representativos de arilcarbonilo incluyen, pero no se limitan a, benzoilo y naftoilo. El término "ariloxi" (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a un grupo arilo unido a la porción molecular de origen a través de un grupo oxi. Ejemplos representativos de ariloxi substituido/no substituido incluyen, pero no se limitan a, fenoxi, naftiloxi, 3-bromofenoxi, 4-clorofenoxi , 4-metilfenoxi , y 3,5-dimetoxifenoxi. El término "ariloxialquilo" (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a un grupo ariloxi unido a la porción molecular de origen a través de un grupo alquileno. Ejemplos representativos de ariloxialquilo incluyen, pero no se limitan a, 2-fenoxietilol, 3-naft-2-iloxipropilo, y fenoximetilo. El término "ariloxicarbonilo" (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a un grupo ariloxi unido a la porción molecular de origen a través de un grupo carbonilo. El término "ariltio" (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a un grupo arilo unido a la porción molecular de origen a través de un átomo de azufre (es decir, arilo-S-). Ejemplos representativos de ariltio incluyen, pero no se limitan a, feniltio, naftalen-1 -iltio, y naftalen-2-iltio. El término "ariltioalquilo" (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a ariio-S-alquileno. Ejemplos representativos de ariltioalquilo incluyen, pero no se limitan a, (feniltio)metilo, 2-(feniltio)etilo, y 3-(feniltio)propilo. El término "ariltioalcoxi" (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a un grupo ariltioalquilo unido a la porción molecular de origen a través de un grupo oxi. El término "ariltioalcoxialquilo" (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a un grupo ariltioalcoxi unido a la porción molecular de origen a través de un grupo alquileno. Los términos "carbocicliio" o "carbocíclico" (solos o en combinación con otro término(s)) se refieren a un sistema de anillo saturado (por ejemplo, "cicloalquilo"), parcialmente saturado (por ejemplo, "cicloalquenilo" o "cicloalquinilo") o completamente insaturado (por ejemplo, "arilo"), que contiene cero átomos de anillo de átomos heterogéneos y típicamente de 3 a 18 átomos en el anillo. "Atomos de anillo" o "miembros de anillo" son los átomos unidos conjuntamente para formar el anillo o anillos de un substituyente cíclico. Un carbocicliio puede ser, sin limitación, un anillo individual, o dos o más anillos fusionados, o anillos en puente o espiro. Un carbocicliio puede contener de 3 a 14 miembros de anillo (es decir, carbocicliio de C3-C14, tal como cicloalquilo de C3-C14), de 3 a 10 miembros de anillo (es decir, carbocicliio de C3-C10, tal como cicloalquilo de C3-C10), de 3 a 8 miembros de anillo (es decir, carbocicliio de C3-C8, tal como cicloalquilo de C3-C8), de 3 a 6 miembros de anillo (es decir, carbocicliio de C3-C6, tal como cicloalquilo de C3-C6), de 4 a 10 miembros de anillo (es decir, carbociclilo de C4-C10, tal como cicloalquilo de C -C10 y cicloalquenilo de C4-Ci0), de 4 a 8 miembros de anillo (es decir, carbociclilo de C4-C8, tal como cicloalquilo de C -C8 y cicloalquenilo de C -C8), o de 5 a 7 miembros de anillo (es decir, carbociclilo de C5-C7> tal como cicloalquilo de C5-C7, cicloalquenilo de C5-C7 y fenilo). Un carbociclilo substituido puede tener una geometría ya sea cis o trans. Ejemplos representativos de grupos carbociclilo incluye, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclopentenilo, ciclopentadienilo, ciclohexadienilo, adamantilo, decahidro-napftalenilo, octahidro-indenilo, ciclohexenilo, fenilo, naftilo, fluorenilo, indanilo, 1,2,3,4-tetrahidro-naftilo, indenilo, isoindenilo, biciclodecanilo, antracenilo, fenantreno, benzonaftenilo (también conocido como "fenalenilo"), decalinilo, y norpinanilo. Un grupo carbociclilo puede ser unido a la porción molecular de origen a través de cualquier átomo de carbono substituible del grupo. El término "carbociclilalquilo" (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a un grupo carbociclilo unido a la porción molecular de origen a través de un grupo aiquiieno. Por ejemplo, carbociclilo de C3-C10-alquilo de Ci-C6 se refiere a un grupo carbociclilo de C3-Ci0 unido a la porción molecular de origen a través de un aiquiieno de Asimismo, el carbociclilo de C5-C7-alquilo de Ci-C6 se refiere a un grupo carbociclilo de C5-C7 unido a la porción molecular de origen a través de un aiquiieno de Ci-C6.

El término "carbociclilalcoxi" (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a un grupo carbociclilalquilo unido a la porción molecular de origen a través de un grupo oxi (es decir, carbociclil-alquileno-O-) . Por ejemplo, el carbociclilo de C3-C 10-alcoxi de C^-C6 se refiere a un grupo carbociclilo de C3-C10- a I q u i I o de C^-Ce unido a la porción molecular de origen a través de un grupo oxi. De la misma manera, un grupo carbociclilo de C5-C7-alcoxi de Ci-C6 se refiere a un grupo carbociclilo de C5-C7-alquilo de Ci-C6 unido a la porción molecular de origen a través de un grupo oxi. El término "carbociclilalcoxialquilo" (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a un grupo carbociclilalcoxi unido a la porción molecular de origen a través de un grupo alquileno (es decir, carbociclil-alquileno-O-alquileno). Por ejemplo, el carbociclilo de C3-C10-alcox¡ de Ci-Ce-alquilo de C^-Ce se refiere a un grupo carbociclilo de C3-C10-alcoxi de Ci-C6 unido a la porción molecular de origen a través de un grupo alquileno de d-C6. El término "carbociclilalcoxicarbonilo" (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a un grupo carbociclilalcoxi unido a la porción molecular de origen a través de un grupo carbonilo (es decir, -C(O)-O-alquileno-carbociclilo). Por ejemplo, el carbociclilo de C3-C 0-alcoxicarbonilo de C-,-C6 se refiere a un grupo carbociclilo de C3-C10-alcoxi de unido a la porción molecular de origen a través de un grupo carbonilo. Como un ejemplo no limitante, el "feniletoxicarbonilo" puede ser ¡lustrado como: El término "carbociclilalquilcarbonilo" (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a un grupo carbociclilalquilo unido a la porción molecular de origen a través de un grupo carbonilo (es decir, -C(O)-O-alquileno-carbociclilo). Por ejemplo, el "feniletilcarbonilo" puede ser ilustrado como: El término "carbociclilcarbonilo" (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a un grupo carbociclilo unido a la porción molecular de origen a través de un grupo carbonilo (es decir, carbociclilo-C(O)-). Por ejemplo, el "fenilcarbonilo" puede ser ilustrado como: El término "carbocicliloxi" (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a un grupo carbociclilo unido a la porción molecular de origen a través de una porción oxi (es decir, carbociclilo-O-). El término "carbocicliloxialquilo" (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a un grupo carbocicliloxi unido a la porción molecular de origen a través de un grupo alquileno (es decir, carbociclilo-O-alquileno). El término "carbocicliloxicarbonilo" (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a un grupo carbocicliloxi unido a la porción molecular de origen a través de un grupo carbonilo (es decir, -C(O)-O-carbociclilo). Por ejemplo, "feniloxicarbonilo" puede ser ilustrado como: El término "carbocicliltio" (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a un grupo carbociclilo unido a la porción molecular de origen a través de un átomo de azufre (es decir, carbocicl i lo-S-) . El término "carbocicliltioalcoxi" (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a carbociclil-alquileno-S-. El término "carbocicliltioalcoxialquilo" (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a carbociclil-alquileno-S-alquileno. El término "carbocicliltioalquilo" (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a un grupo carbocicliltio unido a la porción molecular de origen a través de un grupo alquileno (es decir, carbociclil-S-alquileno-). El término "carbociclilcarbociclilo" (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a un grupo carbociclilo unido a la porción molecular de origen a través de otro grupo carbociclilo (es decir, carbociclil-carbociclilo-). Por ejemplo, el carbociclilo de C3-Ci0-carbociclilo de C5-C7 se refiere a un grupo carbociclilo de C3-Ci0 unido a la porción molecular de origen a través de un grupo carbociclilo de C5-C7 (es decir, carbociclilo de C3-C 0-carbociclilo de C5-C7). El término "carbociclilcarbociclilalquilo" (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a un grupo carbociclilcarbociclilo unido a la porción molecular de origen a través de un grupo alquileno. El término "carbociclilalcoxicarbociclilalquilo" (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a carbociclil-alquileno-O-carbociclil-alquileno. Por ejemplo, carbociclilo de C3-C10-alcoxi de C!-Ce-carbociclilo de C5-C7-alquilo de C3-C4 se refiere a carbociclilo de C3-Ci0-alquileno de C-i-C6-0-carbociclilo de C5-C7-alquileno de C3-c4-. El término "(carbociclilalquilo)carbociclilalquilo" (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a carbociclil-alquileno-carbociclil-alquileno. Por ejemplo, carbociclilo de C3-C10-alquilo de Ci -C6-carbociclilo de C5-C7-alquilo de C3-C4 se refiere a carbociclilo de C3-C10-alquileno de d-C6-carbocicl¡lo de C5-C7-alquileno de C3-C4-. El término "carbociclilalcoxiheterocicloalquilo" (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a carbociclil-alquileno-O-heterociclil-alquileno-. El término "carbociclilcarbonilheterocicloalquilo" (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a carbociclil-C(O)-heterociclil-alquileno-. El término "carbociclilheterocicloalquilo" (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a carbociclil-heterociclil- alquileno-. El término "carbociclilcarbonilcarbociclilalquilo" (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a carbociclil-C(O)-carbociclil-alquileno-. Por ejemplo, carbociclilcarbonilo de C3-C10-carbociclilo de C4-C8-alquilo de ^-C6 se refiere a carbociclilo de C3-C10-C(O)-carbociclilo de C4-C8-alquileno de C^-Ce-- El término "(carbociclilalquilo)heterocicloalquilo" (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a carbociclil-alquileno-heterociclil-alquileno. El término "carbonilo" (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a -C(O)-, el cual también puede ser ilustrado como: El término "carboxi" (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a -C(0)-OH, el cual también puede ser ilustrado como: El término "carboxialquilo" (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a un grupo carboxi unido a la porción molecular de origen a través de un grupo alquileno. Ejemplos representativos de carboxialquilo incluyen, pero no se limitan a, carboximetilo, 2-carboxietilo, y 3-carboxipropilo.

El término "amino cíclico" (solo o en combinación con otro término(s)) significa una porción heterociclilo que comprende por lo menos un átomo de anillo de nitrógeno, los átomos de anillo restantes siendo carbono y opcionalmente nitrógeno o azufre. Ejemplos no limitantes de dichas porciones incluyen grupos piperidinilo, piperazinilo y tiazina. El término "cicloalquenilo" (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a un substituyente carbociclilo no aromático, parcialmente insaturado que tiene cero miembros de anillo de átomo heterogéneo y típicamente de 4 a 18 miembros de anillo de carbono. Ejemplos representativos de grupos cicloalquenilo incluyen, pero no se limitan a, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, y octahidronaftalenilo. El término "cicloalquilo" (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a un grupo carbociclilo saturado que contiene cero miembros de anillo de átomo heterogéneo y típicamente de 3 a 18 miembros de anillo de carbono. Ejemplos no limitantes de cicloalquilos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, decalinilo y norpinanilo. El término "cicloalquilcarbonilo" (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a un grupo cicloalquilo unido a la porción molecular de origen a través de un grupo carbonilo. El término "ciano" (solo o en combinación con otro término(s)) significa -CN, el cual también puede ser ilustrado como: El término "dialquilamino" (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a -NRARB, en donde RA y RB independientemente se seleccionan de grupos alquilo. El término "dialquilaminocarbonilo" (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a un grupo dialquilamino unido a la porción molecular de origen a través de un grupo carbonilo (es decir, N(RARB)-C(0)-, en donde RA y B se seleccionan independientemente de grupos alquilo). El término "formilo" (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a un grupo -C(0)H. El término "halógeno" o "halo" (solo o en combinación con otro término(s)) significa un radical flúor (el cual puede ser representado como -F), radical cloro (el cual puede ser representado como -Cl), radical bromo (el cual puede ser representado como -Br), o radical yodo (el cual puede ser representado como -I). El prefijo "halo" indica que el substituyeme al cual está unido el prefijo está substituido con uno o más radicales halógeno independientemente seleccionados. Por ejemplo, "haloalquilo" (solo o en combinación con otro término(s)) significa un substituyente alquilo, en donde por lo menos un radical hidrógeno es reemplazado con un radical halógeno. Ejemplos no limitantes de haloalquilos incluyen clorometilo, 1 -bromoetilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, y 1 , 1 , 1 -trifluoroetilo. Además se ilustra, "haloalcoxi" (solo o en combinación con otro término(s)) significa un substituyente alcoxi, en donde por lo menos un radical hidrógeno es reemplazado por un radical halógeno. Ejemplos no limitantes de substituyentes haloalcoxi incluyen clorometoxi, 1 -bromoetoxi, fluorometoxi, difluorometoxi, trif luorometoxi (también conocido como "perfluorometiloxi"), y 1 , 1 , 1 -trif luoroetoxi. Se debe reconocer que si un substituyente está substituido por más de un radical halógeno, aquellos radicales halógeno pueden ser idénticos o diferentes (a menos que se establezca otra cosa). El prefijo "perhalo" indica que cada radical hidrógeno en el substituyente al cual está unido el prefijo es reemplazado con radicales halógeno independientemente seleccionado, es decir, cada radical hidrógeno en el substituyente es reemplazado con un radical halógeno. Si todos los radicales halógeno son idénticos, el prefijo típicamente identificará el radical halógeno. De esta forma, por ejemplo, el término "perfluoro" significa que cada radical hidrógeno en el substituyente al cual está unido el prefijo está substituido con un radical flúor. Para ilustra, el término "perfluoroalquilo" significa un substituyente alquilo, en donde un radical flúor está en lugar de cada radical hidrógeno. Ejemplos no limitantes de substituyentes perfluoroalquilo incluyen trifluorometilo (-CF3), perfluoroisopropilo, perfluorobutilo, perf luorodecilo, y perfluorododecilo. Para ilustrar más, el término "perfluoroalcoxi" significa un substituyente alcoxi, en donde cada radical hidrógeno es reemplazado con un radical flúor. Ejemplos no limitantes de substituyentes perfluoroalcoxi incluyen trifluorometoxi (-0-CF3), perfluoroisopropoxi, perfluorobutoxi, perfluorodecoxi, y perf luorododecoxi.

Los términos " heterociclo" o "heterociclilo" (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a un sistema de anillo saturado (por ejemplo, "heterocicloalquilo"), parcialmente insaturado (por ejemplo, "heterocicloalquenilo" o "heterocicloalquinilo") o completamente insaturado (por ejemplo, "heteroarilo") que típicamente contiene de 3 a 18 átomos en el anillo, en donde por lo menos uno de los átomos en el anillo es un átomo heterogéneo (es decir, nitrógeno, oxígeno o azufre), el resto de los átomos en el anillo independientemente siendo seleccionados del grupo que consiste de carbono, nitrógeno, oxígeno y azufre. Un grupo heterociclilo puede ser enlazado a la porción molecular de origen a través de cualquier átomo de carbono o nitrógeno substituible en el grupo, siempre que se presente una molécula estable. Un heterociclilo puede ser, sin limitación, un anillo individual, el cual típicamente contiene de 3 a 14 átomos en el anillo (es decir, heterociclilo de M3-M14) , de 3 a 8 átomos en el anillo (es decir, heterociclilo de M3-M8), de 2 a 6 átomos en el anillo (es decir, heterociclilo de M3-M6), o de 5 a 6 átomos en el anillo (es decir, heterociclilo de M5-M6). Ejemplos no limitantes de heterociclilos de anillo individual incluyen furanilo, dihidrofuranilo, tetrahidrofuranilo, pirrolilo, isopirrolilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, imídazolilo, isoimidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, triazolilo, tetrazolilo, ditiolilo, oxatiolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiazolinilo, isotiazolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, tiodiazolilo, oxatiazolilo, oxadiazolilo (incluyendo 1 ,2,3-oxadiazolilo, 1 ,2,4-oxadiazolilo (también conocido como "azoximilo"), 1 ,2,5-oxadiazolilo (también conocido como "furazanilo"), y 1 ,3,4-oxadiazolilo), oxatriazolilo (incluyendo 1,2,3,4-oxatriazolilo y 1 ,2,3,5-oxatriazolilo), dioxazolilo (incluyendo 1,2,3-dioxazolilo, 1 ,2,4-dioxazolilo, 1 ,3,2-dioxazolilo, y 1 , 3,4-dioxazolilo), oxatiolanilo, piranilo (incluyendo 1,2-piranilo y 1 ,4-piranilo), dihidropiranilo, piridinilo, piperidinilo, diazinilo (incluyendo piridazinilo (también conocido como "1 ,2-diazinilo")), pirimidinilo (también conocido como "1 ,3-diazinilo"), y pirazinilo (también conocido como "1 ,4-diazinilo"), piperazinilo, triazinilo (incluyendo s-triazinilo (también conocido como "1 ,3,5-triazinilo"), as-triazinilo (también conocido como 1 ,2,4-triazinilo), y v-triazinilo (también conocido como "1 ,2,3-triazinilo"), oxazinilo (incluyendo 1,2,3-oxazinilo, 1 , 3,2-oxazinilo, 1 ,3,6-oxazinilo (también conocido como "pentoxazolilo"), 1 ,2,6-oxazinilo, y 1 ,4-oxazinilo) , isoxazinilo (incluyendo o-isoxazinilo y p-isoxazinilo), oxazolidinilo, isoxazolidinilo, oxatiazinilo (incluyendo 1 ,2,5-oxatiazinilo o 1,2,6-oxatiazinilo), oxadiazinilo (incluyendo 1,4,2-oxadiazinilo y 1,3,5,2-oxadiazinilo), morfolinilo, azepinilo, oxepinilo, tiepinilo, y diazepinilo. Un heterociclilo también puede incluir, sin limitación, dos o más anillo fusionados juntos, tales como, por ejemplo, naftiridinilo (incluyendo [1,8] naftiridinilo, y [1,6] naftiridinilo), tiazolpirimidinilo, tienopirimidinilo, pirimidopirimidinilo, piridopirimidinilo, pirazolopirimidinilo, indolizinilo, pirindinilo, piranopirrolilo, 4H- quinolizinilo, purinilo, piridopiridinilo (incluyendo pirido[3,4-b]-piridinilo, pirido[3,2-b]-piridinilo, y pirido[4,3-b]-piridinilo), piridopirimidina, y pteridinilo. Otros ejemplos no limitantes de heterociclilos de anillo fusionado incluyen heterociclilos benzo-fusionados, tales como indolilo, isoindolilo, indoleninilo (también conocido como "pseudoindoilo"), isoindazolilo (también conocido como "benzpirazolilo"), benzazinilo (incluyendo quinolinilo (también conocido como " 1 -benzazinilo") y isoquinolinilo (también conocido como "2-benzazinilo")), fta I azi n i lo , quinoxalinilo, benzodiazinilo (incluyendo cinolinilo (también conocido como "1 ,2-benzodiazinilo") y quinazolinilo (también conocido como "1 ,3-benzodiazinilo")), benzopiranilo (incluyendo "cromenilo" y "isocromenilo"), benzotiopiranilo (también conocido como "tiocromenilo"), benzoxazolilo, indoxazinilo (también conocido como "benzisoxazolilo"), antranililo, benzodioxolilo, benzodioxanilo, benzoxadiazolilo, benzofuranilo (también conocido como "coumaronilo"), isobenzof uranilo, benzotienilo (también conocido como "benzotiofenilo", "tionaftenilo", y "benzotiofuranilo"), isobenzotienilo (también conocido como "isobenzotiofenilo", "isotionaftenilo", y "isobenzotiofuranilo"), benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzimidazolilo, benzotriazolilo, benzoxazinilo (incluyendo 1 ,3,2-benzoxazinilo, 1 ,4,2-benzoxazinilo, 2,3,1-benzoxazinilo, y 3,1,4 benzoxazinilo), benzisoxazinilo (incluyendo 1,2 benzisoxazinilo y 1 ,4-benzisoxazinilo), tetrahidroisoquinolinilo, carbazolilo, xantenilo, y acridinilo.

El término heterociclilo de "dos anillos fusionados" (solo o en combinación con otro término(s)) significa un heterociclilo saturado, parcialmente saturado, o aromático conteniendo dos anillos fusionados. Ejemplos no limitantes de heterociclilos de dos anillos fusionados incluyen naftiridinilo (incluyendo [1,8] naftiridinilo, y [1,6] naftiridinilo) , tiazolpirimidinilo, tienopirimidinilo, pirimidopirimidinilo, piridopirimidinilo, pirazolopirimidinilo, indolizinilo, pirindinilo, piranopirrolilo, 4H-quinolizinilo, purinilo, piridopiridinilo, pteridinilo, indolilo, isoindolilo, indoleninilo, isoindazolilo, benzazinilo, ta I a z i n i I o , quinoxalinilo, quinazolinilo, benzodiazinilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, benzoxazolilo, indoxazinilo, antranililo, benzodioxolilo, benzodioxanilo, benzoxadiazolilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotienilo, isobenzotienilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzoimidazolilo, benzotriazolilo, benzoxazinilo, benzoisoxazinilo, y tetrahidroisoquinolinilo. Un heterociclilo puede comprender uno o más átomos de azufre como miembros de anillo; y en algunos casos, el átomo(s) de azufre es oxidado a SO o S02. El átomo(s) heterogéneo(s) nitrógeno en un heterociclilo puede o no ser cuaternizado, y puede o no ser oxidado a N-óxido. Además, el átomo(s) heterogéneo(s) nitrógeno puede o no ser N-protegido. Como se utiliza aquí, el número de átomos en el anillo en una porción heterociclilo puede ser identificado por el prefijo Mx-My" , en donde x es el número mínimo e y es el número máximo de átomos de anillo en la porción heterociclilo.

El término "heterocicloalcoxi" (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a un grupo heterocicloalquilo unido a la porción molecular de origen a través de un grupo oxi. El término "heterocicloalcoxialquilo" (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a un grupo heterocicloalcoxi unido a la porción molecular de origen a través de un grupo alquileno (es decir, heterociclil — alquilen-O-alquileno — ). El término "heterocicloalcoxicarbonilo" (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a un grupo heterocicloalcoxi unido a la porción molecular de origen a través de un grupo carbonilo (es decir, heterociclil — alquileno-O-C(O) — ). El término "heterocicloalquilo" (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a un heterociclilo unido a la porción molecular de origen a través de un grupo alquileno (por ejemplo, heterociclo-alquilo de CrC6). El término "heterocicloalquilcarbonílo" (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a un grupo heterocicloalquilo unido a la porción molecular de origen a través de un grupo carbonilo (es decir, — C(O) — alquilen — heterociclilo). El término "heterociclocarbonilo" (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a un heterociclilo unido a la porción molecular de origen a través de un grupo carbonilo (es decir, -C(O)-heterociclilo). El términos "heterocicliloxi" o "(heterociclo)oxi" (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a un grupo heterociclilo unido a la porción molecular de origen a través de una porción oxi. El término "(heterociclo)oxialquilo" (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a un grupo heterocicliloxi unido a la porción molecular de origen a través de un grupo alquileno (es decir, heterociclil — O — alquileno—). El término "(heterociclo)oxicarbonilo" (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a un grupo (heterociclo)oxi unido a la porción molecular de origen a través de a carbonilo grupo (es decir, heterociclil— O— C( O)—). El término "heterociclotio" (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a un heterociclilo unido a la porción molecular de origen a través de — S — . El término "heterociclotioalcoxi" (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere un heterociclil — alquileno — S — . El término "heterociclotioalcoxialquilo" (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere un heterociclil — alquilen — S — alquileno — . El término "heterociclotioalquilo" (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a un grupo heterociclotio unido a la porción molecular de origen a través de un grupo alquileno (es decir, heterociclil — S — alquileno—). El término "heterociclocarbociclilo" (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a un heterociclilo unido a la porción molecular de origen a través de un grupo carbociclilo (es decir, heterociclo-carbociclilo — ).

El término "heterociclocarbociclilalquilo" (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a un grupo heterociclocarbociclilo unido a la porción molecular de origen a través de un grupo alquileno (es decir, heterociclil — carbociclil — alquileno — ). El término "(heterociclo)alcoxicarbociclilalquilo" (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a un hete rocíelo — alquilen — O — carbociclil — alquileno — . El término "(heterociclo)carbonilcarbociclilalquilo" (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a un hete rocíelo — C(O) — carbociclil — alquileno — . El término "(heterociclo)heterocicloalquilo" (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a un heterociclo — hete rocíelo — alquileno — . El término "(heterociclo)alcoxiheterocicloalquilo" (solo o en combinación con otro término (s)) se refiere a un heterociclo — alquilen — O — heterociclo — alquileno — . El término "(heterociclo)carbonilheterocicloalquilo" (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a un heterociclo — C(O) — heterociclo — alquileno — . El término "(heterocicloalquil)carbociclilalquilo" (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a un heterociclo — alquilen — carbociclil — alquileno — . El término "(heterocicloalquil)heterocicloalquilo" (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a un heterociclo — alquilen — heterociclo — alquileno — . De esta forma, por ejemplo, (heterociclo de M3- 10-alquilo de C1-C6)-heterociclo de M5-M6-alquilo de C-1-C3 significa heterociclo de M3-M10-alquileno de Ci-C6-heterociclo de M5- 6-alquileno de C,-C3. El término "heteroarilo" (solo o en combinación con otro término(s)) significa un heterociclilo aromático que típicamente contiene de 5 a 18 átomos de anillo. Un heteroarilo puede ser un anillo individual, o dos o más anillos fusionados. Ejemplos no limitantes de heteroarilos de cinco miembros incluyen imidazolilo; furanilo; tiofenilo (o tienilo o tiofuranilo); pirazolilo; oxazolilo; isoxazolilo; tiazolilo; 1,2,3-, 1,2,4-, 1,2,5-, y 1 ,3,4-oxadiazolilo; e isotiazolilo. Ejemplos no limitantes de heteroarilos de seis miembros incluyen piridinilo; pirazinilo; pirimidinilo; piridazinilo; y 1,3,5-, 1,2, 4-, y 1 ,2,3-triazinilo. Ejemplos no limitantes de heteroarilos de anillo fusionado de 6/5 miembros incluyen benzotiofuranilo; isobenzotiofuranilo, benzisoxazolilo, benzoxazolilo, purinilo, y antranililo. Ejemplos no limitantes de heteroarilos de anillo fusionado de 6/6 miembros incluyen quinolinilo; isoquinolinilo; y benzoxazinilo (incluyendo cinolinilo y quinazolinilo). El término "heteroarilalcoxi" (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a un heteroarilalquilo unido a la porción molecular de origen a través de un grupo oxi (es decir, heteroaril — alquileno — O — ). Ejemplos representativos de heteroarilalcoxi incluyen, pero no se limitan a, 2-piridin-3-iletoxi, 1 ,3-tiazol-5-ilmetoxi, 3-quinolin-3-ilpropoxi , y 5-piridin-4-ilpentiloxi.

El término "heteroarilalcoxialquilo" (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a un heteroarilalcoxi unido a la porción molecular de origen a través de un grupo alquileno (es decir, heteroaril — alquilen — O- — alquileno). Ejemplos representativos de heteroarilalcoxialquilo incluyen, pero no se limitan a, (2-piridin-3-iletoxi)metilo, (3-quinolin-3-ilpropoxi)metilo, ( 1 , 3-tiazol-5-ilmetoxi)metilo , y 2-(5-piridin-4-ilpentiloxi)etilo. El término "heteroarilalquilo" (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a un heteroarilo unido a la porción molecular de origen a través de un grupo alquileno. Ejemplos representativos de heteroarilalquilo incluyen, pero no se limitan a, 3-quinolinilmetyl, 3-pyridinilmetilo, 4-piridinilmetilo, 1 H-imidazol-4-ilmetilo, 1 H-pirrol-2-ilmetilo, piridin-3-ilmetilo, y 2-pirimidin-2-ilpropilo. El término "heteroarilalquilcarbonilo" (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a un grupo heteroarilalquilo unido a la porción molecular de origen a través de un grupo carbonilo (es decir, heteroaril — alquilen — C(O) — ). El término "heteroarilcarbonilo" (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a un grupo heteroarilo unido a la porción molecular de origen a través de un grupo carbonilo. Ejemplos representativos de heteroarilcarbonilo incluyen, pero no se limitan a, piridin-3-ilcarbonilo, (1 ,3-tiazol-5-il)carbonilo, y quinolin-3-ilcarbonilo. El término "heteroariloxi" (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a un grupo heteroarilo unido a la porción molecular, de origen a través de una porción oxi. Ejemplos representati os de heteroariloxi incluyen, pero no se limitan a, piridin-3-iloxi , y quinolin-3-iloxi. El término "heteroariloxialquilo" (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a un grupo heteroariloxi unido a la porción molecular de origen a través de un grupo alquileno (es decir, heteroaril — O — alquileno — ). El término "heteroariloxicarbonilo" (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a un grupo heteroariloxi unido a la porción molecular de origen a través de un grupo carbonilo (es decir, heteroaril— O— C( O)—). El término "heteroari Itio" (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a un grupo heteroarilo unido a la porción molecular de origen a través de — S — . El término "heteroariltioalkoxi" (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a heteroaril — alquileno — S — . El término "heteroariltioalcoxialquilo" (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a heteroaril — alquilen — S — alquileno — . El término "heteroariltioalquilo" (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a un grupo heteroariltio unido a la porción molecular de origen a través de un grupo alquileno (es decir, heteroaril — S — alquileno — ). El término "hidrógeno" (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a un radical hidrógeno, y puede ser representado como -H.

El término "hidroxi" (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a — OH. El término "hidroxialquilo" (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a un substituyente alquilo, en donde uno o más radicales hidrógeno son reemplazados con — OH. Ejemplos representativos de hidroxialquilo incluyen, pero no se limitan a, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, y 2-etil-4-hidroxiheptilo. El término "ceto" (solo o en combinación con otro término(s)) significa un radical oxo, y puede ser representado como =0. El término "iminoalquilo" (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a un radical de la fórmula en donde H puede ser opcionalmente substituido con alquilo o hidroxi, en cuyo caso el substituyente podría ser alquiliminoalquilo o hidroxiiminoalquMo, respectivamente. El término "nitro" (solo o en combinación con otro término(s)) significa -N02. El término "oxo" (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a una porción =0 (es decir, El término "oxi" (solo o en combinación con otro término(s)) significa — O — . El término "propargilo" (solo o en combinación con otro término(s)) significa el radical monovalente representado como: -CH2-CH-=CH. El término "sulfonilo" (solo o en combinación con otro término(s)) significa -S(0)2-, el cual también puede ser representado como: El término "sulfinilo" (solo o en combinación con otro término(s)) significa -S(O)-, el cual también puede ser representado como: El término "tio" o "tía" (solo o en combinación con otro término(s)) significa — S — . El término "tiol", "mercapto", o "sulfhidrilo" (solo o en combinación con otro término(s)) significa un substituyeme sulfhidrilo (es decir, — SH). De esta manera, por ejemplo, tioalquilo significa un substituyente alquilo, en donde uno o más radicales hidrógeno son reemplazados con — SH, mientras que alquiltio significa alquil — S — . El término "tioalcoxi" (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a un grupo alquilo unido a la porción molecular de origen a través de — S — . Ejemplos representativos de tioalcoxi incluyen, pero no se limitan a, metiltio, etiltio, y butiltio. El término "tioalcoxialquilo" (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a un grupo tioalcoxi unido a la porción molecular de origen a través de un grupo alquileno (es decir, alquil— S — alquileno — ) . El término "tiocarbonilo" (solo o en combinación con otro término(s)) significa un carbonilo, en donde el átomo de oxígeno ha sido reemplazado con un azufre. Dicho substituyente puede ser representado como -C(S)-, y también puede ser representado como: El término "farmacéuticamente aceptable" se utiliza adjetivamente para dar a entender que el nombre modificado es apropiado para usarse como un producto farmacéutico o como una parte de un producto farmacéutico. El término "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a una cantidad total de cada substancia activa que es suficiente para mostrar un beneficio importante para el paciente, por ejemplo, una reducción en la carga viral. El término "profármaco" se refiere a derivados de los compuestos de la invención, los cuales tienen grupos química o metabólicamente divisibles y se vuelven, a través de solvólisis o bajo condiciones fisiológicas, los compuestos de la invención que son farmacéuticamente activos in vivo. Un profármaco de un compuesto puede ser formado en una forma convencional a través de la reacción de un grupo funcional del compuesto (tal como un grupo amino, hidroxi o carboxi). La forma de derivado de profármaco por lo regular ofrece ventajas de solubilidad, compatibilidad de tejido, o liberación retrasada en un organismo de mamífero (ver, Bungard, H., DESIGN OF PRODRUGS, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985). Los profármacos incluyen derivados de ácido bien conocidos para aquellos expertos en la técnica, tales como, por ejemplo, esteres preparados a través de la reacción del compuesto ácido de origen con un alcohol adecuado, o amidas preparadas a través de la reacción del compuesto ácido de origen con una amina adecuada. Ejemplos de profármacos incluyen, pero no se limitan a, acetato, formiato, benzoato u otros derivados acilados de alcohol o grupos funcionales amina dentro de los compuestos de la invención. El término "solvato" se refiere a la asociación física de un compuesto de un compuesto de esta invención con una o más moléculas de solvente, ya sea orgánicas o inorgánicas. Esta asociación física por lo regular incluye un enlace de hidrógeno. En ciertos casos, el solvato será capaz de aislamiento, por ejemplo, cuando una o más moléculas de solvente se incorporan en la estructura de red cristalina del sólido cristalino. "Solvato" abarca solvatos tanto de solución-fase como aislables. Los solvatos ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, hidratos, etanolatos y metanolatos. El término "quiral" se refiere a moléculas que no tienen un plano de simetría y, por lo tanto, no son súper-imponibles en su imagen de espejo. Una molécula quiral puede existir en dos formas, una a mano derecha y una a mano izquierda. El término "estereoisómero" se refiere a isómeros que tienen sus átomos conectados en el mismo orden pero tienen diferentes disposiciones tridimensionales. El término estereoisómero incluye, por ejemplo, enantiómeros y diaestereómeros. El término "isómero cis-trans" se refiere a estereoisómeros que difieren en su estereoquímica sobre un doble enlace o anillo. Los isómeros cis-trans también se llaman isómeros geométricos. El término "enantiómero" se refiere a estereoisómeros de una substancia quiral que tienen una relación de imagen de espejo. El término "diaestereómero" se refiere a estereoisómeros que no son enantiómeros, o imágenes de espejo entre sí. El término "mezcla racémica" se refiere a una mezcla que consiste de enantiómeros de partes iguales ( + ) y (-) de una substancial quiral. Aunque las moléculas individuales son quirales, las mezclas racémicas son ópticamente inactivas. El término "tautómero" se refiere a isómeros que son inter-convertibles. Por ejemplo, enoles y cetonas son tautómeros ya que son ínter-convertidos a través del tratamiento ya sea con ácido o base. El término "isómero de posición" se refiere a cualquiera de dos o más isómeros constitucionales que difieren en la posición de un substituyente particular o grupo. Los grupos funcionales pueden ser unidos en posiciones estructuralmente no equivalentes sobre un esqueleto o estructura de carbono. Por ejemplo, [1,3] imidazol, r y [1,4] imidazol, representado como , son isómeros de posición. El término "grupo N-protector" o "N-protegido" se refiere a aquellos grupos capaces de proteger un grupo amino contra reacciones indeseables. Los grupos N-protectores comúnmente utilizados se describen en Greene and Wuts, PROTECTING GROUPS IN CHEMICAL SYNTHESIS (3o ed., John Wiley & Sons, NY (1999), la cual se incorpora aquí por referencia en su totalidad. Ejemplos limitantes de grupos N-protectores incluyen grupos acilo tales como formilo, acetilo, propionilo, pivaloilo, t-butilacetilo, 2-cloroacetilo, 2-bromoacetilo, trif luoroacetilo, tricloroacetilo, ftalilo, o-nitrofenoxiacetilo, benzoilo, 4-clorobenzoilo, 4-bromobenzoilo, o 4-nitrobenzoilo; grupos sulfonilo tales como bencensulfonilo o p-toluensulfonilo; grupos sulfenilo tales como feniisulfenilo (fenil-S-) o trifenilmetilsulfenilo (tritil-S-); grupos sulfinilo tales como p-metilfenilsulfinilo (p-metilfenil-S(O)-) o t-butil s u If i n i I o (t-Bu-S(O)-); grupos formadores de carbamato tales como benciloxicarbonilo, p-clorobenciloxicarbonilo, p-metoxibenciloxicarbonilo, p-nitrobenciloxicarbonilo, 2-nitrobenziloxicarbonilo, p-bromobenciloxicarbonilo, 3, 4-d i metox i benciloxicarbonilo, 3,5-dimetoxibenciloxicarbonilo, 2,4- dimetoxibenciloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo, 2-nitro-4,5-dimetoxibenciloxicarbonilo, 3,4,5-trimetoxibenciloxicarbonilo, 1-(p-bifenilil)-1- metiletoxicarbonilo, d¡metil-3,5-d¡metoxibenzilox¡carbon¡lo, benzhidriloxicarbonilo, t-butiloxicarbonilo, diisopropilmetoxicarbonilo, isopropiloxicarbonilo, etoxicarbonilo, metoxicarbonilo, aliloxicarbonilo, 2,2,2-tricloro-etoxi-carbonilo, fenoxicarbonilo, 4-nitrofenoxicarbonilo, fluorenil-9-metoxicarbonilo, ciclopentiloxicarbonilo, adamantiloxicarbonilo, ciclohexiloxicarbonilo, o feniltiocarbonilo; grupos alquilo tales como bencilo, p-metoxibencilo, trifenilmetilo, o benciloximetilo; p-metoxifenilo; y grupos sililo tales como trimetilsililo. Grupos N-protectores preferidos incluyen formilo, acetilo, benzoilo, p i v a I o ? I o , t-butilacetilo, fenilsulfonilo, bencilo, t-butiloxicarbonilo (Boc) y benciloxicarbonilo (Cbz). Las siguientes abreviaturas se utilizaron en los Métodos Sintéticos Generales y Ejemplos descritos más adelante: AcOH = ácido acético atm = atmósferas Boc = N-t-butoxicarbonilo (grupo protector) CDI = 1 , 1 '-carbonildiimidazol CH2CI2 = cloruro de metileno (diclorometano) Cul = yoduro cuproso [yoduro de cobre (I)] DCE = 1 ,2-dicloroetano DEAD = azodicarboxilato de dietilo DMA = N-N-dimetilacetamida DMAP = 4-dimetilaminopiridina DMF = N,N-dimetilformamida DMSO = sulfóxido de dimetilo EDCI = clorhidrato de (N-etil-N'-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida EMME = éster dietílico de ácido 2-etoxmetlen-malónico Et3N = trietilamina Éter = éter dietílico Etl = yoduro de etilo EtOAc = acetato de etilo EtOH = etanol Fe = fierro Fe(AcAc)3 = acetilacetonato de fierro (III) Cloruro de Fmoc = cloroformiato de 9-fluorenilmetilo HOBt = N-Hidroxibenzotriazol Base de Hunig = ?,?-diisopropiletilamina IPA = alcohol isopropílico K2C03 = carbonato de potasio KOH = hidróxido de potasio LDA = diisopropilamina de litio eOH = metanol MsCI= cloruro de metansulfonilo NaH = hidruro de sodio NH2OH»HCI = clorhidrato de hidroxilamina NMP = 1 -metil-2-pirrolidinona Mg2S04 = sulfato de magnesio Na2S04 = sulfato de sodio NH3 = amoniaco NH4CI= cloruro de amonio NH4OH = hidróxido de amonio PG = grupo protector tal como Boc- o Troc- POCI3 = oxi-cloruro fosforoso R-MgCI = reactive de Grignard R-l = alquil yoduro o alquil yoduro substituido SnCI2 = cloruro estanoso (cloruro de estaño (II)) TFA = ácido trifluoroacético THF = tetrahidrofurano TLC = cromatografía de capa delgada Anhídrido tríflico = anhídrido trifluorometansulf ónico Troc = 2,2,2-trichloroetoxicarbonil-(grupo protector).

Métodos Sintéticos Generales y Ejemplos Los siguientes métodos sintéticos y esquemas ilustran los métodos generales a través de los cuales los compuestos de la presente invención pueden ser preparados. Se pueden obtener materiales de partida de fuentes comerciales o prepararse utilizando métodos bien conocidos por aquellos expertos en la técnica. A manera de ejemplo, se pueden utilizar rutas sintéticas similares a aquellas mostradas aquí más adelante, junto con métodos sintéticos conocidos en la técnica de química orgánica sintética, o variaciones de la misma, como se aprecia por aquellos expertos en la técnica. La presente invención pretende abarcar compuestos preparados ya sea a través de procedimientos sintéticos o procedimientos metabólicos. Los procedimientos metabólicos incluyen aquellos que existen en cuerpo humano o animal (in vivo), o aquellos que existen in vitro. Si un substituyente descrito aquí no es compatible con los métodos sintéticos de esta invención, el substituyente puede ser protegido con un grupo protector adecuado que sea estable a las condiciones de reacción utilizadas en esos métodos. El grupo protector puede ser removido en un punto adecuado en la secuencia de reacción para proporcionar un intermediario deseado o compuesto objetivo. Los grupos protectores adecuados y métodos para proteger o desproteger substituyentes son bien conocidos en la técnica, ejemplos de los cuales se pueden encontrar en Greene y Wuts, supra.

Preparación de Compuestos de las Fórmulas l-VIII Los compuestos de la Fórmula I pueden ser sintetizados haciendo reaccionar en donde W,, W2, A, B, X, Y, R10, R22 y R50 tienen los significados establecidos en las modalidades anteriores o ejemplo, y K es Cl u otro halógeno. Asimismo, los compuestos de las Fórmulas ll-VIII pueden ser preparados haciendo reaccionar: respectivamente. La síntesis de los compuestos de las Fórmulas l-VIII se ilustra en los Esquemas 1 -8. Los compuestos representativos de la Fórmula I, en donde R10, R17 y R35 son como se definieron anteriormente, y Z es pueden ser preparados utilizando el procedimiento definido Esquema 1.

ESQUEMA 1 (1) (2) (3) Las aminas de la fórmula (2) en donde R41 es hidrógeno pueden ser tratadas con compuestos de ?,?-dimetilformamidina de la fórmula (1) en presencia de un ácido tal como, pero no limitándose a, ácido acético, a temperatura elevada (por ejemplo, de aproximadamente 80°C a aproximadamente 150°C), produciendo asi compuestos de la fórmula (3). El ácido acético puede funcionar como un solvente. También se pueden utilizar otros solventes en la reacción. La N-alquilación de los compuestos de la fórmula (2), en donde R41 es hidrógeno proporciona la fórmula (2) o (3), en donde R4 es alquilo. Este procedimiento puede ser facilitado con un reactivo de alquilación de la fórmula R 1X1, en donde X1 es halógeno, tosilato, triflato o mesilato, en presencia de una base tal como, pero no limitándose a, una base orgánica tal como trietilamina o diisopropilamina, o una base inorgánica tal como carbonato de sodio, de cesio o de potasio, en un solvente adecuado, y a una temperatura que varía de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente 100°C.

ESQUEMA 2 La preparación de los compuestos de N,N- dimetilformamidina de la fórmula (1) puede lograrse como se describe en el Esquema 2. Las cetonas de la fórmula (4) y los ésteres de la fórmula (5), en presencia de una base tal como, pero no limitándose a, hidruro de sodio o potasio (o metal de sodio) a aproximadamente 0°C en un solvente adecuado tal como, pero no limitándose a, éter dietílico, proporcionan una sal de la fórmula (6), en donde M es potasio o sodio. El tratamiento de la fórmula (6) con 2-cianoacetamida en presencia de acetato de piperidina, a aproximadamente reflujo proporciona los nitrilos de la fórmula (7a) y (7b). Los regioisómeros (7a) y (7b) pueden ser separados en este puntoO o después en la ruta sintética, utilizando técnicas de purificación conocidas por aquellos expertos en la técnica. Los compuestos de la fórmula (7a) pueden ser convertidos ya sea a compuestos de la fórmula (8), en donde X2 es Cl a través del tratamiento con oxicloruro de fósforo o a compuestos de la fórmula (8), en donde X2 es Br a través del tratamiento con bromuro de tetrabutilamonio y pentóxido de fósforo en un solvente adecuado, a reflujo. Una solución de compuestos de la fórmula (8), en donde X2 es Cl o Br y amoniaco líquido se hacen reaccionar en un recipiente a alta presión sellado a temperatura elevada, por ejemplo, a aproximadamente 130°C para proporcionar los compuestos de la fórmula (9). Los compuestos de la fórmula (9) y N,N- dimetilformamida dimetil acetal en un solvente tal como, pero no limitándose, a tolueno, a reflujo producen los compuestos de N,N-dimetilformamidina de la fórmula (1).

ESQUEMA 3 (12) Los compuestos de la fórmula (2), en donde R41 es hidrógeno y X es O u S, pueden ser preparados a partir de compuestos de la fórmula (10) de acuerdo con el Esquema 3, en donde R10i es un grupo saliente tal como, pero no limitándose a, halógeno, triflato o mesilato (los dos últimos pueden ser preparados a partir del alcohol correspondiente utilizando metodologías conocidas por algún experto en la técnica), a través de una síntesis de dos pasos, principalmente, reducción del grupo nitro seguido por desplazamiento de R 101 , o desplazamiento de R101 seguido por reducción del grupo nitro. El desplazamiento de R10i con R22XH, en donde X es O u S, puede ser facilitado en presencia de una base adecuada tal como, pero no limitándose a, carbonato o bicarbonato de potasio, cesio o sodio, o hidruro de sodio o potasio, y opcionalmente en presencia de 18-corona-6, a temperatura elevada. La reacción en general puede ser realizada en un solvente tal como, pero no limitándose a, N,N-dimetilformamida o sulfóxido de dimetilo, a una temperatura de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente 180°C. La reacción en general puede ser realizada en un solvente tal como, pero no limitándose a, N , N-dimetilformam ida o suñfóxido de dimetilo, a una temperatura de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente 180°C. La reacción también puede ser conducida en un horno de microondas. Se aprecia que los compuestos de la fórmula (11) pueden ser obtenidos a partir de la reacción de la fórmula (10), en donde R10i es -X-H con compuestos de la fórmula R22X3, en donde X3 es un grupo saliente tal como, pero no limitándose a, halógeno, triflato o mesílato, utilizando las condiciones de reacción antes mencionadas. Las reacciones de desplazamiento también pueden ser efectuadas en presencia de un catalizador de metal tal como, pero no limitándose a, metal de cobre, Cul, o acetato de paladio, opcionalmente en presencia de un ligando tal como, pero no limitándose a, 2,2'-bis(difenilfosfino)-1 , 1 '-binaftilo o tri-ter-butilfosf ina, y opcionalmente en presencia de una base tal como, pero no limitándose a, piridina, trietilamina, ter-butóxido de sodio, carbonato de cesio, o hidruro de sodio. La reacción generalmente se realiza a una temperatura de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente 180°C, en un solvente tal como, pero no limitándose a, tolueno o N,N-dimetilformamida. La reducción del grupo nitro puede lograrse a través del tratamiento del compuesto nitro con un agente de reducción tal como, pero no limitándose a, polvo de fierro/cloruro de amonio o cloruro de estaño (II), en un solvente adecuado. También se debe apreciar que los compuestos de la fórmula (10) pueden ser convertidos a compuestos de la fórmula (2) reduciendo primero la funcionalidad nitro, seguido por la reacción de desplazamiento, utilizando condiciones de reacción como se describió anteriormente.

Preparación de Agentes de Acoplamiento de Aminofenilo (10, 11 y 12) Es posible una amplia variedad de agentes de acoplamiento de aminofenilo. Los agentes en el Esquema 4 son ilustrativos para esta variedad. En una preparación típica, un compuesto 2-cloro-nitrobenceno substituido en dimetilformamida (DMF) se trató con un tiofenolato de sodio a aproximadamente 50°C durante alrededor de 2 horas, se enfrió y se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo vacío para dar el compuesto de 2-fenilsulfanil-nitrobenceno substituido. Este compuesto de nitrobenceno después se redujo con cloruro estanoso (SnCI2) o fierro (Fe) en etanol. La mezcla de reacción se ajustó a un pH de 12 con 1N hidróxido de sodio, se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo vacío para dar el compuesto 2-fenilsulfanil-aminobenceno substituido 10. Similarmente, el compuesto de 2-hidroxi-nitrobenceno substituido correspondiente se disolvió en dimetilformamida que reaccionó con una solución de fenóxido de sodio, se agitó y se calentó a 100°C durante aproximadamente 5 días. La mezcla de reacción se enfrió y se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo vacío para dar el compuesto de 2-fenoxi-nitorbenceno substituido. Este compuesto de nitrobenceno después se redujo con cloruro estanoso (SnCI2) y fierro (Fe) en etanol. La mezcla de reacción se ajustó a un pH de 12 con 1N hidróxido de sodio, se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo vacío proporcionando el compuesto de 2-fenoxi-aminobenceno substituido 12. Similarmente, cualquier compuesto 10, en donde R9 es hidroxi o hidroxilo protegió puede ser además modificado alquilando el grupo hidroxi utilizando un bromuro de bencilo substituido para dar el compuesto fenoxi-5-substituido-fenilsulfanil-aminobenceno-2- substituido 11 correspondiente.

ESQUEMA 4 R se definió anteriormente; X es OH, NH2, NHR, halógeno, alquilo o alcoxi; R es alquilo, alcoxi, bromo, fluoro, cloro o ciano.

Preparación de Compuestos 4-Aminofenilo-7~Substituido- pirido[2, 3-d]pirimidina substituida Una preparación típica de los compuestos 4-aminofenilo-7- Substituido-pirido[2,3-d]pirimid¡na substituida (Esquema 6) involucra la reacción de acoplamiento de un agente de acoplamiento de aminofenilo substituido (descrito en el Esquema 4) con un compuesto de 2-amidino-3-cianopiridina 6-substituida 9. (Esquema 5). Como se describió en el Esquema 4, es posible una amplia variedad de agentes de acoplamiento de aminofenilo. La preparación de las 4-aminofenilo-7-Substituido-p¡rido[2,3-djpirimidinas substituidas puede logarse acoplando un compuesto N,N-dimetilformamidino 9 con una variedad de agentes de acoplamiento, algunos de los cuales se describen en el Esquema 4. La preparación de los compuestos N,N-dimetilformamidina 9 puede lograrse como se describe en el Esquema 5. Se agregaron una alquil metil cetona substituida y formiato de etilo a una solución de éter dietílico de hidruro de sodio (o metal de sodio) a aproximadamente 0°C durante aproximadamente 2 horas. Después de la adición, la reacción se siguió agitando a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó más éter dietílico y el precipitado se aisló rápidamente a través de filtración al vacío, se secó en un desecador de vacío. Este material se disolvió en agua con 2-cianoacetamida . Se agregó una solución de acetato de piperidina y la solución resultante se calentó a reflujo durante aproximadamente 2 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se ajustó el pH a 4 con ácido acético glacial. El sólido resultante se aisló mediante filtración a vacío, se enjuagó con agua y se secó y se identificó como el 2-???-1 ,2-dihidropiridin-3-carbonitrilo 6-substituido 24. El compuesto 24 se convirtió tanto a la 2-cloro-piridina con oxicloruro de fósforo (como se muestra en el Esquema 5) como a la 2-bromopiridina. La 2-bromopiridina se preparó tomando una solución de tolueno del compuesto 24 y haciendo reaccionar con bromuro de tetrabutilamonio y pentóxido de fósforo a reflujo durante aproximadamente 5 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se agregó agua y la mezcla se agitó durante aproximadamente 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con tolueno, la capa orgánica se separó, se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró bajo vacío para dar la 2-bromopiridina. Una solución de etanol ya sea de 2-cloropiridina o la 2-bromopiridina y amoniaco líquido se hicieron reaccionar en un recipiente a alta presión sellado a aproximadamente 130°C durante aproximadamente 20 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo vacío y el residuo se lavó con agua y se secó para dar el 2-amino-nicotinonitrilo 6-substituido 25. El compuesto 25 y N,N-dimetilformamida dimetil acetal se disolvieron en tolueno y se calentaron a reflujo durante aproximadamente 3 horas. La solución resultante se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo vacío para dar 3-ciano-piridin-2-il-N, N-dimetilformamidina 6-substituida 9.

ESQUEMA 5 R7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxicarbonilalquilo, alcoxicarbonilalquil-amino, cianoalcoxicarbonilalquilo, cianoalquilo, hidroxialquilo, morfolino, hidrazino, alquilaminoalcoxi, alcoxialquilamino, y arilo. Como se describió anteriormente, la preparación de 4-aminofenilo-7-substituido-pirido[2,3-d]pirtmidinas substituidas puede lograrse acoplando la 3-ciano-piridin-2-il-N, N-dimetilformamidina 6-substituida 9 como se muestra en el Esquema 5 con una variedad de agentes de acoplamiento, algunos de los cuales se describen en el Esquema 4. Esta reacción de acoplamiento se describe en el Esquema 6. En una preparación típica, el compuesto 9 y un agente de acoplamiento aminofenilo similar a aquel descrito en el Esquema 4, se disolvieron en ácido acético y se agitaron a aproximadamente 130°C durante aproximadamente 15 minutos. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, el ácido acético se removió bajo vacío y el residuo resultante se purificó a través de cromatografía de fase inversa. En este punto, cualquier grupo protector funcional tal como el grupo Boc, Troc u otro grupo puede ser removido a través de métodos conocidos para dar los productos finales.

R7, R9, X y R son como se definieron anteriormente. Los compuestos representativos de la Fórmula I, en donde el anillo B de es un heterociclo de cinco miembros y W1 es CH, R10, R17 y R35 son como se definieron anteriormente aquí, y Z es NR41, pueden ser preparados utilizando el procedimiento definido en el Esquema 7 y consiste de hacer reaccionar un heterociclo alquilamino-substituido tal como 13 con ácido de Meldrum y trietilorotoformiato y calentar a aproximadamente 100°C. La mezcla de reacción se concentró y se purificó a través de cromatografía para dar el éster del ácido aminometilen malónico 14. El compuesto 14 después se disolvió en éter difenílico y la solución resultante se calentó a 250°C durante aproximadamente 30 minutos para dar 15. Una mezcla del compuesto 15 se mezcló con oxicloruro de fósforo (POCI3) y se calentó a aproximadamente 50°C con agitación durante 6 horas, se enfrió y se extinguió vaciando en hielo. Se enfrió y se ajustó a un pH de 10 con hidróxido de amonio concentrado y se extrajo con cloruro de metileno, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró bajo vacío para dar 16. En una preparación típica, los compuestos 16 y un agente de acoplamiento aminofenilo similar a aquellos descritos en el Esquema 4, se acoplaron con 2,8,9-triisobutil-2,5,8,9-tetraaza-1-fosfa-b¡ciclo[3.3.3]undecano tris(dibencilidenacetona)-dipaladio, y ter-butóxído de sodio en un solvente, típicamente tolueno, y similares para proporcionar 21.

ESQUEMA 7 Los compuestos representativos de la Fórmula I, en donde el anillo B de es un heterociclo de cinco miembros y W, es N, R10, R 7 y R35 son como se definieron aquí anteriormente, y Z es NR41, pueden ser preparados utilizando el procedimiento definido en el Esquema 8 y consiste de hacer reaccionar un heterociclo alquilamino-substituido tal como 17 con formamida a reflujo. El producto de pirimidina 18 después se hizo reaccionar con oxicloruro de fósforo (POCI3) para dar el patrón de acoplamiento 19. En una preparación típica, los compuestos 19 y el agente de acoplamiento aminofenilo similares a aquellos descritos en el Esquema 4, se disolvieron en etanol y se calentaron a reflujo durante 12 horas para proporcionar 20.

ESQUEMA 8 Los compuestos representativos de la Fórmula I, en donde el es un heterociclo de cinco miembros y W1 es N o CH, R10, R17 y R35 son como se definieron aquí anteriormente, y Z es NR41, pueden ser preparados. Las condiciones de reacción óptimas y los tiempos de reacción para cada paso individual pueden variar dependiendo de los reactivos particulares empleados y substituyentes presentes en los reactivos utilizados. A menos que se especifique otra cosa, los solventes, temperaturas y otras condiciones de reacción pueden ser fácilmente seleccionadas por algún experto en la técnica. Las reacciones pueden ser procesadas en una forma convencional, por ejemplo, eliminando el solvente del residuo y además purificando de acuerdo con las metodologías generalmente conocidas en la técnica, tales como, pero no limitándose a, cristalización, destilación, extracción, titulación y cromatografía. Se debe entender que las modalidades antes descritas y esquemas y los siguientes ejemplos se proporcionan a manera de ilustración, y no de limitación. Varios cambios y modificaciones dentro del alcance de la presente invención serán evidentes para aquellos expertos en la técnica a partir de la presente descripción.

Ejemplo 1 4-Amino-N-{2-(4-hidroxi-fenilsulfanil)-5-metil-fenil]-2-(2-metoxi- etilamino)-pirimidin-5-carboxamidina El producto del Ejemplo 156 (42 mg, 0.1 mmoles) en 2-metoxi-etilamina (1 mi) se calentó a 180°C durante 2 horas en un reactor de microondas. El solvente se evaporó y el residuo se purificó a través de HPLC con el método de TFA para dar el compuesto del título como una sal de ácido trifluoroacético (15 mg, 28 %). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm: 2.31 (s, 3H) 3.28 (s, 3H) 3.49 (m, 4H) 6.86 (m, 3H) 7.28 (m, 4H) 8.17 (s, br, 3H) 8.73 (s, br, 1H) 9.75 (s, br, 2H) 11.33 (s, br, 1H); S (ESI + ) m/z 425 (M + H) + .

Ejemplo 2 4-Amino-2-butilam¡no-N-[2-(4-hidroxi-fenilsulfanil)-5-metil-fenil]- pirimidin-5-carboxamidina El producto del Ejemplo 156 (42 mg, 0.1 mmoles) en butilamina (1 mi) se calentó a 180°C durante 2 horas en un reactor de microondas. El solvente se evaporó y el residuo se purificó mediante HPLC con el método de TFA para dar el compuesto del título como la sal de ácido trif luoroacético (13 mg, 24%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d ppm: 0.90 (t, J = 7.35 Hz, 3H) 1.29 (m, 2H) 1.51 (m, 2H) 2.30 (s, 3H) 3.32 (m, 2H) 6.85 (m, 3H) 7.27 (m, 4H) 8.15 (s, br, 3H) 8.71 (s, br, 1H) 9.55 (s, br, 1H) 9.92 (s, br, 1H) 11.23 (s, br, 1H); MS (ESI + ) m/z 423 (M + H) + .

Ejemplo 3 N-{4-[4-Metil-2-(6-propil-tieno[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)- fenilsulfanil]-fenil}-acetamida Ejemplo 3a 2-Amino-5-propiltiofen-3-carboxilato de etilo Una solución de cantidades equimolares de cianoacetato de etilo y azufre en dimetilformamida a temperatura ambiente se trató con trietilamina (0.5 equivalentes) después se calentó a 50°C, se agregó gota a gota valeraldehído (1 equivalente). Después de 3 horas, la reacción se extinguió con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se concentró para proporcionar el compuesto del título.

Ejemplo 3b 6-Propiltieno[2,3-d]pirimidin-4-ol El producto del Ejemplo 3a se hizo reaccionar con un exceso de formamida a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se extinguió con agua y el precipitado resultante se recogió a través de filtración y se lavó con agua y se secó bajo vacío para proporcionar el compuesto del título.

Ejemplo 3c 4-cloro-6-propiltieno[2,3-d]pirimidina El producto del Ejemplo 3b se hizo reaccionar con un exceso de POCI3 a reflujo durante 3 horas, después a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se vació sobre hielo y se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se concentró para proporcionar el compuesto del título.

Ejemplo 3d N-{4-[4-Metil-2-(6-propil-tieno[2,3-d]pjrimidin-4-ilamino)- fenilsulfanil]-fenil}-acetamida El producto del Ejemplo 3c se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 7b, se hicieron reaccionar en etanol a reflujo durante 16 horas. La reacción se concentró para producir el compuesto del título.

Ejemplo 4 (6-Butil-tieno[2,3-d]p¡rimidin-4-il)-(5-metil-2-fenilsulfanil-fenil)- amina El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 3 substituyendo hexanal para valeraldehído en el Ejemplo 3a.

Ejemplo 5 (5-Metil-2-fen¡lsulfanil-fenil)-(2- ropil-tiazolo[5,4-b]pirid¡n-7-il)- amina Ejemplo 5A Ester metílico del ácido butirilamino-acético Una suspensión de clorhidrato de glicina (1.00 g, 7.964 mmoles) en cloruro de metileno (40 mi), enfriada a 0o bajo una atmósfera de nitrógeno, se trató con trietilamina (4.44 mi, 31.86 mmoles) y cloruro de butirilo (0.93 mi, 8.76 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 horas. La reacción se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (50 mi), agua (50 mi) y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró bajo vacío dando el compuesto del título. La purificación a través de cromatografía de vaporización instantánea de gel de sílice con 25% acetato de etilo/cloruro de metileno proporcionó el compuesto del título como un aceite incoloro (0.776 g, 4.88 mmoles, 61%).

Ejemplo 5B Ester metílico del ácido tiobutirilamino-acético Una solución del producto del Ejemplo 5A (0.774 g, 4.862 mmoles) en THF anhidro (50 mi) se trató con reactivo de Lawesson (1.338 g, 3.209 mmoles), después se calentó a reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 30 minutos. La reacción se enfrió a 0° y se agregó lentamente gota a gota una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado (40 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos, y después se extrajo con acetato de etilo (100 mi), y el extracto orgánico se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (50 mi), agua (2 x 25 mi), y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró bajo vacio dando el compuesto del título. La purificación a través de cromatografía de vaporización instantánea de gel de sílice con 1% acetato de etilo/cloruro de metileno proporcionó el compuesto del título como un aceite incoloro (0.790 g, 4.508 mmoles, 93%).

Ejemplo 5C 2-Tiobutirilamino-acetamida Una solución del producto del Ejemplo 5B (0.788 g, 4.496 mmoles) en metanol (30 mi) se saturó con gas amoniaco y la reacción se agitó en un matraz con tapón a temperatura ambiente durante 17 horas. El solvente se concentró bajo vacío dando el compuesto del título y el sólido se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea de gel de sílice con 10% metanol/cloruro de metileno para dar el compuesto del título como un sólido blanco (500 mg, 3.12 mmoles, 69%).

Ejemplo 5D 2-Propil-tiazol-5-ilamina Una solución del producto del Ejemplo 5C (395 mg, 2.465 mmoles) en acetato de etilo anhidro (12 mi) se trató con tribromuro de fósforo (0.189 mi, 1.972 mmoles) bajo una atmósfera de nitrógeno y se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se agregó tribromuro de fósforo adicional (0.050 mi) y se dejó agitar durante 5 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (50 mi) y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (25 mi). El lavado acuoso se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mi), y los extractos orgánicos se combinaron y se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron bajo vacío dando el compuesto del título. La purificación a través de cromatografía de vaporización instantánea de gel de sílice con 3% metanol/metileno proporcionó el producto del título (175 mg, 1.23 mmoles, 50%).

Ejemplo 5E 2,2-Dimetil-5-[(2-propil-tiazol-5-ilamino)-metilen]-[1,3]dioxan-4,6- diona Una solución del producto del Ejemplo 5D (212.7 mg, 1.496 mmoles) en etanol anhidro (5 mi) se trató con Ácido de Meldrum (237 mg, 1.645 mmoles) y trietilortoformiato (0.25 mi, 1.496 mmoles) a temperatura ambiente, y la reacción se calentó en un baño de aceite precalentado a 100°. Después 15 minutos, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y el solvente se removió a través de evaporación giratoria bajo vacío. La purificación a través de cromatografía de vaporización instantánea de gel de sílice con un gradiente de 10% a 20% acetato de etilo/cloruro de metileno proporcionó el compuesto del título como un sólido blanquecino (240 mg, 0.8099 mmoles, 54%) Ejemplo 5F 2-Propil- H-tiazolo[5,4-b]piridin-7-ona El producto del Ejemplo 5E (230 mg, 0.7781 mmoles) se agregó a éter bifenílico a reflujo (S mi) bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de llevar a reflujo durante 5 minutos, la solución se enfrió en un baño de hielo y se diluyó con hexanos (50 mi). El sólido dorando resultante se recogió a través de filtración al vacío y se lavó concienzudamente con hexanos para dar el compuesto del título (125 mg, 0.644 mmoles, 83%).

Ejemplo 5G 7-Cloro-2-propil-tiazolo[5,4-b]piridina El producto del Ejemplo 5F (123 mg, 0.6332 mmoles) y oxicloruro de fósforo (2 mi) se llevaron a reflujo durante 1 hora bajo una atmósfera de nitrógeno. La solución se enfrió en un baño de hielo, se trató con hielo, y el pH se ajustó a 7 con 6N hidróxido de sodio acuoso. Se extrajo con cloruro de metileno (3 x 50 mi) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron bajo vacío dando el compuesto del título como un aceite café (120 mg, 0.564 mmoles, 89%).

Ejemplo 5H ¦Metil-2-nitro-1 -fenilsulf an i l-benceno Una solución de tiofenolato de sodio (3.96 g, 30 mmoles) en 60 mi de DMF se calentó a 50°C con 4-cloro-3-nitrotolueno (2.65 mi, 20 mmoles) con agitación durante 2 días. Se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con CH2CI2. Se lavó con agua y la capa orgánica se secó sobre Na2S0 . Se filtró y se concentró bajo vacío dando el compuesto del título (4.29 g, 87%) 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm: 2.36 (s, 3H) 6.76 (d, J = 8.09 Hz, 1H) 7.16 (d, J = 8.46 Hz, 1H) 7.45 (m, 3H) 7.58 (m, 2H) 8.03 (s, 1H).

