MX2008000897A - Combinacion de una pirimidil-amino-benzamida y un inhibidor de cinasa mtor. - Google Patents

Abstract

La invencion proporciona una combinacion farmaceutica, la cual comprende: a) un compuesto de pirimidil-amino-benzamida; y b) un inhibidor de cinasa mTOR, y un metodo para el tratamiento o la prevencion de una enfermedad proliferativa utilizando esta combinacion.

Description

COMBINACIÓN DE UNA PIRIMIDI L-AM INO-BENZAMID A Y UN INHIBIDOR DE CINASA MTOR La presente invención se refiere a una combinación farmacéutica, la cual comprende un compuesto de pirimidil-amino-benzamida y un inhibidor de mTOR, y a los usos de esta combinación, por ejemplo, en enfermedades proliferativas, por ejemplo tumores, mielomas, leucemias, soriasis, restenosis, esclerodermitis, y fibrosis. A pesar de las numerosas opciones de tratamiento para los pacientes con enfermedades proliferativas, queda una necesidad de agentes anti-proliferativos efectivos y seguros, y una necesidad de su uso preferencial en la terapia de combinación.

Breve Descripción de la Invención Ahora se ha encontrado que una combinación que comprende cuando menos un compuesto de pirimidil-amino-benzamida y un inhibidor de mTOR, por ejemplo, como se define más adelante, tiene un efecto benéfico sobre las enfermedades proliferativas, por ejemplo tumores, mielomas, leucemias, soriasis, restenosis, esclerodermitis, y fibrosis.

Descripción Detallada de la Invención La presente invención se refiere al uso de compuestos de pirimidil-amino-benzamida de la Fórmula I: en donde: fí-i representa hidrógeno, alquilo inferior, alcoxilo inferior-alquilo inferior, aciloxi-alquilo inferior, carboxi-alquilo inferior, alcoxilo inferior-carbonil-alquilo inferior, o fenil-alquilo inferior; R2 representa hidrógeno, alquilo inferior, opcionalmente sustituido por uno o más radicales R3 idénticos o diferentes, cicloalquilo, bencil-cicloalquilo, heterociclilo, un grupo arilo, o un grupo heteroarilo mono- o bi-cíclico que comprende cero, uno, dos, o tres átomos de nitrógeno, y cero o un átomo de oxígeno, y cero o un átomo de oxígeno, cuyos grupos en cada caso están insustituidos o mono- o poli-sustituidos; y R3 representa hidroxilo, alcoxilo inferior, aciloxilo, carboxilo, alcoxilo inferior-carbonilo, carbamoílo, carbamoílo N-mono- o N,N-di-sustituido, amino, amino mono- o di-sustituido, cicloalquilo, heterociclilo, un grupo arilo, o un grupo heteroarilo mono- o bi-cíclico que comprende cero, uno, dos o tres átomos de nitrógeno del anillo, y cero o un átomo de oxígeno, y cero o un átomo de azufre, cuyos grupos en cada caso están insustituidos o están mono- o poli-sustituidos, o en donde RÍ y R2 representan juntos alquileno con cuatro, cinco, o seis átomos de carbono, opcionalmente mono- o disustituido por alquilo inferior, cicloalquilo, heterociclilo, fenilo, hidroxilo, alcoxilo inferior, amino, amino mono- o di-sustituido, oxo, piridilo, pirazinilo, o pirimidinilo; benzalquileno con cuatro o cinco átomos de carbono; oxa-alquileno con un átomo de oxígeno y tres o cuatro átomos de carbono; y aza-alquileno con un átomo de nitrógeno y tres o cuatro átomos de carbono, en donde el átomo de nitrógeno está insustituido o sustituido por alquilo inferior, fenil-alquilo inferior, alcoxilo inferior-carbonil-alquilo inferior, carboxialquilo inferior, carbamoil-alquilo inferior, carbamoil-alquilo inferior N-mono- o N,N-di-sustituido, cicloalquilo, alcoxilo inferior-carbonilo, carboxilo, fenilo, fenilo sustituido, piridinilo, pirimidinilo, o pirazinilo; R4 representa hidrógeno, alquilo inferior, o halógeno; y un N-óxido, o una sal farmacéuticamente aceptable de este compuesto, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades dependientes de cinasa. Los términos generales utilizados anteriormente en la presente y más adelante en la presente de preferencia tienen, dentro del contexto de esta divulgación, los siguientes significados, a menos que se indique de otra manera: El prefijo "inferior" denota un radical que tiene hasta e incluyendo un máximo de 7, en especial hasta e incluyendo un máximo de 4 átomos de carbono, siendo los radicales en cuestión lineales o ramificados con ramificación individual o múltiple.

