Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

MX2007015679A - Inhibidores de quinasa bis-aril y su uso en el tratamiento de inflamacion, angiogenesis y cancer. - Google Patents

Inhibidores de quinasa bis-aril y su uso en el tratamiento de inflamacion, angiogenesis y cancer.

Info

Publication number
MX2007015679A
MX2007015679A MX2007015679A MX2007015679A MX2007015679A MX 2007015679 A MX2007015679 A MX 2007015679A MX 2007015679 A MX2007015679 A MX 2007015679A MX 2007015679 A MX2007015679 A MX 2007015679A MX 2007015679 A MX2007015679 A MX 2007015679A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
cr3r4
nrbc
compound according
mmol
radicals
Prior art date
Application number
MX2007015679A
Other languages
English (en)
Inventor
Celia Dominguez
Andrew Tasker
Joseph L Kim
Vinod F Patel
Shon Booker
Julie Germain
Jean-Christophe Harmange
Longbin Liu
Tae-Seong Kim
Steven Bellon
Noel D Angelo
Matthew Lee
Ingrid M Fellows
Timothy S Harvey
Original Assignee
Amgen Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Amgen Inc filed Critical Amgen Inc
Publication of MX2007015679A publication Critical patent/MX2007015679A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Se describen compuestos seleccionados que son eficaces para profilaxis y tratamiento de enfermedades, tal como enfermedades mediadas por HGF. La invencion comprende compuestos, analogos, profarmacos nuevos y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, composiciones y metodos farmaceuticos para profilaxis y tratamiento de enfermedades y otros trastornos o afecciones que involucran, cancer y similares. El objeto de la invencion tambien se relaciona con procesos para elaborar tales compuestos asi como con intermediarios utiles en tales procesos.

Description

INHIBIDORES DE QUINASA BIS-ARIL Y SU USO EM ?L TRATAMIENTO DE INFLAMACIÓN, ANGIOGENESIS Y C NCER CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención está en el campo de agentes farmacéuticos y se relaciona específicamente con compuestos, composiciones, usos y métodos para tratar inflamación, angiogénesis y cáncer . ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las proteínas quinasas representan una gran familia de proteínas, que desempeñan un papel central en la regulación de una amplia variedad de procesos celulares, manteniendo control sobre la función celular. Una lista parcial de tales quinasas incluye abl, Akt, bcr-abl, Blk, Brk, Btk, c-kit, c-Met, c-src, c-fms, CDKl, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8, CDK9, CDK10, cRafl, CSFIR, CSK, EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, Erk, Fak, fes, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, Fgr, flt-1, Fps, Frk, Fyn, Hck, IGF- IR, INS-R, Jak, KDR, Lck, Lyn, MEK, p38, PDGFR, PIK, PKC, PYK2, ros, lazo, tie2, TRK, Yes, y Zap70. La inhibición de tales quinasas se ha convertido en una objetivo terapéutico importante. Ciertas enfermedades se conocen por estar asociadas con la angiogénesis desregularizada, por ejemplo neovascularización ocular, tal como retinopatías (incluyendo retinopatía diabética) , degeneración macular relacionada con la edad, psoriasis, he angioblastoma, hemangioma, No. Ref. : 188112 arteriosclerosis, enfermedad inflamatoria, tal como una enfermedad inflamatoria reumatoide o reumática, especialmente artritis (incluyendo artritis reumatoide) , u otros trastornos inflamatorios crónicos, tales como asma crónica, aterosclerosis arterial o después de un transplante, endometriosis, y enfermedades neoplásticas, por ejemplo los llamados tumores sólidos y tumores líquidos (tales como leucemias) . En el centro la regulación de la red de crecimiento y diferenciación del sistema vascular y sus componentes, tanto durante el desarrollo embrionario y el crecimiento normal, y en un número amplio de anomalías y de enfermedades patológicas, se encuentra el factor angiogénico conocido como Factor de Crecimiento Endotelial Vascular (VEGF, por sus siglas en inglés; Factor vascular originalmente llamado, Factor de permeabilidad vascular, VPF, por sus siglas en inglés) , junto con sus receptores celulares (ver G. Breier et al., Trenes in Cell Biology, 6:454 - 456 (1996)). El VEGF es una glicoproteína 46-kDa dimérica, unida a disulfuro relacionada con el "Factor de Crecimiento Derivado de Plaqueta" (PDGF, por sus siglas en inglés); es producido por líneas celulares normales y líneas celulares tumorales; es un mitógeno específico de las células endoteliales; muestra actividad angiogénica en sistemas de pruebas in vivo (por ejemplo córnea de conejo); es quimiotáctico para las células endoteliales y monocitos; e induce activadores plasminógenos en las células endoteliales, que están involucradas en la degradación proteolitíca de la matriz extracelular durante la formación de capilares. Un número de isoformas de VEGF se conocen, las cuales muestran actividad biológica comparable, pero difieren en el tipo de células que las secretan y en su capacidad de unión con heparina. Además, hay otros miembros de la familia del VEGF, tales como "Factor de crecimiento de placenta" (P1GF, por sus siglas en inglés) y VEGF-C. Los receptores VEGF (VEGFR, por sus siglas en inglés) son receptores transmembranosos de tirosina guinasas. Están caracterizados por un dominio extracelular con siete dominios como inmunoglobulina y un dominio intracelular de tirosina quinasa. Son conocidos diferentes tipos de receptor VEGF, por ejemplo VEGFR-1 (también conocido como flt-1), VEGFR-2 (también conocido como KDR), y VEGFR-3. Una gran cantidad de tumores humanos, especialmente gliomas y carcinomas, expresan altos niveles de VEGF y sus receptores. Esto ha conducido a la hipótesis que el VEGF liberado por células tumorales estimula el crecimiento de los capilares de la sangre y la proliferación del endotelio del tumor de una forma de paracrina y a través incremento de suministro de sangre, acelera el crecimiento del tumor. La expresión VEGF incrementado podría explicar la ocurrencia de edema cerebral en pacientes con glioma. La evidencia directa del papel del VEGF como un factor de angiogénesis del tumor in vivo se muestra en estudios en los cuales la expresión de VEGF o actividad VEGF fue inhibida. Esto fue logrado con anticuerpos anti-VEGF, con mutantes VEGFR-2 dominantes negativos, los cuales inhibieron la transducción de la señal, y con técnicas RNA antisentido de VEGF. Todos los acercamientos condujeron a una reducción en el crecimiento de líneas de células de glioma u otras líneas de células de tumor in vivo como un resultado de angiogénesis de tumor inhibido. La angiogénesis es considerada como requisito previo absoluto para los tumores, que crecen más allá de un diámetro de aproximadamente 1-2 mm; hasta este límite, el oxígeno y los nutrientes pueden ser suministrados a las células del tumor por difusión. Cada tumor, sin importar su origen y su causa, es de esta forma dependiente en la angiogénesis para su crecimiento después de que haya alcanzado cierto tamaño. Tres mecanismos principales representan una parte importante en la actividad de los inhibidores de angiogénesis contra tumores: 1) Inhibición del crecimiento de los vasos, especialmente capilares, en tumores en reposo avascular, con el resultado que no hay crecimiento neto del tumor debido al equilibrio que se alcanza entre la muerte de la célula y la proliferación; 2) Prevención de la migración de las células del tumor debido a la ausencia del flujo de sangre a y desde los tumores; y 3) Inhibición de la proliferación de células endoteliales, de esta forma evitar el efecto estimulador del crecimiento de la paracrina ejercido en el tejido circundante por las células endoteliales que normalmente alinean los vasos. Ver R. Connell y J. Beebe, Exp. Opin. Ther. Patentes, 11: 77-1 14 (2001) . Los VEGF' s son únicos en que son los únicos factores de crecimiento angiogénicos conocidos para contribuir a la hiperpermeabilidad vascular y a la formación de edema. De hecho, la hiperpermeabildad vascular y el edema que se asocia con la expresión o administración de muchos otros factores de crecimiento parece ser mediada por medio de la producción de VEGF. Las citoquinas inflamatorias estimulan la producción de VEGF. La hipoxia resulta en una regulación aumentada de VEGF en numerosos tejidos, por lo tanto las situaciones que implican infarto, oclusión, isquemia, anemia, o alteración circulatoria invocan típicamente respuestas de VEGF/VPF-mediados. La hiperpermeabilidad vascular, edema asociado, intercambio transendotelial alterado y extravasación macromolecular, la cual es frecuentemente acompañada por diapédesis, puede resultar en la deposición de matriz excesiva, proliferación estromal anormal, fibrosis, etc. Por lo tanto, la hiperpermeabilidad de VEGF mediado puede contribuir significativamente a los trastornos con estas características etiológicas. Como tal, los reguladores de angiogénesis se han convertido en un objetivo terapéutico importante . El receptor de factor de crecimiento de hepatocito ("c-Met", por sus siglas en inglés) es un receptor único de tirosina quinasa mostrado para ser sobreexpresado en una variedad de desordenes. C-Met típicamente comprende, en su forma nativa, una proteína tirosina quinasa heterodimerica que se extiende en la membrana 190-kDa (una a-cadena 50-kDa unida a disulfuro y una ß-cadena 145-kDa) (Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 84:6379 - 6383 (1987)). c-Met se expresa principalmente en células epiteliales y la estimulación del c-Met conduce a dispersión, angiogénesis, proliferación y metástasis. (Ver Cytokine and Grouth Factor Reviews, 13:41 - 59 (2002)). El ligando para c-Met es el factor de crecimiento de hepatocito (también conocido como factor de dispersión, HGF y SF) . HGF es una proteína heterodimerica secretada por las células de origen esodermal (Nature, 327:239-242 (1987); J. Cell Biol., 111:2097-2108 (1990)). Diferentes actividades biológicas se han descrito para HGF a través de la interacción con c-Met (Hepatocyte Growth Factor -Scatrer Factor (HGF-SF) and the c-Met Receptor, Goldberg and Rosen, eds., Birkhauser Verlag-Basel, 67-79 (1993). El efecto biológico de HGF/SF puede depender en parte de la célula objetivo. El HGF induce un espectro de actividades biológicas en células epiteliales, incluyendo mitogénesis, estimulación de motilidad de célula y promoción de invasión de matriz (Biochem. Biophys. Res. Comm., 122:1450 - 1459 (1984); Proc. Nacional. Acad. Sci. U.S.A., 88:415 - 419 (1991) ) . Esto estimula la motilidad e invasividad de células de carcinoma, lo anterior ha sido implicado en la migración de células requeridas para la metástasis. El HGF también puede actuar como "Factor de dispersión", una actividad que promueve la disociación de células endoteliales vasculares y epiteliales (Nature, 327:239-242 (1987); J. Cell Biol., 111:2097-2108 (1990); EMBO J., 10:2867-2878 (1991); Proc.
Nati. Acad. Sci. USA, 90:649-653 (1993)).; Por lo tanto, el HGF se considera por ser importante en la invasión del tumor (Hepatocyte Growth Factor- Scatter Factor (HGF-SF) and the C-Met Receptor, Goldberg and Rosen, eds., Birkhauser Verlag-Basel, 131-165 (1993) ) . El HGF y el c-Met son expresados en niveles anormalmente altos en una gran variedad de tumores sólidos. Niveles altos de HGF y/o c-Met se han observado en tumores de hígado, pecho, páncreas, pulmón, riñon, vejiga, ovario, cerebro, próstata, vesícula biliar y mieloma además de muchos otros. El papel de HGF/c-Met en la metástasis se ha investigado en ratones utilizando líneas de células transformadas con HGF/c-Met (J. Mol. Med., 74:505 - 513 (1996) ) . La sobreexpresión del oncógeno c-Met también se ha sugerido para desempeñar un papel en la patogénesis y la progresión de los tumores de tiroides derivados del epitelio folicular. (Oncogene, 7:2549-2553 (1992)). HGF is a morphogen (Development, 110:1271-1284 (1990); Cell, 66:697-711 (1991)) and a potent angiogenic factor (J. Cell Biol., 119:629-641 (1992) ) . Trabajos recientes sobre la relación entre la inhibición de angiogénesis y la supresión o reversión de la progresión del tumor muestra gran promesa en el tratamiento de cáncer (Nature, 390:404 - 407 (1997)), especialmente el uso de múltiples inhibidores de angiogénesis comparadas con el efecto de un solo inhibidor. La angiogénesis puede ser estimulada por el HGF, así como el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y el factor de crecimiento de fibroblasto básico (bFGF, por sus siglas en inglés) . La angiogénesis, el proceso de proliferación de nuevos vasos sanguíneos de la vasculatura y arteriogénesis existentes, el remodelado de vasos pequeños en vasos de conductos grandes son ambos aspectos fisiológicamente importantes del crecimiento vascular en tejidos de adulto. Estos procesos de crecimiento vascular son requeridos para procesos beneficiosos tales como reparación de tejido, cicatrización de la herida, recuperación de la isquemia de tejido y completar un ciclo menstrual. También se requieren para el desarrollo de afecciones patológicas tales como el crecimiento de neoplasias, retinopatía diabética, artritis reumatoide, psoriasis, ciertas formas de degeneración macular, y ciertas patologías inflamatorias. La inhibición de crecimiento vascular en éstos contextos también ha mostrado efectos beneficiosos en modelos animales preclínicos. Por ejemplo, la inhibición de angiogenésis al bloquear el factor de crecimiento endotelial vascular o su receptor ha resultado en la inhibición del crecimiento de tumor y en retinopatía. También, el desarrollo del tejido de pannus patológica en artritis reumatoide implica angiogénesis y puede ser bloqueado por los inhibidores de angiogénesis. La capacidad de estimular crecimiento vascular tiene utilidad potencial para el tratamiento de patologías de isquemia inducida tales como infarto al miocardio, enfermedad de la arteria coronaria, enfermedad vascular periférica, y derrame cerebral. La proliferación de vasos nuevos y/o expansión de vasos pequeños en tejidos isquémicos previene la muerte de tejido isquémico e induce la reparación del tejido. Ciertas enfermedades se conocen por estar asociadas con la angiogénesis desregularizada, por ejemplo neovascularización ocular, tal como retinopatías (incluyendo retinopatía diabética) , degeneración macular relacionada con la edad, psoriasis, hemangioblastoma, hemangioma, arteriosclerosis, enfermedades inflamatorias, tal como una enfermedad inflamatoria reumatoide o reumática, especialmente artritis (incluyendo artritis reumatoide) , u otros trastornos inflamatorios crónicos, tales como asma crónica, aterosclerosis arterial o de post-transplantación, endometriosis, y enfermedades neoplásticas, por ejemplo los llamados tumores sólidos y tumores líquidos (tales como leucemias) . El tratamiento de la malaria y las enfermedades virales relacionadas también puede ser mediado por HGF y c-Met. Los niveles elevados de HGF y c-Met también se han observado en situaciones no oncológicas, tales como hipertensión, infarto al miocardio y artritis reumatoide. Se ha observado que los niveles de HGF aumentan en el plasma de pacientes con falla hepática (Gohda y otros., supra) y en el plasma (Hepatol., 13:734-750 (1991)) o suero (J. Biochem., 109:8 - 13 (1991)) de animales con daño de hígado experimentalmente inducido. El HGF también ha mostrado ser un mitógeno para ciertos tipos de célula, incluyendo melanocitos, células tubulares renales, queratinocitos, ciertas células endoteliales y células de origen epitelial (Biochem. Biophys. Res. Commun., 176:45-51 (1991); Biochem. Biophys. Res. Cornmun., 174:831-838 (1991); Biochem., 30:9768-9780 (1991); Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 88:415-419 (1991)). Ambos el HGF y c-Met protooncogeno se han postulado para desempeñar un papel en reacciones microgliales a lesiones de CNS (Oncogene, 8:219 - 222 (1993) ) .