Ejemplo 51 5-Met¡l-2-fenilsulfanil-fenilamina Una solución del producto del Ejemplo 5H (1.17 g, 7.0 mmoles) en 25 mi de EtOH absoluto y SnCI2 (3.58 g, 29.8 mmoles) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El pH se ajustó a 12 con 1N NaOH y se extrajo con EtOAc. Se secó sobre Na2S0 l se filtró y se concentró bajo vacío dando el compuesto del título (835 mg, 82%) 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm: 2.30 (2, 3H) 6.62 (d, J = 8.83 Hz, 1H) 6.69 (s, 1H) 7.10 (m, 3H) 7.21 (m, 2H) 7.54 (d, J = 7.72 Hz, 2H).

Ejemplo 5J (5-Met¡l-2-fenilsulfanil-fenil)-(2-propil-tiazolo[5,4-b]piridin-7-¡l)- amina Un matraz purgado con nitrógeno se cargó con 2,8,9-triisobutil- 2,5,8,9-tetraaza-1-fosfa-biciclo[3.3.3]undecano (38 mg, 0.111 mmoles), tris(dibencilidenacetona)-dipaladio (25.4 mg, 0.0277 mmoles), y ter-butóxido de sodio (82.4 mg, 0.8322 mmoles). Una solución del producto del Ejemplo 5G (118 mg, 0.5548 mmoles) en tolueno anhidro (2 mi) y una solución del producto del Ejemplo 51 (107.5 mg, 0.4993 mmoles) en tolueno (3 mi) se agregaron a través de una jeringa. La reacción se calentó a reflujo en un baño de aceite pre-calentado a 120° durante 18 horas, enfriada a temperatura ambiente, se trató con tris(dibencilidenacetona)dipaladio adicional (25.4 mg), y se calentó a reflujo durante 2.5 horas más. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y el solvente se removió a través de evaporación giratoria al vacío. La purificación a través de cromatografía de vaporización instantánea de gel de sílice con un gradiente de 1% a 3% acetato de etilo/cloruro de metileno proporcionó el compuesto del título (29 mg, 0.074 mmoles, 15%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm: 1.00 (t, J = 7.35 Hz, 3H) 1.71-1.90 (m, 2H) 2.38 (s, 3H) 3.05 (t, J = 7.35 Hz, 2H) 6.87 (d, J = 5.52 Hz, 1H) 7.07 (dd, J = 7.91, 1.29 Hz, 1H) 7.12-7.31 (m, 5H) 7.37-7.46 (m, 2H) 8.15 (d, J = 5.52 Hz, 1H) 8.52 (s, 1H); S (DCI/NH3) m/z 392 (M + H) + .

Ejemplo 6 4-[4-Metil-2-(2-propil-tiazolo[5,4-b]piridin-7-ilami no)- fenilsulfanil]-fenol Ejemplo 6a Ester 4-metil-2-nitro-fenílico del ácido trifluoro-metansulfónico Una solución del 4-metil-2-nitrofenol (6.0 g, 39.1 mmoles) y Et3N (16.38 mi, 117.5 mmoles) en 100 mi de CH2CI2 bajo una atmósfera de N2 se trató con anhídrido trifluorometansulfónico (7.25 mi, 43.1 mmoles) a 0°C durante 30 minutos. Se extinguió a través de la adición de MeOH. Se lavó secuencialmente con 10% ácido cítrico, 0.5 m KOH y agua. Se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró bajo vacío dando el compuesto del título, el cual se purificó a través de cromatografía de columna de gel de sílice eluyendo con CH2CI2 dando un aceite ámbar (11.22 g, 100%).

Ejemplo 6b 4-(4- etil-2-nitro-fenilsulfanil)-fenol El producto del Ejemplo 6a (11.22 g, 39.3 mmoles) y 4-mercaptofenol (4.96 g, 39.3 mmoles) en 100 mi de EtOH se trató con Na2C03 y se calentó durante la noche bajo eflujo. Se enfrió a temperatura ambiente y se extinguió con agua. Se extrajo con EtOAc. Se secó sobre MgS0 , se filtró y se concentró bajo vacío dando el compuesto del título, el cual se purificó a través de cromatografía de columna de gel de sílice eluyendo con 25% EtOAc/hexano dando un aceite rojo (8.65 g, 85%).

Ejemplo 6c 4-(2-Amino-4-metil-fenilsulfanil)-fenol El producto del Ejemplo 6b (8.65 g, 31.3 mmoles) se redujo con SnCI2 siguiendo el procedimiento del Ejemplo 51 dando el compuesto del título como un sólido blanco (8.51 g, 100%).

Ejemplo 6d 4-(4-metil-2-(2-propiltiazolo[5,4-b]piridin-7-ilamino)fenilfio)fenol Un matraz purgado con nitrógeno seco se cargó con 2,8,9-triísobutil-2,5,8,9-tetraaza-1-fosfa-bicíclo[3.3.3]undecano (40.4 mg, 0.118 mmoles), tris(dibencilidenacetona)-dipaladio (27 mg, 0.0295 mmoles), y ter-butóxido de sodio (87.7 mg, 0.885 mmoles). Una solución del producto del Ejemplo 5G (125.5 mg, 0.590 mmoles) en tolueno anhidro (5 mi) se agregó a través de una jeringa, seguido por el producto del Ejemplo 6c (136 mg, 0.590 mmoles). La reacción se calentó a reflujo en un baño de aceite pre-calentado a 110° durante 14 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se trató con 2,8,9--triisobutil-2,5,8,9-tetraaza-1 -fosfa-biciclo[3.3.3]undecano adicional (40.4 mg) y tris(díbencilidenacetona)dipaladio (27 mg), y se calentó a reflujo durante 7 horas más. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y el solvente se removió a través de evaporación giratoria al vacío. La purificación a través de cromatografía de vaporización instantánea de gel de sílice con un gradiente de 15% a 30% acetato de etilo/cloruro de metileno proporcionó un material impuro. La purificación a través de cromatografía de vaporización instantánea de gel de sílice con un gradiente de 1% a 2% metanol/cloruro de metileno proporcionó el compuesto del título deseado como un sólido amarillo claro (20 mg, 0.049 mmoles, 8%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm: 1.03 (t, J = 7.35 Hz, 3H)1.76-1.94 (m, 2H) 2.31 (s, 3H) 3.10 (t, J = 7.35 Hz, 2H) 5.76 (s, 1 H )6.67-6.73(m , 2 H ) 6.96-7.04 (m, 1H) 7.08-7.14 (m, 1H) 7.20 (d, J = 8.46-Hz, 2H) 7.29 (s, 1H) 8.14 (d, J = 5.52 Hz, 1H) 8.55 (s, 1H) 9.73 (s, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 408 (M + H) + .

Ejemplo 7 ÍM-{4-[4-Wiet¡l-2-(2-propil-tiazolo[5,4-b]piridin-7-¡lamino)- fenilsulfanil]-fenil}-acetamida Ejemplo 7a N-[4-(4-Metil-2-nitro-fenilsulfanil)-fenil]-acetamida El producto del Ejemplo 6a (1 g, 3.51 mmoles) se hizo reaccionar con N-(4-mercapto-fenil)-acetamida (0.65 g, 351 mmoles) durante 18 horas siguiendo el procedimiento del Ejemplo 6b dando el compuesto del título (1.04 g, 98 %).

Ejemplo 7b N-[4-(2-Amino-4-met il-fenilsulfanil) fenil]-acetamida El producto del Ejemplo 7a (0.30 gm, 1 mmoles) se hizo reaccionar con SnCI2 como se describió en el Ejemplo 51 para dar el compuesto del título (0.27 gm, 100%) como un aceite ámbar que se utilizó sin más purificación.

Ejemplo 7c N-(4-(4-metil-2-(2-propiltiazolo[5,4-b]p¡rid¡n-7- ilamino)feniltio)fenil)acetamida Un matraz purgado con nitrógeno seco se cargó con 2,8,9-triisobutil-2,5,8,9-tetraaza-1-fosfa-biciclo[3.3.3]undecano (38.6 mg, 0.1128 mmoles), tris(dibencilidenacetona)-dipaladio (25.8 mg, 0.0282 mmoles), y ter-butóxido de sodio (83.8 mg, 0.8463 mmoles). Una solución del producto del Ejemplo 5G (120 mg, 0.5642 mmoles) en tolueno anhidro (5 mi) se agregó a través de una jeringa, seguido por el producto del Ejemplo 7b (130 mg, 0.4773 mmoles). La reacción se calentó en un baño de aceite pre-calentado a 100°C durante 2.5 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se trató con 2,8,9--triisobutil-2,5,8,9-tetraaza-1-fosfa-biciclo[3.3.31undecano adicional (38.6 mg), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (25.8 mg) y empezando con anilina (130 mg), y se calentó a 100°C durante 18 horas más. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y el solvente se removió a través de evaporación giratoria al vacío. La purificación a través de cromatografía de vaporización instantánea de gel de sílice con un gradiente de 40% a 60% acetato de etilo/cloruro de metileno dio el compuesto del título deseado como una espuma de color canela (26 mg, 10%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm: 1.01 (t, J = 7.35 Hz, 3H) 1.73-1.91 (m, 2H) 2.01 (s, 3H) 2.34 (s, 3H) 3.07 (t, J = 7.54 Hz, 2H) 6.78 (d, J = 5.52 Hz, 1H) 6.97-7.09 (m, 1H) 7.16-7.30 (m, 3H) 7.36 (s, 1H) 7.51 (d, J = 8.82 Hz, 2H) 8.15 (d, J = 5.52 Hz, 1H) 8.53 (s, 1H) 9.99 (s, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 449 (M + H) + .

Ejemplo 8 N-{4-[4-Metil-2-(2-metil-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilamino) fenilsulfanil]-fenil}-acetamida Ejemplo 8a 2,2-Dimetil-5-[(1-metil-1H-pirazol-3-ilam¡no)-metileno]- [1 ,3]dioxan-4,6-diona Una mezcla de 1 -metil-1 H-pirazol-3-ilamina (1.05 g, 10.8 mmoles), 2,2-dimetil-[ ,3]dioxan-4,6-diona (1.71 g, 11.9 mmoles), y trietilortoformiato (1.60 g, 10.8 mmoles,) en un matraz de fondo redondo de 25 mi round se calentó en un baño de aceite a 100°C durante 15 minutos. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se agregó EtOH (10 mi). La mezcla de reacción se calentó para disolver todos los sólidos y después se enfrió a temperatura ambiente. El sólido que se formó se enfrió a través de filtración, se enjuagó con etanol, y se secó para proporcionar el compuesto del título (1.81 g, 66% rendimiento).

Ejemplo 8b 2-Metil-2,7-dihydro-pirazolo[3,4 b]piridin-4-ona Una mezcla del producto del Ejemplo 8a (1.50 g, 5.97 mmoles) y éter difenílico (25 mi) se calentó bajo reflujo durante 1 hora, con la remoción de la acetona resultante a través de destilación. El solvente después se decantó, y el residuo sólido restante se disolvió en diclorometano (5 mi) y se purificó a través de cromatografía sobre gel de sílice con un gradiente 0-10% MeOH/CH2CI2, para proporcionar el compuesto del título (0.360 g, 40% rendimiento).

Ejemplo 8c 4-Cloro-2-metil-2H-pirazolo[3,4-b]piridina Una mezcla del producto del Ejemplo 8b (0.177 g, 1.19 mmoles) y oxicloruro de fósforo (3 mi) se calentó bajo reflujo durante 30 minutos y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vació sobre hielo, se llevó a un pH de 8 a través de la adición de una solución de 1N hidróxido de sodio acuoso, y se extrajo con diclorometano (3 x 30 mi). La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró, y se evaporó bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título (0.170 g, 88% rendimiento).

Ejemplo 8d N-{4-[4-Metil-2-(2-metil-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilamino)- fen¡lsulfan¡l]fenil}-acet amida Una mezcla del producto del Ejemplo 8c (47.3 mg, 0.282 mmoles), el producto del Ejemplo 7b (84.6 mg, 0.310 mmoles), Pd2(dba)3 (12.9 mg, 0.0141 mmoles), t-butóxido de sodio (67.8 mg, 0.706 mmoles), y 2,8,9-triisobutil-2,5,8,9-tetraaza-1 -fosfabiciclo[3, 3, 3]undecano (193 mg, 0.0564 mmoles) en tolueno (4 mi) se desgasificó, se dejó bajo una presión positiva de nitrógeno, y se calentó bajo reflujo durante 2 horas. Se agregaron cantidades adicionales de Pd2(dba)3 (4.0 mg, 0.0044 mmoles) y PN3 (4.5 mg, 0.013 mmoles) la mezcla de reacción se calentó bajo reflujo durante 2 horas más. La mezcla después se enfrió a temperatura ambiente y se dividió entre acetato de etilo (30 mi) y agua (30 mi). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró, y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó a través de cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 5% MeOH/CH2C12, para proporcionar el compuesto del título (0.0195 g, 17% rendimiento). H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm: 2.03 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 4.11 (s, 3H), 5.97 (d, J = 5.15 Hz, 1H), 6.94-7.00 (m, 1H), 7.05 (dd, J = 8.09, 1.47 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.26 (d, J = 8.82 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.82 Hz, 2H), 8.09 (d, J = 5.15 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 10.04 (s, 1H); MS (ESI + ) m/z 404.1 (M + H) + .

Ejemplo 9 4-[4-Mefil-2-(2-metil-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilamino)- fenilsulfanil]-fenol Una mezcla del producto del Ejemplo 8c (62.1 mg, 0.371 mmoles), el producto del Ejemplo 6c (85.7 mg, 0.371 mmoles), Pd2(dba)3 (16.9 mg, 0.0185 mmoles), t-butóxido de sodio (89.0 mg, 0.926 mmoles), y 2,8,9-triisobutil-2,5,8,9-tetraaza-1 -fosfabicycl[3, 3, 3]undecano (25.4 mg, 0.0741 mmoles) en tolueno (3 mi) se desgasificó, se dejó bajo una presión positiva de nitrógeno, y se calentó bajo reflujo durante 2 horas. Se agregaron cantidades adicionales de Pd2(dba)3 (7.0 mg, 0.0076 mmoles) y 2,8,9-triisobutil-2,5,8,9-tetraaza-1 -fosfabicycl[3,3,3]undecano (15 mg, 0.044 mmoles), la mezcla de reacción se calentó bajo reflujo durante 2 horas más. La mezcla después se enfrió a temperatura ambiente y se dividió entre acetato de etilo (30 mi) y agua (30 mi). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró, y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó a través de cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente 2-5% MeOH/CH2CI2, para proporcionar el compuesto del título (0.0279 g, 21 % rendimiento). 1H NMR (300 MHz, D SO-d6) d ppm: 2.27 (s, 3H), 4.11 (s, 3H), 5.92 (d, J = 5.15 Hz, 1H), 6.75-6.85 (m, 3H), 7.02 (dd, J = 8.27, 0.92 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.18-7.27 (m, 2H), 8.09 (d, J = 5.15 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 9.82 (s, 1H); MS (ESI + ) m/z 363.0 (M + H)+ (ESI-) m/z 360.9 (M-H)-.

Ejemplo 10 4-[4-(4-Metoxi-benciloxi)-2-(7-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-4- ilamino)-fenilsulfanil]-fenol Ejemplo 10A 2-Amino-6-metil-nicotinonitrilo Se hicieron reaccionar 2-cloro-6-metil-nicotinonitrilo (25 g, 0.164 moles) y amoníaco líquido (250 mi) en 500 mi de etanol en un recipiente a alta presión sellado a 130°C durante 20 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo vacío y el residuo se lavó con agua (2 x 50 mi) después se secó en un horno de vacío durante 24 horas para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo claro (18 g, 82%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm:2.30 (s, 3H), 6.52 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.78 (s, 2H), 7.73 (d, J = 7.7 Hz, 1H).

Ejem pío 1 OB N'-(3-Ciano-6-metil piridin-2-il)-N,N-dimetil-formamidina Una solución del producto del Ejemplo 10A (10 g, 75.19 mmoles) y ?,?-Dimetilformamida dimetil acetal (11 mi, 82.71 mmoles) en tolueno (100 mi) se calentó a reflujo durante 6 horas. Después se enfrió temperatura ambiente, la solución se concentró bajo vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (13.78 g, 98%). 1H N R (300 Hz, DMSO-d6) d ppm: 2.41 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 6.87 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H).

Ejemplo 10C 1-Cloro-4-(4-metoxi-benciloxi)-2-nitro-benceno Una solución de 4-cloro-3-nitro-fenol (0.5 g, 2.88 mmoles), 1-clorometil-4-metoxi-benceno (0.496 g, 3.17 mmoles), carbonato de potasio (1.19 g, 8.64 mmoles) y yoduro de tetrabutilamonio (0.005 g, 0.0135 mmoles) en N, N-dimetilformamida (5 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Después se agregó hielo-agua (10 mi) a la solución y el sólido resultante se recogió a través de filtración y se secó en un horno de vacío para proporcionar el compuesto del título (0.812 g, 96%).

Ejemplo 1 OD 4-[4-(4-Metoxi-benciloxi)-2-nitro-f enilsulf anilj-fenol Una solución del producto del Ejemplo 10C (0.812 g, 2.76 mmoles), 4-hidroxitiofenol (0.419, 3.32 mmoles) y carbonato de cesio (2.16 g, 6.64 mmoles) en N, N-dimetilformamida (5 mi) se calentó a 100°C durante 16 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se vació a hielo-agua (20 mi) y la solución resultante se acidificó con 1N ácido clorhídrico acuoso. La solución después se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 mi), los extractos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron bajo vacío para proporcionar el compuesto del título (1.06 g, 100%).

Ejemplo 10E 4-[2-Amino-4-(4-metoxi-benciloxi)-fenilsulfanil]-fenol Una solución del producto del Ejemplo 10D (1.06 g, 2.76 mmoles), polvo de fierro (0.63 g, 11.04 mmoles) y cloruro de amonio (0.18 g, 3.31 mmoles) en metanol (18 mi), tetrahidrofurano (18 mi), y una solución de agua (6 mi) se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla resultante se diluyó con metanol (50 mi) y se filtró a través de una almohadilla de celite. El filtrado se concentró bajo vacío a un volumen de 10 mi, la solución se diluyó con agua (50 mi) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mi). Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron bajo vacío para proporcionar el compuesto del título (0.99 g, 100%).

Ejemplo 10F 4-{4-(4-Wietoxi-benciloKÍ)-2-(7-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-4- ilamino)fenilsulfanil]-fenol Una solución del producto del Ejemplo 10B (28.4 mg, 0.151 mmoles), y el producto del Ejemplo 10E (53.3 mg, 0.151 mmoles) en ácido acético (1 mi) se agitó en un baño de aceite pre-calentado a 130°C durante 20 minutos. La mezcla después se enfrió a temperatura ambiente, el ácido acético se removió bajo vacío, y el residuo resultante se tituló con metanol para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido color canela (26.5 mg, 35%). 1H NMR (300 MHz, D SO-d6) d ppm: 9.92 (s, 1 H), 9.63 (s, 1 H), 8.70 (d, J = 8.09 Hz, 1 H), 8.55 (s, 1 H), 7.52 (d, J = 8.46 Hz, 1 H), 7.38 (d, J = 8.82 Hz, 2H), 7.27 (s, 1 H), 7.06-7.18 (m, 3H), 6.94 (d, J = 8.46 Hz, 3H), 6.61-6.72 (m, 2H), 5.02 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.66 (s, 3H); S (ESI + ) m/z 497.2 (M + H) + , (ESI-) m/z 495.3 (M-H)-.

Ejem pío 11 3-[4-(4-Hidroxi-fenilsulfanil)-3-(7-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-4- ¡lamino) -fenoximetil]-benzonitrilo Ejem pío 11 A 3-[3-Amino-4-(4-hidrox¡-fenilsulfanM)-fenoximetil]-benzonitrilo Una solución de 4-cloro-3-nitro-fenol se hizo reaccionar con 3-bromometil-benzonitrilo utilizando las condiciones descritas en el Ejemplo 10C para proporcionar 3-(4-cloro-3-nitro-fenoximetil)-benzonitrilo , el se trató secuencialmente utilizando los procedimientos de los Ejemplos 10D y 10E para proporcionar el producto del título.

Ejemplo 11 B 3-[4-(4-Hidroxi-fenilsulfanil)-3-(7-mefil-pirido[2,3-d]pirimidin-4- ¡lamino)-fenoximetil]-benzonitrilo El producto del Ejemplo 11 A se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 10B utilizando el procedimiento del Ejemplo 10F substituyendo el producto del Ejemplo 11A para el producto del Ejemplo 10E para proporcionar el compuesto del título crudo que se purificó a través de HPLC de preparación de fase inversa en una columna Waters Symmetry C8 (25mm x 100mm, 7 m tamaño de partícula) utilizando un gradiente de 10% a 100% acetonitrilo/0.1 % ácido trifluoroacético en agua durante 8 minutos (10 minutos tiempo de corrida) a una velocidad de flujo de 40ml/min para proporcionar el compuesto del título como una sal de ácido trifluoroacético (20 mg, 23%). 1H N R (300 MHz, DMSO-d6) d ppm: 11.39 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.89 (d, J = 8.46 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.75-7.86 (m, 3H), 7.62 (t, J = 7.72 Hz, 1H), 7.18-7.29 (m, 2H), 7.03-7.14 (m, 3H), 6.55-6.69 (m, 2H), 5.18 (s, 2H), 2.74 (s, 3H); MS (ESI + ) m/z 492.1 (M + H)+ (ESI-) m/z 490.2 (M-H)- Ejem plo 12 4-[2-(7-Metil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-(piridin-2- ilmetoxi) fenilsulfanil]-fenol Ejem lo 12 A 4-[2-Amino-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilsulfanil] -fenol Una solución de 4-cloro-3-nitro-fenol se hizo reaccionar con la sal de bromhidrato de 2-Bromometil-piridina utilizando las condiciones descritas en el Ejemplo 10C para proporcionar 2-(4-Cloro-3-nitrofenoximetil)-piridina que se trató secuencialmente utilizando los procedimientos de los Ejemplos 10D y 10E para proporcionar el producto del título.

Ejemplo 12B 4-[2-(7-Metil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-(piridin-2- ilmetoxi)-fen¡lsulfanil]-fenol El producto del Ejemplo 12A se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 10B utilizando el procedimiento del Ejemplo 10 F substituyendo el producto del Ejemplo 12A para el producto del Ejemplo 10E para proporcionar el compuesto del título crudo que se purificó a través de HPLC con TFA para proporcionar el compuesto del título como una sal de ácido trifluoroacético (15 mg, 17%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.76 (s, 3H) 5.19 (s, 2H) 6.63 (d, J = 8.82 Hz, 2H) 6.98-7.17 (m, 3H) 7.20 (d, J = 2.57 Hz, 1H) 7.22-7.30 (m, 1H) 7.38 (dd, J = 6.43, 4.96 Hz, 1H) 7.53 (d, J = 7.72 Hz, 1H) 7.71-7.94 (m, 2H) 8.58 (d, J = 4.04 Hz, 1H) 8.82 (s, 1H) 8.93 (d, J = 7.72 Hz, 1H) 9.71 (br s, 1H) 11.66 (br s, 1H); MS (ESI+) m/z 468(M + H) + .

Ejem pío 13 4-[4-(4-ter-Butil-benciloxi)-2-(7-metil-pirido[2,3-d]pir¡midin-4- ilamino)-fenilsulfanil]-fenol Ejemplo 13A 4-[2-Amino-4-(4-ter-butil-benciloxi)-fenilsulfanil]-fenol Una solución de 4-cloro-3-nitro-fenol se hizo reaccionar con 1-bromometil-4-ter-butil-benceno utilizando las condiciones descritas en el Ejemplo 10C para proporcionar 4-(4-ter-Butil-benciloxi)-1 -chloro-2-nitro-benceno que se trató secuencialmente utilizando los procedimientos de los Ejemplos 10D y 10E para proporcionar el producto del título.

Ejemplo 13B 4-[4-(4-ter-Butil-benciloxi)-2-(7-metil-pirido[2,3-d]pirim¡din-4- ilamino)-fenilsulfanil]-fenol El producto del Ejemplo 13A se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 10B utilizando el procedimiento del Ejemplo 10F substituyendo el producto del Ejemplo 13A para el producto del Ejemplo 10E para proporcionar el compuesto del titulo crudo que se purificó a través de HPLC con TFA para proporcionar el compuesto del título como una sal de ácido trifluoroacético (52 mg, 36%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm: 1.28 (s, 9H) 2.74 (s,3H) 5.06 (s, 2H) 6.63 (d, J = 8.46 Hz, 2H) 7.00-7.12 (m, 3H) 7.15-7.27 (m, 2H) 7.30-7.47 (m, 5H) 7.79 (d, J = 8.46 Hz, 1H) 8.77 (s, 1H) 8.89 (d, J = 8.46 Hz, 1H) 9.69 (s, 1H); MS (ESI + ) m/z 523 (M + H) + .

Ejemplo 14 4-[4-(2-Bromo-bencilox¡)-2-(7-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-4- ¡lamino)-fenilsulfanil)-fenol Ejemplo 14A 4-[2-Amino-4-(2-bromo-benciloxi)-fen¡lsulfanil]-fenol Una solución de 4-cloro-3-nitro-fenol se hizo reaccionar con 1-bromo-2-bromometil-benceno utilizando las condiciones descritas en el Ejemplo 10C para proporcionar 4-(2-Bromo-benciloxi)-1 -cloro-2-nitrobenceno que se trató secuencialmente utilizando los procedimientos de los Ejemplos 10D y 10E para proporcionar el producto del título.

Ejemplo 14B 4-{4-(2-Bromo-benciloxi)-2-(7-metil-pirido[2, 3-d] pirimidin-4- ilamino)-fenilsulfanil]- fenol El producto del Ejemplo 14A se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 10B utilizando el procedimiento del Ejemplo 10F substituyendo el producto del Ejemplo 14A para el producto del Ejemplo 10E para proporcionar el compuesto del titulo crudo que se purificó a través de HPLC con TFA para proporcionar el compuesto del título como una sal de ácido trifluoroacético (42 mg, 39%). H NMR (300 Hz; DMSO-D6) d ppm: 2.68 (s, 3H) 5.13 (s, 2H) 6.67 (m, 2H) 6.96 (d, J = 7.68 Hz, 1H) 7.14 (m, 3H) 7.30 (m, 2H) 7.44 (m, 1H) 7.59 (m, 2H) 7.68 (d, J = 7.68 Hz, 1H) 8.59 (s, 1H) 8.73 (d, J = 8.09 Hz, 1H) 9.66 (s, 1H) 10.27 (s, 1H); MS (ESI + ) m/z 545, 547 (M + H) + .

Ejemplo 15 4-[4-(3-Bromo-benciloxi)-2-(7-metil-pir¡do[2,3-d]pirimidin-4- i lam i no)-fenilsulf añil] -fenol Ejemplo 15A 4-[2-Amino-4-(3-bromo-benciloxi)-fenilsulfanil]-fenol Una solución de 4-cloro-3-nitro-fenol se hizo reaccionar con 1-bromo-3-bromometil-benceno utilizando las condiciones descritas en el Ejemplo 10C para proporcionar 4-(3-bromo-benciloxi)-1 -cloro-2- nitrobenceno que se trató secuencialmente utilizando los procedimientos de los Ejemplos 10D y 10E para proporcionar el producto del titulo.

Ejem pío 15B 4-[4-(3-Bromo benc¡loxi)-2-(7-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-4- ilamino)-fenilsulfanil]-fenol El producto del Ejemplo 15A se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 10B utilizando el procedimiento del Ejemplo 10F substituyendo el producto del Ejemplo 15A para el producto del Ejemplo 10E para proporcionar el compuesto del título crudo que se purificó a través de HPLC con TFA para proporcionar el compuesto del título como una sal de ácido trif luoroacético (25 mg, 23%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm: 2.72 (s, 3H) 5.13 (s, 2H) 6.65 (m, 2H) 7.11 (m, 5H) 7.40 (m, 2H) 7.54 (d, J = 7.72 Hz, 1H) 7.66 (s, 1H) 7.72 (d, J = 8.82 Hz, 1H) 8.71 (s, 1H) 8.84 (d, J = 8.09 Hz, 1H) 9.68 (s, 1H), 11.04 (m, 1H); MS (ESI + ) m/z 545, 547 (M + H) + .

Ejemplo 16 [4-(4-Bromo-bencMoxi)-2-(7-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-4- ¡lamino)- fe nilsulfanil]-fenol Ejemplo 16A 4-[2-Amino-4-(4-bromobenciloxi)-fenilsulfanil]-fenol Una solución de 4-cloro-3-nitro-fenol se hizo reaccionar con 1-bromo-4-bromometil-benceno utilizando las condiciones descritas en el Ejemplo 10C para proporcionar 4-(4-bromo-benciloxi)-1 -cloro-2-nitrobenceno que se trató secuencialmente utilizando los procedimientos de los Ejemplos 10D y 10E para proporcionar el producto del título.

Ejemplo 16B 4-[4-(4-Bromo-benc¡loxi)-2-(7-metil-p¡rido[2,3-d]p¡rim¡d¡n-4- ilamino)-fenilsulfanil]-fenol El producto del Ejemplo 16A se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 10B utilizando el procedimiento del Ejemplo 10F substituyendo el producto del Ejemplo 16A para el producto del Ejemplo 10E para proporcionar el compuesto del título crudo que se purificó a través de HPLC con TFA para proporcionar el compuesto del título como una sal de ácido trif luoroacético (19 mg, 17%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm: 2.72 (s, 3H) 5.13 (s, 2H) 6.63 (m, 2H) 7.03 (dd, J = 8.82, 2.57 Hz, 1H) 7.10 (m, 2H) 7.21 (d, J = 8.46 Hz, 2H) 7.40 (m, 2H) 7.54 (d, J = 8.09 Hz, 1 H) 7.66 (s, 1 H) 7.73 (d, J = 8.46 Hz, 1H) 8.72 (s, 1H) 8.84 (d, J = 8.46 Hz, 1H) 9.69 (s, 1H) 11.08 (m, 1 H); MS (ESI + ) m/z 545, 547 (M + H) + .

Ejemplo 17 4-[4-(2-ftfletil-benciloxi)-2-(7-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-4- ilamino)-fenilsulfanil]-fenol Ejemplo 17A 4-[2-Amino-4-(2-met¡l-benciloxi)-fenilsulfanil]-fenol Una solución de 4-cloro-3-nitro-fenol se hizo reaccionar con 1-bromometil-2-metil-benceno utilizando las condiciones descritas en el Ejemplo 10C para proporcionar 1 -Cloro-4-(2-metil-benciloxi)-2-nitrobenceno que se trató secuencialmente utilizando los procedimientos de los Ejemplos 10D y 10E para proporcionar el producto del título.

Ejemplo 17B 4-{4-(2-Metil benciloxi)-2-(7-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-4- ilamino)-fen¡lsulfanil]- fenol El producto del Ejemplo 17A se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 10B utilizando el procedimiento del Ejemplo 10F substituyendo el producto del Ejemplo 17A para el producto del Ejemplo 10E para proporcionar el compuesto del título crudo que se purificó a través de HPLC con TFA para proporcionar el compuesto del título como una sal de ácido trifluoroacético (35 mg, 36%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm: 2.32 (s, 3H) 2.71 (s, 3H) 5.09 (s, 2H) 6.65 (m, 2H) 7.03 (dd, J = 8.82, 2.57 Hz, 1H) 7.11 (m, 2H) 7.24 (m, 5H) 7.41 (d, J = 6.99 Hz, 1H) 7.69 (d, J = 8.46 Hz, 1H) 8.69 (s, 1H) 8.82 (d, J = 8.82 Hz, 1H) 9.67 (s, 1H) 10.84 (s, 1H); MS (ESI + ) m/z 481 (M + H) + .

Ejemplo 18 4-[4-(3-ftfletil-benciloxi)-2-(7-metil-pirido[2,3-d]pirim'idin-4- ilamino)-fenilsulfanil]-fenol Ejemplo 18A 4-[2-Amino-4-(3-metil-benciloxi)-fenilsulfanil]-fenol Una solución de 4-cloro-3-nitro-fenol se hizo reaccionar con 1-bromometil-3-metil-benceno utilizando las condiciones descritas en el Ejemplo 10C para proporcionar -Cloro-4-(3-metil-benciloxi)-2-nitrobenceno que se trató secuencialmente utilizando los procedimientos de los Ejemplos 10D y 10E para proporcionar el producto del título.

Ejemplo 18B 4-[4-(3-Metil-benciloxi)-2-(7-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-4- ilamino) fenilsulfanil]-fenol El producto del Ejemplo 18A se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 10B utilizando el procedimiento del Ejemplo 10F substituyendo el producto del Ejemplo 18A para el producto del Ejemplo 10E para proporcionar el compuesto del título crudo que se purificó a través de HPLC con TFA para proporcionar el compuesto del título como una sal de ácido trifluoroacético (37 mg, 39%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm: 2.31 (s, 3H) 2.73 (s, 3H) 5.07 (s, 2H) 6.64 (m, 2H) 7.16 (m, 9H) 7.75 (d, J = 8.46 Hz, 1 H) 8.73 (s, 1 H) 8.86 (d, J = 8.46 Hz, 1 H) 9.69 (s, 1 H) 11.16 (s, 1 H); MS (ESI + ) m/z 481 (M + H) + .

Ejemplo 19 4-[4-(4-Metil-benciloxi)-2-(7-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-4- ilamino)-feniisulfanil]-fenol Ejemplo 19A 4-[2-Amino-4-(4-metil-benciloxi)-fenilsulfanil]-fenol Una solución de 4-cloro-3-nitro-fenol se hizo reaccionar con 1-bromometil-4-metil-benceno utilizando las condiciones descritas en el Ejemplo 10C para proporcionar 1 -Cloro-4-(4-metil-benciloxi)-2-nitrobenceno que se trató secuencialmente utilizando los procedimientos de los Ejemplos 10D y 10E para proporcionar el producto del título.

Ejemplo 19B 4-[4-(4-Wletil-benciloxi)-2-(7-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-4- Mamino)-fenilsulfanil]-fenol El producto del Ejemplo 19A se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 10B utilizando el procedimiento del Ejemplo 10F substituyendo el producto del Ejemplo 19A para el producto del Ejemplo 10E para proporcionar el compuesto del título crudo que se purificó a través de HPLC con TFA para proporcionar el compuesto del título como una sal de ácido trifluoroacético (29 mg, 30%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm: 2.30 (s, 3H) 2.67 (s, 3H) 5.05 (s, 2H) 6.64 (m, 2H) 6.94 (d, J = 7.38 Hz, 1H) 7.17 (m, 6H) 7.33 (d, J = 8.09 Hz, 2H) 7.56 (d, J = 8.46 Hz, 1H) 8.57 (s, 1H) 8.72 (d, J = 8.09 Hz, 1H) 9.63 (s, 1H) 10.12 (s, 1H); MS (ESI + ) m/z 481 (M + H) + .

Ejemplo 20 2-[4-(4-Hidroxi-fenilsulfanil)-3-(7-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-4- ilamino)-fenoximetil]-benzonitrilo Ejemplo 20A 2-[3-Amino-4-(4-hidroxi-fenilsulfanil)-fenoximetil]-benzonitrilo Una solución de 4-cloro-3-nitro-fenol se hizo reaccionar con 2-bromometil-benzonitrilo utilizando las condiciones descritas en el Ejemplo 10C para proporcionar 2-(4-cloro-3-nitro-fenoximetil)- benzonitrilo que se trató secuencialmente utilizando los procedimientos de los Ejemplos 10D y 10E para proporcionar el producto del título.

Ejemplo 20B 2-[4-(4-Hidroxi-fen¡lsulfanil)-3-(7-meíil-pirido[2,3-d]pirimidin-4- ilamino)-fenoximetil]-benzonitrilo El producto del Ejemplo 20A se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 10B utilizando el procedimiento del Ejemplo 10F substituyendo el producto del Ejemplo 20A para el producto del Ejemplo 10E para proporcionar el compuesto del título crudo que se purificó a través de HPLC con TFA para proporcionar el compuesto del título como una sal de ácido trif luoroacético (21 mg, 16%). 1H N R (300 MHz, DMSO-D6) d ppm: 9.93 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 8.75 (d, J = 8.46 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.09 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.46 Hz, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.05-7.19 (m, 3H), 6.85-7.00 (m, 3H), 6.67 (d, J = 8.82 Hz, 2H), 5.02 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.14-3.28 (m, 1H), 1.32 (d, J = 6.62 Hz, 6H); MS (ESI + ) m/z 492.2 (M + H)+ (ESI-) m/z 490.2 (M-H)-.

Ejemplo 21 4-[4-(4-Hidroxi-fenilsulfanil)-3-(7-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-4- i lamino)- fe noximetilj-benzonitrilo Ejemplo 21A 4-[3-Amino-4-(4-hidroxi-fenilsulfanil)-fenoximetil]-benzonitrilo Una solución de 4-cloro-3-nitro-fenol se hizo reaccionar con 4-bromometil-benzonitrilo utilizando las condiciones descritas en el Ejemplo 10C para proporcionar 4-(4-cloro-3-nitro-fenoximetil)-benzonitrilo que se trató secuencialmente utilizando los procedimientos de los Ejemplos 10D y 10E para proporcionar el producto del título.

Ejemplo 21 B 4-[4-(4-Hidroxi-fenilsulfanil)-3-(7-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-4- ilamino)-fe noximetilj-benzonitrilo El producto del Ejemplo 21A se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 10B utilizando el procedimiento del Ejemplo 10F substituyendo el producto del Ejemplo 21A para el producto del Ejemplo 10E para proporcionar el compuesto del titulo crudo que se purificó a través de HPLC con TFA para proporcionar el compuesto del título como una sal de ácido trif luoroacético (15 mg, 14%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm: 11.69 (s, 1 H), 9.72 (s, 1 H), 8.94 (d, J = 8.46 Hz, 1H), 8.83 (s, 1H), 7.78-7.96 (m, 3H), 7.63 (d, J = 8.46 Hz, 2H), 7.22-7.27 (m, 1H), 7.18 (d, J = 2.57 Hz, 1H), 7.06-7.13 (m, 3H), 6.59-6.66 (m, 2H), 5.23 (s, 2H), 2.76 (s, 3H); MS (ESI + ) m/z 492.1 (M + H)+ (ESI-) m/z 490.1 (M-H)-.

Ejemplo 22 4-[4-[1 -(4-Bromo-fenil)-etoxi]-2-(7-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-4- ilamino)-fenilsulfanil]-fenol Ejemplo 22A 1-Bromo-4-(1-bromo-etil)-benceno Una solución de 1 -(4-bromo-fenil)-etanol (4.21 g, 20.9 mmoles) en 15 mi de CH2CI2 se hizo reaccionar con 15 mi de 1.0 PBr3 en CH2CI2 a temperatura ambiente durante 4 horas. Se extinguió vaciando en hielo y el pH se ajustó a 9 con 5% NaHC03 acuoso. Se extrajo con CH2CI2 y se secó sobre Na2S04a se filtró y se concentró bajo vacío dando el compuesto del titulo (4.1 g, 75%).

Ejemplo 22B 4-[1 -(4-Bromo-fenil)-etoxi]-1 -cloro-2-nitro-benceno El producto del Ejemplo 22A (995 mg, 3.77 mmoles) se hizo reaccionar con 4-cloro-3-nitro-fenol (650 mg, 3.77 mmoles) en 15 mi de DMF con C2C03 (10.4 g, 3.77 mmoles) a 80°C durante 3 horas. Se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua. Se extrajo con CH2CI2, se lavó cuatro veces con agua. Se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró bajo vacío dando el compuesto del título (1.24 g, 92%).

Ejemplo 22C 4-{4-[1 -(4-Bromo-fenil)-etoxi]-2-nitro-fenilsulf anil}-fenol El producto del Ejemplo 22B (1.15 g, 3.22 mmoles) se hizo reaccionar con 4-mercapto-fenol (403 mg, 3.22 mmoles) y K2C03 (890 mg, 6.44 mmoles) en 25 mi de DMF a 80°C durante 18 horas. Se enfrió a temperatura ambiente y se vació en agua. Se extrajo con CH2CI2 y se lavó varias veces con agua. Se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró bajo vacío dando el compuesto del título (980 mg, 68 %).

Ejemplo 22D 4-[2-Amino-4-( 1 -fenil-etoxi)-fenilsulfanil]-fenol El producto del Ejemplo 22C (560 mg, 1.25 mmoles) se hizo reaccionar con Fe (279 mg, 5.0 mmoles) y NH4CI (76 mg, 1.40 mmoles) en 5 mi MeOH/5 mi THF/2.5 mi agua siguiendo el procedimiento del Ejemplo 10E dando el compuesto del título como un sólido (439 mg, 84%).

Ejemplo 22E 4-[4-[1-(4-Bromo fenil)-etoxi]-2-(7-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-4- ilamino)-fenilsulfanil]-fenol El producto del Ejemplo 22D (204 mg, 0.49 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 10B (93 mg, 0.49 mmoles) siguiendo el procedimiento del Ejemplo 10F para proporcionar el compuesto del título crudo que se purificó a través de HPLC con TFA para proporcionar el compuesto del titulo como una sal de ácido trifluoroacético (38 mg, 12%). H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm: 11.24 (br s,1H) 9.70 (s,1H) 8.83 (d, J = 8.09 Hz, 1H) 8.74 (s, 1H) 7.76 (d, J = 8.45 Hz, 1H) 7.55 (d, J = 8.46 Hz, 2H) 7.37 (d, J = 8.46 Hz, 2H) 7.09 (m, 4H) 6.93 (dd, J = 6.62 Hz, J = 2.20 Hz, 1H) 6.63 (d, J = 8.82 Hz, 2H) 5.51 (q, J = 6.25 Hz, 2H) 2.73 (s, 3H), 1.53 (d, J = 6.25 Hz, 3H); MS (ESI + ) m/z,559, 561 (M + H-TFA) + ; (ESI-) m/z, 557, 559 (M-H-TFA)-.

Ejemplo 23 4-[4-[1 -(4-Fluoro-fenil)-etoxi]-2-(7-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-4- ilamino)-fenilsulfanil]- fenol Ejemplo 23A 4-{2-Amino-4-[1 -(4-fluoro-fenil)-etoxi]-fenilsulfanil}-fenol Una solución de 1 -(4-f luoro-fenil)-etanol se convirtió a 1-(1- bromo-etil)-4-fluoro-benceno utilizando las condiciones descritas en el Ejemplo 22A que se trató secuencialmente utilizando los procedimientos de los Ejemplos 22B-22D para proporcionar el producto del título.

Ejemplo 23B 4-[4-[1-(4-Fluoro-fenil)-etoxi]-2-(7-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-4- ilamino)fenilsulfanil]-fenol El producto del Ejemplo 23A (207 mg, 0.584 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 10B (110 mg, 0.584 mmoles) siguiendo el procedimiento del Ejemplo 10F para proporcionar el compuesto del título crudo que se purificó a través de HPLC con TFA para proporcionar el compuesto del título como una sal de ácido trifluoroacético (30 mg, 35%). 1H NMR (300 Hz, DMSO-d6) d ppm: 1.54 (d, J = 6.25 Hz, 3H) 2.73 (s, 3H) 5.53 (q, J = 6.13 Hz, 1H) 6.63 (d, J = 8.82 Hz, 2H) 6.93 (dd, J = 8.82, 2.57 Hz, 1H) 7.05-7.14 (m, 4H) 7.18 (t, J = 9.01 Hz, 2H) 7.41-7.49 (m, 2H) 7.76 (d, J = 8.46 Hz, 1H) 8.73 (s, 1H) 8.84 (d, J = 8.46 Hz, 1H) 9.71 (s, 1H); MS (ESI + ) m/z 497 (MH)-.

Ejemplo 24 4-[4-[1 -(3-Fluoro-fenil)-etoxi]-2-(7-metil-pirido[2,3-]pirimidin-4- ilamino)-fenilsulfanil]-fenol Ejemplo 24A 4-{2-Amino-4-[1 -(3-f luoro-fenil)-etoxi]-fenilsulfanil}-fenol Una solución de 1 -(3-fluoro-fenil)-etanol se convirtió a 1-(1-bromo-etil)-3-fluoro-benceno utilizando las condiciones descritas en el Ejemplo 22A que se trató secuencialmente utilizando los procedimientos de los Ejemplos 22B-22D para proporcionar el producto del título.

Ejemplo 24B 4-[4-[1-(3-Fluoro-fenil)-etoxi]-2-(7-metil-pirido[2,3-]pirimidin-4- ilamino)-fenilsulfanil]-fenol El producto del Ejemplo 24A (226 mg, 0.637 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 10B (120 mg, 0.637 mmoles) siguiendo el procedimiento del Ejemplo 10F para proporcionar el compuesto del título crudo que se purificó a través de HPLC con TFA para proporcionar el compuesto del título como una sal de ácido trifluoroacético (87 mg, 22%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm: 1.55 (d, J = 6.62 Hz, 3H) 2.72 (s, 3H) 5.54 (q, J = 6.13 Hz, 1H) 6.64 (d, J = -8.46 Hz, 2H) 6.91 (dd, J = 8.82, 2.57 Hz, 1H) 7.06-7.15 (m, 5H) .20-7.28 (m, 2H) 7.35-7.44 (m, 1H) 7.70 (d, J = 8.46 Hz, 1H) 8.68 (s, 1H) 8.81 (d, J = 8.46 Hz, 1H) 9.73 (s, 1H); S (ESI + ) m/z 499 (M + H) + .

Ejemplo 25 -[4-(2-Cloro-tiazol-5-ilmetoxi)-2-(7-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-4- ilamino)-fenilsulfanil]-fenol Ejemplo 25A 4-[2-Amino-4-(2-cloro-tiazol-5-ilmetoxi)-fenilsulfanil]fenol Una solución de 4-cloro-3-nitro-fenol se hizo reaccionar con 5-bromometil-2-cloro-tiazol (preparada de acuerdo con el método de Kim, H.-J., Liu, S., Keum, Y.-S., Qing, X. J. Agrie. Food Chem. 2003, 51, 1823-1830) utilizando las condiciones descritas en el Ejemplo 10C para proporcionar 2-cloro-5-(4-cloro-3-nitro-fenoximetil)-tiazol que se trató secuencialmente utilizando los procedimientos de los Ejemplos 10D y 10E para proporcionar el producto del título.

Ejemplo 25B 4-[4-(2-Cloro-tiazol-5-ilmetoxi)-2-(7-metil-pirido[2,3-d]pirimid¡n-4 ilamino)-fenilsulfanil]- fenol El producto del Ejemplo 25A se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 10B utilizando el procedimiento del Ejemplo 10F substituyendo el producto del Ejemplo 25A para el producto del Ejemplo 10E para proporcionar el compuesto del título crudo que se purificó a través de HPLC con TFA para proporcionar el compuesto del título como una sal de ácido trifluoroacético. 1 H NMR (300 MHz, D SO-D6) d ppm: 2.71 (s, 3H) 5.34 (s, 2H) 6.66 (d, J = 8.46 Hz, 2H) 7.01 (dd, J = 8.64, 2.02 Hz, 1H) 7.06-7.28 (m, 4H) 7.68 (d, J = 8.46 Hz, 1H) 7.80 (s, 1H) 8.67 (s, 1H) 8.82 (d, J = 8.46 Hz, 1H) 9.70 (s, 1H), 10.81 (bs, 1H); MS (ESI + ) m/z 508 (M + H) + .

Ejemplo 26 -[2-(7-Metil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-(3-trifluoromeíil benciloxi)-fenilsulfanil]-fenol Ejemplo 26A 4-[2-Amino-4-(3-trifluorometil-benciloxi)-fenilsulfanil]-fenol Una solución de 4-cloro-3-nitro-fenol se hizo reaccionar con 1-clorometil-3-trif luorometil-1 -benceno utilizando las condiciones descritas en el Ejemplo 10C para proporcionar 1 -cloro-2-nitro-4-(3-trifluorometil-benciloxi)-benceno que se trató secuencialmente utilizando los procedimientos de los Ejemplos 10D y 10E para proporcionar el producto del título.

Ejemplo 26B 4-[2 -(7-Metil-p¡rido[2, 3-d] pirimidin - -¡lamino) -4-(3-trifluo rom et ¡I- benciloxi)-fenilsulfanil]-fenol El producto del Ejemplo 26A se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 10B utilizando el procedimiento del Ejemplo 10F substituyendo el producto del Ejemplo 26A para el producto del Ejemplo 10E para proporcionar el compuesto del titulo crudo que se purificó a través de HPLC con TFA para proporcionar el compuesto del título como una sal de ácido trifluoroacético (9.9 mg, 9%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm: 2.74 (s, 3H), 5.22 (s, 2H), 6.64 (d, J = 8.46 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.82 Hz, 3H), 7.19-7.30 (m, 2H), 7.62-7.72 (m, J = 7.35 Hz, 2H), 7.72-7.84 (m, 4H), 8.75 (s, 1H), 8.88 (d, J = 7.35 Hz, 1H), 9.69 (s, 1H); MS ESI+ m/z 535 (M + H) + ,ESI- m/z 533 (M-H)-.

Ejemplo 27 4-[4-Benciloxi-2-(7-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)- fenilsulfanilj-fenol Ejemplo 27A 4-(2-Amino-4-benciloxi-fenilsulfanil)-fenol Una solución de 4-cloro-3-nitro-fenol se hizo reaccionar con bromometil-benceno utilizando las condiciones descritas en el Ejemplo 10C para proporcionar 4 Benciloxi-1 -cloro-2-nitro-benceno que se trató secuencialmente utilizando los procedimientos de los Ejemplos 10D y 10E para proporcionar el producto del título.

Ejemplo 27B 4-[4-Benciloxi-2-(7-metil-pirido[2,3-d]p¡rimidin-4-ilamino)- f enilsulfanil]-fenol El producto del Ejemplo 27A se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 10B utilizando el procedimiento del Ejemplo 10F substituyendo el producto del Ejemplo 27A para el producto del Ejemplo 10E para proporcionar el compuesto del título crudo que se purificó a través de HPLC con TFA para proporcionar el compuesto del título como una sal de ácido trifluoroacétíco (73 mg, 25%). 1H NMR (300 MHz, D SO-D6) d ppm: 2.70 (s, 3H) 5.11 (s, 2H) 6.65 (d, J = 8.46 Hz, 2H) 6.98 (d, J = 7.72 Hz, 1H) 7.10 (d, J = 8.46 Hz, 2H) 7.18 (d, J = 8.46 Hz, 1H) 7.24 (s, 1H) 7.28-7.51 (m, 5H) 7.63 (d, J = 8.82 Hz, 1H) 8.64 (s, 1H) 8.78 (d, J = 8.82 Hz, 1 H) 9.65 (s, 1H) 10.56 (br s, 1 H); MS (ESI + ) m/z 467(M + H) + .

Ejemplo 28 4-(4-(3-Fluoro-benciloxi)-2-(7-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-4- ilamino)-fenilsulfanil]-fenol Ejemplo 28A 4-[2-Amino-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenilsulfanil]-fenol Una solución de 4-cloro-3-nitro-fenol se hizo reaccionar con 1-bromometil-3-fluoro-benceno utilizando las condiciones descritas en el Ejemplo 10C para proporcionar 1 -cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-2-nitrobenceno que se trató secuencialmente utilizando los procedimientos de los Ejemplos 10D y 10E para proporcionar el producto del título.

Ejemplo 28B 4-[4-(3-Fluoro-benciloxi)-2-(7-metil-pirido[2,3-d]pirim¡din-4- ilamino)-fenilsulfanil]-fenol El producto del Ejemplo 28A se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 10B utilizando el procedimiento del Ejemplo 10F substituyendo el producto del Ejemplo 28A para el producto del Ejemplo 10E para proporcionar el compuesto del título crudo que se purificó a través de HPLC con TFA para proporcionar el compuesto del título como una sal de ácido trif luoroacético (41 mg, 42%). 1H NMR (300 Hz, D SO-D6) d ppm: 2.72 (s, 3H) 5.14 (s, 2H) 6.65 (m, 2H) 7.02 (dd, J = 8.64, 2.76 Hz, 1H) 7.10 (m, 2H) 7.23 (m, 5H) 7.44 (m, 1H) 7.71 (d, J = 8.46 Hz, 1H) 8.69 (s, 1H) 8.83 (d, J = 8.46 Hz, 1H) 9.69 (s, 1H) 10.96 (s, 1H); MS (ESI + ) m/z 485 (M + H) + .

Ejemplo 29 4-[2-(7-Meíil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-(teírahydro-furan- 2-ilmetoxi)-fenilsulfanil]-fenol Ejemplo 29A 4-[2-Amino-4-(tetrahydro-furan-2-ilmetoxi)-fenilsulfanil]-fenol Una solución de 4-cloro-3-nitro-fenol se hizo reaccionar con 2-bromometil-tetrahidrofurano utilizando las condiciones descritas en el Ejemplo 10C para proporcionar 2-(4-cloro-3-nitro-fenoximetil)-tetrahidrof urano que se trató secuencialmente utilizando los procedimientos de los Ejemplos 10D y 10E para proporcionar el producto del título.

Ejemplo 29B 4-[2-(7-Metil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-(tetrahidro-furan- 2-ilmetoxi)-fenilsulfanil] -fenol El producto del Ejemplo 29A se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 10B utilizando el procedimiento del Ejemplo 10F substituyendo el producto del Ejemplo 29A para el producto del Ejemplo 10E para proporcionar el compuesto del título crudo que se purificó a través de HPLC con TFA para proporcionar el compuesto del título como una sal de ácido trifluoroacético (29 mg, 17%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm : 1.55- 1.84 (m, 1H) 1.84-2.07 (m, 1H) 2.67 (s, 3H) 3.59-3.71 (m, 2H) 3.73-3.83 (m, 1H) 3.85-4.02 (m, 2H) 4.15 (dd, J = 6.43, 4.23 Hz, 2H) 6.66 (d, J = 8.46 Hz, 2H) 6.87 (dd, J = 8.64, 2.76 Hz, 1H) 7.02-7.15 (m, 2H) 7.12-7.24 (m, 2H) 7.53 (d, J = 8.46 Hz, 1H) 8.56 (s, 1H) 8.71 (d, J = 8.46 Hz, 1H) 9.62 (s, 1H) 9.92 (s, 1H); MS (ESI + ) m/z 461 (M + H) + .

Ejemplo 30 4-[2-(7-Metil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-(naftalen-1- ilmetoxi)-fenilsulfanil]-fenol Ejemplo 30A 4-[2-Am¡no-4-( na f talen- 1 -ilmetox¡)-fenilsulfanil]-fenol Una solución de 4-cloro-3-nitro-fenol se hizo reaccionar con 1-clorometil-naftaleno utilizando las condiciones descritas en el Ejemplo 10C para proporcionar 1 -(4-cloro-3-nitro-fenoximetil)-naftaleno que se trató secuencialmente utilizando los procedimientos de los Ejemplos 10D y 10E para proporcionar el producto del título.

Ejemplo 30B 4-[2-(7-Metil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-(naftalen-1- ilmetoxi)-fenilsulfanil]-fenol El producto del Ejemplo 30A se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 10B utilizando el procedimiento del Ejemplo 10F substituyendo el producto del Ejemplo 30A para el producto del Ejemplo 10E para proporcionar el compuesto del título crudo que se purificó a través de HPLC con TFA para proporcionar el compuesto del título como una sal de ácido trifluoroacético (31 mg, 25%). H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm: 2.68 (s, 3H) 5.56 (s, 2H) 6.67 (d,J = 8.82 Hz, 2H) 7.01-7.16 (m, 3H) 7.16-7.24 (m, 1H) 7.35 (s, 1H) 7.45-7.64 (m, 4H) 7.69 (d, J = 6.62 Hz, 1H) 7.87-8.02 (m, 2H) 8.05-8.14 (m, 1H) 8.59 (s, 1H) 8.74 (d, J = 8.46 Hz, 1H) 9.65 (s, 1H) 10.23 (s, 1H); MS (ESI + ) 517 ( M + H) + .

Ejemplo 31 4-[4-(3-Metoxi-benciloxi)-2-(7-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-4- ilamino)-fenilsulfanil]-fenol Ejemplo 31 A 4-[2-Amino-4-(3-metoxi-benciloxi)-fenilsulfanil]-fenol Una solución de 4-cloro-3-nitro-fenol se hizo reaccionar con 1-clorometil-3-metoxi-benceno utilizando las condiciones descritas en el Ejemplo 10C para proporcionar 1 -cloro-4-(3-metoxibenciloxi)-2-nitro-benceno que se trató secuencialmente utilizando los procedimientos de los Ejemplos 10D y 10E para proporcionar el producto del título.

Ejemplo 31 B 4-[4-(3-Metoxi-benciloxi)-2-(7-metilpirido[2,3-d]pirimidin-4- ilamino)-fenilsulfanil]-fenol El producto del Ejemplo 31A se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 10B utilizando el procedimiento del Ejemplo 10F substituyendo el producto del Ejemplo 31A para el producto del Ejemplo 10E para proporcionar un sólido, el cual se tituló con metanol para proporcionar el compuesto del título (24 mg, 26%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 9.93 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 8.71 (d, J = 8.09 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.09 Hz, 1H), 7.26-7.35 (m, 2H), 7.15 (d, J = 8.46 Hz, 1H), 7.07-7.13 (m, 2H), 6.98-7.04 (m, J = 5.15 Hz, 2H), 6.96 (s, 1H), 6.90 (dd, J = 8.09, 2.57 Hz, 1H), 6.62-6.71 (m, 2H), 5.08 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.67 (s, 3H); MS (ESI + ) m/z 497.2 (M + H)+ (ESI-) m/z 495.2(M-H)-.

Ejemplo 32 4-[2-(7-Met¡l-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-(quinolin-2- ilmeíoxi)-fenilsulfanil]-fenol Ejemplo 32A 4-{2-Amino-4-(quinolin-2-ilmetoxi)-fenilsulfanil]-fenol Una solución de 4-cloro-3-nitro-fenol se hizo reaccionar con sal de clorhidrato de 2-clorometil-quinolina utilizando las condiciones descritas en el Ejemplo 10C para proporcionar 2-(4-cloro-3-nitro-fenoximetil)-quinolina que se trató secuencialmente utilizando los procedimientos de los Ejemplos 10D y 10E para proporcionar el producto del título.

Ejemplo 32B 4-[2-(7-Meíil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-(quinolin-2- ilmetoxi)-fenilsulfanil]-fenol El producto del Ejemplo 32A se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 10B utilizando el procedimiento del Ejemplo 10F substituyendo el producto del Ejemplo 32A para el producto del Ejemplo 10E para proporcionar el compuesto del título crudo que se purificó a través de HPLC con TFA para proporcionar el compuesto del título como una sal de ácido trifluoroacético (13 mg, 27%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) d ppm: 2.75 (s, 3H) 5.39 (s, 2H) 6.62 (d, J = 8.54 Hz, 2H) 7.09 (d, J = 8.54 Hz, 2H) 7.14 (dd, J = 8.54, 2.44 Hz, 1H) 7.22-7.28 (m, 2H) 7.63 (t, J = 7.93 Hz, 1 H) 7.68 (d, J = 8.54 Hz, 1H) 7.74-7.81 (m, 1H) 7.83 (d, J = 8.54 Hz, 1H) 8.00 (t, J = 7.93 Hz, 2H) 8.44 (d, J = 8.54 Hz, 1H) 8.76 (s, 1H) 8.92 (d, J = 8.54 Hz, 1H) 9.68 (s, 1H) 11.64 (br s, 1H); MS (ESI+) 518(M + H) + .

Ejemplo 33 4-[4-(Bifenil-4-ilmetoxi)-2-(7-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-4- ilamino)-fenilsulfanil]-fenol El producto del Ejemplo 16B (forma de sal libre, 0.055 g, 0.1 mmoles), ácido fenilborónico (0.017 g, 0.14 mmoles), carbonato de cesio (0.05 g, 0.15 mmoles) y diclorobis(trifenilfosfina)paladio(ll) (0.007 g, 0.01 mmoles) se combinaron en N, N-dimetilformamida (1 mi) y se calentaron a 100°C durante 24 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se vació a hielo-agua (20 mi) y la solución resultante se acidificó con 1N ácido clorhídrico acuoso. La solución después se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 mi), los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron bajo vacío. El producto crudo se purificó a través de HPLC con TFA para proporcionar el compuesto del titulo como una sal de ácido trif luoroacético (10 mg, 15%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm: 2.67 (s, 3H), 5.16 (s, 2H), 6.60-6.72 (m, 2H), 6.98 (d, J = 8.09 Hz, 1H), 7.06-7.22 (m, 3H), 7.27-7.41 (m, 2H), 7.47 (t, J = 7.54 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.46 Hz, 3H), 7.60-7.73 (m, 4H), 8.58 (s, 1H), 8.72 (d, J = 8.09 Hz, 1H), 9.64 (s, 1H), 10.08 (s, 1H); MS (ESI + ) m/z 543 (M + H + ) + .

Ejemplo 34 4-[4-(5-Cloro-tioffen-2-ilmetoxi)-2-(7-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-4- il amino)-fenilsulfanil]-fenol Ejemplo 34A 4-[2-Amino-4-(5-cloro-tiofen-2-ilmetoxi)-fenilsulfanil]-fenol Una solución de 4-cloro-3-nitro-fenol se hizo reaccionar con 2-cloro-5-clorometil-tiofeno utilizando las condiciones descritas en el Ejemplo 10C para proporcionar 2-cloro-5-(4-cloro-3-nitrofenoximetil)-tiofeno que se trató secuencialmente utilizando los procedimientos de los Ejemplos 10D y 10E para proporcionar el producto del título.

Ejemplo 34B 4-[4-(5-Cloro-tiofen-2-ilmetox¡)-2-(7-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-4- ilamino)-fenilsulf anil]-fenolf enilsulfanil]-fenol El producto del Ejemplo 34A se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 10B utilizando el procedimiento del Ejemplo 10F substituyendo el producto del Ejemplo 34A para el producto del Ejemplo 10E para proporcionar el compuesto del título crudo que se purificó a través de HPLC con TFA para proporcionar el compuesto del titulo como una sal de ácido trifluoroacético (6.6 mg, 10%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm: 2.72 (s, 3H) 5.25 (s, 2H) 6.65 (d, J = 8.46 Hz, 2H) 6.97-7.14 (m, 4H) 7.19 (d, J = 8.46 Hz, 2H) 7.72 (d, J = 8.09 Hz, 1H) 8.71 (s, 1H) 8.84 (d, J = 8.46 Hz, 1H) 9.69 (s, 1H) 11.01 (br s, 1H); MS (ESI + ) m/z 543 (M + H) + .

Ejemplo 35 4-[4-(4-Fluoro benciloxi)-2-(7 metil-pirido[2,3-d]pirimidin-4- ilamino)fenilsulfanil]-fenol Ejemplo 35A 4-[2-Amino-4-(4-fluoro benciloxi) fenilsulfanilj-fenol Una solución de 4-cloro-3-nitro-fenol se hizo reaccionar con 1-bromometil-4-fluoro-benceno utilizando las condiciones descritas en el Ejemplo 10C para proporcionar 1 -cloro-4-(4-f luoro-benciloxi)-2-nitrobenceno que se trató secuencialmente utilizando los procedimientos de los Ejemplos 10D y 10E para proporcionar el producto del título.

Ejemplo 35B 4-[4-(4-Fluoro-benciloxi)-2-(7-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-4- ilamino)-fenilsulfanil]-fenol El producto del Ejemplo 35A se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 10B utilizando el procedimiento del Ejemplo 10F substituyendo el producto del Ejemplo 35A para el producto del Ejemplo 10E para proporcionar el compuesto del título crudo que se purificó a través de HPLC con TFA para proporcionar el compuesto del título como una sal de ácido trif luoroacético (40 mg, 41%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm: 2.69 (s, 3H) 5.09 (s, 2H) 6.65 (m, 2H) 6.97 (dd, J = 8.64, 2.39 Hz, 1H) 7.09 (m, 2H) 7.21 (m,4H)7.50, (m, 2H) 7.61 (d, J = 8.46 Hz, 1H) 8.61 (s, 1H) 8.75 (d, J = 8.46 Hz, 1H) 9.65 (s, 1H) 10.41 (s, 1H); MS (ESI + ) m/z 485 (M + H) + .

Ejemplo 36 3-[4-(4-Hidroxi-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin- 4-ilamino)-fenoximetil] benzonitrilo Ejemplo 36A 4-ftfletil-3-oxo-pentanal, sal de sodio Un matraz de 100ml secado con llamas equipado con un embudo de adición de 25-ml se purgó con gas nitrógeno y se cargó con éter dietílico anhidro (40 mi) seguido por la adición de tiras de sodio (1.65 g, 0.0725 mol). La mezcla de reacción se enfrió a una temperatura de baño de hielo/agua y se agregó, lentamente gota a gota, una solución de metil isopropil cetona (6.244 g, 0.0725 mol) y formiato de etilo (5.481 g, 0.0725 mol) en éter dietílico anhidro (5 mi) durante 1.5 horas, a 0°C. Después de que se completó la adición, el baño de enfriamiento se removió y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después se agregó éter adicional (10 mi) para romper el precipitado resultante, y el sólido se aisló rápidamente a través de filtración a vacío. El sólido se enjuagó con pequeñas cantidades de éter y después se secó en un desecador a vacío durante 1 hora para proporcionar el producto del título como un sólido blanquecino (5.35 g, 54% rendimiento). Este material se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.

Ejemplo 36B 6-lsopropil-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-3-carbonitrilo A una solución del producto del Ejemplo 36A (5.35 g, 0.0393 mol) y 2-cianoacetamida (3.47 g, 0.0413 mol) en agua (35 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. A esta mezcla se agregaron 2.5 mi de una solución de acetato de piperidina (preparada a partir de 9.8 mi de piperidina, 6 mi de ácido acético y 10 mi de agua), y la solución se calentó bajo reflujo durante 2 horas. La mezcla después se enfrió a temperatura ambiente y se llevó a un pH de 4 a través de la adición de ácido acético glacial. El sólido amarillo claro se asiló a través de filtración a vacío, se enjuagó con agua (2 x 30 mi), y se secó bajo vacío para proporcionar el producto del título (4.36 g, 68%).