Cuando se utiliza la forma plural para los compuestos, sales, y similares, esto también significa un solo compuesto, sal, o similar. Cualesquiera átomos de carbono asimétricos pueden estar presentes en la configuración (R), (S), o (R,S), de preferencia en la configuración (R) o (S). Por consiguiente, los compuestos pueden estar presentes como mezclas de isómeros o como los isómeros puros, de preferencia como diaestereómeros puros en enantiómeros. La invención también se refiere a los posibles tautómeros de los compuestos de la Fórmula I. Alquilo inferior es de preferencia alquilo con desde e incluyendo 1 hasta e incluyendo 7, de preferencia desde e incluyendo 1 hasta e incluyendo 4 átomos de carbono, y es lineal o ramificado; de preferencia, alquilo inferior es butilo, tal como butilo normal, butilo secundario, isobutilo, butilo terciario, propilo, tal como propilo normal o isopropilo, etilo, o metilo. De una manera preferible, alquilo inferior es metilo, propilo o butilo terciario. Acilo inferior es de preferencia formilo o alquilo inferior-carbonilo, en particular acetilo. Un grupo arilo es un radical aromático que está enlazado con la molécula por medio de un enlace localizado en un átomo de carbono aromático del anillo del radical. En una modalidad preferida, arilo es un radical aromático que tiene de 6 a 14 átomos de carbono, en especial fenilo, naftilo, tetrahidro-naftilo, fluorenilo o fenantrenilo, y está insustituido o sustituido por uno o más, de preferencia hasta tres, en especial uno o dos sustituyentes, especialmente seleccionados a partir de amino, amino mono- o di-sustituido, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, alquenilo inferior, alquinilo inferior, fenilo, hidroxilo, hidroxilo eterificado o esterificado, nitro, ciano, carboxilo, carboxilo esterificado, alcanoílo, benzoílo, carbamoílo, carbamoílo N-mono- o N,N-di-sustituido, amidino, guanidino, ureido, mercapto, sulfo, tioalquilo inferior, tiofenilo, fenil-tioalquilo inferior, alquilo inferior-tiofenilo, alquilo inferior-sulfinilo, fenil-sulf inilo, fenll-alquilo inferior-sulf inilo, alquilo inferior-fenil-sulfinilo, alquilo inferior-sulfonilo, fenil-sulfonilo, fenil-alquilo inferior-sulfonilo, alquilo inferior-fenil-sulfonilo, halo-alquilo inferior-mercapto, halo-alquilo inferior-sulfonilo, tal como en especial trifluoro-metan-sulfonilo, dihidroxibora (-B(OH)2), heterociclilo, un grupo heteroarilo mono- o bi-cíclico, y un grupo alquilendioxilo inferior en los átomos de carbono adyacentes del anillo, tal como metilendioxilo. Arilo es más preferiblemente fenilo, naftilo, o tetrahidro-naftilo, que en cada caso está insustituido o independientemente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados a partir del grupo que comprende halógeno, en especial flúor, cloro, o bromo; hidroxilo; hidroxilo eterificado por alquilo inferior, por ejemplo por metilo, por halo-alquilo inferior, por ejemplo trifluoro-metilo, o por fenilo; alquilendioxilo inferior enlazado con dos átomos de carbono adyacentes, por ejemplo metilendioxilo, alquilo inferior, por ejemplo metilo o propilo; halo-alquilo inferior, por ejemplo trifluoro-metilo, hidroxi-alquilo inferior, por ejemplo hidroxi-metilo o 2-hidroxi-2-propilo; alcoxilo inferior-alquilo inferior; por ejemplo metoxi-metilo o 2-metoxi-etilo; alcoxilo inferior-carbonil-alquilo inferior, por ejemplo metoxi-carbonil-metilo; alquinilo inferior, tal como 1 -propinilo; carboxilo esterificado, en especial alcoxilo inferior-carbonilo, por ejemplo metoxi-carbonilo, n-propoxi-carbonilo, o isopropoxi-carbonilo; carbamoílo N-mono-sustituido, en particular carbamoílo mono-sustituido por alquilo inferior, por ejemplo metilo, propilo normal, o isopropilo; amino; alquilo inferior-amino, por ejemplo metil-amino; di-alquilo inferior-amino, por ejemplo dimetilamino o dietil-amino; alquileno inferior-amino, por ejemplo pirrolidino o piperidino; oxa-alquileno inferior-amino, por ejemplo morfolino, aza-alquileno inferior-amino, por ejemplo piperazino, acil-amino, por ejemplo acetil-amino o benzoil-amino; alquilo inferior-sulfonilo, por ejemplo metil-sulfonilo; sulfamoílo; o fenil-sulfonilo. Un grupo cicloalquilo es de preferencia ciclopropilo, ciclopentilo, ciciohexilo o cicioheptilo, y puede estar insustituido o sustituido por uno o más, en especial uno o dos sustituyentes seleccionados a partir del grupo definido anteriormente como sustituyentes para arilo, más preferiblemente por alquilo inferior, tal como metilo, alcoxilo inferior, tal como metoxilo o etoxilo, o hidroxilo, y además por oxo, o está fusionado con un anillo benzo, tal como en benciciclopentilo o benciciclohexilo. Alquilo sustituido es alquilo como se definió al final, en especial alquilo inferior, de preferencia metilo; en donde pueden estar presentes uno o más, en especial hasta tres sustituyentes, primordialmente a partir del grupo seleccionado a partir de halógeno, en especial flúor, amino, N-alquilo inferior-amino, N,N-di-alquilo inferior-amino, N-alcanoílo inferior-amino, hidroxilo, ciano, carboxilo, alcoxilo inferior-carbonilo, y fenil-alcoxilo inferior-carbonilo. Se prefiere en especial trifluoro-metilo. Amino mono- o di-sustituido es en especial amino sustituido por uno o dos radicales seleccionados independientemente uno del otro a partir de alquilo inferior, tal como metilo; hidroxi-alquilo inferior, tal como 2-hidroxi-etilo; alcoxilo inferior-alquilo inferior, tal como metoxi-etilo; fenil-alquilo inferior, tal como bencilo o 2-fenil-etilo; alcanoílo inferior, tal como acetilo; benzoílo; benzoílo sustituido, en donde el radical de fenilo está en especial sustituido por uno o más, de preferencia uno o dos sustituyentes seleccionados a partir de nitro, amino, halógeno, N-alquilo inferior-amino, N,N-di-alquilo inferior-amino, hidroxilo, ciano, carboxilo, alcoxilo inferior-alquilo, alcanoílo inferior, y carbamoílo; y fenil-alcoxilo inferior-carbonilo, en donde el radical de fenilo está insustituido o en especial sustituido por uno o más, de preferencia uno o dos sustituyentes seleccionados a partir de nitro, amino, halógeno, alquil-amino, N,N-di-alquilo inferior-amino, hidroxilo, ciano, carboxilo, alcoxilo inferior-carbonilo, alcanoílo inferior, y carbamoílo; y es de preferencia N-alquilo inferior-amino, tal como N-metil-amino, hidroxi-alquilo inferior-amino, tal como 2-hidroxi-etil-amino, o 2-hidroxi-propilo, alcoxilo inferior-alquilo inferior, tal como metoxi-etilo, fenil-alquilo inferior-amino, tal como bencil-amino, N,N-di-alquilo inferior-amino, N-fenil-alquilo inferior-N-alquilo inferior-amino, N,N-di-alquilo inferior-fenil-amino, alcanoílo inferior-amino, tal como acetil-amino, o un sustituyente seleccionado a partir del grupo que comprende benzoil-amino y fenil-alcoxilo inferior-carbonil-amino, en donde el radical de fenilo en cada caso está insustituido o en especial sustituido por nitro o amino, o también por halógeno, amino, N-alquilo inferior-amino, N,N-di-alquilo inferior-amino, hidroxilo, ciano, carboxilo, alcoxilo inferior-carbonilo, alcanoílo inferior, carbamoílo o amino-carbonil-amino. Amino disustituido también es alquileno inferior-amino, por ejemplo pirrolidino, 2-oxo-pirrolidino, o piperidino; oxa-alquileno inferior-amino, por ejemplo morfolino, o aza-alquileno inferior-amino, por ejemplo piperazino o pipe.razino N-sustituido, tal como N-metil-piperazino o N-metoxi-carbonil-piperazino. Halógeno es en especial fluoro, cloro, bromo, o yodo, especialmente flúor, cloro, o bromo. Hidroxilo eterificado es en especial alquiloxilo de 8 a 20 átomos de carbono, tal como deciloxilo normal, alcoxilo inferior (preferido), tal como metoxilo, etoxilo, isopropiloxilo, o butiloxilo terciario, fenil-alcoxilo inferior, tal como benciloxilo, feniloxilo, halo-alcoxilo inferior, tal como trifluoro-metoxilo, 2,2,2-trifluoro-etoxilo, ó 1,1,2,2-tetrafluoro-etoxilo, o alcoxilo inferior que está sustituido por heteroarilo mono- o bi-cíclico que comprende uno o dos átomos de nitrógeno, de preferencia alcoxilo inferior que está sustituido por imidazolilo, tal como 1 H-imidazol-1-ilo, pirrolilo, bencimidazolilo, tal como 1-bencimidazolilo, piridilo, en especial 2-, 3-, ó 4-piridilo, pirimidinilo, en especial 2-pirimidinilo, pirazinilo, isoquinolinilo, en especial 3-isoquinolinilo, indolilo, o tiazolilo. Hidroxilo esterificado es en especial alcanoiloxilo inferior, benzoiloxilo, alcoxilo inferior-carboniloxilo, tal como terbutoxi-carboniloxilo, o fenil-alcoxilo inferior-carboniloxilo, tal como benciloxi-carboniloxilo. Carboxilo esterificado es en especial alcoxilo inferior-carbonilo, tal como terbutoxi-carbonilo, isopropoxi-carbonilo, metoxi-carbonilo, o etoxi-carbonilo, fenil-alcoxilo inferior-carbonilo, o feniloxi-carbonilo. Alcanoílo es primordialmente alquil-carbonilo, en especial alcanoílo inferior, por ejemplo acetilo. Carbamoílo N-mono- o N,N-di-sustituido está en especial sustituido por uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados a partir de alquilo inferior, fenil-alquilo inferior, e hidroxi-alquilo inferior, o alquileno inferior, oxa-alquileno inferior, o aza-alquileno inferior opcionalmente sustituido en el átomo de nitrógeno terminal. Un grupo heteroarilo mono- o bi-cíclico que comprende cero, uno, dos, o tres átomos de nitrógeno del anillo, y cero o un átomo de oxígeno, y cero o un átomo de azufre, cuyos grupos en cada caso están insustituidos o mono- o poli-sustituidos, se refiere a una fracción heterocíclica que está insaturada en el anillo que enlaza al radical de heteroarilo con el resto de la molécula en la Fórmula I, y es de preferencia un anillo, en donde, en el anillo de enlace, pero opcionalmente también en cualquier anillo templado, cuando menos un átomo de carbono es reemplazado por un heteroátomo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre; en donde el anillo de enlace de preferencia tiene de 5 a 12, más preferiblemente 5 ó 6 átomos del anillo; y el cual puede estar insustituido o sustituido por uno o más, en especial uno o dos sustituyentes seleccionados a partir del grupo definido anteriormente como sustituyentes para arilo, más preferiblemente por alquilo inferior, tal como metilo, alcoxilo inferior, tal como metoxilo o etoxilo, o hidroxilo. De una manera preferible, el grupo heteroarilo mono- o bi-cíclico se selecciona a partir de 2H-pirrolilo, pirrolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, pirazolilo, indazolilo, purinilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, 4H-quinolizinilo, isoquinolilo, quinolilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalilo, quinazolinilo, quinolinilo, pteridinilo, indolizinilo, 3H-indolilo, indolilo, isoindolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, furazanilo, benzo-[d]-pirazolilo, tienilo y furanilo. De una manera más preferible, el grupo heteroarilo mono- o bi-cíclico se selecciona a partir del grupo que consiste en pirrolilo, imidazolilo, tal como 1 H-imidazol-1 -ilo, bencimidazolilo, tal como as 1 -bencimidazolilo, indazolilo, en especial 5-indazolilo, piridilo, en especial 2-, 3- ó 4-piridilo, pirimidinilo, en especial 2-pirimidinilo, pirazinilo, isoquinolinilo, en especial 3-isoquinolinilo, quinolinilo, en especial 4- u 8-quinolinilo, indolilo, en especial 3-i ndolilo, tiazolilo, benzo-[d]-pirazolilo, tienilo, y furanilo. En una modalidad preferida de la invención, el radical de piridilo está sustituido por hidroxilo en la posición orto para el átomo de nitrógeno, y por consiguiente, existe cuando menos parcialmente en la forma del tautómero correspondiente, el cual es pi ri di n-( 1 H)-2-ona. En otra modalidad preferida, el radical de pirimidinilo está sustituido por hidroxilo tanto en la posición 2 como 4, y por consiguiente, existe en varias formas tautoméricas, por ejemplo como la pirimidin-(1 H,3H)-2,4-diona. Heterociclilo es en especial un sistema heterocíclico de cinco, seis, o siete miembros, con uno o dos heteroátomos seleccionados a partir del grupo que comprende nitrógeno, oxígeno, y azufre, el cual puede estar insaturado o total o parcialmente saturado, y está insustituido o sustituido en especial por alquilo inferior, tal como metilo, fenil-alquilo inferior, tal como bencilo, oxo, o heteroarilo, tal como 2-piperazinilo; heterociclilo es especialmente 2- ó 3-pi rrolidi nilo, 2-oxo-5-pirrolidinilo, piperidinilo, N-bencil-4-piperidinilo, N-alquilo inferior-4-piperidinilo, N-alquilo inferior-piperazinilo, morfolinilo, por ejemplo 2- ó 3-morfolinilo, 2-oxo-1 H-azepin-3-ilo, 2-tetrahidro-furanilo, ó 2-metil-1 ,3-dioxolan-2-ilo. Las sales son en especial las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la Fórmula I. Estas sales se forman, por ejemplo, como las sales de adición de ácido, de preferencia con ácidos orgánicos o inorgánicos, a partir de los compuestos de la Fórmula (I), con un átomo de nitrógeno básico, en especial las sales farmacéuticamente aceptables. Los ácidos inorgánicos adecuados son, por ejemplo, ácidos de halógeno, tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, o ácido fosfórico. Los ácidos orgánicos adecuados son, por ejemplo, los ácidos carboxílicos, fosfónicos, sulfónicos, o sulfámicos, por ejemplo ácido acético, ácido propiónico, ácido octanoico, ácido decanoico, ácido dodecanoico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido adípico, ácido pimélico, ácido subérico, ácido azelaico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, aminoácidos, tales como ácido glutámico y ácido aspártico, ácido maleico, ácido hidroxi-maleico, ácido metil-maleico, ácido ciclohexan-carboxílico, ácido adamantan-carboxílico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido 4-amino-salicílico, ácido ftálico, ácido fenil-acético, ácido mandélico, ácido cinámico, ácido metan- o etan-sulfónico, ácido 2-hidroxi-etan-sulfónico, ácido etan-1 ,2-disulfónico, ácido bencen-sulfónico, ácido 2-naftalen-sulfónico, ácido 1 ,5-naftalen-disulfónico, ácido 2-, 3- ó 4-metil-bencen-sulfónico, ácido metil-sulfúrico, ácido etil-sulf úrico, ácido dodecil-sulfúrico, ácido N-cicIohexil-sulfámico, ácido N-metil-, N-etil-, o N-propil-sulfámico, u otros ácidos protónicos orgánicos, tales como ácido ascórbico. En la presencia de radicales negativamente cargados, tales como carboxilo o sulfo, también se pueden formar sales con bases, por ejemplo sales de metales o de amonio, tales como sales de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos, por ejemplo sales de sodio, potasio, magnesio, o calcio, o sales de amonio con amoniaco o con aminas orgánicas adecuadas, tales como monoaminas terciarias, por ejemplo trietil-amina o tri-(2-hidroxi-etil)-amina, o bases heterocíclicas, por ejemplo N-etil-piperidina o N,N-dimetil- piperazina. Cuando están presentes un grupo básico y un grupo ácido en la misma molécula, un compuesto de la Fórmula I también puede formar sales internas. Para propósitos de aislamiento o de purificación, también es posible utilizar sales farmacéuticamente inaceptables, por ejemplo picratos o percloratos. Para uso terapéutico, solamente se emplean las sales farmacéuticamente aceptables o los compuestos libres (donde sea aplicable, en la forma de preparaciones farmacéuticas), y por consiguiente, éstas son las preferidas. En vista de la estrecha relación entre los compuestos novedosos en la forma libre y aquéllos en la forma de sus sales, incluyendo las sales que se pueden utilizar como intermediarios, por ejemplo en la purificación o identificación de los compuestos novedosos, cualquier referencia a los compuestos libres anteriormente en la presente y más adelante en la presente, se debe entender para referirse también a las sales correspondientes, como sea apropiado y conveniente. Los compuestos dentro del alcance de la Fórmula I, y el proceso para su fabricación, se dan a conocer en la Publicación Internacional Número WO 04/005281 publicada el 15 de enero de 2004, la cual se incorpora a la presente solicitud como referencia. Un compuesto preferido es la 4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]-amino]-N-[5-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)-3-(trifluoro-metil)-fenil]-benzamida.