Debido al papel de HGF y/o c-Met en la potenciación o promoción de tales enfermedades o afecciones patológicas, sería útil tener un medio de reducir o de inhibir substancialmente uno o más de los efectos biológicos de HGF y de su receptor. De esta forma un compuesto que reduce el efecto del HGF sería un compuesto útil. Las células T desempeñan un papel fundamental en la regulación de respuestas inmunes y son importantes para establecer inmunidad a los patógenos. Además, las células T frecuentemente se activan durante enfermedades inflamatorias autoinmunes, tales como artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria del intestino, diabetes tipo I, esclerosis múltiple, la enfermedad de Sjogren, miastenia gravis, psoriasis, y lupus. La activación de la célula T también es un componente importante de rechazo de trasplante, reacciones alérgicas, y asma. Las células de T son activadas por antígenos específicos a través del receptor de la célula T (TCR, por sus siglas en inglés), que se expresa en la superficie de la célula. Esta activación provoca una serie de cascadas de señalización intracelular mediadas por enzimas expresadas dentro de la célula (Kane, LP et al. Current Opinión in Immunol. 200, 12, 242). Estas cascadas conducen a eventos de regularización de genes que resultan en la producción de citoquinas, como interleukin-2 (IL- 2). IL-2 es una citoquina crítica en la activación de la célula T, conduciendo a la proliferación y amplificación de inmunorespuestas específicas. Una clase de enzimas mostradas por ser importante en la transducción de señal es el Miembro de la enzima quinasa de la familia Src de tirosina quinasa incluye, por ejemplo: Lck, Fyn(B), Fyn(T), Lyn, Src, Yes, Hck, Fgr y Blk (para revisión ver: Bolen, JB, y Brugge, JS Annu. Rev. Immunol 1997, 15, 371) . Los estudios de la interrupción genética sugieren que la inhibición de algunos miembros de la familia src de quinasas potencialmente conduciría a un beneficio terapéutico. Los ratones Src (-/-) tienen anormalidades en remodelado de hueso u osteopetrosis (Soriano, P. Cell 1991, 64, 693), sugiriendo que la inhibición de esta quinasa pudiera ser útil en enfermedades de resorción de hueso, tales como osteoporosis. Los ratones Lck (-/-) tienen defectos en la maduración y activación de células T (Anderson, SJ et al. Adv. Immunol. 1994, 56, 151), sugiriendo que la inhibición de esta quinasa pudiera ser útil en enfermedades de inflamación mediada de células T, además, se han identificado pacientes humanos con mutaciones que efectúa la actividad de quinasa Lck (Goldman, FD y otros. J. Clin. Invest.1998, 102, 421). Estos pacientes sufren de un severo desorden combinado de la inmunodeficiencia (SCID, por sus siglas en inglés). Sin desear insinuar que los compuestos descritos en la presente invención poseen actividad farmacológica solamente en virtud de un efecto sobre un solo proceso biológico, se cree que los compuestos modulan la activación de células T por medio de la inhibición de una o más de las tirosina quinasas de múltiples proteínas implicadas en etapas tempranas de transducción de señal que conducen a la activación de células T, por ejemplo por medio de inhibición de quinasa Lck. Las quinasas de la familia Src también son importantes para la señalización corriente abajo de otros receptores de célula inmunes. Tanto Fyn, como Lck, están involucrados en la señalización TCR en las células T (Appleby, MW et al. Cell 1992, 70, 751). Hck y Fgr están involucrados en la señalización del receptor Fcy que conduce a la activación del neutrófilo (Vicentini, L. et al J. Im unol. 2002, 168, 6446) . Lyn y Src también participan en la señalización del receptor Fcy que conduce a la liberación de histamina y otros mediadores alérgicos (Turner, H. and Kinet, J-P Nature 1999, 402, B24) . Estas conclusiones sugieren que los inhibidores de quinasa de la familia Src pueden ser útiles en tratar enfermedades alérgicas y asma. La publicación WO 03/000660 del PCT describe compuestos de fenilo substituidos. Las quinolinas substituidas se describen en la patente Norteamericana No. 6,143,764. La Patente WO 02/32872 describe quinolinas substituidas. La Patente WO 00/47212 describe derivados de quinazolina substituida.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Los compuestos de la presente invención no se han descrito para el tratamiento de cáncer e inflamación. Una clase de compuestos útiles en tratar el cáncer y la angiogénesis está definido por la Formula 1 incluyendo enantiómeros, diastereómeros, sales, solvatos y N-óxidos de los mismos en donde j es uno a seis; n y m son cada uno independientemente cero a tres; p en cada caso es independientemente cero a seis; q es cero a cuatro; t es cero, 1 uno dos; R1 es un sistema de anillo arilo o nitrógeno con 5-14 miembros que contiene un sistema de anillo heteroarilo o heterociclilo; cualquiera de los cuales puede ser opcionalmente independientemente substituido con los grupos 1 a 4 Z; R2 es -NRaRD, ó -Y-R 1V0 , R ,2a es hidrógeno ó Z ; o alternativamente, R y R ,2a junto con los átomos de carbono del anillo de fenilo respectivo a los cuales cada uno unido se combina para formar uno de los sistemas de anillo siguientes: X es C ó N ; X* es C ó N siempre gue X* no sea N cuando X es N; Y es seleccionado de -NRb (CR3R4) p-, -NRbC(=0) (CR3R)p-, - NRbC(=0)NRb(CR3R4)p-, -NRbC (=0) NRb (CR3R4) p- , -NRbC(=0) (CR3R4)P0-, -NRbC(=0)0(CR3R)p-, - NRbC(=S) (CR3R4)p-0-, -NRbC (=S) -NRb(CR3R4)p-, NRbC ( =S ) -NRb-C ( =0 ) ( CR3R4 ) p- , -NRbC ( =NRa ) ( CR3R4 ) p- , -NRbS?2- ( CR3R4 ) p- , 0C(=0) (CR3R4)P-, -0(CR3R4)P-, - (CR3R)P-S (=0) t, -(CR3R4)p-, -S (=0)2NRb(CR3R4)p-, -S(=0)t(CR3R4)p- -C(=0) (CR3R4)P-, -C(=0) -0- (CR3R4)p-, -C(=NRa)NH(CR3R4)p-, -C(=S)NH(CR3R4)P- y -C (=0)NH(CR3R4)P-, en donde Y está en cualquier dirección; Y1 es seleccionado de -NRb(CR3R4)p-, -NRbC(=0) (CR3R4)p-, NRbC(=0)NRb(CR3R4)p-, -NRbC (=0) 0(CR3R4) -,-, -NRbC (=S) (CR3R4)p-, NRbC(=NRa) (CR3R4)P-, -NRbS02- (CR3R)P, - (CR3R4)p-S (=0) t-, -(CR3R4)p-, S(=0)2NRb(CR3R)p-, -S(=0)t(CR3R4)p-, -C (=0) (CR3R4) P-, -C (=NRa)NH (CR3R)p-, - C(=S)NH(CR3R)P- y -C (=0)NH(CR3R4) P-; en donde Y está en cualquier dirección; Ra y Rb es cada uno seleccionado independientemente de H, alquilo, heterociclilo, arilo, arilalquilo, heterociclilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilaquilo, alquenilo, alquinilo, de R5R5N- (C=0) -, y R5- (=0)-; en donde cada uno de Ra y Rb es opcionalmente substituido; R3 y R4 es cada uno seleccionado independientemente de H, alquilo, arilo, heterociclilo, arilaquilo, heterociclilalquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilaquilo, R6 y alquilo substituido con R6; R5 en cada caso es seleccionado independientemente de H, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilaquilo, arilo, heteroarilo, alquenilo y alquínilo; R6 es seleccionado de ciano, -OR9, -SR9, halo, -S02R9, -C(=0)R9, -S02NR9R5, -NR5C(=0)0R9, - NR5C (=0) NR5R9, -NR5C(=0)R9, -C02R9, - C(=0)NR9R5 y -NR R5; R7, R7a y R8 son independientemente H, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilaquilo, arilo, heteroarilo, alquenilo y alquinilo; o R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al que unidos se combinan para formar un anillo heterocilo o heteroarilo de 5- 10 miembros, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente substituido con los grupos 1 a 4 Z; R9 en cada caso es independientemente i) H; o ii) alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquiloalquilo, arilo, o heteroarilo cualquiera del cuál puede estar opcionalmente substituido con 1 o más grupos Z; R10 y R10a son independientemente i) H; o ii) arilo, heteroarilo, heterociclilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilo, alquenilo o alquinilo cualquiera de los cuales pueden ser opcionalmente substituidos con uno o más grupos Z; Z en cada caso es independientemente seleccionado de ciano, hidroxi, halógeno, alquilo, haloalquilo, oxo, amino, -OR9, -NR7a- (alquilo) -NR7R8, NR7a- (alquilo) -OR9-, -N (C=0) -NR7R8, -C(=0) NR7R8, Los compuestos preferidos de la fórmula I incluyen los compuestos de las fórmulas siguientes II, III y IV m IV.
Los grupos preferidos R1 para los compuestos de la fórmulas I, II, III y IV incluyen los siguientes (mostrados con sustituyentes opcionales Z1 y Z2) : en donde W es C ó N; y V es C, 0 ó N. Más grupos preferidos de R incluyen: Los grupos Y preferidos para los compuestos de la Fórmula I, II, III y IV incluyen los siguientes: -NRb(CR3R4)p-, -NRbC(=0) (CR3R )P-, -NRbC(=0)NRb(CR3R )p-, -(CR3RV)P- -C(=0) (CR3R4)p-, -C(=0)NH(CR3R4)p- -C(=0)-0-(CR3R4)P-, -NRbC (=S) -NRb (CR3R4) p- Los grupos R10 preferidos para los compuestos de la fórmula I, II, III y IV incluyen fenilo, tiazolilo, y tienilo cualquiera de los cuales puede ser opcionalmente substituido con uno o más grupos Z. Los compuestos preferidos de las fórmulas II, III y IV incluyen los compuestos de las fórmulas siguientes lia, Illa y IVa Ha Wa. Aunque las propiedades farmacológicas de los compuestos de las fórmulas I-VII varían con el cambio estructural, en general, la actividad poseída por los compuestos de las fórmulas I-VII pueden ser demostradas generalmente in vivo . Las características farmacológicas de los compuestos de esta invención se pueden confirmar por un número de ensayos farmacológicos in vi tro . Los ensayos farmacológicos ejemplificados, que siguen, se han realizado con los compuestos y sus sales de conformidad con la invención. Los compuestos de la presente invención demostraron la inhibición de la guinasa Lck en dosis menores de 10 µM. Los compuestos de la presente invención mostraron inhibición de quinasa c-Met en dosis menores de 10 µM. Los compuestos de la presente invención también mostraron inhibición de quinasa de VEGFR en dosis menores de 10 µM. DESCRIPCIÓN DETALLADA D? LA INVENCIÓN Los compuestos de la presente invención serían útiles para, pero no limitados a, la prevención o tratamiento de angiogénesis relacionada con enfermedades. Los compuestos de la invención tienen actividad inhibitoria de quinasa, tal como VEGFR/KDR, c-kit, abl, y/o actividad inhibitoria c-Met. Los compuestos de la invención son útiles en terapia como agentes de antineoplasia o minimizan los efectos deletéreos de VEGF y/o HGF. Los compuestos de la invención también inhiben actividad de lck y src. Los compuestos de la invención serían útiles para el tratamiento de neoplasia incluyendo cáncer y metástasis, incluyendo, pero no limitado a: carcinoma tal como cáncer de vejiga, pecho, colon, riñon, hígado, pulmón (incluyendo cáncer de pequeñas células del pulmón) , esófago, vesícula biliar, ovario, páncreas, estómago, cuello uterino, tiroides, próstata, y piel (incluyendo carcinoma de células escamosas) ; tumores hematopoyéticos de linaje linfoide (incluyendo leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de célula B, linfoma de célula T, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, linfoma de células de cabello y linfoma de Burkett) ; tumores hematopoyéticos de linaje mieloide (incluyendo leucemias mielogenas aguda y crónica, síndrome mielodisplástico y leucemia promielocítica) ; tumores de origen mesenquimatoso (incluyendo fibrosarcoma y rabdomiosarcoma, y otros sarcomas, por ejemplo tejido blando y hueso) ; tumores del sistema nervioso central y periférico (incluyendo astrocitoma, neuroblastoma, glioma y schwannomas) ; y otros tumores (incluyendo melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xenoderoma pigmentoso, queratoactantoma, cáncer folicular de tiroides y sarcoma de Kaposi) . Preferiblemente, los compuestos son útiles para el tratamiento de neoplasia seleccionado de cáncer de pulmón, cáncer de colon y cáncer de pecho. Los compuestos también serían útiles para el tratamiento de afecciones oftalmológicas tales como rechazo al injerto de córnea, neovascularización ocular, neovascularización retiniana incluyendo la neovascularización después de lesión o infección, retinopatía diabética, fibroplasia retrolental y glaucoma neovascular; isquemia retiniana; hemorragia vitrea; enfermedades ulcerativas tales como úlcera gástrica; afecciones patológicas, pero no malignas, tales como hemangiomas, incluyendo hemaginomas infantiles, angiofibroma del nasofarinx y necrosis avascular de hueso; y trastornos del sistema reproductivo femenino tales como endometriosis. Los compuestos también son útiles para el tratamiento de edema,- y afecciones de hiperpermeabilidad vascular. Los compuestos de la invención son útiles en la terapia de enfermedades proliferativas. Estos compuestos se pueden utilizar para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria reumatoide o reumática, especialmente de manifestaciones en el aparato locomotor, tal como varias enfermedades reumatoides inflamatorias, especialmente poliartritis crónica incluyendo artritis reumatoide, artritis juvenil o artropatía psoriásica; síndrome paraneoplástico o enfermedades inflamatorias que inducen tumores, efusiones turbias, colagenosis, tal como Lupus eritematoso sistémico, polimiositis, dermatomiositis, esclerodermia sistémica o colagenosis mixta; artritis postinfecciosa (en donde ningún organismo patógeno vivo puede ser encontrado en la parte afectada del cuerpo) , espondilartritis seronegativa, tal como spondilitis anquilosante; vasculitis, sarcoidosis, o artrosis; cualquier combinación adicional de las mismas. Un ejemplo de un trastorno relacionado con inflamación es (a) inflamación sinovial, por ejemplo, sinovitis, incluyendo cualquiera de las formas particulares de sinovitis, particularmente sinovitis bursal y sinovitis purulenta, por lo que este no es cristal inducido. Tal inflamación sinovial por ejemplo puede, ser consecuencia a o estar asociado con la enfermedad, por ejemplo artritis, por ejemplo osteoartritis, artritis reumatoide o artritis deformativa. La presente invención además es aplicable al tratamiento sistémico de inflamación, por ejemplo enfermedades o afecciones inflamatorias, de las articulaciones o aparato locomotor en la región de las inserciones de tendón y manguitos de tendón. Tal inflamación puede ser, por ejemplo, consecuencia de o estar asociada a una enfermedad o además (en un sentido más amplio de la invención) a la intervención quirúrgica, incluyendo, particularmente afecciones tales como endopatía de inserción, síndrome miofascial y tendomiosis. La presente invención además es especialmente aplicable al tratamiento de inflamación, por ejemplo enfermedad o condición inflamatoria, de tejidos conectivos incluyendo dermatomiositis y miositis. Estos compuestos pueden ser utilizados como agentes activos contra tales estados de la enfermedad como artritis, aterosclerosis, psoriasis, hemangiomas, angiogénesis del miocardio, coronarias colaterales y cerebrales, angiogénesis del miembro isquémico, cicatrización de heridas, enfermedades relacionadas con úlcera péptica Helicobacter, fracturas, fiebre de arañazo de gato, rubeosis, glaucoma neovascular y retinopatías tales como las asociados con retinopatía diabética o degeneración macular. Además, algunos de estos compuestos se pueden utilizar como agentes activos contra tumores sólidos, ascitis maligna, cánceres hematopoyéticos y trastornos hiperproliferativos tales como hiperplasia tiroidea (especialmente enfermedad de Graves) , y quistes (tales como hipervascularidad de estroma de ovario, característico de síndrome ovárico policístico (síndrome de Stein- Leventhal) ) puesto que tales enfermedades requieren una proliferación de las células de los vasos sanguíneos para el crecimiento y/o metástasis . Además, algunos de estos compuestos se pueden utilizar como agentes activos contra quemaduras, enfermedad crónica de pulmón, derrame cerebral, pólipos, anafilaxis, inflamación crónica y alérgica, síndrome de hiperestimulación ovárica, tumor del cerebro asociado con edema cerebral, gran altura, trauma o hipoxia inducidos por edema cerebral o pulmonar, edema ocular y macular, ascitis, y otras enfermedades en donde hiperpermeabilidad vascular, derrames, exudados, extravasación de proteína, o edema es una manifestación de la enfermedad. Los compuestos también serán útiles en tratar trastornos en los cuales la extravasación de proteína conduce a la deposición de fibrina y matriz extracelular, promoviendo la proliferación estromal (por ejemplo fibrosis, cirrosis y síndrome de túnel carpal) . Los compuestos de la presente invención también son útiles en el tratamiento de úlceras incluyendo úlceras de Mooren, bacterianas, fungicidas, y colitis ulcerativa . Los compuestos de la presente invención son también útiles en el tratamiento de afecciones en donde angiogénesis indeseada, edema, o deposición estromal ocurre en infecciones virales tales como herpes simple, herpes Zoster, SIDA, sarcoma de Kaposi, infecciones de protozoario y toxoplasmosis, después del trauma, radiación, derrame cerebral, endometriosis, síndrome de hiperestimulación ovárica, lupus sistémico, sarcoidosis, sinovitis, enfermedad de Crohn, anemia flaciforme, enfermedad de Lyme, pemfigoides, enfermedad de Paget, síndrome de hiperviscosidad, enfermedad de Osler-Weber-Rendu, inflamación crónica, enfermedad pulmonar oclusiva crónica, asma, y enfermedad reumatoide o reumática inflamatoria. Los compuestos también son útiles en la reducción de grasa subcutánea y para el tratamiento de la obesidad. Los compuestos de la presente invención son también útiles en el tratamiento de afecciones oculares tales como edema ocular y macular, enfermedad neovascular ocular, escleritis, queratotomía radial, uveítis, vitritis, miopía, fosos ópticos, desprendimiento retiniano crónico, complicaciones post-láser, glaucoma, conjuntivitis, enfermedad de Stargardt y enfermedad de Eales además retinopatía y degeneración macular. Los compuestos de la presente invención también son útiles en el tratamiento de afecciones cardiovasculares tales como aterosclerosis, restenosis, arteriosclerosis, oclusión vascular y enfermedad obstructiva carótida. Los compuestos de la presente invención también son útiles en el tratamiento de indicaciones relacionadas con cáncer tales como tumores sólidos, sarcomas (especialmente sarcoma de Ewing y osteosarcoma), retinoblastoma, rabdomiosarcomas, neuroblastoma, malignidades hematopoyéticas, incluyendo leucemia y linfoma, efusiones pleurales o per icardiale s inducidas por tumores, y ascitis mal igna . Los compuestos de la presente invención también son útiles en el tratamiento de afecciones diabéticas tales como retinopatía