Ejemplo 36C 2-Bromo-6-isopropil-nicotinonitr¡lo Una solución del producto del Ejemplo 36B (4.35 g, 0.0269 mol), bromuro de tetrabutilamonio (10.4 g, 0.0323 mol) y pentóxido de fósforo (8.01 g, 1.05 mol) en tolueno (80 mi) se calentó bajo reflujo durante 5 horas. La mezcla de reacción después se enfrió a temperatura ambiente, agua (80 mi) se agregó, y la mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con tolueno (20 mi) y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se lavó con tolueno (50 mi) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 mi), se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron, y se concentraron bajo vacío para proporcionar el producto del título como un aceite amarillo (5.64 g, 93%).

Ejemplo 36D 2-Amino-6-isopropil-nicotinonitrilo Una solución del producto del Ejemplo 36C (21 g, 0.093 mol) amoníaco líquido (250 mi) en 500 mi de etanol se hicieron reaccionar en un recipiente a alta presión sellado a 130°C durante 20 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo vacío y el residuo se molió a un polvo fino, después se lavó con agua (2 x 50 mi) y se secó en un horno de vacío durante 24 horas para proporcionar el compuesto del título como un sólido beige (14 g, 93%).

Ejemplo 36E N'-(3-Ciano-6-isopropil-piridin-2-il)-N-N dimetil-formamidina Una solución del producto del Ejemplo 36D ( 7.1 g , 0.044 mol) y ?,?-Dimetilformamida dimetil acetal (6.44 mi, 0.0484 mol) en tolueno (100 mi) se calentó a reflujo durante 3 horas. La solución resultante se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo vacío para proporcionar el compuesto del título (9.5 g, 100%) como un aceite café espeso que se solidificó después de reposo. Aunque este material pareció ser puro a través de NMR, contuvo pequeñas cantidades de impurezas altamente coloreadas. Se pudo cromatograf iar sobre gel de sílice (gradiente acetato de etilo/hexano) para proporcionar un aceite ligeramente amarillo, que se solidificó después de reposo (aproximadamente 70% recuperación a partir de cromatografía).

Ejemplo 36F 3-(4-Cloro-3-nitro-fenoximetil)-benzonitrilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 10C substituyendo 3-bromometil-benzonitrilo para 1 -clorometil-4-metoxi-benceno (0.813 g, 98%).

Ejemplo 36G 3-[4-(4-Hidroxi-fenilsulfanil)-3-nitro-fenoximetil]-benzonitrilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 10D substituyendo 3-(4-Cloro-3-nitro-fenoximetil)-benzonitrilo para 1-Cloro-4-(4-metoxi-benc i loxi)-2-n i tro-benceno (1.07 g, 100%).

Ejemplo 36H 3-[3-Amino-4-(4-hidroxi-fen¡lsulfanil)-fenoximetil]-benzonitrilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 10E substituyendo 3-[4-(4-Hidroxi-fenilsulfanil)-3-nitro fenoximetilj-benzonitrilo para 4-[4-(4-Metoxi-benciloxi)-2-nitro-fenilsulfanil]-fenol (0.97 g, 98%).

Ejemplo 361 3-[4-(4-H¡droxi-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin- 4-ilamino)-fenoximetil]-benzonitrilo Una solución del producto del Ejemplo 36E (47.4 mg, 0.219 mmoles), y el producto del Ejemplo 36H (76.3 mg, 0.219 mmoles) en ácido acético (1 mi) se agitó en un baño de aceite pre-calentado a 130°C durante 15 minutos. La mezcla después se enfrió a temperatura ambiente, el ácido acético se removió bajo vacío, y el residuo resultante se purificó a través de HPLC de preparación de fase inversa en una columna de Waters Symmetry C8 (25mm x 100mm, 7pm tamaño de partícula) utilizando un gradiente de 10% a 100% acetonitrilo/0.1 % ácido trifluoroacético en agua durante 8 minutos (10 minutos tiempo de corrida) a una velocidad de flujo de 40ml/min para proporcionar el compuesto del título como una sal de ácido trifluoroacético (14 mg, 10%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm: 10.94 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 8.88 (d, J = 8.46 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.72-7.87 (m, 3H), 7.62 (t, J = 7.72 Hz, 1H), 7.15-7.28 (m, J = 8.82 Hz, 2H), 7.08-7.15 (m, 2H), 6.99-7.06 (m, 1H), 6.61-6.72 (m, 2H), 5.18 (s, 2H), 3.19-3.30 (m, 1H), 1.34 (d, J = 6.99 Hz, 6H); MS(ESI) m/z 520.3 (M + H) + , (ESI-) m/z 518.3 (M-H)-.

Ejemplo 37 4-[2-(7-lsopropil-pirido[2,3-dipirimidin-4-ilamino)-4-(2-metoxi benciloxi)-fen¡lsulfanil] -fenol Ejemplo 37A 4-[2-Amino-4-(2-metoxi benciloxi)-fenilsulfanil]-fenol Una solución de 4-cloro-3-nitro-fenol se hizo reaccionar con 1-Bromometil-2-metil-benceno utilizando las condiciones descritas en el Ejemplo 10C para proporcionar 1 -Cloro-4-(2-metil-benciloxi)-2-nitrobenceno que se trató secuencialmente utilizando los procedimientos de los Ejemplos 10D y 10E para proporcionar el producto del título.

Ejemplo 37B 4-[2-(7-lsopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-(2-metoxi- benciloxi)-fenilsulfanil]-fenol El producto del Ejemplo 37A se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 36E utilizando el procedimiento del Ejemplo 361 substituyendo el producto del Ejemplo 37A para el producto del Ejemplo 36H para proporcionar un sólido, el cual se tituló con metanol para proporcionar el compuesto del título (31 mg, 31%). 1H N R (500 MHz, DMSO-D6) d ppm: 9.88 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 8.73 (d, J = 5.49 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.58 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 7.63, 1.53 Hz, 1H), 7.31-7.37 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.18 (d, J = 6.10 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.54 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 7.93 Hz, 1H), 6.97 (t, J = 7.32 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.67 (d, J = 8.54 Hz, 2H), 5.06 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.16-3.25 (m, 1H), 1.33 (d, J = 6.71 Hz, 6H); MS (ESI + ) m/z 525.2 (M + H)+ (ESI-) m/z 523.2 (M-H)-.

Ejemplo 38 4-[2-(7-lsopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-(4-metoxi- benciloxi)-fenilsulfanil] -fenol El producto del Ejemplo 10E se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 36E siguiendo el procedimiento del Ejemplo 36I substituyendo el producto del Ejemplo 10E para el producto del Ejemplo 36H para proporcionar un sólido, el cual se tituló con metanol para proporcionar el compuesto del título (43 mg, 49%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm: 9.93 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 8.75 (d, J = 8.46 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.09 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.46 Hz, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.05-7.19 (m, 3H), 6.85-7.00 (m, 3H), 6.67 (d, J = 8.82 Hz, 2H), 5.02 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.14-3.28 (m, 1H), 1.32 (d, J = 6.62 Hz, 6H)¡ MS (ESI + ) m/z 525.3 (M + H)+ (ESI-) m/z 523.3 (M-H)-.

Ejemplo 39 4-[2-(7-lsopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-(1-fenil- etoxi)-fenilsulfanil]-fenol Ejemplo 39A 4-[2-Amino-4-(1-fenil-etoxi)-fenilsulfanil]-fenol Una solución de 1 -(3-f luoro-fenil)-etanol se convirtió a 1-(1-Bromo-etil)-3-fluoro-benceno utilizando las condiciones descritas en el Ejemplo 22A que se trató secuencialmente utilizando los procedimientos de los Ejemplos 22B-22D para proporcionar el producto del título.

Ejemplo 39B 4-[2-(7-lsopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-(1-fenil- etoxi)-fenilsulfanil]-fenol El producto del Ejemplo 39A se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 36E siguiendo el procedimiento del Ejemplo 36I substituyendo el producto del Ejemplo 39A para el producto del Ejemplo 36H para proporcionar el compuesto del título crudo que se purificó a través de HPLC con TFA para proporcionar el compuesto del título como una sal de ácido trif luoroacético. 1H NMR (300 IVIHz, DMSO-D6) d ppm: 1.34 (d, J = 6.99 Hz, 6H) 1.55 (d, J = 6.25 Hz, 3H) 3.14-3.29 (m, 1H) 5.49 (q, J = 6.37 Hz, 1H) 6.63 (d, J = 8.82 Hz, 2H) 6.89 (dd, J = 8.82, 2.57 Hz, 1H) 7.09 (dd, J = 9.01, 2.76 Hz, 3H) 7.19-7.48 (m, 6H) 7.75 (d, J = 8.82 Hz, 1H) 8.67 (s, 1H) 8.83 (d, J = 8.46 Hz, 1H) 9.67 (s, 1H) 10.85 (s, 1H); MS ESI+ (m/z) 509, ESI- {miz) 507.

Ejemplo 40 4-[4-[1-(4-Bromo-fenil)-etoxi]-2-(7-isopropil-pirido[2,3- d]pirimidin-4-ilamino)-fenilsulfanil1 - fenol El producto del Ejemplo 22D (211 mg, 0.506 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 36E (109 mg, 0.506 mmoles) siguiendo el procedimiento del Ejemplo 36I substituyendo el producto del Ejemplo 22D para el producto del Ejemplo 36H para proporcionar el compuesto del título crudo que se purificó a través de HPLC con TFA para proporcionar el compuesto del título como una sal de ácido trifluoroacético .(150 mg, 42%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm: 10.87 (br s,1H) 9.68 (s,1H) 8.83 (d, J = 8.45 Hz, 1H) 8.67 (s, 1 H) 7.75 (d, J = 7.72 Hz, 1H) 7.55d, J = 8.46 Hz, 2H) 7.37 (d, J = 8.46 Hz, 2H) 7.09 (m, 4H) 6.89 (dd, J = 8.46 Hz, J = 2.20 Hz, 1H) 6.66 (d, J = 8.82 Hz, 2H) 5.50 (q, J = 6.25 Hz, 2H) 3.25 (sept, J = 6.99 Hz, 1H) 1.53 (d, J = 6.25 Hz, 3H) 1.34 (d, J = 6.99 Hz, 6H). MS (ESI+) m/z 587, 589 (M + H-TFA) + ; (ESI-) m/z 585, 587 (M-H-TFA)- .

Ejemplo 41 4-(4-[1 -(3-Fluoro-fenil)-etoxi]-2-(7-isopropil-pirido[2,3- d]pirimidin-4-ilamino)-fenilsulfanil] -fenol El producto del Ejemplo 24A (197 mg, 0.555 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 36E (120 mg, 0.555 mmoles) siguiendo el procedimiento del Ejemplo 36I substituyendo el producto del Ejemplo 24A para el producto del Ejemplo 36H para proporcionar el compuesto del título crudo que se purificó a través de HPLC con TFA para proporcionar el compuesto del título como una sal de ácido trifluoroacético (100 mg, 28%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm:1.34 (d, J = 6.99 Hz, 6H) 1.55 (d, J = 6.62 Hz, 3H) 3.19-3.32 (m, J = 13.70, 6.94, 6.94 Hz, 1H) 5.53 (q, J = 6.62 Hz, 1H) 6.64 (d, J = 8.46 Hz, 2H) 6.91 (dd, ./ = 8.82, 2.57 Hz, 1H) 7.09 (d, J = 8.46 Hz, 5H) 7.19-7.29 (m, 2H) 7.39 (dd, J = 8.09, 5.88 Hz, 1H) 7.78 (d, J = 8.46 Hz, 1H) 8.68 (s, 1H) 8.85 (d, J = 8.46 Hz, 1H) 9.70 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 527 (M + H) + Ejemplo 42 4-[2-(7-lsopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-(3- trifluoromet il-benciloxi)-fenilsulfanil]-fenol El producto del Ejemplo 26A se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 36E siguiendo el procedimiento del Ejemplo 361 substituyendo el producto del Ejemplo 26A para el producto del Ejemplo 36H para proporcionar el compuesto del título crudo que se purificó a través de HPLC con TFA para proporcionar el compuesto del título como una sal de ácido trifluoroacético (22 mg, 21%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm: 1.34 (d, J = 6.99 Hz, 6H), 5.22 (s, 2H), 6.65 (d, J = 8.46 Hz, 2H), 7.01-7.13 (m, 3H), 7.20 (d, J = 8.82 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 7.35 Hz, 1H), 7.70-7.82 (m, 4H), 8.68 (s, 1H), 8.87 (d, J = 8.46 Hz, 1H), 9.68 (s, 1H); MS ESI+ m/z 563 (M + H) + ,ESI- m/z 561 (M-H)-.

Ejemplo 43 4-[4-(3-Fluoro-benciloxi)-2-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4- ilamino)-fenilsulfanil]-fenol El producto del Ejemplo 57D se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 36E siguiendo el procedimiento del Ejemplo 36I substituyendo el producto del Ejemplo 57D para el producto del Ejemplo 36H para proporcionar el compuesto del título crudo que se purificó a través de HPLC con TFA para proporcionar el compuesto del título como una sal de ácido trifluoroacético (26 mg, 51%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm: 1.35 (d, J = 6.99 Hz, 6H) 3.28 (m, 1H) 5.14 (s, 2H) 6.65 (m, 2H) 7.16 (m, 8H) 7.44 (m, 1H) 7.81 (d, J = 8.46 Hz, 1H) 8.73 (s, 1H) 8.90 (d, J = 8.46 Hz, 1H) 9.69 (s, 1H) 11.08 (s, 1H); MS (ESI + ) m/z 513 (M + H) + .

Ejemplo 44 4-[4-(4-Fluoro-benciloxi)-2-(7-isopropil-pirido[2,3-djpirimidin-4- ilamino)-fenilsulfanil]-fenol El producto del Ejemplo 35A se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 36E utilizando el procedimiento del Ejemplo 361 substituyendo el producto del Ejemplo 35A para el producto del Ejemplo 36H para proporcionar el compuesto del título crudo que se purificó a través de HPLC con TFA para proporcionar el compuesto del título como una sal de ácido trifluoroacético (23 mg, 45%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm: 1.35 (d, J = 6.99 Hz, 6H) 3.26 (m, 1H) 5.09 (s, 2H) 6.62 (m, 2H) 7.14 (m, 7 H )7.48( m , 2 H )7.81 (d, J = 8.46 Hz, 1H) 8.73 (s, 1H) 8.90 (d, J = 8.46 Hz, 1H) 9.68 (s, 1H) 11.12 (s, 1H); MS (ESI + ) m/z 513 (M + H) + .

Ejemplo 45 4-[4-[1-(4-Fluoro-fenil)-etoxi]-2-(7-isopropil-pirido[2,3-d]- pirimidin-4-il amino)-fenilsulfanil]-fenol El producto del Ejemplo 23A (180 mg, 0.510 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 36E (110 mg, 0.510 mmoles) siguiendo el procedimiento del Ejemplo 36I substituyendo el producto del Ejemplo 23A para el producto del Ejemplo 36H para proporcionar el compuesto del título crudo que se purificó a través de HPLC con TFA para proporcionar el compuesto del título como una sal de ácido trifluoroacético (35 mg, 12%). H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm: 1.35 (d, J = 6.99 Hz, 6H) 1.54 (d, J = 6.62 Hz, 3H) 3.23-3.34 (m, 1H) 5.52 (q, J = 5.88 Hz, 1H) 6.63 (d, J = 8.82 Hz, 2H) 6.94 (dd, J = 8.82, 2.57 Hz, 1H) 7.08 (m, J = 8.82 Hz, 4H) 7.14 (d, J=4.78 Hz, 1H) 7.17-7.21 (m, 1H) 7.41-7.49 (m, 2H) 7.86 (d, J = 8.82 Hz, 1H) 8.76 (s, 1H)8.91 (d, J = 8.46 Hz, 1H); S (ESI + ) m/z 527 (M + H) + .

Ejemplo 46 4-[2-(7-lsopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-(3-metoxi- benciloxi)-fenilsulfanil]-fenol El producto del Ejemplo 31A se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 36E utilizando el procedimiento del Ejemplo 36I substituyendo el producto del Ejemplo 31A para el producto del Ejemplo 36H para proporcionar el compuesto del título crudo que se purificó a través de HPLC con TFA para proporcionar el compuesto del titulo como una sal de ácido trifluoroacético (23 mg, 45%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm: 10.98 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 8.88 (d, J = 8.09 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.09 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 8.09 Hz, 1H), 7.15-7.24 (m, J = 8.82 Hz, 2H), 7.06-7.15 (m, 2H), 6.95-7.05 (m, J = 6.62 Hz, 3H), 6.90 (dd, J = 7.72, 2.21 Hz, 1H), 6.54-6.73 (m, 2H), 5.09 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.19-3.28 (m, 1H), 1.34 (d, J = 6.99 Hz, 6H); MS (ESI + ) m/z 525.2 ( + H)+ (ESI-) m/z 523.2( -H)-.

Ejemplo 47 4-[4-(3-Bromo-benciloxi)-2-(7-isopropil-pirido[2,3-d3pirimidin-4- ilamino)-fenilsulfanil]- fenol El producto del Ejemplo 15A se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 36E utilizando el procedimiento del Ejemplo 361 substituyendo el producto del Ejemplo 15A para el producto del Ejemplo 36H para proporcionar el compuesto del titulo crudo que se purificó a través de HPLC con TFA para proporcionar el compuesto del título como una sal de ácido trifluoroacético (16 mg, 28%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm: 1.33 (d, J = 6.62 Hz, 6H) 3.21 (m, 1H) 5.13 (s, 2H) 6.68 (d, J = 8.82 Hz, 2H) 6.95 (dd, J = 8.64, 2.76 Hz, 1H) 7.12 (m, 3H) 7.34 (m, 2H) 7.50 (m, 2H) 7.60 (d, J = 8.82 Hz, 1H) (S, 1H) 8.57 (s, 1H) 8.76 (d, J = 8.46 Hz, 1H) 9.65 (s, 1H) 9.95 (s, 1H); MS (ESI + ) m/z 573, 575 (M + H) + .

Ejemplo 48 [4-(4-Bromo-benciloxi)-2-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4- ilamino)-fenilsulfanil]-fenol El producto del Ejemplo 16A se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 36E utilizando el procedimiento del Ejemplo 36I substituyendo el producto del Ejemplo 16A para el producto del Ejemplo 36H para proporcionar el compuesto del título crudo que se purificó a través de HPLC con TFA para proporcionar el compuesto del título como una sal de ácido trifluoroacético (28 mg, 49%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm: 1.32 (d, J = 6.99 Hz, 6H) 3.22 (m, 1H) 5.10 (s, 2H) 6.67 (d, J = 8.46 Hz, 2H) 6.94 (dd, J = 8.82, 2.57 Hz, 1H) 7.12 (m, 3H) 7.28 (d, J = 2.57 Hz, 1H) 7.41 (d, J = 8.46 Hz, 2H) 7.59 (m, 3H) 8.56 (s, 1H) 8.75 (d, J = 8.46 Hz, 1H) 9.65 (s, 1H) 9.94 (s, 1H); MS (ESI + ) m/z 573, 575 ( + H) + .

Ejemplo 49 4-[4-(4-Hidroxi-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin- 4-¡lamino)-fenoximet¡l]-benzon¡trilo El producto del Ejemplo 21A se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 36E utilizando el procedimiento del Ejemplo 36I substituyendo el producto del Ejemplo 21A para el producto del Ejemplo 36H para proporcionar el compuesto del título crudo que se purificó a través de HPLC con TFA para proporcionar el compuesto del título como una sal de ácido trifluoroacético (32 mg, 26%). 1H NMR (300 Hz, DMSO-D6) d ppm: 10.91 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 8.87 (d, J = 9.19 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.09 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.46 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.46 Hz, 2H), 7.15-7.26 (m, J = 8.82 Hz, 2H), 7.08-7.15 (m, 2H), 7.01 (d, J = 8.82 Hz, 1H), 6.58-6.72 (m, 2H), 5.23 (s, 2H), 3.20-3.31 (m, 1H), 1.34 (d, J = 6.99 Hz, 6H); MS (ESI + ) m/z 520.2 ( + H)+ (ESI-) m/z 518.2 (M-H)-.

Ejemplo SO 2-[4-(4-H¡drox¡-fenilsulfanil)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pir¡midin 4-ilamino)-fenoximetil]-benzonitrilo El producto del Ejemplo 20A se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 36E utilizando el procedimiento del Ejemplo 36I substituyendo el producto del Ejemplo 20A para el producto del Ejemplo 36H para proporcionar el compuesto del título crudo que se purificó a través de HPLC con TFA para proporcionar el compuesto del título como una sal de ácido trifluoroacético (11 mg, 9%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm: 11.30 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.93 (d, J = 8.82 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.92 (d, J = 7.35 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.82 Hz, 1H), 7.72-7.80 (m, 2H), 7.59 (ddd, J = 7.72, 6.25, 2.58 Hz, 1H), 7.19-7.28 (m, 2H), 7.06-7.17 (m, 3H), 6.64-6.69 (m, 2H), 5.25 (s, 2H), 3.22-3.33 (m, 1H), 1.35 (d, J = 6.99 Hz, 6H); MS (ESI + ) m/z 520.2 (M + H)+ (ESI-) m/z 518.2 (M-H)-.

Ejemplo 51 4-[4-Benciloxi-2-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)- fenilsulfanil]-fenol El producto del Ejemplo 27A se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 36E utilizando el procedimiento del Ejemplo 36I substituyendo el producto del Ejemplo 27A para el producto del Ejemplo 36H para proporcionar un sólido, el cual se tituló con metanol para proporcionar el compuesto del titulo. H N R (300 MHz, DMSO-D6) d ppm: 1.32 (d, J = 6.62 Hz, 6H) 3.10-3.30 (m, 1H) 5.11 (s, 2H) 6.67 (d, J = 8.82 Hz, 2H) 6.90-6.99 (m, 1 H) 7.07-7.19 (m, 1H) 7.11 (d, J = 8.82 Hz, 2H) 7.23-7.52 (m, 6H) 7.59 (d, J = 8.09 Hz, 1H) 8.56 (s, 1H) 8.75 (d, J = 8.09 Hz, 1H) 9.64 (s, 1H) 9.95 (s; 1H); MS (DCI/NH3) m/z 495 (M + H) + .

Ejemplo 52 3-[3-[7-(1-Hidroxi-1-metil-etil)-pirido[2,3-d]pirimid¡n-4-ilamino]-4- (4-hidroxi-fenilsulfanil)-fenoximetil]-benzonitrilo El producto del Ejemplo 36E (45.9 mg, 0.212 mmoles) y el producto del Ejemplo 36H (73.5 mg, 0.212 mmoles) en ácido acético (1 mi) se calentaron gradualmente de temperatura ambiente a 130°C en un baño de aceite durante un período de 15 minutos, seguido por calentamiento a 130°C durante 1.5 horas más. La mezcla después se enfrió a temperatura ambiente, se concentró bajo vacío para proporcionar el compuesto del título crudo que se purificó a través de HPLC de preparación de fase inversa en una columna Waters Symmetry C8 (25mm x 100mm, 7 m tamaño de partícula) utilizando un gradiente de 10% a 100% acetonitrilo/0.1 % ácido trif luoroacético en agua durante 8 minutos (10 minutos tiempo de corrida) a una velocidad de flujo de 40ml/min para proporcionar el compuesto del título como la sal de ácido trifluoroacético (22 mg, 20%). H NMR (300 MHz, DMSO-de) d ppm: 11.76 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 9.06 (d, J = 8.09 Hz, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.46 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.75-7.88 (m, 2H), 7.63 (t, J = 7.72 Hz, 1H), 7.21-7.26 (m, 1H), 7.19 (d, J = 2.57 Hz, 1H), 7.07-7.15 (m, 3H), 6.64 (d, J = 8.46 Hz, 2H), 5.18 (s, 2H), 1.56 (s, 6H); S (ESI) m/z 536.2 (M + H) + , (ESI-) m/z 534.2 (M-H)-.

Ejemplo 53 2-[3-[7-(1-Hidroxi-1-metil-etil)-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilam (4-hidroxi-fenilsulfanil)-fenox¡metil] benzonitrilo El producto del Ejemplo 20A se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 36E utilizando el procedimiento del Ejemplo 52 substituyendo el producto del Ejemplo 20A para el producto del Ejemplo 36H para proporcionar el compuesto del título crudo que se purificó a través de HPLC con TFA para proporcionar el compuesto del título como una sal de ácido trifluoroacético (11 mg, 11%). H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm: 11.73 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 9.05 (d, J = 8.46 Hz, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.20 (d, 5 = 8.82 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 7.35 Hz, 1H), 7.69-7.84 (m, 2H), 7.54-7.64 (m, 1H), 7.23-7.27 (m, 1H), 7.21 (d, J = 2.57 Hz, 1H), 7.10-7.17 (m, 3H), 6.64-6.69 (m, 2H), 5.25 (s, 2H), 1.56 (s, 6H); MS (ESI + ) m/z 536.2 (M + H)+ (ESI-) m/z 534.3 (M-H).

Ejemplo 54 4-[3-[7-(1-Hidroxi-1-metil-etil)-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino]-4- (4- idroxi-fenilsulfanil)-fenoximetil]-benzonitri!o El producto del Ejemplo 21A se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 36E utilizando el procedimiento del Ejemplo 52 substituyendo el producto del Ejemplo 21A para el producto del Ejemplo 36H para proporcionar el compuesto del título crudo que se purificó a través de HPLC con TFA para proporcionar el compuesto del título como una sal de ácido trifluoroacético (10 mg, 10%). 1H N R (300 MHz, DMSO-D6) d ppm: 11.64 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.82 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.09 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.46 Hz, 2H), 723 (d, J = 8.82 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 2.57 Hz, 1H), 7.04-7.15 (m, 3H), 6.62-6.69 (m, 2H), 5.23 (s, 2H), 2.54 (s, 1H), 1.56 (s, 6H); MS (ESI + ) m/z 536.2 (M + H)+ (ESI-) m/z 534.2 (M-H)-.

Ejemplo 55 4-[2-[7-(1-Hidroxi-1-metil-etil)-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino]-4- (2-metox¡-benciloxi)-fenilsulfanil] -fenol El producto del Ejemplo 37A se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 36E utilizando el procedimiento del Ejemplo 52 substituyendo el producto del Ejemplo 37A para el producto del Ejemplo 36H para proporcionar un sólido, el cual se tituló con metanol para proporcionar el compuesto del título (8 mg, 8%). H NMR (300 MHz, D SO-D6) d ppm: 11.81 (s, 1H), 9.40-9.95 (m, 1H), 9.06 (d, J = 8.46 Hz, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.46 Hz, 1H), 7.31-7.44 (m, 2H), 7.25 (d, J = 8.46 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 2.57 Hz, 1H), 7.02-7.14 (m, 4H), 6.97 (t, J = 7.54 Hz, 1H), 6.61-6.67 (m, 2H), 5.05 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.54 (s, 1H), 1.56 (s, 6H); S (ESI + ) m/z 541.2 (M + H)+ (ESI-) m/z 539.2 (M-H)-.

Ejemplo 56 4-{4-(4-Bromo-benciloxi)-2-[7-(1-hidroxi-1-metil-etil)-pirido[2,3-d]- pirimidin-4-ilamino]-fenilsulf anil)-fenol El producto del Ejemplo 16A se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 36E utilizando el procedimiento del Ejemplo 52 substituyendo el producto del Ejemplo 16A para el producto del Ejemplo 36H para proporcionar el compuesto del título crudo que se purificó a través de HPLC con TFA para proporcionar el compuesto del título como una sal de ácido trif luoroacético (8 mg, 13%). 1H NMR (300 Hz, DMSO-D6) d ppm: 1.55 (s, 6H) 2.08 (s, 1H) 5.10 (s,2H) 6.65 (d, J = 8.46 Hz, 2H) 7.13 (m, 5H) 7.41 (d, J = 8.46 Hz, 2H) 7.60 (d, J = 8.09 Hz, 2H) 8.15 (d, J = 8.46 Hz, 1H) 8.77 (s, 1H) 9.00 (d, J = 8.46 Hz, I H) 9.70 (s, 1H) 11.43 (s, 1H); MS (ESI + ) m/z 589, 591 ( + H) + .

Ejemplo 57 4-[4-(3-Fluoro-benciloxi)-2-(pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)- fenilsulfaniljfenol Ejemplo S7A N'-(3-Ciano-pirid¡n-2-il)-N,N-dimetil-formamidina Una solución de 2-amino-nicotinonitrilo (5 g, 42 mmoles) y N,N-dimetilformamida dimetil acetal (6.13 mi, 46.2 mmoles) en tolueno (20 mi) se calentó a reflujo durante 3 horas. Después se enfrió a temperatura ambiente, la solución se concentró bajo vacío para proporcionar el compuesto del título (7.3 g, 100%).

Ejemplo 57B 1-Cloro-4-(3-fluoro benciloxi)-2-nitro-benceno El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 10C substituyendo 1 -Bromometil-3-f luoro-benceno para 1 -clorometil-4-rnetoxi-benceno (0.56 g, 100%).

Ejemplo 57C [4-(3 Fluoro-benciloxi)-2-nitro fenilsulfanil]-fenol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 10D substituyendo 1 -Cloro-4-(3-f luoro-benciloxi)-2-nitro-benceno para 1-Cloro-4-(4-metoxi-benciloxi)-2-nitrobenceno (0.57 g, 77%).

Ejemplo 57D 4-[2-Amino-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenilsulfanil}-fenol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 10E substituyendo 4-{4-(3-Fluoro-benciloxi)-2-nitro-fenilsuif anil]-fenol para 4-[4-(4-Metoxi-benciloxi)-2-nitrofenilsulfanil}-fenol (0.501 g, 96%).

Ejemplo 57E 4-[4-(3-Fluoro benciloxi)-2-(pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino) fenilsulfanilj-fenol Una solución del producto del Ejemplo 57A (35 mg, 0.2 mmoles) y el producto del Ejemplo 57D (68 mg, 0.2 mmoles) en ácido acético (1 mi) se calentó gradualmente de temperatura ambiente a 130°C en un baño de aceite durante un período de 15 minutos, seguido por calentamiento a 130°C durante 1.5 horas más. La mezcla después se enfrió a temperatura ambiente, se concentró bajo vacío para proporcionar el compuesto del título crudo que se purificó a través de HPLC de preparación de fase inversa en una columna Waters Symmetry C8 (25mm x 100mm, 71. tm tamaño de partícula) utilizando un gradiente de 10% a 100% acetonitrilo/0.1 % ácido trif luoroacético en agua durante 8 minutos (10 minutos tiempo de corrida) a una velocidad de flujo de 40ml/min para proporcionar el compuesto del título como la sal de ácido trifluoroacético (28 mg, 30%). 1H NMR (300 Hz, DMSO-de) d ppm: 5.14 (s, 2H) 6.65 (m, 2H) 7.14 (m, 8H) 7.49 (m, 1H) 7.66 (m, 1H) 8.61 (s, 1H) 8.88 (d, J = 7.47 Hz, 1H) 9.07 (s, 1H) 9.65 (s, 1H) 10.34 (s, 1H); MS (ESI) m/z 471 (M + H) + .

Ejemplo 58 Í-(2-Metil-benciloxi)-2-(pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino) fenilsulfanil]-fenol El producto del Ejemplo 17A se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 57A utilizando el procedimiento del Ejemplo 57E substituyendo el producto del Ejemplo 17A para el producto del Ejemplo 57D para proporcionar el compuesto del título crudo que se purificó a través de HPLC con TFA para proporcionar el compuesto del título como una sal de ácido trifluoroacético (50 mg, 54%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm: 2.31 (s, 3H) 5.09 (s, 2H) 6.66 (m, 2H) 7.01 (m, 1H) 7.19 (m, 7H) 7.42 (d, J = 6.99 Hz, 1H) 7.71 (dd, J = 7.91, 4.23 Hz, 1H) 8.63 (s, 1H) 8.89 (d, J = 7.35 Hz, 1H) 9.09 (s, 1H) 9.66 (s, 1H) 10.50 (s, 1H); MS (ESI + ) m/z 467 (M + H) + .

Ejemplo 59 4-[4-(4-Metil-benciloxi)-2-(pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)- f enilsulf anil]-f enol El producto del Ejemplo 19A se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 57A utilizando el procedimiento del Ejemplo 57E substituyendo el producto del Ejemplo 19A para el producto del Ejemplo 57D para proporcionar el compuesto del título crudo que se purificó a través de HPLC con TFA para proporcionar el compuesto del título como una sal de ácido trifluoroacético (45 mg, 48%). H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm: 2.30 (s, 3H) 5.05 (s, 2H) 6.65 (m, 2H) 7.10 (m, 7H) 7.33 (d, J = 8.07 Hz, 2H) 7.69 (dd, J = 8.27, 4.23 Hz, 1H) 8.62 (s, 1H) 8.87 (d, J = 7.72 Hz, 1 H) 9.07 (s, 1H) 9.64 (s, 1H) 10.42 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 467 (M + H) + .

Ejem pío 60 4-[4-(2-Bromo-benciloxi)-2-(pirido[2,3-d]pirimidin-4-il amino)- fenilsulfanil]-fenol El producto del Ejemplo 14A se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 57A utilizando el procedimiento del Ejemplo 57E substituyendo el producto del Ejemplo 14A para el producto del Ejemplo 57D para proporcionar el compuesto del título crudo que se purificó a través de HPLC con TFA para proporcionar el compuesto del título como una sal de ácido trifluoroacético (40 mg, 38%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm: 5.13 (s, 2H) 6.66 (m, 2H) 6.99 (d, J = 8.43 Hz, 1 H) 7.15 (m,3H)7.35 (m, 3H) 7.64 (m, 3H) 8.60 (s, 1H) 8.85 (d, J = 7.32 Hz, 1 H) 9.07 (s, 1 H) 9.66 (s, 1 H) 10.28 (s, 1 H); MS (ESI + ) m/z 531 , 533 (M + H) + .

Ejemplo 61 3-[4-(4-Hidroxi-fenilsulfanil)-3-(pirido[2,3-d]pirim¡din-4-ilam¡no)- fenoximetil]-benzonitrilo El producto del Ejemplo 3611 y el producto del Ejemplo 57A se hicieron reaccionar de acuerdo con el procedimiento en el Ejemplo 57E substituyendo el producto del Ejemplo 36H para el producto del Ejemplo 57D para proporcionar un sólido, el cual se tituló con metanol para proporcionar el compuesto del título (44 mg, 44%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm: 10.08 (s, 1 H), 9.65 (s, 1 H), 9.06 (s, 1 H), 8.86 (s, 1 H), 8.58 (s, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.77-7.86 (m, 2H), 7.54-7.70 (m, J = 7.72, 7.72 Hz, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.07-7.19 (m, 3H), 6.97 (s, 1H), 6.63-6.72 (m, 2H), 5.18 (s, 2H); MS (ESI + ) m/z 478.2 ( + H) + , (ESI-) m/z 476.1 (M-H)-.

Ejemplo 62 4-[4-(3- efil-benciloxi)-2-(pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino) fenilsulfanil]-fenol El producto del Ejemplo 18A se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 57A utilizando el procedimiento del Ejemplo 57E substituyendo el producto del Ejemplo 18A para el producto del Ejemplo 57D para proporcionar el compuesto del título crudo que se purificó a través de HPLC con TFA para proporcionar el compuesto del título como una sal de ácido trifluoroacético (50 mg, 54%). 1H NMR (300 MHz, D SO-D6) d ppm: 2.31 (s, 3H) 5.07 (s, 2H) 6.65 (m, 2H) 7.12 (m, 9H) 7.78 (dd, J = 8.10 Hz, 4.77 Hz, 1H) 8.72 (s, 1H) 8.94 (d, J = 7.47 Hz, 1H) 9.12 (d, J = 3.15 Hz, 1H) 9.67 (s, 1H) 11.03 (s, 1H); MS (ESI + ) m/z 467 (M + H) + .

Ejemplo 63 4-[4-(4-Metoxi-benciloxi)-2-(pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)- fenilsulfanilj-fenol El producto del Ejemplo 10E y el producto del Ejemplo 57A se hicieron reaccionar de acuerdo con el procedimiento en el Ejemplo 57E substituyendo el producto del Ejemplo 10E para el producto del Ejemplo 57D para proporcionar un sólido, el cual se tituló con metanol para proporcionar el compuesto del título (49 mg, 55%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm: 10.07 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.46 Hz, 2H), 7.20-7.29 (m, 1H), 7.12-7.18 (m, 1H), 7.06-7.12 (m, 2H), 6.90-6.99 (m, 3H), 6.62-6.69 (m, 2H), 5.02 (s, 2H), 3.75 (s, 3H); S (ESI + ) m/z 483.2 (M + H) + , (ESI-) m/z 481.2 (M-H)-.

Ejemplo 64 4-{4-(2-Metoxi benciloxi)-2-(pirido[2,3-d]pirimtdin-4-ilamino)- fenilsulfanil]-fenol El producto del Ejemplo 37A se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 57A utilizando el procedimiento del Ejemplo 57E substituyendo el producto del Ejemplo 37A para el producto del Ejemplo 57D para proporcionar un sólido, el cual se tituló con metanol para proporcionar el compuesto del título (47 mg, 56%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm: 10.08 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.85 (d, J = 6.62 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.41.(dd, J = 7.35, 1.47 Hz, 1H), 7.30-7.38 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.46 Hz, 1H), 7.08-7.14 (m, 2H), 7.05 (d, r = 8.09 Hz, 1H), 6.89-7.01 (m, J = 7.54, 7.54 Hz, 2H), 6.61-6.71 (m, 2H), 5.05 (s, 2H), 3.80 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 483.2 (M + H) + , (ESI-) m/z 481.2 (M-H)-.

Ejemplo 65 4-[4-(4-Hidroxi-fenilsulfanil)-3-(p¡rido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)- fenoximetilj-benzonitrilo El producto del Ejemplo 21A se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 57A utilizando el procedimiento del Ejemplo 57E substituyendo el producto del Ejemplo 21A para el producto del Ejemplo 57D para proporcionar el compuesto del título crudo que se purificó a través de HPLC con TFA para proporcionar el compuesto del título como una sal de ácido trifluoroacético (6 mg, 6%). 1H N R (300 MHz, DMSO-D6) d ppm: 11.17 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 9.09-9.20 (m, J = 3.68 Hz, 1H), 8.97 (d, J = 8.82 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.78-7.96 (m, 3H), 7.64 (d, J = 8.46 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.46 Hz, 2H), 7.07-7.16 (m, 2H), 7.03 (d, J = 6.25 Hz, 1H), 6.57-6.70 (m, 2H), 5.23 (s, 2H); MS (ESI + ) m/z 478.2 (M + H) + , (ESI-) m/z 476.2 (M-H)-.

Ejemplo 66 4-[4-(3-Metoxi-benc¡loxi)-2-(pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)- fenilsulfanil]-fenol El producto del Ejemplo 31A y el producto del Ejemplo 57A se hicieron reaccionar de acuerdo con el procedimiento en el Ejemplo 57E substituyendo el producto del Ejemplo 31A para el producto del Ejemplo 57D para proporcionar un sólido, el cual se tituló con metanol para proporcionar el compuesto del título (38 mg, 45%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm: 10.07 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.86 (d, J = 7.72 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.23-7.36 (m, 2H), 7.16 (dd, J = 8.64, 1.65 Hz, 1H), 7.07-7.13 (m, 2H), 6.93-7.05 (m, 3H), 6.89 (dd, J = 8.27, 2.02 Hz, 1H), 6.61-6.71 (m, 2H), 5.08 (s, 2H), 3.75 (s, 3H); MS (ESI + ) m/z 483.2 (M + H) + , (ESI-) m/z 481.2 (M-H)- Ejem pío 67 4-[4-(4-Bromo-benciloxi)-2-(pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)- fenilsulfanil]-fenol El producto del Ejemplo 16A y el producto del Ejemplo 57A se hicieron reaccionar de acuerdo con el procedimiento en el Ejemplo 57E substituyendo el producto del Ejemplo 16A para el producto del Ejemplo 57D para proporcionar el compuesto del título crudo que se purificó a través de HPLC con TFA para proporcionar el compuesto del título como una sal de ácido trifluoroacético (11 mg, 16%). 1H NMR (300 MHz, D SO-D6) d ppm: 5.09 (s, 2H), 6.66 (d, J = 8.46 Hz, 2H), 6.94 (s, 1H), 7.11 (d, J = 8.46 Hz, 3H), 7.25 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.09 Hz, 2H), 7.57-7.69 (m, 3H), 8.59 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 10.07 (s, 1H); MS ESI+ m/z 531 ( + H) + , ESI-m/z 529 (M-H)-.

Ejemplo 68 4-[4-(3-Bromo benciloxi)-2-(pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)- fenilsulfanil] fenol El producto del Ejemplo 15A y el producto del Ejemplo 57A se hicieron reaccionar de acuerdo con el procedimiento en el Ejemplo 57E substituyendo el producto del Ejemplo 15A para el producto del Ejemplo 57D para proporcionar el compuesto del título crudo que se purificó a través de HPLC con TFA para proporcionar él compuesto del título como una sal de ácido trifluoroacético (40 mg, 16%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm: 5.12 (s, 2H), 6.67 (d, J = 8.46 Hz, 2H), 6.94 (s, 1H), 7.12 (d, J = 8.46 Hz, 3H), 7.26 (s, 1H), 7.36 (t, J = 7.72 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.54 (d, J = 6.62 Hz, 1H), 7.66 (s, 2H), 8.57 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 10.08 (s, 1H); MS ESI+ m/z 531 (M + H) + , ESI- m/z 529 (M-H)-.

Ejemplo 69 4-[4-Benciloxi-2-(pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenilsulfanil]- fenol El producto del Ejemplo 27A y el producto del Ejemplo 57A se hicieron reaccionar de acuerdo con el procedimiento en el Ejemplo 57E substituyendo el producto del Ejemplo 27A para el producto del Ejemplo 57D para proporcionar el compuesto del título, el cual se aisló como la sal de ácido acético (79 mg, 48%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm: 5.10 (s, 3H), 6.61-6.72 (m, 2H), 6.93 (d, J = 9.56 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.46 Hz, 4H), 7.24 (s, 1H), 7.32-7.47 (m, 5H), 7.59-7.68 (m, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.83 (d, J = 9.56 Hz, 1H), 9.04 (s, 1H); ESI+ m/z 453 (M + H) + , ESI- m/z 451 (M-H)-.

Ejemplo 70 4-[4-[1-(4-Bromo-fenil)-etoxi]-2-(pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)- fenilsulfanil]-fenol El producto del Ejemplo 22D (153 mg, 0.367 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 57A (63 mg, 0.367 mmoles) siguiendo el procedimiento del Ejemplo 57E para proporcionar el compuesto del título crudo que se purificó a través de HPLC con TFA para proporcionar el compuesto del título como una sal de ácido trifluoroacético (97 mg, 40%). H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm: 10.60 (br s, 1 H) 9.67 (s, 1 H) 9.09 (s, 1 H) 8.88 (d, J = 8.46 Hz, 1H) 8.64 (s, 1 H) 7.73 (m, J = 3.31 Hz, 1 H) 7.54 (d, J = 8.46 Hz, 2H) 7.36 (d, J = 8.46 Hz, 2H) 7.11 (m, 4H) 6.86 (d, J = 9.19 Hz, 1 H) 6.64 (d, J = 8.46 Hz, 2H) 5.51 (q, J = 6.62 Hz, 1 H) 1.53 (d, J = 6.62 Ha, 3H); MS (ESI + ) m/z, 545, 547 (M + H-TFA) + ; (ESI-) m/z, 543, 545 (M-H-TFA)-.

Ejemplo 71 4-[4-[1-(4-Fluoro-fenil)-etoxi]-2-(pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilam¡no)- fenilsulfanil]-fenol El producto del Ejemplo 23A (180 mg, 0.803 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 57A (140 mg, 0.803 mmoles) siguiendo el procedimiento del Ejemplo 57E para proporcionar el compuesto del título crudo que se purificó a través de HPLC con TFA para proporcionar el compuesto del título como una sal de ácido trifluoroacético (60 mg, 12%). H NMR. (500 MHz, DMSO-D6) d ppm: 1.53 (d, J = 6.35 Hz, 3H) 5.51 (q, 1H) 6.61 (d, J = 8.79 Hz, 2H) 6.74-6.82 (m, 1H) 6.93 (dd, J = 8.79, 2.44 Hz, 1H) 7.06-7.09 (m, 3H) 7.11-7.19 (m, 2H) 7.44 (dd, J = 8.54, 5.62 Hz, 2H) 7.83-7.86 (m, J = 8.54, 5.13 Hz, 1H) 8.75 (s, 1H) 8.96 (d, J = 7.32 Hz, 1H) 9.14 (d, J = 2.93 Hz, 1 H); MS (ESI + ) m/z 485.

Ejemplo 72 4-[4-[1-(3-Fluoro-fenil)-etoxi]-2-(pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)- fenilsulfanil]-fenol El producto del Ejemplo 24A (285 mg, 0.80 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 57A (140 mg, 0.803 mmoles) siguiendo el procedimiento del Ejemplo 57E para proporcionar el compuesto del título crudo que se purificó a través de HPLC con TFA para proporcionar el compuesto del título como una sal de ácido trifluoroacético (150 mg, 31%). H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm: 1.55 (d, J = 6.25 Hz, 3H) 5.53 (q, J = 6.13 Hz, 1H) 6.65 (d, J = 8.46 Hz, 2H) 6.85 (d, J = 6.99 Hz, 1H) 7.03-7.18 (m, 4H) 7.21-7.29 (m, 2H) 7.37-7.45 (m, 1H) 7.67 (dd, J = 8.09, 4.41 Hz, 1H) 8.57 (s, 1H) 8.81 (s, 1H) 9.06 (s, 1H) 9.66 (s, 1H); MS (ESI + ) m/z 485 (M + H) + .

Ejemplo 73 (5-Benciloxi-4-cloro-2-fluoro-fenil)-(7-metil-pirido[2,3-d]pirimidin- 4-¡l)-amina Ejemplo 73A Ester etílico-éster 2-cloro-4-f luoro-fenílico del ácido carbónico A una solución de 2-cloro-4-f luorofenol (0.8 mi, 7.64 mmoles) y trietilamina (1.3 mi, 9.16 mmoles) en diclorometano (10 mi) a 0°C se agregó cloroformiato de etilo (0.9 mi, 9.16 mmoles) gota a gota. El baño de hielo se removió y la solución se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas más. Después se agregó diclorometano (20 mi) a la mezcla, la solución orgánica se lavó con salmuera (50 mi), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró, y se concentró bajo vacío para proporcionar el producto del título como un aceite (1.65 g, 100%).

Ejemplo 73 B Ester etílico-éster 2-cloro-4-fluoro-5-nitro-fenílico del ácido carbónico Una solución del producto del Ejemplo 73A (0.88 g, 4.03 mmoles) en ácido sulfúrico concentrado (2 mi) enfriado en un baño de hielo se agregó ácido nítrico fumante (0.27 mi, 6.45 mmoles) lentamente para mantener la temperatura a 0°C. La mezcla se agitó durante 2 horas más, después se agregó hielo-agua (10 mi) a la solución y el sólido resultante se recogió a través de filtración se lavó con agua y se secó en un horno de vacío para proporcionar el compuesto del título (0.87 g, 82%).

Ejemplo 73C 2-Cloro-4-fluoro-5-nitro-fenol A una solución del producto del Ejemplo 73B (0.87 g, 3.30 mmoles) en metanol (20 mi) y agua (1 mi) se agregó bicarbonato de sodio (2.22 g, 26.4 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El metanol después se removió bajo vacío, se agregó diclorometano (20 mi) a la mezcla, la solución orgánica se lavó con salmuera (50 mi), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró, y se concentró bajo vacío para proporcionar el producto del título (0.62 g, 98%).

Ejemplo 73D 1-Benciloxi-2-cloro-4-fluoro-5-nitro-benceno El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 10C substituyendo bromuro de bencilo y el producto del Ejemplo 73C para 1 -clorometil-4-metoxi-benceno y 4-chloro-3-nitro-fenol (0.72 g, 79%).

Ejemplo 73E 5-Benciloxi-4-cloro-2-f luoro-fenilam El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 10D substituyendo el producto del Ejemplo 73D para 1 -Cloro-4-(4-metoxi-benciloxi)-2-nitro-benceno (77 mg, 100%).

Ejemplo 73F (5-Benciloxi-4-cloro-2-fluoro-fenil)-(7-metil-pirido[2,3-d]pirimidin- 4-il)-amina Una solución del producto del Ejemplo 10B (17 mg, 0.0927 mmoles), y el producto del Ejemplo 73E (28 mg, 0.111 mmoles) en ácido acético (1 mi) se agitó en un baño de aceite pre-calentado a 130°C durante 15 minutos. La mezcla después se enfrió a temperatura ambiente, el ácido acético se removió bajo vacío, y el residuo resultante se purificó a través de HPLC con TFA para proporcionar el compuesto del título como una sal de ácido trifluoroacético (8.1 mg, 17%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm: 2.72 (s, 3H), 5.19 (s, 2H), 7.28-7.53 (m, 6H), 7.66 (d, J = 9.56 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.82 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.84 (d, J = 8.09 Hz, 1H), 10.85 (s, 1H); MS(ESI) m/z 395 (M + H) + .

Ejemplo 74 (5-Benciloxi-4-cloro-2-fluoro-fenil)-pirido[2,3-d]p¡rimidin-4-il- amina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 73F substituyendo el producto del Ejemplo 57A para el producto del Ejemplo 10B (7.9 mg, 19%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm: 5.19 (s, 2H), 7.20-7.54 (m, 6H), 7.65 (d, J = 9.56 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.27, 4.60 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.95 (d, J = 8.09 Hz, 1H), 9.12 (d, J = 3.31 Hz, 1H), 10.82 (s, 1H); S (ESI + ) m/z 381 (M + H) + .

Ejemplo 75 (5-Benciloxi-2,4-difluoro-fenil)-(7-meíil-pirido[2,3-d]pirimidin-4- il)-amina Ejemplo 75A Ester etílico-éster 2,4-difluoro-fenílico del ácido carbónico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 73A substituyendo 2,4-Difluoro-fenol para 2-cloro-4-fluoro-fenol (1.48 g, 96%).

Ejemplo 75B Ester etíl ico-éster 2,4-difluoro-5-nitro-fenílico del ácido carbónico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 73B.

Ejemplo 75C 2,4-Difluoro-5-nitro-fenol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 73C substituyendo el producto del Ejemplo 73B para el producto del 313B (0.59 g, 89%).

Ejemplo 75D 1-Benciloxi-2,4-difluoro-5-nitro-benceno El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 73D substituyendo el producto del Ejemplo 75C para el producto de 313C (0.56 g, 63%).

Ejemplo 75E 5-Benciloxi-2,4-difluoro-fenil amina compuesto del título se preparó de acuerdo con procedimiento del Ejemplo 73E substituyendo el producto del Ejemplo 75D para el producto de 313D (89 mg, 100%).

Ejemplo 75F (5-Benciloxi-2,4-dif luoro-fenil)-(7-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-4- il)-amina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 73F substituyendo el producto del Ejemplo 75E para el producto del Ejemplo 73E. El residuo resultante se purificó a través de HPLC con TFA para proporcionar el compuesto del título como una sal de ácido trifluoroacético (7.4 mg, 16%). 1H NMR (300 Hz, D SO-d6) d ppm: 2.72 (s, 3H), 5.17 (s, 2H), 7.19-7.60 (m, 7H), 7.71 (d, J = 8.46 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.85 (d, J = 8.46 Hz, 1H), 10.84 (s, 1H); MS(ESI) m/z 379 (M + H) + .

Ejemplo 76 (5-Benciloxi-2,4-difluoro-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-4-il-amina Una solución del producto del Ejemplo 57A (17 mg, 0.099 mmoles), y el producto del Ejemplo 73E (28 mg, 0.119 mmoles) en ácido acético (1 mi) se agitó en un baño de aceite pre-calentado a 130°C durante 15 minutos. La mezcla después se enfrió a temperatura ambiente, el ácido acético se removió bajo vacío, y el residuo resultante se purificó a través de HPLC con TFA para proporcionar el compuesto del titulo como una sal de ácido trifluoroacético (21.4 mg, 45%). 1H N R (300 MHz, DMSO-D6) d ppm: 5.17 (s, 2H) 7.19-7.61 (m, 7H) 7.80 (dd, J = 8.09, 4.41 Hz, 1 H) 8.77 (s, 1H) 8.97 (d, J = 7.35 Hz, 1 H) 9.14 (d, J = 2.94 Hz, 1 H) 10.88 (s, 1 H); MS (ESI + ) m/z 365 (M + H) + .

Ejemplo 77 4-{2-[Bencil-(7-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-4- benciloxi-fenilsulfanil}-fenol Una solución del producto del Ejemplo 27 (26.3 mg, 0.062 mmoles), bromuro de bencilo (0.0075 mi, 0.062 mmoles) y carbonato de potasio (8.6 mg, 0.062 mmoles) en ?,?-dimetilformamida (0.5 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Después, la mezcla se vació a hielo agua (10 mi) y la solución resultante se acidificó con 1 N ácido clorhídrico acuoso. La solución después se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 mi), los extractos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron bajo vacío para proporcionar el compuesto del título crudo que se purificó a través de HPLC con TFA para proporcionar el compuesto del título como una sal de ácido trifluoroacético (6.7 mg, 18%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm: 2.74 (s, 3H) 5.10 (s, 2H) 5.69 (s, 1H) 6.65 (d, J = 8.82 Hz, 2H) 7.02-7.18 (m, 2H) 7.14-7.26 (m, 1 H) 7.26-7.58 (m, 12H) 7.86 (s, 1 H) 8.93 (s, 1 H) 9.23 (s, 1 H) 9.73 (s, 1H) 12.09 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 557 (M + H) + .

Ejemplo 78 (5-Benciloxi-2-bromo-fenil)-(7-metil-pirido[2,3-d]pinmidin-4-il)- amina Ejemplo 78A 5-Benciloxi-2-bromo-fenilamina El compuesto del título se hizo de acuerdo con el método de: Boger, D.L., Wysocki, RJ., Ishizaki, T. J. Am. Chem. Soc, 112, 1990, p. 5230-5240. La cantidad obtenida fue 4.58g, 48%.

Ejemplo 78B (5-Bencilox¡-2-bromo-fenil)-(7-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-il)- am i na El producto del Ejemplo 78A (2.0 g, 7.19 mmoles) y el producto del Ejemplo 10B (1.35 g, 7.19 mmoles) en ácido acético (15 mi) gradualmente se calentó de temperatura ambiente a 130°C en un baño de aceite durante un período de 15 minutos, seguido por calentamiento a 130°C durante 1.5 horas más. La mezcla después se enfrió a temperatura ambiente, se concentró bajo vacío para proporcionar el compuesto del título crudo (3.4 g de un jarabe rojo espeso, 100%) una porción del cual se purificó a través de HPLC con TFA para proporcionar el compuesto del título como la sal de ácido trifluoroacético (81 mg). H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm: 2.74 (s, 3H), 5.14 (s, 2H), 7.06 (dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.41 (m, 5H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 11.40 (bs, 1H); MS (ESI+) m/z 421/423 (M + H) + .

Ejemplo 79 2 -Cloro N-[3-(pirido[2,3-d]pirimidin-4 ¡lamino) -fe n i I] - be nzamida Ejemplo 79A N-(3-Amino-fenil)-2-cloro-benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 254A substituyendo cloruro de 2-cloro-benzoilo para cloruro de 4-bromo-benzoi lo seguido por reducción del grupo nitro utilizando el procedimiento del Ejemplo 255B para proporcionar el producto del título.

Ejemplo 79B 2-Cloro-N-[3-(pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil]-benzamida El producto del Ejemplo 79A se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 57A utilizando el procedimiento del Ejemplo 254C substituyendo el producto del Ejemplo 79A para el producto del Ejemplo 254B para proporcionar el producto crudo que se purificó a través de HPLC con TFA para proporcionar el compuesto del título como una sal de ácido trifluoroacético (18 mg, 22%). 1H NMR (300 MHz, D SO-D6) d ppm: 7.45-7.54 (m, 4H), 7.56-7.62 (m, 3H), 7.83-7.90 (m, 1H), 8.25-8.29 (m, 1H), 8.93 (s, 1H), 9.12-9.18 (m, 2H), 1.0.70 (s, 1H), 11.23 (s, 1H); MS ESI+ m/z 376 (M + H) + , ESI- m/z 374 (M-H)-.

Ejemplo 80 2-Bromo-N-[3-(pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil]-benzamida Ejemplo 80A N-(3-Amino-fenil)-2-bromo-benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 254A substituyendo cloruro de 2-bromo-benzoilo para cloruro de 4-bromo-benzoi lo seguido por reducción del grupo nitro utilizando el procedimiento del Ejemplo 255B para proporcionar el producto del título.

Ejemplo 80B 2-Bromo-N-[3-(pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamlno)-fenil]-benzamida El producto del Ejemplo 80A se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 57A utilizando el procedimiento del Ejemplo 254C substituyendo el producto del Ejemplo 80A para el producto del Ejemplo 254B para proporcionar el producto crudo que se purificó a través de HPLC con TFA para proporcionar el compuesto del título como una sal de ácido trifluoroacético (18 mg, 22%). H N R (300 MHz, DMSO-D6) d ppm: 7.44-7.54 (m, 4H), 7.56-7.60 (m, 2H), 7.74 (dd, J = 7.91, 0.92 Hz, 1H), 7.82-7.89 (m, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 9.11-9.19 (m, 2H), 10.68 (s, 1H), 11.20 (s, 1H); MS ESI+ m/z 420 (M + H) + , ESI- m/z 418 (M-H)-.

Ejemplo 81 2-Metoxi-N-[3-(pir¡do[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil]-benzamida Ejemplo 81 A N-(3-Amino-fenil)-2-metoxi benzamida El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 254A substituyendo cloruro de 2-metoxi-benzoilo para cloruro de 4-bromo-benzoilo seguido por reducción del grupo nitro utilizando el procedimiento del Ejemplo 255B para proporcionar el producto del título.

Ejemplo 81 B 2-Metoxi-N-[3-(pirido[2,3-d]p¡rimidin-4-ilamino)-fenil]-benzamida El producto del Ejemplo 81A se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 57A utilizando el procedimiento del Ejemplo 254C substituyendo el producto del Ejemplo 81A para el producto del Ejemplo 254B para proporcionar el producto crudo que se purificó a través de HPLC con TFA para proporcionar el compuesto del título como una sal de ácido trifluoroacético (26 mg, 33%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm: 3.90 (s, 3H), 7.08 (t, J = 6.99 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.46 Hz, 1H), 7.41-7.56 (m, 4H), 7.62 (dd, J = 7.54, 1.65 Hz, 1H), 7.88 (dt, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 9.12-9.19 (m, 2H), 10.30 (s, 1H), 11.30 (s, 1H); MS ESI + m/z 372 (M + H) + , ESI- m/z 370 (M-H)-.

Ejemplo 82 3-Metoxi-N-[3-(pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil]-benzamida Ejemplo 82A N-(3-Amino-fenil)-3-metoxi-benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 254A substituyendo cloruro de 3-metoxi-benzoilo para cloruro de 4-bromo-benzoilo seguido por reducción del grupo nitro utilizando el procedimiento del Ejemplo 255B para proporcionar el producto del titulo.

Ejemplo 82B 3-Metoxi-N-[3-(pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil]-benzamida El producto del Ejemplo 82A se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 57A utilizando el procedimiento del Ejemplo 254C substituyendo el producto del Ejemplo 82A para el producto del Ejemplo 254B para proporcionar el producto crudo que se purificó a través de HPLC con TFA para proporcionarle! compuesto del título como una sal de ácido trifluoroacético (35 mg, 45%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) 8 ppm: 3.85 (s, 3H), 7.18 (dd, J = 7.54, 2.02 Hz, 1H), 7.42-7.51 (m, 3H), 7.53-7.61 (m, 3H), 7.82 (dd, J = 7.72, 5.15 Hz, 1H), 8.32 (t, J = 1.84 Hz, 1H), 8.89 (s, 1H), 9.09-9.17 (m, 2H), 10.38 (s, 1H), 10.99 (s, 1H); MS ESI+ m/z 372 (M + H) + , ESI- m/z 370 (M + H)-.

Ejemplo 83 3-Fluoro-N-[3-(pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil]-benzamida Ejemplo 83A N-(3-Amino-fenil)-3-fluoro-benzamlda El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 254A substituyendo cloruro de 3-fluoro-benzoilo para cloruro de 4-bromo-benzoilo seguido por reducción del grupo nitro utilizando el procedimiento del Ejemplo 255B para proporcionar el producto del título.

Ejemplo 83B 3-Fluoro-N-[3-(pirido[2,3-d]pirim¡d¡n-4-ilamino)-fenil]-benzam¡da El producto del Ejemplo 83A se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 57A utilizando el procedimiento del Ejemplo 254C substituyendo el producto del Ejemplo 83A para el producto del Ejemplo 254B para proporcionar el producto crudo que se purificó a través de HPLC con TFA para proporcionar el compuesto del título como una sal de ácido trifluoroacético (21 mg, 28%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm: 7.41-7.53 (m, 2H), 7.54-7.65 (m, 3H), 7.77-7.86 (m, 3H), 8.33 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 9.10-9.16 (m, 2H), 10.48 (s, 1H), 10.97 (s, 1H); MS ESI+ m/z 360 ( + H) + , ESI- m/z 358 (M-H)-.

Ejemplo 84 4-[4-Bencilamino-2-(7-metil-pirido[2,3-d]pirim¡din-4-ilamino)- fenilsulfanil]-fenol Ejemplo 84A 4-(4-Amino-2-nitro-fenilsulfanil) -fenol Una solución de 4-cloro-3-nitroanilina (1.0 g, 5.79 mmoles), 4-hidroxitiofenol (0.75 g, 6.00 mmoles), carbonato de cesio (3.9 g, 12 mmoles) en sulfóxido de dimetilo (10 mi) se calentó a 100°C durante 16 horas. Después se agregó hielo-agua (50 mi) a la solución y la lechada resultante se trató con acetato de etilo (100 mi). Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con 10% bicarbonato de sodio y 10% cloruro de sodio, después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El agente de secado se filtró y solvente se removió bajo vacío dejando un sólido rojo como el compuesto del título, g, 92%).

Ejemplo 84B 4-(4-Bencilamino-2-nitro-fenilsulfanil)-fenol Una solución del producto del Ejemplo 84A (0.63 g, 2.4 mmoles), benzaldehído (0.24 g, 2.3 mmoles) y cianoborohidruro de sodio (0.15 g, 2.4 mmoles) en metanol (10 mi) conteniendo 1% ácido acético se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se extinguió con agua (20 mi) y la solución resultante se concentró bajo vacio a un sólido amarillo. El sólido se disolvió en acetato de etilo (50 mi), y se lavó con agua, 10% bicarbonato de sodio y 10% cloruro de sodio. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y el solvente se removió bajo vacío dejando un aceite amarillo claro. El aceite se purificó a través de cromatografía de gel de sílice eluyendo con 1% metanol en cloruro de metileno para proporcionar el compuesto del título (0.63 g, 77%).

Ejemplo 84C 4-(2-Amino-4-bencilamino-fenilsulfanil)-fenol Una solución del producto del Ejemplo 848 (0.5 g, 1.4 mmoles), polvo de fierro (0.49 g, 8.74 mmoles) y cloruro de amonio (0.50 g, 9.3 mmoles) en metanol (10 mi), tetrahidrofurano (10 mi), y solución de agua (5 mi) se calentó a reflujo durante 1.5 horas. La mezcla resultante se diluyó con metanol (50 mi) y se filtró a través de una almohadilla de celite. El filtrado se concentró bajo vacío a un volumen de 10 mi, la solución se diluyó con agua-(50 mi) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mi). Los extractos combinados se lavaron con 10% cloruro de sodio después se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron bajo vacío para proporcionar el compuesto del título (0.30 g, 66 %).

Ejemplo 84D 4-[4-Bencilam¡no-2-(7-metil-pirido[2,3-d]p¡rimidin-4-¡lam¡no)- fenilsulfanil]-fenol Una solución del producto del Ejemplo 10B (30 mg, 0.159 mmoles), y el producto del Ejemplo 84C (56.5 mg, 0.17 mmoles) en ácido acético (2 mi) se agitó en un baño de aceite pre-calentado a 130°C durante 20 minutos. La mezcla después se enfrió a temperatura ambiente, el ácido acético se removió bajo vacío, y el residuo resultante se purificó a través de HPLC con TFA para proporcionar el compuesto del titulo como una sal de ácido trifluoroacético (12 mg, 10%). H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm: 2.71 (s, 3H), 4.50 (s, 2H), 6.60-6.69 (m, 2H), 6.73-6.85 (m, 2H), 7.04-7.29 (m, 6H), 7.31-7.40 (m, 2H), 7.46 (d, J = 7.35 Hz, 2H), 8.54 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 9.74 (s, 1H); MS(ESI) m/z 466 (M + H) + , (ESI-) m/z 464 (M-H)-.

Ejemplo 85 N 1-Bencil-4-(4-benciloxi-fenilsulfanil)-N3-(7-metil-pir¡do[2,3-d]- pirimidin-4-il)-benceno-1,3-diamina Ejemplo 85A 4-(2-Amino-4-nitro-fenilsulfanil)-fenol Una solución de 2-Cloro-5-nitroanilina (3 g, 17.4 mmoles), 4- idroxitiofenol (2.4 g, 19.0 mmoles), carbonato de cesio (12.35 g, 38 mmoles) en dimetilformamida (35 mi) se calentó a 100°C durante 16 horas. Después se agregó hielo-agua (200 mi) a la solución y a la lechada resultante se agregó acetato de etilo (200 mi). Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con 10% bicarbonato de sodio y 10% cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El agente de secado se filtró y solvente se removió bajo vacío dejando un aceite amarillo. El aceite se purificó a través de cromatografía de gel de sílice eluyendo con cloruro de metileno/metanol (97:3), para proporcionar un sólido amarillo como el compuesto del título (2.1g, 46%).

Ejemplo 8SB 2-(4-Benc¡loxi-fenilsulfanil)-5-nitro-fenilamina Una lechada conteniendo el producto del Ejemplo 85A (0.2 g, 0.763 mmoles) y carbonato de cesio (0.25 g, 0.763 mmoles) en dimetilformamida (5 mi) se trató con bromuro de bencilo (0.091 mi, 0.763 mmoles) y la lechada resultante se agitó 18 horas a temperatura ambiente. Después se agregó hielo-agua (50 mi) a la solución y a la lechada resultante se agregó acetato de etilo (50 mi). Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con 10% bicarbonato de sodio y 10% cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El agente de secado se filtró y el solvente se removió bajo vacío dejando un sólido amarillo como el compuesto del titulo (0.24 g, 89%).