Las combinaciones de la presente invención incluyen compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad/función de la cinasa mTOR de serina/treonina. Estos compuestos serán referidos como "inhibidores de mTOR", e incluyen, pero no se limitan a, los compuestos, proteínas o anticuerpos que dirigen/inhiben a los miembros de la familia de cinasa mTOR, por ejemplo, rapamicina RAD (sirolimus), y derivados/análogos de los mismos, tales como everolimus o RAD001. Sirolimus también es conocido por el nombre de RAPAMUNE, y everolimus o RAD 001 por el nombre de CERTICAN. Otros compuestos, proteínas o anticuerpos que dirigen/ inhiben a los miembros de la familia de cinasa mTOR incluyen CCI-779, ABT578, SAR543, y ascomicina, la cual es un análogo etílico de FK506. También se incluyen AP23573 y AP23841 de Ariad. Los inhibidores adecuados de mTOR incluyen, por ejemplo: I. Rapamicina, que es un macrólido de lactama inmunosupresor producido por Streptomyces hygroscopicus. II. Derivados de rapamicina, tales como: a. rapamicina sustituida, por ejemplo, una rapamicina 40-O-sustituida, por ejemplo como se describe en las Patentes Números US 5,258,389, WO 94/09010, WO 92/05179, US 5,118,677, US 5,118,678, US 5,100,883, US 5,151,413, US 5,120,842, WO 93/11130, WO 94/02136, WO 94/02485 y WO 95/14023, todas las cuales se incorporan a la presente como referencia; b. una rapamicina 16-O-sustituida, por ejemplo como se da a conocer en las Publicaciones Internacionales Números WO 94/02136, WO 95/16691 y WO 96/41807, el contenido de las cuales se incorpora a la presente como referencia; c. una rapamicina 32-hidrogenada, por ejemplo como se describe en la Publicación Internacional Número WO 96/41807 y en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 5,256,790, incorporada a la presente como referencia. d. Los derivados de rapamicina preferidos son los compuestos de la Fórmula I: en donde: R, es CH3 o alquinilo de 3 a 6 átomos de carbono, R2 es H o -CH2-CH2-OH, 3-hidroxi-2-(hidroxi-metil)-2-metil-propanoílo o tetrazolilo, y X es =0, (H,H) o (H,OH), en el entendido de que R2 es diferente de H cuando X es =0 y R, es CH3, o un pro-fármaco de los mismos, cuando R2 es -CH2-CH2-OH, por ejemplo un éter fisiológicamente hidrolizable de los mismos.