diabética y microangiopatía. Por consiguiente, la invención se relaciona con un método de tratar la inflamación en un mamífero, el método comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de conformidad con cualquiera de las modalidades mencionadas anteriormente. La invención se relaciona con un método de inhibir la activación de la célula de T en un mamífero, el método comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de conformidad con cualquiera de las modalidades mencionadas anteriormente. La invención se relaciona con un método de tratar artritis, artritis reumatoide, artritis psoriática, o osteoartritis en un mamífero, el método comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de conformidad con cualquiera de la modalidades mencionadas anteriormente. La invención se relaciona con un método de tratar trasplante de órganos, trasplante agudo o rechazo de homoinjerto o heteroinjerto, o inducción de tolerancia en trasplante en un mamífero, el método comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de conformidad con cualquiera de las modalidades mencionadas anteriormente. La invención se relaciona con un método de tratar daño por isquemia o reperfusión, infarto al miocardio, o derrame cerebral en un mamífero, el método comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de conformidad con cualquiera de las modalidades mencionadas anteriormente . Los compuestos de esta invención también pueden actuar como inhibidores de otras proteínas quinasas, por ejemplo tie-2, lck, src, fgf, c-Met, ron, y ret, y de esta forma ser eficaces en el tratamiento de enfermedades asociadas con otras proteínas quinasas. Los compuestos de esta invención también pueden actuar como inhibidores de mutantes de las tirosina quinasas identificadas arriba, incluyendo c-kit, abl y VEGFR. Además de ser útiles para el tratamiento humano, estos compuestos también son útiles para el tratamiento veterinario de animales de compañía, animales exóticos y animales de granja, incluyendo mamíferos, roedores, y similares. Más animales preferidos incluyen caballos, perros, y gatos. De acuerdo con lo utilizado aquí, los compuestos de la presente invención incluyen los derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos. En donde la forma plural se utiliza para compuestos, sales, y similares, esto es tomado que también significa un solo compuesto, sal y similares. DEFINICIONES La "Angiogenésis" se define como cualquier alteración de un lecho vascular existente o la formación de nueva vasculatura, que beneficia la perfusión del tejido. Esto incluye la formación de vasos nuevos por el brote de células endoteliales de los vasos sanguíneos existentes o remodelado de vasos existentes para alterar tamaño, madurez, dirección o propiedades de flujo para mejorar la perfusión de sangre del tej ido . De acuerdo con lo utilizado aquí, "HGF" se refiere al factor de crecimiento de hepatocito/factor de dispersión. Esto incluye factor de crecimiento de hepatocito purificado/factor de dispersión, fragmentos de factor de crecimiento de hepatocito/factor de dispersión, fragmentos químicamente sintetizados del factor de crecimiento de hepatocito/factor de dispersión, derivados o versiones mutadas del factor de crecimiento de hepatocito/factor de dispersión, y proteínas de fusión que comprende factor de crecimiento de hepatocito/factor de dispersión y otra proteína. "HGF" de acuerdo con lo utilizado aquí también incluye el factor del crecimiento de hepatocito/factor de dispersión aislados de especies diferentes de seres humanos. De acuerdo con lo utilizado aquí "c-Met" se refiere al receptor para HGF. Esto incluye el receptor purificado, fragmentos del receptor, fragmentos químicamente sintetizados de receptor, derivados o versiones mutadas del receptor, proteínas de fusión que comprenden el receptor y otra proteína. "C-Met" de acuerdo con lo utilizado aquí también incluye el receptor HGF aislado de una especie diferente de seres humanos. De acuerdo con lo utilizado aquí, "HGF" se refiere a un factor de crecimiento de hepatocito/factor de dispersión. Esto incluye factor de crecimiento de hepatocito purificado/factor de dispersión, fragmentos de factor de crecimiento de hepatocito/factor de dispersión, fragmentos químicamente sintetizados del factor de crecimiento de hepatocito/factor de dispersión, derivados o versiones mutadas del factor de crecimiento de hepatocito/factor de dispersión, y proteínas de fusión que comprende factor de crecimiento de hepatocito/factor de dispersión y otra proteína. "HGF" de acuerdo con lo utilizado aquí también incluye el factor del crecimiento de hepatocito/factor de dispersión aislados de especies diferentes de seres humanos. "HGF" de acuerdo con lo utilizado aquí también incluye el factor del crecimiento de hepatocito/factor de dispersión aislados de especies diferentes de seres humanos. "C-Met" según lo utilizado adjunto también incluye el receptor de HGF aislado de una especie con excepción de seres humanos. De acuerdo con lo utilizado aquí, los términos "factor de crecimiento de hepatocito" y "HGF" se refieren a un factor de crecimiento que típicamente tiene una estructura con seis dominios (finger, Kringle 1, Kringle 2, Kringle 3, Kringle 4 y dominios de serina proteasa) . Los fragmentos de HGF constituyen HGF con pocos dominios y variantes de HGF pueden tener algunos de los dominios de HGF repetidos; ambos son incluidos si aún conservan su capacidad respectiva de unir un receptor HGF. Los términos "factor de crecimiento de hepatocito" y "HGF" incluyen factor de crecimiento de hepatocito de seres humanos ( "huHGF'J y de cualquier especie mamífera no humana, y particularmente el HGF de rata. Los términos de acuerdo con lo utilizado aquí incluyen maduro, pre, pre-pro, y formas pro, purificado de una fuente natural, químicamente sintetizado o producido recombinantemente. El HGF humano es codificado por la secuencia de cDNA publicada por Miyazawa y et al. (1989), supra, o Nakamura et al. (1989), supra. Las secuencias reportadas por Miyazawa et al. y Nakamura y et al. difieren en 14 aminoácidos. La razón por las diferencias no está completamente clara; el polimorfismo o clonación artificial están entre las posibilidades. Ambas secuencias son comprendidas específicamente por los términos anteriores. Será entendido que existen variaciones alélicas naturales y pueden ocurrir entre individuos, como es demostrado por una o más diferencias de aminoácido en la secuencia de aminoácido de cada individuo. Los términos "factor de crecimiento de hepatocito" y "HGF" incluyen específicamente el huHGF delta 5 de acuerdo con lo descrito por Seki y et al., supra. Los términos "receptor HGF" y "c-Met" cuando se utilizan aquí se refieren a un receptor celular para HGF, que incluye típicamente un dominio extracelular, un dominio transmembrana y un dominio intracelular, así como variantes y fragmentos de los mismos que conservan la capacidad de unir HGF. Los términos "receptor de HGF" y "c-Met" incluyen la molécula de polipéptido que comprende la secuencia de aminoácido nativa completa, codificada por el gen diversamente conocido como pl90MET. La presente definición específicamente comprende formas solubles de receptor de HGF, y el receptor de HGF de fuentes naturales, producidas sintéticamente in vi tro u obtenidas por manipulación genética incluyendo métodos de tecnología de ADN recombinante. Las variantes o fragmentos del receptor de HGF comparten preferiblemente por lo menos aproximadamente 65% de la homología de secuencia, y más preferiblemente por lo menos aproximadamente 75% de la homología de secuencia con cualquier dominio de la secuencia de aminoácido c-Met humano publicada en Rodrigues et al, Mol. Cell. Biol., 11:2962-2970 (1991); Park et al., Proc. Nati. Acad. Sci., 84:6379-6383 (1987); o Ponzetto et al., Oncogene, 6:553 - 559 (1991) . Los términos "agonista" y "agonístico" cuando se utilizan aquí se refieren a o describen una molécula la cual sea capaz de, directamente o indirectamente, substancialmente inducir, promover o mejorar la actividad biológica del HGF o activación del receptor del HGF. Los términos "cáncer" y "canceroso" cuando son utilizados aquí se refieren a o describen la condición fisiológica en mamíferos que es caracterizada típicamente por el crecimiento no regulado de células. Ejemplos de cáncer incluyen pero no se limitan a, carcinoma, linfoma, sarcoma, blastoma y leucemia. Ejemplos más particulares de tales cánceres incluyen carcinoma de células escamosas, cáncer de pulmón, cáncer pancreático, cáncer cervical, cáncer de vejiga, hepatoma, cáncer de pecho, carcinoma de colon, y cáncer de cabeza y cuello. Mientras que el término "cáncer" de acuerdo con lo utilizado aquí no se limita a ninguna una forma específica de la enfermedad, se cree que los métodos de la invención serán particularmente eficaces para cánceres los cuales se encuentran acompañados por niveles incrementados de HGF o la expresión de c-Met en los mamíferos. Los términos "que tratan," "tratamiento," y "terapia" de acuerdo con lo utilizado aquí se refieren a terapia curativa terapia profiláctica, y terapia prevent iva . El término "mamífero" de acuerdo con lo utilizado aquí se refiere a cualquier mamífero clasificado como un mamífero, incluyendo seres humanos, vacas, caballos, perros y gatos. En una modalidad preferida de la invención, el mamífero es un ser humano. Dado que los niveles elevados de c-Met y HGF son observados en hipertensión, arterosclerosis, infarto al miocardio, y artritis reumatoide, los ligandos de ácido nucleico servirán como agentes terapéuticos útiles para estas enfermedades . El término "tratamiento" incluye tratamiento terapéutico así como el tratamiento profiláctico (ya sea previniendo el inicio de trastornos en conjunto o retrasando el inicio de una etapa pre-clínicamente evidente de trastornos en individuos) .
Un "derivado farmacéuticamente aceptable" significa cualquier sal, éster de un compuesto de esta invención, o cualquier otro compuesto que sobre la administración a un paciente sea capaz de proporcionar (directamente o indirectamente) un compuesto de esta invención, o un metabolito o un residuo del mismo, caracterizado por la capacidad de inhibir la angiogénesis. La frase "terapéuticamente eficaz" tiene la intención de calificar la cantidad de cada agente, que alcanzará la meta de mejoría en la severidad del trastorno y la frecuencia de la incidencia sobre el tratamiento de cada agente por sí mismo, mientras que evita efectos secundarios adversos asociados típicamente con terapias alternativas. Por ejemplo, los agentes terapéuticos neoplásticos eficaces prolongan la supervivencia del paciente, inhiben el crecimiento de células que proliferan rápidamente asociado con el neoplasma, o efectúan una regresión del neoplasma. El término "H" significa un solo átomo de hidrógeno. Este radical se puede unir, por ejemplo, a un átomo de oxígeno para formar un radical hidroxilo. En donde el término "alquilo" es utilizado, solo o con otros términos tales como "haloalquilo" y "alquiloamino", incluyen radicales lineales o ramificados que tienen uno hasta aproximadamente doce átomos de carbono. Los radicales alquilo más preferidos son radicales "alquilo inferior" que tienen de uno hasta aproximadamente seis átomos de carbono. Ejemplos de tales radicales incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, isoamilo, hexilo y similares. Se prefieren aún más radicales alquilo inferior que tienen uno o dos átomos de carbono. El término "alquilenilo" incluye radicales alquilo divalentes de enlace tales como metilenilo y etilenilo. El término "alquilo inferior substituido con R2" no incluye una fracción acetal. El término "alquenilo" incluye radicales lineales o ramificados que tienen por lo menos un enlace doble carbono-carbono de dos hasta aproximadamente doce átomos de carbono. Los radicales alquenilo más preferidos son radicales "alquenilo inferior" que tienen de dos hasta aproximadamente seis átomos de carbono. Los radicales alquenilo inferior lo más preferidos son los radicales que tienen de dos hasta aproximadamente cuatro átomos de carbono. Ejemplos de radicales alquenilo incluyen etenilo, propenilo, alilo, propenilo, butenilo y 4-metilbutenil . Los términos "alquenilo" y un "alquenilo inferior", incluyen radicales que tienen orientaciones "cis" y "trans", o alternativamente, orientaciones "E" y " Z'J El término "alquilo" significa radicales lineales o ramificados que tienen por lo menos un enlace triple carbono-carbono y que tienen de dos hasta aproximadamente doce átomos de carbono. Los radicales alquinilo más preferidos son los radicales "alquinilo inferior" que tienen de dos hasta aproximadamente seis átomos de carbono. Los radicales alquinilo inferior lo más preferidos son los que tienen dos hasta aproximadamente cuatro átomos de carbono. Ejemplos de tales radicales incluyen propargilo, butinilo, y similares. El término "halo" significa halógeno tales como átomos de flúor, cloro, bromo o yodo. El término "haloalquilo" incluye radicales en donde uno o más de los átomos de carbono de alquilo se substituye con halo de acuerdo con lo definido arriba. Específicamente se incluyen los radicales monohaloalquilo, dihaloalquilo y polihaloalquilo incluyendo perhaloalquilo. Un radical monohaloalquilo, para un ejemplo, puede tener ya sea un átomo iodo, bromo, cloro o flúor dentro del radical. Los radicales Dihalo y polihaloalquilo pueden tener dos o más de los mismos átomos de halo o una combinación de diferentes radicales halo. Un "haloalquilo inferior" incluye radicales que tienen de 1-6 átomos de carbono. Se prefieren aún más los radicales haloalquilo inferior que tienen de uno a tres átomos de carbono. Ejemplos de radicales de haloalquilo incluyen fluorometilo, difiuorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, difluoroclorometilo, diclorofluorometilo, difluoroetilo, difluoropropilo, dicloroetilo y dicloropropilo.
"Perfluoroalquilo" significa radicales alquilo que tienen todos los átomos de hidrógeno substituidos con átomos de fluoro. Los ejemplos incluyen trifluorometuilo y pentafluoroetilo . El término "hidroxialquilo" incluye radicales alquilo lineales o ramificados que tienen de uno hasta aproximadamente diez átomos de carbono uno de los cuales puede ser substituido con uno o más radicales hidroxilo. Los radicales hidroxialquilo más preferidos son los radicales "hidroxialquilo inferior" que tienen de uno hasta seis átomos de carbono y uno o más radicales hidroxilo. Ejemplos de tales radicales incluyen hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxibutilo e hidroxihexilo . Aún más preferidos son los radicales hidroxialquilo inferior que tienen uno a tres átomos de carbono. El término "alcoxi" incluye radicales que contiene oxi lineal o ramificado cada uno tiene porciones alquilo de uno hasta aproximadamente diez átomos de carbono. Los radicales alcoxi más preferidos son los radicales "alcoxi inferior" que tienen de uno a seis átomos de carbono. Ejemplos de tales radicales incluyen metoxi, etoxi, propoxi, butoxi y ter-butoxi. Aún más preferidos son los radicales alcoxi que tienen de uno a tres átomos de carbono. Los radicales alcoxi pueden ser adicionalmente substituidos con uno o más átomos de halo, tales como fluoro, cloro o bromo, para proporcionar radicales "haloalcoxi". Se prefieren aún más los radicales haloalcoxi inferior que tienen uno a tres átomos de carbono. Ejemplos de tales radicales incluyen fluorometoxi, clorometoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, fluoroetoxi y fluoropropoxi . El término "arilo", solo o en combinación, significa un sistema aromático carbocíclico que contiene uno o dos anillos en donde tales anillos pueden estar unidos juntos de una manera fusionada. El término "arilo" incluye radicales aromáticos tales como fenilo, naftilo, indenilo, tetrahidronaftilo, e indanilo. El arilo más preferido es fenilo. El grupo "arilo" puede tener 1 a 3 sustituyentes tales como alquilo inferior, hidroxilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, amino, alcoxi y alquiloamino inferior. El fenilo substituido con -0-CH2-0- forma el sustituyente benzodioxolilo de arilo. El término "heterociclilo" incluye radicales de anillo que contienen heteroátomos saturados, parcialmente saturados e insaturados, en donde los heteroátomos pueden ser seleccionados de nitrógeno, sulfuro y oxígeno. No incluye anillos que contienen las porciones -O-O-, -O-S Ó -S-S-. El grupo "heterociclilo" puede tener de 1 hasta 3 sustituyentes tales como hidroxilo, Boc, halo, haloalquilo, ciano, alquilo inferior, aralquilo inferior, oxo, alcoxi inferior, amino y alquiloamino inferior. Ejemplos de radicales heterocíclicos saturados incluyen grupos heteromonocíclicos de 3 a 6 miembros que contienen de 1 a 4 átomos de nitrógeno [por ejemplo pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, pirrolinilo, piperazinilo] ; grupo heteromonocíclico saturado de 3 a 6 miembros que contiene 1 a 2 átomos de oxígeno y 1 a 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo morfolinilo]; un grupo heteromonocíclico saturado de 3 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 átomos de sulfuro y de 1 a 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo, tazolidinilo] . Ejemplos de radicales heterocíclilo parcialmente saturados incluyen dihidrotienilo, dihidropiranilo, dihidrofurilo y dihidrotiazolilo . Ejemplos de radicales heterocíclicos insaturados, también llamados radicales "heteroarilo", incluyen un grupo heteromonocíclilo insaturado de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno, por ejemplo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo [por ejemplo, 4H-l,2,4-triazolil, 1H, 2 , 3-triazolil, 2H-1, 2, 3-triazolil] ; grupo heteromonocíclico insaturado de 5 a 6 miembros que contiene un átomo de oxígeno, por ejemplo, piranilo, 2-furil, 3-furil, un grupo heteromonocíclico insaturado de 5 a 6 miembros que contiene un átomo de sulfuro, por ejemplo, 2-tienil, 3-tienil, etc.; un grupo heteromonocíclico insaturado de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo [por ejemplo, 1, 2, -oxadiazolil, 1, 3, 4-oxadiazolil, 1, 2, 5-oxadiazolil] ; un grupo heteromonocíclico de 5 a 6 miembros insaturado que contiene de 1 a 2 átomos de sulfuro y de 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, tiazolilo, tiadiazolilo [por ejemplo, 1,2,4-tiadiazolil, 1, 3, -tiadiazolil, 1, 2, 5-tiadiazolil] . El término heterocíclilo también