Ejemplo 85C [2-(4-Benciloxi-fenilsulfanil)-5-nitro-fenil]-(7-met¡l-pirido[2,3-d]- pirimidin-4-il)-amina Una solución del producto del Ejemplo 10B (62 mg, 0.331 mmoles), y el producto del Ejemplo 85B (120 mg, 0.331 mmoles) en ácido acético (1 mi) se agitó en un baño de aceite pre-calentado a 130°C durante 20 minutos. La mezcla después se enfrió a temperatura ambiente, el ácido acético se removió bajo vacío dejando un aceite café como el compuesto del título (0.15 g, 92%). El compuesto se utilizó sin purificación en el siguiente paso.

Ejemplo 85D 4-(4-Benciloxi-fenilsulfanil)-N3-(7-metil-pirido[2, 3-d]pirimidin-4- il)-benceno-1,3-diamina Una solución del producto del Ejemplo 85C (0.150 g, 0.303 mmoles), polvo de fierro (0.10 g, 1.86 mmoles) y cloruro de amonio (0.10 g, 1.98 mmoles) en metanol (2 mi), tetrahidrofurano (2 mi), y una solución de agua (1 mi) se calentó a reflujo durante 1.5 horas. La mezcla resultante se diluyó con metanol (50 mi) y se filtró a través de una almohadilla de celite. El filtrado se concentró bajo vacío a un volumen de 10 mi, la solución se diluyó con agua (50 mi) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mi). Los extractos combinados se lavaron con 10% cloruro de sodio después se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron bajo vacío para proporcionar el compuesto del título (0.06 g, 42%).

Ejemplo 85E 1 -Bencil-4-(4-benciloxi-fenilsulfanil)-N3-(7-met¡l-pir¡do[2,3-d]- pirimidin-4-il)-benceno-1,3-diamina Una mezcla del compuesto preparado en el Ejemplo 85D (0.06 g, 0.130 mmoles), benzaldehído (0.013g, 0.130 mmoles) y cianoborohidruro de sodio (0.0081 g, 0.13 mmoles) en metanol (1 mi) conteniendo 1 gota de ácido acético se agitó 18 horas a temperatura ambiente. El solvente se removió bajo vacío y el residuo resultante se purificó a través de HPLC con TFA para proporcionar el compuesto del título como una sal de ácido trifluoroacético (12 mg, 17%). 1H N R (300 MHz, DMSO-D6) d ppm: 2.69 (s, 3H), 4.30 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 6.60 (dd, J = 8.46, 2.57 Hz, 1H), 6.72-6.89 (m, 3H), 6.94-7.09 (m, 2H), 7.19-7.29 (m, 1H), 7.29-7.46 (m, 11H), 7.63 (d, J = 8.46 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.71 (d, J = 8.82 Hz, 1H), 10.69 (s, 1H).

Ejemplo 86 4-[4-[(Furan-3-¡lmetil)-amino]-2-(7-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-4- ilamino)-fenilsulfanil]-fenol Ejemplo 86A 4-[2-(7- etil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-nitro- fenilsulfanilj-fenol Una solución del producto del Ejemplo 10B (340 mg, 1.80 mmoles), y el producto del Ejemplo 85A (480 mg, 1.80 mmoles) en ácido acético (10 mi) se agitó en un baño de aceite pre-calentado a 130°C durante 30 minutos. La mezcla después se enfrió a temperatura ambiente, el ácido acético se removió bajo vacío dejando un aceite café como el compuesto del titulo (0.65 g, 89%).

Ejemplo 86B 4-[4-Am¡no-2-(7-metilpirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)- fenilsulfanilj-fenol Una lechada del producto del Ejemplo 86A (0.19 g, 0.469 mmoles) y 10% Pd/C (0.025 g) en ácido acético (3 mi) se colocó bajo una atmósfera de hidrógeno con agitación durante 2 horas a temperatura ambiente. La lechada se filtró y el solvente se removió bajo vacío dejando un sólido café como una sal de acetato del compuesto del título (0.21 g, 91%).

Ejemplo 86C 4-[4-[(Furan-3-ilmetil)-amino}-2-(7-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-4- ilamino)-fenilsulfanil]-fenol Una solución del producto del Ejemplo 86B (69.7 mg, 0.141 mmoles), 3-furaldehído (13.5 mg, 0.141 mmoles) y cianoborohidruro de sodio (8.7 mg, 0.141 mmoles) en 2 mi metanol se agitó 18 horas a temperatura ambiente. El solvente se evaporó bajo vacío y el residuo resultante se purificó a través de HPLC con TFA para proporcionar el compuesto del título como una sal de ácido trif luoroacético (16 mg, 14%). 1H N MR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm: 2.75 (s, 3H), 3.85 (s, 1H), 4.09 (s, 2H), 6.47 (s, 1H), 6.53 (d, J = 8.82 Hz, 2H), 6.62-6.75 (m, 2H), 6.94 (d, J = 8.46 Hz, 3H), 7.21-7.32 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.83 (d, 5 = 8.46 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 11.68 (s, 1 H).

Ejem plo 87 4-{2-(7-Metil-pirido[2>3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-[(tiofen-3-ilmetil)- amino]-fenilsulfanil}-fenol Una solución del producto del Ejemplo 86B y 3-tiofen carboxaldehido se hicieron reaccionar de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 86C substituyendo 3-tiofen carboxaldehido para 3furaldehído para proporcionar el producto crudo que se purificó a través de HPLC con TFA para proporcionar el compuesto del título como una sal de ácido trif luoroacético (26 mg, 37%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm: 2.74 (s, 3H), 3.74 (s, 1H), 4.26 (s, 2H), 6.52 (d, J = 8.82 Hz, 3H), 6.64-6.76 (m, 1H), 6.86-6.99 (m, 3H), 7.02-7.14 (m, 1H), 7.19-7.34 (m, 1H), 7.42-7.54 (m, 1H), 7.82 (d, 5 = 8.09 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 11.65 (s, 1 H).

Ejemplo 88 4-{2-(7-Metil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-[(naftalen-1- ilmetil)-amino]-f enilsulf anil}-f enol Una solución del producto del Ejemplo 86B y -naftaldehido se hicieron reaccionar de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 86C substituyendo 1 -naftaldehido para 3-furaldehído para proporcionar el producto crudo que se purificó a través de HPLC con TFA para proporcionar el compuesto del título como una sal de ácido trifluoroacético (18 mg, 12%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm: 2.73 (s, 3H), 4.73 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.45-6.60 (m, 2H), 6.67-6.80 (m, 1H), 6.88-6.98 (m, 2H), 7.17-7.34 (m, 1H), 7.43-7.54 (m, 1H), 7.51-7.71 (m, 4H), 7.71-7.83 (m, 1H), 7.83 (d, 5 = 8.82 Hz, 1H), 7.95-8.09 (m, 2H), 8.10-8.18 (m, 1H), 8.22 (d, 5 = 8.09 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.82-8.89 (m, 1H), 9.51 (s, 1H), 11.64 (s, 1H).

Ejemplo 89 4-[4-[(Furan-2-ilmetil)-amino]-2-(7-metil-p¡rido[2,3-d]pirimidin-4- ilamino)-fenilsulfanil]- fenol Una solución del producto del Ejemplo 86B y 2-furaldehído se hicieron reaccionar de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 86C substituyendo 2-furaldehído para 3-furaldehído para proporcionar el producto crudo que se purificó a través de HPLC con TFA para proporcionar el compuesto del título como una sal de ácido trifluoroacético (18 mg, 16%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm: 2.69-2.81 (m, 3H), 4.26 (s, 2H), 6.27-6.44 (m, 1H), 6.45-6.59 (m, 2H), 6.46-6.60 (m, 3H), 6.68-6.78 (m, 2H), 6.89-7.00 (m, 2H), 7.20-7.33 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.09 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 11.73 (s, 1H).

Ejemplo 90 4-{2-(7-Metil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-[(tiofen-2-ilmetil)- amino]-fenilsulfanil}-fenol Una solución del producto del Ejemplo 86B y 2-tiofen carboxaldehído se hicieron reaccionar de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 86C substituyendo 2-tiofen carboxaldehído para 3-furaldeh ido para proporcionar el producto crudo que se purificó a través de HPLC con TFA para proporcionar el compuesto del título como una sal de ácido trif luoroacético (11 mg, 16%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm: 2.64-2.86 (m, 3H), 4.47 (s, 2H), 6.46-6.57 (m, 2H), 6.64-6.78 (m, 3H), 6.87-7.00 (m, 3H), 7.02-7.13 (m, 2H), 7.19-7.31 (m, 2H), 7.32-7.48 (m, 1H), 7.82 (d, J = 8.82 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 11.68 (s, 1H).

Ejemplo 91 4-[4-(4-Bromo-bencilamino)-2-(7-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-4- ilamino)-fenilsulfanil]- fenol Ejemplo 91 A 4-{4-(4-Bromo-bencilamino)-2-nitro-fenilsulfanil]-fenol Una solución del producto del Ejemplo 84A y 4-bromobenzaldehído se hicieron reaccionar de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 84B substituyendo 4-bromobenzaldehído para el producto del Ejemplo 84A para proporcionar el producto crudo que se purificó a través de cromatografía de gel de sílice eluyendo con 2% metanol en cloruro de metileno para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (0.11 g, 73%).

Ejemplo 91 B 4-[2-Amino-4-(4-bromo-bencilamino)-fenilsulfanil]-fenol Una solución del producto del Ejemplo 91A se hizo reaccionar de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 84C para proporcionar el compuesto del título (0.17 g, 76%).

Ejemplo 91C 4-[4-(4-Bromo-bencilamino)-2-(7-metil-pirido[2,3-d]pirimid¡n-4- ilamino)-fenilsulfanil]-fenol Una solución del producto del Ejemplo 1013 (50 mg, 0.266 mmoles), y el producto del Ejemplo 91B (110 mg, 0.266 mmoles) en ácido acético (2 mi) se agitó en un baño de aceite pre-calentado a 130°C durante 20 minutos. La mezcla después se enfrió a temperatura ambiente, el ácido acético se removió bajo vacío, y el residuo resultante se purificó a través de HPLC con TFA para proporcionar el compuesto del título como una sal de ácido trifluoroacético (22 mg, 15%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm: 2.73 (s, 3H), 4.26 (s, 2H), 6.53 (d, J = 8.46 Hz, 2H), 6.54-6.69 (m, 2H), 6.85-7.03 (m, 2H), 7.23 (d, J = 8.46 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.46 Hz, 3H), 7.46-7.61 (m, 2H), 7.78 (d, J = 8.46 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.89 (d, J = 19.12 Hz, 1H), 9.51 (s, 1H), 11.46 (s, 1H).

Ejemplo 92 N1-Bencil-4-(4-metoxi fenilsulfanil)-N3-(7-metil-pirido[2,3- d]pirimidin-4-il)-benceno-1,3-diamina Ejemplo 92A 4-(4-Metoxi-fenilsulfanil)-3-nitro-fenilamina Una solución de 4-cloro-3-n¡troanilina (1.0 g, 5.79 mmoles), 4-metoxitiofenol (0.84 g, 6.00 mmoles), carbonato de cesio (1.95 g, 6.00 mmoles) en dimetilformamida (10 mi) se calentó a 100°C durante 16 horas. Después se agregó hielo-agua (50 mi) a la solución y la lechada resultante se trató con acetato de etilo (100 mi). Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con 10% bicarbonato de sodio y 10% cloruro de sodio, después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El agente de secado se filtró y solvente se removió bajo vacío dejando un sólido rojo como el compuesto del título (1.5 g, 94%).

Ejemplo 92B Bencil-{4-(4-metox¡ fenilsulfanil)-3-nifro-fenil]-amina Una solución del producto del Ejemplo 92A (0.50 g, 1.81 mmoles), benzaldehído (0.19 g, 1.81 mmoles) y cianoborohidruro de sodio (0.11 g, 1.8 mmoles) en metanol (10 mi) conteniendo 1% ácido acético se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se extinguió con agua (20 mi) y la solución resultante se concentró bajo vacío a un sólido amarillo. El sólido se disolvió en acetato de etilo (50 mi), y se lavó con agua, 10% bicarbonato de sodio y 10% cloruro de sodio. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y solvente se removió bajo vacío dejando un aceite amarillo claro. El aceite se purificó a través de cromatografía de gel de sílice eluyendo con 1% metanol en cloruro de metileno para proporcionar el compuesto del título como un sólido rojo ladrillo (0.62 g, 91%).

Ejemplo 92C N1-Bencil-4-(4-metoxi-fenilsulfa ni l)-benceno-1,3-d ¡amina Una solución del producto del Ejemplo 928 se hizo reaccionar de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 84C para proporcionar el compuesto del título (0.49 g, 89%).

Ejemplo 92D N 1-Bencil-4-(4-metoxi-fenilsulfanil)-N3-(7-metil-pirido[2,3-d]- p¡rimidin-4-il)-benceno-1,3-diamina Una solución del producto del Ejemplo 10B (27.8 mg, 0.148 mmoles), y el producto del Ejemplo 92C (49 mg, 0.148 mmoles) en ácido acético (2 mi) se agitó en un baño de aceite pre-calentado a 130°C durante 20 minutos. La mezcla después se enfrió a temperatura ambiente, el ácido acético se removió bajo vacío, y el residuo resultante se purificó a través de HPLC con TFA para proporcionar el compuesto del título como una sal de ácido trifluoroacético (15 mg, 14%). NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm: 2.64-2.81, (m, 3H) 3.56-3.71 ,(m, 3H) 4.29 (s, 2H), 6.61-6.75 (m, 3H), 6.95-7.07(m, 2H), 7.16-7.45 (m, 8H),7.76 (d, J = 8.46 Hz, 1H), 8.69 (s, 1 H), 8.80 (d, 1 H), 11.34 (s, 1 H).

Ejemplo 93 N1-Bencil-4-(4-metoxi-fenoxi)-N3-(7-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-4- il)-benceno-1,3-diamina Ejemplo 93A 4-(4- etoxi-fenoxi)-3-nitro-fenilam¡na Una solución de 4-cloro-3-nitroanilina (1.0 g, 5.79 mmoles), 4-metoxifenol (0.74 g, 6.00 mmoles), carbonato de cesio (1.95 g, 6.00 mmoles) en dimetilformamida (10 mi) se calentó a 100°C durante 16 horas. Después se agregó hielo-agua (50 mi) a la solución y la lechada resultante se trató con acetato de etilo (100 mi). Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con 10% bicarbonato de sodio y 10% cloruro de sodio, después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El agente de secado se filtró y solvente se removió bajo vacío dejando un sólido rojo como el compuesto del título (1.1 g, 73%).

Ejemplo 93B N1-Bencil-4-(4-metoxi-fenoxi)-benceno-1, 3-diamina Una solución del producto del Ejemplo 93A se hizo reaccionar de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 92B substituyendo el producto del Ejemplo 93A para el producto del Ejemplo 92A el cual se redujo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 84C para proporcionar el compuesto del título (0.05 g, 12%).

Ejemplo 93C N 1-Bencil-4-(4-metoxi-fenoxi)-N3-(7-metil-pirido[2,3-d]pirimidin- 4-il)-benceno-1, 3 -diamina Una solución del producto del Ejemplo 10B y el producto del Ejemplo 93B se hizo reaccionar de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 92D substituyendo el producto del Ejemplo 93B para el producto del Ejemplo 92C que se purificó a través de HPLC con TFA para proporcionar el compuesto del título como una sal de ácido trifluoroacético (8 mg, 18%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm: 2.55-2.68 (m, 3H), 3.61 (s, 3H), 4.26 (d, J = 5.88 Hz, 2H), 6.27 (t, J = 5.88 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 8.64, 2.76 Hz, 1H), 6.64-6.87 (m, 6H), 7.18-7.45 (m, 6H), 8.48 (s, 1H), 8.57 (d, J = 8.46 Hz, 1H), 9.59 (s, 1 H).

Ejemplo 94 N 1 -Bencil-4-(4-bencilox¡-fenoxi)-N3-(7-met¡l-pirido[2,3- d]pirimidin-4-il)-benceno-1,3-d ¡amina Ejemplo 94A 4-(4-Benciloxi-fenoxi)-3-nitro-fenilamina Una solución de 4-cloro-3-nitroanilina (2.0 g, 11.16 mmoles), 4-benciloxifenol (2.55 g, 12.76mmoles), hidróxido de potasio en polvo (0.94 g, 16.80 mmoles) en dimetilformamida (15 mi) se calentó a 120°C durante 20 horas. Después se agregó hielo-agua (50 mi) a la solución y la lechada resultante se trató con acetato de etilo (100 mi). Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con 10% bicarbonato de sodio y 10% cloruro de sodio, después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El agente de secado se filtró y solvente se removió bajo vacío dejando un sólido rojo oscuro como el compuesto del título, (2.07 g, 53%).

Ejemplo 94B N1-Bencil-4-(4 benciloxi-fenoxi)-benceno -1 ,3-diamina Una solución del producto del Ejemplo 94A se hizo reaccionar de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 92B substituyendo el producto del Ejemplo 94A para el producto del Ejemplo 92A, el cual se redujo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 84C para proporcionar el compuesto del título (0.6 g, 91%).

Ejemplo 94C -Bencil-4-(4-benciloxi-fenoxi) N3-(7-metil-pirido[2,3-d] pirimidin-4-il)-benceno-1,3-diamina Una solución del producto del Ejemplo 10B y el producto del Ejemplo 94B se hizo reaccionar de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 92D substituyendo el producto del Ejemplo 94B para el producto del Ejemplo 92C que se purificó a través de HPLC con TFA para proporcionar el compuesto del título como una sal de ácido trifluoroacético (12 mg, 10%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm: 2.70 (s, 3H), 4.27 (s, 2H), 4.94 (s, 2H), 4.99-5.12 (m, 1H), 6.64 (dd, J = 8.82, 2.94 Hz, 1H), 6.70-6.92 (m, 9H), 6.90-7.00 (m, 1H), 7.16-7.29 (m, 1H), 7.31-7.42 (m, 5H), 7.70 (d, J = 8.46 Hz, 1H), 8.67-8.86 (m, 2H), 11.22 (s, 1H).

Ejemplo 95 4-[4-Amino-2-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino) fenilsulfanilj-fenol Ejemplo 95A -[2-(7-lsopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-nitro- fenilsulfanil]-fenol Una solución del producto del Ejemplo 10B (340 mg, 2.31 mmoles), y el producto del Ejemplo 85A (610 mg, 2.30 mmoles) en ácido acético (10 mi) se agitó en un baño de aceite pre-calentado a 130°C durante 10 minutos. La mezcla después se enfrió a temperatura ambiente, el ácido acético se removió bajo vacío proporcionando un aceite café como el compuesto del título (0.92 g, 92%).

Ejemplo 95 B 4-[4-Amino-2-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)- f enilsulfanil]-fenol Una lechada del compuesto preparado en el Ejemplo 95A (0.7 g, 1.73 mmoles) y 10% Pd/C (100 mg) en ácido acético (10 mi) y metanol (10 mi) se colocó bajo una atmósfera de globo de hidrógeno con agitación durante 20 horas a temperatura ambiente. La lechada se filtró y el solvente se removió bajo vacío para proporcionar el compuesto del título como una sal de ácido acético (540 mg, 63%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm: 1.35 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.91 (s, 6H), 3.27 (m, 1H), 6.55 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.62 (m, 1H), 6.69 (m, 1H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.99 (m, 1H), 9.52 (s, 1H), 11.57 (bs, 1H); MS (ESI + ) m/z 404 (M + H) + .

Ejemplo 96 4-[2-(7-lsopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-fenetilamino- fenilsulfanilj-fenol Una solución conteniendo el producto del Ejemplo 95B (65 mg, 0.124 mmoles), fenilacetaldehído (15 mg, 0.124 mmoles) y cianoborohidruro de sodio (10 mg, 0.199 mmoles) en 2 mi metanol se agitó 18 horas a temperatura ambiente. El solvente se evaporó bajo vacío y el residuo resultante se purificó a través de HPLC con TFA para proporcionar el compuesto del título como una sal de ácido trifluoroacético (25 mg, 32%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm: 1.28 (d, 6H), 2.31-2.48 (m, 1H), 2.78-2.93 (m, 2H), 3.16-3.35 (m, 2H), 4.17-4.36 (m, 2H), 4.73-4.91 (m, 1H), 6.47-6.59 (m, 2H), 6.61-6.74 (m, 1H), 6.86-7.01 (m, 2H), 7.10 (d, J = 6.99 Hz, 1H), 7.15-7.27 (m, 1H), 7.19-7.39 (m, 6H), 7.89 (d, J = 8.46 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 11.61 (s, 1H).

Ejemplo 97 4-[4-(Ciclopentilmetil-amino)-2-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin 4-ilamino)-fenilsulfanil]-fenol Una solución conteniendo el producto del Ejemplo 95B se hizo reaccionar con ciclopentancarbaldehído de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 96 substituyendo ciclopentancarbaldehído para fenilacetaldehído que se purificó a través de HPLC con TFA para proporcionar el compuesto del título como una sal de ácido trifluoroacético (11 mg, 9%). H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm: 1.26-1.43 (m, 6H), 1.53 (s, 4H), 1.75 (d, J = 3.31 Hz, 4H), 2.01-2.19 (m, 1H), 2.92 (d, J = 6.99 Hz, 2H), 3.20-3.36 (m, 1H), 6.53 (d, J = 8.82 Hz, 2H), 6.58-6.73 (m, 1H), 6.87-7.00 (m, 2H), 6.98-7.13 (m, 1H), 7.17-7.36 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 10.98 (s, 1H), 11.68 (s, 1H).

Ejemplo 98 1 -Bencil- 3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-¡l)-4-(4-metox¡- fenilsulfanil)-benceno-1,3-d iamina Una solución del producto del Ejemplo 36E (40.4 mg, 0.187 mmoles) y el producto del Ejemplo 92C (62.8 mg, 0.187 mmoles) en ácido acético (2 mi) se agitó en un baño de aceite pre-calentado a 140°C durante 45 minutos. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con hexanos (50 mi), se concentró a través de evaporación giratoria, y se co-evaporó con cloruro de metileno/hexanos (4x). El residuo se secó bajo vacío, después se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea de gel de sílice con un gradiente de 15% a 20% acetato de etilo/cloruro de metileno como eluyente para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (29.6 mg, 31%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) S ppm: L31 (d, J = 6.99 Hz, 6H) 3.11-3.26 (m, 1H) 3.64 (s, 3H) 4.30 (d, J = 5.88 Hz, 2H) 6.53 (dd, J = 8.46, 2.57 Hz, 1 H) 6.66-6.78 (m, 3H) 6.95 (d, J = 2.21 Hz, 1H) 7.03 (d, J = 8.82 Hz, 2H) 7.12-7.28 (m, 2H) 7.28-7.44 (m, 4H) 7.54 (d, J = 8.46 Hz, 1 H) 8.50 (s, 1H) 8.65 (d, J = 8.46 Hz, 1H) 9.75 (s, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 508 (M + H) + .

Ejemplo 99 4-[2-(7-ftfletil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-pirrol-1 -il- fenilsulfanil]-fenol A una solución del producto del Ejemplo 86B (50 mg, 0.101 mmoles) y dialdehído succínico (40% en solución de agua) (0.065 mi, 0.303 mmoles) en tolueno (5 mi) y metanol (3 mi) se agregó 4A tamices moleculares (100 mg). La mezcla después se calentó a 60°C durante 7 horas, enfriada a temperatura ambiente, el solvente se removió bajo vacío, se agregó una solución de 0.1 N ácido clorhídrico acuoso (20 mi) y la mezcla se extrajo con diclorometano (2 x 25 mi) y dioxano (25 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron y se concentraron bajo vacío, después el residuo resultante se purificó a través de HPLC con TFA para proporcionar el compuesto del título como una sal de ácido trif luoroacético (14 mg, 26%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm: 2.68 (s, 3H), 6.26 (m, 2H), 6.77 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.37 (m 2H), 7.48 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.80 (d, J = 8.4 Hz, .1H), 9.81 (s, 1H), 10.11 (s, 1H); MS (ESI + ) m/z 426 ( + H) + .

Ejemplo 100 4-[2,4-Bis-(7-meíil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenilsulfanil] fenol Una solución del producto del Ejemplo 86B (50 mg, 0.101 mmoles) y el producto del Ejemplo 10B (19 mg, 0.101 mmoles) en ácido acético (1 mi) se calentó a 120°C durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, el solvente se removió bajo vacío y se agregó metanol (2 mi). El sólido resultante se recogió y se tituló con metanol para proporcionar el compuesto del título como un sólido café claro (12 mg, 23%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm: 2.67 (s, 3H), 2.68 (m, 3H), 6.75 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.83 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.21 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.34 (m, 1H), 7.58 (m, J = 8.8 Hz, 2H), 8.73 (s, 1H), 8.81 (m, 1H), 8.88 (m, 1H), 9.76 (s, 1H), 10.13 (s, 1H), 11.95 (bs, 1H); MS (ESI + ) m/z 519 (M + H) + .

Ejem pío 101 [4-(4-Bromo-bencilamino)-2-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin- -i lam i no)-fenilsulf añil] -fenol Una solución conteniendo el producto del Ejemplo 95B se hizo reaccionar con 4-Bromo-benzaldehído de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 96 substituyendo 4-Bromo-benzaldehído para fenilacetaldehído que se purificó a través de HPLC con TFA para proporcionar el compuesto del título como una sal de ácido trifluoroacético (7 mg, 3%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm: 1.35 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 3.30 (m, 1H), 6.55 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.68 (m, 1H), 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.91 (m, 1H), 6.98 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.32 (m, 1H), 7.56 (m, 2H), 8.78 (s, 1H), 9.53 (m, 1H); S (ESI + ) m/z 574 (M + H) + .

Ejemplo 102 4-[4-Metil-2-(7-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)- fenilsulfaniljfenol Una solución del producto del Ejemplo 10B (100 mg, 0.575 mmoles) y el producto del Ejemplo 6c (146 mg, 0.632 mmoles) en ácido acético (1 mi) se calentó a 130°C durante 1 hora. La mezcla después e dejó enfriar a temperatura ambiente, después se agregó metanol (5 mi) a la solución y el sólido resultante se recogió y se lavó con metanol para proporcionar el compuesto del título (120 mg, 56%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) ppm: 2.29 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), .73 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.93 (m, 1H), 7.03 (m, 1H), 7.18 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.26, (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.77 (m, 1H), 9.76 (bs, 1H), 9.96 (bs, 1H); MS (ESI) + m/z 375 (M + H) + .

Ejem plo 103 (5-Metil-2-fenilsulfanil-fenil)-(7-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-il)- am i na Una solución del producto del Ejemplo 10B (90 mg, 0.517 mmoles) y el producto del Ejemplo 51 (122 mg, 0.569 mmoles) en ácido acético (1 mi) se calentó a 130°C durante 1 hora. La mezcla después se dejó enfriar a temperatura ambiente, el sólido resultante se recogió y se lavó con metanol, después se disolvieron 50 mg del material en dioxano (2 mi) y se agregó ácido clorhídrico seguido por la remoción del solvente bajo vacío para proporcionar el compuesto del título como una sal de clorhidrato. H NMR (300 MHz, DMSO-D6) ppm: 2.37 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 7.18 (m, 5H), 7.24 (m, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.81 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.99 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 11.82 (bs, 1H); MS (ESI)+ m/z 359 (M + H) + .

Ejemplo 104 [3-(3-Bromo-fenoxitnetil)-fenil]-(7-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-4- il)-amina Ejemplo 104A 1-Nitro-3-(3-bromo-fenoximetil)-benceno Una solución de cloruro de 3-nitrobencilo (1.0 g, 5.83 mmoles), 3-bromofenol (1.01 g, 5.83 mmoles) y carbonato de potasio (806 mg, 5.83 mmoles) en acetona (25 mi) se calentó a reflujo durante 23 horas. Después de enfriar, el sólido se filtró y el filtrado se concentró bajo vacío a un residuo amarillo, el cual se disolvió en acetato de etilo (50 mi) y se lavó con una solución de 1N hidróxido de sodio acuoso (25 mi) y agua (25 mi) después se secó y se concentró bajo vacío al compuesto del título como un sólido blanco (1.64 g, 91%).

Ejemplo 104B 3-(3-Bromo-fenoximetil)-fen ¡lamina Una solución del producto del Ejemplo 104A (1.64 g, 5.32 mmoles), polvo de fierro (1.49 g, 26.62 mmoles) y cloruro de amonio (430 mg, 7.98 mmoles) en una mezcla de tetrahidrofurano (20 mi), agua (6 mi) y etanol (20 mi) se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de una almohadilla de celite, la cual se lavó con etanol y el filtrado resultante se concentró bajo vacío. El material después se disolvió en agua (50 mi) y se extrajo con acetato de etilo (50 mi), la capa orgánica se secó y se concentró bajo vacío para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo (1.43 g, 97%).

Ejemplo 104C [3-(3-Bromo-fenoximetil)-fenil]-(7-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-4- il)-ami na Una solución del producto del Ejemplo 10C (50 mg, 0.266 mmoles) y el producto del Ejemplo 104B (74 mg, 0.266 mol) en ácido acético (3 mi) se calentó a 130°C durante 30 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución se concentró bajo vacío y se purificó a través de HPLC con TFA para proporcionar el compuesto del título como una sal de ácido trif luoroacético (62 mg, 44%). 1H N MR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm: 2.71 (s, 3H), 5.20 (s, 2H), 7.05 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.49 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 10.75 (bs, 1H); MS (ESI)+ m/z 421/423 (M + H) + .

Ejemplo 105 (3,-Metoxi-5-metil-bifenil-3-il)-(7-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-il)- am i na Ejemplo 105A 3-Bromo-5-metil-fenilamina El compuesto del título se preparó a partir de 3-Bromo-5-nitrotolueno (1.08 g, 5.0 mmoles) utilizando las condiciones del Ejemplo 104B para proporcionar el compuesto del título como un aceite naranja (0.8 g, 86%).

Ejemplo 105B (3-Bromo-5-metil-fenil)-(7-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina El producto del Ejemplo 105A (0.8 g, 4.3 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 10C utilizando el procedimiento del Ejemplo 104C substituyendo el producto del Ejemplo 105A para el producto del Ejemplo 104B para proporcionar el residuo crudo que se purificó a través de cromatografía sobre sílice eluyendo con 99:1 diclorometano/metanol para proporcionar el compuesto del título como un polvo amarillo (1.1 g, 77%).

Ejemplo 105C (3,-Metoxi-5-metil-bifenil-3-il)-(7-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-il)- am i na El producto del Ejemplo 105B (0066 g, 0.2 mmoles), ácido 3-metoxi fenilborónico (0.043 g, 0.28 mmoles), carbonato de cesio (0.1 g, 0.3 mmoles) y diclorobis(trifenilfosfina)paladio(l I) (0.014 g, 0.02 mmoles) se combinaron en N, N-dimetilformamida (1 mi) y se calentaron a 100°C durante 24 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se vació a hielo-agua (20 mi) y la solución resultante se acidificó con 1N ácido clorhídrico acuoso. La solución después se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 mi), los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron bajo vacío. El producto crudo se purificó a través de HPLC con TFA para proporcionar el compuesto del título como una sal de ácido trif luoroacético (12 mg, 13%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm: 2.45 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 6.98 (dd, J = 7.72, 2.21 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.21 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.09 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.91 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.82 (d, J = 5.15 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 3.31 Hz, 1H), 8.96 (s, 1H), 9.03 (d, J = 8.46 Hz, 1H), 11.34 (s, 1H); MS (ESI + )+ m/z 357 (M + H) + .

Ejemplo 106 {2-2-(4-Metoxi-fenil)-etil]-5-metil-fenil}-(7-metil-p¡rido[2,3-d]- pirimidin-4-il)amina Ejemplo 106A 1-[2-(4-Metoxi-fenil)-vin¡l-4-metil-2 nitrobenceno Una solución de 1 -bromo-4-metil-2-nitro-benceno (0.76g, 3.5 mmoles), 1 -metoxi-4-vinil-benceno (0.59 g, 4.4 mmoles), trietilamina (0.88 g, 8.8 mmoles), t r i - o -t o I i I f o sf i n a (0.022 g) y acetato de paladio (0.008g) en N , N-dimetilformamida (7 mi) se colocó en un tubo de alta presión y purgado con nitrógeno durante 10 minutos. El tubo se selló y se calentó a 120°C durante 16 horas. La mezcla se dividió con agua y acetato de etilo ajustando el pH a 3. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (sulfato de sodio) y se filtró a través de un tapón de sílice. El filtrado se evaporó bajo vacío y el residuo se tituló con hexano/acetato de etilo (9:1) para proporcionar el compuesto del título (0.55 g, 58%).

Ejemplo 106B 2-[2-(4-Metoxi-fenil)-etil]-5-metil-fenilamina Una solución del producto del Ejemplo 106A (164 mg, 0.6 mmoles) y paladio sobre carbón al 10% (50 mg) en etanol (20 mi) se hidrogenó con un globo de hidrógeno durante tres días. El solvente se filtró a través de celite, se lavó con etanol y se evaporó bajo vacio para proporcionar el compuesto del título (140 mg, 97%).

Ejemplo 106C {2-2-(4-Metoxi-fenil)-etil]-5-met¡l-fen¡l}-(7-metil-pir¡do[2,3-d]- pirimidin-4-il)amina El producto del Ejemplo 106B se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 10C utilizando el procedimiento del Ejemplo 104C substituyendo el producto del Ejemplo 106B para el producto del Ejemplo 104B para proporcionar el residuo crudo que se purificó a través de cromatografía sobre sílice eluyendo con 99:1 diclorometano/metanol para proporcionar el compuesto del título (53 mg, 69%). H N MR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm: 2.30.(s, 3H), 2.69 (m, 7H), 3.64 (s, 3H), 6.69 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.22 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 9.83 (s, 1H); (ESI + ) m/z 385 (M + H) + .

Ejemplo 107 4-[4-Mefil-2-(pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenilsulfanil]-fenol El producto del Ejemplo 6c se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 57A utilizando el procedimiento del Ejemplo 10F substituyendo el producto del Ejemplo 6c para el producto del Ejemplo 10E y substituyendo el producto del Ejemplo 57A para el producto del Ejemplo 10B para proporcionar el residuo crudo que se purificó a través de HPLC con TFA para proporcionar el compuesto del título como una sal de ácido trif luoroacético. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm: 2.31 (s, 3H), 6.61-6.78 (m, 2H), 7.02 (d, J = 8.09 Hz, 1H), 7.11-7.20 (m, 3H), 7.24 (s, 1H), 7.87 (dd, J = 8.46, 4.41 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 9.03 (d, J = 8.46 Hz, 1H), 9.14-9.19 (m, 1H), 9.79 (s, 1H); MS (ESI + ) m/z 361 ( + H) + .

Ejemplo 108 (5-Metil-2-fenilsulfanil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-4-¡ l-amina El producto del Ejemplo SI se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 57A utilizando el procedimiento del Ejemplo 10F substituyendo el producto del Ejemplo 51 para el producto del Ejemplo 10E y substituyendo el producto del Ejemplo 57A para el producto del Ejemplo 10B para proporcionar el residuo crudo que se purificó a través de HPLC con TFA para proporcionar el compuesto del título como una sal de ácido trifluoroacético. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm: 2.37 (s, 3H), 7.09-7.27 (m, 6H), 7.35 (d, J = 7.72 Hz, 2H), 7.83 (dd, J = 8.09, 4.41 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.96 (d, J = 7.72 Hz, 1H), 9.13 (d, J.= 3.31 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 345 (M + H) + .

Ejemplo 109 N-{4-[4-Metil-2-(piridot2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenilsulfanil] fenil}-acetamida El producto del Ejemplo 7b se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 57A utilizando el procedimiento del Ejemplo 10F substituyendo el producto del Ejemplo 7b para el producto del Ejemplo 10E y substituyendo el producto del Ejemplo 57A para el producto del Ejemplo 10B para proporcionar el residuo crudo que se purificó a través de HPLC con TFA para proporcionar el compuesto del título como una sal de ácido trifluoroacético. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm: 2.02 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 7.13-7.35 (m, 5H), 7.46 (d, J = 8.46 Hz, 2H), 7.87 (dd, J = 8.09, 4.41 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 9.01 (d, J = 8.09 Hz, 1H), 9.15 (d, J = 3.31 Hz, 1H), 9.99 (s, 1H); S (ESI + ) m/z 402 (M + H) + .

Ejemplo 110 4-[2-(7-lsopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-metil- fenilsulfaniljfenol El producto del Ejemplo 6c se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 36E utilizando el procedimiento del Ejemplo 36I substituyendo el producto del Ejemplo 6c para el producto del Ejemplo 36H para proporcionar el residuo crudo que se purificó a través de HPLC con TFA para proporcionar el compuesto del título como una sal de ácido trifluoroacético. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm: 1.35 (d, J = 6.62 Hz, 6H), 2.31 (s, 3H), 3.29 (t, J = 6.89 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.82 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.09 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.82 Hz, 2H), 7.13-7.22 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.82 Hz, 1H), 8.79 (S, 1H), 8.97 (d, J = 8.82 Hz, 1H), 9.80 (s, 1H), 11.42 (s, 1H); MS (ESI + ) m/z 403 (M + H) + .

Ejemplo 111 2-Cloro-4-[2-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-metil- fenilsulfanil]-fenol A una solución del producto del Ejemplo 110 (50 mg, 0.124 mmoles) en ácido acético (1.5 mi) se agregó cloruro de sulfurilo (0.01 mi, 0.124 mmoles) gota a gota a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 30 minutos más, después se concentró bajo vacío y se purificó a través de HPLC con TFA para proporcionar el compuesto del título como una sal de ácido trif luoroacético (19 mg, 28%). 1H NMR (300 M Hz, DMSO-D6) d ppm: 1.35 (d, J = 6.6 HZ, 6H), 2.34 (s, 3H), 3.30 (m, 1H), 6.82 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.24 (m, 3H), 8.74 (s, 1H), 8.94 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 10.50 (s, 1H), 11.42 (bs, 1H); MS (ESI + ) m/z 437 (M + H) + .

Ejemplo 112 2,6-Dicloro-4-[2-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4- metil-fenilsulfanil]-fenol A una solución del producto del Ejemplo 110 (50 mg, 0.124 mmoles) en ácido acético (1.5 mi) se agregó cloruro de sulfurilo (0.02 mi, 0.248 mmoles) gota a gota a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 30 minutos más, después se concentró bajo vacío y se purificó a través de HPLC con TFA para proporcionar el compuesto del título como una sal de ácido trif luoroacético (17 mg, 23%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm: 1.35 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 2.37 (s, 3H), 3.28 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 10.38 (s, 1H), 11.22 (bs, 1H); MS (ESI +) m/z 472 ( + H) + .

Ejem pío 113 4-[4-Hidroximetil-2-(7-¡sopropil-pirido[2,3-d]pirim¡din-4-ilamino)- f enilsulfanil]-fenol Ejemplo 13A Ester metílico del ácido 4-(4-hidroxi-fenilsulfanil)-3-nitro-benzoico Una solución de éster metílico del ácido 4-cloro-3-nitro-benzoico (4.0 g, 18.55 mmoles) en , N-dimetilformamida anhidra (25 mi) se trató con 4-mercaptofenol (2.34 g, 18.55 mmoles) y carbonato de cesio (9.07 g, 27.83 mmoles) a temperatura ambiente durante 23 horas. El solvente después se removió a través de evaporación giratoria bajo vacío, el residuo se recogió en agua (100 mi) y el pH se ajustó a 3 con 1N HCI acuoso. La solución acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mi), y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (50 mi). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró a través de evaporación giratoria para proporcionar el producto como un aceite naranja contaminado con N,N-dimetilformam¡da (7.28 g).

Ejemplo 113B Ester metílico del ácido 3-amino-4-(4-hidroxi-fenilsulfanil)- benzoico Una suspensión del producto del Ejemplo 113A (como un aducto mono-D F) (7.25 g, 19.23 mmoles), cloruro de amonio (1.54 g, 28.8 mmoles) y polvo de fierro (5.37 g, 96.15 mmoles) en tetrahidrofurano (75 mi), agua (25 mi) y etanol (75 mi) se calentó a reflujo durante 3 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, y la mezcla se filtró a través de una almohadilla de celite, la cual después se lavó con metanol, y el filtrado se concentró a un sólido bajo vacío. El residuo después se disolvió en agua (100 mi) y se extrajo con diclorometano (2 x 50 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (25 mi), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron bajo vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (4.2 g, 79%).

Ejemplo 113C 4-(2-Amino-4-hidroximetil fenilsulfanil)-fenol Al producto del Ejemplo 113B (500 mg, 1.82 mmoles) en tetrahidrofurano (50 mi) se agregó una solución de hidruro de litio-aluminio (1.0M en THF, 1.8 mi, 1.82 mmoles) gota a gota a temperatura ambiente seguido por calentamiento de la mezcla a 70°C durante 4 horas. Después se agregó cuidadosamente agua (25 mi) a la solución y la capa orgánica se separó, se secó y se concentró bajo vacío para proporcionar el compuesto del título (295 mg, 66%).

Ejemplo 113D 4-[4-Hidroximeíil-2-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)- fenilsulfanil]-fenol El producto del Ejemplo 113C se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 36E utilizando el procedimiento del Ejemplo 36I substituyendo el producto del Ejemplo 113C para el producto del Ejemplo 36H para proporcionar el residuo crudo que se purificó a través de HPLC con TFA para proporcionar el compuesto del título como una sal de ácido trifluoroacético (30 mg, 31%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm: 1.36 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 3.30 (m, 1 H), 4.50 (s, 2H), 6.72 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.19 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.98 (m, 1 H), 9.82 (s, 1 H), 11.43 (bs, 1 H); MS (ESI + ) m/z 419 (M + H) + .

Ejemplo 11 Ester 4-(4-hidroxi-fe nilsulfan il)-3-(7-isopropil-pirido[2, 3-d]- pirimidin-4-ilamino)-bencilico del ácido acético El producto del Ejemplo 113C se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 36E utilizando el procedimiento del Ejemplo 36I substituyendo el producto del Ejemplo 113C para el producto del Ejemplo 36H para proporcionar el residuo crudo que se purificó a través de HPLC con TFA para proporcionar el compuesto del título como una sal de ácido trifluoroacético (12 mg,,11%). H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm: 1.36 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 2.05 (s, 3H), 3.30 (m, 1H), 5.07 (s, 2H), 6.71 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.89 (s, 1H), 9.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 9.75 (bs, 1H), 11.79 (bs, 1H); MS (ESI + ) m/z 461 (M + H) + .

Ejemplo 115 N-{4-[2-(7-lsopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-metil- fenilsulfanil]-fenil}-acetamida El producto del Ejemplo 7b se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 36E utilizando el procedimiento del Ejemplo 36I substituyendo el producto del Ejemplo 7b para el producto del Ejemplo 3611 para proporcionar el residuo crudo que se purificó a través de HPLC con TFA para proporcionar el compuesto del título como una sal de ácido trifluoroacético. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm: 1.35 (d, J = 6.99 Hz, 6H), 2.02 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 3.28 (t, J = 6.89 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.20 (d, J = 8.46 Hz, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.46 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 8.46 Hz, 1 H,) 8.79 (s, 1H), 8.93 (d, J = 8.82 Hz, 1H), 9.99 (s, 1H), 11.46 (s, 1H); MS (ESI + ) m/z 444 (M + H) + .

Ejemplo 116 (7-lsopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-[2-(4-metoxi-fenoxi)-5- metil-fen¡l]-amina Ejemplo 116A 1-(4-Metoxi-fenoxi)-4-metil-2-nitro-benceno Se hizo reaccionar 4-metoxi-fenol con 1 -f luoro-4-metil-2-nitrobenceno de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 122a substituyendo 4-metoxi-fenol para hidroquinona para proporcionar el compuesto del título.

Ejemplo 116B 2-(4-Wleto i-fenoxi)-5-metil-f eni lamina El producto del Ejemplo 116A se redujo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 104B substituyendo el producto del Ejemplo 116A para el producto del Ejemplo 104A para proporcionar el compuesto del título.

Ejemplo 116C (7-lsopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-[2-(4-metoxi-fenoxi)-5- metil-fenil]-amina El producto del Ejemplo 116B se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 36E utilizando el procedimiento del Ejemplo 361 substituyendo el producto del Ejemplo 116b para el producto del Ejemplo 36H para proporcionar el residuo crudo que se purificó a través de HPLC con TFA para proporcionar el compuesto del título como una sal de ácido trifluoroacético. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm: 1.33 (d, J = 6.99 Hz, 6H), 2.33 (s, 3H), 3.26 (dt, J = 13.74, 6.85 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 6.77-6.96 (m, 5H), 7.18 (dd, J = 8.46, 2.21 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 1.84 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.46 Hz, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.91 (d, J = 8.82 Hz, 1H), 11.33 (s, 1H); MS (ESI)+ m/z 401 (M + H) + .

Ejemplo 117 [2-(7-lsopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-metil-fenoxi]- fenol El producto del Ejemplo 122b se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 36E utilizando el procedimiento del Ejemplo 36I substituyendo el producto del Ejemplo 122b para el producto del Ejemplo 36H para proporcionar el residuo crudo que se purificó a través de HPLC con TFA para proporcionar el compuesto del título como una sal de ácido trifluoroacético. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm: 1.33 (d, J = 6.99 Hz, 6H), 2.32 (s, 3H), 3.27 (t, J = 6.89 Hz, 1H), 6.67 (m, 2H), 6.75-6.85 (m, 3H), 7.16 (dd, J = 8.46, 1.84 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 1.47 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.46 Hz, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.94 (d, J = 8.46 Hz, 1H), 9.28 (s, 1H); MS (ESI)+ m/z 387 ( + H) + .

Ejemplo 118 (7-lsopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-[2-(4-metoxi-fenilsulfa 5-metil-fenil]-amina El producto del Ejemplo 6a (5.0 g, 175 mmoles) se hizo reaccionar con 4-metoxi-bencenotiol (2.45 g, 175 mmoles) durante 18 horas siguiendo el procedimiento del Ejemplo 6b dando 1-(4-metoxi-fenilsulfanil)-4-metil-2-nitro-benzen, el cual se redujo con SnCI2 siguiendo el procedimiento del Ejemplo 51 proporcionando 2-(4-metoxi-fenilsulfanil)-5-metil-fenilamina. Se hizo reaccionar 2-(4-metoxi-fenilsulfanil)-5-metil-fenilamina con el producto del Ejemplo 36E utilizando el procedimiento del Ejemplo 36I substituyendo 2-(4-metoxi-f enilsulfanil)-5-metil-fenilamina para el producto del Ejemplo 36H para proporcionar el residuo crudo que se purificó a través de HPLC con TFA para proporcionar el compuesto del título como una sal de ácido trifluoroacético. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm: 1.35 (d, J = 6.62 Hz, 6H), 2.33 (s, 3H), 3.28 (t, J = 6.89 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 6.81 (d, J = 9.19 Hz, 2H), 7.06-7.20 (m, 2H), 7.23 (d, J = 8 82 Hz, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.46 Hz, 1H), 836 (s, 1H), 8.94 (d, J = 8.46 Hz, 1H), 11.36 (s, 1H); MS (ESI)+ m/z 417 (M + H) + .

Ejem pío 119 (7-Ciclopropil-pirido[2,3-d)pirimidin-4-il)-(5-metil-2-fenilsulfanil- fenil)-amina Ejemplo 119A N'-(3-Ciano-6-ciclopropil piridin-2-il)-N,N-dimetil-formamidina Se hizo reaccionar ciclopropil metil cetona de acuerdo a los procedimientos descritos en los Ejemplos 36A-36E para proporcionar el compuesto del titulo.

Ejemplo 119B (7-Ciclopropil-pirido[2,3-d]pirimid¡n-4-il)-(5-metil-2-fenilsulfanil- fenil)-amina El producto del Ejemplo 51 se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 119A utilizando el procedimiento del Ejemplo 102 substituyendo el producto del Ejemplo 51 para el producto del Ejemplo 6c y substituyendo el producto del Ejemplo 119A para el producto del Ejemplo 10B para proporcionar el residuo crudo que se purificó a través de titulación con metanol para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm: 1.05-1.19 (m, 4H), 2.22-2.41 (m, 1H), 2.35 · (s, 3H), 7.05-7.31 (m, 7H), 7.37 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.46 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.65 (d, J = 8.46 Hz, 1H), 10.21 (s, 1H); MS (ESI)+ m/z 385 (M + H) + .

Ejemplo 120 4-[2-(7-Ciclopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-metil- fenilsulfanil]-fenol El producto del Ejemplo 6c se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 119A utilizando el procedimiento del Ejemplo 102 substituyendo el producto del Ejemplo 119A para el producto del Ejemplo 10B para proporcionar el residuo crudo que se purificó a través de titulación con metanol para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm: 1.05-1.22 (m, J = 1.84 Hz, 4H), 2.24-2.39 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 6.73 (d, J = 8.82 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.09 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 8.09, 1.47 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.82 Hz, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.82 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.71 (d, J = 8.46 Hz, 1H), 9.74 (s, 1H), 9.92 (s, 1H); MS (ESI)+ m/z 401 (M + H) + .

Ejem pío 121 N-(4-[2-(7-Ciclopropil-pirido[23-d]pirimidin-4-ilamino)-4-metil- fenilsulfanil]-fenil}-acetamida El producto del Ejemplo 7b se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 119A utilizando el procedimiento del Ejemplo 102 substituyendo el producto del Ejemplo 7b para el producto del Ejemplo 6c y substituyendo el producto del Ejemplo 119A para el producto del Ejemplo 10B para proporcionar el residuo crudo que se purificó a través de titulación con metano! para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (300 Hz, DMSO-D6) d ppm: 1.13 (d, J = 6.25 Hz, 4H), 2.02 (s, 3H), 2.22-2.38 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 7.07 (s, 2H), 7.20 (d, J = 8.82 Hz, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.82 Hz, 2H), 7:56 (d, J = 8.46 Hz, 1 0), 8.49 (s, 1H), 8.68 (d, J = 8.82 Hz, 1H), 9.99 (s, 2H); MS (ESI + ) m/z 442 (M + H) + .

Ejemplo 122 4-[2-(7-Ciclopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-metil- fenoxi]-fenol Ejemplo 122a 4-(4-metil-2-nitro fe noxi) fenol Una solución de hidroquinona (3.2 g, 29.0 mmoles) y K2C03 (8.0 g, 54.0 mmoles) en 40 mi de DMF se calentó a 100°C con 1- f luoro-4-metil-2-nitrobenceno (3.0 g, 19.3 mmoles) con agitación durante 24 horas. Se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc. Se lavó con agua y la capa orgánica se secó sobre MgS04. Se filtró y se concentró bajo vacío dando el compuesto del título, el cual se purificó a través de cromatografía de columna de gel de sílice eluyendo con 5% EtOAc/hexano dando un aceite naranja (1.89 g, 40%).

Ejemplo 122b 4-(2-amino-4-metilfenoxi)fenol El producto del Ejemplo 122a (1.89 g, 7.71 mmoles) se redujo con SnCI2 siguiendo el procedimiento del Ejemplo 51 dando el compuesto del título como un sólido blanco (1.42 g, 86%).

Ejemplo 122c 4-(2-(7-ciclopropilpirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-metilfenoxi)- fenol El producto del Ejemplo 122b se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 119A utilizando el procedimiento del Ejemplo 102 substituyendo el producto del Ejemplo 122b para el producto del Ejemplo 6c y substituyendo el producto del Ejemplo 119A para el producto del Ejemplo 10B para proporcionar el residuo crudo que se purificó a través de titulación con metanol para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm: 1.03-1.18 (m, J = 6.25 Hz, 4H), 2.20-2.35 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 6.57-6.85 (m, 5H), 7.03 (dd, J = 8.27, 1.65 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 1.84 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.46 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.65 (d, J = 8.46 Hz, 1H), 9.18 (s, 1H), 9.70 (s, 1H); MS (ESI)+ m/z 385 (M + H) + .

Ejem pío 123 (7-Ciclopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-il)42-(4-metoxi-fenoxi)-5- metil-fenil]-amina El producto del Ejemplo 116B se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 119A utilizando el procedimiento del Ejemplo 102 substituyendo el producto del Ejemplo 116B para el producto del Ejemplo 6c y substituyendo el producto del Ejemplo 119A para el producto del Ejemplo 10B para proporcionar el residuo crudo que se purificó a través de titulación con metanol para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm: 1.02-1.20 (m, J = 6.25 Hz, 4H), 2.21-2.37 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 6.75-6.92 (m, 5H), 7.06 (dd, J = 8.64, 0.92 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.46 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.63 (d, J = 8.82 Hz, 1H), 9.74 (s, 1H); MS (ESI)+ m/z 399 (M + H) + .

Ejemplo 124 (7-Ciclopro il-pirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-[2-(4-fluoro- fenilsulfanil)-5-metil-fe ni I] -amina El producto del Ejemplo 6a (5.00 g, 17.53 mmoles) se hizo reaccionar con 4-fluorotiofenol (2.24 g, 17.53 mmoles) en lugar de tiofenol siguiendo el procedimiento del Ejemplo 5H durante 18 horas dando 1 -(4-Fluoro-fenilsulfanil)-4-metil-2-nitro-benceno, el cual se purificó a través de cromatografía de columna de gel de sílice eluyendo con 5 % EtOAc /hexano proporcionando un sólido (3.39 g, 74 %). Se redujo 1 -(4-fluoro-fenilsulfanil)-4-metil-2-nitro-benceno con SnCI2 siguiendo el procedimiento del Ejemplo SI dando 2-(4-Fluoro-fenilsulfanil)-5-metil-fenilamina. Se hizo reaccionar 2-(4-fluoro-fenilsulfanil)-5-metil-fenilam¡na con el producto del Ejemplo 119A utilizando el procedimiento del Ejemplo 102 substituyendo 2-(4-f luoro-fenilsulfanil)-5-metil-fenilamina para el producto del Ejemplo 6c y substituyendo el producto del Ejemplo 119A para el producto del Ejemplo 10B para proporcionar el residuo crudo que se purificó a través de titulación con metanol para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm: 0.96-1.19 (m, J = 6.25 Hz, 4H), 2.22-2.42 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 7.02-7.28 (m, 6H), 7.33 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.46 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.66 (d, J = 8.09 Hz, 1H), 10.03 (s, 1H); MS (ESI)+ m/z 403 (M + H) + .

Ejem pío 125 (7-Ciclopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-[2-(4-metoxi- fenilsulfanil)-5-metil-fenil]-amina Se hizo reaccionar 2-(4-metoxi-fenilsulfanil)-5-metil-fenilamina (Ejemplo 118) con el producto del Ejemplo 119A utilizando el procedimiento del Ejemplo 102 substituyendo 2-(4-metoxi-fenilsulfanil)-5-metil-fenilamina para el producto del Ejemplo 6c y substituyendo el producto del Ejemplo 119A para el producto del Ejemplo 10B para proporcionar el residuo crudo que se purificó a través de titulación con metanol para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm: 0.96-1.30 (m, J = 5.52 Hz, 4H), 2.21-2.42 (m,-1H), 2.31 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 6.85 (d, J = 8.82 Hz, 2H), 6.99-7..12 (m, 2H), 7.24 (d, J = 8.82 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.46 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.72 (d, J = 8.46 Hz, 1H), 10.33 (s, 1H); MS (ESI)+ m/z 415 (M + H) + .

Ejemplo 126 [2-(4-fV)etoxi-fenoxi)-5-metjl-fenil]-(7-metil-pirido[2,3-d]pirimidin- 4-il)-amina El producto del Ejemplo 116B se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 10C utilizando el procedimiento del Ejemplo 104C substituyendo el producto del Ejemplo 116B para el producto del Ejemplo 104B para proporcionar el residuo crudo que se purificó a través de HPLC con TFA para proporcionar el compuesto del título como una sal de ácido trif luoroacético. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) 6 ppm: 2.33 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 6.80-6.95 (m, 5H), 7.18 (dd, J = 8.46, 2.21 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 1.84 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.46 Hz, 1H), 8.85 (s, 2H), 11.32 (s, 1H).

Ejem pío 127 4-[2-(7-ter-Butil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-metil- fen¡lsulfanil]-fenol Ejemplo 127A N'-(6-ter-Butil-3-ciano-piridin-2-il)-N,N-dimetil-formamidina Se hizo reaccionar 3, 3-dimetil-2-butanona de acuerdo a los procedimientos descritos en los Ejemplos 36A-36E para proporcionar el compuesto del título.

Ejemplo 127B 4-[2-(7-ter-Buíil-pir¡do[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-meíil- fenilsulfanil]-fenol El producto del Ejemplo 6c se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 127A utilizando el procedimiento del Ejemplo 361 substituyendo el producto del Ejemplo 6c para el producto del Ejemplo 36H y substituyendo el producto del Ejemplo 127A para el producto del 276E para proporcionar el residuo crudo que se purificó a través de HPLC con TFA para proporcionar el compuesto del título como una sal de ácido trifluoroacético (40 mg, 29%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm: 1.44 (s, 9H), 2.31 (s, 3H), 6.71 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.23 (s, 1H), 8.01 d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 9.79 (s, 1H), 11.22 (bs, 1H); MS (ESI)+ m/z 417 (M + H) + .

Ejemplo 128 (5-Metil-2-fenilsulfanil-fenil)-(7-propil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-il)- am i na El producto se preparó utilizando el procedimiento del Ejemplo 36A substituyendo 2-pentanona para metil isopropil cetona para dar el intermediario que se hizo reaccionar después de acuerdo con los procedimientos secuenciales de los Ejemplos 36A-36E.

Ejemplo 128A N'-(3-Ciano-6-propil piridin-2-il)-N,N-dimetil-formamidina El producto se preparó utilizando el procedimiento del Ejemplo 36A substituyendo 2-pentanona para metil isopropil cetona para dar el intermediario que se hizo reaccionar después de acuerdo con los procedimientos secuenciales de los Ejemplos 36A-36E.

Ejemplo 128B (5-Wlet¡l-2-fenilsulfanil-fenil)-(7-propil-pir¡do[2,3-d]pirimidin-4-il)- am i na El producto del Ejemplo 51 (49 mg 0.231 mmoles) y el producto del Ejemplo 128A (50 mg, 0.231 mmoles) se disolvieron en ácido acético (1 mi) y se calentaron a 130°C durante 1.5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, apareció un sólido en el solvente de ácido acético, el cual se recogió a través de filtración para proporcionar el compuesto del título como una sal de ácido acético (68 mg, 62%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm: 0.94 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.79 (m, 2H), 1.88 (s, 6H), 2.35 (s, 3H), 2.88 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.18 (m, 5H), 7.23 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H); MS (ESI)+ m/z 387 (M + H) + .

Ejem pío 129 3-[4-Metil-2-(7-propil-pirido[2,3-d]pir¡midin-4-ilamino)- fenilsulfanil]-fenol El producto del Ejemplo 6a (10.14 g, 35.6 mmoles) se hizo reaccionar con 3-(4-metil-2-nitro-fenilsulfanil)-fenol (4.48 g, 35.6 mmoles) durante 18 horas siguiendo el procedimiento del Ejemplo 6b dando 3-(4-Metil-2-nitro-fenilsulfanil)-fenol (7.88 g, 85 %), el cual se redujo con SnCI2 siguiendo el procedimiento del Ejemplo 51 dando 3-(2-amino-4-metil-fenilsulfanil)-fenol.

Se disolvieron 3-(2-amino-4-metil-fenilsulfanil)-fenol (49 mg 0.231 mmoles) y el producto del Ejemplo 128A (50 mg, 0.231 mmoles) en ácido acético (1 mi) y se calentaron a 130°C durante 1.5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, apareció un sólido en el solvente de ácido acético, el cual se recogió a través de filtración para proporcionar el compuesto del título como una sal de ácido acético (78 mg, 68%). 1H N R (300 MHz, DMSO-D6) d ppm: 0.95 (t, J = 73 Hz, 3H), 1.79 (m, 2H), 1.88 (s, 6H), 2.40 (s, 3H), 2.88 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.57 (m, 3H), 7.00 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.13 (m, 1H), 7.26 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H); MS (ESI)+ m/z 403 ( + H) + .

Ejemplo 130 N-{4-[4-Metil-2-(7-propil-pirido[2,3-d]pirimidin -4 -i lamino)- fenilsulfanil]-fenil}-acetamida El producto del Ejemplo 7b (49 mg 0.231 mmoles) y el producto del Ejemplo 128A (50 mg, 0.231 mmoles) se disolvieron en ácido acético (1 mi) y se calentaron a 130°C durante 1.5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente y la remoción del solvente de ácido acético bajo vacío, se agregó metanol (3 mi) al aceite, lo cual ocasionó que se formará un sólido, el cual se tituló con metanol para proporcionar el compuesto del título 80 mg, 78%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm: 0.95 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.89 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.89 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.06 (s, 2H), 7.21 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 7.30 (s, 1 H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.52 (m, 1 H), 8.52 (s, 1H) 8.74 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 10.00 (s, 1 H); MS (ESI)+ m/z 444 (M + H) + .

Ejemplo 131 4-[4-Metil-2-(7-propil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)- fenilsulfanil]-fenol El producto del Ejemplo 6c (49 mg 0.231 mmoles) y el producto del Ejemplo 128A (50 mg, 0.231 mmoles) se disolvieron en ácido acético (1 mi) y se calentó a 130°C durante 1.5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, apareció un sólido en el solvente de ácido acético, el cual se recogió a través de filtración para proporcionar el compuesto del título como una sal de ácido acético (77 mg, 68%). 1H N R (300 M Hz, DMSO-D6) d ppm: 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.80 (m, 2H), 1.88 (s, 6H), 2.40 (s, 3H), 2.90 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.74 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.03 (m, 1H), 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.22 (s, 1 H), 7.54 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 8.53 (s, 1 H), 8.78 (d, J = 8.5 Hz, 1 H); MS (EST) + m/z 403 (M + H) + .

Ejemplo 132 N-{4-[5-Hidroxi-2-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4- metil-fenilsulfanil]-fenil}-acetamida Una mezcla de 2-metil-4-nitro-5-cloro fenol (1.5 g, 8.0 mmoles), 4-acetamido tiofenol (1.6 g, 8.8 mmoles) y carbonato de cesio (5.74 g, 17.6 mmoles) en D F (10 mi) se calentó 2.5 horas a 100°C. La mezcla se enfrió, se diluyó con acetato de etilo (100 mi) y la capa orgánica se lavó con agua y una solución de 10% cloruro de sodio acuoso, después, se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El agente de secado se filtró y el solvente se removió bajo vacío dejando N-[4-(5-hdroxi-4-metil-2-nitro-fenilsulfanil)-fenil]-acetamida como un sólido (2.5 g, 81 %). Una solución de N-[4-(5-hidroxi-4-metil-2-nitro fenilsulfanil)-fenil]-acetamida (2.5 g, 6.45 mmoles), polvo de fierro (1.79 g, 32 mmoles) y cloruro de amonio (0.514 g, 9.6 mmoles) en metanol (10 mi), tetrahidrof urano (10 mi), y solución de agua (5 mi) se calentó a reflujo durante 1.5 horas. La mezcla resultante se diluyó con metanol (50 mi) y se filtró a través de una almohadilla de celite. El filtrado se concentró bajo vacio a un volumen de 10 mi, la solución se diluyó con agua (50 mi) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mi). Los extractos combinados se lavaron con 10% cloruro de sodio después se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron bajo vacío para proporcionar N-[4(2-amino-5-hidroxi-4-metil-fenilsulfanil)-fenil]-acetamida ( 1.7g , 91%). Se hizo reaccionar N-[4-(2-amino-5-hidroxi-4-metil-fenilsulfanil)-fenil]-acetamida con el producto del Ejemplo 36E utilizando el procedimiento del Ejemplo 36I substituyendo N-[4-(2-amino-5-hidroxi-4-metil-fenilsulfanil)-fenil]-acetamida para el producto del Ejemplo 36H para proporcionar el residuo crudo que se purificó a través de HPLC con TFA para proporcionar el compuesto del título como una sal de ácido trif luoroacético. 1H NMR (300 MHz, DMS0-D6) d ppm: 1.34 (d, J = 6.99 Hz, 6H), 2.03 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 3.27 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.82 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.82 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8.46 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.94 (d, J = 8.46 Hz, 1H), 9.75 (s, 1H), 10.02 (s, 1H), 11.36 (s, 1H); MS (ESI) + m/z 460 (M + H) + .

Ejemplo 133 N'-(4-Benciloxi-fenil)-N2-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-il)- 4,N1-dimetil-benceno-1,2-diamina Ejemplo 133A (4-Benciloxi-fenil)-(4-metil-2-nitro-fenil)-amina Una mezcla de 4-metil-2-nitroanilina (1.006 g, 6.612 mmoles), 4-benciloxibromobenceno (5.794 g, 22.02 mmoles), yoduro cuproso (62.9 mg, 0.3306 mmoles), carbonato de potasio (0.914 g, 6.612 mmoles) y o-xileno anhidro (18 mi) se calentó a 150° durante 24 horas. Se agregó yoduro cuproso adicional (30 mg) y se calentó 6 horas más a 160°. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y el solvente se removió a través de evaporación giratoria bajo vacío. El residuo se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea de gel de sílice utilizando 1:1 cloruro de metileno/hexanos como eluyente para dar el compuesto del título como un aceite rojo, el cual se cristalizó lentamente (1.23 g, 56%).

Ejemplo 133B (4-Benciloxi-fenil)-metil-(4-metil-2-nitro-fenil)-amina Una solución del producto del Ejemplo 133A (229.4 mg, 0.6861 mmoles) en N , N-dimetilformamida anhidra (3 mi) se agregó a una suspensión de hidruro de sodio (60% dispersión en aceite mineral, 55 mg, 1.372 mmoles) en N, N-dimetilformamida (3 mi) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, después se agregó yoduro de metilo (0.171 mi, 2.744 mmoles) y se dejó agitar a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente se removió a través de evaporación giratoria bajo vacío. El residuo se recogió en agua (30 mi) y se extrajo con cloruro de metileno (50 mi). La fase orgánica se lavó con agua (30 mi), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró, y se concentró a través de evaporación giratoria bajo vacio para dar el compuesto del título como un sólido de color marrón (239 mg, 100%).