Los compuestos de la Fórmula I se dan a conocer, por ejemplo, en las Publicaciones Internacionales Números WO 94/0901 0, WO 95/1 6691 o WO 96/41 807, las cuales se incorporan a la presente como referencia. Se pueden preparar como se da a conocer en , o en analogía a, los procedimientos descritos en estas referencias. Los compuestos preferidos son 32-desoxo-rapamicina, 1 6-pent-2-iniloxi-32-desoxo-rapamicina, 1 6-pent-2-iniloxi-32(S)-dihidro-rapamicina, 1 6-pent-2-iniloxi-32(S)-dihidro-40-O-(2-hidroxi-etil)-rapamicina, y más preferiblemente, 40-O-(2-hidroxi-etil)-rapamicina, que se da a conocer como el Ejemplo 8 en la Publicación Internacional Número WO 94/09010. Los derivados de rapamicina particularmente preferidos de la Fórmula I son 40-O-(2-hidroxi-etil)-rapamicina, 40-[3-h id roxi -2- ( h id roxi- metil) -2- metil-propanoato] -rapamicina (también denominada como CCI779), 40-epi-(tetrazolil)-rapamicina (también denominada como ABT578) , 32-desoxo-rapamicina, 16-pent-2-iniloxi-32(S)-dihidro-rapamicina, o TAFA-93. e. Los derivados de rapamicina también incluyen a los denominados como rapálogos, por ejemplo como se dan a conocer en las Publicaciones I nternacionales Números WO 98/02441 y WO 01 /1 4387, por ejemplo, AP23573 , AP23464, o AP23841 . Se ha encontrado que, con base en la actividad observada, la rapamicina y sus derivados tienen, por ejemplo, enlace con macrofilina-12 (también conocida como la proteína de enlace FK-506, o FKBP-12), por ejemplo como se describe en las Publicaciones Internacionales Números WO 94/09010, WO 95/16691 o WO 96/41807, son útiles, por ejemplo, como inmunosupresores, por ejemplo en el tratamiento de rechazo agudo de aloinjerto. III. Ascomicina, la cual es un análogo etílico de FK506. En cada caso en donde se dan citas de solicitudes de patentes en lo anterior, el asunto objeto relacionado con los compuestos se incorpora a la presente solicitud como referencia. De la misma manera, están comprendidas las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, los racematos correspondientes, los diaestereoisómeros, los enantiómeros, los tautómeros, así como las modificaciones de cristal correspondientes de los compuestos anteriormente dados a conocer, cuando estén presentes, por ejemplo solvatos, hidratos, y polimorfos, los cuales se dan a conocer en las mismas. Los compuestos utilizados como ingredientes activos en las combinaciones de la invención se pueden preparar y administrar como se describe en los documentos citados, respectivamente. También, dentro del alcance de esta invención, está la combinación de más de dos ingredientes activos separados como se estipulan anteriormente, es decir, una combinación farmacéutica dentro del alcance de esta invención podría incluir a tres ingredientes activos o más. De acuerdo con los descubrimientos particulares de la presente invención, se proporciona: 1. Una combinación farmacéutica, la cual comprende: a) un compuesto de pirimidil-amino-benzamida de la Fórmula (I); y b) cuando menos un inhibidor de mTOR. 2. Un método para el tratamiento o la prevención de una enfermedad proliferativa en un sujeto que lo necesite, el cual comprende la co-administración a este sujeto, por ejemplo de una manera concomitante o en secuencia, de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de pirimidil-amino-benzamida de la Fórmula (I), y un inhibidor de mTOR, por ejemplo como se da a conocer anteriormente. Los ejemplos de las enfermedades proliferativas incluyen, por ejemplo, tumores, leucemias, soriasis, restenosis, esclerodermitis, y fibrosis. Se prefiere en especial el tratamiento de leucemias, tales como leucemia mieloide crónica y las leucemias resistentes a imatinib (Gleevec® o STI571). 3. Una combinación farmacéutica como se define en 1) anterior, por ejemplo para utilizarse en un método como se define en 2) anterior. 4. Una combinación farmacéutica como se define en 1) anterior, para utilizarse en la preparación de un medicamento para utilizarse en un método como se define en 2) anterior. La utilidad de la combinación de la invención en un método como se especifica anteriormente en la presente, se puede demostrar en métodos de prueba con animales, así como en la clínica, por ejemplo, de acuerdo con los métodos descritos posteriormente en la presente. A. Tratamiento Combinado Los estudios cl ínicos adecuados son , por ejemplo, estudios de escala de dosis, de etiqueta abierta, en pacientes con enfermedades proliferativas. Estos estudios prueban en particular el sinergismo de los ingredientes activos de la combinación de la invención. Los efectos benéficos sobre soriasis o esclerosis múltiple se pueden determinar directamente a través de los resultados de estos estudios, los cuales son conocidos por una persona experta en la materia. Estos estudios son en particular adecuados para comparar los efectos de una monoterapia utilizando los ingredientes activos, y una combinación de la invención. De preferencia, la dosis del agente (a) se escala hasta que se alcance la Máxima Dosificación Tolerada, y el agente (b) se administra con una dosis fija. De una manera alternativa, el agente (a) se administra en una dosis fija, y se escala la dosis del agente (b) . Cada paciente recibe dosis del agente (a) ya sea diariamente o de una manera intermitente. La eficacia del tratamiento se puede determinar en estos estudios, por ejemplo, después de 1 2, 1 8, ó 24 semanas , mediante la evaluación de los puntajes de síntomas cada seis semanas. La administración de una combinación farmacéutica de la invención da como resultado no solamente un efecto benéfico, por ejemplo, un efecto terapéutico sinérgico, por ejemplo con respecto a aliviar, demorar el progreso de, o inhibir los síntomas, sino también efectos benéficos sorprendentes adicionales, por ejemplo menos efectos secundarios, una mejor calidad de vida, o una patología reducida, comparándose con una monoterapia aplicando solamente uno de los ingredientes farmacéuticamente activos utilizados en la combinación de la invención . Un beneficio adicional es que se pueden utilizar dosis más bajas de los ingredientes activos de la combinación de la invención, por ejemplo, que las dosificaciones no necesitan ser con frecuencia más pequeñas, sino que también se aplican con menos frecuencia, lo cual puede disminuir la incidencia o la severidad de los efectos secundarios. Esto está de acuerdo con los deseos y requerimientos de los pacientes que se van a tratar. Los térmi nos "co-administración" o "administración combinada" o similar, como se utilizan en la presente, significan que abarcan la administración de los agentes terapéuticos seleccionados a un solo paciente, y pretenden incluir regímenes de tratamiento en donde los agentes no necesariamente se administran por la misma vía de administración o al mismo tiempo. Es un objetivo de esta invención proporcionar una composición farmacéutica, la cual comprende una cantidad, que es conjuntamente efectiva terapéuticamente para dirigir o prevenir las enfermedades proliferativas con una combinación de la invención. En esta composición , el agente (a) y el agente (b) se pueden administrar juntos, uno después del otro, o por separado en una forma de dosificación unitaria combinada, o en dos formas de dosificación unitaria separadas. La forma de dosificación unitaria también puede ser una combinación fija. Las composiciones farmacéuticas para la administración separada del agente (a) y el agente (b) , o para la administración en una combinación fija, es decir, una sola composición galénica que comprenda cuando menos dos componentes de combi nación (a) y (b) , de acuerdo con la invención, se puede preparar de una manera conocida por sí misma, y son aquéllas adecuadas para administración enteral , tal como oral o rectal, y parenteral a mam íferos (animales de sangre caliente) , incluyendo seres humanos, comprendiendo una cantidad terapéuticamente efectiva de cuando menos un componente de combinación farmacológicamente activo solo, por ejemplo como se indica anteriormente, o en combinación con uno o más vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables, en especial adecuados para aplicación enteral o parenteral . Las composiciones farmacéuticas adecuadas contienen, por ejemplo, de aproximadamente el 0.1 por ciento a aproximadamente el 99.9 por ciento, de preferencia de aproximadamente el 1 por ciento a aproximadamente el 60 por ciento de los ingredientes activos. Las preparaciones farmacéuticas para la terapia de combinación para administración enteral o parenteral son, por ejemplo, aquéllas que están en formas de dosificación unitaria, tales como tabletas recubiertas con azúcar, tabletas, cápsulas o supositorios o ampolletas. Si no se indica de otra manera, éstas se preparan de una manera conocida por sí misma, por ejemplo por medio de procesos convencionales de mezcla, granulación, recubrimiento con azúcar, disolución, o liofilización. Se apreciará que el contenido unitario de un componente de combinación contenido en una dosis individual de cada forma de dosificación no necesita por sí mismo constituir una cantidad efectiva, debido a que se puede alcanzar la cantidad efectiva necesaria mediante la administración de una pluralidad de unidades de dosificación. En particular, se puede administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de cada uno de los componentes de la combinación de la invención de una manera simultánea o en secuencia, y en cualquier orden , y los componentes se pueden administrar por separado o como una combinación fija. Por ejemplo, el método para prevenir o tratar enfermedades proliferativas de acuerdo con la invención puede comprender: (i) la administración del primer agente (a) en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable; y (ii) la administración de un agente (b) en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, de una manera simultánea o en secuencia en cualquier orden, en cantidades conjuntamente efectivas terapéuticamente, de preferencia en cantidades sinérgicamente efectivas , por ejemplo en dosificaciones diarias o intermitentes correspondientes a las cantidades descritas en la presente. Los componentes de combinación individuales de la combinación de la invención se pueden administrar por separado en diferentes tiempos durante el transcurso de la terapia, o bien de una manera concurrente en formas de combinación divididas o individuales.