incluye radicales en donde los radicales heterocíclicos están fusionados/condensados con los radicales arilo: grupo heterocíclico condensado insaturado que contiene de 1 a 5 átomos de nitrógeno, por ejemplo, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, bencimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, indazolilo, benzotriazolilo, tetrazolopiridazinilo [por ejemplo, tetrazolo[l, 5-b] piridazinil] ; grupo heterocíclico condensado insaturado que contiene de 1 a 2 átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo benzoxazolilo, benzoxadiazolilo] ; grupo heterocíclico condensado insaturado que contiene de 1 a 2 átomos de sulfuro y de 1 a 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo] ; y, grupo heterocíclico condensado saturado, parcialmente insaturado e insaturado que contiene de 1 a 2 átomos de oxígeno o de sulfuro [por ejemplo benzofurilo, benzotienilo, 2, 3-dihidro-benzo [1, ] dioxinilo y dihidrobenzofurilo]. Los radicales heterocíclicos preferidos incluyen de cinco a diez miembros radicales fusionados o sin fusionar. Ejemplos más preferidos de radicales heteroarilo incluyen quinolina, isoquinolina, imidazolilo, piridilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, furilo, y pirazinilo. Otros radicales heteroarilo preferidos son heteroarilo con 5 0 6 miembros, que contienen uno o dos heteroátomos seleccionados de sulfuro, nitrógeno y oxígeno, seleccionados de tienilo, furilo, pirrolilo, indazolilo, pirazolilo, oxazolilo, triazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, piridilo, piperidinilo y pirazinilo. Ejemplos particulares de heterociclilo que no contiene nitrógeno incluyen piranilo, 2-furil, 3-furil, 2-tienil 3-tienil, benzofurilo, benzotienilo, y simi lares . Ejemplos particulares de heterociclilo parcialmente saturado y saturado incluyen pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, pirrolinilo, pirazolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo, tiazolidinilo, dihidrotienilo, 2 , 3-dihidro-benzo [1, ] dioxanil, indolinilo, isoindolinilo, dihidrobenzotienilo, dihidrobenzofurilo, isocromanilo, cromanilo, 1, 2-dihidroquinolil, 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolil, 1,2,3,4 tetrahidro-quinolil, 2,3,4,4a-9, 9a-hexahidro-lH-3-aza-fluorenil, 5, 6, 7-trihidro-l, 2,4-triazolo [3, -a] , isoquinolil, 3, -dihidro-2H-benzo [1,4] oxazini1, benzo [1,4] , dioxanil, 2, 3-dihidro-lH-l?' -benzo [d] isotiazol-6-il, dihidropiranilo, dihidrofurilo y dihidrotiazolilo, y similares. El término "sulfonilo", si es utilizado solo o unido a otros términos tales como alquilosulfonilo, significa respectivamente radicales divalentes -S02. Los términos "sulfamilo, " "aminosulfonilo" y "sulfonamidilo, " significan un radical de sulfonilo substituido con un radical amina, formando una sulfinamida (-SO2NH2) . El término "alquiloaminosulfonilo" incluye "N-alquiloaminosulfonilo" en donde los radicales de sulfamilo están independientemente substituidos con uno o dos radicales alquilo. Los radicales alquiloaminosulfonilo más preferidos son radicales "alquiloaminosulfonilo inferior" que tienen de uno a seis átomos de carbono. Aún más preferidos son los radicales alquiloaminosulfonil inferior que tienen de uno a tres átomos de carbono. Ejemplos de tales radicales alquiloaminosulfonilo inferior incluyen N-metilaminosulfonil, y N-etilaminosulfonil . Los términos "carboxi" o "carboxilo", si son utilizados solos o con otros términos, tales como "carboxialquilo", significa -C02H. El término "carbonilo'J si es utilizado solo o con otros términos, tales como "aminocarbonilo", significa -(C=0)-. El término "aminocarbonilo" significa un grupo amida de la fórmula -C(=0)NH2. Los términos "N-alquiloaminocarbonil" y "N,N-dialquiloaminocarbonil" significan radicales aminocarbonilo independientemente substituidos con uno o dos radicales alquilo, respectivamente. Más preferidos son "alquiloaminocarbonilo inferior" que tiene radicales alquilo inferior como se describió anteriormente unidos a un radical aminocarbonilo . Los términos "N-ariloaminocarbonil" y "N-alquil-N-arilaminocarbonil" significan radicales aminocarbonilo substituidos, respectivamente, con un radical arilo, o un alquilo y un radical arilo. Los términos "heterociclilalquilenilo" y "heterociclilalquilo" incluyen radicales alquilo substituidos de heterocíclico. Los radicales más preferidos de heterociclilalquilo son radicales "heteroariloalquilo de 5 o 6 miembros" que tienen porciones alquilo de uno a seis átomos de carbono y un radical heteroarilo de 5 o 6 miembros. Se prefieren aún más los radicales heteroariloalquiloenil inferior que tiene porciones alquilo de uno a tres átomos de carbono. Los ejemplos incluyen los radicales tales como piridilometilo y tienilmetilo. El término "aralquilo" incluye radicales alquilo substituidos con arilo. Los radicales aralquilo preferibles son radicales "aralquilo inferior" que tienen radicales arilo unidos a los radicales alquilo que tienen de uno a seis átomos de carbono. Aún más preferidos es "fenilalquiloenilo" unido a porciones alquilo que tienen de uno a tres átomos de carbono. Ejemplos de tales radicales incluyen bencilo, difenilmetilo y feniletilo. El arilo en el aralquilo puede ser substituido adicionalmente con halo, alquilo, alcoxi, halcoalquilo y haloalcoxi. El término "alquiltio" incluye radicales que contienen un radical alquilo lineal o ramificado, de uno a diez átomos de carbono, unido a un átomo de sulfuro divalente. Se prefieren aún más radicales alquiltio inferior que tienen de uno a tres átomos de carbono. Un ejemplo de "alquiltio" es metiltio, (CH3S-) . El término "haloalquiltio" incluye radicales que contienen un radical haloalquilo, de uno a diez átomos de carbono, unidos a un átomo de sulfuro divalente. Se prefieren aún más radicales haloalquiltio inferior que tienen de uno a tres átomos de carbono. Un ejemplo de "haloalquiltio" es trifluorometiltio. El término "alquiloamino" incluye "N-alquiloamino" y "N,N-dialquiloamino" en donde los grupos amino son independientemente substituidos con un radical alquilo y con dos radicales alquilo, respectivamente. Los radicales de alquiloamino más preferidos son radicales "alquiloamino inferior" que tienen uno o dos radicales alquilo de uno a seis átomos de carbono, unidos a un átomo de nitrógeno. Aún más preferidos son los radicales alquiloamino inferior que tienen de uno a tres átomos de carbono. Los radicales alquiloamino apropiados pueden ser mono o dialquiloamino tales como N- etilamino, N-etilamino, N, N-dimetilamino, N,N-dietilamino y similares . El término "ariloamino" significa grupos amino, que se han substituido con uno o dos radicales arilo, tal como N-fenilamino. Los radicales ariloamino pueden ser substituidos adicionalmente en la porción del anillo arilo del radical. El término "heteroariloamino" significa grupos amino, que se han substituido con uno o dos radicales heteroarilo, tal como N-tienilamino . Los radicales "heteroariloamino" pueden ser substituidos adicionalmente en la porción de anillo de heteroarilo del radical. El término "aralquiloamino" significa los grupos amino, que se han substituido con uno o dos radicales aralquilo. Los radicales más preferidos son fenil-C?-C3-alquiloamino, tales como N-bencilamino. Los radicales aralquiloamino pueden ser substituidos además en la porción de anillo arilo. Los términos "N-alquil-N-ariloamino" y "N-aralquil-N-alquiloamino" significa grupos amino, que han sido substituidos independientemente con un aralquilo y un radical alquilo, o un arilo y un radical alquilo, respectivamente, a un grupo amino. El término "aminoalquilo" incluye radicales alquilo lineales o ramificados que tienen de uno hasta aproximadamente diez átomos de carbono uno de los cuales puede ser substituido con uno o más radicales amino. Los radicales aminoalquilo más preferidos son los radicales "aminoalquilo inferior" que tienen de uno a seis átomos de carbono y uno o más radicales amino. Ejemplos de tales radicales incluyen aminometilo, aminoetilo, aminopropilo, aminobutilo y aminohexilo. Aún más preferidos son los radicales aminoalquilo inferior que tienen de uno a tres átomos de carbono. El término "alquiloaminoalquilo" incluye radicales alquilo substituidos con radicales alquiloamino. Los radicales alquiloaminoalquilo más preferidos son radicales "alquiloaminoalquilo inferior" que tienen radicales alquilo de uno a seis átomos de carbono. Aún más preferidos son los radicales alquiloaminoalquilo inferior que tienen radicales alquilo de uno a tres átomos de carbono. Los radicales alquiloaminoalquilo apropiados pueden ser mono o dialquilo substituidos, tal como N-metilaminometil, N, N-dimetil-aminoetil, N, N-dietilaminometil y similares. El término "alquiloaminoalcoxi" incluye radicales alcoxi substituidos con radicales alquiloamino. Los radicales de alquiloaminoalcoxi más preferidos son los radicales "alquiloaminoalcoxi inferior" que tienen radicales alcoxi de uno a seis átomos de carbono. Aún más preferidos son los radicales alquiloaminoalcoxi inferior que tienen radicales alquilo de uno a tres átomos de carbono. Los radicales alquiloaminoalcoxi apropiados pueden ser mono o dialquilo substituido, tales como N-metilaminoetoxi, N,N-dimetilaminoetoxi, N, N-dietilaminoetoxi y similares. El término "alquiloaminoalcoxialcoxi" incluye los radicales alcoxi substituidos con los radicales alquiloaminoalcoxi. Los radicales más preferidos de alquiloaminoalcoxialcoxi son los radicales "alquiloaminoalcoxialcoxi inferior" que tienen radicales alcoxi de uno a seis átomos de carbono. Aún más preferidos son los radicales alquiloaminoalcoxialcoxi inferior que tienen radicales alquilo de uno a tres átomos de carbono. Los radicales alquiloaminoalcoxialcoxi apropiados pueden ser mono o dialquil substituidos, tales como N-met ilaminometoxietoxi , N-diet i laminomet oximetoxi , N , N-met ilaminoetoxietoxi , N,N-dimetilaminoetoxietoxi, y similares. El término "carboxialquilo" incluye radicales alquilo lineales o ramificados que tienen de uno a aproximadamente diez átomos de carbono uno de los cuales puede ser substituido con uno o más radicales carboxi. Los radicales carboxialquilo más preferidos son radicales "carboxialquilo inferior" que tienen de uno a seis átomos de carbono y un radical carboxi. Ejemplos de tales radicales incluyen carboximetilo, carboxipropilo, y similares. Aún más preferidos son los radicales carboxialquilo inferior que tienen de uno a tres grupos CH2. El término "halosulfonilo" incluye los radicales sulfonilo substituidos con un radical halógeno. Ejemplos de tales radicales halosulfonilo incluyen clorosulfonilo y fluorosulf onilo . El término "ariltio" incluye los radicales arilo de seis a diez átomos de carbono, unidos a un átomo de sulfuro divalente. Un ejemplo de "ariltio" es feniltio. El término "aralquiltio" incluye radicales aralquilo como se describió anteriormente, unido a un átomo de sulfuro divalente. Los radicales más preferidos son f enil-C?-C3-alquilt io . Un ejemplo de "aralquiltio" es benciltio . El término "ariloxi" incluye los radicales arilo opcionalmente substituidos, de acuerdo con lo definido arriba, unidos a un átomo de oxígeno. Ejemplos de tales radicales incluyen fenoxi. El término "aralcoxi" incluye radicales aralquilo que contienen oxi unidos a través de un átomo de oxígeno a otros radicales. Los radicales aralcoxi más preferidos son los radicales "aralcoxi inferior" que tienen radicales fenilo substituidos opcionalmente unidos a un radical alcoxi inferior como se describió anteriormente. El término "heteroariloxi" incluye radicales heteroarilo opcionalmente substituidos, de acuerdo con lo definido anteriormente, unidos a un átomo de oxígeno. El término "heteroariloalcoxi" incluye radicales heteroariloalquilo que contienen oxi unidos a través de un átomo de oxígeno a otros radicales. Los radicales heteroariloalcoxi más preferidos son los radicales "heteroariloalcoxi inferior" que tienen radicales heteroarilo opcionalmente substituidos unidos a un radical alcoxi inferior como se describió anteriormente. El término "cicloalquilo" incluye grupos carbocíclicos saturados. Los grupos cicloalquilo preferidos incluyen anillos C3-C6. Más compuestos preferidos incluyen, ciclopentilo, ciclopropilo, y ciciohexilo. El término "cicloalquiloalquilo" incluye radicales alquilo substituidos de cicloalquilo. Los radicales cicloalquiloalquilo preferibles son los radicales "cicloalquiloalquilo inferior" que tienen radicales cicloalquilo unidos a los radicales alquilo que tienen de uno a seis átomos de carbono. Aún más preferidos son "el cicloalquiloalquilo de 5-6 miembros" unido a las porciones alquilo que tienen de uno a tres átomos de carbono. Ejemplos de tales radicales incluyen ciciohexilmetilo. El cicloalquilo en los radicales puede ser substituido adicionalmente con halo, alquilo, alcoxi e hidroxi. El término "cicloalquenilo" incluye grupos carbocíclicos que tienen uno o más enlaces dobles carbono-carbono incluyendo los compuestos "cicloalquilodienilo" . Los grupos cicloalquenilo preferidos incluyen anillos C3-C6. Los compuestos más preferidos incluyen, por ejemplo, ciclopentenilo, ciclopentadienilo, ciciohexenilo y cicloheptadienilo. El término "que comprende" significa que es de interpretación amplia, incluyendo el componente indicado pero no excluyendo otros elementos. El término "fórmulas I-IV" incluye cualquier fórmula secundaria. Los compuestos de la invención están dotados de actividad inhibitoria de quinasa, tal como actividad inhibitoria Lck, KDR de VEGF y/o c-Met. La presente invención también comprende el uso de un compuesto de la invención, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la manufactura de un medicamento para el tratamiento ya sea agudo o crónico de un estado de la enfermedad mediada de angiogénesis, incluyendo aquellos descritos previamente. Los compuestos de la presente invención son útiles en la manufactura de un medicamento anticáncer. Los compuestos de la presente invención también son útiles en la manufactura de un medicamento para atenuar o prevenir trastornos a través de la inhibición de Lck, KDR de VEGF y/o c-Met . La presente invención comprende una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de las fórmulas I-VII en asociación con por lo menos un portador farmacéuticamente aceptable, adyuvante o diluyente. La presente invención también comprende un método de tratar trastornos relacionados con la angiogénesis en un sujeto que tiene o es susceptible a tal trastorno, el método comprende tratar el sujeto con una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula I-VII. COMBINACIONES Mientras que los compuestos de la invención pueden ser administrados como el agente farmacéutico activo único, también pueden ser utilizados en combinación con uno o más compuestos de la invención u otros agentes. Cuando son administrados como una combinación, los agentes terapéuticos pueden ser formulados como composiciones separadas que se administran al mismo tiempo o secuencialmente en tiempos diferentes, o los agentes terapéuticos pueden ser dados como una sola composición. La frase "co-terapia" (o "terapia de combinación") , en la definición del uso de un compuesto de la presente invención y otro agente farmacéutico, es prevista para incluir la administración de cada agente de una manera secuencial en un régimen que proporcione efectos benéficos de la combinación del fármaco, y también es prevista para incluir la co-administración de estos agentes de una manera substancialmente simultánea, tal como en una sola cápsula que tiene una proporción fija de estos agentes activos o en cápsulas separadas múltiples para cada agente. Específicamente, la administración de compuestos de la presente invención puede ser junto con terapias adicionales conocidas por las personas experimentadas en la técnica en la prevención o el tratamiento de neoplasia, por ejemplo con radioterapia o con agentes citoestáticos o citotóxicos. Si están formulados como dosis fija, tales productos de combinación emplean los compuestos de esta invención dentro de los intervalos de dosificación aceptada. Los compuestos de la fórmula I también pueden ser administrados secuencialmente con agentes anticáncer o citotóxicos conocidos cuando una formulación de combinación es inadecuada. La invención no está limitada en la secuencia de administración; los compuestos de la invención pueden ser administrados antes, simultáneo o después de la administración del agente anticáncer o citotóxico conocido. Actualmente, el tratamiento estándar de tumores primarios consiste de escisión quirúrgica seguida por ya sea radiación o quimioterapia administrada intravenosamente. El régimen de quimioterapia típico consiste de ya sea agentes alquilantes de ADN, agentes intercalables de ADN, inhibidores CDK, o venenos microtúbulos. Las dosis de quimioterapia utilizadas están justo por debajo de la dosis tolerada máxima y por lo tanto la dosis que limita toxicidades incluye típicamente, náusea, vómito, diarrea, pérdida de cabello, neutropenia y similares. Existe una gran cantidad de agentes antineoplásticos disponibles en uso comercial, en evaluación clínica y en desarrollo pre-clínico, que sería seleccionado para el tratamiento de neoplasia por quimioterapia de fármacos de combinación. Tales agentes antineoplásticos caen en varias categorías importantes, es decir, agentes tipo antibiótico, agentes alquilantes, agentes antimetabolitos, agentes hormonales, agentes inmunológicos, agentes tipo interferón y una categoría de agentes misceláneos. Una primera familia de agentes antineoplásticos, que pueden ser utilizados junto con compuestos de la presente invención, consiste de agentes antineoplásticos inhibidores de sintasa tipo de antimetabolito/timidilato . Los agentes antineoplásticos de antimetabolitos apropiados pueden ser seleccionados de pero no limitados al grupo que consiste de fibrinogen 5-FU, ácido acantifólico, aminotiadiazol, sodio brequinar, carmofur, Ciba-Geigy CGP-30694, ciclopentilo citosina, estearato fosfato de citarabina, conjugados de citarabina, Lilly DATHF, Merrel Dow DDFC, dezaguanina, dideoxicitidina, dideoxiguanosina, didox, Yoshitomi DMDC, doxifluridina, Wellcome EHNA, Merck & Co. EX-015, fazarabina, floxuridina, fosfato de fludarabina, 5-fluorouracil, N-(2'-furanidil) -5-fluorouracil; Daiichi Seiyaku F0-152, isopropil pirrolizina, Lilly LY-188011, Lilly LY-264618, metobenzaprim, metotrexato, Wellcome MZPES, norspermidina, NCI NSC-127716, NCI