Ejemplo 133C (4-Benciloxi-fenil)-metil-(4-metil-2-amino-fenil)-amina Una mezcla del producto del Ejemplo 133B (129.4 mg, 0.3714 mmoles), polvo de fierro (128 mg, 2.284 mmoles), cloruro de amonio (130 mg, 2.433 mmoles) en agua (1 mi) y etanol (2 mi) se calentó a 70° bajo una atmósfera de nitrógeno durante 1 hora. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró al vacío, lavando el residuo con metanol. El filtrado se concentró bajo vacío y se hizo azeotrópico con tolueno (50 mi). El residuo se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea de gel de sílice utilizando cloruro de metileno como eluyente para proporcionar el compuesto del título como un sólido ceroso (85 mg, 72%).

Ejemplo 133D l-Benciloxi-fenil)-N2-(7-isopropil-pirido[2,3-djpirimidin-4- 4,N1-dimetil-benceno-1,2-diamina Una solución del producto del Ejemplo 36E (28 mg, 0.1297 mmoles) y el producto del Ejemplo 133C (41.3 mg, 0.1297 mmoles) en ácido acético (1 mi) se agitó en un baño de aceite pre-calentado a 140°C durante 1 hora. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con hexanos (50 mi), se concentró a través de evaporación giratoria bajo vacío, y se co-evaporó con cloruro de metileno/hexanos (4x). El residuo se secó, después se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea de gel de sílice utilizando 20% acetato de etilo/cloruro de metileno como eluyente para dar el compuesto del titulo como un sólido amarillo (35 mg, 55%). H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm: 1.27 (d, J = 6.62 Hz, 6H), 2.34 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 3.06-3.22 (m, 1H), 4.79 (s, 2H), 6.50 (d, J = 9.19 Hz, 2H), 6.60 (d, J = 8.82 Hz, 2H), 7.05-7.17 (m, 2H), 7.25-7.37 (m, 5H), 7.41 (d, J = 8.46 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 8.42 (d, J = 8.46 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 9.33 (s, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 490 (M + H) + .

Ejemplo 134 (2-Bencil-5-metil-fenil)-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-il)- amina Ejemplo 134A 2-Bencil-5-metil-fen ¡lamina Una solución de hidruro de litio-aluminio en tetrahidrofurano (1.0 M, 2.54 mi, 2.54 mmoles) se agregó a través de una jeringa a un matraz conteniendo cloruro de aluminio (534 mg, 4.005 mmoles) bajo una atmósfera de nitrógeno y enfriada en un baño a 0o. Después de dejar la mezcla enfriar durante 5 minutos, se agregó lentamente una solución de 2-amino-4-metilbenzofenona (200 mg, 0.9467 mmoles) en tetrahidrofurano (4 mi) gota a gota a 0o. La reacción después se calentó a 50° durante 30 minutos. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se agregó éter etílico húmedo (5 mi). La reacción se vació cuidadosamente en agua (20 mi) y se extrajo con éter etílico (2 x 50 mi). Los extractos etéreos combinados se lavaron con salmuera (20 mi), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, y se concentraron a través de evaporación giratoria bajo vacío. La purificación a través de cromatografía de vaporización instantánea de gel de sílice utilizando 40:60 hexanos/cloruro de metileno como eluyente proporcionó el compuesto del título como un aceite (94 mg, 50%) Ejemplo 134B (2-Bencil-5-metil-fenil)-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-¡l)- amina Una solución del producto del Ejemplo 36E (34.6 mg, 0.160 mmoles) y el producto del Ejemplo 134A (31.6 mg, 0.160 mmoles) en ácido acético (1 mi) se agitó en un baño de aceite pre-calentado a 140°C durante 1 hora. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con hexanos (50 mi), se concentró a través de evaporación giratoria bajo vacío, y se co-evaporó con cloruro de metileno/hexanos (4x). El residuo se secó, después se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea de gel de sílice utilizando 2% metanol/cloruro de metileno como eluyente para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo claro (50 mg, 85%). ? NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm: 1.32 (d, J = 6.99 Hz, 6H) 2.30 (s, 3H) 3.12-3.28 (m, 1H) 3.87 (s, 2H) 6.95-7.20 (m, 8H) 7.57 (s, 1H) 8.47 (s, 1H) 8.74 (d, J = 8.46 Hz, 1H) 9.81 (s, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 369 (M + H) + .

Ejemplo 135 (7-Ciclohexil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-(5-metil-2-fenilsulfanil- fenil)-amina Ejemplo 135A N'-(3-C iano-6-ciclohexil-piridin-2-il)-N,N-dimetil-formamidina Se hizo reaccionar 1 -ciclohexil-etanona de acuerdo a los procedimientos descritos en los Ejemplos 36A 36E para proporcionar el compuesto del título.

Ejemplo 135B (7-Ciclohexil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-(5-metil-2-fenilsulfanil fenil)-amina A una solución del producto del Ejemplo 135A (56.0 mg, 0.2322 mmoles) en ácido acético (4 mi) se agregó el producto del Ejemplo 51 (50.0 mg, 0.2322 mmoles) y la mezcla se agitó en un baño de aceite pre-calentado a 130°C durante 15 minutos. La mezcla después se enfrió a temperatura ambiente, el ácido acético se removió bajo vacío, y el residuo resultante se purificó a través de HPLC con TFA para proporcionar el compuesto del título como una sal de ácido trifluoroacético (20 mg, 20%). 1H NMR (300 MHz, DMSOD6) d ppm: 1.38-1.51 (m, 2H), 1.57-1.69 (m, 2H), 1.70-1.80 (m, 2H), 1.80-1.99 (m, 6H), 2.33-2.40 (m, 3H), 7.12-7.17 (m, 1H), 7.12-7.26 (m, 3H), 7.30-7.33 (m, 1H), 7.33-7.38 (m, 2H), 8.68-8.75 (m, 1H), 8.82-8.90 (m, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 427 (M + H) + .

Ejemplo 136 4-[2-(7-Ciclohexil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-metil- fenilsulfanil]-fenol El producto del Ejemplo 135A se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 6c de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 135B substituyendo el producto del Ejemplo 6c para el producto del Ejemplo SI para proporcionar el compuesto del título como una sal de ácido trifluoroacético (20 mg, 20%). H N R (300 MHz, D SO-D6) d ppm: 1.38-1.52 (m, 2H), 1.55-1.80 (m, 3H), 1.80-1.91 (m, 2H), 1.91-2.03 (m, 3H), 2.30 (s, 3H), 3.26-3.47 (m, 1H), 6.66-6.74 (m, 2H), 6.74-6.81 (m, 1H), 6.96-7.03 (m, 1H), 7.10-7.14 (m, 1H), 7.14-7.21 (m, 3H), 7.21-7.26 (m, 1H), 8.72-8.80 (m, 1H), 8.90-8.97 (m, 1H), 9.78 (s, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 443 (M + H) + .

Ejemplo 137 N-{4-[2-(7-C¡clohexil-pirido[2,3-d]pirim¡din-4-¡lamino)-4-metil- fenilsulfanil]-fenil}-acetamida El producto del Ejemplo 135A se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 7b de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 135B substituyendo el producto del Ejemplo 7b para el producto del Ejemplo 51 para proporcionar el compuesto del título como una sal de ácido trif luoroacético (21 mg, 25%). 1H N R (300 MHz, DMSO-D6) d ppm: 1.28-1.52 (m, 3H), 1.53-1.79 (m, 3H), 1.79-1.97 (m, 4H), 2.02 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.79-2.94 (m, 1H), 7.03-7.12 (m, 1H), 7.20 (d, J = 8.46 Hz, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.82 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.46 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.76 (d, J = 8.82 Hz, 1H), 9.99 (s, 2H); MS (DCI/NH3) m/z 484 (M + H) + .

Ejem pío 138 N-{4-[2-(7-Ciclobutil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-metil- fenilsulfanil]-fenil}-acetamida Ejemplo 138A N'-(3-Ciano-6-ciclobut¡l-piridin-2-¡l)-N,N-dimetil-formamidina Se hizo reaccionar 1 -ciclobutil-etanona de acuerdo a los procedimientos descritos en los Ejemplos 36A-36E para proporcionar el compuesto del título.

Ejemplo 138B N-{4-[2-(7-Ciclobuíil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-met¡l- fenilsulfanil]-fen¡l}-acetamida El producto del Ejemplo 138A se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 7b de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 135B substituyendo el producto del Ejemplo 7b para el producto del Ejemplo 51 y substituyendo el producto del Ejemplo 138A para el producto del Ejemplo 135A para proporcionar el compuesto del título como una sal de ácido trif luoroacético (30 mg, 36% rendimiento). 1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) d ppm: 0.86 (t, J = 7.02 Hz, 1H), 1.86-1.98 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 2.06-2.18 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.37-2.47 (m, 4H), 3.80-4.02 (m, 1H), 7.13-7.25 (m, 4H), 7.29 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.54 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.54 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.92 (d, J = 8.54 Hz, 1H), 9.98 (s, 1H); MS (DCI/NH4) m/z 456 (M + H) + .

Ejemplo 139 4-(2-(7-Ciclobutil-pirido[2,3-d]pirim¡din-4-ilamino)-4-metil- fenilsulfanil]-fenol El producto del Ejemplo 138A se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 6c de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 135B substituyendo el producto del Ejemplo 6c para el producto del Ejemplo 51 y substituyendo el producto del Ejemplo 138A para el producto del Ejemplo 135A para proporcionar el compuesto del título como una sal de ácido trifluoroacético (30 mg, 33%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm: 1.85-2.01 (m, 1H), 2.03-2.24 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.36-2.46 (m, 4H), 3.81-4.13 (m, 2H), 6.70 (d, J = 8.46 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.09 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.46 Hz, 3H),7.24(s,1H),7.82(d, =8.46 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.97 (d, J = 8.46 Hz, 1H), 9.72-9.93 (m, 1H); MS (DCI/NH,) m/z 415 (M + H) + Ejemplo 140 (7-sec-Butil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-(5-metil-2-fenilsulfanil- fenil)-amina Ejemplo 140A N'-(6-sec-Butil-3-ciano-piridin-2-il)-N,N-dimetil-formamidina Se hizo reaccionar 3-metil-pentan-2-ona de acuerdo a los procedimientos descritos en los Ejemplos 36A-36E para proporcionar el compuesto del título.

Ejemplo 140B (7-sec-Butil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-(5-metil-2-fenilsulfanil- fenil)-amina El producto del Ejemplo 140A se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 51 de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 135B substituyendo el producto del Ejemplo 140A para el producto del Ejemplo 135A para proporcionar el compuesto del titulo como una sal de ácido trifluoroacético. 1H N R (300 MHz, DMSO-D6) d ppm: 0.83 (t, J = 7.35 Hz, 3H), 1.32 (d, J = 6.99 Hz, 3H), 1.59-1.75 (m, 1H), 1.75-1.95 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.95-3.12 (m, 2H), 7.11-7.22 (m, 5H), 7.25 (d, J = 6.62 Hz, 1H), 7.31-7.46 (m, 2H), 7.81 (d, J = 8.82 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.91 (d, J = 8.46 Hz, 1H); S (DCI/N H4) M/Z 401 (M + H) + .

Ejemplo 141 N-{4-[2-(7-sec-Butil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-metil- fenilsulfanil]-fenil}-acetamida El producto del Ejemplo 140A se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 7b de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 135B substituyendo el producto del Ejemplo 7b para el producto del Ejemplo 51 y substituyendo el producto del Ejemplo 140A para el producto del Ejemplo 135A para proporcionar el compuesto del titulo como una sal de ácido trifluoroacético (37 mg, 45%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) d ppm: 0.84 (t, J = 7.32 Hz, 3H), 1.33 (d, J = 6.71 Hz, 3H), 1.62-1.76 (m, 1H), 1.77-1.91 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.96-3.14 (m, 1H), 7.11-7.25 (m, 4H), 7.28 (s, 1H), 7.46 (d, J = 9.16 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 8.54 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.94 (d, J = 7.93 Hz, 1H), 9.97 (s, 1H), 11.31-11.69 (m, 1H); MS (DCI/NH4) m/z 458 (M + H) + .

Ejemplo 142 N-(4-{4-Wletil-2-[7-(1 -metil-ciclopropil)-p¡rido[2,3-d]pir¡m¡din-4- ilamino]-fenilsulfanil}-fenil)-acetamida Ejemplo 142A N'-[3-Ciano-6-(1-metil-ciclopropil)-piridin-2-il]-N,N-dimetil- formamidina Se hizo reaccionar 1 -(1 -metil-ciclopropil)-etanona de acuerdo a los procedimientos descritos en los Ejemplos 36A-36E para proporcionar el compuesto del título.

Ejemplo 142B N-(4-(4-Metil-2-[7-(1 -meti I -ciclopropi I )-pi ri d o[2 , 3-d] p¡ rim id i n-4- ¡lamino]- fe nilsulfanil}-fenil)-acetam¡da El producto del Ejemplo 142A se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 7b de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 135B substituyendo el producto del Ejemplo 7b para el producto del Ejemplo 51 y substituyendo el producto del Ejemplo 142A para el producto del Ejemplo 135A para proporcionar el compuesto del título como una sal de ácido trif luoroacético (30 mg, 50%). 1H NMR (300 Hz, DMSO-D6) d ppm: 0.79-0.91 (m, 1H), 1.08-1.19 (m, 2H), 1.19-1.30 (m, 1H), 1.37-1.50 (m, 2H), 1.61 (s, 3H), 2.02 (s, 1H), 2.33 (s, 3H), 7.10-7.24 (m, 4H), 7.28 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.82 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8.46 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.89 (d, J = 9.19 Hz, 1H), 9.99 (s, 1H); MS (DCI/NH4) m/z 456 (M + H) + .

Ejemplo 143 4-(4-Metil-2-[7-(1-metil-ciclopropil)-pirido[2,3-d]pirimidin-4- ¡lamino] fenilsulfanil}-fenol El producto del Ejemplo 142A se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 6c de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 135B substituyendo el producto del Ejemplo 6c para el producto del Ejemplo 51 y substituyendo el producto del Ejemplo 142A para el producto del Ejemplo 135A para proporcionar el compuesto del título como una sal de ácido trifluoroacético (20 mg, 37%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm: 0.77-0.91 (m, 1H), 1.07-1.18 (m, 2H), 1.38-1.52 (m, 2H), 1.61 (s; 3H), 2.31 (s, 3H), 6.70 (d, J = 8.46 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.09 Hz, 1H), 7.10-7.21 (m, J = 8.46 Hz, 3H), 7.23 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.82 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.93 (d, J = 8.82 Hz, 1H), 9.82 (s, 1H); MS (DCI/NH ) m/z 415 (M + H) + .

Ejemplo 144 3-{4-Metil-2-[7-(1-meíil-ciclopropil)-pirido[2,3-d]pirimidin-4- ilamino]-f enilsulf anil}-fenol El producto del Ejemplo 142A se hizo reaccionar con 3-(2-amino-4-metil-fenilsulfanil)-fenol (Ejemplo 129) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 135B substituyendo 3-(2-amino-4-metil-fenilsulfanil)-fenol para el producto del Ejemplo 51 y substituyendo el producto del Ejemplo 142A para el producto del Ejemplo 135A para proporcionar el compuesto del título como una sal de ácido trifluoroacético (20 mg, 37%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm: 0.77-0.92 (m, 1H), 1.35-1.48 (m, 2H), 1.60 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 6.41-6.68 (m, 3H), 6.90-7.05 (m, 1H), 7.23 (d, J = 6.62 Hz, 1H), 7.29-7.42 (m, 2H), 7.77 (d, J = 9.56 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.82 (d, J = 7.72 Hz, 1H), 9.52 (s, 1H); MS (DCI/NH4) m/z 415 (M + H) + .

Ejemplo 145 (7-Etil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-(5-metil-2-fenilsulfanil-fenil) amina Ejemplo 145A N'-(3-Ciano-6-etil-piridin-2-il)-N,N-d¡metil-formamidina Una solución del producto del Ejemplo 10B (0.942 g, 5.0 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (50 mi) se enfrió a-78°C bajo una atmósfera de nitrógeno. A esta solución se agregó lentamente gota a gota una solución de diisopropilamida de litio (3.0 mi de una solución de 2.0 M en tolueno/hexano/heptano, 6.0 mmoles, 1.2 eq). Después de que se completó la adición, la mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 1 hora, y después se agregó gota a gota yoduro de metilo (1.42 g, 10.0 mmoles, 2.0 eq). La mezcla de reacción se agitó durante 1.5 horas más a -78°C, durante ese tiempo, todos los sólidos se disolvieron. El matraz de reacción después se removió del baño de enfriamiento y se agregaron cloruro de amonio acuoso saturado (25 mi) y agua (25 mi). La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mi) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron, y se evaporaron bajo vacío. El residuo se purificó a través de cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 3/2 hexano: acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título (0.87 g, 86% rendimiento).

Ejemplo 145B (7-Etil-pirido[2,3-d]pirimid¡n-4-il)-(5-met¡l-2-fenilsulfanil-fenil)- am i na El producto del Ejemplo 145A se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 51 de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 135B substituyendo el producto del Ejemplo 145A para el producto del Ejemplo 135A para proporcionar el compuesto del título como una sal de ácido trifluoroacético (20 mg, 33%). 1H NMR (500 Hz, DMSO-D6) d ppm: 1.34 (t, J = 7.93 Hz, 3H), 2.35 (s, 3H), 3.01 (q, J = 7.93 Hz, 2H), 7.09-7.29 (m, 6H), 7.36 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.54 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.88 (d, J = 8.54 Hz, 1H); MS (DCI/NH4) m/z 373 ( + H) + .

Ejemplo 146 N-{4-(2-(7-Etil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-metil- fenilsulfanil]-fen¡l}-acetamida El producto del Ejemplo. 145A se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 7b de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 135B substituyendo el producto del Ejemplo 7b para el producto del Ejemplo 51 y substituyendo el producto del Ejemplo 145A para el producto del Ejemplo 135A para proporcionar el compuesto del título como una sal de ácido trif luoroacético (20 mg, 29%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) d ppm: 1.34 (m, 3H), 2.37 (s, 3H), 3.01 (q, J = 7.93 Hz, 2H), 7.12-7.28 (m, 5H), 7.35 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.54 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.88 (d, J = 8.54 Hz, 1H); MS (DCI/NhU) m/z 430 (M + H) + .

Ejem pío 147 4-[4-(6-Bromo-1H-benzoimidazol-2-il)-2-(7-isopropil-pirido[2,3-d]- pirimidin-4-ilamino)-fenoxi]-fenol Ejemplo 147A 4-(4-Benciloxi-fenoxi)-3-nitro-benzaldehído Una mezcla de 4-cloro-3-nitrobenzaldehido (1.00 g, 5.389 mmoles), 4-(benciloxi)fenol (1.187 g, 5.928 mmoles), y carbonato de potasio (0.744 g, 5.389 mmoles) en piridina anhidra (10 mi) se calentó a reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 30 minutos. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y el solvente se removió a través de evaporación giratoria bajo vacío. El residuo se recogió en acetato de etilo (100 mi) y se lavó con 1N ácido clorhídrico acuoso (2 x 50 mi), agua (50 mi), y salmuera (50 mi). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y se concentró bajo vacio. La purificación a través de cromatografía de vaporización instantánea de gel de sílice utilizando cloruro de metileno como eluyente proporcionó el compuesto del título como un sólido amarillo (1.625 g, 86%).

Ejemplo 147B 2-[4-(4-Benciloxi-fenoxi)-3-nitro-fenil}-6-bromo-1H-benzoimidazol Una solución de 4-bromo-1 ,2-bencenodiamina (214 mg, 1.145 mmoles) en N, N-dimetilformamida (12 mi) conteniendo agua (0.4 mi) se trató con el producto del Ejemplo 147A (400 mg, 1.145 mmoles) y OXONA (458 mg, 0.7443 mmoles), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después se agregó agua (40 mi) y la reacción se agitó durante 10 minutos. La mezcla se filtró al vacío y el sólido se lavó con agua, después se secó bajo vacio. La purificación a través de cromatografía de gel de sílice utilizando un gradiente de 3% a 4% acetato de etilo/cloruro de metileno como eluyente proporcionó el compuesto del titulo como un sólido amarillo (305 mg, 51%).

Ejemplo 147C 2-(4-Benciloxi-fenoxi)-5-(6-bromo-1H-benzoimidazol-2-il)- fenilamina El producto del Ejemplo 147B (374 mg, 0.723 mmoles), polvo de fierro (248 mg, 4.45 mmoles), y cloruro de amonio (253 mg, 4.74 mmoles) en agua (5 mi) y etanol (10 mi) se calentaron a 80° durante 45 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (100 mi), y se lavó con agua (2 x 50 mi) y salmuera (50 mi). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y se concentró a través de evaporación giratoria bajo vacío proporcionó el compuesto del título como un sólido dorado (327 mg, 93%).

Ejemplo 147D [2-(4-Benciloxi-fenoxi)-5-(6-bromo-1H-benzoimidazol-2-il)-fenil]- (7-¡sopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina Una solución del producto del Ejemplo 36E (26.7 mg, 0.123 mmoles) y el producto del Ejemplo 147C (60 mg, 0.123 mmoles) en ácido acético (2 mi) se agitó en un baño de aceite pre-calentado a 140°C durante 30 minutos. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con hexanos (50 mi), se concentró a través de evaporación giratoria bajo vacío, y se co-evaporó con cloruro de metileno/hexanos (4x). El residuo se secó bajo vacío, después se purificó a través de cromatografía de gel de sílice utilizando 3% metanol/cloruro de metileno como eluyente para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanquecino (59 mg, 73%).

Ejemplo 147E 4-[4-(6-Bromo-1H-benzoimidazol-2-il)-2-(7-isopropil-pirido[2,3-d]- pirimidin-4-ilamino)-fenoxi]-fenol Una solución del producto del Ejemplo 147D (38.8 mg, 0.059 mmoles) y pentametilbenceno (87 mg, 0.5901 mmoles) en ácido trifluoroacético (5 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente se removió a través de evaporación giratoria bajo vacío y se co-evaporó con cloruro de metileno/hexanos (2x). El sólido resultante se tituló con hexanos (3x) y se purificó a través de HPLC con TFA para proporcionar el compuesto del título como una sal de ácido trifluoroacético (22 mg, 47%). H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm: 1.36 (d, J = 6.99 Hz, 6H), 3.20-3.39 (m, 1H), 6.78 (d, J = 8.82 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 9.19 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.82 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.64, 2.02 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.46 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 1.47 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.82 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 8.64, 2.02 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 1.84 Hz, 1H), 8.94 (s, 1H), 9.03 (d, J = 8.82 Hz, 1H), 9.46 (br s, 1H), 11.63 (br s, 1H); MS (APCI + ) m/z 567/569 (M + H) + .

Ejemplo 148 4-[4-(6-Bromo-1H-benzoimidazol-2-il)-2-(7-metil-pirido[2,3-d]- pirimidin-4-¡lamino)-fenoxi]-fenol El producto del Ejemplo 147C se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 10B utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 147D substituyendo el producto del Ejemplo 10B para el producto del Ejemplo 36E para proporcionar [2-(4-Benciloxi fenoxi)-5-(6-bromo-1H-benzoimidazol-2yl)-fenil]-(7-metil-pirido[2,3-d]-pirimidin-4-il)-am¡na, la cual se desbenciló de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 147E para proporcionar el producto crudo que se purificó a través de HPLC con TFA para proporcionar el compuesto del título como una sal de ácido trifluoroacético. ? NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm: 2.74 (s, 3H), 6.77 (d, J = 9.19 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.82 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.82 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.46, 1.84 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.82 Hz, 1H), 7.74-7.85 (m, 2H), 8.10 (dd, J = 8.82, 2.21 Hz, 1H), 8.36 (d, J= 2.21 Hz, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.95 (d, J = 8.46 Hz, 1H), 9.45 (bs, 1H), 11.35 (bs, 1H); MS (ESI + ) m/z 539/541 (M + H) + .

Ejemplo 149 4-(4-Amino-fenilsulfanil)-N-(4-bromo-fenil)-3-(7-isopropil- pirido[2,3-d]pirimid¡n-4-ilamino)-bencensulfonamida Ejemplo 149A N-(4-Bromo-fenil)-4-cloro-3-nitro-bencensulfonamida Una solución de cloruro de 4-cloro-3-nitrobencensulfonilo (2.561 g, 10 mmoles) en ácido acético (20 mi) se trató con 4-bromoanilina (1.72 g, 10 mmoles) y anhidro acetato de sodio (1.23 g, 15 mmoles), después se calentó a 100° durante 30 minutos. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y el ácido acético se removió a través de evaporación giratoria bajo vacío. El residuo se recogió en acetato de etilo (100 mi) y se lavó con agua (2 x 25 mi) y salmuera (25 mi). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y se concentró bajo vacío, co-evaporando el aceite con cloruro de metileno/hexanos. La purificación a través de cromatografía de gel de sílice utilizando cloruro de metileno seguido por 5% acetato de etilo/cloruro de metileno como eluyente proporcionó el compuesto del título como un sólido amarillo (2.038 g, 52%).

Ejemplo 149B 4-(4-Amino-fenilsulfanil)-N-(4-bromo-fenil)-3-nitro- bencensulfonamida Una mezcla del producto del Ejemplo 149A (500 mg, 1.277 mmoles), 4-aminotiofenol (240 mg, 1.915 mmoles) y anhidro acetato de sodio (524 mg, 6.384 mmoles) en etanol anhidro (9 mi) se calentó a reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 1 hora. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y el etanol se removió a través de evaporación giratoria bajo vacío. El residuo se recogió en acetato de etilo (100 mi) y se lavó con agua (2 x 50 mi) y salmuera (50 mi). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y se concentró bajo vacío, co-evaporando el aceite con cloruro de metileno/hexanos para obtener el compuesto del título como una espuma naranja (613 mg, 100%).

Ejemplo 149C Ester ter-butílico del ácido {4-[4-(4-bromo-fenilsulfamoil)-2-nitro- fenilsulfanil]-fenil}-carbámico Una solución del producto del Ejemplo 149B (613 mg, 1.277 mmoles) en 1,4-dioxano anhidro (10 mi) se trató con carbonato de di-ter-butilo (418 mg, 1.92 mmoles) a temperatura ambiente, después la reacción se calentó a reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 3 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se agregó carbonato de di-ter-butilo adicional (500 mg), y la reacción se llevó a reflujo durante 17 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y el solvente se removió a través de evaporación giratoria bajo vacio. La purificación del residuo a través de cromatografía de gel de sílice utilizando 3% acetato de etilo/cloruro de metileno como eluyente proporcionó el compuesto del título como un sólido amarillo (512 mg, 69%).

Ejemplo 149D Ester ter-butílico del ácido {4-[2-am i no-4-(4-bromo- fenilsulfamoil)-fenilsulfanil]-fenil}-carbámico El producto del Ejemplo 149C (510 mg, 0.879 mmoles), polvo fierro (302 mg, 5.40 mmoles), y cloruro de amonio (308 mg, 5.76 mmoies) en agua (4 mi) y etanol (8 mi) se calentaron a 80° durante 40 minutos. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (100 mi), y se lavó con agua (2 x 50 mi) y salmuera (50 mi). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y se concentró a través de evaporación giratoria bajo vacío para proporcionar el compuesto del título como una espuma blanca (436 mg, 90%).

Ejemplo 149E Ester ter-butílico del ácido {4-[4-(4-bromo-fenilsulfamoil)-2-(7- isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenilsulfanil]-fenil}- carbámico Una solución del producto del Ejemplo 36E (59 mg, 0.2725 mmoies) y el producto del Ejemplo 149D (150 mg, 0.2725 mmoies) en ácido acético (4 mi) se agitó en un baño de aceite pre-calentado a 140°C durante 25 minutos. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con hexanos (100 mi), se concentró a través de evaporación giratoria bajo vacío, y se co-evaporó con cloruro de metileno/hexanos (4x). El residuo se secó bajo vacío, después se purificó a través de cromatografía de gel de sílice utilizando 4% metanol/cloruro de metileno como eluyente para proporcionar el compuesto del título como un sólido color canela (67 mg, 34%).

Ejemplo 149F [4-Amino-fenilsulfanil)-N-(4-bromo-fenil)-3-(7-isoprop¡ pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-bencensul onamida El producto del Ejemplo 149E (44 mg, 0.061 mmoles) se trató con ácido trifluoroacético (2 mi) en cloruro de metileno (2 mi) a temperatura ambiente durante 30 minutos. Los solventes se removieron a través de evaporación giratoria bajo vacío y el aceite residual se secó bajo alto vacío. La purificación a través de cromatografía de gel de sílice utilizando 5% metanol/cloruro de metileno como eluyente proporcionó el compuesto del título como una sal de ácido trifluoroacético (25 mg, 48%). 1H NMR. (300 MHz, DMSO-D6) d ppm: 1.35 (d, J = 6.62 Hz, 6H), 3.13-3.38 (m, 1H), 6.63 (d, J = 8.46 ??,. 2H), 6.87 (d, J = 7.72 Hz, 1H), 7.01-7.09 (d, J = 8.82 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.46 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.82 Hz, 2H), 7.61 (dd, J = 7.72, 1.47 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 6.62, 1.47 Hz, 1H), 8.66-8.80 (m, 1H), 8.90 (d, J = 6.99 Hz, 1H), 10.55 (s, 1H); MS (ESI + ) m/z 621/623 (M + H) + .

Ejemplo 150 4-(4-Amino-fenilsulfanil)-N-(4-bromo-fenil)-3-(7-metil-pirido[2,3-d] pirimidin-4-ilamino)-bencensulfonamida El producto del Ejemplo 149D se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 10B utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 149E substituyendo el producto del Ejemplo 10B para el producto del Ejemplo 36E para proporcionar éster ter-butilico del ácido {4-[4-(4-bromo-fenilsulfamoil)-2-(7-metil-pirido[2,3d]pirimidin-4-¡lamino)-fenilsulfanil]-fenil}-carbámico, el cual se desprotegió de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 149F, seguido por cromatografía de gel de sílice proporcionó el compuesto del título como una sal de ácido trifluoroacético. 1H NMR (300 MHz, D SO-D6) d ppm: 2.74 (s, 3H), 6.64 (d, J = 8.46 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.09 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 9.19 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.82 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.82 Hz, 2H), 7.63 (dd, J = 7.72, 0.74 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 7.72, 1.10 Hz, 1H), 8.70-8.83 (m, 1H), 8.88 (d, J = 8.09 Hz, 1H), 10.55 (s, 1H); MS (ESI + ) m/z 593/595 (M + H) + .

Ejem pío 151 4-[4-Cloro-2-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenoxi]- fenol Ejemplo 151 A 4-(4-Cloro-2-nitro-fenoxi) -fenol Una solución de hidroquinona (1.21 g, 0.011 mol) y hidróxido de potasio (0.894 g, 0.0159 mol) en sulfóxido de dimetilo anhidro (7 mi) se calentó a 120° durante 30 minutos bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agregó gota a gota una solución de 2,5-dicloronitrobenceno (1.90 g, 0.0099 mol) en sulfóxido de dimetilo (3 mi) durante un periodo de 30 minutos a 120°, después la reacción se dejó agitar durante 1 hora a la misma temperatura. La reacción después se enfrió en un baño de hielo y se vació a 30 mi de hielo-agua. La mezcla se acidificó con ácido clorhídrico concentrado a un pH de 1 y se extrajo con éter etílico (2 x 50 mi). Los extractos etéreos combinados se lavaron con agua (3 x 150 mi), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, y se concentraron a través de evaporación giratoria bajo vacío. La purificación del el residuo a través de cromatografía de gel de sílice utilizando cloruro de metileno como eluyente proporcionó el producto como un sólido color canela (1.34 g, 51%).

Ejemplo 151 B 4-(2-Amino-4-cloro-fenoxi)-fenol Una mezcla del producto del Ejemplo 151A (400 mg, 1.506 mmoles) y polvo de fierro (336 mg, 6.02 mmoles) en ácido acético (10 mi) y etanol (10 mi) se calentó a reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 25 minutos. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (50 mi), y se trató con carbonato de sodio sólido hasta que el pH fue de 6. Se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mi) y la capa orgánica se lavó con salmuera (50 mi), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y se concentró a través de evaporación giratoria bajo vacío. La co-evaporación del aceite resultante con cloruro de metileno/hexanos proporcionó el compuesto del titulo como un sólido color canela (355 mg, 100%).

Ejemplo 151 C 4-[4-Cloro-2-(7-isopropil-pir¡do[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenoxi]- fenol Una solución del producto del Ejemplo 36E (38 mg, 0.177 mmoles) y el producto del Ejemplo 151B (42 mg, 0.177 mmoles) en ácido acético (2 mi) se agitó en un baño de aceite pre-calentado a 140°C durante 1.5 hora. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con hexanos (100 mi), se concentró a través de evaporación giratoria bajo vacío, y se co-evaporó con cloruro de metileno/hexanos (4x). El residuo se secó bajo alto vacio, después se purificó a través de titulación con 40% acetato de etilo/cloruro de metileno para proporcionar el compuesto del título como un sólido beige (49 mg, 65%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm: 1.31 (d, J = 6.99 Hz, 6H), 3.10-3.29 (m, 1H), 6.70 (d, J = 8.82 Hz, 2H), 6.76-6.90 (m, 3H), 7.24 (dd, J = 8.64, 2.39 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.82 Hz, 1H), 7.71 (bs, 1H), 8.59 (bs, 1H), 8.73 (d, J = 8.09 Hz, 1H), 9.31 (bs, 1H), 9.89 (bs, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 407 (M + H) + .

Ejem pío 152 4-(4-Hidroxi-fenoxi)-3-(7-isopropil-pir¡do[2,3-d]pirimid¡n-4- ilamino)-benzonitrilo Ejemplo 152A 4-(4-Hidro i-fenoxi)-3-nitro-benzoniírilo Una solución de hidroquinona (1.21 g, 0.011 mol) y hidróxido de potasio (0.894 g, 0.0159 mol) en anhidro sulfóxido de dimetilo (8 mi) se calentó a 90°C durante 30 minutos bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agregó gota a gota una solución de 4-cloro-3-nitrobenzonitrilo (1.806 g, 0.0099 mol) en sulfóxido de dimetilo (8 mi) durante un periodo de 30 minutos a 90°, después la reacción se dejó agitar durante 1 hora a la misma temperatura. La reacción después se enfrió en un baño de hielo y se vació a 30 mi de hielo-agua. La mezcla se acidificó con ácido clorhídrico concentrado a un pH de 3 y se extrajo con éter etílico (3 x 100 mi). Los extractos etéreos combinados se lavaron con agua (3 x 150 mi) y salmuera (50 mi), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, y se concentraron a través de evaporación giratoria bajo vacío. La purificación a través de cromatografía de gel de sílice utilizando 4% acetato de etilo/cloruro de metileno como eluyente proporcionó el producto como un sólido naranja (0.984 g, 39%).

Ejemplo 152B 3-Amino-4-(4-hidroxi-fenoxi)-benzonitrilo El producto del Ejemplo 152A (500 mg, 1.952 mmoles) se hidrogenó en metanol (20 mi) con hidrógeno (1 atmósfera, globo) y paladio sobre carbón al 10% (50 mg) durante 30 minutos. La reacción se filtró al vacio a través de una membrana 0.450 PTFE y el catalizador se lavó con metanol. El filtrado se concentró a través de evaporación giratoria bajo vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido rosado-beige (437 mg, 99%).

Ejemplo 152C 4-(4-Hidroxi-fenoxi)-3-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4- ilamino)-benzonitrilo Una solución del producto del Ejemplo 36E (41 mg, 0.1896 mmoles) y el producto del Ejemplo 152B (42.9 mg, 0.1896 mmoles) en ácido acético (2 mi) se agitó en un baño de aceite pre-calentado a 140°C durante 1.5 hora. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con hexanos (100 mi), se concentró a través de evaporación giratoria bajo vacío, y se co-evaporó con cloruro de metileno/hexanos (4x). El residuo se secó bajo alto vacío. La purificación a través de cromatografía de gel de sílice utilizando 30% acetato de etilo/cloruro de metileno como eluyente proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco (16 mg, 21%). 1H N R (300 MHz, DMSO-D6) d ppm: 1.31 (d, J = 6.99 Hz, 6H), 3.11-3.28 (m, 1H), 6.77 (d, J = 8.82 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.46 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.46 Hz, 2H), 7.64 (dd, J = 17.28, 8.46 Hz, 2H), 8.12 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.81 (d, J = 8.09 Hz, 1H), 9.47 (s, 1H), 9.99 (s, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 398 (M + H) + .

Ejemplo 153 (5-Bromo-2-fenoxi-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-4-il-amina Se hizo reaccionar 5-bromo-2-fenoxibenzenamina con el producto del Ejemplo 57A utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 57E substituyendo 5-bromo-2-fenoxibenzenamina para el producto del Ejemplo 57D para proporcionar el producto crudo que se purificó a través de HPLC con TFA para proporcionar el compuesto del título como una sal de ácido trifluoroacético. H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm: 6.94-7.03 (m, J = 8.09, 5.88 Hz, 3H), 7.07 (t, J = 7.35 Hz, 1H), 7.24-7.36 (m, 2H), 7.54 (dd, J = 8.82, 2.21 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.46, 4.41 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 2.21 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.89 (d, J = 7.35 Hz, 1H), 9.10 (d, J = 2.57 Hz, 1H); MS (ESI)+ m/z 394 (M + 2) + .

Ejem pío 154 (5-Cloro-2-fenoxi-fenil)-pirido[2,3-d]p¡rimid¡n-4-¡l-amina Se hizo reaccionar 5-cloro-2-fenoxi-fenilamina con el producto del Ejemplo 57A utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 57E substituyendo 5-cloro-2-fenoxi-fenilamina para el producto del Ejemplo 57D para proporcionar el producto crudo que se purificó a través de HPLC con TFA para proporcionar el compuesto del título como una sal de ácido trif luoroacético. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm: 6.97 (d, J = 7.72 Hz, 2H), 7.00-7.11 (m, 2H), 7.24-7.34 (m, J = 8.09, 8.09 Hz, 2H), 7.41 (dd, J = 8.82, 2.57 Hz, 1H), 7.69-7.77 (m, 2H), 8.77 (s, 1H), 8.85 (d, J = 8.46 Hz, 1H), 9.08 (d, J = 3.31 Hz, 1H); MS (ESI)+ m/z 349 (M + H) + .

Ejemplo 155 1-{3-[4-Cloro-2-(7-isopropil-pirido[2,3-d]p¡rimidin-4-¡lam¡no)- fenoxi]-fenil}-etanol Se hizo reaccionar 1 -[4-(2-amino-4-cloro-fenoxi)-fenil]-etanol con el producto del Ejemplo 36E de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 152C substituyendo 1 -[4-(2-amino-4-cloro-fenoxi)-fenil]-etanol para el producto del Ejemplo 152B para proporcionar el producto crudo que se purificó a través de HPLC con TFA para proporcionar el compuesto del título como una sal de ácido trifluoroacético. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm: 1.16 (d, J = 6.62 Hz, 3H), 1.31 (d, J = 6.99 Hz, 6H), 3.17-3.28 (m, 1H), 4.60 (q, 1H), 6.81 (m, 1H), 6.94 (s, 1H), 7.01 (d, J = 7.72 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.82 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 7.91 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.82, 2.57 Hz, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.82 (s, 1H); MS (ESI-) m/z 433 (M-H)-.

Ejem pío 156 4-[2-(7-Etilsulfanil-pirimido [4,5 -djpirimidin - -¡lamino) -4-meíil- fenilsulfanil]-fenol Ejemplo 156A 4-Amino-2-etilsulfanil-pirimidin-5-carbonitrilo Una solución de bromhidrato de 2-etil-2-tiopsuedourea (1.52 g, 8.19 mmoles), (Etoximetileno)malononitrilo (1.0 g, 8.19 mmoles) y ?,?-diisopropiletilamina (3.57 mi, 20.05 mmoles) en etanol (20 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 3.5 horas. El sólido resultante se recogió, se lavó con etanol, y se secó bajo vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo claro (580 mg, 39%).

Ejemplo 156B N'-(5-Ciano-2-etilsulfanil-pirimidin-4-il)-N,N-dimetil-formamidina Una solución del producto del Ejemplo 156A (200 mg, 1.11 mmoles) y N, N-dimetilformamida dimetil acetal (0.15 mi, 1.11 mmoles) en tolueno (10 mi) se llevó a reflujo durante 2.5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente la solución se concentró bajo vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro (260 mg, 100%).

Ejemplo 156C 4-[2-(7-Et¡lsulfanil-pirimido[4,5-d]pirimidin-4-ilamino)-4-meí¡l- fenilsulfanil)-fenol Una solución del producto del Ejemplo 6c (54 mg, 0.234 mmoles) y el producto del Ejemplo 156B (50 mg, 0.213 mmoles) en ácido acético (2 mi) se calentó a 130°C durante 1.5 horas. La solución después se dejó enfriar a temperatura ambiente, el ácido acético se removió bajo vacío y el residuo resultante se purificó a través de HPLC con TFA para proporcionar el compuesto del título como una sal de ácido trifluoroacético (51 mg, 45%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d ppm: 1.38 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 2.30 (s, 3H), 3.23 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 6.72 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.18 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.21 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 9.78 (bs, 1H), 10.85 (s, 1H); MS (ESI)+ m/z 422 (M + H) + .

Ejem pío 157 (7-Etilsulfanil-pirimido[4,5-d]pirimidin-4-il)-[5-metil-2-(4-fenoxi- fenilsulf anil)-fenil]-amina Ejemplo 157A 5-Metil-2-(4-fenoxi-fenilsulfan¡l)-fen ¡lami na El producto del Ejemplo 6c (0.500 g, 1.91 mmoles) se disolvió en CH2CI2 junto con ácido fenil borónico (0.701 g, 5.74 mmoles), acetato de cobre (II) (0.659 g, 3.83mmoles), y trietilamina (0.387 g, 3.83 mmoles). Se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas, en ese momento se agregaron 2 equivalentes más de cada reactivo. Se agitó a temperatura ambiente durante otras 16 horas, en ese momento se agregaron otros 2 eq. De cada reactivo. Se agitó a temperatura ambiente durante otras 16 horas. La reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró bajo vacio dando el producto crudo, el cual se purificó a través de cromatografía de columna de gel de sílice eluyendo con 20 % EtOAc/hexano (0.100 g, 15%). El producto se redujo con SnCI2 siguiendo el procedimiento del Ejemplo 51 para dar el compuesto del título (90 mg, 98%).

Ejemplo 157B 7-(etiltio)-N-(5-metil-2-(4-fenoxifenilt¡o)fenil)pirimido[4,5-d] pirimidin-4-amina Una solución del producto del Ejemplo 156B y el producto del Ejemplo 157a se hizo reaccionar de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 156C substituyendo el producto del Ejemplo 157a para el producto del Ejemplo 6c para proporcionar el producto crudo que se purificó a través de HPLC con TFA para proporcionar el compuesto del título como una sal de ácido trifluoroacético (16 mg, 21%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm: 1.37 (t, J = 7.35 Hz, 3H), 2.34 (s, 3H), 3.22 (q, J = 7.35 Hz, 2H), 6.82 (m, 2H), 6.93 (m, 2H), 7.29 (m, 8H), 8.57 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 10.66 (s, 1H); MS (ESI + ) m/z 498 (M + H) + .

Ejemplo 158 4-[4-Metil-2-(7-piperidin-1-il-pirimido[4,5-d]pirimidin-4-ilamino)- fenilsulfanil]-fenol Una solución del producto del Ejemplo 156C (42 mg, 0.1 mmoles) en piperidina (1ml) se le aplicaron microondas (CEM Discover microwave) a 180°C durante 2 horas. La solución se concentró bajo vacío y el residuo se purificó a través de HPLC con TFA para proporcionar el compuesto del titulo como una sal de ácido trifluoroacético (17 mg, 38%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm: I.64 (m, 6H), 2.30 (s, 3H), 3.96 (m, 4H), 6.72 (m, 2H), 7.01 (d, J = 7.72 Hz, 1H), 7.17 (m, 4H), 8.59 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), I.43 (s, 1H); (ESI + ) m/z 445 ( + H) + .

Ejemplo 159 Ester 4-[2-(7-etilsulfanil-p¡rimido[4,5-d]pirim¡din-4-ilamino)-4-metil- fenilsulfaniljfenílico del ácido propan-2-sulfónico El producto del Ejemplo 156C (0.042 g, 0.1 mmoles), cloruro de isopropil sulfonilo (0.014 g, 0.105 mmoles), 4-dimetilaminopiridina (0.002 g, 0.01 mmoles) y diisopropiletilamina (0.04 g, 0.3 mmoles) en 1 ,2-dicloroetano (2.0 mi) se agitaron durante 1 hora, se vaciaron a agua (20 mi) y se extrajeron con acetato de etilo (3 x 10 mi). Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron bajo vacío. El producto crudo se purificó a través de HPLC con TFA para proporcionar el compuesto del título como una sal de ácido trifluoroacético (15 mg, 23%). 1H N R (300 MHz, DMSO-D6) d ppm: 1.27-1.46 (m, 9H), 2.37 (s, 3H), 3.20 (q, J = 7.35 Hz, 2H), 3.56-3.70 (m, 1H), 7.09-7.20 (m, 2H), 7.19-7.29 (m, 3H), 7.34 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.09 Hz, 2H), 8.56 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 10.72 (s, 1H); MS (ESI)+ m/z 528 (M + H) + .

Ejemplo 160 Ester 4-[2-(7-etilsulfanil-pirimido[4,5-d]pirimidin-4-ilamino)- 4-metil fenilsulfanil]-fenílico del ácido 4-acetilamino- bencensulfónico El producto del Ejemplo 156C se hizo reaccionar con cloruro de 4-acetilamino-bencensulfonilo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 159 substituyendo cloruro de 4-acetilamino-bencensulfonilo para cloruro de isopropil sulfonilo para proporcionar el producto crudo que se purificó a través de HPLC con TFA para proporcionar el compuesto del título como una sal de ácido trifluoroacético (31 mg, 50%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm: 1.36 (t, J = 7.35 Hz, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 3.20 (q, J = 7.35 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.82 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.82 Hz, 2H), 7.26 (m, 3H), 7.71 (m, 2H), 7.81 (m, 2H), 8.52 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 10.48 (s, 1H), 10.71 (s, 1H); MS (ESI + ) m/z 619 (M + H) + .

Ejem plo 161 4 - [ 4 - M e t ¡ I - 2 - ( 7 - m o r f o I i n - 4 - i I - p i r i m i d o [ 4 , 5 - d ] p i r i m i d i n - 4 - i I a m i n o ) - fenilsulfanil]-fenol Una solución del producto del Ejemplo 156C en morfolina (1 mi) se le aplicó microondas (CEM Discover microwave) a 180°C durante 2 horas. La solución se concentró bajo vacío y el residuo se purificó a través de HPLC con TFA para proporcionar el compuesto del título como una sal de ácido trif I uoroacético (29 mg, 65%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm: 2.30 (s, 3H), 3.73 (t, J = 4.41 Hz, 4H), 3.94 (bs, 4H), 6.72 (d, J = 8.82 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.09 Hz, 1H), 7.18 (m, 4H), 8.61 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 11.47 (s, 1H); MS (ESI + ) m/z 447 (M + H) + .

Ejemplo 162 Ester 4-[2-(7-etilsulfanil-pirimido[4,5-d]pirimidin-4-ilamino)-4- metil-fenilsulfanil]-fenílico del ácido bencensulf ónico El producto del Ejemplo 156C se hizo reaccionar con cloruro de bencensulfonilo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 159 substituyendo cloruro de bencensulfonilo para cloruro de isopropil sulfonilo para proporcionar el producto crudo que se purificó a través de HPLC con TFA para proporcionar el compuesto del título como una sal de ácido trifluoroacético (27 mg, 48%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm: 1.36 (t, J = 7.35 Hz, 3H), 2.36 (s, 3H), 3.20 (q, J = 7.35 Hz, 2H), 6.85 (m, 2H), 7.11 (m, 2H), 7.20 (d, J = 7.72 Hz, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.65 (m, 2H), 7.86 (m, 3H), 8.51 (s, 1H), 9,.58 (s, 1H), 10.65 (s, 1H); MS (ESI + ) 562 ( + H) + .

Ejemplo 163 Ester 4-[2-(7-etilsulfanil-pirimido[4,5-d]pirimidin-4-ilamino)-4- metil-fenilsulfanil]-fenílico del ácido 4-bromo-bencensulfónico El producto del Ejemplo 156C se hizo reaccionar con cloruro de 4-bromo-bencensulfonilo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 159 substituyendo cloruro de 4-bromo-bencensulfonilo para cloruro de isopropil sulfonilo para proporcionar el producto crudo que se purificó a través de HPLC con TFA para proporcionar el compuesto del título como una sal de ácido trifluoroacético. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm: 1.36 (t, J = 7.35 Hz, 3H), 2.37 (s, 3H), 3.20 (q, J = 7.35 Hz, 2H), 6.87 (m, 2H), 7.12 (m, 2H), 7.19 (d, J = 7.05 Hz, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.71 (m, 2H), 7.87 (m, 2H), 8.51 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 10.61 (s, 1H); MS (ESI + ) m/z 640/642 (M + H) + .

Ejem pío 164 Ester ter-butílico del ácido (7-etilsulfanil-pirimido[4,5- d]pir¡midin-4-il)-[2-(4-hidroxi-fenilsul anil)-5-mefil- fen¡l}-carbám¡co El producto del Ejemplo 156C se hizo reaccionar con Carbonato de d i-te r-buti lo y trietilamina en tetrahidrofurano a temperatura ambiente durante 16 horas. Después, la mezcla se vació a agua (10 mi) y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 mi), los extractos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron bajo vacío para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (300 MHz, D SO-D6) d ppm: 1.52 (t, J = 735 Hz, 3H), 1.62 (s, 9H), 2.50 (s, 3H), 3.35 (q, J = 7.35 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.46 Hz, 2H), 7.41 (m, 5H), 8.71 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 10.72 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 522 (M + H) + .

Ejem pío 165 {4-[2-(7-Etilsulfanil-pirimido[4,5-d]pirimidin-4-ilamino)-4-metil- fenilsulfanil]-fenoxi}-acetonitrilo El producto del Ejemplo 164 (52 mg, 0.1 mmoles), bromo-acetonitrilo (0.008 mi, 0.12 mmoles), carbonato de cesio (0.065 g, 0.2 mmoles) y yoduro de tetrabutilamonio (0.001 g) en N,N-dimetilformamida (2 mi) se agitó a temperatura ambiente druante 2 horas. La mezcla se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (sulfato de sodio), se filtró y se evaporó bajo vacío. Al residuo se agregó diclorometano (2.5 mi) y ácido trifluoroacético (2.5 mi), después se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se evaporó bajo vacío y el residuo se purificó a través de HPLC con TFA para proporcionar el compuesto del título (9 mg, 20%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm: 1.42 (t, J = 7.35 Hz, 3H), 2.24 (s, 3H), 3.29 (q, J = 7.35 Hz, 2H), 5.25.(s, 2H), 6.81 (m, 5H), 7.20 (d, J = 8.46 Hz, 2H), 8.34 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 9.75 (s, 1H); MS (ESI + ) m/z 461 (M + H) + .

Ejemplo 166 [2-(4-Benc¡loxi-fenilsulfanil)-5-met¡l-fen¡l]-(7-et¡lsulfanil- pirimido[4,5-d]pirimidin-4-il)-amina El producto del Ejemplo 164 se hizo reaccionar con bromuro de bencilo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 165 substituyendo bromuro de bencilo para bromo-acetonitrilo para proporcionar el producto crudo que se purificó a través de cromatografía de gel de sílice utilizando 98/2 diclorometano/metanol como eluyente para proporcionar el compuesto del título (15 mg, 29%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm: 1.20 (t, J = 7.35 Hz, 3H), 2.27 (s, 3H), 3.08 (q, J = 7.35 Hz, 2H), 5.44 (s, 2H), 6.74 (d, J = 8.46 Hz, 2H), 6.95 (m, 3H), 7.20 (d, J = 8.46 Hz, 2H), 7.35 (m, 5H), 8.77 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 9.81 (s, 1H); MS (ESI + ) m/z 512 (M + H) + .

Ejemplo 167 -[4-(3-Bromo-benciloxi)-2-(2-metilsulfanil-tiazolo[4,5-d]pirimiclin- 7-ilamino)-fen¡lsulfan¡l] fenol Ejemplo 167A N'-(5-Ciano-2-mefilsulfanil-tiazol-4-il)-N,N-dimetil-formamidina El compuesto del título se preparó a partir de la reacción de 4-amino-2-metilsulfanil-tiazol-5-carbonitrilo con N,N-dimetilformam¡da dimetil acetal utilizando el procedimiento del Ejemplo 156B para proporcionar el compuesto del título como una espuma blanca (0.132, g, 99%).

Ejemplo 167B 4-(4-(3-Bromo-benciloxi)-2-(2-meíilsulfanil-tiazolo[4,5-d]pir¡mid¡n- 7-ilamino)-fenilsulfanil]-fenol Una solución del producto del Ejemplo 167A (66.0 mg, 0.29 mmoles) y el producto del Ejemplo 15A (118 mg, 0.29 mmoles) en ácido acético (1 mi) se agitó en un baño de aceite pre-calentado a 140°C durante 20 minutos. La mezcla se enfrió y se concentró bajo vacío. El residuo resultante después se purificó a través de HPLC con TFA para proporcionar el compuesto del título como una sal de ácido trifluoroacético (34 mg, 17%). H N R (300 MHz, DMSO-D6) d ppm: 2.75 (s, 3H), 5.12 (s, 2H), 6.70 (d, J = 8.82 Hz, 1H), 6.96-7.05 (m, 2H), 7.07-7.16 (m, 3H), 7.33 (t, J = 7.72 Hz, 1H), 7.41-7.46 (m, 1H), 7.51 (d, J = 7.72 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 9.73 (s, 2H); MS (ESI)+ m/z 583/585 (M + H) + .

Ejemplo 168 4-[4-(4-Bromo-benciloxi)-2-(2-metilsulfanil-tiazolo[4,5-d]pirimidin- 7-ilamino)-fenilsulfanil]-fenol Una solución del producto del Ejemplo 167A y el producto del Ejemplo 16A se hicieron reaccionar de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 167B substituyendo el producto del Ejemplo 16A para el producto del Ejemplo 15A para proporcionar el material crudo que se purificó a través de titulación con metanol para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (46 mg, 27%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm: 2.76 (s, 3H), 5.09 (s, 2H), 6.70 (d, J = 8.46 Hz, 2H), 6.91-7.24 (m, 5H), 7.38 (d, J = 8.09 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.09 Hz, 2H), 8.46 (s, 1H), 9.71 (s, 2H); MS (ESI)+ m/z 583/585 (M + H) + .

Ejemplo 169 -[4-Meíil-2-(2-metilsulfanil-tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-ilam¡no) fenilsulfanil]-fenol Una solución del producto del Ejemplo 167A y el producto del Ejemplo 6c se hicieron reaccionar de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 167B substituyendo el producto del Ejemplo 6c para el producto del Ejemplo 15A para proporcionar el material crudo que se purificó a través de HPLC con TFA para proporcionar el compuesto del título como una sal de ácido trifluoroacético (17 mg, 11%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm: 2.27 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 6.76 (d, J = 8.46 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 8.09 Hz,1H), 7.06-7.22 (m, 4H), 8.49 (s, 1H), 9.86 (s, 2H); MS (ESI)+ m/z 413 (M + H) + .

Ejemplo 170 N-{4-[4-Wietil-2-(2-metilsulfanil-tiazolo[4,5-d]pirimid¡n-7-ilamino)- fenilsulfanil]-fenil}-acetamida Una solución del producto del Ejemplo 167A y el producto del Ejemplo 7b se hicieron reaccionar de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 167B substituyendo el producto del Ejemplo 7b para el producto del Ejemplo 15A para proporcionar el material crudo que se purificó a través de titulación con metano! para proporcionar el compuesto del título (110 mg, 83%). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm: 2.03 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 6.96 (d, J = 8.09 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.09 Hz, 1H), 7.18-7.26 (m, J = 8.82 Hz, 3H), 7.54 (d, J = 8.46 Hz, 2H), 8.45 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 10.04 (s, 1H); MS (ESI) + m/z 454 (M + H) + .

Ejemplo 171 N-{4-[2-(1 -ter-Butil-1 H-p¡ razólo [3, 4-d]pirimidin-4-ilamino)-4-metil- fenilsulfanil]-fenil}-acefamida Ejemplo 171 A N'-(2-ter-Butil-4-ciano-2H-pirazol-3-il)-N,N-dimetil-formamidina El compuesto del título se preparó a partir de la reacción de 5-amino-1-ter-butil-1H-pirazol-4-carbonitrilo con N,N-d¡metilformamida dimetil acetal utilizando el procedimiento del Ejemplo 156B para proporcionar el compuesto del título.

Ejemplo 171 B N-{4-[2-(1 -ter-Butil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilam¡no)-4-metil- fenilsulfanil)-fenil}-acetamida Una solución del producto del Ejemplo 171A y el producto del Ejemplo 7b se hicieron reaccionar de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 167B substituyendo el producto del Ejemplo 7b para el producto del Ejemplo 15A y substituyendo el producto del Ejemplo 171A para el producto del Ejemplo 167A para proporcionar el material crudo que se purificó a través de HPLC con TFA para proporcionar el compuesto del título como una sal de ácido trifluoroacético (54 mg, 32%). 1H N R (300 Hz, DMSO-D6) d ppm: 1.74 (s, 9H), 2.03 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 7.13 (d, J = 8.82 Hz, 2H), 7.49 (m, 4H), 7.62 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 10.39 (s, 1H); MS (ESI + ) m/z 447 (M + H) + .

Ejemplo 172 4-[2-(1-ter-Butil-1H-pirazolot3,4-d]pirimidin-4-ilamino)-4-metil- fenilsulfanil]-fenol Una solución del producto del Ejemplo 171A y el producto del Ejemplo 6c se hicieron reaccionar de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 167B substituyendo el producto del Ejemplo 6c para el producto del Ejemplo 15A y substituyendo el producto del Ejemplo 171A para el producto del Ejemplo 167A para proporcionar el material crudo que se purificó a través de HPLC con TFA para proporcionar el compuesto del título como una sal de ácido trifluoroacético (40 mg, 25%). 1H NMR (300 MHz, D SO-D6) d ppm: 1.76 (s, 9H), 2.38 (s, 3H), 6.67 (d, J = 8.82 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.82 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.09 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.09 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 10.40 (s, 1H); MS (ESI + ) m/z 406 (M + H) + .

Ejemplo 173 4-[2-(7-lsopropil-pjrimido[4,5-d]pirimidin-4-ilamino)-4-metil- fenilsulfanil]-fenol emplo 173A N'-(5-Ciano-2-isopropil-pirjmidin-4-il)-N,N-dimetil-formamidina El compuesto del título se preparó a partir de la reacción de 4-amino-2-isopropil-pirimidin-5-carbonitrilo con N,N-dimetilformamida dimetil acetal utilizando el procedimiento del Ejemplo 156B para proporcionar el compuesto del título.

Ejemplo 173B 4-[2-(7-lsopropil-pirimido[4,5-d]p¡rimidin-4-ilamino)-4-metii fenilsulfanil]-fenol Una solución del producto del Ejemplo 173A y el producto del Ejemplo 6c se hicieron reaccionar de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 167B substituyendo el producto del Ejemplo 6c para el producto del Ejemplo 15A y substituyendo el producto del Ejemplo 173A para el producto del Ejemplo 167A para proporcionar el material crudo que se purificó a través de HPLC con TFA para proporcionar el compuesto del título como una sal de ácido trifluoroacético (39 mg, 38%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm: 1.36 (d, J = 6.62 Hz, 6H), 2.30 (s, 3H), 3.29 (m, 1H), 6.70 (d, J = 8.46 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.09 Hz, 1H), 7.17 (m, 4H), 8.72 (s, 11-1), 9.76 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 11.13 (s, 1H); MS (ESI + ) m/z 404 (M + H) + .

Ejem pío 174 4-[4-Benciloxi-2-(7-isopropil-pirimido[4,5-d]pirimidin-4-ilamino)- fenilsulfanil]-fenol Una solución del producto del Ejemplo 173A y el producto, del Ejemplo 27A se hicieron reaccionar de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 167B substituyendo el producto del Ejemplo 27A para el producto del Ejemplo 15A y substituyendo el producto del Ejemplo 173A para el producto del Ejemplo 167A para proporcionar el material crudo que se purificó a través de HPLC con TFA para proporcionar el compuesto del título como una sal de ácido trifluoroacético (10 mg, 20%). ?? NMR (300 Hz, DMSOD6) d ppm: 1.35 (d, J = 6.99 Hz, 6H), 3.27 (m, 1H), 5.11 (s, 2H), 6.64 (d, J = 8.46 Hz, 2H), 7.06 (m, 5H), 7.40 (m, 5H), 8.64 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 10.88 (s, 1H); MS (ESI + ) m/z 496 (M + H) + .

Ejem pío 175 N-{4-[2-(7-Efilsulfanil-5-metilsulfanil-pirimido[4,5-d}pirimidin-4- ilamino)-4-metil-fenilsulfanil]-fenil}-acetamida Ejem pío 175A N'-(5-C¡ano-2-etilsulfanil-6-metilsulfanil- ir¡mid¡n-4-¡l)-N,N- dimetil-formamidina El compuesto del título se preparó a partir de la reacción de 4- amino-2-etilsulfanil-6-metilsulfanil-pirimidin-5-carbonitrilo con ?,?-dimetilf ormamida dimetil acetal utilizando el procedimiento del Ejemplo 156B para proporcionar el compuesto del título.

Ejemplo 175B N-{4-[2-(7-Etilsulfanil-5-meíilsulfanil-pirimido[4,5-d]pirimidin-4- ilamino)-4-metil-fenilsulfanil]-fenil}-acetamida Una solución del producto del Ejemplo 175A y el producto del Ejemplo 7b se hizo reaccionar de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 167B substituyendo el producto del Ejemplo 7b para el producto del Ejemplo 15A y substituyendo el producto del Ejemplo 175A para el producto del Ejemplo 167A para proporcionar el material crudo que se purificó a través de. HPLC con TFA para proporcionar el compuesto del título como una sal de ácido trifluoroacético (23 mg, 35%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm: 1.36 (t, J = 7.35 Hz, 3H), 2.03 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.18 (q, J = 7.35 Hz, 2H), 6.84 (m, 3H), 7.19 (d, J = 8.46 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.46 Hz, 2H), 7.82 (s, 1H), 9.97 (s, 1H), 12.25 (s, 1H); MS (ESI + ) m/z 509 (M + H) + .

Ejem pío 176 4-[2-(7-Etilsulf añil -5-metilsulf añil -pirimido[4,5-d] pirimidin-4- ilam¡no)-4-metil fenilsulfanil]fenol Una solución del producto del Ejemplo 175A y el producto del Ejemplo 6c se hicieron reaccionar de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 167B substituyendo el producto del Ejemplo 6c para el producto del Ejemplo 15A y substituyendo el producto del Ejemplo 175A para el producto del Ejemplo 167A para proporcionar el material crudo que se purificó a través de HPLC con TFA para proporcionar el compuesto del título como una sal de ácido trifluoroacético (19 mg, 31%). H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm: 1.36 (t, J = 7.35 Hz, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.44 (s,3H), 3.19 (q, J = 7.11 Hz, 2H), 6.70 (m, 5H), 7.18 (d, J = 8.46 Hz, 2H), 7.84 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 12.24 (s, 1H); MS (ESI + ) m/z 468 (M + H) + .

Ejem pío 177 N-{4-[2-(2-Cianometilsulfanil-tiazolo[4,5-d] pirimidi n-7-ilamino)-4- meíil-fenilsulfanil]-fenil}-acetamida Ejemplo 177A N'-(5-Ciano-2-cianometilsulfanil-tiazol-4-il)-N,N-dimetil- formamidina El compuesto del título se preparó a partir de la reacción de 4-amino-2-cianometilsulfanil-tiazol-5-carbonitrilo con N,N-dimetilformamida dimetil acetal utilizando el procedimiento del Ejemplo 156B para proporcionar el compuesto del título.

Ejemplo 177B N-{4-[2-(2-Cianometilsulfanil-tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-ilamino)-4- metil-fenilsulfanil]-fenil}-acetamida Una solución del producto del Ejemplo 177A y el producto del Ejemplo 7b se hicieron reaccionar de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 167B substituyendo el producto del Ejemplo 7b para el producto del Ejemplo 5A y substituyendo el producto del Ejemplo 177A para el producto del Ejemplo 167A para proporcionar el material crudo que se purificó a través de HPLC con TFA para proporcionar el compuesto del título como una sal de ácido trifluoroacético (64 mg, 52%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm: 2.03 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 4.54 (s, 2H), 6.95 (d, J = 8.09 Hz, 113), 7.15 (d, J = 8.09 Hz, 1H), 7.23 (m, 3H), 7.55 (d, J = 8.46 Hz, 2H), 8.51 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 10.04 (s, 1H); S (ESI + ) m/z 479 ( + H) + .

Ejemplo 178 {7-{2-(4-Hidroxi-fenilsulfanil)-5-metil-fenilamino]-tiazolo[4,5- d]pirimidin-2-ilsulfanil}-acetonitrilo Una solución del producto del Ejemplo 177A y el producto del Ejemplo 6c se hicieron reaccionar de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 167B substituyendo el producto del Ejemplo 6c para el producto del Ejemplo 15A y substituyendo el producto del Ejemplo 177A para el producto del Ejemplo 167A para proporcionar el material crudo que se purificó a través de HPLC con TFA para proporcionar el compuesto del título como una sal de ácido trifluoroacético (62 mg, 56%). H NMR (300 MHz, D SO-D6) d ppm: 2.27 (s, 3H), 4.54 (s, 2H), 6.77 (m, 3H), 7.18 (m, 4H), 8.53 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 9.97 (s, 1H); MS (ESI + ) m/z 438 (M + H) + .