Adicionalmente, el término "administrar" también abarca el uso de un pro-fármaco de un componente de combinación que se convierta in vivo hasta el componente de combinación como tal . Por consiguiente, se debe entender que la presente invención abarca todos los regímenes de tratamiento simultáneo o alternado, y el término "administración" se debe interpretar de conformidad con lo mismo. La dosificación efectiva de cada uno de los componentes de combinación empleados en la combinación de la invención puede variar dependiendo del compuesto o composición farmacéutica particular empleada, del modo de administración , de la condición que se esté tratando, de la severidad de la condición que se esté tratando. Por consiguiente, el régimen de dosificación de la combinación de la invención se selecciona de acuerdo con una variedad de factores, incluyendo la vía de administración, y la función renal y hepática del paciente. Un clínico o un médico de una experiencia ordinaria, puede determinar fácilmente y prescribir la cantidad efectiva de los ingredientes activos individuales requeridos para aliviar, contrarrestar, o detener el progreso de la condición. La precisión óptima para alcanzar la concentración de los ingredientes activos dentro del intervalo que produzca eficacia sin toxicidad, requiere de un régimen basado en la cinética de la disponibilidad de los ingredientes activos para los sitios objetivo. Las dosificaciones diarias para el agente (a) o (b) desde luego, variarán dependiendo de una variedad de factores, por ejemplo del compuesto seleccionado, de la condición particular que se vaya a tratar, y del efecto deseado. Sin embargo, en general, se logran resultados satisfactorios con la administración del agente (a) en índices de dosificación diarios del orden de aproximadamente 0.03 a 5 miligramos/kilogramo al día, en particular de 0.1 a 5 miligramos/kilogramo al día, por ejemplo de 0.1 a 2.5 miligramos/kilogramo al día, como una sola dosis o en dosis divididas. El agente (a) y el agente (b) se pueden administrar por cualquier vía convencional , en particular enteralmente, por ejemplo oralmente, por ejemplo en la forma de tabletas, cápsulas, soluciones para beber, o parenteralmente, por ejemplo en la forma de soluciones o suspensiones inyectables. Las formas de dosificación unitaria adecuadas para administración oral comprenden de aproximadamente 0.02 a 50 miligramos de ingrediente activo, usualmente de 0.1 a 30 miligramos, por ejemplo del agente (a) o (b) , junto con uno o más diluyentes o vehículos farmacéuticamente aceptables para el mismo. El agente (b) se puede administrar a un ser humano en un intervalo de dosificación diaria de 0.5 a1 ,000 miligramos. Las formas de dosificación unitaria adecuadas para administración oral comprenden de aproximadamente 0.1 a 500 miligramos de ingrediente activo, junto con uno o más diluyentes o vehículos farmacéuticamente aceptables para el mismo. La administración de una combinación farmacéutica de la invención da como resultado no solamente un efecto benéfico, un efecto terapéutico sinérgico, por ejemplo con respecto a la inhibición de la proliferación no regulada de las células totipotentes hematológicas, o para hacer más lento el progreso de las leucemias, tales como leucemia mieloide crónica o leucemia mieloide aguda, o el crecimiento de tumores, sino también da como resultado efectos benéficos sorprendentes adicionales, por ejemplo menos efectos secundarios, una mejor calidad de vida, o una patología reducida, comparándose con una monoterapia aplicando solamente uno de los ingredientes farmacéuticamente activos utilizados en la combinación de la invención. Un beneficio adicional es que se pueden utilizar dosis más bajas de los ingredientes activos de la combinación de la invención, por ejemplo, que las dosificaciones no necesitan ser con frecuencia más pequeñas, sino que también se aplican con menos frecuencia, o se pueden utilizar con el objeto de disminuir la incidencia de efectos secundarios. Esto está de acuerdo con los deseos y requerimientos de los pacientes que se van a tratar. B. Enfermedades que Serán Tratadas. El término "enfermedad proliferativa" incluye, pero no se restringe a, tumores, soriasis, restenosis, esclerodermitis, y fibrosis.