NSC-264880, NCI NSC-39661, NCI NSC-612567, Warner Lambert PALA, pentostatina, piritrexima, plicamicina, Asahi Chemical PL-AC, Takeda TAC-788, tioguanina, tiazofurina, Erbamont TIF, tri etrexato, inhibidores de tirosina quinasa, Taiho UFT y uricitina. Una segunda familia de agentes antineoplásticos, que se pueden utilizar en combinación con los compuestos de la presente invención, consiste de agentes antineoplásticos tipo alquilante. Los agentes antineoplásticos tipo alquilante apropiados pueden ser seleccionados de pero no limitados al grupo que consiste de Shionogi 254-S, análogos de aldofosfamida, altretamina, anaxirona, Boehringer Mannheim BBR-2207, bestrabucil, budotitano, Wakunaga CA-102, carboplatin, carmustina, Chinoin-139, Chinoin-153, clorambucil, cisplatina, ciclofosfamida, American Cyanamid CL-286558, Sanofi CY-233, ciplatato, Degusa D- 19-384, Sumimoto DACHP(Myr)2, difenilespiromustina, diplatino citoestático, derivados de Erba distamicina, Chugai DWA-2114R, ITI E09, elmustina, Erbamont FCE-24517, estramustina sodio fosfato, fotemustina, Unimed G-6-M, Chinoin GYKI-17230, hepsul-fam, ifosfamida, iproplatino, lomustina, mafosfamida, mitolactol, Nippon Kayaku NK-121, NCI NSC-264395, NCI NSC-342215, oxaliplatino, Upjohn PCNU, prednimustina, Proter PTT-119, ranimustina, semustina, SmithKIine SK&F-101772, Yakult Honsha SN-22, spiromus-diente, Tanabe Seiyaku TA-077, tauromustina, temozolomida, teroxirona, tetraplatino y trimelamol. Una tercera familia de agentes antineoplásticos que se pueden utilizar junto con compuestos de la presente invención consiste de agentes antineoplásticos tipo antibiótico. Agentes antineoplásticos apropiados tipo antibióticos apropiados pueden ser seleccionados de pero no se limitan al grupo que consiste de Taiho 4181-A, aclarubicina, actinomicina D, actinoplanona, Erbamont ADR-456, derivado de aeroplisinina, Ajinomoto AN-201-II, Ajinomoto AN-3, Nippon soda anisormicinas, antraciclina, azino-micina-A, bisucaberin, Bristol-Myers BL-6859, Bristol-Myers BMY-25067, Bristol-Myers BMY-25551, Bristol-Myers BMY- 26605, Bristol-Myers BMY-27557, Bristol-Myers BMY-28438, sulfato de bleomicina, briostatin-1 , Taiho C-1027, caliqueamicina, cromoximicina, dactinomicina, daunorubicina, Kyowa Hakko DC-102, Kyowa Hakko DC-79, Kyowa Hakko DC-88A, Kyowa Hakko DC89-A1, Kyowa Hakko DC92-B, ditrisarubicina B, Shionogi DOB-41, doxorubicina, doxorubicina-fibrinógeno, elsamicina-A, epirubicina, erbstatina, esorubicina, esperamicina-Al, esperamicina-Alb, Erbamont FCE-21954, Fujisawa FK-973, fostriecina, Fujisawa FR-900482, glidobactina, gregatina-A, grincamicina, herbimicina, idarubicina, iludinas, kazusamicina, kesarirodinas, Kyowa Hakko KM-5539, Kirin Brewery KRN-8602, Kyowa Hakko KT- 5432, Kyowa Hakko KT-5594, Kyowa Hakko KT-6149, American Cyanamid LL-D49194, Meiji Seika ME 2303, menogaril, mitomicina, itoxantrona, SmithKIine M-TAG, neoenactina, Nippon Kayaku NK-313, Nippon Kayaku NKT-01, SRl Internacional NSC-357704, oxalisina, oxaunomicina, peplomicina, pilatina, pirarubicina, porotramicina, pirindanicina A, Tobishi RA-I, rapamicina, rizoxina, rodorubicina, sibanomicina, siwenmicina, Sumitomo SM-5887, Show Brand SN-706, Show Brans SN-07, sorangicina-A, sparsomicina, SS Pharmaceutical SS-21020, SS pharmaceutical SS-7313B, SS pharmaceutical SS-9816B, steffi icina B, Taiho 4181-2, talisomicina, Takeda TAN-868A, terpentecina, trazina, tricrozarina A, Upjohn U-73975, Kyowa Hakko UCN-10028A, Fujisawa WF-3405, Yoshitomi Y-25024 y zorubicina. Una cuarta familia de agentes antineoplásticos que se pueden utilizar junto con los compuestos de la presente invención consiste en una familia miscelánea de agentes antineoplásticos, incluyendo agentes que reaccionan con tubulina, inhibidores de topoisomerasa II, inhibidores de topoisomerasa I y agentes hormonales, seleccionados de pero no limitados al grupo que consiste de -caroteno, -difluorometilo-arginina, acitretina, Biotec AD-5, Kyorin AHC-52, alstonina, amonafida, amfetinilo, amsacrina, Angiostat, ankinomicina, antineoplaston AlO, antineoplaston A2 , antineoplaston A3, antineoplaston A5, antineoplaston AS2-1, Henkel APD, glicinato de afidicolina, asparaginasa, Avarol, baccarina, batracilina, benfluron, benzotript, Ipsen-Beaufour BIM-23015, bisantreno, Bristol-Myers BMY-40481, Vestar boro-10, bromofosfamida, Wellcome BW-502, Wellcome BW-773, caracemida, cloridrato de carmetizol, Ajinomoto CDAF, clorsulfaquinoxalona, Chemes CHX-2053, Chemex CHX-100, Warner-Lambert CI-921, Warner Lambert CI-937, Warner-Lambert CI-941, Warner-Lambert CI-958, clanfenur, claviridenona, ICN compuesto 1259, ICN compuesto 4711, Contracan, Yakult Honsha CPT-11, crisnatol, curaderm, citocalasina B, citarabina, citocitina, Merz D-609, maleato de DABIS, dacarbazina, dateliptinio, didemnina-B, éter de diaematoporfirina, dihidrolenperona, dinalina, distamicina, Toyo Pharmar DM- 341, Toyo Pharmar DM-75, Daiichi Seiyaku DN-9693, eliprabin de docetaxel, acetato de eliptinio, Tsumura EPMTC, las epotilonas, ergotamina, etoposida, etretinato, fenretinida, Fujisawa FR-57704, nitrato de galio, genkwadafnin, Chugai GLA-43, Glaxo GR-63178, NMF-5N grifolano, hexadecilfosfocolina, Green Cross HO-221, homoharringtonina, hidroxiurea, BTG ICRF-187, ilmofosina, isoglutamina, isotretinoína, Otsuka JI-36, Ramot K-477, Otsuak K-76COONa, Kureha Chemical K-AM, MECT Corp KI-8110, American Cyanamid L-623, leukoregulina, lonidamina, Lundbeck LU-23-112, Lilly LY-186641, NCI(US)MAP, maricina, Merrel Dow MDL-27048, Medco MEDR-340, merbarona, derivados de merocianlne, metilanilinoacridina, Molecular Genetics MGI-136, minactivina, mitonafida, mitoquidona mopidamol, motretinida, Zenyaku Kogyo MST-16, N- (retinol) aminoácidos, Nisshin Flour Milling N-021, N-acilado-dehidroalaninas, nafazatrom, Taisho NCU-190, derivado de nocodazol, Normosang, NCI NSC-145813, NCI NSC-361456, NCI NSC-604782, NCI NSC-95580, ocreotido, Ono ONO-112, oquizanocina, Akzo Org-10172, paclitaxel, pancratistatina, pazeliptina, Warner-Lambert PD-111707, Warner-Lambert PD-115934, Warner- Lambert PD-131141, Pierre Fabre PE-1001, ICRT peptido D, piroxantrona, poliematoporfirina, ácido polipreico, Efamol porfirina, probiman, procarbazina, proglumida, Invitron protease nexin I, Tobishi RA-700, razoxano, Sapporo Breweries RBS, restrictina-P, reteliptina, ácido retinoico, Rhone-Poulenc RP-49532, Rhone-Poulenc RP-56976, SmithKIine SK&F-104864, Sumitomo SM-108, Kuraray SMANCS, SeaPharm SP-10094, spatol, derivados de espirociclopropano, espirogermanio, Unimed, SS Pharmaceutical SS-554, estripoldinona, estipoldione, Suntory SUN 0237, Suntory SUN 2071, superóxido dismutasa, Toyama T-506, Toyama T-680, taxol, Teijin TEI-0303, teniposida, taliblastina, Eastman Kodak TJB-29, tocotrienol, topotecan, Topostin, Teijin TT-82, Kyowa Hakko UCN-01, Kyowa Hakko UCN-1028, ukraina, Eastman Kodak USB-006, sulfato de vinblastina, vincristina, vindesina, vinestramida, vinorelbina, vintriptol, vinzolidina, withanolidas y Yamanouchi YM-534. Alternativamente, los presentes compuestos también pueden ser utilizados en co-terapias con otros agentes antineoplásticos, tales como acemannan, aclarubicina, aldesleukina, alemtuzumab, alitretinoina, altretamina, amifostina, ácido aminolevulínico, amrubicina, amsacrina, anagrelida, anastrozol, ANCER, ancestim, ARGLABIN, trióxido arsénico, BAM 002 (Nóvelos) , bexaroteno, bicalutamida, broxuridina, capecitabina, celmoleukina, cetrorelix, cladribina, clotrimazol, ocfosfato de citarabina, DA 3030 (Dong- A), daclizumab, denileukina diftitox, deslorelina, dexrazoxano, dilazep, docetaxel, docosanol, doxercalciferol, doxifluridina, doxorubicina, bromocriptina, carmustina, citarabina, fluorouracil, diclofenaco HIT, interferón alfa, daunorubicina, doxorubicina, tretinoina, edelfosina, edrecolomab, eflornitina, emitefur, epirubicina, epoetina beta, fosfato de etoposida, exemestano, exisulind, fadrozol, filgrastim, finasterida, fosfato de fludarabina, formestano, fotemustina, nitrato de galio, gemcitabina, zogamicina de gemtuzumab, combinación de gimeracil/oteracil/tegafur, glicopina, goserelina, heptaplatin, gonadotropina corionica humana, alfa fetoproteina fetal humana, ácido ibandronico, idarubicina, (imiquimod, interferón alfa, interferón alfa natural, interferón alfa-2, interferón alfa-2a, interferón alfa-2b, interferón alfa-Nl, interferón alfa-n3, interferón alfacon-1, interferón alfa natural, interferón beta, interferón beta-la, interferón beta-Ib, interferón gamma, interferón natural gamma-la, interferón gamma-Ib, interleukin-1 beta, iobenguan, irinotecan, irsogladina, lanreotido, LC 9018 (Yakult) , leflunomida, lenograstim, sulfato de lentinano, letrozol, interferón de leucocito alfa, leuprorelina, levamisol + fluorouracil, liarozol, lobaplatino, lonidamina, lovastatina, masoprocol, melarsoprol, metoclopramida, mifepristona, miltefosina, mirimostim, ARN de hebra doble incompatible, mitoguazona, mitolactol, mitoxantrona, molgramostim, nafarelina, naloxona + pentazocina, nartograstim, nedaplatina, nilutamida, noscapina, proteína que estimula la eritropoiesis nueva, ocreotido NSC 631570, oprelvekina, osaterona, oxaliplatin, paclitaxel, ácido pamidronico, pegaspargasa, peginterferon alfa-2b, pentosan polisulfato de sodio, pentostatina, picibanil, pirarubicina, anticuerpos policlonales de antitimocito de conejo, polietilen glicol interferon alfa-2a, sodio porfimer, raloxifeno, raltitrexed, rasburicasa, renio Re 186 etidronato, retinamida RII, rituximab, romurtida, samario (153 Sm) lexidronam, sargramostim, sizofirano, sobuzoxano, sonermina, cloruro de strontio 89, suramina, tasonermina, tazaroteno, tegafur, temoporfina, temozolomida, teniposida, tetraclorodecaoxido, talidomida, timalfasina, tirotropina alfa, topotecan, toremifeno, tositumomab-iodo 131, trastuzumab, treosulfano, tretinoina, trilostano, trimetrexato, triptorelina, necrosis de tumor factor alfa, natural, ubenimex, vacuna contra cáncer de vejiga, vacuna Maruyama, lisato en vacuna de melanoma, valrubicina, verteporfina, vinorelbina, VIRULIZIN, zinostatina stimalamer, o ácido zoledrónico; abarelix; AE 941 (Aeterna) , ambamustina, oligonucleótido antisentido, bcl-2 (Genta) , APC 8015 (Dendreon) , cetuximab, decitabina, dexaminoglutetimida, diaziquona, EL 532 (Elan) , EM 800 (Endorecherche) , eniluracil, etanidazol, fenretinida, filgrastim SD01 (Amgen) , fulvestrant, galocitabina, gastrin 17 immunogen, terapia del gen HLA-B7 (Vical) , factor estimulante de colonias macrófago-granulocito, dihidrocloruro de histamina, ibritumomab tiuxetano, ilomastat, IM 862 (Cytran) , interleukin-2 , iproxifeno, LDI 200 (Milkhaus) , leridistim, lintuzumab, CA 125 MAb (Biomira) , cáncer MAb (desarrollo farmacéutico de Japón) , HER-2 y Fc MAb (Medarex) , idiotypic 105AD7 MAb (CRC Technology) , idiotypic CEA MAb (Trilex) , LYM-1-yodo 131 MAb (Techniclone) , mucin-itrio epitelial polimórfico 90 MAb (Antisoma), marimastat, menogaril, mitumomab, gadolinio de motexafina, MX 6 (Galderma) , nelarabina, nolatrexed, proteína P 30, pegvisomant, pemetrexed, porfiromicina, prinomastat, RL 0903 (Shire) , rubitecan, satraplatina, fenilacetato de sodio, ácido esparfosico, SRL 172 (SR Pharma), SU 5416 (SUGEN), TA 077 (Tanabe) , tetratiomolibdato, taliblastina, trombopoietina, etiopurpurina de etilo de estaño, tirapazamina, vacuna de cáncer (Biomira) , vacuna de melanoma (New York University) , vacuna de melanoma (Sloan Kettering Institute) , vacuna de oncolisate de melanoma (New York Medical College) , vacuna de lisato de célula de melanoma viral (Royal Newcastle Hospital) , o valspodar. Alternativamente, los presentees compuestos también se pueden utilizar en co-terapias con otros agentes, tales como otros inhibidores de quinasa incluyendo inhibidores p38 e inhibidores CDK, inhibidores TNF, inhibidores de metaloproteasas de matriz (MMP) , inhibidores COX-2 incluyendo celecoxib, rofecoxib, parecoxib, valdecoxib, y etoricoxib, NSAID's, mimics SOD o inhibidores avß3, y antiinflamatorios. La presente invención comprende los procesos para la preparación de un compuesto de la fórmula I-IV. También se incluyen en la familia de compuestos de la fórmula I-IV las sales farmacéuticamente aceptables de la misma. El término "sales farmacéuticamente acceptables" incluye sales de uso común para formar las sales alcalinas metálicas y para formar sales de adición de ácidos libres o bases libres. La naturaleza de la sal no es crítica, a menos que sea farmacéuticamente acceptable. Las sales farmacéuticamente acceptables apropiadas de adición de ácido de compuestos de las fórmulas I-VII pueden ser preparadas de un ácido inorgánico o de un ácido orgánico. Ejemplos de tales ácidos inorgánicos son ácido hidroclórico, bromhídrico, hidroiodico, nítrico, carbonoico, sulfúrico y fosfórico. Los ácidos orgánicos apropiados se pueden seleccionar de las clases alifáticas, cicloalifáticas, aromáticas, ariloalifáticas, heterocíclicas, carboxilicas y sulfonicas de ácidos orgánicos, ejemplos de los cuales son ácido fórmico, acético, adípico, butírico, propiónico, succínico, glicolico, glucónico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, glucuronico, maleico, fumarico, piruvico, aspartico, glutamico, benzoico, antranilico, mesilico, 4-hidroxibenzoico, fenilacetico, mandelico, embonico (pamoico) , metanosulfonico, etanosulfonico, etanodisulfonico, bencenosulfónico, pantotenico, 2-hidroxietanesulfónico, toluenesulfónico, sulfanilico, ciclohexilaminosulfonico, camforico, camforsulfonico, digluconico, ciclopentanepropionico, dodecilsulfonico, glucoheptanoico, glicerofosfonico, heptanoico, hexanoico, 2-hidroxi-etanosulfonico, nicotínico, 2-naftalenosulfonico, oxálico, palmoico, pectinic, persulfúrico, 2-fenilpropionico, picrico, pivalico propionico, succínico, tartárico, tiocianico, mesílico, undecanoico, esteárico, algenico, ß-hidroxibutirico, salicílico, galactarico y galacturonico. Las sales de adición base aceptables apropiadas de compuestos de las fórmulas I-VII incluyen sales metálicas, tales como sales hechas de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y cinc, o sales hechas de bases orgánicas incluyendo las aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas substituidas incluyendo aminas cíclicas, tales como cafeína, arginina, dietilamina, N-etil piperidina, aistidina, glucamina, isopropilamina, lisina, morpholine, N-etil morfolina, piperazina, piperidina, trietilamina, trimetilamine . Todas estas sales se pueden preparar por medios convencionales del compuesto correspondiente de la invención al reaccionar, por ejeraplo, el ácido o base apropiados con el compuesto de la fórmula I-VII. Cuando un grupo básico y un grupo ácido están presentes en la misma molécula, un compuesto de las fórmulas I-VII puede también formar sales internas.
AcOH Ácido acético BINAP 2,2'-bis (difenilfosfino-) 1, 1 ' - binaptil BBr3 Tribromuro de boro BH3-THF Complejo borano-tetrahidrofurano BOC t-butoxicarbonilo BSA Albúmina sérica bovina n-BuLi n-butil litio CO Monóxido de carbono C202C12 o (COCÍ) cloruro de Oxalilo Cs2C03 Carbonato de cesio CHC13 cloroformo Et20 dietil éter DCM, CH2C12 Cloruro de metileno DIBAL Hidruro de diisobutilaluminio DIEA, DIPEA, base de diisopropiletilamina Hunig ' s DMF dimetilformamida dppa difenilfosforil Azida DPPP 1, 3-difenilfosfino propano DMAP 4-dimetilaminopiridina EtOAc, EA Acetato de etilo EtOH Etanol Et20 dietil éter EDC, EDCI Hidrocloruro de l-(3- dimetilaminopropil) -3- etilcarbodiimida BtNH2 - Etil amina FBS - Suero bovino fetal g - Gramos h - Horas HCl - Ácido clorhídrico HOAt - l-hidroxi-7-azabensotriasoltriazol HOBt - 1-hidroxibenzotriazol hidrato H2 - hidrógeno H20 - Agua H202 - Peróxido de hidrógeno HATU hexafluorfosfato de O- (7- azabenzotriazol-1-il-) N, N, N ' , N ' , tetrametiluronio KOH Hidróxido de potasio K2C03 Carbonato de potasio K3P04 Fosfato de potasio KMn04 Permanganato de potasio LAH Hidruro de litio y aluminio LiHMDS Litio bis (trimetilsilil) -amida LiOH Hidróxido de litio MgS04 Sulfato de magnesio MCPBA ácido meta-cloroperbenzoico MeOH , CH3OH metanol MeNH2 Metil amina NH4C1 Cloruro de amonio NH OH Hidróxido de amonio NMP N-metilpirrolidinona NaHC03 Bicarbonato de sodio NaN3 Azida de sodio Na2SO Sulfato de sodio NaOH Hidroxido de sodio NaH Hidruro de sodio Na2S04 Sulfato de sodio NaOt-Bu ter-butoxido de Sodio NaHB(OAc)3 triacetoxiborohidruro de Sodio N2 nitrógeno 0/N Durante la noche POCl3 Oxicloruro de fosforo Pd/C Paladio en carbono Pd2(dba)3 Bis (dibenzilideacetona) paladio Pd (OAC) 2 acetato de Paladio (II) P(t-bu)3 Tri- (ter-butil) fosfina PBS Salina amortiguada con fosfato PyBop Hexafluorofosfato de Benzotriazol- 1-il-oxi-tripirrolidino-fosfonio RT Temperatura ambiente SOC12 Cloruro de tionilo TBTU tetrafluoroborato de 0- benzotriazol-l-il-N,N,N' , N ' - tetrametiluronio TBAl Yoduro de tetrabutilamonio TFA Ácido trifluroacético THF tetrahidrofurano TEA, Et3N trietilamina EJEMPLOS ?JEMPLOS Trifluorometanosulfonato de 6- (tiofeno-4-carboxamido) naftaleno-2-il . La sal de hidrocloruro de 6-aminonaftaleno-2-ol (3.93g, 20.1 mmol) y K2C03 (9.45 g, 68.5 mmol) fueron suspendidos en CH2CI2 (38 ml) y fue agregado cloruro de 3-tiofenocarbonil (4.3 g, 29.3 mmol). La reacción fue agitada a temperatura ambiente por 17.5 horas y después templada con agua (50 ml) y filtrada. El sólido fue enjuagado con CH2C12 y después el solvente fue extraído en vacío para proporcionar el intermediario alcohol de naftilo. Este material fue suspendido en CH2CI2 (100 ml) y se agregó piridina (7.0 ml, 86.5 mmol). La reacción fue enfriada en un baño de agua helada, y después se agregó Tf20 (5.0 ml, 29.7 mmol) con una jeringa por aproximadamente 1 minuto. La reacción fue agitada a 0°C por 25 minutos, y después se agregó más Tf20 (0.8 ml, 5 mmol) . La reacción fue agitada por 20 minutos más y después templada con NaHC03 saturado (150 ml) . La reacción fue agitada por 1 hora, las capas fueron separadas, y la fase acuosa fue extraída con EtOAc (3 x 80 ml) . Los extractos orgánicos fueron combinados, enjuagados con salmuera (50 ml) , secados con MgS04, filtrados, y concentrados. En ese momento, la reacción se repetió utilizando CH2C12 (10 ml), piridina (6.0 ml), y Tf20 (5.6 ml), siguiendo el procedimiento y examinación descrita anteriormente. El material crudo obtenido fue purificado en gel de sílice (3:1 -> 2:1 -> 1:1 hexanos / EtOAc) para proporcionar el compuesto del título (2.52 g, 31% por dos pasos). MS (ESI pos. ion) m/z: 402.0 (M+H). Cálulo de Masa Exacta para C?6H?0F3NO4S2 : 401.