Ejemplo 179 4-[4-Benciloxi-2-(7-heptafluoropropil-pirimido[4,5-d]pirimidin-4- ilamino)-fenilsulfanil]-fenol Ejemplo 179A N,-(5-Ciano-2-heptafluoropropil-pirimidin-4-il)-N,N-dimetil- formamidina El compuesto del título se preparó a partir de la reacción de 4-amino-2-heptafluoropropil-pirimidin-5-carbonitrilo con N,N-dimetilf ormamida dimetil acetal utilizando el procedimiento del Ejemplo 156B para proporcionar el compuesto del título.

Ejemplo 179B 4-[4-Benciloxi-2-(7-heptafluoropropil-pirimido[4,5 -d]p¡rimidin-4- ilamino)-fenilsulfanil]-fenol Una solución del producto del Ejemplo 179A y el producto del Ejemplo 27A se hicieron reaccionar de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 167B substituyendo el producto del Ejemplo 27 para el producto del Ejemplo 15A y substituyendo el producto del Ejemplo 179A para el producto del Ejemplo 167A para proporcionar el material crudo que se purificó a través de HPLC con TFA para proporcionar el compuesto del título como una sal de ácido trifluoroacético (24 mg, 39%). H NMR (300 MHz, DMSOD6) d ppm: 5.11 (s, 2H), 6.61 (d, J = 8.46 Hz, 2H), 7.04 (dd, J = 8.82, 2.57 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.46 Hz, 2H), 7,17 (d, J = 2.57 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.82 Hz, 1H), 7.40 (m, 5H), 8.79 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 11.01 (s, 1H); MS (ESI + ) m/z 622 (M + H) + .

Ejemplo 180 (7-lsopropil-pirimido[4,5-d]pirimidin-4-il)-[5-metil-2-(4-fenoxi- fenilsulfanil)-fenil]-amina Una solución del producto del Ejemplo 173A y el producto del Ejemplo 157a se hicieron reaccionar de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 167B substituyendo el producto del Ejemplo 157a para el producto del Ejemplo 15A y substituyendo el producto del Ejemplo 173A para el producto del Ejemplo 167A para proporcionar el material crudo que se purificó a través de HPLC con TFA para proporcionar el compuesto del titulo como una sal de ácido trifluoroacético. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm: 1.34 (d, J = 6.99 Hz, 6H), 2.34 (s, 3H), 3.24 (m, 1H), 6.81 (d, J = 8.82 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 7.72 Hz, 2H), 7.28 (m, 8H), 8.63 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 10.78 (s, 1H); MS (ESI + ) m/z 480 (M + H) + . emplo 181 (7-Etilsulfanil-pirimido[4,5-d]pirimidin-4-il)-[3-(4-metoxi fenilsulfanil)-5-metil-fenil]-amina emplo 181 A 1 -(4-Metoxi-fenilsulfanil)-3-metil-5-nitrobenceno 4-Metoxi tiofenolato cuproso (0.94 g, 4.63 mmoles), el cual se preparó a través de reflujo de un exceso de 4-metoxitiofenol con óxido de cobre en alcohol etílico durante la noche y aislando el producto deseado a través de filtración, y 3-bromo-5-nitrotolueno (1.0 g, 4.63 mmoles), preparado en dos pasos a partir de 3-nitro-4-aminotolueno como se describió en J. Am. Chem. Soc. Vol. 78, pp 1992, 1956, se calentaron a 165°C en una mezcla de quinolina (5 mi) y piridina (1 mi) durante 2 horas. Después de extinguir con HCI acuoso, el producto deseado se aisló a través de cromatografía sobre sílice utilizando acetato de etilo/hexano como eluyente para proporcionar el compuesto del título (0.96 g, 75%).

Ejemplo 181 B 3-(4-Metoxi-fenilsulfanil)-5-metil-fenilamina producto del Ejemplo 181A se redujo de acuerdo con procedimiento del Ejemplo 147C substituyendo el producto del Ejemplo 181A para el producto del Ejemplo 147B para proporcionar el compuesto del título.

Ejemplo 181 C (7-Etilsulfanil-pirimido[4,5-d]pirimidin-4-il)-[3-(4-metoxi- fenilsulfanil)-5-metil-fenil]-amina El producto del Ejemplo 181B se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 156B de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 156C substituyendo el producto del Ejemplo 181B para el producto del Ejemplo 6c para proporcionar el producto crudo que se purificó a través de HPLC con TFA para proporcionar el compuesto del título como una sal de ácido trif luoroacético. 1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) d ppm: 1.37 (t, J = 7.32 Hz, 3H), 2.28 (s, 3H), 3.21 (q, J = 7.32 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 6.83 (s, 1H), 7.03 (d, J = 9.16 Hz, 2H), 7.42-7.53 (m, 4H), 8.71 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 10.39 (s, 1H); MS (ESI + ) m/z 436 (M + H) + .

Ejemplo 182 (7-Etilsulfanil-pirimido[4,5-d]pirimidin-4-il)-[3-(3-metoxi fenilsulfanil)-5-metil-fenil]-amina Ejemplo 182A 3-(3-Metoxi-fenilsulfanil)-5-metil-fenilamina Se hizo reaccionar 3-metoxi tiofenolato cuproso con 3-bromo-5-nitrotolueno de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 181A substituyendo 3-metoxi tiofenolato cuproso para 4-metoxi tiofenolato cuproso para proporcionar 1 -(3-metoxi-fenilsulfanil)-3-metil-5-nitro-benceno, el cual se redujo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 181B para proporcionar el compuesto del título.

Ejemplo 182B (7-Etilsulfanil-pirimido[4,5-d]pirimidin-4-il)-{3-(3-metox¡ fenilsulfanil)-5-metil-fenil]-amina El producto del Ejemplo 182A se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 156B de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 156C substituyendo el producto del Ejemplo 182A para el producto del Ejemplo 6c para proporcionar el producto crudo que se purificó a través de HPLC con TFA para proporcionar el compuesto del título como una sal de ácido trif luoroacético. 1H NMR (300 MHz, D SO-D6) d ppm: 1.37 (t, J = 7.35 Hz, 3H), 2.33 (s, 3H), 3.21 (q, J = 7. 1 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 6.84-6.96 (m, J = 1.10 Hz, 3H), 7.05 (s, 1H), 7.32 (dd, J = 9.01, 7.17 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 10.47 (s, 1H); MS (ESI + ) m/z 436 (M + H) + .

Ejem pío 183 (7-Bencilsulfanil-pirimido[4,5-d]pirimidin-4-il)-(5-etil-2- fenilsulfanil-fenil)-amina Ejemplo 183A 5-Etil-2-fenilsulfanil-fenilamina Se hizo reaccionar tiofenolato de sodio con 1 -cloro-4-etil-2-nitro-benceno de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 5H substituyendo 1 -cloro-4-etil-2-nitro-benceno para 4-cloro-3-nitrotolueno para proporcionar 4-eti l-2-n itro- 1 -fenilsulfanil-benceno, el cual se redujo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 51 para proporcionar el compuesto del título.

Ejemplo 183B 4-Amino-2-bencil sulfanil-pirimidin-5-carbonitrilo Una solución de clorhidrato de 2-bencil-2-tiopsuedourea (5.0 g, 24.67 mmoles), (Etoximetileno)malononitrilo (3.01 g, 24.67 mmoles) y N,N-diisopropiletilamina (10.75 mi, 61.68 mmoles) en etanol (50 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El sólido resultante se recogió, se lavó con etanol, y se secó bajo vacío para proporcionar el compuesto del título (2.69 g, 45%).

Ejemplo 183C N'-(2-Bencilsulfanil-5-ciano-pirimidin-4-il)-N,N-dimetil- formamidina Una solución del producto del Ejemplo 183B se hizo reaccionar con ?,?-dimetilformamida dimetil acetal de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 156B substituyendo el producto del Ejemplo 183B para el producto del Ejemplo 156B para proporcionar el compuesto del título.

Ejemplo 183D (7-Bencilsulfanil-pirimido[4,5-d]pirimidin-4-il)-(5-etil-2- fenilsulfanil-fenil)-amina El producto del Ejemplo 183A se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 183C de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 156C substituyendo el producto del Ejemplo 183A para el producto del Ejemplo 6c y substituyendo el producto del Ejemplo 183C para el producto del Ejemplo 156B para proporcionar el producto crudo que se purificó a través de HPLC con TFA para proporcionar el compuesto del título como una sal de ácido trifluoroacético. MS (ESI + ) m/z 482 (M + H) + .

Ejem pío 184 (7-Bencilsulfanil-pirimido[4,5-d]pirimidin-4-il)-[2-(4-metox¡- fenilsulfanil)-5-metil-fenil]-amina El producto del Ejemplo 183C se hizo reaccionar con 2-(4- etoxi-fenilsulfanil)-5-metil-fenilamina (Ejemplo 118) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 156C substituyendo 2-(4-Metoxi-fenilsulfanil)-5-metil-fenilamina para el producto del Ejemplo 6c y substituyendo el producto del Ejemplo 183C para el producto del Ejemplo 156B para proporcionar el producto crudo que se purificó a través de HPLC con TFA para proporcionar el compuesto del título como una sal de ácido trifluoroacético. MS (ESI + ) m/z 498 (M + H) + .

Ejem pío 185 (7-Bencilsulfanil-pirimido[4,5-d]pirimidin-4-il)-(5-fluoro-2- fenilsulfanil-fenil)- amina Ejemplo 185A 5-Fluoro-2-fenilsulfanil-feni lamina Se hizo reaccionar 4-fluoro-2-nitrofenol de acuerdo a los procedimientos similares a aquellos descritos en los Ejemplos 6a, 6b, y 6c substituyendo bencenotiol para 4-mercaptofenol y 4-fluoro-2-nitrofenol para 4-metil-2-nitro fenol para proporcionar el compuesto del título.

Ejemplo 185B (7-Bencilsulfanil-pirimido[4,5-d]pirimidin-4-il)-(5-fluoro-2- fenilsulfanil fenil)-amina El producto del Ejemplo 185A se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 203A de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 156C substituyendo el producto del Ejemplo 203A para el producto del Ejemplo 6c y substituyendo el producto del Ejemplo 185A para el producto del Ejemplo 156B para proporcionar el producto crudo que se purificó a través de HPLC con TFA para proporcionar el compuesto del título como una sal de ácido trifluoroacético. MS (ESI + ) m/z 472 (M + H) + .

Ejemplo 186 (7-Bencilsulfanil-pirimido[4,5-d]pirimidin-4-il)-[2-(4-fluoro- fenilsulfan¡l)-5-metil-fenil]-amina El producto del Ejemplo 183C se hizo reaccionar con 2-(4-fluoro-fenilsulfanil)-5-metil-fenilamina (Ejemplo 124) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 156C substituyendo 2-(4Fluoro-fenilsulfanil)-5-metil-fenilamina para el producto del Ejemplo 6c y substituyendo el producto del Ejemplo 183C para el producto del Ejemplo 156B para proporcionar el producto crudo que se purificó a través de HPLC con TFA para proporcionar el compuesto del título como una sal de ácido trifluoroacético. MS (ESI + ) m/z 486 (M + H) + .

Ejemplo 187 (7-Bencilsulfanil-pirimido[4,5-d]pirimidin-4-il)-(5-metil-2-m- tolilsulfanil-fenil)-amina El producto del Ejemplo 183C se hizo reaccionar con 5-metil-2-m-tolilsulfanil-fenilamina de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 156C substituyendo 5-metil-2-m-tolilsulfanil-fenil amina para el producto del Ejemplo 6c y substituyendo el producto del Ejemplo 183C para el producto del Ejemplo 156B para proporcionar el producto crudo que se purificó a través de HPLC con TFA para proporcionar el compuesto del título como una sal de ácido trifluoroacético. MS (ESI + ) m/z 482 (M + H) + .

Ejemplo 188 (7-Bencilsulfanil-pirimido[4,5-d]pirimidin-4-il)-(5-metil-2- fenilsulfanil-fenil)-amina El producto del Ejemplo 183C se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 51 de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 156C substituyendo el producto del Ejemplo 51 para el producto del Ejemplo 6c y substituyendo el producto del Ejemplo 183C para el producto del Ejemplo 156B para proporcionar el producto crudo que se purificó a través de HPLC con TFA para proporcionar el compuesto del título como una sal de ácido trifluoroacético. MS (ESI + ) m/z 468 (M + H) + .

Ejemplo 189 3-[2-(7-Bencilsulfanil-pirimido[4,5-d]pirimid¡n-4-ilamino)-4-meíil- fenilsulfanilj-fenol El producto del Ejemplo 183C se hizo reaccionar con 3-(2-amino-4-metil-fenilsulfanil)-fenol (Ejemplo 129) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 156C substituyendo 3(2-am ino-4-metil-fenilsulfanil)fenol para el producto del Ejemplo 6c y substituyendo el producto del Ejemplo 183C para el producto del Ejemplo 156B para proporcionar el producto crudo que se purificó a través de HPLC con TFA para proporcionar el compuesto del titulo como una sal de ácido trifluoroacético. MS (ESI + ) m/z 484 (M + H) + .

Ejemplo 190 (7-Bencilsulfanil-pirimido[4,5-d]pirimidin-4-il)-[3-(3-meíoxi- fenilsulfanil)-5-metil-fenil]-amina El producto del Ejemplo 183C se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 182A de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 156C substituyendo el producto del Ejemplo 182A para el producto del Ejemplo 6c y substituyendo el producto del Ejemplo 183C para el producto del Ejemplo 156B para proporcionar el producto crudo que se purificó a través de HPLC con TFA para proporcionar el compuesto del título como una sal de ácido trifluoroacético. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm: 2.34 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 4.52 (s, 2H), 6.84-6.97 (m, J = 1.10 Hz, 3H), 7.05 (s, 1H), 7.21-7.39 (m, 4H), 7.46-7.53 (m, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 10.47 (s, 1H); MS (ESI + ) m/z = 498 (M + H) + .

Ejemplo 191 (7-Bencilsulfanil-pirimido[4,5-d]pirimidin-4-il)-[3-(4-metoxi- fenilsulfanil)-5-metil-fenil]-amina El producto del Ejemplo 183C se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 181B de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 156C substituyendo el producto del Ejemplo 181B para el producto del Ejemplo 6c y substituyendo el producto del Ejemplo 183C para el producto del Ejemplo 156B para proporcionar el producto crudo que se purificó a través de HPLC con TFA para proporcionar el compuesto del título como una sal de ácido trifluoroacético. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm: 2.28 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 4.52 (s, 2H), 6.83 (s, 1H), 7.04 (d, J = 8.82 Hz, 2H), 7.19-7.38 (m, 2H), 7.41-7.55 (m, 5H), 8.74 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 10.42 (s, 1H)¡ MS (ESI + ) m/z 497 (M + H) + .

Ejemplo 192 (7-Bencilsulfanil-pirimido[4,5-d]pirimidin-4-il)-[2-(4-metoxi- fenoxi)-5-met¡l-fenil]-amina producto del Ejemplo 183C se hizo reaccionar con producto del Ejemplo 116B de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 156C substituyendo el producto del Ejemplo 116B para el producto del Ejemplo 6c y substituyendo el producto del Ejemplo 183C para el producto del Ejemplo 156B para proporcionar el producto crudo que se purificó a través de HPLC con TFA para proporcionar el compuesto del título como una sal de ácido trifluoroacético. MS (ESI + ) m/z 482 (M + H) + .

Ejemplo 193 (7-Bencilsulfanil-pirimido[4,5-d]pirimidin-4-il)-(5-metil-2-p- tolilsulfanil-fenil)-am¡na El producto del Ejemplo 183C se hizo reaccionar con 5-metil-2-p-tolilsulfanil-fenilamina de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 156C substituyendo 5-metil-2-p-tolilsulfanilfenilamina para el producto del Ejemplo 6c y substituyendo el producto del Ejemplo 183C para el producto del Ejemplo 156B para proporcionar el producto crudo que se purificó a través de HPLC con TFA para proporcionar el compuesto del título como una sal de ácido trifluoroacético. MS (ESI + ) m/z 482 (M + H) + .

Ejemplo 194 4-[4-(3-Bromo-benciloKi)-2-(pirimido[4,5-d]pirimidin-4-ilamino)- fenilsulfanil]-fenol Ejemplo 194A N'-(5-Ciano-p¡r¡midin-4-il)-N,N-dimetil-formamidina El compuesto del título se preparó a partir de la reacción de 4-amino-5-pirimidincarbonitrilo (Aldrich) con N , N-dimetilformamida dimetil acetal utilizando el procedimiento del Ejemplo 156B para proporcionar el compuesto del título.

Ejemplo 194B 444{3-Bromo-benciloxi)-2-(pirimido[4,5-d]pirimidin-4-ilamino)- fenilsulfanilj-fenol El producto del Ejemplo 194A se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 15A de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 156C substituyendo el producto del Ejemplo 15A para el producto del Ejemplo 6c y substituyendo el producto del Ejemplo 194A para el producto del Ejemplo 156B para proporcionar el producto crudo que se purificó a través de HPLC con NH4OAc para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm: 5.12 (s, 2H), 6.64 (d, J = 8.82 Hz, 2H), 6.93-7.04 (m, 1H), 7.10 (d, J = 8.82 Hz, 2H), 7.14-7.23 (m, 2H), 7.36 (t, J = 7.72 Hz, 1H), 7.43- 7.49 (m, 1H), 7.54 (dt, J = 7.81, 1.61 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 1.47 Hz, 1H), 9.04 (m, 1H), 9.63 (s, 1H), 10.29 (m, 1H); MS (ESI-) m/z 531 (M-H)-.

Ejemplo 195 4-[4-Benciloxi-2-(pirimido[4,5-d]pirimidin-4-ilamino) fenilsulfanil]-fenol El producto del Ejemplo 194A se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 27A de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 156C substituyendo el producto del Ejemplo 27A para el producto del Ejemplo 6c y substituyendo el producto del Ejemplo 194A para el producto del Ejemplo 156B para proporcionar el producto crudo que se purificó a través de HPLC con NH4OAc para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm: 5.10 (s, 2H), 6.63 (d, J = 8.46 Hz, 2H), 6.94-7.05 (m, 1H), 7.10 (d, J = 8.82 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 7.72 Hz, 2H), 7.29-7.51 (m, 5H), 9.05 (m, 1H), 9.63 (s, 113), 9.92 (s, 1H), 10.66 (s, 113); MS (ESI-) m/z 452 (M-H)-.

Ejemplo 196 (7-lsopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-[3-(4-meíoxi-fenilsulfanil)- 5-metil-fenil]-amina El producto del Ejemplo 181B se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 36E utilizando el procedimiento del Ejemplo 36I substituyendo el producto del Ejemplo 181B para el producto del Ejemplo 36H para proporcionar el material crudo que se purificó a través de HPLC con TFA para proporcionar el compuesto del título como una sal de ácido trif luoroacético. 1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) d ppm: 1.33 (d, J = 6.71 Hz, 6H), 2.29 (s, 3H) 3.25 (qq, J = 7.02, 6.90 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 6.88 (s, 1H), 7.03 (d, J = 9.16 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 7.93 Hz, 213), 7.45 (d, J = 8.54 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.54 Hz, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.95 (d, J = 8.54 Hz, 1H), 10.74 (s, 1H); MS (ESI + ) m/z 417 (M + H) + .

Ejem pío 197 4-[3-(7-lsopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-5-metil- fenilsulfanil]-fenol Ejemplo 197A 4-(3-Amino-5-metil-fenilsulfanil)-fenol El producto del Ejemplo 181B (0.5 g, 2.0 mmoles) en diclorometano se trató con tribromuro de boro (10 mmoles) a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución se extrajo con agua, después la solución orgánica se secó y se concentró para proporcionar el compuesto del título.

Ejemplo 197B 4-[3-(7-lsopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-5-metil- fenilsulfanilj-fenol El producto del Ejemplo 197A se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 36E utilizando el procedimiento del Ejemplo 36I substituyendo el producto del Ejemplo 197A para el producto del Ejemplo 36H para proporcionar el material crudo que se purificó a través de HPLC con TFA para proporcionar el compuesto del título como una sal de ácido trif luoroacético. H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm: 1.35 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 3.27 (qq, J = 6.86 Hz, 1H), 6.79-6.91 (m, 1H), 6.86 (d, J = 8.82 Hz, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.46 Hz, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.46 Hz, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.98 (d, J = 8.82 Hz, 1H), 9.92 (s, 1H), 11.06 (s, 1H); MS (ESI-) m/z 403 (M + H) + .

Ejemplo 198 4-[5-(3-Fluoro-benciloxi)-2-(4-hidroxi-fenilsulfanil)-fenilamino]-7- metil-pirido[2,3-d] pirimidin-6-carbonitrilo Ejemplo 198A N'-(3,5-Diciano-6-metil-pirid¡n-2-il)-N,N-dimetil-formamidina Una solución de 2-Amino-6-metil-piridine-3,5-dicarbonitrilo (0.158 g, 1.0 mmoles) y N , N-Dimetilformamida dimetil acetal (0.119 g, 1.0 mmoles) en tolueno (10 mi) se calentó a reflujo durante 6 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución se concentró bajo vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido café (0.2 g, 94%).

Ejemplo 198B 4-[5-(3-Fluoro-benciloxi)-2-(4-hidroxi-fenilsulfanil)-fenilamino]-7- metil-pirido[2,3-d]pirimidin-6-carbonitr¡lo El producto del Ejemplo 198A se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 10B utilizando el procedimiento del Ejemplo 10F substituyendo el producto del Ejemplo 198A para el producto del Ejemplo 10E para proporcionar el material crudo que se purificó a través de HPLC con TFA para proporcionar el compuesto del título como una sal de ácido trif luoroacético (18 mg, 29%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm: 2.82 (s, 3H), 5.13 (s, 2H), 6.64 (d, J = 8.46 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 9.56 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.82 Hz, 2H), 7.12-7.21 (m, 3H), 7.29 (d, J = 7.72 Hz, 2H), 7.39-7.53 (m, 1H), 8:63 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 10.33 (s, 1H).

Ejemplo 199 [3-(3-Fluoro-benciloxi)-fenil]-(7-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-il)- am i na Ejemplo 199A (3-Fluoro-benciloxi)-3-nitro -benceno Una solución de 3-nitro-fenol (0.278 g, 2.0 mmoles), 1-bromometil-3-fluoro-benceno (0.258 mi, 2.1 mmoles), carbonato de potasio (0.553 g, 4.0 mmoles) y yoduro de tetrabutilamonio (0.001 g) en N , N-dimetilformam ¡da (5 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Después, se agregó hielo-agua (10, mi) a la solución y el sólido resultante se recogió a través de filtración y se secó en un horno de vacío para proporcionar el compuesto del titulo en un rendimiento cuantitativo.

Ejemplo 199B (3-Fluoro-benciloxi)-3-amino-benceno Una solución del producto del Ejemplo 199A (0.494 g, 2.0 mmoles), polvo de fierro (0.56 g, 10.0 mmoles) y cloruro de amonio (0.54 g, 10.0 mmoles) en metanol (20 mi), tetrahidrofurano (20 mi), y solución de agua (10 mi) se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla resultante se filtró a través de una almohadilla de celite, y el filtrado se concentró. Después acetato de etilo se agregó, se agitó durante 30 minutos, se filtró y se concentró bajo vacío para proporcionar el compuesto del título (0.405 g, 93%).

Ejemplo 199C [3-(3-Fluoro-benciloxi)-fenil]-(7-metil-pirido[2,3-d]p¡rimidin-4- amina El producto del Ejemplo 199B se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 10B utilizando el procedimiento del Ejemplo 10F substituyendo el producto del Ejemplo 199B para el producto del Ejemplo 10E para proporcionar el material crudo que se purificó a través de HPLC con TFA para proporcionar el compuesto del título como una sal de ácido trif luoroacético (32 mg, 89%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm: 2.74 (s, 3H), 5.18 (s, 2H), 6.98 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.42 (m, 6H), 7.79 (d, J = 8.46 Hz, 1H), 8.92 (s, 1H), 9.00 (d, J = 8.82 Hz, 1H), 11.16 (s, 1H); MS (ESI + ) m/z 361 (M + H) + .

Ejemplo 200 [3-(3-Fluoro-benciloxi)-fenil]-(7-isopropil pirido[2,3-d]pirimidin-4- il)-amina El producto del Ejemplo 199B se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 36E utilizando el procedimiento del Ejemplo 361 substituyendo el producto del Ejemplo 199B para el producto del Ejemplo 36H para proporcionar el material crudo que se purificó a través de HPLC con TFA para proporcionar el compuesto del título como una sal de ácido trifluoroacético. H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm: 1.34 (d, J = 6.99 Hz, 6H), 3.26 (m, 1H), 5.18 (s, 2H), 6.93 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.42 (m, 6H), 7.79 (d, J = 8.46 Hz, 1H), 8.8 (s, 1H), 9.00 (d, J = 8.46 Hz, 1H), 10.76 (s, 1H); MS (ESI + ) m/z 389 (M + H) + .

Ejemplo 201 [3-(3-Fluoro-benciloxi)-fenil]-pirido[2,3-d]pirimidin-4-il-amina El producto del Ejemplo 199B se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 57A utilizando el procedimiento del Ejemplo 57E substituyendo el producto del Ejemplo 199B para el producto del Ejemplo 57D para proporcionar el compuesto del título crudo que se purificó a través de HPLC con TFA para proporcionar el compuesto del título como una sal de ácido trifluoroacético. H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm: 5.18 (s, 2H), 6.98 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.42 (m, 6H), 7.87 (dd, J = 8.27, 4.60 Hz, 1H), 8.93 (s, 1H), 9.14 (m, 2H), 11.12 (s, 1H); MS (ESI + ) m/z 347 (M + H) + .

Ejemplo 202 [3-(4-Fluoro-benciloxi)-fenil]-pirido[2,3-d]pirimidin-4-il-amina Ejemplo 202A 3-(4-Fluoro-benciloxi)-fenilamina Se hizo reaccionar 3-nitro-fenol con 1 -bromometil-4-f luoro- benceno de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 199A substituyendo 1 -bromometil-4-fluoro-benceno para 1 -bromometil-3-f luoro-benceno después se redujo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 199B para proporcionar el compuesto del título.

Ejemplo 202B [3-(4-Fluoro-benciloxi)-fenil]-pirido[2,3-d]pirimidin-4-il-amina El producto del Ejemplo 202A se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 57A utilizando el procedimiento del Ejemplo 57E substituyendo el producto del Ejemplo 202A para el producto del Ejemplo 57D para proporcionar el compuesto del título crudo que se purificó a través de HPLC con TFA para proporcionar el compuesto del título como una sal de ácido trifluoroacético (20 mg, 58%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm: 5.13 (s, 2H), 6.92 (m, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.38 (m, 2H), 7.55 (m, 3H), 7.80 (dd, J = 8.27, 4.60 Hz, 1H), 8.87 (s, 1H), 9.07 (dd, J = 8.27, 1.65 Hz, 1H), 9.12 (dd, J = 4.41, 1.84 Hz, 1H), 10.69 (s, 1H); MS (ESI + ) m/z 347 (M + H) + .

Ejemplo 203 [3-(3,5-Difluoro-benc¡loxi)-fenil]-(7-isopropil-pirido[2,3-d]- pirimidin-4-il)-amina Ejemplo 203A 3-(3,5-Difluoro-benciloxi)-fenilamina Se hizo reaccionar 3-n itro-fenol con 1 -bromometil-3,5-difluoro-benceno de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 199A substituyendo 1 -bromometil-3,5-difluoro-benceno para 1 -bromometil-3-fluorobenceno después se redujo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 199B para proporcionar el compuesto del título.

Ejemplo 203B [3-(3,5-Difluoro benciloxi)-fenil]-(7-isopropil-pirido[2,3-d]- p¡rimidin-4-il)-amina El producto del Ejemplo 203A se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 36E utilizando el procedimiento del Ejemplo 361 substituyendo el producto del Ejemplo 203A para el producto del Ejemplo 36H para proporcionar el material crudo que se purificó a través de HPLC con TFA para proporcionar el compuesto del título como una sal de ácido trifluoroacético (26 mg, 67%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm: 1.35 (d, J = 6.99 Hz, 6H), 3.26 (m, 1H), 5.19 (s, 2H), 6.95 (m, 1H), 7.20 (m, 3H), 7.38 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.46 Hz, 1H), 8.86 (s, 1H), 9.02 (d, J = 8.46 Hz, 1H), 10.89 (s, 1H); MS (ESI + ) m/z 407 (M + H) + .

Ejemplo 204 [3-(3,5-Difluoro-bencilo i)-fenil]-(7-metil-pirido[2,3-d]pirim¡d¡n-4- il)-ami na El producto del Ejemplo 203A se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 1013 utilizando el procedimiento del Ejemplo 10F substituyendo el producto del Ejemplo 203A para el producto del Ejemplo 10E para proporcionar el material crudo que se purificó a través de HPLC con TFA para proporcionar el compuesto del título como una sal de ácido trifluoroacético. H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm: 2.73 (s, 3H), 5.19 (s, 2H), 6.95 (m, 1H), 7.21 (m, 3H), 7.38 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.75 (d, S = 8.46 Hz, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.98 (d, S = 8.46 Hz, 1H), 10.90 (s, 1H); MS (ESI + ) m/z 379 (M + H) + .

Ejemplo 205 [3-(3,5-Difluoro-benciloxi)-fenil]-pirido[2,3-d]pirimidin-4-il-amina El producto del Ejemplo 203A se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 57A utilizando el procedimiento del Ejemplo 57E substituyendo el producto del Ejemplo 203A para el producto del Ejemplo 57D para proporcionar el compuesto del título crudo que se purificó a través de HPLC con TFA para proporcionar el compuesto del título como una sal de ácido trifluoroacético. H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm: 5.19 (s, 2H), 6.94 (m, 1H), 7.21 (m, 3H), 7.39 (d, 5 = 5.15 Hz, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.81 (dd, S = 8.09, 4.41 Hz, 1H), 8.87 (s, 1H), 9.10 (m, 2H), 10.79 (s, 1H); MS (ESI + ) m/z 365 (M + H) + .

Ejemplo 206 4-[3-(7-Metil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenoximetil]- benzonitrilo Ejemplo 206A 4-(3-Amino-fenoximetil)-benzonitrilo Se hizo reaccionar 3-nitro-fenol con 4-bromometil-benzonitrilo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 199A substituyendo 4-bromometil-benzonitrilo para 1 -bromometil-3-fluorobenceno después se redujo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 199B para proporcionar el compuesto del título.

Ejemplo 206B 4-[3-(7-Metil-pirido[2,3-d]pirlmidin-4-ilamino)-fenoximetil]- benzonitrilo El producto del Ejemplo 206A se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 10B utilizando el procedimiento del Ejemplo 10F substituyendo el producto del Ejemplo 206A para el producto del Ejemplo 10E para proporcionar el material crudo que se purificó a través de HPLC con TFA para proporcionar el compuesto del título como una sal de ácido trif luoroacético. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm: 2.71 (s, 3H), 5.27 (s, 2H), 6.92 (m, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.68 (m, 3H), 7.89 (d, S = 8.46 Hz, 2H), 8.83 (s, 1H), 8.95 (d, J = 8.82 Hz, 1 H), 10.64 (s, 1 H); S (ESI + ) m/z 368 ( + H) + Ejemplo 207 4-[3-(Pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenoximetil]-benzonitrilo El producto del Ejemplo 206A se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 57A utilizando el procedimiento del Ejemplo 57E substituyendo el producto del Ejemplo 206A para el producto del Ejemplo 57D para proporcionar el compuesto del título crudo que se purificó a través de HPLC con TFA para proporcionar el compuesto del título como una sal de ácido trifluoroacético. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm: 5.27 (s, 2H), 6.93 (m, 1 H), 7.38 (m, 2H) 7.60 (s, 1 H), 7.67 (d, J = 8.46 Hz, 2H), 7.80 (dd, J = 8.46, 4.41 Hz, 1 H), 7.90 (d, J = 8.46 Hz, 2H), 8.86 (s, 1 H), 9.07 (dd, J = 8.46, 1.65 Hz, 1 H), 9.13 (dd, J = 4.41 , 1.65 Hz, 1H), 10.72 (s, 1H); MS (ESI + ) m/z 354 (M + H) + .

Ejemplo 208 3-[3-(7-lsopropil-pirido[2,3-d]pirimidin -4 -¡lamino) -fenoximetil]- benzonitrilo Ejemplo 208A 3-(3-Amino-fenoximetil)-benzonitrilo Se hizo reaccionar 3-nitro-fenol con 3-bromometil-benzonitrilo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 199A substituyendo 3- bromometil-benzonitrilo para 1 -bromometil-3-fluorobenceno después se redujo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 199B para proporcionar el compuesto del titulo.

Ejemplo 208B 3-[3-(7-lsopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilam¡no)-fenoximetil)- benzonitrilo El producto del Ejemplo 208A se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 36E utilizando el procedimiento del Ejemplo 361 substituyendo el producto del Ejemplo 208A para el producto del Ejemplo 3611 para proporcionar el material crudo que se purificó a través de HPLC con TFA para proporcionar el compuesto del título como una sal de ácido trifluoroacético (22 mg, 56%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm: 1.34 (d, J = 6.99 Hz, 6H), 3.26 (m, 1H), 5.22 (s, 2H), 6.93 (m, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.62 (m, 2H), 7.77 (d, J = 8.46 Hz, 1H), 7.84 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.99 (d, J = 8.46 Hz, 1H), 10.67 (s, 1H); MS (ESI + ) m/z 396 (M + H) + .

Ejemplo 209 2-[3-(Pirido[2,3-d]pirimidin -4 -¡lamino) -fenoximetil]-benzonitrilo Ejemplo 209A 2-(3-Amino-fenoximetil)-benzonitrilo Se hizo reaccionar 3-nitro-fenol con 2-bromometil-benzonitrilo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 199A substituyendo 2-bromometil-benzonitrilo para 1 -bromometil-3-fluorobenceno después se redujo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 199B para proporcionar el compuesto del título.

Ejemplo 209B 2-[3-(Pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenoximetil]-benzonitrilo El producto del Ejemplo 209A se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 36E utilizando el procedimiento del Ejemplo 361 substituyendo el producto del Ejemplo 209A para el producto del Ejemplo 36H para proporcionar el material crudo que se purificó a través de HPLC con TFA para proporcionar el compuesto del título como una sal de ácido trif luoroacético. H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm: 5.30 (s, 2H), 7.02 (m, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.59 (m, 2H), 7.78 (m, 2H), 7.85 (dd, J = 8.46, 4.41 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 7.72 Hz, 1H), 8.92 (s, 1H), 9.14 (m, 2H), 11.03 (s, 1H); MS (ESI + ) m/z 354 (M + H) + .

Ejemplo 210 (3-Benc¡lox¡-fen¡l)-(7-isopropil-p¡rido[2,3-d]pirimidin-4-¡l)-am¡na Ejemplo 210A 3-Benciloxi-fenilamina 3-Nitro-fenol se hizo reaccionar con bromometil-benceno acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 199A substituyendo bromometil-benceno para 1 -bromometil-3-fluoro-benceno después se redujo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 199B para proporcionar el compuesto del título.

Ejemplo 21 OB (3-Benciloxi-fenil)-(7-isopropil-pir¡do[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina El producto del Ejemplo 210A se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 36E utilizando el procedimiento del Ejemplo 361 substituyendo el producto del Ejemplo 210A para el producto del Ejemplo 36H para proporcionar el material crudo que se purificó a través de HPLC con TFA para proporcionar el compuesto del título como una sal de ácido trifluoroacético (5 mg, 10%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) d ppm: 1.33 (d, J = 6.84 Hz, 6H), 3.25 (qt, J = 6.84 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 6.89-6.94 (m, J = 2.20, 2.20 Hz, 1H), 7.33-7.41 (m, 5H), 7.45-7.48 (m, J = 7.32 Hz, 2H), 7.54-7.58 (m, J = 2.44, 2.44 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.30 Hz, 1H), 8.84 (s, 1H), 9.02 (d, J = 8.30 Hz, 1H); MS ESI+ m/z 371 (M + H) + , ESI- m/z 369 (M-H)-.

Ejem pío 211 [3-(3-Bromo-benciloxi)-fenil]-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4- il)-amina Ejemplo 211 A 3-(3-B romo-be nc i loxi)-fen i lamina Se hizo reaccionar 3-Nitro-fenol con 1 -bromo-3-bromometil-benceno de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 199A substituyendo 1 -bromo-3-bromometil-benceno para 1 -bromometil-3-fluoro-benceno después se redujo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 199B para proporcionar el compuesto del titulo.

Ejemplo 211 B [3-(3-Bromo-benciloxi)-fenil]-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4- il)-amina El producto del Ejemplo 211A se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 36E utilizando el procedimiento del Ejemplo 361 substituyendo el producto del Ejemplo 211A para el producto del Ejemplo 36H para proporcionar el material crudo que se purificó a través de HPLC con TFA para proporcionar el compuesto del título como una sal de ácido trif luoroacético (1 mg, 1%). H NMR (300 Hz, DMSO-D6) d ppm: 1.34 (d, J = 6.99 Hz, 6H), 5.16 (s, 2H), 6.94 (td, J = 4.50, 2.39 Hz, 1H), 7.39 (td, J = 7.63, 3.86 Hz, 3H), 7.46-7.51 (m, 1H), 7.53-7.57 (m, 2H), 7.69 (s, 1 H), 7.80 (d, J = 8.46 Hz, 1 H), 8.86 (s, 1H), 9.01 (d, J = 8.46 Hz, 1 H), 10.84 (s, 1 H); MS ESI+ m/z 451 (M + H) + , EST-m/z 449 (M-H)-.

Ejemplo 212 (7-lsopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-[3-(3-metoxi-benciloxi)- fenil]-amina Ejemplo 212A 3-(3-Metoxi-benciloxi)-fenilamina Se hizo reaccionar 3-nitro-fenol con 1 -bromometil-3-metoxi-benceno de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 199A substituyendo 1 -bromometil-3-metoxi-benceno para 1 -bromometil-3-f luoro-benceno después se redujo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 199B para proporcionar el compuesto del título.

Ejemplo 212B (7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-[3-(3-metoxi-benciloxi)- fenil]-amina El producto del Ejemplo 212A se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 36E utilizando el procedimiento del Ejemplo 36I substituyendo el producto del Ejemplo 212A para el producto del Ejemplo 36H para proporcionar el material crudo que se purificó a través de HPLC con TFA para proporcionar el compuesto del título como una sal de ácido trifluoroacético (8 mg, 9%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm: 1.35 (d, J = 6.99 Hz, 6H), 3.76 (s, 3H), 5.12 (s, 2H), 6.87-6.98 (m, 2H), 7.00-7.06 (m, 2H), 7.36 (dt, J = 19.85, 8.09 Hz, 3H), 7.52 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.82 Hz, 1H), 8.88 (s, 1H), 9.02 (d, J = 8.46 Hz, 1H), 10.94 (s, 1H); MS ESI+ m/z 401 (M + H) + , ESI- m/z 399 (M-H)-.

Ejemplo 213 [3-(4-Bromo-benciloxi)fenil] pirido[2,3-d]pirimidin-4-il-amina Ejemplo 213A 3-(4-Bromo-benciloxi)-fenilamina Se hizo reaccionar 3-nitro-fenol con 1 -bromo-4-bromometil-benceno de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 199A substituyendo 1 -bromo-4-bromometil-benceno para 1 -bromometil-3-f luoro-benceno después se redujo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 199B para proporcionar el compuesto del título.

Ejemplo 213B [3-(4-Bromo-benciloxi)-fenil]-pirido[2,3-d]pirimidin-4-il-amina El producto del Ejemplo 213A se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 36E utilizando el procedimiento del Ejemplo 361 substituyendo el producto del Ejemplo 213A para el producto del Ejemplo 36H para proporcionar el material crudo que se purificó a través de HPLC con TFA para proporcionar el compuesto del título como una sal de ácido trif luoroacético. 1H NMR (300 M Hz, DMSO-D6) d ppm: 5.13 (s, 2H), 6.82 (dd, J = 8.09, 1.84 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 8.09 Hz, 1 H), 7.45 (d, J = 8.46 Hz, 3H), 7.61 (d, J = 8.46 Hz, 2H), 7.64-7.71 (m, 2H), 9.01 (dd, J = 8.46, 1.84 Hz, 1 H), 9.08 (dd, J = 4.23, 1.65 Hz, 1H), 10.01 (s, 1H); MS ESI + m/z 407 (M + H) + , ESI + m/z 429 (M + Na) + , ESI- m/z 405 (M-H)-.

Ejemplo 21 [2-(4-Amino-fenilsulfanil)-5-benciloxi-fenil]-(7-metil-pirido[2,3-d]- pirimidin-4-il)-amina Ejemplo 214A 4-Benciloxi-1-cloro-2-nitro-benceno Una solución de 4-cloro-3-nitro-fenol (2.0 g, 11.5 mmoles), 1-bromometil-benceno (2.01 g, 11.5 mmoles), carbonato de potasio (1.65 g, 12.0 mmoles) y yoduro de tetrabutilamonio (0.005 g, 0.0135 mmoles) en N,N-dimetilformamida (5 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Después, se agregó hielo-agua (10 mi) a la solución y el sólido resultante se recogió a través de filtración y se secó en un horno de vacío para proporcionar el compuesto del título (3.0 g, 99%).

Ejemplo 214B 4-(4-Benciloxi-2-nitro-fen¡lsulfanil)-fenilamina Una solución del compuesto preparado en el Ejemplo 214A (1.0 g, 3.80 mmoles), 4-aminotiofenol (0.5 g, 4.00 mmoles), carbonato de cesio (1.3 g, 4 mmoles) en dimetilformamida (10 mi) se calentó a 40°C durante 16 horas. Después, hielo agua (50 mi) se agregó a la solución y la lechada resultante se trató con acetato de etilo (100 mi). Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con 10% bicarbonato de sodio y 10% cloruro de sodio, después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El agente de secado se filtró y solvente se removió bajo vacío dejando un aceite naranja como el compuesto del título, (1.1 g, 83%).

Ejemplo 214C Ester ter-butílico del ácido [4-(4-benciloxi-2-nitro-fenilsulfanil)- fenil]-carbámico Una solución del compuesto del Ejemplo 214B (1.1 g, 3.1 mmoles) se trató con anhídrido de Boc (0.9 g, 4.00 mmoles) en dioxano (15 mi) y se calentó a reflujo durante horas. Al día siguiente, el solvente se removió bajo vacío dejando el compuesto del título como un aceite color canela claro (1.4 g, 100%).

Ejemplo 214D Ester ter-butílico del ácido [4-(2-amino-4-benciloxi-fenilsulfanil)- fenilj-carbámico Una solución del producto del Ejemplo 214C (1.4 g, 3.09 mmoles), polvo de fierro (0.70 g, 12 mmoles) y cloruro de amonio (0.18 g, 3.41 mmoles) en metanol (10 mi), tetrahidrofurano (10 mi), y solución de agua (5 mi) se calentó a reflujo durante 1.5 horas. La mezcla resultante se diluyó con metanol (50 mi) y se filtró a través de una almohadilla de celite. El filtrado se concentró bajo vacío a un volumen de 10 mi, la solución se diluyó con agua (50 mi) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mi). Los extractos combinados se lavaron con 10% cloruro de sodio después se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron bajo vacío para proporcionar el compuesto del título (1.1 g, 90%).

Ejemplo 214E [2-(4-Amino-fenilsulfanil)-5-benciloxi-fenil]-(7-metil-pirido[2,3-d]- pirimidin-4-il)-amina Una solución del producto del Ejemplo 10B (67 mg, 0.355 mmoles), y el producto del Ejemplo 214D (150 mg, 0.355 mmoles) en ácido acético (1 mi) se agitó en un baño de aceite pre-calentado a 130°C durante 10 minutos. La mezcla después se enfrió a temperatura ambiente, el ácido acético se removió bajo vacío, y el residuo resultante se trató con 50% TFA en CH2CI2 (2 mi) durante 30 minutos a temperatura ambiente. El solvente se evaporó bajo vacío y el residuo resultante se purificó a través de HPLC con TFA para proporcionar el compuesto del título como una sal de ácido trifluoroacético (25 mg, 12%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm: 2.76 (s, 3H), 5.10 (s, 2H), 6.46-6.61 (m, 2H), 6.97-7.12 (m, 3H), 7.10-7.22 (m, 2H), 7.29-7.51 (m, 6H), 7.85 (d, J = 8.46 Hz, 1H), 8.80-8.90 (m, 2H), 8.95 (d, J = 8:46 Hz, 1H), 11.70 (s, 1H).

Ejemplo 215 [2-(4-Amino-fenilsulfanil)-5-benciloxi-fenii]-(7-isopropil- pirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina Una solución del producto del Ejemplo 36E (80 mg, 0.368 mmoles), y el producto del Ejemplo 214D (160 mg, 0.368 mmoles) en ácido acético (2 mi) se agitó en un baño de aceite pre-calentado a 130°C durante 10 minutos. La mezcla después se enfrió a temperatura ambiente, el ácido acético se removió bajo vacío y el residuo se trató con 50% TFA en CH2CI2 (2 mi) durante 30 minutos a temperatura ambiente. El solvente se evaporó bajo vacío y el residuo resultante se purificó a través de HPLC con TFA para proporcionar el compuesto del título como una sal de ácido trif luoroacético (22 mg, 10%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm: 1.36 (d, J = 6.62 Hz, 6H), 3.19-3.38 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 6.41-6.61 (m, 2H), 6.92-7.18 (m, 5H), 7.27-7.52 (m, 6H), 7.91 (d, J = 8.46 Hz, 1H), 8.84 (s, 1H), 9.01 (s, 1 H), 11.64 (s, 2H).

Ejemplo 216 [2-(4-Amino-fenilsulfanil)-5-(1-fenil-etoxi)-fenil]-(7-isopropil- pirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina Ejemplo 216A 1-Cloro-2-nitro-4-(1-fenil-etoxi)-benceno Una solución de 4-cloro-3-nitro-fenol (2.0 g, 11.5 mmoles), 1-bromoetil-benceno (3.2 g, 17.3 mmoles), carbonato de sodio (1.80 g, 17.0 mmoles) en acetona (20 mi) se calentó a reflujo durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió, los sólidos se filtraron y el filtrado se concentró a un jarabe espeso bajo vacío. El residuo se disolvió en éter (80 mi) y se lavó con agua (20 mi) y una solución de 30% KOH (2 X 20 mi) y el solvente se concentró bajo vacío dejando un residuo oleoso como el compuesto del título (3.01 g, 94%).

Ejemplo 216B 4 -[2 itro-4-(1 -fenil-etoxi)-fenilsulfanil]-feni lamina Una solución del compuesto del Ejemplo 216A (1.86 g, 6.95 mmoles), 4-aminotiofenol (0.88 g, 7.00 mmoles), carbonato de cesio (2.3 g, 7.00 mmoles) en dimetilformamida (10 mi) se calentó a 40°C durante 16 horas. Después se agregó hielo-agua (50 mi) a la solución y la lechada resultante se trató con acetato de etilo (100 mi). Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con 10% bicarbonato de sodio y 10% cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El agente de secado se filtró y solvente se removió bajo vacío dejando un aceite naranja como el compuesto del título, (2.35 g, 92%).

Ejemplo 216C Ester ter-butílico del ácido {4-{2-N itro-4-( 1 -fenil-etoxi)- fenilsulfanil]-fenil}-carbámico Una solución del compuesto del Ejemplo 216B (2.35 g, 6.4 mmoles) se trató con anhídrido de Boc (1.7 g, 7.70 mmoles) en dioxano (20 mi) y se calentó a reflujo durante 18 horas. Al día siguiente, el solvente se removió bajo vacío dejando el compuesto del título como un aceite color canela claro (1.78 g, 60%).

Ejemplo 216D Ester ter-butílico del ácido {4-{2-amino-4-(1 -fenil]-etoxi)- fenilsulfanil]-fenil}-carbámico Una solución del producto del Ejemplo 216C (1.78 g, 3.80 mmoles), polvo de fierro (0.85 g, 15.3 mmoles) y cloruro de amonio (0.25 g, 4.57 mmoles) en metanol (10 mi), tetrahidrofurano (10 mi), y solución de agua (5 mi) se calentó a reflujo durante 1.5 horas. La mezcla resultante se diluyó con metanol (50 mi) y se filtró a través de una almohadilla de celite. El filtrado se concentró bajo vacío a un volumen de 10 mi, la solución se diluyó con agua (50 mi) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mi). Los extractos combinados se lavaron con 10% cloruro de sodio, después se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron bajo vacío para proporcionar el compuesto del título (0.53 g, 32%).

Ejemplo 216E [2-(4-Amino-fenilsulfan¡l)-5-(1 -fenil-etoxi)-fenil]-(7-isopropil- pir¡do[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina Una solución del producto del Ejemplo 36E (57 mg, 0.265 mmoles), y el producto del Ejemplo 216D (116 mg, 0.265 mmoles) en ácido acético (2 mi) se agitó en un baño de aceite pre-calentado a 130°C durante 10 minutos. La mezcla después se enfrió a temperatura ambiente, el ácido acético se removió bajo vacío y el residuo se trató con 50% TFA en CH2CI2 (2 mi) durante 30 minutos a temperatura ambiente. El solvente se evaporó bajo vacío y el residuo resultante se purificó a través de HPLC con TFA para proporcionar el compuesto del título como una sal de ácido trifluoroacético (18 mg, 11%). H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm: 1.30 (m, 3H), 1.31 (d, 6H), 3.18-3.34 (m, 1H), 5.48 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.86-7.08 (m, 31), 7.10 (d, J = 5.15 Hz, 2H), 7.22-7.50 (m, 5H), 7.86 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.78 (s., 'Hi), 8.94 (s, 1H), 11.19 (s, 1H).

Ejem pío 217 [2-(2-Amino-6-cloro-pirimidin-4-ilsulfanil)-5-benciloxi-fen¡l]-(7- metil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina Ejemplo 217A 4-Benciloxi-2-nitro-fen i lamina Una solución conteniendo 4-amino-3-nitro fenol (1.09 g, 7.07 mmoles), bromuro de bencilo (1.28 g, 7.5 mmoles y carbonato de cesio (2.43 g, 7.5 mmoles) se agitó durante 4 días a temperatura ambiente. Después la reacción se completó, la mezcla de reacción se vació a hielo-agua (500 mi), se agitó 1 hora, y el sólido resultante se filtró y se secó bajo vacío para proporcionar el compuesto del título (1.1 9, 64%).

Ejemplo 217B Tetrafluoroborato de 4-benciloxi-2-nitrobencen-diazonio El producto del Ejemplo 217A (0.5 g, 2.05 mmoles) se disolvió en THF (10 mi) y se agregó gota a gota a una solución fría (-20°C) conteniendo eterato de trifluoruro de boro (1.1 mi, 8.20 mmoles), y ter-butil nitrito (0.6 mi, 4.92 mmoles) durante un período de 5 minutos. La mezcla resultante se agitó durante 10 minutos a -20°C, después 2 horas a 10°C. La mezcla de reacción después se vació a hexano (100 mi) y el sólido se filtró, se lavó con éter y se secó bajo vacío para proporcionar el compuesto del título (0.61 g, 87%).

Ejemplo 217C 4-(4-Benciloxi-2-nitro-fenilsulfanil)-6-cloro-pirimidin-2-i lamina Una solución del producto del Ejemplo 217B (0.1 g, 0.290 mmoles) en sulfóxido de dimetilo (1 mi) se agregó gota a gota a una solución conteniendo tioacetato de potasio (0.04g, 0.350 mmoles) en sulfóxido de dimetilo (1 mi). La mezcla de reacción inmediatamente comenzó a burbujear. La mezcla se agitó 90 minutos a temperatura ambiente cuando el burbujeo cesó. La mezcla verde oscuro resultante después se trató con una solución de 3M hidróxido de potasio acuoso (0.1 mi) y se agitó 80 minutos más, después, se agregó 4,6 dichloro-2-aminopirimidina sólida y la mezcla se agitó 60 minutos más. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (50 mi), se lavó con agua (20 mi), 10% bicarbonato de sodio y 10% cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y el solvente se removió bajo vacío para proporcionar un sólido color canela como el compuesto del título (0.1 g, 88%).

Ejemplo 217D 4-(2-Amino-4-benciloxi-fenilsulfanil)-6-cloro-pirim¡din-2-ilamina Una solución del producto del Ejemplo 217C (0.1 g, 0.257 mmoles), polvo de fierro (0.058 g, 1.03 mmoles) y cloruro de amonio (0.017 g, 0.310 mmoles) en metanol (5 mi), tetrahidrofurano (5 mi), y solución de agua (2 mi) se calentó a reflujo durante 1.5 horas. La mezcla resultante se diluyó con metanol (50 mi) y se filtró a través de una almohadilla de celite. El filtrado se concentró bajo vacío a un volumen de 10 mi, la solución se diluyó con agua (50 mi) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mi). Los extractos combinados se lavaron con 10% cloruro de sodio, después se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron bajo vacío para proporcionar el compuesto del título (0.04 g, 43%).

Ejemplo 217E [2-(2-Amino-6-cloro-p¡rimidin-4-¡lsulfanil)-5-bencilox¡-fenil]-(7- metil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina Una solución del producto del Ejemplo 10B (21 mg, 0.112 mmoles), y el producto del Ejemplo 217D (40 mg, 0.112 mmoles) en ácido acético (1 mi) se agitó en un baño de aceite pre-calentado a 130°C durante 10 minutos. La mezcla después se enfrió a temperatura ambiente, el ácido acético se removió bajo vacío, y el residuo resultante se trató con 50% TFA en CH2CI2 (2 mi) durante 30 minutos a temperatura ambiente. El solvente se evaporó bajo vacío y el residuo resultante se purificó a través de HPLC con TFA para proporcionar el compuesto del título como una sal de ácido trifluoroacético (5 mg, 7%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm: 2.66 (s, J = 6.25 Hz, 3H), 5.21 (s, 2H), 6.53 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.14 (dd, J = 8.64, 2.76 Hz, 1H), 7.25-7.61 (m, 6H), 7.62-7.72 (m, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.66 (d, J = 8.82 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.88 (d, J = 8.46 Hz, 1H), 10.05 (s, 1H).

Ejemplo 218 4-[4-(3-Bromo-benciloxi)-2-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4- ilamino)-fenoxi]-fenol Ejemplo 218A 4-[4-(3-Bromo-benciloxi)-2-nitro-fenoxi]-fenol Una solución de hidroquinona (276.4 mg, 2.510 mmoles) en anhidro (3.64 mmoles) se calentó bajo una atmósfera de nitrógeno a 120° durante 30 minutos. Se agregó gota a gota una solución de 4-(3-bromo-benciloxi)-1 -cloro-2-nitro-benceno (del Ejemplo 15A) (774 mg, 2.259 mmoles) en sulfóxido de dimetilo (4 mi) a partir de un embudo de adición durante un período de 30 minutos a 120°, la mezcla después se agitó a esta temperatura durante 1 hora. La reacción se enfrió en un baño de hielo, después se vació a hielo-agua (20 mi) y el pH se ajustó a 2 con ácido clorhídrico concentrado. La mezcla se extrajo con éter etílico (3 x 100 mi), los extractos etéreos combinados se lavaron con agua (3 x 100 mi) y salmuera (50 mi), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a través de evaporación giratoria bajo vacío. La purificación del el residuo a través de cromatografía de vaporización instantánea de gel de sílice utilizando 3% acetato de etilo/cloruro de metileno como eluyente proporcionó el compuesto del título como un sólido amarillo oscuro (386 mg, 0.927 mmoles, 41%).

Ejemplo 218B 4-[2-Amino-4-(3-bromo-benciloxi)-fenoxi]-fenol Una mezcla del producto del Ejemplo 218A (384.6 mg, 0.924 mmoles), polvo de fierro (317.4 mg, 5.683 mmoles), y cloruro de amonio (323.7 mg, 6.052 mmoles) en agua (3 mi) y etanol (6 mi) se calentó a 70° bajo una atmósfera de nitrógeno durante 1 hora. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró al vacío, lavando el residuo con metanol. El filtrado se concentró bajo vacío y se hizo azeotrópico con tolueno (50 mi). El residuo se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea de gel de sílice utilizando un gradiente de 7% a 10% acetato de etilo/cloruro de metileno como eluyente para proporcionar el compuesto del título como un sólido beige (272 mg, 0.704 mmoles, 76%).

Ejemplo 218C 4-[4-(3-Bromo-bencilo i)-2-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirim¡din-4- ilamino)-fenoxi]- fenol Una solución del producto del Ejemplo 36E (25 mg, 0.116 mmoles) y el producto del Ejemplo 218B (44.6 mg, 0.116 mmoles) en ácido acético (1 mi) se agitó en un baño de aceite pre-calentado a 140°C durante 1 hora. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con hexanos (50 mi), se concentró a través de evaporación giratoria, y se co-evaporó con cloruro de metileno/hexanos (4x). El residuo se secó bajo alto vacío durante la noche, después se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea de gel de sílice utilizando 3% metanol/cloruro de metileno como eluyente para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo claro (34 mg, 0.0613 mmoles, 53%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm: 1.30 (d, J = 6.62 Hz, 6H), 3.09-3.28 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 6.62 (d, J = 9.20 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 8.82 Hz, 2H), 6.82-6.97 (m, 2H), 7.32-7.36 (m, 1H), 7.39 (d, J = 7.72 Hz, 1H), 7.45-7.58 (m, 3H), 7.68 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.72 (d, J = 8.82 Hz, 1H), 9.14 (s, 1H), 9.75 (s, 1H); MS (ESI + ) m/z 557/559 (M + H) + .

Ejemplo 219 4-[4-(4-Bromo benciloxi)-2-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4- ilamino)-fenoxi]- fenol Ejemplo 219A 4-[2-Amino-4-(4-bromo-benciloxi)-fenoxi]-fenol Se hizo reaccionar 4-(4-bromo-benciloxi)-1 -cloro-2-nitro-benceno (del Ejemplo 16A) con hidroquinona de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 39A y se redujo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 39B para proporcionar el producto del título.

Ejemplo 219B 4-[4-(4-Bromo-benciloxi)-2-(7-isopropil-pir¡do[2,3-d]pir¡midin-4- ilamino) fenoxi]-fenol El producto del Ejemplo 219A se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 36E de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 39C substituyendo el producto del Ejemplo 219A para el producto del Ejemplo 218B para proporcionar el compuesto del título después cromatografía de gel de sílice (38 mg, 59%). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm: 1.30 (d, J = 6.99 Hz, 6H), 3.10-3.27 (m, 1 H), 5.09 (s, 2H), 6.56-6.66 (m, 2H), 6.70-6.79 (m, 2H), 6.81-6.97 (m, 2H), 7.32 (d, J = 2.57 Hz, 1 H), 7.43 (d, J = 8.46 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.46 Hz, 1 H), 7.60 (d, J = 8.46 Hz, 2H), 8.57 (s, 1 H), 8.72 (d, J = 8.46 Hz, 1 H), 9.14 (s, 1 H), 9.74 (s, 1 H); MS (ESI + ) m/z 557/559 (M + H) + .

Ejemplo 220 4-[4-Benciloxi-2-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilam¡no)- fenoxij-fenol emplo 220A 4-(2-Amino-4-benciloxi-fenoxi)-fenol Se hizo reaccionar 4-bencilox¡-1 -cloro-2-nitro-benceno (del Ejemplo 27A) con hidroquinona de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 39A y se redujo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 39B para proporcionar el producto del título.

Ejemplo 220B 4-[4-Benciloxi-2-(7-isopropil-pir¡do[2,3-d]pir¡m¡d¡n -4 -¡lamino) fenoxi]-fenol El producto del Ejemplo 220A se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 36E de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 39C substituyendo el producto del Ejemplo 220A para el producto del Ejemplo 218B para proporcionar el compuesto del título después cromatografía de gel de sílice (58 mg, 65%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm: 1.30 (d, J = 6.99 Hz, 6H), 3.08-3.27 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 6.62 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.74 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.81-6.98 (m, 2H), 7.26-7.61 (m, 7H), 8.57 (s, 1H), 8.72 (d, J = 8.46 Hz, 1H), 9.13 (s, 1H), 9.75 (s, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 479 (M + H) + .

Ejemplo 221 4-[4-Benciloxi-2-(7-etil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-¡lamino)- fenilsulfanil]-fenol El producto del Ejemplo 27A se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 145A utilizando el procedimiento del Ejemplo 10F substituyendo el producto del Ejemplo 27A para el producto del Ejemplo 10E y substituyendo el producto del Ejemplo 145A para el producto del Ejemplo 10B para proporcionar el producto del título. 1H NMR (300 MHz, D SO-D6) d ppm: 1.32 (t, ¿ = 1.12 Hz, 3H), 2.95 (q, J = 7.72 Hz, 2H), 5.11 (s, 2H), 6.65 (d, J = 8.82 Hz, 2H), 6.91-7.05 (m, 1 H), 7.10 (d, J = 8.46 Hz, 2H), 7.32-7.50 (m, 6H), 8.12 (d, J = 6.99 Hz, 1 H), 8.66-8.77 (m, 1 H), 9.04 (d, J = 8.82 Hz, 1 H), 9.63 (s, 1H), 10.28 (s, 1H); MS (APCI) m/z 481 (M + H) + .

Ejemplo 222 4-[4-Benciloxi-2-(7-ciclohexil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)- fenilsulfanil]-fenol El producto del Ejemplo 27A se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 135A utilizando el procedimiento del Ejemplo 10F substituyendo el producto del Ejemplo 27A para el producto del Ejemplo 10E y substituyendo el producto del Ejemplo 135A para el producto del Ejemplo 10B para proporcionar el producto del título. H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm: 1.23-1.51 (m, 4H), 1.53-1.79 (m, 4H), 1.80-2.00 (m, 2H), 2.77-3.02 (m, 1 H), 5.10 (s, 2H), 6.67 (d, J = 8.46 Hz, 2H), 6.88-7.01 (m, 1 H), 7.11 (d, J = 8.82 Hz, 2H), 7.22-7.31 (m, 1 H), 7.32-7.49 (m, 6H), 7.56 (d, J = 7.72 Hz, 1H), 8.55 (s, 1 H), 8.73 (d, J = 8.09 Hz, 1H), 9.94 (s, 1 H); MS (APCI) m/z 535 (M + H) + .

Ejemplo 223 4-{4-Benciloxi-2-(7-sec-butil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)- fenilsulfanil]-fenol El producto del Ejemplo 27A se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 140A utilizando el procedimiento del Ejemplo 10F substituyendo el producto del Ejemplo 27A para el producto del Ejemplo 10E y substituyendo el producto del Ejemplo 140A para el producto del Ejemplo 10B para proporcionar el producto del título. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm: 0.82 (t, J = 7.35 Hz, 3H), 1.30 (d, J = 6.62 Hz, 3H), 1.58 _ 1.73 (m, 1H), 1.75-1.87 (m, 1 H), 2.89-3.08 (m,.1 H), 5.11 (s, 2H), 6.67 (d, J = 8.82 Hz, 2H), 6.85-7.03 (m, 1 H), 7.11 (d, J = 8.46 Hz, 2H), 7.30-7.50 (m, 6H), 7.56 (d, J = 8.82 Hz, 1 H), 8.56 (s, 1 H), 8.75 (d, J = 8.46 Hz, 1 H), 9.64 (s, 1 H), 9.95 (s, 1 H); MS (APCI) m/z Ejemplo 224 4-[4-(2-Cloro-tiazol-5-ilmetoxi)-2-(7-isopropil-pirido[2,3-d]- pirimidin-4-ilamino)-fenilsulfanil]-fenol Ejemplo 224A 4-[2-Amino-4-(2-cloro-tiazol-5-ilmetoxi)-fenilsulfanil] -fenol El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 16A substituyendo bromuro de bencilo con 2-cloro-5- bromometil tiazol para proporcionar el compuesto del título (0.38 g, 64 %).

Ejemplo 224b 4-[4-(2-Cloro-tiazol-5-ilmetoxi)-2-(7-isopropil-pirido[2,3- d]pirimidin-4-ilamino)-fenilsulfanil]-fenol Una solución del producto del Ejemplo 36E (40.4 mg, 0.187 mmoles), y el producto del Ejemplo 224A (68 mg, 0.187 mmoles) en ácido acético (1 mi) se agitó en un baño de aceite pre-calentado a 130°C para 10 minutos. La mezcla después se enfrió a temperatura ambiente, el ácido acético se removió bajo vacío, y el residuo resultante se purificó a través de HPLC con TFA para proporcionar el compuesto del título como una sal de ácido trif luoroacético (31 mg, 30%). H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm: 1.35 (d, J = 6.99 Hz, 6H) 3.17-3.36(m, 1H) 5.35 (s, 2H) 6.55 (d, J = 7.72 Hz, 1H) 6.58-6.74 (m, 2H) 7.00-7.30 (m, 4H) 7.68-7.95 (m, 2H) 8.76 (s, 1H) 8.94 (d, J = 8.46 Hz, 1H) 9.73 (s, 1H) 11.34 (s, 1H); MS (ESI + ) m/z 536 (M + H) + , (ESI-) m/z 534 (M-H)-.

Ejemplo 225 4-[4-(6-Cloro piridin-2-ilmetoxi)-2-(7-metil pirido[2,3-d]pirimidin- 4-ilamino)-fenilsulfanil]-fenol emplo 225a 4-[2-Amino-4-(6-cloro-piridin-2-ilmetoxi)-fenilsulfanil] -fenol El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 16A substituyendo bromuro de bencilo con 2-cloro-5-bromometil-piridina para proporcionar el compuesto del título (0.63 g, 73 %).

Ejemplo 225b 4-[4-(6-Cloro-piridin-2-ilmetoxi)-2-(7-metil-pirido[2,3-d]pirimid 4-ilamino)-fenilsulfanil]-fenol Una solución del producto del Ejemplo 10B (37 mg, 0.197 mmoles), y el producto del Ejemplo 225a (70.7 mg, 0.197 mmoles) en ácido acético (2 mi) se agitó en un baño de aceite pre-calentado a 130°C durante 20 minutos. La mezcla después se enfrió a temperatura ambiente, el ácido acético se removió bajo vacío, y el residuo resultante se purificó a través de HPLC con TFA para proporcionar el compuesto del título como una sal de ácido trifluoroacético (20 mg, 20%). 1H NMR (300 Hz, DMSO-d6) d ppm: 2.70 (s, 3H) 5.18 (s, 2H) 6.65 (d, J = 8.82 Hz, 2H) 7.02 (d,J = 8.09 Hz, 1H) 7.11 (d, J = 8.82 Hz, 2H) 7.19 (d, J = 8.82 Hz, 1H) 7.25 (s, 1 H) 7.52 (dd, J = 13.60, 7.72 Hz, 2H) 7.67 (d, J = 8.09 Hz, 1H) 7.93 (t, J = 7.72 Hz, 2H) 8.65 (s, 1H) 8.80 (d, J = 8.09 Hz, 1H) 9.68 (s, 1H); MS (ESI + ) m/z 502 (M + H)+, (ESI-)m/z 500 (M-H)-.