El término "malignidad hematológica" se refiere en particular a leucemias, en especial aquéllas que expresan Bcr-Abl, c-Kit, o Flt-3, e incluye, pero no se limita a, leucemia mieloide crónica (CML) y leucemia linfocítica aguda (ALL), en especial la leucemia linfocítica aguda positiva para el cromosoma Filadelfia (Ph+ALL), así como las leucemias resistentes a STI571 y las células que expresan mutaciones de Bcr-abl resistentes a imatinib, tales como Bcr-AblT3151. El término "una enfermedad de tumor sólido" significa en especial cáncer de ovario, cáncer de mama, cáncer del colon y en general del tracto gastrointestinal , cáncer de cérvix, cáncer de pulmón, por ejemplo cáncer pulmonar de células pequeñas y cáncer pulmonar no de células pequeñas, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de vejiga, cáncer de la próstata, o sarcoma de Kaposi. Las combinaciones de acuerdo con la invención, que inhiben las actividades de cinasa de proteína mencionadas, en especial las cinasas de proteína tirosina mencionadas anteriormente y más adelante, por consiguiente, se pueden utilizar en el tratamiento de enfermedades dependientes de cinasa de proteína. Las enfermedades dependientes de cinasa de proteína son en especial las enfermedades proliferativas, de preferencia benignas o en especial tumores malignos (por ejemplo, carcinoma de los riñones, h ígado, glándulas adrenales, vejiga, mama, estómago, ovarios, colon, recto, próstata, páncreas, pulmones, vagina, o tiroides, sarcoma, glioblastomas, y numerosos tumores de cuello y cabeza, así como leucemias) . También son capaces de provocar la regresión de los tumores y de prevenir la formación de metástasis tumorales, y el crecimiento de (también micro)-metástasis. En adición , se pueden utilizar en la hiperproliferación epidérmica (por ejemplo, soriasis) , en la hiperplasia de próstata, y en el tratamiento de neoplasias, en especial de carácter epitelial, por ejemplo carcinoma mamario.