N- (6- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3 ,2-dioxa orolano-2-il) na£tsleno-2-il) tiofeno-3-carboxamida (A). El triflato de partida (454.8 mg, 1.13 mmol) fue disuelto en 1,4-dioxano (7.0 ml) y Et3N (0.48 ml, 3.4 mmol) y se agregó PdCl2(dppf) (100.2 mg, 0.123 mmol). Argón fue burbujeado durante 15 minutos, y después se agregó una solución de 4,4,5,5-Tetrametil-l,3,2-dioxaborolano (2.4 ml, 1.0 M en THF) con una jeringa, provocando una evolución del gas. La reacción fue agitada a temperatura ambiente por 20 minutos, y después colocado en un baño de aceite precalentado (79°C) y agitada durante la noche bajo argón. La reacción después fue enfriada hasta temperatura ambiente, diluida con agua (15 ml) , y extraída con CH2CI2 (3 x 15 ml) . Los extractos orgánicos fueron enjuagados con agua (2 x 20 ml), secados con MgS04, filtrados, concentratados, y purificados en gel de sílice (4:1 -> 3:1 hexanos / EtOAc) para proporcionar el compuesto del título (335.4 mg, 78% de producción).
Bromoisoindolin-1-ona Ácido 3-bromo-2-metilbenzoico (6.13 g, 28.5 mmol) fue suspendido en MeOH (52 ml) y H2S04 concentrado (10.0 ml) fue agregado con jeringa por 4 minutos a temperatura ambiente. La reacción fue calentada hasta 90°C, agitada por 4 horas, enfriada en un baño de agua helada, y después templada con NaHC03 saturado (250 ml) . La reacción fue extraída con EtOAc (3 x 50 ml) , y las capas orgánicas fueron combinadas, secadas con MgS04, filtradas, y concentradas para proporcionar 3-bromo-2-metilbenzoato de metilo (6.43 g, 98%) . 3-Bromo-2-metilbenzoate de metilo (7.45 g, 32.5 mmol) se disolvió en CC14 (94 ml) y N-bromosuccinimida (6.67 g, 37.5 mmol) y peróxido benzoilo (0.38 g, 1.6 mmol) fue agregado. La reacción fue calentada hasta 75°C - 85°C, agitada por 3 horas y 45 minutos, enfriada hasta temperatura ambiente, y filtrada. El filtrado fue concentrado y purificado en Si02 (equipo Biotage; 0% -> EtOAc al 20% / hexanos) para proporcionar 3-bromo-2 -( bromomet il ) benzoate de metilo (10.07 g, 100%) . El 3-bromo-2- (bromometil) benzoato de metilo (10.30 g, 33.44 mmol) se disolvió en THF (93 ml) y enfrío en un baño de agua helada. Después, NH3 (60 ml, ~ MeOH 7N) fue agregado con una jeringa durante 4.5 minutos. La reacción fue templada a temperatura ambiente, agitada por 7.5 horas, y después se diluyó con agua. La fase acuosa fue extraída repetidamente con CH2C12 y EtOAc. Los extractos orgánicos fueron combinados, secados con sulfate de sodio, filtrados, y concentrados para proporcionar el compuesto del título (6.99 g, 99%) como un polvo blanco. MS (ESI pos. ion) m/z: 212.0 (M+H). Cálculo de Masa Exacta para C8H6BrNO: 211.
N- (6- (1-oxoisoindolina- -il) naftaleno-2-il) tiofeno-3-carboxamida. Se combinaron bromoisoindolina-1-ona (11.5 mg, 0.0542 mmol) , N-(6-(4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolano-2-il) naftaleno-2-il) tiofeno-3-carboxamida (43.3 mg, 0.114 mmol), catalizador de paladio de Fibercat (Johnson-Matthey, 21.0 mg) , y K2C03 (2M en agua, 0.1 ml, 0.2 mmol) en un recipiente de reacción en horno de microondas y 1,4-dioxano (0.55 ml) fue agregado. El tubo de reacción fue sellado y calentado en el horno de microondas (horno de microondas CEM) por 10 minutos a 50 Watts y 80°C. La reacción fue enfriada hasta temperatura ambiente, diluida con agua (10 ml) , y extraída con diclorometano (6 x 5 ml) . Los extractos orgánicos fueron combinados, secados con sulfato de sodio, filtrados, y concentrados. El material crudo fue enjuagado con 15:1 de hexanos / EtOAc y después purificados en HPLC (10% -> MeCN al 95% / agua con TFA al 0.1%) para proporcionar el compuesto del título (4.9 mg, 24%). MS (ESI pos. ion) m/z: 385 (M+H). Cálculo de Masa Exacta para C23H?6N2?2S: 384.
N- (6- (2-oxoindolina-d-il) af aleno-2-il) tiof no-3-carboxamida.
Se combinaron 6-bromoindolina-2-ona (25.2 mg, 0.119 mmol), N-(6- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolano-2-il) naftaleno-2-il) tiofeno-3-carboxamida (72.1 mg, 0.190 mmol), catalizador de paladio Fibercat (Johnson-Matthey, 35.4 mg) , y K2C03 (2M en agua, 0.25 ml, 0.5 mmol) en un recipiente de reacción en horno de microondas y 1,4-dioxano (1.1 ml) fue agregado. El tubo de reacción fue sellado y calentado en el horno de microondas (hono de microondas CEM) a 60 Watts y 80 °C, primero por 10 minutos, y después por 20 minutos. La reacción fue enfriada hasta temperatura ambiente, diluida con agua (5 ml) , y extraída con diclorometano (3 x 10 ml) y EtOAc (6 x 10 ml) . Los extractos orgánicos fueron combinados, secados con sulfato de sodio, filtrados, concentrados, y purificados en HPLC (10% -> MeCN al 95%/ agua con IFA al 0.1%) para proporcionar el compuesto del título (7.1 mg, 16%). MS (ESI pos. ion) m/z: 385 (M+H). Cálculo de masa exacta para C23H16N202S: 384.
N- (6- (2-oxoindolina-5-il) naf taleno-2-il) tio eno-3-carboxamida.
Se combinaron 5-bromoindolina-2-ona (23.6 mg, 0.111 mmol), N- ( 6- (4 , 4 , 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolano-2-il) naf taleno-2-il) tiof eno-3-carboxamida (75.0 mg, 0.198 mmol), catalizador de paladio Fibercat (Johnson-Matthey, 36.3 mg) , y K2C03 (2 M en agua, 0.25 ml, 0.5 mmol) en un recipiente de reacción de horno de microondas y 1,4-dioxano (1.1 ml) fue agregado. El tubo de reacción fue sellado y calentado en el horno de microondas (horno de microondas CEM) a 60 Watts y 80°C, primero por 10 minutos, y después por 20 minutos. La reacción fue enfriada hasta temperatura ambiente, diluida con agua (5 ml), y extraída con diclorometano (3 x 10 ml) y EtOAc (6 x 10 ml) . Los extractos orgánicos fueron combinados, secados con sulfato de sodio, filtrados, concentrados, y purificados dos veces en HPLC (10% -> MeCN al 95%/ agua con TFA al 0.1%) para proporcionar el compuesto del título (3.8 mg, 9%). MS (ESI pos. ion) m/z: 385 (M+H). Cálculo de Masa Exacta para C23H?6N2?2S: 384. 3 -bromo- -metilbenzamida . Ácido 3-bromo-4-metilbenzoico (3.12 g, 14.5 mmol) se disolvió en DMF (26 ml) y se agregaron EDC (3.51 g, 18.3 mmol), HOAt (2.79 g, 20.5 mmol), cloruro de amonio (3.05 g, 57.0 mmol), y diisopropiletilamina (7.5 ml, 43.1 mmol) . La reacción fue agitada a temperatura ambiente durante el fin de semana, y después vertida en agua (100 ml) , y diluida con más agua. El precipitado resultante fue filtrado, enjuagado con agua, colectado como una solución en EtOAc, y concentrado para proporcionar el compuesto del título (858.7 mg, 28%). MS (ESI pos. ion) m/z: 214 (M+H). Cálculo de masa exacta para N- (6- (5-carbamoil-2-metilfenil) naf taleno-2-il) tiofeno-3-carboxamid . Se combinaron 3-bromo-4-metilbenzamida (22.7 mg, 0.106 mmol) , N-(6-(4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2 -dioxaborolano- 2-il) naftaleno-2-il) tiofeno-3-carboxamida (62.5 mg, 0.165 mmol), catalizador de paladio Fibercat (Johnson-Matthey, 35.1 mg) , y K2C03 (2 M en agua, 0.24 ml, 0.48 mmol) en un recipiente de reacción de horno de microondas y 1,4-dioxano (1.1 ml) fue agregado. El tubo de reacción fue sellado y calentado en el horno de microondas (horno de microondas CEM) a 60 Watts y 80 °C por 10 minutos y después por 20 minutos. La reacción fue enfriada hasta temperatura ambiente, diluida con agua (5 ml) , extraída con diclorometano (3 x 10 ml), diluida con 1,4-dioxano (10 ml), y extraída con EtOAc (3 x 10 ml) . Los extractos orgánicos fueron combinados, secados con sulfato de magnesio, filtrados, concentrados, y purificados en HPLC (10% -> MeCN al 95%/ agua con TFA al 0.1%) para proporcionar el compuesto del título (3.2 mg , 8%) . MS (ESI pos. ion) m/z: 387 (M+H). Cálculo de Masa Exacta para C23H?8N202S: 386. 3-bromo-2-metilbenzamida . Ácido 3-bromo-2-metilbenzoico (5.00 g, 23.3 mmol) se disolvió en DMF (41.6 ml) y fueron agregados EDC (5.46 g, 28.5 mmol), HOAt (3.97 g, 29.2 mmol), cloruro de amonio (4.90 g, 90.9 mmol), y diisopropiletilamina (12.5 ml, 71.8 mmol). La reacción fue agitada a temperatura ambiente durante el fin de semana, y después vertidos en agua (100 ml) . El precipitado resultante fue filtrado, enjuagado con agua, colectado, y secado bajo vacío para proporcionar el compuesto del título (4.63 g, 93%). MS (ESI pos. ion) m/z: 214 (M+H). Cálculo de masa exacta para C8H8N2BrNO: 213. N- (6- (3-carbamoil-2-metilfenil) naftaleno-2-il) tiofeno-3-carboxamida. Fueron combinados 3-bromo-2-metilbenzamida (12.5 mg, 0.0584 mmol), N- ( 6- (4 , , 5, 5-tetrametil-l , 3, 2-dioxaborolano-2-il) naftaleno-2-il) tiofeno-3-carboxamida (45.8 mg, 0.121 mmol), catalizador de paladio Fibercat (Johnson-Matthey, 31.9 mg) , y K2C03 (2 M en agua, 0.15 ml, 0.30 mmol) en un recipiente de reacción de horno de microondas reacción y 1,4-dioxano (0.7 ml) fue agregado. El tubo de reacción fue sellado y calentado en el horno de microondas (horno de microondas CEM) a 60 Watts y 80°C por 10 minutos y después enfriado hasta temperatura ambiente. La reacción fue diluida con agua (5 ml) y extraída con diclorometano (3 x 10 ml) y EtOAc (10 ml) . Los extractos orgánicos fueron combinados, secados con sulfato de magnesio, filtrados, concentrados, y purificados en HPLC (10% -> MeCN al 95%/ agua con al TFA0.1%) para proporcionar el compuesto del título (6.6 mg, 29%). MS (ESI pos. ion) m/z: 387 (M+H).
Cálculo de masa exacta para C23H18N202S: 386 N- (6- (2-oxoindolina-7-il) naf taleno-2-il) tiof no-3-carbosea??ida.
Se combinaron 7-bromoindolina-2-ona (25.4 mg, 0.120 mmol) , N- ( 6- (4 , 4 , 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolano-2-il) naftaleno-2-il) tiofeno-3-carboxamida (89.5 mg, 0.236 mmol), catalizador de paladio Fibercat (Johnson-Matthey, 35.4 mg), y K2C03 (2 M en agua, 0.34 ml , 0.68 mmol) en un recipiente de reacción de horno de microondas y 1,4-dioxano (1.2 ml) fue agregado. El tubo de reacción fue sellado y calentado en el horno de microondas (horno de microondas CEM) a 60 Watts y 80 °C, primero por 10 minutos, y después por 20 minutos. La reacción enfriada hasta temperatura ambiente, diluida con agua (5 ml), y extraída con EtOAc (20 ml , 5 ml, 2 x 10 ml ) .
Los extractos orgánicos fueron combinados, secados con sulfato de sodio, filtrados, concentrados, y purificados en HPLC (10% -> MeC? al 95%/ agua con TFA al 0.1%) . Las fracciones con producto fueron purificadas en gel de sílice (3:2 de hexanos / EtOAc -> EtOAc -> 4:1 de EtOAc / MeOH) para proporcionar el compuesto del título (11.2 mg, 24%). MS (ESI pos. ion) m/z: 385 (M+H). Cálculo de masa exacta para C23H?6N202S: 384 N- (6- (lH-indol-4-il) naf taleno-2-il) tiofeno-3-carboxamida. Se combinaron 4-bromo-lH-indol (31.0 mg, 0.158 mmol), N-(6- (4, , 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolano-2-il) naftaleno-2-il) tiofeno-3-carboxamida (114.5 mg, 0.302 mmol), catalizador de paladio Fibercat (Johnson-Matthey, 34.5 mg) , y K2C03 (2 M en agua, 0.45 ml, 0.90 mmol) en un recipiente de reacción de horno de microondas reacción y 1,4-dioxano (1.5 ml) fue agregado. El tubo de reacción fue sellado y calentado en el horno de microondas (horno de microondas CEM) a 60 Watts y 80°C, primero por 10 minutos, y después por 20 minutos. La reacción fue enfriada hasta temperatura ambiente, diluida con agua (5 ml) , y extraída con EtOAc (10 ml , 2 x 5 ml) . Los extractos orgánicos fueron combinados, secados con sulfato de sodio, filtrados, concentrados, y purificados en HPLC (10% -> MeC? al 95%/ agua con TFA al 0.1%) . Las fracciones con producto fueron purificadas en gel de sílice (3:1 -> 1:1 de hexanos / EtOAc) para proporcionar el compuesto del título (12.8 mg, 22%). MS (ESI pos. ion) m/z: 369 (M+H). Cálculo de masa exacta para C23H16N2OS : 368 N- (6- (lH-indol-5-il) naf taleno-2-il) tiofeno-3-carboxaaaidla. Se combinaron 5-bromo-lH-indol (31.4 mg, 0.160 mmol ) , N- (6- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolano-2-il ) aftaleno-2 -il ) t iofeno- 3 -carboxamida (114 mg , 0.301 mmol), catalizador de paladio Fibercat (Johnson-Matthey, 31 mg), y K2C03 (2M en agua, 0.45 ml , 0.90 mmol) en un recipiente de reacción de horno de microondas y 1,4-dioxano (1.5 ml ) fue agregado. El tubo de reacción fue sellado y calentado en el horno de microondas (horno de microondas CEM) a 60 Watts y 80°C por 20 minutos. La reacción fue enfriada hasta temperatura ambiente, diluida con agua (5 ml ) , y extraída con EtOAc (3 x 10 ml ) . Los extractos orgánicos fueron combinados, secados con sulfato de sodio, filtrados, concentrados, y purificados en gel de sílice (5:1 -> 4:1 -> 2:1 de hexanos / EtOAc) para proporcionar un compuesto crudo. Este material crudo después fue purificado dos veces mediante HPLC (10% -> MeCN al 95%/ agua con TFA al 0.1%) para proporcionar el compuesto del título (12.2 mg, 21%). MS (ESI pos. ion) m/z: 369 (M+H) . Cálculo de masa exacta para C23H16N2OS: 368.
N- (6- (lH-indol-6-il) na taleno-2-il) tiofeno-3-carboxamida. Se combinaron 6-bromo-lH-indol (28.8 mg, 0.147 mmol), N-(6- (4, , 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolano-2-il) naftaleno-2-il) tiofeno-3-carboxamida (109.2 mg, 0.288 mmol), catalizador de paladio Fibercat (Johnson-Matthey, 55.5 mg) , y K2C03 (2M en agua, 0.50 ml, 1.0 mmol) en un recipiente de reacción de horno de microondas y 1,4-dioxano (1.5 ml) fue agregado. El tubo de reacción fue sellado y calentado en el horno de microondas (horno de microondas CEM) a 60 Watts y 80 °C por 20 minutos. La reacción fue enfriada hasta temperatura ambiente, diluida con agua (5 ml) , y extraída con EtOAc (10 ml; 2 x 5 ml) . Los extractos orgánicos fueron combinados, secados con sulfato de sodio, filtrados, concentrados, y purificados mediante HPLC (10% -> 95% de MeC? / agua con TFA al 0.1%), gel de sílice (4:1 -> 3:1 -> 2:1 -> 1:1 de hexanos / EtOAc) para proporcionar el compuesto del título. Este material crudo entonces fue purificado nuevamente mediante HPLC (iguales afecciones como anteriormente) para proporcionar el compuesto del título (11.9 mg, 22%) . MS (ESI pos. ion) m/z: 369 (M+H) . Cálculo de Masa Exacta para C23H?6?2OS: 3 68 .
N- (6- (3-metil-lH-indazol-5-il) naf aleno-2-il) tiofeno-3-carboxamida . Se combinaron 5-bromo-3-metil-lH-indazol (30.7 mg, 0.145 mmol), N- ( 6- ( , 4 , 5, 5-tetrametil-l , 3, 2-dioxaborolano-2-il) naftaleno-2-il) tiofeno-3-carboxamida (110.3 mg, 0.291 mmol), catalizador de paladio Fibercat (Johnson-Matthey, 59.3 mg) , y K2C03 (2M en agua, 0.50 ml, 1.0 mmol) en un recipiente de reacción de horno de microondas y 1,4-dioxano (1.6 ml) fue agregado. El tubo de reacción fue sellado y calentado en el horno de microondas (horno de microondas CEM) a 60 Watts y 85°C por 20 minutos. La reacción después fue enfriada hasta temperatura ambiente, diluida con agua (5 ml), y extraída con EtOAc (3 x 10 ml) . Los extractos orgánicos fueron combinados, secados con sulfato de sodio, filtrados, concentrados, y purificados mediante gel de sílice (instrumento de Biotage, EtOAc al 13%/ hexanos -> EtOAc al 100%) . Este material crudo después fue purificado mediante HPLC (10% -> MeCN al 95%/ agua con TFA al 0.1%) para proporcionar el compuesto del título (14.0 mg, 25%). MS (ESI pos. ion) m/z: 384 (M+H).