Ejemplo 226 4-[4-(6-Cloro-piridin-2-ilmetoxi)-2-(7-isopropil-pirido[2,3- d]pirimid¡n-4-ilamino)-fenilsulfanil] -fenol Una solución del producto del Ejemplo 36E (36 mg, 0.168 mmoles), y el producto del Ejemplo 225a (60 mg, 0.168 mmoles) en ácido acético (1 mi) se agitó en un baño de aceite pre-calentado a 130°C durante 10 minutos. La mezcla después se enfrió a temperatura ambiente, el ácido acético se removió bajo vacío, y el residuo resultante se purificó a través de HPLC con TFA para proporcionar el compuesto del título como una sal de ácido trifluoroacético (31 mg, 30%). 1H NMR (300 Hz, DMSO-d6) d ppm: 1.16 (d, J = 6.99 Hz, 3H) 1.36 (d, J = 6.62 Hz, 3H) 3.20-3.40 (m, 1H) 5.18 (s, 1 H) 6.55 (d, J = 7.72 Hz, 1 H) 6.64 (d, J = 8.82 Hz, 2H) 6.77 (s, 1H) 7.04-7.18 (m, 2H) 7.15-7.29 (m, 2H) 7.52 (dd, J = 10.48, 7.91 Hz, 2H) 7.77 (d, J = 7.72 Hz, 1 H) 7.93 (t, J = 7.72 Hz, 2H) 8.82 (s, 1 H) 8.97 (s, 1 H) 9.72 (s, 1 H) 11.66 (s, 1 H); MS (ESI + ) m/z 530 (M + H) + , (ESI-) m/z 528 (M-H)-.

Ejemplo 227 4-[2-(7-ter-Butil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-(3-fluoro- benciloxi)-fenilsulfanil]-fenol El producto del Ejemplo 127A (110 mg, 0.478 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 28A (164 mg, 0.48 mmoles) en 1 mi del ácido acético glacial se calentó a 120°C durante 13 minutos. Se enfrió a temperatura ambiente y el ácido acético se removió bajo vacío. El producto crudo se purificó a través de HPLC con TFA para dar el compuesto del título como una sal de ácido trifluoroacético (134 mg, 44 %). H NMR (300 MHz, D SO-d6) d ppm: 1.43 (s, 9H) 5.14 (s, 2H) 6.65 (d, J = 8.45 Hz, 2H) 7.17 (m, 4H) 7.29 (d, J = 8.45 Hz, 2H) 7.44 (d, J = 8.45 Hz, 2H) 7.99 (d, J = 7.80 Hz, 1H) 8.72 (s, 1H) 8.93 (d, J = 8.45 Hz, 1H) 9.68 (s, 1H) 10.90 (br s, 1H); MS (ESI + ) m/z, 527 (M + H-TFA) + ; (EST-) m/z, 525 (M-H-TFA)-.

Ejemplo 228 4-[4-[1-(3-Bromo-fenil)-etox¡]-2-(pirido[2,3-d]p¡rimidin-4-ilamino)- fenilsulfan¡l]-fenol Ejemplo 228a 1 -(1 -B rom o-eti I )-4-f I u oro -benceno A una solución de 1 -(3-bromo-fenil)-etanol (7.0 g, 34.0 mmoles) en diclorometano (40 mi) se agregó gota a gota tribromuro de fósforo (77 g, 34.0 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se vació a hielo/agua. La fase acuosa se hizo básica con bicarbonato de sodio. La fase acuosa se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se lavó con agua, salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo vacío dando el compuesto del título (7.8 g, 80 %).

Ejemplo 228b 4-[1-(3-Bromo-fenil)-etoxi]-1-cloro-2-nitro-benceno Al Ejemplo 228a (7.8 g, 30 mmoles) en DMF (50 mi) se agregó 4-cloro-3-nitro-fenol (5.14 g, 30.0 mmoles), y K2C03 (8.18 g, 60 mmoles). La mezcla se calentó a 80°C durante 16 horas. La reacción se enfrió y se vació a agua. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2x) y las fases combinadas se lavaron con agua, salmuera, y se secaron sobre sulfato de sodio. La fase orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó a través de cromatografía de gel de sílice eluyendo con (hexanos/acetato de etilo 90:10) para dar el compuesto del título (7.0 g, 66 %).

Ejemplo 228c 4-{4-[1 -(3-Bromo-fenil)-etoxi]-2-nitro-fenilsulf anil}-fenol Al Ejemplo 228b (5.0 g, 14.0 mmoles) en DMF (50 mi) se agregó 4-mercaptofenol (1.7 g, 14.0 mmoles), y K2C03 (3.8 g, 28 mmoles). La mezcla se calentó a 80°C durante 16 horas. La reacción se enfrió y se vació a agua. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2x) y las fases combinadas se lavaron con agua, salmuera, y se secaron sobre sulfato de sodio. La fase orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó a través de cromatografía de gel de sílice eluyendo con (hexanos/acetato de etilo/metanol 75:15:5) para dar el compuesto del título (5.2 g, 83 %).

Ejemplo 228d 4-(2-Am¡no -4-[1 - bromo-fe nil)-etoxi]- fe nilsulfanil}-fenol El producto del Ejemplo 228c (5.4 g, 12.2 mmoles) se hizo reaccionar con Fe y NH4CI como se describió en el Ejemplo 10E para dar el compuesto del título (3.6 g, 76 %).

Ejemplo 228e 4-[4-[1-(3-Bromo-fenil)-etoxi]-2-(pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino) f enilsulfanil]-fenol El producto del Ejemplo 57A (125 mg, 0.72 mmoles) se hizo reaccionar con el Ejemplo 228d (298 mg, 0.72 mmoles) en ácido acético (10 mi) a 125°C en un tubo sellado durante 5 minutos dando el compuesto del titulo crudo que se purificó a través de HPLC con TFA proporcionando el producto como el ácido trif luoroacético (120 mg, 31 %). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm: 1.54 (d, J = 6.25 Hz, 3H) 5.52 (q, J = 6.25 Hz, 1 H) 6.66 (d, J = 8.82 Hz, 2H) 6.85 (s, 1 H) 7.07-7.12 (m, 3H) 7.19 (s, 1 H) 7.32 (t, J = 7.72 Hz, 1 H) 7.39-7.49 (m, 2H) 7.61 (s, 2H) 8.57 (s, 1H) 8.80 (s, 1 H) 9.06 (s, 1 H) 9.65 (s, 1 H); MS (ESI.-) m/z 545 ( -H)-.

Ejemplo 229 4-[4-[1-(3-Bromo-fenil)-etoxi]-2-(7-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-4- ilamino)-fenilsulfanil]-fenol El producto del Ejemplo 10B (110 mg, 0.58 mmoles) se hizo reaccionar con el Ejemplo 228d (243mg, 0.58 mmoles) en ácido acético (10 mi) a 125°C en un tubo sellado durante 5 minutos dando el compuesto del título crudo que se purificó a través de HPLC con TFA proporcionando el producto como el ácido trifluoroacético (100 mg, 30 %). H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm: 1.33 (d, J = 6.25 Hz, 3H) 2.53 (s, 3H) 5.31 (q, J = 6.43 Hz, 1 H) 6.44 (d, J = 8.82 Hz, 2H) 6.68 (dd, J = 8.82, 2.57 Hz, 1 H) 6.85-6.92 (m, 3H) 6.95 (d, J = 2.57 Hz, 1 H) 7.11 (t, J = 7.72 Hz, 1 H) 7.19-7.27 (m, 2H) 7.40 (s, 1 H) 7.44 (d, J = 8.46 Hz, 1 H) 8.44 (s, 1 H) 8.56 (d, J = 8.46 Hz, 1 H); MS (ESI +) m/z 560 (M + H) + .

Ejemplo 230 4-[4-[1-(3-Bromo-fenil)-etoxi]-2-(7-isoprop¡l-pirido[2,3- d]pirim¡din-4-ilamino)-fenilsulfanil] -fenol El producto del Ejemplo 36E (130 mg, 0.60 mmoles) se hizo reaccionar con el Ejemplo 228d (250 mg, 0.60 mmoles) en ácido acético (10 mi) a 125°C en un tubo sellado durante 5 minutos dando el compuesto del título crudo que se purificó a través de HPLC con TFA proporcionando el producto como el ácido trifluoroacético (140 mg, 39 %). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm: 1.34 (d, J = 6.99 Hz, 6H) 1.54 (d, J = 6.25 Hz, 3H) 3.26 (q, 1H) 5.52 (q, J = 6.62 Hz, 1H) 6.65 (d, J = 8.46 Hz, 2H) 6.92 (dd, J = 8.82, 2.94 Hz, 1H) 7.10 (m, 4H) 7.32 (t, J = 7.72 Hz, 1H) 7.39-7.50 (m, 2H) 7.60 (s, 1H) 7.79 (d, J = 8.46 Hz, 1H) 8.70 (s, 1H) 8.86 (d, J = 8.46 Hz, 1H) 9.72 (s, 1H); MS (ESI + ) m/z 588 (M + H) + .

Ejemplo 231 4-[4-(3-Bromo-benciloxi)-2-(7-ter-butil-pirido[2,3-d]pirimidin-4- ilamino)-fenilsulfanil]-fenol El producto del Ejemplo 127A (147 mg, 0.63 mmoles) y el producto del Ejemplo 15A (256 mg, 0.63 mmoles) se calentaron en 2 mi de ácido acético glacial a 120°C durante 15 minutos. Se enfrió a temperatura ambiente y el ácido acético se removió bajo vacío. El producto crudo se purificó a través de HPLC con TFA para proporcionar el compuesto del título como una sal de ácido trifluoroacético 45 mg, 10 %). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm: 1.43 (s, 9H) 5.13 9 (s, 2H) 6.66 (d, J = 8.83 Hz, 2H) 7.01 (d, J = 6.62 Hz, 1H) 7.11 (d, J = 8.83 Hz, 2H) 7.19 (m, 1H) 7.37 (m, 1H) 7.46 (d, J = 7.72 Hz, 1H) 7.54 (D, J = 6.62 Hz, 1H) 7.66 (s, 1H) 7.95 (d, J = 8.09 Hz, 1H) 8.69 (s, 1H) 8.88 (D, J = 8.83 Hz; 1H) 9.68 (s, 1H); MS (EST + ) m/z, 587, 589 (M + H-TFA) + ; (ESI-) m/z, 585, 587 (M-H-TFA)-.

Ejemplo 232 4-[4-(3-Bromo fenoximetil)-2-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4- ilamino)-fenilsulfanil]- fenol Ejemplo 232A 4-[2-Amino-4-(3-bromo-fenoximetil)-fenilsulfanil]-fenol Una solución de 4-{4-(3-bromo-fenoximetil)-2-nitro-fenilsulfanil]-fenol (325 mg, 0.752 mmoles), polvo de fierro (210 mg, 3.76 mmoles) y cloruro de amonio (60 mg, 1.13 mmoles) en tetrahidrofurano (5 mi), agua (1.5 mi) y etanol (5 mi) se calentó a reflujo durante 2.5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución se filtró a través de una almohadilla de celite, la cual se lavó con metanol. El filtrado s después se concentró bajo vacío, después se disolvió en agua (20 mi) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 mi). Los extractos orgánicos se secaron y se concentró bajo vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo claro (240 mg, 79 %).

Ejemplo 232B 4-[4-(3-Bromo-fenoximetil)-2-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4- ilamino)-fenilsulfanil]-fenol Una solución del producto del Ejemplo 232A (85 mg, 0.211 mmoles) y el producto del Ejemplo 36E (46 mg, 0.211 mmoles) en ácido acético (3 mi) se calentó a 130°C durante 15 minutos. La solución después se dejó enfriar a temperatura ambiente, el ácido acético se removió bajo vacío y el residuo resultante se purificó a través de HPLC con TFA para proporcionar el compuesto del título como una sal de ácido trifluoroacético (63 mg, 43%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm: 1.35 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 3.25 (m, 1H), 5.13 (s, 2H), 6.77 (d; J = 8.8 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.15 (m, 1H), 7.23 (m, 4H), 7.36 (m 1H), 7.46 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 9.88 (s, 1H), 11.22 (bs, 1H); MS (ESI + )+ m/z 573/575 (M + H) + .

Ejemplo 233 4-[4-(3-Bromo-fenoximetil)-2-(7-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-4- ilamino)-fenilsulfanil]- fenol Una solución del producto del Ejemplo 232A (60 mg, 0.149 mmoles) y el producto del Ejemplo 10B (28 mg, 0.149 mmoles) en ácido acético (3 mi) se calentó a 130°C durante 15 minutos. La solución después se dejó enfriar a temperatura ambiente, el ácido acético se removió bajo vacío y el residuo resultante se purificó a través de HPLC con TFA para proporcionar el compuesto del título como una sal de ácido trifluoroacético (46 mg, 47%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm: 2.72 (s, 3H), 5.12 (s, 2H), 6.77 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.02 (m, 2H), 7.16 (m, 1H), 7.23 (m, 4H), 7.36 (m 1H), 7.47 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.86 (d, J = 8.5 Hz, 1H), .87 (s, 1H), 10.95 (bs, 1H); MS (ESJ)+ m/z 545/547 (M + H) + .

Ejemplo 234 4-[4-(2,5-Difluoro-benciloxi)-2-(pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)- fenilsulfanil]-fenol Ejemplo 234A 2-Bromometil-1,4-difluoro-benceno A una solución de (2,5-difluoro-fenil)-metanol (4.8 g, 33.6 mmoles) en diclorometano (40 mi) se agregó gota a gota tribromuro de fósforo (94 g, 33.6 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se vació a hielo/agua. La fase acuosa se hizo básica con bicarbonato de sodio. La fase acuosa se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó a través de cromatografía de gel de sílice eluyendo con (hexanos/acetato de etilo 90:10) para dar el compuesto del título (3.5g, 50 %).

Ejemplo 234B 1-Cloro-4-(2,5-fluoro-benciloxi)-2-n ¡tro-benceno AL Ejemplo 234a (2.2 g, 10.4 mmoles) en DMF (50 mi) se agregó 4-cloro-3-nitro-fenol (1.8 g, 10.4 mmoles), y K2C03 (2.87 g, 20.8 mmoles). La mezcla se calentó a 80°C durante 16 horas. La reacción se enfrió y se vació a agua. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2x) y las fases combinadas se lavaron con agua, salmuera, y se secaron sobre sulfato de sodio. La fase orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó a través de cromatografía de gel de sílice eluyendo con (hexanos/acetato de etilo 90:10) para dar el compuesto del título (2.48 g, 66 %).

Ejemplo 234C 4-[4-(2,5-D¡fluoro-benciloxi)-2-nitro fenilsulfanil]-fenol Al Ejemplo 234b (2.5 g, 8.3 mmoles) en DMF (50 mi) se agregó 4-mercaptofenol (1.0 g, 8.3 mmoles), y K2C03 (2.3 g, 16.5 mmoles). La mezcla se calentó a 80°C durante 16 horas. La reacción se enfrió y se vació a agua. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2X) y las fases combinadas se lavaron con agua, salmuera, y se secaron sobre sulfato de sodio. La fase orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea eluyendo con (hexanos/acetato de etilo/metanol 75:15:5) para dar el compuesto del título (1.7 g, 52 %).

Ejemplo 234D 4-[2-Amino-4-(2,5-difluoro-benciloxi)-fenilsulfanil]-fenol El producto del Ejemplo 234c (1.70 g, 4.2 mmoles) se hizo reaccionar con Fe y NH4CI como se describió en el Ejemplo 10E para dar el compuesto del titulo (1.3 g, 84 %).

Ejemplo 234E 4-[4-(2,5-Difluoro-benc¡loxi)-2-(pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)- fenilsulf anil]-fenol El producto del Ejemplo 57A (100 mg, 0.57 mmoles) se hizo reaccionar con Ejemplo 234d (206 mg, 0.57 mmoles) en ácido acético (10 mi) a 125°C en un tubo sellado durante 5 minutos dando el compuesto del título crudo que se purificó a través de HPLC con TFA proporcionando el producto como el ácido trifluoroacético (140 mg, 39 %). H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm: 5.13 (s, 2H) 6.67 (d, J = 8.46 Hz, 2H) 6.93-7.01 (m, 1 H) 7.10-7.16 (m, 3H) 7.22-7.37 (m, 4H) 7.41-7.52 (m, J = 5.79, 5.79, 2.76 Hz, 1H) 7.64 (dd, J = 8.09, 4.41 Hz, 1H) 8.53 (s, 1H) 8.84 (d, J = 7.72 Hz, 1H) 9.05 (s, 1H); MS (ESI + ) m/z 489 (M + H) + .

Ejemplo 235 4-[4-(2,5-Difiuoro-benciloxi)-2-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin- 4-¡ lami no)-fe ni Isulf añil] -fenol El producto del Ejemplo 36E (100 mg, 0.46 mmoles) se hizo reaccionar con Ejemplo 234d (206 mg, 0.46 mmoles) en ácido acético (10 mi) a 125°C en un tubo sellado durante 5 minutos dando el compuesto del título crudo que se purificó a través de HPLC con TFA proporcionando el producto como el ácido trifluoroacético (140 mg, 39 %). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm: 1.34 (d, J = 6.62 Hz, 6H) 5.14 (s, 2H) 6.66 (d, J = 8.46 Hz, 2H) 7.06 (d, J2.57 Hz, 1H) 7.12 (d, J = 8.46 Hz, 2H) 7.21-7.35 (m, 4H) 7.44 (s, 1H) 7.77 (d, J = 8.46 Hz, 1H) 8.69 (s, 1H) 8.88 (d, J = 8.46 Hz, 1H) 9.70 (s, 1H); MS (ESI + ) m/z 531 (M + H) + .

Ejemplo 236 4-[4-(2-Cloro-5-fluoro-benciloxi)-2-(7-isopropil-pirido[2,3-d]- pi rim ¡din -4 -i lamino) -fenilsulfanil] fenol Ejemplo 236A 2-B romometil-1 -cloro -4 -fluoro -benceno A una solución de (2-cloro-5-f luoro-fenil)-metanol (5.0 g, 31.1 mmoles) en diclorometano (40 mi) se agregó gota a gota tribromuro de fósforo (87 g, 31.1 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se vació a hielo/agua. La fase acuosa se hizo básica con bicarbonato de sodio. La fase acuosa se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó a través de cromatografía de gel de sílice eluyendo con (hexanos/acetato de etilo 90:10) para dar el compuesto del título (5.75 g, 82.5 %).

Ejemplo 236B 1-Cloro-4-(2-cloro-5-flouro-benciloxi)-2-nitro-benceno Al Ejemplo 236a (5.7 g, 25.7 mmoles) en DMF (50 mi) se agregó 4-cloro-3-nitro-fenol (4.46 g, 25.7 mmoles), y K2C03 (7.10 g, 51.4 mmoles). La mezcla se calentó a 80°C durante 16 horas. La reacción se enfrió y se vació a agua. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2x) y las fases combinadas se lavaron con agua, salmuera, y se secaron sobre sulfato de sodio. La fase orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó a través de cromatografía de gel de sílice eluyendo con (hexanos/acetato de etilo 90:10) para dar el compuesto del título (7.0 g, 86 %).

Ejemplo 236C 4-[4-(2-Cloro-5-fluoro-benciloxi)-2-nitro-fenilsulfanil]-fenol Al Ejemplo 236b (2.5 g, 83 mmoles) en DMF (50 mi) se agregó 4-mercaptofenol (1.0 g, 8.3 mmoles), y K2C03 (2.3 g, 16.5 mmoles). La mezcla se calentó a 80°C durante 16 horas. La reacción se enfrió y se vació a agua. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2X) y las fases combinadas se lavaron con agua, salmuera, y se secaron sobre sulfato de sodio. La fase orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó a través de cromatografía de gel de sílice eluyendo con (hexanos/acetato de etilo/metanol (70:25:5) para dar el compuesto del título (5.0 g, 78 %).

Ejemplo 236D 4-[2-Amino-4-(2-cloro-5-fluoro-benciloxi)-fenilsulfanil] -fenol El producto del Ejemplo 236c (4.2g, 10.2 mmoles) se hizo reaccionar con Fe y NH4CI como se describió en el Ejemplo 10E para dar el compuesto del titulo (3.0 g, 77 %).

Ejemplo 236E 4-[4-(2-Cloro-5-fluoro-benciloxi)-2-(7-isopropil-pirido[2,3-d] pirimidin-4-il amino)-fenilsulfanil]-fenol El producto del Ejemplo 36E (125 mg, 0.72 mmoles) se hizo reaccionar con Ejemplo 236d (298 mg, 0.72 mmoles) en ácido acético (10 mi) a 125°C en un tubo sellado durante 5 minutos dando el compuesto del título crudo que se purificó a través de la adición de éter etílico al residuo proporcionando el producto deseado com el ácido acético (225 mg, 66 %). H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm: 1.32 (d, J = 6.99 Hz, 6H) 3.21 (q, 1H) 5.15 (s, 2H) 6.69 (d, J = 8.46 Hz, 2H) 6.99 (dd, 1H) 7.13 (d, J8.46 Hz, 4H) 7.25-7.35 (m, 2H) 7.49 (dd, J = 9.38, 3.13 Hz, 1H) 7.54-7.62 (m, J = 8.82, 5.15 Hz, 3H) 8.55 (1 H, s) (1 8.74 (s, 1H) 9.66 (s, 1H) 9.98 (s, 1H); S (ESI-) m/z 547 ( + H)+.

Ejemplo 237 4-[5-Benciloxi-2-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)- fenilsulf anil]-fenol Ejemplo 237A 4-Benciloxi-2-fluoro-1 - nitro-benceno Una mezcla de 3-fluoro-4-nitrofenol (0.30 g, 1.91 mmoles), bromuro de bencilo (0.36 g, 2.10 mmoles, 1.1 eq), carbonato de potasio (0.792 g, 5.73 mmoles, 3.0 eq) y yoduro de tetrabutilamonio (5.0 mg, 0.014 mmoles, 0.007 eq) en dimetilformamida (5 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se agregó agua (20 mi) a la mezcla de reacción y el precipitado sólido resultante se aisló a través de filtración a vacío y se secó para proporcionar el compuesto del título (0.455 g, 96%) como un sólido amarillo.

Ejemplo 237B 4-(5-Benciloxi-2-nitro-fenilsulfan¡l)-fenol El producto del Ejemplo 237A (0.301 g, 1.22 mmoles), 4-mercaptofenol (0.184 g, 1.46 mmoles, 1.2 eq) y carbonato de cesio (0.952 g, 2.92 mmoles, 2.4 eq) en dimetilformamida (10 mi) se calentó en un baño de aceite a 100°C durante 3 horas y después se enfrió a temperatura ambiente. Se agregó agua (20 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, y el sólido resultante se aisló a través de filtración a vacío y se secó para proporcionar el compuesto del título (0.405 g, 94%) como un sólido amarillo.

Ejemplo 237C 4-(2-Amino-5-benciloxi-fenilsulfanil)-fenol El producto del Ejemplo 237B (0.390 g, 1.10 mmoles), polvo de fierro (0.248 g, 4.41 mmoles, 4.0 eq) y cloruro de amonio (0.071 g, 1.32 mmoles, 12 eq) en tetrahidrofurano (6 mi), metanol (6 mi) y agua (2 mi) se calentaron bajo reflujo durante 16 horas y después se enfriaron a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de celite, enjuagando con metanol, y el filtrado se evaporó bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título (0.340 g, 95%) como un polvo gris que se utilizó en reacciones subsecuentes sin purificación adicional.

Ejemplo 237D 4-[5-Benciloxi-2-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino) fenilsulfanil]-fenol El producto del Ejemplo 237C (0.0908 g, 0.281 mmoles) y el producto del Ejemplo 36E (0.0607 g, 0.281 mmoles) en ácido acético glacial (2 mi) se calentó en un baño de aceite a 140°C durante 10 minutos, se enfrió a temperatura ambiente, y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó a través de cromatografía de columna sobre sílice gel eluyendo con 5% metanol/diclorometano para proporcionar el compuesto del título (0.0368 g, 27%) como un sólido color canela. H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm: 9.88 (s, 2H), 8.82 (d, J = 8.46 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.46 Hz, 1H), 7.28-7.42 (m, 5H), 7.19-7.28 (m, 3H), 6.87 (dd, J = 8.64, 2.76 Hz, 1H), 6.75-6.84 (m, 2H), 6.38 (d, J = 2.57 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 3.14-3.27 (m, 1H), 1.32 (d, J = 6.99 Hz, 6H); MS (ESI + ) m/z 495.2 (M + H) + , (ESI-) m/z 493.2 (M-H)-.

Ejemplo 238 4-[2-(7-Metil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-estiril- fenilsulfanil]-fenol Ejemplo 238A 4 -(4- Bromo -2 -ni tro-fenilsulf añil) -fenol Una mezcla de 4 bromo-1 -fluoro-2-nitrobenceno (0.44 g, 2.0 mmoles), 4-mercaptofenol (0.303 g, 2.4 mmoles), y carbonato de cesio (1.56 g, 4.8 mmoles, 2.4 eq) en dimetilformamida (10 mi) se calentó en un baño de aceite a 100°C durante 3 horas y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vació a hielo-agua (50 mi), el pH se ajustó a 3 a través de la adición de 1N ácido clorhídrico acuoso, y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron para proporcionar el compuesto del titulo como un aceite amarillo espeso (0.70 g, >100%) que se utilizó sin purificación adicional.

Ejemplo 238B 4-(2-Amino-4-bromo-fenilsulf anil)-fenol Una mezcla del producto del Ejemplo 238A (0.302 g, 0.926 mmoles), polvo de fierro (0.208 g, 3.7 mmoles, 4.0 eq) y cloruro de amonio (0.059 g, 1.11 mmoles, 1.2 eq) en una mezcla de metanol (6 mi), tetrahidrofurano (6. mi), y agua (2 mi.) se calentó bajo reflujo durante 5 horas y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y la almohadilla de filtro se enjuagó con metanol (25 mi). El filtrado se evaporó bajo presión reducida para dejar un sólido vitreo café (0.27 g, 99%) que se utilizó sin purificación adicional.

Ejemplo 238C 4-[4-Bromo-2-(7-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)- fenilsulfanil]-fenol Una mezcla del producto del Ejemplo 238B (0.158 g, 0.533 mmoles) y el producto del Ejemplo 10B (0.100 g, 0.533 mmoles) en ácido acético glacial (2 mi) se calentó en a 130°C baño de aceite durante 30 minutos. Se agregó una cantidad adicional del producto del Ejemplo 10B (0.060 g, 0.319 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó durante 30 minutos más a 130°C. La mezcla de reacción después se enfrió a temperatura ambiente y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se tituló con 2-propanol, y el sólido resultante se aisló a través de filtración a vacío y se secó para proporcionar el compuesto del título (0.083 g, 36% rendimiento) como un sólido beige.

Ejemplo 238D 4-[2-(7-ñfletil-pir¡do[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-4-estiril fenilsulfanil]-fenol Una mezcla del producto del Ejemplo 238C (0.0791 g, 0.180 mmoles), estireno (0.176 g, 1.69 mmoles, 9.4 eq), acetato de paladío (A) (6.2 mg, 0.0276 mmoles, 0.15 eq), tri-o-tolilfosfina (13.3 mg, 0.0437 mmoles, 0.24 eq), y di-isopropiletilamina (0.697 g, 0.539 mmoles, 3.0 eq) en dimetilf ormamida (2 mi) se calentó en un baño de aceite a 130°C durante 98 horas. La mezcla después se enfrió a temperatura ambiente y el solvente se evaporó bajo una corriente de gas nitrógeno. El residuo se dividió entre acetato de etilo y agua y la capa acuosa además se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó a través de HPLC con TFA para proporcionar el compuesto del título como una sal de ácido trifluoroacético (6.1 mg, 10% rendimiento). 1H NMR (300 MHz, DMS0-D6) d ppm: 11.27 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 8.93 (d, J = 8.09 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.82 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.58 (d, J = 7.35 Hz, 2H), 7.52 (dd, J = 8.09, 1.47 Hz, 1H), 7.37 (t, J7.35 Hz, 2H), 7.19-7.31 (m, 5H), 7.00 (d, J = 8.09 Hz, 1H), 6.73-6.81 (m, 2H), 2.75 (s, 3H).

Ejemplo 239 (7-Metil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-(2-fenilsulfanil-5-estiril-fenil)- amina Ejemplo 239A (5-Bromo-2-fenilsulfanil-fenil)-(7-met il-pirido[2,3-d]pirimidin-4-il)- amina Se preparó 5-bromo-2-(feniltio)bencenamina de acuerdo con los procedimientos similares a aquellos descritos en los Ejemplos 6a, 6b, y 6c substituyendo bencenotiol para 4-mercaptofenol y 4-bromo-2-nitrofenol para 4-metil-2-nitro fenol. Una mezcla del producto del Ejemplo 10B (0.188 g, 1.0 mmoles) y 5-bromo-2-(feniltio)bencenamina (0.280 g, 1.0 mmoles) en ácido acético glacial (2 mi) se calentó en un baño de aceite a 130°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción después se enfrió a temperatura ambiente y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se tituló con metanol, y el sólido resultante se aisló a través de filtración a vacío y se secó para proporcionar el compuesto del titulo (0.276 g, 65% rendimiento) como un sólido beige.

Ejemplo 239B (7-Metil-pirido[2,3-d]pir¡m¡din-4-il)-(2-fenilsulfanil-5-estiril-fenil)- amina Una mezcla del producto del Ejemplo 239A (0.127 g, 0.30 mmoles), estireno (0.133 g, 1.27 mmoles, 4.3 eq), acetato de paladio (H) (5.3 mg, 0.0236 mmoles, 0.08 eq), tri-o-tolilfosfina (17.7 mg, 0.058 mmoles, 0.19 eq), y trietilamina (0.0913 g, 0.90 mmoles, 3.0 eq) en dimetilformamida (3 mi) se calentó en un baño de aceite a 130°C durante 98 horas. La mezcla después se enfrió a temperatura ambiente y el solvente se evaporó bajo una corriente de gas nitrógeno. El residuo se dividió entre acetato de etilo y agua y la capa acuosa además se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó a través de HPLC con TFA para proporcionar el compuesto del titulo como una sal de ácido trifluoroacético (4.0 mg, 2.4%). 1H N R (300 Hz, DMSO-D6) d ppm: 11.21 (s, 1H), 8.85 (d, J = 8.46 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.68-7.78 (m, 2H), 7.55-7.65 (m, J = 735 Hz, 3H), 7.19-7.46 (m, 11H), 2.72 (s, 3H); MS (ESI + ) m/z 447.2 (M + H) + , (ESI-) m/z 445.2 (M-H)-.

Ejemplo 240 (7-Metil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-(3-estiril-fenil)-amina Ejemplo 240A (3-Bromo-fenil)-(7-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina Una mezcla del producto del Ejemplo 10B (0.206 g, 1.09 mmoles) y 3-bromoamilina (0.188 g, 1.09 mmoles) en ácido acético glacial (1 mi) se calentó en un baño de aceite a 130°C durante 15 minutos. La mezcla de reacción después se enfrió a temperatura ambiente y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se tituló con metanol, y el sólido resultante se aisló a través de filtración a vacío y se secó para proporcionar el compuesto del título (0.126 g, 37%) como un sólido beige.

Ejemplo 240B (7- etil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-(3-estiril-fenil)-amina Una mezcla del producto del Ejemplo 240A (0.063 g, 0.20 mmoles), estireno (0.0412 g, 0.40 mmoles, 2.0 eq), acetato de paladio (II) (0.9 mg, 0.004 mmoles, 0.02 eq), tri-o-tolilfosfina (2.4 mg, 0.008 mmoles, 0.04 eq), y trietilamina (0.0607 g, 0.60 mmoles, 3.0 eq) en dimetllformamida (2 mi) se calentó en un baño de aceite a 120°C durante 4 horas. La mezcla después se enfrió a temperatura ambiente y el solvente se evaporó bajo una corriente de gas nitrógeno. El residuo se dividió entre acetato de etilo y agua y la capa acuosa además se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron. El residuo se recristalizó a partir de metanol y se secó para proporcionar el compuesto del título como cristales amarillos (11.8 mg, 17%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm: 10.01 (s, 1H), 8.89 (d, J = 8.46 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.72-7.85 (m, J = 6.07, 2.76 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 6.99 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.82 Hz, 1H), 7.35-7.49 (m, 4H), 7.24-7.35 (m, 3H), 2.63-2.74 (m, 3H); MS (ESI + ) m/z 339.1 (M + H) + , (ESI-) m/z 337.1 (M-H)-.

Ejemplo 241 (2- etil-5-phenetil-fenil)-(7-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-il)- am i na Ejemplo 241A 1-Meíil-2-nitro-4-estiril-benceno Una mezcla de 4-bromo-2-nitrotolueno (0.432 g, 2.0 mmoles), estireno (0.250 g, 2.40 mmoles, 1.2 eq), acetato de paladio (II) (4.5 mg, 0.020 mmoles, 0.01 eq), tri-o-tolilf osf ina (12.2 mg, 0.04 mmoles, 0.02 eq), y trietilamina (0.405 g, 4.0 mmoles, 2.0 eq) en dimetüf ormamida (2 mi) se calentó en un baño de aceite a 120°C durante 4 horas. La mezcla después se enfrió a temperatura ambiente y el solvente se evaporó bajo una corriente de gas nitrógeno. El residuo se dividió entre acetato de etilo y agua y la capa acuosa además se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó a través de cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con a hexano/acetato de etilo gradiente para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (166 mg, 35% rendimiento).

Ejemplo 241 B 2-Metil-5-fenetil-fenilamina Una mezcla del producto del Ejemplo 241A (0.166 g, 0.694 mmoles) y paladio sobre carbón al 10% (18.4 mg, 0.025 eq), en etanol (10 mi) se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 16 horas. La mezcla de reacción después se filtró a través de celite y el solvente se evaporó bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un aceite ligeramente rojo (0.141 g, 96% rendimiento).

Ejemplo 241 C (2-Metil-5-phenetil-fen¡l)-(7-metil-pirido[2,3-d}pirim¡din-4-il)- amina Una mezcla del producto del Ejemplo 10B (0.041 g, 0.22 mmoles) y el producto del Ejemplo 241B (0.046 g, 0.22 mmoles) en ácido acético glacial (1 mi) se calentó en un baño de aceite a 130°C durante 15 minutos. La mezcla de reacción después se enfrió a temperatura ambiente y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se tituló con metanol, y el sólido resultante se aisló a través de filtración a vacío y se secó para proporcionar el compuesto del título (0.0121 g, 16% rendimiento) como un sólido ligeramente naranja. 1H NMR (300 MHz, CHCI3-d) d ppm: 8.84 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.46 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.15-7.37 (m, 8H), 7.07 (dd, J = 7.72, 1.47 Hz, 1H), 2.93 (s, 413), 2.78 (s, 3H), 2.28 (s, 3H); MS (ESI + ) m/z 355.3 (M + H) + , (ESI-) m/z 353.2 (M-H)-.

Ejemplo 242 (7-lsopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-(2-metil-5-fenetil-fenil)- am i na Una mezcla del producto del Ejemplo 241B (46.2 mg, 0.219 mmoles) y el producto del Ejemplo 36E (47.3 mg, 0.219 mmoles) en ácido acético glacial (1 mi) se calentó en un baño de aceite a 130°C durante 15 minutos. La mezcla de reacción después se enfrió a temperatura ambiente y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó a través de HPLC con TFA para proporcionar el compuesto del título como una sal de ácido trifluoroacético (0.0131 g, 10 %). 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm: 11.09 (s, 1H), 8.94 (d, J = 8.46 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.46 Hz, 1H), 7.12-7.35 (m, 8H), 3.21-3.33 (m, 1H), 2.89 (s, 4H), 2.15 (s, 3H), 1.35 (d, J = 6.62 Hz, 6H); MS (ESI + ) m/z 383.2 (M + H) + , (ESI-) m/z 381.3 (M-H)-.

Ejemplo 243 (5-Metil-2-fenilsulfanil-fenil)-(7-propil-pteridin-4-il)-amina Ejemplo 243A N'-(3-Ciano-6-propilpirazin-2-il) ?,?-dimetilformamidina Una mezcla de 3-amino-5-propilpirazin-2-carbonitrilo (0.140 g, 0.863 mmoles) (preparada de acuerdo con el método de Taylor y LaMattina, JOC 1977, 47, 1523) y dimetilformamida d i metí lacetal (0.123 g, 1.04 mmoles, 1.2 eq) en tolueno (10 mi) se calentó bajo reflujo durante 2 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el solvente se evaporó bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título (0.188 mg, 100%) como un aceite espeso.

Ejemplo 243B (5-Metil-2-fenilsulfanil-fenil)-(7-propil-pteridin-4-yl)-amina Una mezcla del producto del Ejemplo 243A (38.2 mg, 0.176 mmoles) y el producto del Ejemplo 51 (41.6 mg, 0.193 mmoles, 1.1 eq) en ácido acético (1 mi) se calentó bajo reflujo durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se tituló con metanol para proporcionar el compuesto del titulo (19 mg, 28% rendimiento) como un sólido beige. ?? NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm: 0.97 (t, J = 7.35 Hz, 3H), 1.761.90 (m, 2H), 2.42 (s, 3H); 2.94-3.05 (m, 2H), 7.08-7.28 (m, 6H), 7.55 (d, J = 8.09 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 10.32 (s, 1H). MS (ESI') m/z 388.1 (M + H)+ (ESI-) m/z 386.1 (M-H)-.

Ejemplo 244 4-[4-Benciioxi-2-(7-isopropil-pteridin-4-ilamino)-fenilsulfanil]- fenol Ejemplo 244A 3-Amino-5-isopropil-4-oxi-pirazin-2-carbonitrilo Una mezcla de 2-hidroxiimino-3-metilbutyraldehído (1.93 g, 16.8 mmoles) (preparado a través de el procedimiento de Nakamura, Agrie. Biol. Chem. 1961, 25, 665-670) y tosilato de 2-aminomalononitrilo (4.25 g, 16.8 mmoles) en i-propanol (40 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 1.8 horas. El sólido resultante se aisló a través de filtración a vacío y se enjuagó con i-propanol y se secó con aire para proporcionar el compuesto del título (0.525 g, 18% rendimiento) como un sólido blanco.

Ejemplo 244B 3-Amino-5-isopropil-pirazin-2-carbon¡trilo Una solución del producto del Ejemplo 244A (0.525 g, 2.95 mmoles) en tetrahidrof urano (30 mi) se agitó a temperatura de baño de hielo-agua. A esta solución se agregó rápidamente gota a gota tricloruro de fósforo (4.0 g, 2.6 mi, 29.5 mmoles, 10 eq). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y después el solvente y un exceso de reactivo se evaporaron. El residuo resultante se dividió entre acetato de etilo y medio-bicarbonato de sodio acuoso saturado. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mi) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron, y se evaporaron para proporcionar el compuesto del titulo (0.370 g, 77% rendimiento) como un sólido café claro.

Ejemplo 244C N'-(3-Ciano-6-isopropil-pírazin-2-il)-N,N-dimetil-formamidina Una mezcla del producto del Ejemplo 244B (0.37 g, 2.28 mmoles) y dimetilformamida dimetilacetal (0.30 g, 2.5 mmoles, 1.1 eq) en tolueno (25 mi) se calentó bajo reflujo durante 1.75 horas. La mezcla de reacción después se enfrió a temperatura ambiente y el solvente se evaporó bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título (0.50 g, 100%) como un aceite rojo/café espeso que se utilizó en reacciones subsecuentes sin purificación adicional Ejemplo 244D 4-[4-Benciloxi-2-(7 -isopropil-pteridin-4 -Mamino)-fenilsulfanil]- fenol Una mezcla del producto del Ejemplo 244C (56.2 mg, 0.259 mmoles) y el producto del Ejemplo 27A en ácido acético (1 mi) se calentó bajo reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se tituló con metanol para proporcionar el compuesto del título (55.5 mg, 53% rendimiento) como un sólido beige. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm: 10.37 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.09 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.82 Hz, 2H), 7.03 (dd, J = 8.09, 1.47 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.82 Hz, 2H), 3.35-3.46 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.38 (d, J = 6.62 Hz, 6H). MS (ESI + ) m/z 404.2 (M + H)+ (ESI-) m/z 402.3 (M-H)-.

Ejemplo 245 [2-(4-Amino-fenoxi)-5-(6-bromo-1H-benzoimidazol-2-il)-fenil]-(7- isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina Ejemplo 245A Ester ter-butílico del ácido [4-(4-formil -2-nitrofenoxi)-fenil]- carbámico Una mezcla de 4-cloro-3-nitrobenzaldehído y éster ter-butíl ico del ácido (4-hidroxi-fenil)-carbámico se hizo reaccionar conjuntamente en DMSO con la adición de KOH para proporcionar el producto del título.

Ejemplo 245B Ester ter-butílico del ácido {4-[2-amino-4-(6-bromo-1 H- benzoimidazol-2-il)-fenoxi]-fenil}-carbámico El producto del Ejemplo 245A se hizo reaccionar de acuerdo los procedimientos del Ejemplos 147B y 147C para proporcionar producto del título.

Ejemplo 245C [2-(4-Amino-fenoxi)-5-(6-bromo-1 H-benzoimidazol-2-il)-fenil]-(7- isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina El producto del Ejemplo 245B se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 36E en HOAc y se colocó en un baño de aceite pre-calentado a 120°C. El solvente se removió bajo una corriente de N2. El producto se desprotegió a través de disolución en una mezcla de 1:1 de TFA en DCM y se agitó a temperatura ambiente. El material crudo se purificó a través de HPLC con TFA para proporcionar el producto del título como una sal de ácido trifluoroacético. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm: 1.35 (d, J = 6.99 Hz, 6H) 3.21-3.39 (m, 1H) 6.87-7.04 (m, 4H) 7.09 (d, J = 8.46 Hz, 1H) 7.36 (dd, J = 8.82, 1.84 Hz, 1H) 7.56 (d, J = 8.46 Hz, 1H) 7.78 (d, J = 1.47 Hz, 1H) 7.89 (d, J = 8.46 Hz, 1H) 8.14 (dd, J = 8.82, 1.84 Hz, 1H) 8.37 (d, J = 1.84 Hz, 1H) 8.90 (s, 1H) 9.00 (d, J = 8.09 Hz, 1H); MS (ESI + ) m/z 568.2 (M + H) + .

Ejemplo 246 4-[4-Benciloxi-2-(7-ter-butil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)- fenilsulfanil]-fenol El producto del Ejemplo 27A se calentó a 130°C en ácido acético con el producto del Ejemplo 127A durante 15 minutos, la mezcla después se enfrió a temperatura ambiente, el solvente se removió y el residuo se purificó a través de cromatografía de columna sobre sílice gel para proporcionar el producto del título. 1H NMR (300 M Hz, DMSO-D6) d ppm: 1.38 (s, 9H) 5.11 (s, 2H) 6.60-6.74 (m, 2H) 6.94 (d, J = 7.35 Hz, 1H) 7.06-7:19 (m, 3H) 7.27-7.50 (m, 6H) 7.78 (d, J = 8.09 Hz, 1H) 8.56 (s, 1H) 8.75 (s, 1H) 9.64 (s, 1H) 9.95 (s, 1H); MS (ESI + ) m/z 509 (M + H) + .

Ejemplo 247 2-(4-Am ino-fenilsulfanil)-5-(2-cloro-tiazol-5-ilmetoxi)-fen isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina Ejemplo 247A Ester ter-butílico del ácido {4-[2-amino-4-(2-cloro-tiazol-5- ilmetoxi)-fenilsulfanil]-fenil}-carbámico Se hizo reaccionar 2-cloro-5-(4-cloro-3-nitro-fenoximetil)-tiazol (del Ejemplo 25A) con 4-aminotiofenol en etanol anhidro y a reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y el etanol se removió a través de evaporación giratoria. El residuo se recogió en agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, y se concentraron al vacío. La titulación del sólido con 4% acetato de etilo/cloruro de metileno proporcionó 4-(4-((2-clorotiazol-5-il)metoxi)-2nitrofeniltio)-anilina. Una mezcla de 4-(4-((2-clorotiazol-5-il)metox¡)-2-nitrofeniltio)-anilina y carbonato de di-ter-butilo en 1,4-dioxano se calentó a reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno, y después se agregó anhídrido de Boc adicional y la reacción se dejó a reflujo. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y el solvente se removió a través de evaporación giratoria al vacío. El sólido resultante se tituló con 2.5% acetato de etilo/cloruro de metileno para obtener 4-(4-((2-clorotiazol-5-il)metoxi)-2-nitrofeniltio)fenilcarbamato de ter-butilo.

Una suspensión de 4-(4-((2-clorotiazol-5-il)metoxi)-2-nitrofeniltio)feniicarbamato de, polvo de fierro, y cloruro de amonio en agua y etanol se calentó. La reacción se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se secó, se filtró, y se concentró bajo vacío para proporcionar el compuesto del título.

Ejemplo 247B [244-Amino-fenilsulfanil)-5-(2-cloro-tiazol-5-ilmetoxi)-fenil]-(7- iso ro il-pirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina El producto del Ejemplo 247A se calentó a 130°C en ácido acético con el producto del Ejemplo 36E durante 15 minutos, la mezcla después se enfrió a temperatura ambiente, el solvente se removió bajo vacío y se agregó una mezcla de diclorometano/ácido trifluoroacético 1/1 y el residuo después se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas seguido por la remoción del solvente bajo vacío y el residuo se purificó a través de HPLC con TFA para proporcionar el producto del título como una sal de ácido trifluoroacético. H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm: 1.36 (d, J = 6.99 Hz, 6H) 3.20-3.37 (m, 1H) 3.75 (s, 2H) 5.33 (s, 2H) 6.53 (d, J = 8.46 Hz, 2H) 6.99-7.12 (m, 5H) 7.14 (s, 1H) 7.80 (s, 1H) 7.92 (d, J = 8.82 Hz, 1H) 8.83 (s, 1H) 9.01 (s, 1H) 11.62 (s, 1H); S (ESI+) m/z 535 (M + H) + .

Ejemplo 248 Ester ter-bufílico del ácido {4-[2-(7-ter-butil-pirido[2,3-d]- pirimidin-4-ilamino)-4-(2-cloro-tiazol-5-ilmetoxi)-fenilsulfan ¡I]- f enil}-carbámico El producto del Ejemplo 247A se calentó a 130°C en ácido acético con el producto del Ejemplo 127A durante 15 minutos, la mezcla después se enfrió a temperatura ambiente, el solvente se removió y el residuo se purificó a través de HPLC con TFA para proporcionar el producto del título como una sal de ácido trifluoroacético. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm: 1.43 (d, J = 11.40 Hz, 15H) 2.73 (s, 1 H) 5.36 (s, 2H) 7.00 (d, 1 H) 7.13 (d, J = 8.46 Hz, 2H) 7.25 (d, 1 H) 7.33 (d, J = 8.46 Hz, 3H) 7.81 (s, 2H) 8.62 (S, 1 H) 8.78 (s, 1 H) 9.39 (s, 1 H) 10.49 (bs, 1 H); MS (ESI + ) m/z 649 (M + H) + .

Ejemplo 249 [2-(4-Amino-fenilsulfanil)-5-(2-cloro-tiazol-5-ilmetoxi)-fenil]-(7- ter-butil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-am¡na El producto del Ejemplo 248 se agregó a una mezcla de diclorometano/ácido trifluoroacético 1/1 y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas seguido por la remoción del solvente bajo vacío y el residuo resultante se purificó a través de HPLC con TFA para proporcionar el producto del título como una sal de ácido trif luoroacético. 1H N R (300 MHz, DMSO-D6) d ppm: 1.44 (s, 6H) 2.51-2.59 (m, 1H) 3.72 (s, 2H) 5.33 (s, 2H) 6.24 (dd, J = 8.82, 2.94 Hz, 1H) 6.42 (d, J = 2.94 Hz, 1H) 6.53 (d, J = 8.46 Hz, 2H) 6.98-7.12 (m, 3H) 7.14 (s, 1H) 7.74-7.85 (m, 1H) 8.09 (d, J = 8.46 Hz, 1H) 8.83 (s, 1H) 9.03 (s, 1H) 11.65 (s, 1H); MS (ESI + ) m/z 549 (M + H) + .

Ejemplo 250 [2-(4-Amino-fenilsulfanil)-5-(6-bromo-1H-benzoimidazol-2-il)- fenil]-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina Ejemplo 250A Ester ter-butílico del ácido [4-(4-formil-2-nitrofenilsulfanil)-fenil]- carbámico Una mezcla de 4-cloro-3-nitrobenzaldehído y 4-aminotiofenol se hizo reaccionar conjuntamente de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 216B substituyendo 4-cloro-3-nitrobenzaldehido para el producto del Ejemplo 216a, el cual después se sometió a las condiciones del Ejemplo 216C para proporcionar el producto del título.

Ejemplo 250B [2-(4-Amino-fenilsulfanil)-5-(6-bromo-1H-benzoimidazol-2-il)- fenil]-(7-isopropil-pirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina El producto del Ejemplo 250A se hizo reaccionar de acuerdo a los procedimientos del Ejemplos 147B, 147C y 147C para proporcionar un residuo crudo que se purificó a través de HPLC con TFA para proporcionar el producto del título como una sal de ácido trifluoroacético. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm: 1.38 (d, J = 6.62 Hz, 6H) 3.26-3.40 (m, 1 H) 6.64 (d, J = 8.46 Hz, 2H) 7.03 (d, J = 8.46 Hz, 1 H) 7.17 (d, J = 8.46 Hz, 2H) 7.35 (dd, J = 8.46, 1.84 Hz, 1 H) 7.54 (d, J = 8.82 Hz, 1H) 7.77 (d, J = 1.84 Hz, 1H) 7.94 (d, J = 8.46 Hz, 1H) 8.03 (dd, J = 8.46, 1.84 Hz, 1 H) 8.18 (s, 1 H) 8.89 (s, 1H) 9.05 (d, J = 8.82 Hz, 1 H); S (ESI + ) m/z 584 (M + H) + .

Ejemplo 251 [2-(4-Am ino-fenilsulfanil)-5-(3-f luoro-benciloxi)-fenil]-(7- isopropil-pirido[2,3-d}pirimidin-4-il)-amina Ejemplo 251 A Ester ter-butílico del ácido {4-[2-amino-4-(3-f luoro-benciloxi) fenilsulfanil]-fenil}-carbámico El producto del Ejemplo 57B se hizo reaccionar con 4-aminotiofenol de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 214B seguido por reacción de acuerdo con los procedimiento de los Ejemplos 214C y 214D para proporcionar el producto del título.

Ejemplo 251 B [2-(4-Amino-fenilsulfanil)-5-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-(7- isopropil-p¡rido[2,3-d]pir¡mid¡n-4-il)-amina El producto del Ejemplo 251A se calentó a 130°C en ácido acético con el producto del Ejemplo 36E durante 15 minutos, la mezcla después se enfrió a temperatura ambiente, el solvente se removió bajo vacío y se agregó una mezcla de diclorometano/ácido trif luoroacético 1/1 y el residuo después se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas seguido por la remoción del solvente bajo vacío y el residuo se purificó a través de cromatografía de columna sobre sílice gel para proporcionar el producto del título. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm: 1.26-1.44 (d, 6H) 3.23-3.37 (m, 1H) 5.13 (s, 2H) 6.44-6.61 (m, 2H) 6.96-7.10 (m, 3H) 7.10-7.22 (m, 2H) 7.24-7.35 (m, 3H) 7.35 (d, J = 6.25 Hz, 1H) 7.43 (dd, J = 7.91, 5.70 Hz, 2H) 7.92 (s, 1H) 8.18 (d, J = 8.82 Hz, 1H) 8.83 (s, 1H) 9.03 (s, 1H); MS (ESI + ) m/z 512 (M + H) + .

Ejemplo 252 [2-(4-Amino-fenilsulfanil)-5-(3-fluoro-benciloxi)-fen¡l]-(7-ter-but¡l- pirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina El producto del Ejemplo 251A se calentó a 130°C en ácido acético con el producto del Ejemplo 127A durante 15 minutos, la mezcla después se enfrió a temperatura ambiente, el solvente se removió bajo vacio y se agregó una mezcla de diclorometano/ácido trifluoroacético 1/1 y el residuo después se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas seguido por la remoción del solvente bajo vacío y el residuo se purificó a través de HPLC con TFA para proporcionar el producto del titulo como una sal de ácido trifluoroacético. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) 8 ppm: 1.38-1.50 (m, 9H) 5.12 (s, 2H) 6.44-6.61 (m, 3H) 6.96-7.12 (m, 3H) 7.19 (s, 3H) 7.23-7.33 (m, 3H) 7.38-7.50 (m, 2H) 8.00 (s, 1H) 8.76 (s, 1H) 8.96 (s, 1H); S (ESI + ) m/z 526 (M + H) + .

Ejemplo 253 [5-Bencilox¡-2-(4-dimetilamino-fenilsulfanil)-fenil]-(7-isopropil- pirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina Ejemplo 253A 5-Benciloxi-2-(4-dimetilamino-fenilsulfanil)-fenilamina El producto del Ejemplo 214B (1.0g, 0.284 mmoles) se colocó en un tubo junto con ácido fórmico (5 mi), dioxano (5 mi), y 37% acuoso formaldehído (5 mi). El tubo se selló y se calentó a 110°C durante 20 minutos. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, el solvente se removió y el residuo resultante se purificó con cromatografía de columna sobre sílice gel seguido por reducción del grupo nitro de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 214D para proporcionar el producto del título (411 mg, 43%).

Ejemplo 253B [5-Benciloxi-2-(4-dimetilamino-fenilsulfanil)-fenil]-(7-isopropil- pirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina Una mezcla del producto del Ejemplo 253A y el producto del Ejemplo 36E en ácido acético glacial se calentó en un baño de aceite pre-calentado a 130°C durante 20 minutos. La mezcla de reacción después se enfrió a temperatura ambiente y el solvente se evaporó bajo vacio para proporcionar el compuesto del título como una sal de ácido acético. H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm: 1.36 (d, J = 7.0Hz, 6H), 2.81 (s, 6H), 3.30 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 6.45 (d, J = 9.2Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.12 (m, 2H), 7.25 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.40 (m, 5H), 7.94 (m, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.99 (m, 1H), 11.70 (bs, 1H); MS (ESI) m/z 522 (M + H) + .

Ejemplo 254 4-Brorno-N-[3-(pirido[2,3-d]pirimidin-4-¡lamino)-fenil]-benzamida Ejemplo 254A 4-Bromo-N-(3-nitro-fenil)-benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 255A substituyendo 3-nitro-fenilamina para 4-fluoro-3-nitro-animlina y substituyendo cloruro de 4-bromo-benzoilo para cloruro de 3-trif luorometil-benzoilo para proporcionar el producto del título (3.373 g, 90%) Ejemplo 254B 4-Bromo-N-(3-amino-fenil)-benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 255B substituyendo el producto del Ejemplo 254A para el producto del Ejemplo 255A para proporcionar el producto del título (1.8 g, 80%).

Ejemplo 254C 4-Bromo-N-[3-(pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-fenil]-benzamida Una solución del producto del Ejemplo 57A (40.0 mg, 0.212 mmoles), y el producto del Ejemplo 254B (61.0 mg, 0.212 mmoles) en ácido acético (1 mi) se agitó en un baño de aceite pre-calentado a 130°C durante 20 minutos. La mezcla después se enfrió a temperatura ambiente, el ácido acético se removió bajo vacío, y el residuo resultante se purificó a través de HPLC con TFA para proporcionar el compuesto del título como una sal de ácido trifluoroacético (25.0 mg, 30%). 1H N R (300 MHz, DMSO-D6) d ppm: 7.45 (t, J = 8.09 Hz, 1H), 7.52-7.61 (m, 2H), 7.74-7.86 (m, 3H), 7.94 (d, J = 8.82 Hz, 2H), 8.33 (t, J = 1.84 Hz, 1H), 8.88 (s, 1H), 9.09-9.17 (m, 2H), 10.48 (s, 1H), 10.94 (s, 1H); MS (ESI + ) m/z 420 (M + H) + , (ESI-) m/z 417 (M-H)-.

Ejemplo 255 N-[4-(4-Hidroxi-fenilsulfanil)-3-(7-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-4< ilamino)-fenil]-3-trif luorometil-benzamida Ejemplo 255A N-(4-Fluoro-3-niíro-fenil)-3-trifluorometil-benzamida Una solución de 4-fluoro-3-nitro-anilina (2.00g, 12.8 mmoles), cloruro de 3-trifluorometil-benzoilo (1.895ml, 12.8mmoles), base de Hunig (4.463 mi, 25.6 mmoles) en tetrahidrof urano (50m1) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después se agregó agua (450 mi) a la solución y el sólido resultante se recogió a través de filtración y se secó en un horno de vacio para proporcionar el compuesto del título (3.311 g, 97%).

Ejemplo 255B N-[4-(4-Hidroxi-f en ilsulfanil)-3- nitro -fe ni I ] - 3 - 1 r i f luorometil- benzamida Una solución del producto del Ejemplo 255A (2.00 g, .80mmoles), 4-hidroxitiofenol (0.732g, 5.80 mmoles) y carbonato de potasio (1.604 g, 11.6 mmoles) en N,N-dimetilformamida (40 mi) se calentó a 80°C durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente la mezcla se vació a hielo agua (100 mi). La solución después se extrajo con acetato de etilo (3 x 150 mi), los extractos combinados se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró bajo vacío para proporcionar el compuesto del título (2.52 g, 100%).

Ejemplo 255C N-[3-Amino-4-(4-hidroxi-fenilsulfanil)-fenil]-3-trifluorometil- benzamida Una solución del producto del Ejemplo 255B (0.660 g, 1.52 mmoles), polvo de fierro (0.339 g, 6.07 mmoles) y cloruro de amonio (0.099 g, 1.82 mmoles), tetrahidrof urano (18 mi), y solución de agua (6 mi) se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla resultante se diluyó con metanol (50 mi) y se filtró a través de una almohadilla de celite. El filtrado se diluyó con agua (50 mi) y se extrajo con diclorometano (2 x 100 mi). Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron bajo vacío para proporcionar el compuesto del título (0.60 g, 97%).

Ejemplo 255D -[4-(4-Hidroxi-fenilsulfanil)-3-(7-metM-pirido[2,3-d]pirimidin-4- ilamino)-fenil]-3-trifluorometil-benzamida Una solución del producto del Ejemplo 10B (40.0 mg, 0.212 mmoles), y el producto del Ejemplo 255C (86.0 mg, 0.212 mmoles) en ácido acético (1 mi) se agitó en un baño de aceite pre-calentado a 130°C durante 20 minutos. La mezcla después se enfrió a temperatura ambiente, el ácido acético se removió bajo vacío, y el residuo resultante se purificó a través de HPLC con TFA para proporcionar el compuesto del título como una sal de ácido trif luoroacético (11 mg, 10%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm: 2.74 (s, 3H), 6.70 (d, J = 8.82 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.46 Hz, 3H), 7.64 (dd, J = 8.46, 2.21 Hz, 1H), 7.79 (t, J7.72 Hz, 2H), 7.93-8.07 (m, J = 6.62 Hz, 2H), 8.21-8.30 (m, 2H), 8.78 (s, 1H), 8.92 (d, J = 7.72 Hz, 1H), 9.79 (s, 1H), 10.67 (s, 1H), 11.17-11.50 (m, 1H) MS (ESI + ) m/z 548.2(M + H) + , (ESI-) m/z 546.2 (M-H)-.

Evaluación Biológica Los compuestos representativos de la invención se analizaron de acuerdo con los ensayos descritos a continuación. Se utilizaron aquí los siguientes acrónimos: IC50 50% de concentración inhibidora TC50 50% de concentración de toxicidad DMEM Medio Esencial Modificado con Dulbecco ARN ácido ribonucleico RT-PCR reacción de cadena de polimerasa de transcriptasa inversa SEAP fosfatasa alcalina secretada El genoma de virus de hepatitis C codifica una poliproteína grande, la cual después de procesamiento produce los componentes funcionales necesarios para sintetizar ARN de progenie. Las líneas de célula seleccionarles que producen niveles altos y sostenidos de ARN de HCV sub-genómico (replicones) han sido derivadas de células de hepatoma humano (Huh7) como se describe en Ikeda y otros, J. VIROLOGY, 76(6):2997-3006 (2002), y Blight y otros, SCIENCE, 290:1972-1974 (2000). El mecanismo de replicación de ARN en estas líneas de célula se considera idéntico a la replicación de ARN de HCV de longitud completa en hepatocitos infectados. Los compuestos de esta invención son inhibidores de replicación de ARN de HCV en sistemas de ensayo de replicón descritos a continuación.

Evaluación de los Inhibidores de HCV en Replicón de HCV Se evaluaron compuestos representativos de la invención para su efecto inhibidor en los replicones 1a y 1b del genotipo de HCV. También se evaluaron a través del ensayo de MTT para citotoxicidad a las células huésped. Las líneas de célula fueron mantenidas de acuerdo con los métodos descritos por Yi y otros, VIROLOGY, 304(2): 197-210 (2002).

A. Ensayo de ARN y Ensayo de SEAP El propósito de estos ensayos fue evaluar la eficiencia de los compuestos para inhibir la replicación de replicones 1a y 1b del genotipo de HCV in vitro. Se colocaron en placas células de replicón 1a y/o 1b del genotipo a 3-5 x 103 células por cavidad en una placa de 96 cavidades en un medio DMEM conteniendo suero de becerro fetal al 5%. Al día siguiente, el medio de cultivo se removió y se reemplazó con un medio fresco conteniendo ocho diluciones en serie del compuesto. El cultivo de control no tratado se trató en una forma idéntica excepto que no se agregó nada de inhibidor al medio. Las placas se incubaron en una incubadora de C02 a 37°C. En el día 4, se agregaron 100 µ? de regulador de pH de lisis (RTL) (Qiagen) a cada cavidad después de la remoción del cultivo. El ARN se purificó de acuerdo con las recomendaciones del fabricante (Qiagen RNAeasy) y se eluyó en 200 µ? DE AGUA. El nivel de ARN de HCV se cuantificó a partir de porciones (5 µ? de 200 µ?) del ARN purificado a través del método RT-PCR en tiempo real. Los iniciadores y sonda se derivaron de una secuencia específica en la Región 5' No traducida (5'UTR). La reacción de RT-PCR se realizó a 48°C durante 30 minutos, seguido por 40 ciclos fijados a 95°C, 15 s; 54°C, 30 s; y 72°C, 40 s. Alternativamente, se midió la actividad de SEAP en cada sobrenadante de cultivo después de cuatro días de incubación con el compuesto de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Se calculó el porcentaje de reducción de ARN de HCV o SEAP en presencia del compuesto y se calculó la concentración inhibidora al 50% (IC50) a través de un análisis de regresión no lineal utilizando el programa Prism (versión 4.0, software GraphPad, San Diego, CA). Cuando se probaron utilizando el método anterior, los compuestos representativos de la presente invención inhibieron la replicación del replicón de HCV inhibido con valores de IC50 en la escala de aproximadamente 0.3 nM a aproximadamente 100 µ?.

B. Ensayo de Citotoxicidad El propósito de este ensayo fue determinar la toxicidad de los compuestos en células huésped virales in vitro. Se midió la citotoxicidad de los compuestos utilizando un ensayo de proliferación/viabilidad de célula a base de enzima mitocondrial en células de replicón. En resumen, se colocaron en placas células de replicón de HCV a 3-5 x 103 células pro cavidad en una placa de 96 cavidades en un medio de DMEM conteniendo FCS al 5%. En el día 1, el medio de cultivo se removió y se reemplazó con un medio fresco conteniendo ocho diluciones en serie del compuesto. El cultivo de control no tratado se trató en una forma idéntica excepto que no se agregó ningún inhibidor al medio. Las placas se incubaron en una incubadora de C02 a 37°C. En el día 4, se agregó una solución de abastecimiento de la sal de tetrazolio, MTT (4 mg/ml en PBS, Sigma #cat. M 2128) a cada cavidad a 25 µ? por cavidad. Las placas se incubaron durante 4 horas más, se trataron con SDS al 20% más 0.02 N HCI a 50 µ? por cavidad para Usar las células. Después de una incubación durante la noche, se midió la densidad óptica leyendo las placas a longitudes de onda de 570/650 nm. Se calculó el porcentaje de reducción del color azul de formazan formado con relación al control y se calculó la concentración de toxicidad al 50% (TC50) a través de un análisis de regresión no lineal utilizando el programa Prism (versión 4.0, software GraphPad, San Diego, CA). Cuando se trataron utilizando el método anterior, los valores de TC50 de los compuestos representativos de la presente invención fueron mayores que los valores de IC50 correspondientes de estos compuestos.