También es posible utilizar las combinaciones de la presente invención en el tratamiento de enfermedades del sistema inmune hasta donde estén involucradas varias, o en especial las cinasas de proteína tirosina individuales; adicionalmente, las combinaciones de la presente invención se pueden utilizar también en el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central o periférico, en donde esté involucrada la transmisión de señales por cuando menos una cinasa de proteína tirosina, en especial seleccionada a partir de aquéllas mencionadas de una manera específica. En la leucemia mieloide crónica (CML), una translocalización cromosómica recíprocamente equilibrada en las células totipotentes hematopoiéticas (HSCs) produce el gen híbrido Bcr-Abl. Éste último codifica la proteína de fusión oncogénica Bcr-Abl. Aunque ABL codifica una cinasa de proteína tirosina estrechamente regulada, que tiene un papel fundamental en la regulación de la proliferación, adherencia y apoptosis celular, el gen de fusión Bcr-Abl codifica una cinasa constitutivamente activada, que transforma las células totipotentes hematopoiéticas para producir un fenotipo que exhibe una proliferación clonal mal regulada, una capacidad reducida para adherirse al estroma de médula ósea, y una reducción de la respuesta apoptótica a los estímulos mutagénicos, que le hacen posible acumular progresivamente más transformaciones malignas. Los granulocitos resultantes fracasan para desarrollarse hasta linfocitos maduros, y se liberan hacia la circulación, conduciendo a una deficiencia en las células maduras y a una mayor susceptibilidad a la infección. Se han descrito inhibidores competitivos por ATP de Bcr-Abl que impiden que la cinasa active las sendas mitogénicas y anti-apoptóticas (por ejemplo, cinasa P-3 y STAT5) , conduciendo a la muerte de las células con el fenotipo Bcr-Abl, y proporcionando de esta manera una terapia efectiva contra la leucemia mieloide crónica. Las combinaciones de la presente invención, por lo tanto, son especialmente apropiadas para la terapia de las enfermedades relacionadas con su sobre-expresión, en especial leucemias, tales como leucemias, por ejemplo leucemia mieloide crónica o leucemia linfocítica aguda.