Cálculo de masa exacta para C23H?7N3OS : 383 . 4-bromo-lH-indazol . 3-bromo-2-metilanilina (1.70 ml, 13.8 mmol) fue agregado a agua (6 ml) en un recipiente de reacción cónico, tipo corning enfriado en un baño de agua helada, y HBF4 (6.5 ml, 49.7 mmol) fue agregado. Después, NaNÜ2 (0.99 g, 14.3 mmol) en agua (2 ml), enfriado en un baño de agua helada, fue agregado con una jeringa, y la suspensión espesa fue agitada mientras era calentada hasta temperatura ambiente durante 45 minutos. Entonces se volvió a enfriar en un baño de agua helada y filtrado mediante un embudo Buchner. El sólido fue enjuagado con HBF4 al 5% acuoso (100 ml), el filtrado fue filtrado nuevamente y el sólido de ambas filtraciones fue con MeOH (4 x 25 ml) preenfriado (0°C) y dietil éter (2 x 25 ml) preenfriado (0°C) . El sólido después fue secado en un embudo Buchner por 30 minutos y después agregado un matraz que contiene KOAc (2.90 g, 29.5 mmol) y 18-C-6 (203 mg, 0.768 mmol) suspendido en cloroformo (100 ml) . La reacción fue agitada a temperatura ambiente por 2 horas y 20 minutos y después filtrada, y el sólido fue enjuagado con cloroformo. El filtrado fue enjuagado con agua (50 ml) y salmuera (50 ml), secado con sulfato de sodio, filtrado, concentrado, y diluido con agua (150 ml) . La suspensión fue filtrada, y el sólido fue enjuagado con hexanos, colectado, y puesto bajo vacío durante la noche para proporcionar el compuesto del título (773.6 mg, 28%). MS (ESI pos. ion) m/z: 197 (M+H). Cálculo de Masa Exacta para CH5BrN2: 196.
N- (6- (lH-indazol-4-il) naftaleno-2-il) tiofeno-3-carboxere?ida. Se combinaron 4-bromo-lH-indazol (37.9 mg, 0.192 mmol), N- (6- (4, , 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolano-2-il) naftaleno-2-il) tiofeno-3-carboxamida (145.7 mg, 0.384 mmol), catalizador de paladio Fibercat (Johnson-Matthey, 64.7 mg) , y K2C03 (2 M en agua, 0.75 ml, 1.5 mmol) en un recipiente de reacción de horno de microondas y 1, 4-dioxano (2.3 ml) fue agregado. El tubo de reacción fue sellado y calentado en el horno de microondas (horno de microondas CEM) a 60 Watts y 85°C por 20 minutos. La reacción después fue enfriada hasta temperatura ambiente, diluida con agua (5 ml) , y extraída con EtOAc (3 x 10 ml) . Los extractos orgánicos fueron combinados, enjuagados con agua (3 x 5 ml) , secados con sulfato de sodio, filtrados, concentrados, y purificados mediante gel de sílice (intrumento de Biotage, 13% -> EtOAc al 75% / hexanos) . Este material crudo después fue purificado mediante HPLC (10% -> MeCN al 95% / agua con TFA al 0.1%) para proporcionar el compuesto del título (7.4 mg, 10%). MS (ESI pos. ion) m/z: 370 (M+H). Cálculo de masa exacta para C22H15N3OS : 369. Ácido 5-iodo-2-metoxibenzoico. Ácido 5-iodo-2-hidroxbenzoico (2.81 g, 10.6 mmol) fue suspendido en acetona (50 ml) y fue agregado K2C03 (6.77 g, 49.0 mmol). La reacción fue enfriada en un baño de agua helada, y dimetilsulfato (2.4 ml, 25 mmol) fue agregado con una jeringa. La reacción fue calentada hasta temperatura ambiente, después calentada por reflujo, y agitada durante la noche. Después de 14.75 horas, la reacción fue enfriada hasta temperatura ambiente, diluida con agua (150 ml), y agitada por 30 minutos. Entonces se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml) , y los extractos orgánicos fueron combinados, secados con sulfato de magnesio, filtrados, concentrados, y purificados en gel de sílice (instrumento de Biotage, EtOAc al 5% / hexanos -> 100% de EtOAc) para proporcionar 5-iodo-2-metoxibenzoato de metilo (3.08 g, 99%) . Este material fue disuelto en MeOH J 25 ml) y fue agregado NaOH ÍN (15 ml, 15 mmol) . La reacción fue agitada a temperatura ambiente por 2 horas, en tal tiempo más MeOH (8 ml) y NaOH 1 N (8 ml, 8 mmol) fueron agregados. La reacción fue calentada hasta 60°C y agitada por 2.25 horas, y después enfriada hasta temperatura ambiente. La suspensión resultante fue filtrada, y el sólido fue colectado y secado en vacío para proporcionar el compuesto del título (2.75 g, 94%). MS (ESI pos. ion) m/z: 279 (M+H). Cálculo de masa exacta para C8H7I03:278. 5-iodo-2-metoxibenzamida. Ácido 5-iodo-2-metoxibenzoico (1.01 g, 3.63 mmol) fue disuelto en DMF (8.0 ml) y fueron agregados EDC (0.86g, 4.5 mmol), HOAt (0.59 g, 4.3 mmol), cloruro de amonio (0.79 g, 14.8 mmol), y iPr2NEt (2.0 ml, 11.5 mmol). La reacción fue agitada a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante la noche y después vertida en agua (40 ml) , resultando en la formación de un precipitado. La suspensión fue filtrada y el sólido fue colectado. El filtrado fue extraído con EtOAc (3 x 25 ml), y Los extractos orgánicos fueron combinados, secados con sulfato de sodio, filtrados, combinados con el sólido filtrado, y concentrado. El crudo fue disuelto en DMF (ca. 10 ml) y vertido en agua (60 ml) . Entonces se enfrío en un baño de agua helada, y filtrado, y el sólido fue colectado y secado en vacío para proporcionar el compuesto del título (0.38 g, 38%). MS (ESI pos. ion) m/z: 278 (M+H). Cálculo de masa exacta para C8H8IN02 : 277 N- (6- (3-carbamoyl-4-metoxifenil) naftaleno-2-il) tiofeno-3-carboxa ida . Se combinaron 5-iodo-2-metoxibenzamida (47.9 mg, 0.173 mmol), N- ( 6- (4 , 4 , 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolano-2-il) naftaleno-2-il) tiofeno-3-carboxamida (140.4 mg, 0.370 mmol), catalizador de paladio Fibercat (Johnson-Matthey, 70.1 mg) , y K2C03 (2 M en agua, 0.65 ml, 1,3 mmol) en un recipiente de reacción de horno de microondas y 1,4-dioxano (1.8 ml) fue agregado. El tubo de reacción fue sellado y calentado en el horno de microondas (horno de microondas CEM) a 60 Watts y 85°C por 20 minutos. La reacción después fue enfriada hasta temperatura ambiente, diluida con agua (5 ml), y extraída con EtOAc (4 x 10 ml) . Los extractos orgánicos fueron combinados, secados con sulfato de sodio, filtrados, concentrados, y purificados mediante gel de sílice (instrumento de Biotage, 13% -> 100% de EtOAc / hexanos) . Este material crudo después fue purificado mediante HPLC (10% -> MeCN al 95%/ agua con TFA al 0.1%) para proporcionar el compuesto del título (10.6 mg, 15%). MS (ESI pos. ion) m/z: 403 (M+H). Cálculo de masa exacta para C23H?8N203S : 402 . 2-amino-3-bromo-5-metilbenzamida. Ácido 2-amino-3-bromo-5-metilbenzoico (2.06 g, 8.95 mmol) fue disuelto en DMF (19 ml) y se agregaron EDC (2.10 g, 11.0 mmol), HOAt (1.56 g, 11.5 mmol), cloruro de amonio (2.03 g, 38.0 mmol), y 1Pr2NEt (6.5 ml, 37.3 mmol). La reacción fue agitada a temperatura ambiente bajo nitrógeno por 21.5 horas, y después vertida en agua (50 ml) , resultando en la formación de un precipitado. La suspensión fue filtrada y el sólido fue enjuagado con agua y secado en vacío para proporcionar el compuesto del título (1.83 g, 89%). MS (ESI pos. ion) m/z: 229 (M+H). Cálculo de Masa Exacta para C8H9BrN20: 228.
N- (6- (2-amino-3-carbamoil-5-metilfenil) a taleno-2-il) tiofeno-3-carboxamida . Fueron combinados 2-amino-3-bromo-5-metilbenzamida (31.8 mg, 0.139 mmol), N- (6- ( , , 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolano- 2-il) naftaleno-2-il) tiofeno-3-carboxamida (122 mg, 0.370 mmol), catalizador de paladio Fibercat (Johnson-Matthey, 68.2 mg) , y K2CO3 (2M en agua, 0.51 ml, 1.0 mmol) en un recipiente de reacción de horno de microondas y 1,4-dioxano (1.5 ml) fue agregado. El tubo de reacción fue sellado y calentado en el horno de microondas (horno de microondas CEM) a 60 Watts y 80°C por 20 minutos. La reacción entonces fue enfriada a temperatura ambiente, diluida con agua (5 ml) , y extraída con EtOAc (4 x 10 ml) . Los extractos orgánicos fueron combinados, secados con sulfato de sodio, filtrados, concentrados, y purificados mediante gel de sílice (Instrumento de Biotage, 13% -> 50% -> EtOAc al 100% / hexanos) para proporcionar el compuesto del título (5.6 mg, 10%). MS (ESI pos. ion) m/z: 402 (M+H). Cálculo de Masa Exacta para C23H?9N302S: 401.
N- (6- ( isoquinolina-5-il) naftaleno-2-il) tiofeno-2-carboxamida .
A un frasco de horno de microondas que contiene trifluorometanosulfonato de 6- (tiofeno-2-carboxamido) naftaleno-2-il (0.100 g, 0.2 mmol), en 1,4-Dioxano (3 mL) , fue agregado ácidoisoquinolina-5-ilborónico (0.129 g, 0.8 mmol), catalizador Fibrecat (0.005 g, 5% en peso), y Carbonato de Potasio (2 M, 0.50 mL, 1 mmol). El frasco fue tapado y colocado dentro de Horno de microondas ECM por 10 minutos a 80°C, mientras que se suministra 50 Watts de energía a través del equipo power-max. La mezcla fue diluida con DCM (2 mL) y agua (2 mL) . La capa acuosa fue extraída con DCM (3 x 10 mL) . Los orgánicos combinados fueron secados con sulfato de sodio, filtrados, y concentrados en vacío. El crudo fue purificado de una fase inverse de HPLC. Esto proporcionó un sólido amorfo de color amarillo, el cual fue el producto del título (0.078g, 0.2 mmol). MS (ESI pos. ion) m/z: 381 (M+H).
N- (6- (1- (3- (dimetilamino) ropilamimo) isoquinolina-5-il) naftaleno-2-il) tiofeno-2-carboxamida Paso 1: l-cloro-5-nitroisoq inolina. A un matraz de fondo Redondo de 3-cuellos de 500 mL que contiene 1-Cloroisoquinolina (6.50 g, 39.8 mmol), fue agregado H2S04 (10.59 mL, 198.8 mmol), la mezcla fue calentada hasta 60 °C, con agitación bajo una atmósfera inerte. Después de 5 minutos, fue agregado Nitrato de Potasio (2.01 g, 19.9 mmol) y la mezcla fue agitada 5 minutos adicionales. La fuente calorífica fue retirada, y la mezcla fue agitada por 5 minutos antes de ser enfriada hasta 0°C en baño de hielo. Ácido Nítrico Fumante (8.41 mL, 198.8 mmol) fue agregado en la mezcla por goteo mediante un embudo de adición por 20 minutos, mientras que la mezcla de reacción fue mantenida fría en baño de hielo. Después de la adición, la mezcla se dejó entibiar lentamente hasta temperatura ambiente durante la noche. Después fue agregada aguaa la mezcla (200 mL) , y agitada por 30 minutos adicionales. El sólido fue colectado por filtración. Después de secalor en un horno de presión reducida por 6 horas, se recuperó un polvo amarillo claro, el cual fue el producto del título (8.2 g, 39.3 mmol). MS (ESI pos. ion) m/z: 209 (M+H). Cálculo de Masa Exacta para C9H5N202C1: 208.5 Paso 2: l-cloroisoquinolina-5-amina . A un matraz de fondo Redondo de 3-cuellos de 1000 mL que contiene l-cloro-5-nitroisoquinolina (Paso 1, 8.200 g, 39.3 mmol) fue agregado polvo de Acero (11.80 g, 211.2 mmol), mientras que bajo un flujo de gas inerte. Una mezcla 3:1 de EtOH/H20 (240 mL) , y NH4C1 (1.19 g, 22.4 mmol) fueron agregados. La mezcla fue calentada hasta 80°C, en tanto agitar bajo una atmósfera inerte por 1 hora. El baño de aceite fue retirado y la mezcla de dejó enfriar hasta temperatura ambiente. El material crudo fue filtrado a través de una capa de Celita, y el filtrado fue concentrado en vacío. La recristalización del DCM/Hexanos, y de enjuague adicional del sólido con hexanos (3 x 100 mL) produjo un sólido cristalino marrón, el cual fue el producto del título (7.015 g, 39.3 mmol). MS (ESI pos. ion) m/z: 179 (M+H). Cálculo de Masa Exacta para C9H7N2C1: 178.5 Paso 3: 5-bromo-l-cloroisoquinolina. A un matraz de fondo Redondo de 500 mL que contiene 1-cloroisoquinolina-5-amina (Paso 2, 5.8 g, 32.5 mmol) en H20 (33 mL) y HBr al 40% (14 mL) refrigerado hasta -5°C en un baño de hielo, fue agregada una solución preparada recientemente de (Nitrato de sodio (2.47 g, 35.7 mmol) en 8mL de H20) por goteo durante 15 minutos. Después de la adición, la mezcla fue mantenida a 2°C, en tanto agitar 20 minutos adicionales.
Después urea (0.192 g, 3.2 mmol) fue agregada con el fin de descomponer el exceso de nitrato en la mezcla de reacción.