Composiciones Farmacéuticas y Usos La presente invención modaliza composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la invención. Como un ejemplo no limitante, una composición farmacéutica de la presente invención comprende uno o más compuestos de esta invención, en donde cada compuesto se selecciona independientemente de las Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, VII o VIII. De preferencia, cada compuesto se selecciona independientemente de los Ejemplos 1 -255. La presente invención también modaliza composiciones farmacéuticas que comprenden sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, o profármacos de los compuestos de esta invención. Las sales farmacéuticamente aceptables pueden ser zwiteriones o derivarse de ácidos o bases inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente aceptables. De preferencia, una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la invención retiene la efectividad biológica del ácido o base libre del compuesto sin toxicidad indebida, irritación, o respuesta alérgica, tiene una relación de beneficio/riesgo razonable, y es efectiva para su uso pretendido y no biológicamente o de otra manera indeseable. Ejemplos no limitantes de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a los siguientes: acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencensulfonato, bisulfato, butirato, alcanforato, alcanforsulfonato, digluconato, ciclopentanpropionato, dodecilsulfato, etansulfonato, glucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxi-etansulfonato (isetionato), lactato, maleato, metansulfonato, nicotinato, 2-naftalensulfonato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, p-toluensulfonato y undecanoato. Los grupos que contienen nitrógeno básico también pueden ser cuaternizados con agentes tales como halogenuros de alquilo inferior (por ejemplo, cloruros, bromuros o yoduros de metilo, etilo, propilo o butilo), dialquil sulfatos (por ejemplo, dimetil, dietil, dibutil o diamil sulfatos), halogenuros de cadena larga (por ejemplo, cloruros, bromuros o yoduros de decilo, laurilo, miristilo o estearilo), halogenuros de aralquilo (por ejemplo, bromuros de bencilo o fenetilo). Otras sales que pueden ser utilizadas en la presente invención incluyen sales con metales alcalino o alcalinotérreos, tales como sodio, potasio, calcio o magnesio, o con bases orgánicas. Ejemplos de ácidos que pueden ser utilizados para formar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido succínico, ácido cítrico, u otros ácidos inorgánicos u orgánicos adecuados. La presente invención además modaliza composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención (o una sal, solvato o profármaco del mismo) y otro agente terapéutico. En un ejemplo no limitante, una composición farmacéutica de la presente invención incluye 1,2,3 ó más compuestos de la invención (o sales, solvatos o profármacos del mismo), y 1, 2, 3 o más agentes terapéuticos. A manera de ilustración y no de limitación, estos otros agentes terapéuticos pueden ser seleccionados de agentes antivirales (por ejemplo, agentes anti-VIH u otros agentes anti-HCV), ¡nmunomoduladores, agentes anti-cáncer o quimioterapéuticos, o agentes anti-inf lamatorios. Ejemplos específicos de estos otros agentes terapéuticos incluyen, pero no se limitan a, ribavirina; interferones (por ejemplo, IFN alfa 2a o 2b); inhibidores de proteasa; inmunosupresores; anticuerpos (por ejemplo, anticuerpos monoclonales o quiméricos terapéuticos); ARNsi antisentido; inhibidores de VIH; inhibidores de hepatitis B (HBV); agentes para probar cirrosis e inflamación en el hígado; IFN Omega (BioMedicines Inc., Emeryville, CA); inhibidor de proteasa de serina BILN-2061 (Boehringer Ingelheim Pharma KG, Ingelheim, Alemania); antiviral de Summetrel (endo Pharmaceuticals Holdings Inc., Chadds Ford, PA); Roferon A IFN-alfa 2a (F. Hoffmann-La Roche LTD, Basel, Suiza); Pegasys PEGilado IFN-alfa 2a (F. Hoffmann-La Roche LTD, Basel, Suiza); Pegays y Ribavirina PEGilada IFN-alfa 2a/ribavirina (F.

Hoffmann-La Roche LTD, Basel, Suiza); inmunosupresor de HCV IgG CellCept (F. Hoffmann-La Roche LTD, Basel, Suiza); IFN-alfa linfoblastoide Wellferon (GalxoSmithKIine pie, Uxbridge, UK); IFN-alfa 2b de albúmina Albuferon-alf a (Human Genome Sciences Inc., Rockville, MD); Levovirin ribaviridina (ICN Pharmaceuticals, Costa Mesa, CA); inhibidor de IDN-6556 caspase (Idun Pharmaceuticals Inc,. San Diego, CA); antif ibrótico IP-501 (Indevus Pharmaceuticals Inc., Lexington, MA); INF-gama Actimmune (InterMune Inc., Brisbaen, CA); Infergen A IFN alfacon-1 (InterMune Inc., Brisbaen, CA); ISIS 14803 antisentido (ISIS Pharmaceuticals Inc., Carlsbad, CA/Elan Pharmacueticals Inc., Nueva York, NY); inhibidor JTK-003 RdRp (Japan Tobacco Inc., Tokio, Japón); Pegasys y Ceplene PEGilado IFN-alfa 2a/modulador inmune (Maxim Pharmaceuticals Inc., San Diego, CA); modulador inmune Ceplene (Maxim Pharmaceuticals Inc., San Diego, CA); inmunosupresor HCV IgG Civacir (Nabi Biopharmaceuticals Inc., Boca Ratón, FL); Intron A y Zadaxin IFN-alfa 2b/alfa 1-timosin (RegeneRx Biopharmaceuticals Inc., Bethesda, MD/SciClone Pharmaceuticals Inc., San Mateo, CA); inhibidor de Levovirin IMPDH (Ribapharm Inc., Costa Mesa, CA); inhibidor de Viramidina IMPDH (Ribapharm Inc., Costa Mesa, CA); ribozima de Heptazima (Ribozyme Pharmaceuticals Inc., Boulder, CO); Intron A IFN-alfa 2b (Schering-Plough Corporation, Kenilworth, NJ); PEG-Intron PEGilado IFN-alfa 2b (Schering-Plough Corporation, Kenilworth, NJ); Rebetron IFN-alfa 2b/ribavirina (Schering-Plough Corporation, Kenilworth, NJ); Ribavirina (Schering-Plough Corporation, Kenilworth, NJ); PEG-Intron/Ribavirina PEGilado IFN-alfa 2b/ribavirina (Schering-Plough Corporation, Kenilworth, NJ); modulador inmune Zadazim (SciClone Pharmacueticals Inc., San Mateo, CA); Rebif IFN-beta 1a (Serono, Geneva, Suiza), IFN-beta y EMZ701 IFN-beta y EMZ701 (Transition Therapeutics Inc., Ontario, Canadá); inhibidor de T67 beta-tubulina (Tularik Inc., South San Francisco, CA); inhibidor de VX-497 IMPDH (Vértex Pharmaceuticals Inc., Cambridge, MA); inhibidor de proteasa de serina VX-950/LY-570310 (Vértex Pharmaceuticals Inc., Cambridge, MA/Eli Lilly and Co., Inc., Indianapolis, IN); IFN-alfa natural Omniferon (Viragen Inc., Plantatiom FL); anticuerpo monoclonal XTL-002 (XTL (de aquí en adelante compuesto SCH503034, Schering-Plough Co.); y aquí en adelante compuesto GS9137, Gilead Sciences, Inc., Foster City, CA). Cualquier otro agente8s) terapéutico deseable también puede ser incluido en una composición farmacéutica de la presente invención. En una modalidad, una composición farmacéutica de la presente invención comprende uno o más compuestos de la presente invención (o sales, solvatos o profármacos de los mismos), y uno o más de otros agentes antivirales. En otra modalidad, una composición farmacéutica de la presente invención comprende uno o más compuestos de la presente invención (o sales, solvatos o profármacos de los mismos), y uno o más de otros agentes anti-HCV. En un ejemplo, cada uno de los compuestos de la presente invención independientemente se selecciona de las Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, VII o VIII, o Ejemplos 1-255, y cada uno de los otros agentes anti-HCV se selecciona independientemente de inhibidores de polimerasa dependiente de ARN de HCV (por ejemplo, inhibidores de polimerasa de tipo nucleósido o no nucleósido), inhibidores de proteasa de HCV, o inhibidores de helicasa de HCV. En una modalidad más, una composición farmacéutica de la presente invención comprende uno o más compuestos de la presente invención (o sales, solvatos o profármacos de los mismos), y dos o más de otros inhibidores anti-HCV. Preferiblemente, cada compuesto de la presente invención se selecciona independientemente de las Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, VII o VIII, o Ejemplos 1-255. Los otros inhibidores anti-HCV pueden seleccionarse de la misma clase de inhibidor (por ejemplo, todos estos se seleccionan de inhibidores de polimerasa de ARN dependiente de ARN de HCV, o de inhibidores de proteasa de HCV), o se seleccionan de diferentes clases de inhibidor (por ejemplo, uno o más se seleccionan de un inhibidor de polimerasa de ARN dependiente de ARN de HCV y el otro u otros se seleccionan de inhibidores de proteasa de HCV).

En otra modalidad adicional, una composición farmacéutica de la presente invención comprende por lo menos un compuesto de la presente invención (o sales, solvatos o profármacos de los mismos), y al menos un inhibidor de polimerasa de ARN dependiente de ARN de HCV. Preferiblemente, cada compuesto de la presente invención se selecciona independientemente de las Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, VII o VIII, o Ejemplos 1-255. En otra modalidad, una composición farmacéutica de la presente invención comprende por lo menos un compuesto de la presente invención (o sales, solvatos o profármacos de los mismos), y al menos un inhibidor de proteasa de HCV. Preferiblemente, el compuesto de la presente invención se selecciona independientemente de las Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, VII o VIII, o Ejemplos 1-255. En otra modalidad más, una composición farmacéutica de la presente invención comprende por lo menos un compuesto de la presente invención (o sales, solvatos o profármacos de los mismos), y al menos un inhibidor de polimerasa de ARN dependiente de ARN de HCV, y al menos un inhibidor d proteasa de HCV. Preferiblemente, el compuesto de la presente invención se selecciona independientemente de las Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, VII o VIII, o Ejemplos 1 -255. En otra modalidad adicional, una composición farmacéutica de la presente invención comprende por lo menos un compuesto de la presente invención (o sales, solvatos o profármacos de los mismos), y dos o más agentes anti-HCV, cada uno de los cuales se selecciona independientemente de inhibidores de polimerasa de ARN dependiente de ARN de HCV o inhibidores de proteasa de HCV. Preferiblemente, el compuesto de la presente invención se selecciona independientemente de las Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, VII o VIII, o Ejemplos 1-255. En otra modalidad, una composición farmacéutica de la presente invención comprende por lo menos un compuesto de la presente invención (o sales, solvatos o profármacos de los mismos), y tres o más de otros agentes anti-HCV, cada uno de los cuales se selecciona independientemente de inhibidores de polimerasa de ARN dependiente de ARN de HCV o inhibidores de proteasa de HCV. Preferiblemente, el compuesto de la presente invención se selecciona independientemente de las Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, VII o VIII, o Ejemplos 1-255. Ejemplos no limitantes de inhibidores de polimerasa de ARN dependiente de ARN de HCV incluyen aquellos descritos en WO 0190121 (A2), US 6348587B1, WO 0160315, WO 0132153, EP 1162196A1 , y WO 0204425. Ejemplos no limitantes de inhibidores de proteasa de HCV incluyen BILN-2061, VX-950, y SCH503034. En otra modalidad, una composición farmacéutica de la presente invención comprende por lo menos un compuesto de la presente invención (o sales, solvatos o profármacos de los mismos), y uno o más de otros agentes antivirales, tales como agentes anti-HBV o anti-VIH. Ejemplos no limitantes de agentes anti-HBV incluyen adefovir, lamivudina, y tenofovir. Ejemplos no limitantes de fármacos anti-VIH incluyen ritonavir, lopinavir, nelfinavir, saquinavir, amprenavir, atazanavir, tipranavir, TMC-114, fosamprenavir, zidovudina, lamivudina, didanosina, estavudina, tenofovir, zalcitabina, abacavir, efavirenz, nevirapina, delavirdina, TMC-125, L-870812, S-1360, enfuvirtida, T-1249, y otros inhibidores de proteasa de VIH, transcriptasa inversa, integrasa o de fusión. Otros agentes antivirales deseables también pueden ser incluidos en una composición farmacéutica de la presente invención, como se aprecia por aquellos expertos en la técnica. En una modalidad, una composición farmacéutica de la presente invención comprende por lo menos un compuesto de la presente invención seleccionado de las Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, VII o VIII, o Ejemplos 1-255, o una sal, solvato o profármaco del mismo, y por lo menos un agente anti-HBV. En otra modalidad, una composición farmacéutica de la presente invención comprende por lo menos un compuesto de la presente invención seleccionado de las Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, VII o VIII, o Ejemplos 1-255, o una sal, solvato o profármaco del mismo, y por lo menos un agente antí-VIH. En otra modalidad más, una composición farmacéutica de la presente invención comprende por lo menos un compuesto de la presente invención seleccionado de las Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, VII o VIII, o Ejemplos 1-255, o una sal, solvato o profármaco del mismo, y por lo menos un agente anti-hepatitis A, anti-hepatitis D, anti-hepatitis E o anti-hepatitis G .

En otra modalidad adicional, una composición farmacéutica de la presente invención comprende por lo menos un compuesto de la presente invención seleccionado de las Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, VII o VIII, o Ejemplos 1-255, o una sal, solvato o profármaco del mismo, y por lo menos un agente adecuado para el tratamiento de inflamación de hígado. Una composición farmacéutica de la presente invención típicamente incluye un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. Ejemplos no limitantes de vehículos/excipientes farmacéuticamente aceptables incluyen azúcares (por ejemplo, lactosa, glucosa o sacarosa), almidones (por ejemplo, almidón de maíz o almidón de papa), celulosa o sus derivados (por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio, etilcelulosa o acetato de celulosa), aceites (por ejemplo, aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón, aceite de girasol, aceite de ajonjolí, aceite de oliva, aceite de maíz o aceite de soya), glicoles (por ejemplo, glicol polietilénico), agentes reguladores de pH (por ejemplo, hidróxido de magnesio o hidróxido de aluminio), agar, ácido algínico, tragacanto en polvo, malta, talco, mantequilla de cacao, agua libre de pirógeno, salina isotónica, solución de Ringer, etanol o soluciones reguladoras de pH de fosfato. También se pueden incluir en una composición farmacéutica de la presente invención, según apreciado por aquellos expertos en la técnica, lubricantes, agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de recubrimiento, edulcorantes, saborizantes o agentes proporcionadores de perfume, o antioxidantes.

Una composición farmacéutica de la presente invención puede ser administrada a un paciente con la necesidad de la misma a través de una variedad de rutas, tales como oral, parenteral, sublingual, rectal, tópicamente o a través de una aspersión para inhalación. La administración tópica puede involucrar el uso de administración transdérmica tal como parches transdérmicos o dispositivos de iontoforesis. La administración parenteral incluye, pero no se limita a, inyecciones subcutánea, intravenosa, intramuscular o intraesternal, y técnicas de infusión. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden ser formuladas basándose en sus rutas de administración utilizando métodos bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, una preparación inyectable estéril puede ser preparada como una suspensión acuosa u oleaginosa, inyectable estéril, utilizando agentes de dispersión o humectantes adecuados y agentes de suspensión. Los supositorios para administración rectal pueden ser preparados mezclando fármacos con un excipiente no irritante adecuado tal como mantequilla de cacao o glicoles polietilénicos, los cuales son sólidos a temperaturas ordinarias pero líquidos a la temperatura rectal y, por lo tanto, se fundirán en el recto y liberarán los fármacos. Las formas de dosis sólidas para administración oral pueden ser cápsulas, tabletas, pildoras, polvos o gránulos. En dichas formas de dosis sólidas, los compuestos activos pueden ser mezclados con al menos un diluyente inerte tal como sacarosa, lactosa o almidón. Las formas de dosis sólidas también pueden comprender otras substancias además de diluyentes inertes, tales como agentes lubricantes. En el caso de cápsulas, tabletas y pildoras, las formas de dosis también pueden comprender agentes reguladores de pH. Las tabletas y pildoras además pueden ser preparadas con recubrimientos entéricos. Las formas de dosis líquidas para administración oral pueden incluir emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes o elixires farmacéuticamente aceptables que contienen diluyentes inertes comúnmente utilizados en la técnica. Las formas de dosis líquidas también pueden comprender agentes humectantes, emulsíf ¡cantes, de suspensión, edulcorantes, saborizantes o proporcionadores de perfume. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención también pueden ser administradas en la forma de liposomas, como se describe en la patente de E.U.A. No. 6,703,403. La formulación de fármacos que son aplicables a la presente invención generalmente se discute en, por ejemplo, Hoover, John E., REM I NGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES ( ack Publishing Co., Easton, PA: 1975), y Lachman, L, eds., PHARMACEUTICALS DOSAGE FORMS (Marcel Decker, New York, N.Y., 1980). La presente invención además modaliza métodos para utilizar los compuestos de la presente invención (o sales, solvatos o profármacos de los mismos) para inhibir la replicación de HCV. En una modalidad, los métodos comprenden poner en contacto el virus de HCV con una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención (o sales, solvatos o profármacos de los mismos), inhibiendo así la replicacion del virus HCV. En otra modalidad, los métodos comprenden poner en contacto células infectadas con virus HCV con una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención (o sales, solvatos o profármacos de los mismos), inhibiendo asi la replicacion del virus HCV en las células. En otra modalidad más, los métodos comprenden poner en contacto el virus HCV o células infectadas con una cantidad efectiva de dos o más compuestos de la presente invención (o sales, solvatos o profármacos de los mismos), inhibiendo así la replicacion del virus HCV. Como se utiliza aquí, "inhibir" significa reducir significativamente, o abolir, la actividad que está siendo inhibida (por ejemplo, replicacion viral). En muchos casos, los compuestos representativos de la presente invención pueden reducir la replicacion del virus HCV (por ejemplo, en los ensayos de replicón de HCV como se describió anteriormente) por al menos un 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% o más. Los compuestos de la presente invención pueden inhibir todos los subtipos de HCV. Ejemplos de subtipos de HCV que son manejables para la presente invención incluyen, pero no se limitan a, genotipos 1, 2, 3, 4, 5 y 6 de HCV, incluyendo los genotipos 1a, 1b, 2a, 2b, 2c ó 3c de HCV. En una modalidad, un compuesto o compuestos de la presente invención (o sales, solvatos o profármacos de los mismos) se utilizan para inhibir la replicacion del genotipo 1a de HCV. En otra modalidad, un compuesto o compuestos de la presente invención (o sales, solvatos o profármacos de los mismos) se utilizan para inhibir la replicacion del genotipo 1b de HCV. En otra modalidad más, un compuesto ó compuestos de la presente invención (o sales, solvatos o profármacos de los mismos) se utilizan para inhibir la replicacion de los genotipos tanto 1a como 1 b de HCV. La presente invención también modaliza métodos para utilizar los compuestos de la presente invención (o sales, solvatos o profármacos de los mismos) para tratar infección por HCV. Estos métodos típicamente comprenden administrar una cantidad terapéuticamente de un compuesto de la presente invención (o una sal, solvato o profármaco de los mismos) a un paciente con HCV, reduciendo así el nivel viral de HCV en la sangre o hígado del paciente. Como se utiliza aquí, el término "tratar" se refiere a invertir, aliviar, inhibir el progreso de, o prevenir el trastorno o condición, o uno o más síntomas de dicho trastorno o condición a la cual dicho término se aplica. El término "tratamiento" se refiere al acto de tratar. En una modalidad, los métodos comprenden administrar una cantidad terapéutica efectiva de dos o más compuestos de la presente invención (o sales, solvatos o profármacos de los mismos) a un paciente con HCV, reduciendo así el nivel viral de HCV en la sangre o hígado del paciente. Preferiblemente, el compuesto(s) empleado en estos métodos tiene las Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, VII o VIII, o se selecciona de los Ejemplos 1-255, o es una sal, solvato o fármaco del mismo. En otro aspecto, la presente invención modaliza métodos para utilizar una composición farmacéutica de la presente invención para tratar una infección por HCV. Cualquier composición farmacéutica descrita aquí puede ser utilizada para este propósito. Estos métodos típicamente comprenden administrar una cantidad terapéutica efectiva de una composición farmacéutica de la presente invención a un paciente con HCV, reduciendo así el nivel viral de HCV en la sangre o hígado del paciente. Cuando la composición farmacéutica incluye otros agentes terapéuticos, también pueden tratar otras enfermedades, trastornos o condiciones en el paciente. En una modalidad, ta composición farmacéutica que se administra comprende por lo menos un compuesto de la presente invención seleccionado de las Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, VII o VIII), o de los Ejemplos 1 -255, o es una sal, solvato o fármaco del mismo, y por lo menos otro agente anti-HCV seleccionado de inhibidores de polimerasa de ARN dependiente de ARN de HCV, inhibidores de proteasa de HCV o inhibidores de helicasa de HCV. En otra modalidad, la composición farmacéutica que se administra comprende por lo menos un compuesto de la presente invención seleccionado de las Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, VII o VIII, o de los Ejemplos 1-255, o es una sal, solvato o fármaco del mismo, y por lo menos otros agentes anti-HCV, cada uno de los cuales se selecciona independientemente de inhibidores de polimerasa de ARN dependiente de ARN de HCV, inhibidores de proteasa de HCV o inhibidores de helicasa de HCV. En otra modalidad más, la composición farmacéutica que se administra comprende por lo menos un compuesto de la presente invención seleccionado de las Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, VII o VIII, o de los Ejemplos 1 -255, o es una sal, solvato o fármaco del mismo, y 1, 2 ó más inhibidores de polimerasa de ARN dependiente de ARN de HCV (por ejemplo aquellos descritos en WO 0190121 (A2), US 6348587 B1, WO 0160315, WO 0132153, EP 1162196 A1 y WO 0204425). En otra modalidad adicional, la composición farmacéutica que se administra comprende por lo menos un compuesto de la presente invención seleccionado de las Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, VII o VIII, o de los Ejemplos 1-255, o es una sal, solvato o fármaco del mismo, y 1, 2 ó más inhibidores de proteasa de HCV (por ejemplo, BILN-2061, VX-950 y SCH503034). En otra modalidad más, la composición farmacéutica que se administra comprende por lo menos un compuesto de la presente invención seleccionado de las Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, VII o VIII, o de los Ejemplos 1-255, o es una sal, solvato o fármaco del mismo, y por lo menos un agente anti-VIH, agentes anti-HBV, agentes antihepatitis A, agente anti-hepatitis D, agentes anti-hepatitis E, o agentes anti-hepatitis G. En otro aspecto más, la presente invención proporciona métodos para utilizar un compuesto(s) de la presente invención y otro agente(s) terapéutico para tratar infección por HCV. Los métodos comprenden administrar una cantidad terapéutica efectiva de un compuesto(s) de la presente invención y otro agente(s) terapéutico a un paciente con HCV, reduciendo así el nivel viral de HCV en la sangre o hígado del paciente. Cada compuesto de la presente invención de la presente invención (o una sal, solvato o profármaco del mismo) y el agente(s) terapéutico puede ser combinado en una sola formulación y se administra simultáneamente a la paciente. También pueden ser administrados simultáneamente pero en diferentes formulaciones. Además, pueden ser administrados secuencialmente. En una modalidad, el compuesto(s) de la presente invención que es administrado incluye uno o más compuestos seleccionados de las Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, VII o VIII, o de los Ejemplos 1-255, o es una sal, solvato o fármaco del mismo, y el otro agente(s) terapéutico que es administrado incluye uno o más agentes seleccionados de inhibidores de polimerasa de ARN dependiente de ARN de HCV, inhibidores de proteasa de HCV o inhibidores de helicasa de HCV. En otra modalidad, el compuesto(s) de la presente invención que es administrado incluye uno o más compuestos seleccionados de las Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, VII o VIII, o de los Ejemplos 1-255, o es una sal, solvato o fármaco del mismo, y el otro agente(s) terapéutico que es administrado incluye dos o más agentes seleccionados de inhibidores de polimerasa de ARN dependiente de ARN de HCV, inhibidores de proteasa de HCV o inhibidores de helicasa de HCV. En otra modalidad más, el compuesto(s) de la presente invención que es administrado incluye uno o más compuestos seleccionados de las Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, VII o VIII, o de los Ejemplos 1-255, o es una sal, solvato o fármaco del mismo, y el otro agente(s) terapéutico que es administrado incluye uno, dos o más inhibidores de polimerasa de ARN dependiente de ARN de HCV (por ejemplo, aquellos descritos en WO 0190121 (A2), US 6348587B1, WO 0160315, WO 0132153, EP1162196A1 y WO 0204425). En otra modalidad adicional, el compuesto(s) de la presente invención que es administrado incluye uno o más compuestos seleccionados de las Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, VII o VIII, o de los Ejemplos 1-255, o es una sal, solvato o fármaco del mismo, y el otro agente(s) terapéutico que es administrado incluye uno, dos o más inhibidores de proteasa de HCV (por ejemplo, BILN-2061 , VX-950 y SCH503034). Un compuesto de la presente invención (o una sal, solvato o profármaco del mismo) también puede ser co-administrado con otros fármacos deseados, tales como agentes anti-VIH, agentes anti-HBV, agentes anti-hepatitis A, agentes anti-hepatitis D, agentes anti-hepatitis E, agentes anti-hepatitis G, u otros fármacos antivirales. Un compuesto de la presente invención (o una sal, solvato o profármaco del mismo) puede ser administrado a un paciente en una sola dosis o dosis divididas. Una dosis diaria típica puede variar, sin limitación, de 0.1 a 200 mg/kg del peso del cuerpo, tal como 0.25 a 100 mg/kg del peso del cuerpo. Las composiciones de dosis individual pueden contener estas cantidades o sub-múltiplos de las mismas para formar la dosis diaria. Preferiblemente, cada dosis contiene una cantidad suficiente de un compuesto de la presente invención que sea efectiva para reducir la carga viral de HCV en la sangre o hígado del paciente. La cantidad del ingrediente activo, o los ingredientes activos que son combinados, para producir una forma de dosis individual puede variar dependiendo del huésped tratado y el modo particular de administración. Se deberá entender que el nivel de dosis específico para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso del cuerpo, salud en general, sexo, dieta, tiempo de administración, ruta de administración, velocidad de excreción, combinación de fármaco, y la severidad de la terapia que experimenta la enfermedad particular. En otro aspecto más, los compuestos de las Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, VII o VIII, o sus sales, estereoisómeros o tautómeros farmacéuticamente aceptables, pueden ser administrados como un solo agente farmacéutico, o utilizarse en combinación con uno o más de otros agentes, para tratar infecciones o síntomas asociados con otros virus que contienen ARN. El tratamiento o prevención de infección causada por virus que contienen ARN puede ser provisto a través de una terapia de combinación que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un primer agente anti-viral provisto por uno o más compuestos, o sales del mismo, de las Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, VII o VIII, junto con una cantidad terapéuticamente efectiva de un segundo agente provisto por uno o más compuestos seleccionados del grupo que consiste de otro agente anti-viral; un modulador inmune huésped; derivado de ¡nterferón, tal como interferón-alfa, i nterferón-alf a pegilado, interferón-beta, e interferón-gama; una citocina; una vacuna; un análogo de nucleósido; inhibidores de enzimas clave que dan como resultado disfunción de HCV, ejemplos de dichas enzimas son metaloproteasa de HCV, proteasa de serina de HCV, deshidrogenasa de monofosfato de inosina (IMPDH), y helicasa de HCV; inhibidores de proteínas de partícula viral tales como proteína NS4B de HCV, y proteína NS5a de HCV; y agentes que inhiben la función de HCV, tal como la entrada de HCV, ensamble de HCV, y egreso de HCV. También se incluyen vacunas que comprenden antigenos de HCV o combinaciones auxiliares de antígeno dirigidas contra HCV. Además se incluyen agentes que interactúan con componentes celulares huésped para bloquear la síntesis de proteína viral inhibiendo el paso de traducción iniciada por el sitio d entrada de ribosoma interno (IRES) de replicación viral de HCV o para bloquear la maduración de la partícula viral y liberación con agentes dirigidos hacia la familia de viroporina de proteínas de membrana tales como, por ejemplo, HCV P7. En una modalidad, la presente invención se dirige a un método para tratar o prevenir infección causada por un virus que contiene ARN que comprende administrar a un paciente con la necesidad de dicho tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de las Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, VII o VIII, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad, la presente invención se dirige a un método para tratar o prevenir infección causada por un virus que contiene ARN que comprende co-administrar a un paciente con la necesidad de dicho tratamiento, uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste de un modulador inmune huésped y un segundo agente antiviral, o una combinación de los mismos, con una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de las Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, VII o VIII, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad más, la presente invención se dirige a un método para tratar o prevenir infección causada por un virus que contiene ARN que comprende co-administrar a un paciente con la necesidad de dicho tratamiento, uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste de interferón-alfa, interferón-alfa pegilado, interferón-beta, interferón-gama, una citocina, una vacuna, y una vacuna que comprende un antígeno y un auxiliar, y un segundo agente antiviral, o una combinación de los mismos, con una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de las Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, VII o VIII, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad adicional, la presente invención se dirige a un método para tratar o prevenir infección causada por un virus que contiene ARN que comprende co-administrar a un paciente con la necesidad de dicho tratamiento, uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste de un modulador inmune huésped y un segundo agente antiviral que inhibe la replicación de HCV inhibiendo funciones celulares huésped asociadas con replicación viral, o una combinación de los mismos, con una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de las Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, VII o VIII, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad más, la presente invención se dirige a un método para tratar o prevenir infección causada por un virus que contiene ARN que comprende co-administrar a un paciente con la necesidad de dicho tratamiento, un agente o combinación de agentes que tratan o alivian síntomas de infección por HCV incluyendo cirrosis e inflamación del hígado, con una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de las Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, VII o VIII, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad, la presente invención se dirige a un método para tratar o prevenir infección causada por un virus que contiene ARN que comprende co-administrar a un paciente con la necesidad de dicho tratamiento, uno o más agentes que tratan pacientes con enfermedad causada por infección de hepatitis B (HBV), con una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de las Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, VII o VIII, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad adicional, la presente invención se dirige a un método para tratar o prevenir infección causada por un virus que contiene ARN que comprende co-administrar a un paciente con la necesidad de dicho tratamiento, uno o más agentes que tratan pacientes con enfermedad causada por infección por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH), con una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de las Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, VII o VIII), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La frase "terapia de combinación" (o "co-terapia"), pretende abarcar la administración de cada agente en una forma secuencial en un régimen que proporcionará efectos benéficos de la combinación de fármaco, y pretende también abarcar la co-administración de estos agentes en una forma substancialmente simultánea, tal como a través de ingestión oral o una cápsula individual teniendo una relación fija de estos agentes activos o ingestión de múltiples cápsulas separadas para cada agente. "Terapia de combinación" también incluirá la administración simultánea o secuencial a través de rutas oral, intravenosa, intramuscular u otras rutas parenterales en el cuerpo, incluyendo absorción directa a través de tejidos de membrana mucosa, como los encontrados en los pasajes de seños. La administración secuencial también incluye combinaciones de fármaco, en donde los agentes individuales pueden ser administrados a diferentes tiempos y/o diferentes rutas pero que actúan en combinación para proporcionar un efecto benéfico, por ejemplo, a través de co-acción de efectos farmacocinéticos o farmacodinámicos de cada agente. La presente invención también se refiere al uso de los compuestos de la invención, o sales, solvatos o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, para la fabricación de medicamentos para el tratamiento de HCV u otras infecciones virales. En una modalidad, la presente invención se refiere al uso de compuestos de la presente invención seleccionados de las Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, VII o VIII, o una sal, solvato o profármaco de los mismos, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de infección por HCV. En otra modalidad, la presente invención se refiere al uso de dos o más compuestos de la presente invención (o sales, solvatos o profármacos de los mismos) para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de infección por HCV, en donde cada uno de los dos o más compuestos independientemente se selecciona de las Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, VII o VIII. En otra modalidad más, la presente invención modaliza el uso de por lo menos un compuesto de la presente invención (o una sal, solvato o profármaco del mismo) y por lo menos un agente terapéutico adicional para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de infección por HCV. Preferiblemente, el compuesto(s) de la presente invención se selecciona de las Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, VII o VIII), y el agente(s) terapéutico adicional puede ser seleccionado, a manera de ilustración y no de limitación, de agentes antivirales (por ejemplo, agentes anti-VIH u otros agentes anti-HCV), inmunomoduladores, agentes anti-cáncer o quimioterapéuticos, y agentes anti-inflamatorios. Ejemplos específicos de agentes terapéuticos adicionales incluyen, pero no se limitan a, ribavirina; interferones (por ejemplo, IFN alfa 2a o 2b); inhibidores de proteasa; inmunosupresores; anticuerpos (por ejemplo, anticuerpos monoclonales o quiméricos terapéuticos); antisentido o ARNsi; inhibidores de VIH; inhibidores de hepatitis B (HBV); agentes para el tratamiento de cirrosis e inflamación del hígado; Omega IFN (BioMedicines Inc., Emeryville, CA); inhibidor de proteasa de serina BILN-2061 (Boehringer Ingelheim Pharma KG, Ingelheim, Alemania); antiviral de Summetrel (endo Pharmaceuticals Holdings Inc., Chadds Ford, PA); Roferon A IFN-alfa 2a (F. Hoffmann-La Roche LTD, Basel, Suiza); Pegasys PEGilado IFN-alfa 2a (F. Hoffmann-La Roche LTD, Basel, Suiza); Pegays y Ribavirina PEGilada IFN-alfa 2a/ribavirina (F. Hoffmann-La Roche LTD, Basel, Suiza); inmunosupresor de HCV IgG CelICept (F. Hoffmann-La Roche LTD, Basel, Suiza); IFN-alfa linfoblastoide Wellferon (GalxoSmithKIine pie, Uxbridge, UK); IFN-alfa 2b de albúmina Albuferon-alfa (Human Genome Sciences Inc., Rockville, MD); Levovirin ribaviridina (ICN Pharmaceuticals, Costa Mesa, CA); inhibidor de IDN-6556 caspase (Idun Pharmaceuticals Inc,. San Diego, CA); antifibrótico IP-501 (Indevus Pharmaceuticals Inc., Lexington, MA); INF-gama Actimmune (InterMune Inc., Brisbaen, CA); Infergen A IFN alfacon-1 (InterMune Inc., Brisbaen, CA); ISIS 14803 antisentido (ISIS Pharmaceuticals Inc., Carlsbad, CA/Elan Pharmacueticals Inc., Nueva York, Y); inhibidor JTK-003 RdRp (Japan Tobacco Inc., Tokio, Japón); Pegasys y Ceplene PEGilado IFN-alfa 2a/modulador inmune (Maxim Pharmaceuticals Inc., San Diego, CA); modulador inmune Ceplene (Maxim Pharmaceuticals Inc., San Diego, CA); inmunosupresor HCV IgG Civacir (Nabi Biopharmaceuticals Inc., Boca Ratón, FL); Intron A y Zadaxin IFN-alfa 2b/alfa 1-timosin (RegeneRx Biopharmaceuticals Inc., Bethesda, MD/SciClone Pharmaceuticals Inc., San Mateo, CA); inhibidor de Levovirin IMPDH (Ribapharm Inc., Costa Mesa, CA); inhibidor de Viramidina IMPDH (Ribapharm Inc., Costa Mesa, CA); ribozima de Heptazima (Ribozyme Pharmaceuticals Inc., Boulder, CO); Intron A IFN-alfa 2b (Schering-Plough Corporation, Kenilworth, NJ); PEG-Intron PEGilado IFN-alfa 2b (Schering-Plough Corporation, Kenilworth, NJ); Rebetron IFN-alfa 2b/ribavirina (Schering-Plough Corporation, Kenilworth, NJ); Ribavirina (Schering-Plough Corporation, Kenilworth, NJ); PEG-Intron/Ribavirina PEGilado IFN-alfa 2b/ribavirina (Schering-Plough Corporation, Kenilworth, NJ); modulador inmune Zadazim (SciClone Pharmacueticals Inc., San Mateo, CA); Rebif IFN-beta 1a (Serono, Geneva, Suiza), IFN-beta y EMZ701 IFN-beta y EMZ701 (Transition Therapeutics Inc., Ontario, Canadá); inhibidor de T67 beta-tubulina (Tularik Inc., South San Francisco, CA); inhibidor de VX-497 IMPDH (Vértex Pharmaceuticals Inc., Cambridge, MA); inhibidor de proteasa de serina VX-9507LY-570310 (Vértex Pharmaceuticals Inc., Cambridge, MA/Eli Lilly and Co., Inc., Indianapolis, IN); IFN-alfa natural Omniferon (Viragen Inc., Plantatiom FL); anticuerpo monoclonal XTL-002 (XTL Biopharmaceuticals); compuesto VX-950 (Vértex Pharmaceuticals Inc.); compuesto SCH503034 (Schering-Plough Co.); y compuesto GS9137 (Gilead Sciences, Inc., Foster City, CA). En otra modalidad más, la presente invención modaliza el uso de por lo menos un compuesto de la presente invención (o una sal, soivato o profármaco del mismo) y por lo menos un agente anti-viral adicional para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de infección viral. Preferiblemente, el compuesto(s) de la presente invención se selecciona de las Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, VII o VIII, y el agente(s) antiviral adicional puede ser seleccionado, sin limitación, de agentes anti-HCV o anti-VIH. En un ejemplo, la presente invención modaliza el uso de por lo menos un compuesto de la presente invención seleccionado de las Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, VII o VIII) (o una sal, solvato o profármaco del mismo), y por lo menos un agente anti-HCV adicional para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de infección por HCV. Ejemplos no limitantes de agentes anti-HCV incluyen inhibidores de polimerasa de ARN dependiente de ARN de HCV (por ejemplo, inhibidores de polimerasa de tipo nucleósido o no nucleósido) o inhibidores de proteasa de HCV. En otro ejemplo, la presente invención modaliza el uso de por lo menos un compuesto de la presente invención seleccionado de las Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, VII o VIII (o una sal, solvato o profármaco del mismo), y por lo menos dos o más agentes anti-HCV adicionales para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de infección por HCV. Cada uno de los agentes anti-HCV adicionales pueden ser independientemente seleccionados de inhibidores de polimerasa de ARN dependiente de ARN de HCV o inhibidores de proteasa de HCV. En otra modalidad adicional, la presente invención modaliza el uso de por lo menos un compuesto de la presente invención seleccionado de las Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, VII o VIII (o una sal, solvato o profármaco del mismo), y por lo menos un agente anti-VIH para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de infección por HCV o VIH. En otra modalidad más, la presente invención modaliza el uso de por lo menos un compuesto de la presente invención seleccionado de las Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, VII o VIII (o una sal, solvato o profármaco del mismo), y por lo menos un agente anti-hepatitis A, anti-hepatitis B, anti-hepatitis D, anti-hepatitis E o anti-hepatitis G para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de hepatitis viral. En una modalidad adicional, la presente invención modaliza el uso de por lo menos un compuesto de la presente invención seleccionado de las Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, VII o VIII (o una sal, solvato o profármaco del mismo), y por lo menos un agente para tratar inflamación del hígado, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de hepatitis C. La descripción anterior de la presente invención proporciona la ilustración y la descripción, pero no pretende ser exhaustiva o limitar la invención a lo precisamente descrito. Son posibles modificaciones y variaciones en vista de las enseñanzas anteriores o pueden adquirirse a partir de la práctica de la invención. De esta manera, se debe observar que el alcance de la invención se define por las reivindicaciones y sus equivalentes.

Claims (20)

REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto, un tautómero del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o tautómero, en donde el compuesto tiene la Fórmula I, en donde: I A y B se seleccionan cada uno independientemente de carbociclilo o heterociclilo, y cada de manera independiente está substituido con uno o más de R18, en donde R18 independientemente se selecciona del grupo que consiste de halógeno, oxo, tioxo, hidroxi, mercapto, nitro, ciano, amino, carboxi, formilo, fosfato, azido, alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, -Ls-0-Rs, -Ls-S-Rs, -Ls-C(0)Rs, -Ls-OC(0)Rs, -Ls-C(0)ORs, -LS-N(RSRS ), -Ls-C( = NRs)Rs', -Ls-S(0)Rs, -Ls-S02Rs, -Ls-C(0)N(RsRs'), -Ls-N(Rs)C(0)RS', -Ls-C( = NRS)N(RS-Rs"). -Ls- N ( Rs ) C( = N Rs) RS' , -Ls-N(Rs)C(0)N(Rs.Rs ¦¦). -Ls-N(Rs)S02Rs., -Ls-S02N(RsRs ), y -Ls-N(Rs)S02N(Rs Rs ); W, y W2, cada uno se selecciona de N o C(R33); Z es un enlace, -CR41R41 - o -NR41-, en donde R41 y R41 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo y alquinilo; R10 y R33 se seleccionan independientemente en cada ocurrencia del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, oxo, tioxo, hidroxi, mercapto, nitro, ciano, amino, carboxi, formilo, fosfato, azido, alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, -Ls-0-Rs, -Ls-S-Rs, - Ls-C(0)Rs, -Ls-OC(0)Rs, -Ls-C(0)ORs, -Ls-N(RSRS ), -LS-C( = NRS)RS-, -Ls-S(0)Rs, -Ls-S02Rs, -Ls-C(0)N(RsRs ) , -Ls-N(Rs)C(0)Rs-, -Ls-C( = NRs)N(Rs Rs '), -Ls- N(Rs-)C( = NRs)Rs ··, -Ls-N(Rs)C(0)N(Rs.Rs-). -Ls-N (Rs)S02Rs-, -Ls-S02N(RsRs ), -Ls-N(Rs)S02N(Rs Rs' ¦). -LE-Q-LE -(carbociclilo de C3-C18) y -LE-Q-LE-(heterociclilo de M3-M18); X se selecciona del grupo que consiste de un enlace, -Ls-0-, -Ls-S-, -Ls-C(O)-, -Ls-N(RS)-, - Ls-N(Rs)C(0)-, -Ls-C(0)N (Rs)-, -Ls-N(Rs)C(0)0-, -Ls-OC(0)N(Rs) -Ls-N(Rs)C(0)N(Rs )-, -Ls-C( = NRS)N(RS )-, -Ls-N(RS )C( = NRS)-, -Ls-S(0)-, -Ls-S02-, -Ls-C(0)0-y -Ls-OC(O)-; R22 es carbociclilo o heterociclilo, y está opcionalmente substituido con uno o más de R26, en donde R26 se selecciona independientemente en cada ocurrencia del grupo que consiste de halógeno, oxo, tioxo, hidroxi, mercapto, nitro, ciano, amino, carboxi, formilo, fosfato, azido, alquilo, alquenilo, alquinilo, -Ls-0-Rs, -Ls-S-Rs, -Ls-C(0)Rs, -Ls-OC(0)Rs, -Ls-C(0)ORs, -LS-N(RSRS'), -Ls- C( = NRs)Rs', -Ls-S(0)Rs, -Ls-S02Rs, -Ls-C(0)N(RsRs ), -Ls-N(Rs)C(0)RS', -Ls-C( = NRs)N(RS'Rs"). -Ls-N(Rs-)C( = NRs)Rs", -Ls-N(Rs)C(0)N(Rs-Rs-). -Ls-N = C(NRsRs')(NRsRs ¦), -Ls-N(Rs)S02RS', -Ls-S02N(RSRs ), -Ls-N(Rs)S02N(Rs-Rs- ¦). - LE-Q-LE-(carbociclilo de C3 -C18) y -LE-Q-LE'-(heterociclilo de M3-M18); o R22 es alquilo, alquenilo o alquinilo, y está opcionalmente substituido con uno o más de R26; o R22 es hidrógeno; Y se selecciona del grupo que consiste de un enlace, -O-, -C(O)-, -S(0)2-, -S(O)-, -OS(0)2-, - OS(O)-, -C(0)0-, -OC(O)-, -OC(0)0-, -C(0)N(R15)-, -N(R15)C(0), -C(0)N(R15)0-, - N(R15)C(0)0-, -C(0)N(R15)N(R15'), -S-, -C(S)-, -C(S)0-, -OC(S)-, -C(S)N(R15), -N(R15)-, -N(R15)C(S)-, -N(R15)S(0)-, -N(R15)S(0)2-, -S(0)2N(R15)-, S(0)N(R15), -C(S)N(R 5)0-, y -C(S)N(R S)N(R15')-, en donde R15 y R15> se seleccionan independientemente en cada ocurrencia del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo y alquinilo; R50 es — L1 — A1, en donde A1 se selecciona del grupo que consiste de carbociclilo, heterociclilo, alquilo, alquenilo y alquinilo, y L1 se selecciona del grupo que consiste de un enlace, alquileno, alquenileno y alquinileno, en donde A1 está opcionalmente substituido con uno o más de R30, y R30 se selecciona independientemente en cada ocurrencia del grupo que consiste de halógeno, oxo, tioxo, hidroxi, mercapto, nitro, ciano, amino, carboxi, formilo, fosfato, azido, alquilo, alquenilo, alquinilo, -Ls-0-Rs, -Ls-S-Rs, -Ls-C(0)Rs, -Ls-OC(0)Rs, -Ls-C(0)ORs, -LS-N(RSRS-). -Ls-C( = NRs)Rs-, -Ls-S(0)Rs, -Ls-S02Rs, -Ls-C(0)N(RsRs ), -Ls- N(Rs)C(0)Rs , -Ls-C( = NRs)N(RS'Rs"). -Ls-N(RS')C( = NRs)Rs", -Ls-N(RS)C(0)N(RS'-RS"). -LS-N(RS)S02RS'-, -LS-S02N(RsRs ) , -LS-N(RS)S02N(Rs RS"), -LE-Q-LE-(carbociclilo de C3-Ci8) y -L£-Q-LE — (heterociclilo de M3-M,8), y en donde L1 está opcionalmente substituido con uno o más de R38, y R38 se selecciona independientemente en cada ocurrencia del grupo que consiste de halógeno, oxo, tioxo, hidroxi, mercapto, nitro, ciano, amino, carboxi, formilo, fosfato, azido, alcoxi, tioalcoxi, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilamino, alcoxicarbonilamino, -Ls-0-Rs, -Ls-S-Rs, -Ls-C(0)Rs, -Ls-OC(0)Rs, -Ls-C(0)ORs, -Ls-N(RsRs'), -Ls-C( = NRs)Rs , -Ls-S(0)Rs, -Ls-S02Rs, -Ls-C(0)N(RsRs ), -Ls-N(Rs)C(0)RS', -Ls-C( = NRs)N(Rs Rs ), -Ls-N(Rs.)C( = NRs)Rs ·, -Ls-N(Rs)C(0)N(Rs Rs"), -Ls-N(Rs)S02Rs , -Ls-S02N(RsRs ) , -Ls-N(Rs)S02N(Rs Rs"). carbociclilo, heterociclilo, carbociclilalquilo , heterociclilalquilo, -LE-Q-LE. -(carbociclilo de C3-Ci8) y — LE-Q-LE-(heterociclilo de M3-M18); Ls se selecciona independientemente en cada ocurrencia del grupo que consiste de un enlace, alquileno, alquenileno y alquinileno; Rs, Rs1 y Rs" se seleccionan independientemente en cada ocurrencia del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, tioalcoxi, alcoxialquilo, alcoxialcoxialquilo, tioalcoxialquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilcarboniloxi, alquilcarboniloxialquilo, alquilamino, alquilaminoalquilo, alcoxicarbonilamino y alcoxicarbonilaminoalquilo; LE y LE' se seleccionan independientemente en cada ocurrencia del grupo que consiste de un enlace, alquileno, alquenileno y alquinileno; Q se selecciona independientemente en cada ocurrencia del grupo que consiste de un enlace, alquileno, alquenileno, alquinileno, -S-, -O-, -C(O)-, -N(RS)-, -N(Rs)C(0), -C(0)N(Rs)-, - N(Rs)C(0)0-, -OC(0)N(Rs)-, -N(Rs)C(0)N(Rs )-, -C( = NRS)N(RS )-, -N(RS )C( = NRS)-, -S(O)-, -S02-, -0-S02-, -S02-0-, -O-S(O), -S(0)-0-, -C(0)0- y -OC(O); R10, R15, R15', R18, R26, R30, R33, R35, R38, R41, y R41 están en forma independiente opcionalmente substituidos en cada ocurrencia con al menos un substituyente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, oxo, tioxo, hidroxi, mercapto, nitro, ciano, amino, carboxi, formilo, fosfato y azido; y cada porción carbociclilo de C3-C18 y heterociclilo de M3-M18 en -LE-Q-LE'-(carbociclilo de C3-C18) y -LE-Q-LE -(heterociclilo de M3-M18) está en forma independiente opcionalmente substituida en cada ocurrencia con al menos un substituyente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, oxo, tioxo, hidroxi, mercapto, nitro, ciano, amino, carboxi, formilo, fosfato, azido, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, tioalcoxi, alcoxialquilo, tioalcoxialquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilcarboniloxi, alquilcarboniloxialquilo, alquilamino, alquilaminoalquilo, alcoxicarbonilamino, y alcoxicarbonilaminoalquilo.

2.- El compuesto, tautómero o sal de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde: A y B se seleccionan independientemente de un carbociclilo de C Cn o hete roci el i lo de M - 4 , y están opcionalmente substituidod con uno o más de R18, en donde R 8 se selecciona independientemente en cada ocurrencia del grupo que consiste de halógeno, oxo, tioxo, hidroxi, mercapto, nitro, ciano, amino, carboxi, formilo, fosfato, azido, alquilo de d-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, carbociclilo de C3-C6, heterociel i lo de M3- 6, -Ls-0-Rs, -Ls-S-Rs, -Ls-C(0)Rs. -Ls-OC(0)Rs, -Ls-C(0)ORs, -LS-N(RSRS ), -Ls-C( = NRs)Rs', -Ls-S(0)Rs. -Ls-S02Rs, -Ls-C(0)N(RsRs.), -Ls-N(Rs)C(0)RS', -Ls-C( = NRs)N(Rs'Rs' . -LS-N(RS )C( = NRS)RS ·, -Ls-N(Rs)C(0)N(Rs-Rs ¦¦). -Ls-N(Rs)S02Rs., -Ls-S02N(RsRs ), y -Ls-N(Rs)S02N(RS'Rs ¦¦); W, y W2 cada uno se selecciona de N o C(R33); Z es un enlace, -CR 1R41 - o -NR41-, en donde R41 y R41 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6 y alquinilo de C2-C6; R10 y R33 se seleccionan independientemente en cada ocurrencia del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, oxo, tioxo, hidroxi, mercapto, nitro, ciano, amino, carboxi, formilo, fosfato, azido, alquilo de ^-Ce, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, carbociclilo de C3-C6, heterociclilo de M3-M6, -Ls-0-Rs, -Ls-S-Rs, -Ls-C(0)Rs, -Ls-OC(0)Rs, -Ls-C(0)ORs, -Ls-N(RsRs , -Ls- C( = NRs)Rs-, -Ls-S(0)Rs, -Ls-S02Rs, -Ls-C(0)N(RsRs ), -Ls-N(Rs)C(0)Rs., -Ls-C( = NRs)N(Rs.Rs ), -Ls- N(Rs-)C( = NRs)Rs", -Ls-N(Rs)C(0)N(Rs Rs ), -Ls-N(Rs)S02Rs-, -Ls-S02N(RsRs'), -Ls-N(Rs)S02N(Rs Rs ¦·), -LE-Q-LE-(carbociclilo de C3-Ci8) y -LE-Q-LE-(heterociclilo de M3- 18); X se selecciona del grupo que consiste de un enlace, -Ls-0-, -Ls-S-, -Ls-C(O)-, -Ls-N(RS)-, - Ls-N(Rs)C(0)-, -Ls-C(0)N(Rs)-, -Ls-N(Rs)C(0)0-, -l_s-OC(0)N(Rs) -Ls-N(Rs)C(0)N(Rs )-, -Ls-C( = NRs)N(Rs )-, -Ls-N(RS')C( = NRs)-, -Ls-S(0)-, -Ls-S02-, -Ls-C(0)0-y -Ls-OC(0)-; R22 es carbociclilo de C4-Cn o heterociclilo de M4-Mn, y está opcionalmente substituido con uno o más de R26, en donde R26 se selecciona independientemente en cada ocurrencia del grupo que consiste de halógeno, oxo, tioxo, hidroxi, mercapto, nitro, ciano, amino, carboxi, formilo, fosfato, azido, alquilo de C^-Ce, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6l, -Ls-0-Rs, -Ls-S-Rs, -Ls-C(0)Rs, -Ls-OC(0)Rs, -Ls-C(0)ORs, -LS-N(RSRS.), - Ls-C ( = N Rs) Rs , -Ls-S(0)Rs, -Ls-S02Rs, -Ls-C(0)N(RsRs ), -Ls- N(Rs)C(0)Rs-, -Ls-C( = NRs)N(Rs-Rs"). -Ls-N(Rs.)C( = NRs)Rs", -Ls-N(Rs)C(0)N(RS'Rs ·¦), -Ls-N = C(NRsRs')(NRsRs'), -Ls-N(Rs)S02RS', -Ls-S02N(RSRs ), -Ls-N(Rs)S02N(Rs Rs ¦¦). - LE-Q-LE-(carbociclilo de C3 -C18) y -LE-Q-LE-( heteroci el i I o de M3-Mi8); o R22 es alquilo de C -C6, alquenilo de C2-C6, o alquinilo de C2-C6, y está opcionalmente substituido con uno o más de R26; o R22 es hidrógeno; Y se selecciona del grupo que consiste de un enlace, -Ls-0-, -Ls-C(O)-, -Ls-S(0)2-, -Ls-S(O)-, -Ls-OS(0)2-, -Ls-OS(0)-, -Ls-C(0)0, -Ls-OC(O)-, -Ls-OC(0)0-, -Ls-C(0)N(R15)-, -Ls-N(R15)C(0), -Ls-C(0)N(R 5)0-, -Ls-N(R15)C(0)0-, - Ls-C (O) N ( R 15) N ( R 15 ) , -Ls-S-, -Ls-C(S)-, -Ls-C(S)0-, -Ls-OC(S)-, - Ls-C ( S) N ( 5) , -LS-N(R15)-, -LS-N(R 5)C(S)-, -Ls-N(R 5)S(0)-, -Ls- (R 15) S(0)2-, -Ls-S(0)2N(R15)-, -Ls-S(0)N(R15), -Ls-C(S)N(R )0-, y -LS-C(S)N(R1S)N(R15')-, en donde R15 y R15 se seleccionan independientemente en cada ocurrencia del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, y alquinilo de C2-C6; R50 es — L1 — A1, en donde A1 se selecciona del grupo que consiste de carbociclilo de C4-Cn, heterociclilo de M4-Mn, alquilo, alquenilo y alquinilo, y L1 se selecciona del grupo que consiste de un enlace, alquileno, alquenileno y alquinileno, en donde A1 está opcionalmente substituido con uno o más de R30, y R30 se selecciona independientemente en cada ocurrencia del grupo que consiste de halógeno, oxo, tioxo, hidroxi, mercapto, nitro, ciano, amino, carboxi, formilo, fosfato, azido, alquilo de alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, -Ls-O-Rs, -Ls-S-Rs, -Ls-C(0)Rs, -Ls-OC(0)Rs, -Ls-C(0)ORs, -Ls-N(RSRs ), -LS-C( = NRS)RS-, -Ls-S(0)Rs, -Ls-S02Rs, -Ls-C(0)N(Rs S'). -Ls- N(Rs)C(0)Rs , -LS-C( = NRS)N(RS Rs ), -Ls-N(Rs-)C( = NRs)Rs-, -Ls-N(RS)C(0)N(RS'-Rs ·), -LS-N(RS)S02RS'-, -LS-S02N(RsRs ), -LS-N(RS)S02N(Rs RS"), -LE-Q-LE-(carbociclilo de C3-C18) y -LE-Q-LE - (heterociclilo de M3-M,8) , y en donde L1 está opcionalmente substituido con uno o más de R38, y R38 se selecciona independientemente en cada ocurrencia del grupo que consiste de halógeno, oxo, tioxo, hidroxi, mercapto, nitro, ciano, amino, carboxi, formilo, fosfato, azido, alcoxi de Ci-C6, tioalcoxi de d-C6, alquilcarbonilo de d-C6, alcoxicarbonilo de Ci-C6, alquilcarboniloxi de Ci-C6, alquilamino de d-C6, alcoxicarbonilamino de d-C6, -Ls-0-Rs, -Ls-S-Rs, -Ls-C(0)Rs, -Ls-OC(0)Rs, -Ls-C(0)ORs, -Ls-N(RsRs ), -LS-C( = NRS)RS., -Ls-S(0)Rs, -Ls-S02Rs, -Ls-C(0)N(RsRs ), -Ls-N(Rs)C(0)Rs , -LS-C( = NRS)N(RS Rs. ), -LS-N(RS )C( = NRS)RS-, -Ls-N(Rs)C(0)N(Rs Rs"), -Ls-N(Rs)S02RS', -Ls-S02N(RsRs ) , -Ls-N(Rs)S02N(Rs Rs ·), carbociclilo, heterociclilo, carbociclilalquilo de d-C6, heterociclilalquilo de ^-Ce, -LE-Q-LE. -(carbociclilo de C3-C18) y — LE-Q-LE -(heterociclilo de M3-M18); Ls se selecciona independientemente en cada ocurrencia del grupo que consiste de un enlace, alquileno de C^-Ce, alquenileno de C2-C6 y alquinileno de C2-C6; Rs, Rs1 y Rs1' se seleccionan independientemente en cada ocurrencia del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de d-Ce, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, alcoxi de C^-Cñl tioalcoxi de d-Ce, alcoxi de d-Ce-alquilo de C,-C6, alcoxi de d-C6-alcoxi de d-C6-alquilo de Ci- e, tioalcoxi de C!-Ce-alquilo de Ci-C6, alquilcarbonilo de d-C6, alquilcarbonilo de d-C6-alquilo de C^-C6, alcoxicarbonilo de CrC6, alcoxicarbonilo de C,-C6 -alquilo de d-C6, alquilcarboniloxi de Ci-C6, alquilcarboniloxi de d-d-alquilo de Ci-C6, alquilamino de C!-Ce, alquilamino de d-C6-alquilo de Ci-C6, alcoxicarbonilamino de ?,-?ß y alcoxicarbonilamino de d-C6-alquilo de d-Ce; LE y · se seleccionan independientemente en cada ocurrencia del grupo que consiste de un enlace, alquileno de d-C6, alquenileno de C2-C6 y alquinileno de C2-C6; Q se selecciona independientemente en cada ocurrencia del grupo que consiste de un enlace, alquileno de Ci-C6, alquenileno de d-d, alquinileno de C2-C6, -S-, -O-, -C(O)-, -N(RS)-, -N(Rs)C(0), -C(0)N(Rs)-, -N(Rs)C(0)0-, -OC(0)N(Rs)-, -N(Rs)C(0)N(Rs )-, -C( = NRS)N(RS')-, -N(RS.)C( = NRS)-, -S(O)-, -S02-, -0-S02-, -S02-0-, -O-S(O), -S(0)-0-, -C(0)0- y -OC(O); R10, R15, R15', R18, R26, R30, R33, R35, R38, R41, y R41 están en forma independiente opcionalmente substituidos en cada ocurrencia con al menos un substituyente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, oxo, tioxo, hidroxi, mercapto, nitro, ciano, amino, carboxi, formilo, fosfato y azido; y cada porción carbociclilo de C3-C18 y heterociclilo de M3-M18 en -LE-Q-LE.-(carbociclilo de C3-C18) y -LE-Q-LE -(heterociclilo de M3-M18) está en forma independiente opcionalmente substituida en cada ocurrencia con al menos un substituyente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, oxo, tioxo, hidroxi, mercapto, nitro, ciano, amino, carboxi, formilo, fosfato, azido, alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, alcoxi de d-d, tioalcoxi de Ci-C6, alcoxi de Ci-C6-alquilo de Ci-C6, tioalcoxi de d-d-alquilo de Ci-C6, alquilcarbonilo de d-d, alquilcarbonilo de d -C6-alquilo de d-d, alcoxicarbonilo de d-d, alcoxicarbonilo de d-d-alquilo de d-d, alquilcarboniloxi de d-d, alquilcarboniloxi de d-d-alquilo de Ci-C6, alquilamino de C-,-C6, alquilamino de Ci-C6-alquilo de C^-C6, alcoxicarbonilamino de C-i-C6, y alcoxicarbonilamino de d-C6-alquilo de CrC6.

3. - El compuesto, tautómero o sal de acuerdo con la reivindicación 1, en donde: Y es -L,-0-, -Ls-S- o -LS-N(R15); y A1 es carbociclilo de C4-C o heterociclilo de 4- n y está opcionalmente substituido con uno o más de R30.

4. - El compuesto, tautómero o sal de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-3, en donde A y B se selecciona cada uno independientemente de carbociclilo de C5-C6 o heterociclilo de M5-M6 y están cada uno en forma independiente opcionalmente substituido con uno más de R18.

5. - El compuesto, tautómero o sal de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-4, en donde W, y W2 son N, y Z es -NR41-.

6. - El compuesto, tautómero o sal de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-5, en donde X es -O- o -S-, y R22 es carbociclilo de C5-C6 o heterociclilo de 5-M6 y está opcionalmente substituido con uno o más de R26.

7.- El compuesto, tautómero o sal de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-6, en donde la porción selecciona del grupo que consiste de en donde Q es N o C(R33); y 1 o R R17, R33 y R35 cada se selecciona independientemente en cada ocurrencia del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, oxo, tioxo, hidroxi, mercapto, nitro, ciano, amino, carboxi, formilo, fosfato, azido, alquilo de C!-Ce, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, carbociclilo de C3-C6, heterociclilo de M3-M6, -Ls-0-Rs, -Ls-S-Rs, -l_s-C(0)Rs, -Ls-OC(0)Rs, -Ls-C(0)ORs, -LS-N(RSRS'), -Ls-C( = NRs)Rs', -Ls-S(0)Rs, -Ls-S02Rs, -Ls-C(0)N(RsRs<), - -N(Rs)C(0)Rs., -Ls-C( = NRS)N(RS-Rs"). -LS-N(RS')C( = NRS)RS.., -Ls-N(Rs)C(0)N(Rs Rs ¦¦), -Ls-N(Rs)S02RS', -Ls-S02N(RsRs ), -Ls-N(Rs)S02N(Rs Rs ¦). -LE-Q-LE -(carbociclilo de C3-C18) y -LE-Q-LE -(heterociclilo de M3- 18).

8.- El compuesto, tautómero o sal de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-7, en donde R22 es y está opcionalmente substituido con uno o más de R , y en donde R es hidroxi, amino, alquilamino de C^-C6, alcoxi de C^-Ce, alcoxicarbonilamino de C -C6 o alquilcarboniloxi de Ci-C6.

9.- Un compuesto, tautómero del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o tautómero, en donde el compuesto tiene la Fórmula II: ? en donde: R6 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y ciano; R8 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y arilalquilo; R25 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo; R37 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, y cicloalquilo; R42 se selecciona del grupo que consiste de arilsulfanilo, heteroarilsulfanilo y ariloxi; en donde R42 está opcionalmente substituido con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R46; R46 es uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, amino, halógeno, dialquilamino y alcoxicarbonilamino; R70 se selecciona del grupo que consiste de arilo, y heterociclo; en donde R70 está opcionalmente substituido con R75; R75 es uno o más substituyentes independientemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alcoxi, ciano, alquilo, haloalquilo y arilo.

10.- Un compuesto, tautómero del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o tautómero, en donde el compuesto tiene la Fórmula III: ra en donde R se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilcarbonilo y haloarilo.

11.- Un compuesto, tautómero del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o tautómero, en donde el compuesto tiene la Fórmula IV: IV en donde: Q se selecciona del grupo que consiste de N y CH; R1 se selecciona del grupo que consiste de alquilsulfanilo, cianoalquilsulfanilo y alquilo; R19 se selecciona del grupo que consiste de alquilo y haloarilalcoxi; R56 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, alquilo y alquilcarbonílamino.

12.- Un compuesto, tautómero del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o tautómero, en donde el compuesto tiene la Fórmula V: en donde: R5 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilsulfanilo; R29 se selecciona del grupo que consiste de alquilo, arilalcoxi, halógeno, y haloarilalcoxi ; R47 se selecciona del grupo que consiste de alquilo, haloalquilo, alquilsulfanilo, arilalquilsulfanilo, y heterociclo; R64 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi y alquilo; R66 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, ariloxi, alquilsulfoniloxi, alquilcarbonilaminosulfonoiloxi, haloarilsulfoniloxi, ciano, arilacoxi, alquilcarbonilamino, halógeno y alquilo; R81 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi y carbonilo,

13.- Un compuesto, tautómero del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o tautómero, en donde el compuesto tiene la Fórmula VI: VI en donde: R73 es alquilo; R76 se selecciona del grupo que consiste de hidroxi, alquilaminocarbonilo y alquilcarbonilamino.

14.- Un compuesto, tautómero del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o tautómero, en donde el compuesto tiene la Fórmula VII: en donde: A se selecciona del grupo que consiste de O y S; R21 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno e hidroxi; o R21 tomado junto con R39 forman un heterociclo de 5-12 miembros conteniendo por lo menos dos átomos heterogéneos seleccionados del grupo que consiste de O, N, y S; en donde el heterociclo es arilo opcionalmente substituido o halógeno; R39 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, arilalquenilo, dialquilamino, heteroarilo, haloheteroarilo, haloarilaminosulfonilo, arilsulfoniloxi, alquilcarboniloxi; cicloalquilaminocarbonilo, arilalcoxicarbonilamino, haloheteroarilo, alcoxicarbonilo, y NH-R99; R99 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, arilalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, haloarilalquilamino, arilalquilamino y alquiheteroarilo; R67 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo y alquilcicloalquilo; R96 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, amino, alcoxi, arilsulfoniloxi, alquilcarbonilamino, alcoxi, halógeno, alcoxicarboniloxi, haloalcoxicarbonilamino y arilalcoxi.

15.- Un compuesto, tautómero del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o tautómero, en donde el compuesto tiene la Fórmula VIII: vm en donde: R23 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxiarilo, alcoxiarilsulf añilo, hidroxiarilsulfanilo, haloarilalcoxi, cianoarilalcoxi y arilalcoxi; R31 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y halógeno; R49 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, arilalcoxi, haloarilcarbonilamino, alcoxiarilcarbonilamino, arilalquenilo, arilalquilo, halógeno, ciano, haloariloxialquilo, alquilo, alcoxiarilsulfanilo, haloheteroarilo, y alcoxicarbonilo; R52 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo hidroxiariloxi, ariloxi, hidroxialquilariloxi, alcoxiarilalquilo, alcoxiariloxi, alquilarilalcoxiarilamino, arilalquilo, heteroarilo y aminoariloxi; R77 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo y cicloalquilo.

16. - Una composición farmacéutica que comprende un compuesto, tautómero o sal de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-15.

17. - Un método para inhibir replicación del virus HCV, que comprende poner en contacto el virus HCV con una cantidad efectiva de un compuesto, tautómero o sal de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-15, inhibiendo así la replicación de dicho virus.

18.- Un método para tratar una infección por HCV, que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto, tautómero o sal de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-15 a un paciente con HCV, reduciendo así el nivel viral de HCV en la sangre o hígado del paciente.

19.- El uso de un compuesto, tautómero o sal de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-15 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de infección por HCV o para inhibir la replicación de VIH.

20.- Un procedimiento para hacer un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-15, que comprende los pasos descritos en uno de los esquemas 1-8.