Claims (10)

REIVINDICACIONES

1. Una combinación farmacéutica, la cual comprende: a) un compuesto de pirimidil-amino-benzamida de la Fórmula (I); y b) cuando menos un inhibidor de mTOR.

2. Un método para el tratamiento o la prevención de una enfermedad proliferativa en un sujeto que lo necesite, el cual comprende la co-administración a este sujeto, por ejemplo de una manera concomitante o en secuencia, de una cantidad terapéuticamente efectiva de cuando menos un inhibidor de mTOR y un compuesto de pirimidil-amino-benzamida de la Fórmula (I).

3. Una combinación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, para utilizarse en un método de acuerdo con la reivindicación 2.

4. Una combinación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, para utilizarse en la preparación de un medicamento para utilizarse en un método de acuerdo con la reivindicación 2.

5. Una combinación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el agente a) se selecciona a partir de la 4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]-amino]-N-[5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-3-(trifluoro-metil)-fenil]-benzamida.

6. Un método para el tratamiento de leucemia, el cual comprende administrar una combinación de un inhibidor de mTOR y un compuesto de pirimidil-amino-benzamida de la Fórmula (I).

7. Un método para el tratamiento de leucemia, el cual comprende administrar una combinación de un inhibidor de mTOR y 4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]-amino]-N-[5-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)-3-(trifluoro-metil)-fenil]-benzamida.

8. Un método de acuerdo con la reivindicación 7, en donde el inhibidor de mTOR se selecciona a partir de rapamicina RAD (sirolimus) y derivados/análogos de la misma, tales como everolimus o RAD001; CCI-779, ABT578, SAR543, ascomicina (un análogo etílico de FK506), AP23573, y AP23841.

9. El uso de una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de una enfermedad proliferativa.

10. El uso de una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, para el tratamiento o la prevención de una enfermedad proliferativa.