Después de 5 minutos adicionales de agitación la mezcla de sal de diazonio fue transferida en dentro de un embudo de goteo. La sal de diazonio fue agregada por goteo en una solución caliente (70°C) de Bromuro de Cobre (1) (4.66g, 32.5 mmol) en 40% de HBr (30 mL) ) . Después de la adición, la mezcla fue calentada hasta 80°C por 1.5 horas. Después la mezcla fue dejada enfriar hasta temperatura ambiente. El sólido, el cual se ha formado en la mezcla de reacción, fue colectado por filtración. Entonces el recristalizado del EtOAc y Hexanos caliente, después del secado, proporcionó un sólido cristalino marrón, el cual fue el producto del título (4.576 g, 18.9 mmol). MS (ESI pos. ion) m/z: 243 (M+H). Cálculo de Masa Exacta para C9H5NBrCl : 242.5 Paso é : 5-bromo-N- (3- (dimetilamino) propil) soquinolina-l-amina. A un frasco de microondas que contiene 5-bromo-l-cloroisoquinolina (Paso 3, 0.300 g, 1.2 mmol), disuelto en piridina (3 mL) , fue agregado Dimetilaminopropil-amina (0.16 mL, 1.3 mmol). La mezcla fue colocada dentro de un Horno de microondas CEM por 8 minutos a 100°C, en tanto suministrar 80 Watts de energía con el equipo power-max. La mezcla fue diluida con DCM y agua, y extraída con DCM (3 x 10 mL) . Después los orgánicos secos (con sulfato de sodio) se filtraron, y concentraron en vacío. Entonces se purificó mediante Cromatografía de Gel de Sílice Propil-Amino en MeOH/DCM. Esto proporcionó una aceite de color bronceado, el cual fue el producto del título (0.085 g, 0.3 mmol). MS (ESI pos. ion) m/z: 309; 310 (M+H). Cálculo de Masa Exacta para C?4H?8N3Br: 308 Paso 5 :M- (6- (1- (3- (dimetilamino) ropilamino) isoqnainolina-5-il) aftaleno-2-il) tio eno-2-carboxamida. A un frasco de horno de microondas que contiene 5-bromo-N- (3 (dimetilamino) propil) isoquinolin-1-amina (Paso 4, 0.055 g, 0.2 mmol) en 1,4-Dioxano (2 mL) , fue agregado N- ( 6- ( , 4 , 5, 5-tetrameti1-1, 3, 2-dioxaborolano-2-il) naftaleno-2-il) tiofeno-2-carboxamida (0.076 g, 0,2 mmol), calatilzador Fibercat (0.005 g, 5% en peso), junto con Carbonato de Potasio 2M (0.5 mL, 1 mmol) . La mezcla fue colocada dentro de un Horno de microondas CEM por 10 minutos en 80°C, en tanto suministrar 60 Watts de energía con un dispositivo power-max. Entonces la mezcla fue diluida con DCM y H20, y extraída con DCM (3 x 10 mL) . Después los orgánicos secos (con sulfato de sodio) se filtraron, y concentraron en vacío. El crudo fue purificado de una fase-inversa de HPLC. Esto proporcionó a sólido amorfo amarillo claro después del secado, el cual fue el producto del título (0.026 g, 0.03 mmol). MS (ESI pos. ion) m/z: 481 (M+H) . Cálculo de masa exacta para C29H28N4OS: 480 N- (6- (1- (3- (dimetilamino)propilamino) isoquinolina-5-il) naftaleno-2-il) tiofeno-3-carboxamida A un frasco de horno de microondas que contiene 5-bromo-N- (3 (dimetilamino) propil) isoquinolina-1-amina (Paso 5, 0.055 g, 0.2 mmol) en 1,4-Dioxano (2 mL) , fue agregado N-(6- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolano-2-il) naftaleno-2-il) tiofeno-3-carboxamida (0.100 g, 0.3 mmol), catalizador Fibercat (0.005 g, 5% en peso), junto con Carbonato de Potasio 2M (0.5 mL, 1 mmol) . La mezcla de reacción fue colocada dentro de un Horno de microondas CEM por 10 minutos a 80°C, en tanto suministrar 60 Watts de energía mediante el equipo power-max. La mezcla fue diluida con DCM y H20, y extraída con DCM (3 x 10 mL) . Después los orgánicos secos (con sulfato de sodio) , se filtraron, y concentraron en vacío. El crudo fue purificado en HPLC de fase inversa. Esto proporcionó un sólido amorfo blanco mate después del secado, el cual fue el producto del título (0.023 g, 0.08 mmol). MS (ESI pos. ion) m/z: 481 (M+H). Cálculo de masa exacta para C29H28N4OS: 480 N- (6- (1- (3-morfolinopropilamino) isoquinolina-5-il) naf aleno-2-il) tiofeno-2-carboxamida 5-broao-N- (3-morfolinopropil) isoquinolina-1-amin . Después de seguir un procedimiento experimental similar para 5-bromo-N- ( 3- ( dimet i lamino ) propi 11 ) isoquinol ina- 1 -amina . Un sólido amorfo de color bronceado fue recuperado después del secado, el cual fue el producto del título (0.119 g, 0.3 mmol) . MS (ESI pos. ion) m/z: 351; 352 (M+H) . Cálculo de Masa Exacta para C?6H20N3OBr: 350. N- (6- (1- (3-morfolinopropilamino) isoquinolina-5-il) naftaleno-2-il) tiof no-2 -carboxamid . Seguiendo el procedimiento experimental exacto en el Paso 5. Un aceite blanco turbio fue recuperado depués del secado, el cual fue el producto del título (0.037 g, 0.07 mmol) . MS (ESI pos. ion) m/z: 523 ( M + H ) . Cá l cu l o de Masa Exacta para C3?H3oN402S : 522 M- (6- (1- (2- (dimetilamino) etilamino) isoquinolina-5-il) naftaleno-2-il) tiofeno-2-carboxamida 5-bro?ao-N- (2- (dimetilamino) etil) isoquinolina-1-amin . Seguiendo el procedimiento experimental exacto en el Paso 4, un sólido amorfo de color bronceado fue recuperado después del secado, el cual fue el producto del título (0.102 g, 0.4 mmol). MS (ESI pos. ion) m/z: 295; 296 (M+H). Cálculo de Masa Exacta para C?3H?6N3OBr: 294. N- (6- (1- (2- (dimetilamino) etilamino) isoquinolina-5-il) naftaleno-2-il) tiof no-2- carboxamida. Seguiendo el procedimiento experimental exacto en el Paso 5, un aceite de color bronceado fue recuperado después del secado, el cual fue el producto del título (0.034 g, 0.07 mmol). MS (ESI pos. ion) m/z: 467 (M+H). Cálculo de Masa Exacta para C28 N- (6- (isoquinolina-5-il) naftaleno-2-il) -4-m toxibenzamida (1) N- (6-hidroxinaftaleno-2-il) -4-metoxibenzamida. A un matraz de fondo Redondo de 100 mL que contiene 6-aminonaftaleno-2-ol (0.600 g, 3.8 mmol), en DCM (10 mL) , fue agregado cloruro de p-Anisoil (0.972 g, 5.7 mmol), junto con K2C03 (1.57 g, 11.4 mmol). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante la noche y fue diluida con DCM y H2. La extracción con DCM (3 x 10 mL) , secado de los orgánicos con sulfato de sodio, filtración, y concentración en vacío proporcionaron el producto crudo. La recristalización del crudo de DCM/Hexanos proporcionó un sólido amorfo de color bronceado, después de secado (0.300 g, 1.0 mmol). MS (ESI pos. ion) m/z: 294 (M+H) . Cálculo de Masa Exacta para C:8H?5N03: 293. (2) trifluorometanosulfonato de 6- (4-metoxibenzamido) naftaleno-2-il . A un matraz de fondo Redondo de 100 mL que contiene N-(6-hidroxinaftaleno-2-il) -4-metoxibenzamida (0.300 g, 1.0 mmol) en DCM (10 mL) , fue agregada Piridina (0.16 mL, 2.0 mmol). Después la mezcla se refrigeró hasta 0°C en un baño de hielo, en tanto agitar bajo una atmósfera inerte. Anhídrido trifluoroacético (0.25 mL, 1.5 mmol) fue agregado a la mezcla por goteo. La mezcla resultante después fue agitada a 0°C por 4 horas. H20 fue agregado en la mezcla, la cual entonces fue extraída con DCM (3 x 10 mL) . Los orgánicos secos (con sulfato de sodio) se filtraron, y concentraron en vacío. Este producto fue llevado al siguiente paso de síntesis sin una purificación adicional, para evitar la descomposición. Un aceite de color bronceado fue recuperado después de secado (0.100 g, 0.2 mmol), MS (ESI pos. ion) m/z: 426 (M+H). Cálculo de masa exacta para C?9H?4F3N05S : 425. (3) A un frasco de horno de microondas que contiene trifluorometanosulfonato de 6- (4-metoxibenzamido) naftaleno-2-il (0.100 g, 0.2 mmol), en 1,4-Dioxano (3 mL) , fue agregado ácido isoquinolina-5-ilborónico (0.129 g, 0.8 mmol), catalizador Fibercat (0.005 g, 5% en peso), Carbonato de Potasio 2M (0.50 mL, 1 mmol). El frasco fue tapado y colocado en un Horno de microondas CEM por 10 minutos a 80°C, en tanto suministrar Watts de energía a través del dispositivo power-max. La diluición de la mezcla [con DCM (2 mL) y agua (2 mL) ] fue extraída con DCM (3 x 10 mL) . Los orgánicos secos (con sulfato de sodio) fueron filtrados, y concentrados en vacío. El crudo fue purificado mediante HPLC de fase inversa. Esto proporcionó un sólido amorfo de color bronceado, el cual fue el producto del título (0.0023g, 0.006 mmol) MS (ESI pos. ion) m/z: 405 (M+H). Cálculo de Masa Exacta para C2H2oN202 : 404. 5-bromo-lH-indazol . 4-bromo-2-metilanilina (5.0 g, 27 mmol) fue agregado a una mezcla de agua (12.3 ml) y HBF4 (48% por peso en agua, 12.3 ml, 67 mmol) en un recipiente de reacción Nalger reacción enfriado en un baño de agua helada. Después, NaN02 (1.85 g, 27 mmol) en agua (3.8 ml) fue agregado mientras se mantiene la temperatura de la reacción alrededor de 10°C. Después de 15 minutos, se volvió a enfriar en un baño de agua helada y filtró mediante un embudo Buchner. El sólido fue enjuagado con HBF4 al 5% acuoso frío, MeOH frío (20 ml) y dietil éter (3 x 10 ml) . El sólido fue secado en un embudo Buchner por 1 hora y después agregado a un matraz que contiene KOAc (5.3 g, 54 mmol, secado en vacío durante la noche) y 18-c-d (0.35 g, 1,3 mol) suspendido en cloroformo (250 ml) . La reacción fue agitada a temperatura ambiente por 2 horas y después filtrada, y el sólido fue enjuagado con cloroformo. El filtrado fue enjuagado con agua y salmuera, secado con sulfato de sodio, filtrado, concentrado, y diluido con agua (250 ml) . La suspensión fue filtrada, y el sólido fue enjuagado con hexanos (50 ml) y dietil éter (50 ml) , colectado, y secado en vacío para proporcionar el compuesto del título (3.6 g, 68%). MS (ESI pos. ion) m/z: 197 (M+H). Cálculo de Masa Exacta para C7H5BrN2: 196. N- (6- (lH-indazoI-5-il) naftaleno-2-il) tiofeno-3-carboxaxsida.
Se combinaron 5-bromo-lH-indazol (21 mg, 0.087 mmol), N- (6- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolano-2-il) naftaleno-2-il) tiofeno-3-carboxamida (50 mg, 0.13 mmol), catalizador de paladio Fibercat (Johnson-Matthey, 2.5 mg) , y K2C03 (2 M en agua, 0.25 ml, 0.5 mmol) en un recipiente de reacción de horno de microondas y 1,4-dioxano (2 ml) fue agregado. El tubo de reacción fue sellado y calentado en el horno de microondas (horno de microondas CEM) a 50 Watts y a 80°C por 10 minutos. La reacción entonces fue enfriada hasta temperatura ambiente, y más catalizador de paladio Fibercat (8mg) fue agregado, junto con Na2C03 2M (0.25 ml). La reacción fue calentada en el horno de microondas a 100°C y 75 Watts por 10 minutos, y después se volvió a enfriar hasta temperatura ambiente. La reacción después fue diluida con agua y cloruro de metileno, y la capa orgánica fue separada, secada con sulfato de sodio, filtrada, concentrada, y treatada con cloruro de metileno para proporcionar un precipitado. Esta suspensión fue filtrada, y el sólido fue colectado para proporcionar el compuesto del título (14 mg, 44%). MS (ESI pos. ion) m/z: 370 (M+H). Cálculo de Masa Exacta para C22H15N3OS: 369. 2-benzil-5- (3-fluoro- -hidroxifenil) -3-metilpirimidina-4 (3H) -ona. 5- (3-fluoro-4-metoxifenil) -3-metil-2- (metiltio)pirimidina-4 (3H) -ona (10.0 g, 36 mmol) y Pd(PPh3) (4.5 g, 3.9 mmol) fueron disueltos en THF y benzilzinc bromuro (0.5M en THF, 100 ml, 49 mmol) fue agregado. La reacción fue calentada en un baño de aceite precalentado (60°C) y agitada por 2 horas. La reacción entonces fue enfriada hasta temperatura ambiente, templada con cloruro de amonio saturado (100 ml), y diluida con cloroformo y agua. La capa orgánica fue separada, enjuagada con salmuera, y filtrada a través de una almohadila de celita. El filtrado fue concentrado, disuelto en cloroformo, y enjuagado con EDTA saturado. La capa de cloroformo fue separada nuevamente, secada con sulfato de sodio, filtrada a través de una capa corta de gel de sílice, y concentrada para proporcionar 17 g de producto intermediario. 8.5 gramos de este material crudo se trató con HOAc glacial (54 ml) y HBr acuoso (40%, 270 ml) y agitado a 130°C por 1.5 horas. La reacción fue filtrada inmediatamente mientras estaba aun caliente a través de Celita, y el filtrado fue enfriado hasta temperatura ambiente y después enfriado en un baño de agua helada. El precipitado fue colectado po filtration. Este procedimiento fue repetido en el resto del material de la primera reacción, y el precipitado colectado total fue 9.32 g (84%) del compuesto del título. MS (ESI pos. ion) m/z: 311 (M+H) . Cálculo de Masa Exacta para C?8H15FN202 Trifluorometanosulfonato de 4- (2-benzil-l-m©til-6-oxo-l , 6-dihidropirimidina-5-il) -2-f luorof enil . 2-benzil-5- ( 3-f luoro-4-hidroxif enil) -3-metilpirimidina-4(3H)-ona (100 mg, 0.323 mmol) y 1Pr2NEt (0.053 ml, 0.30 mmol) fueron suspendidos en MeOH (1.5 ml) y fue agregado PhNTf2 (173 mg, 0.484 mmol). La reacción fue agitada a temperatura ambiente por una hora y después concentrada. La misma reacción fue desarrollda utilizando 2-benzil-5- (3-f luoro-4-hidroxifenil) -3-metilpirimidina-4 (3H) -ona (300 mg) y 1Pr2NEt (0.15 ml) en MeOH (3 ml) y PhNTf2 (245 mg) . Después de 1 hora, más iPr2NEt (0.1 ml) y PhNTf2 (100 mg) fueron agregados. La agitación fue continuada por otra hora y esta reacción también fue concentrada. Ambos fueron combinados y purificados utilizando el sistema de purificación ISCO (columna de 40 g, 0 -> MeOH al 5%/ CH2C12) para proporcionar el compuesto del título (0.53 g, 98%) . MS (ESI pos. ion) m/z: 443 (M + H) . Cálculo de Masa Exacta para C?9H?4F N204S : 442. 2-benzil-5- (3-fluoro-4- (4,4,5, 5-tetrametil-l ,3,2- dioxaborolano-2-il) fenil) -3-metilpirimidina-4 (3H) -ona Se combinaron trifluorometanosulfonato 4- (2-benzil-l- metil-6-oxo-l, 6-dihidropirimidina-5-il) -2-fluorofenil (330 mg, 0.78 mmol), bispinacolatoborano (218 mg, 0.86 mmol), KOAc (230 mg, 2.3 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (32 mg, 0.039 mmol) en DMSO y calentados hasta 85°C. La reacción fue agitada y después enfriada hasta temperatura ambiente y diluida con cloruro de metileno y enjuagada con agua. La capa orgánica fue secada con sulfato de sodio, filtrada a través de celita, y concentrada para proporcionar éster boronato, junto con algo del ácido borónico correspondiente. Esta mezcla fue utilizada para los subsecuentes acoplamientoa Suzuki. 7- (4- (2-benzil-l-metil-ß-oxo-l , 6-dihidropirimidina-5-il) -2-fluorofenil) isoquinolina-1 (2H) -ona . Se combinaron 7-bromoisoquinolina-l (2H) -ona (20 mg, 0.089 mmol) , N- (6- (4 , 4 , 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolano-2-il) naftaleno-2-il) tiof eno-3-carboxamida (50 mg) , catalizador de paladio Fibercat (Johnson-Matthey, 8 mg) , y K2C03 (2M en agua, 0.25 ml, 0.5 mmol) en un recipiente de reacción de horno de microondas y 1,4-dioxano (2 ml) fue agregado. El tubo de reacción fue sellado y calentado en el horno de microondas (horno de microondas CEM) a 150 Watts y a 100 °C por 10 minutos. La reacción fue enfriada hasta temperatura ambiente y diluida con agua y diclorometano. Los extractos orgánicos fueron combinados, secados con sulfato de sodio, filtrados, concentrados, y purificados utilizando el sistema de purificación ISCO (columna de 40 g, 0 -> MeOH al 5% / CH2C12) para proporcionar el compuesto del título (5.5 mg, 14%) . MS (ESI pos. ion) m/z: 438 (M+H) . Cálculo de Masa Exacta para C27H20FN3O2: 437. 3-metilpirimidina- (3H) -ona. Se combinaron 5-bromo-8-metoxiisoquinolina (56 mg, 0.235 mmol), N- (6- (4, 4 , 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolano-2-il) naftaleno-2-il) tiofeno-3-carboxamida (-100 mg) , catalizador de paladio Fibercat (Johnson-Matthey, 10 mg) , y K2C03 (2 M en agua, 0.25 ml, 0.5 mmol) en un recipiente de reacción de horno de microondas y 1,4-dioxano (2 ml) fue agregado. El tubo de reacción fue sellado y calentado en el horno de microondas (horno de microondas CEM) a 150 Watts y a 100°C por 10 minutos. La reacción fue enfriada hasta temperatura ambiente y diluida con agua y diclorometano. Los extractos orgánicos fueron combinados, secados con sulfato de sodio, filtrados, concentrados, y purificados dos veces utilizando el sistema de purificación ISCO (columna de 40 g, 0 -> MeOH al 5% / CH2C12) y una vez utilizando prep HPLC de Varian (1% - MeCN al 95% de / agua con TFA al 0.1% por 70 minutos) para proporcionar el compuesto del título (5 mg, 5%) contaminado con aproximadamente 2 mg del fenol correspondiente. MS (ESI pos. ion) m/z: 452 (M+H) . Cálculo de Masa Exacta para C28H22FN302: 451. 4- (5-metoxinaf taleno-1-il) benzenamina A una mezcla de l-bromo-5-metoxinaf taleno1 ( 320 mg, 1 . 3 1 ( a ) Hendrickson, J . B . ; Radriguez , C. J. Org. Chem . 1983 , 48 , 3344 -3346 . (b ) S-Y Sit , et al . Bioorg. Med . Chem . , 2004 , 12 , 7125-736 mmol) y ácido 4-aminofenilborónico (sal de HCl, 320 mg, 1.85 mmol) en dioxano (3 mL) -H20 (3 L) fue agregado PdCl2(dppf)-diclorometano (53 mg, 0.063 mmol) y Na2C03 (530 mg, 4.2 mmol). La mezcla fue calentada hasta 100°C por 12 h y enfriada hasta temperatura ambiente. La mezcla fue extraída con diclorometano y la fase orgánica fue secada con Na2S04, concentrada, y purificada en sílice con (NH32N en MeOH) al 5% en diclorometano para proporcionar el producto como un sólido de color bronceado (300 mg, 89%). MS (ESI pos. ion) m/z: 251 (M+H) . 1- (4- (8-metoxiisoquinolina-5-il) fenil) -3- (2-fenilacetil) tiourea; N- (4- (8-metoxiisoquinolin-5-il) fenil) -2-fenilac©tamida Una solución de 4- (5-metoxinaftaleno-1-il) benzenamina (140 mg, 0.56 mmol) y isotioocianato de 2-feniletanoil (320 mg, 1.98 mmol), preparado al condensar cloruro de 2-fenilacetil e isotiocianatopotasio en MeCN a 80 °C, en MeOH (5 mL) fue agitada en temperatura ambiente durante la noche. La reacción mezcla se templó con NaHC03 (10 mL acuoso) y se extrajo con diclorometano 3 x 5 mL. La fase orgánica combinada fue secada con Na2S04, y concentrada, y purificada en sílice con MeOH al 3% en diclorometano para proporcionar l-(4-(8-metoxiisoquinolina-5- il) fenil) -3- (2-fenilacetil) tiourea como un sólido amarillo (25 mg, 11%). MS (ESI pos. ion) m/z: 428 Después de seguir un procedimiento experimental similar para (M+H) . N- (4- (8-metoxiisoquinolina-5-il) fenil) -2-fenilacetamida fue aislada de la reacción anterior como un sólido amarillo (122 mg, 59%). MS (ESI pos. ion) m/z: 369 (M+H). ?til 2- (4- (8-metoxiisoquinolina-5-il) fenilamino) nicotiíaato Una mezcla de 4-(8-metoxiisoquinolina-5-il)benzenamina (690 mg, 2.7 mmol), 2-cloronicotinateno (750 mg, 4.0 mmol), Pd(OAc)2 (30 mg, 0.13 mmol), BINAP (107 mg, 0.17 mmol), y K2C03 (750 mg, 5.4 mmol) en PhMe (3 mL) bajo nitrógeno fue calentada hasta 110 °C por 16 h. La mezcla fue enfriada hasta temperatura ambiente y diluida con agua (10 L) . El lodo fue filtrado y enjuagado con agua (3 x 5 mL) y después 1:1 de hexano — EtOAc (20 mL) . El sólido resultante fue granulado adicionalmente con éter (2 x 5 mL) , MeOH (5 mL) , y EtOAc (5 mL) para producir el producto como un sólido (450 mg, 41%) . MS (ESI pos. ion) N-benzil-2- (4- (8-metoxiisoquinolina-5-il) fenilamino) nieotin=niida Paso 1: Una suspensión de 2- (4- (8-metoxiisoquinolina-5-il) fenilamino) nicotinat de etilo (430 mg, 1.08 mmol) en MeOH (5 mL) y dioxano (2 mL) fue tratada con NaOH (ÍN, 2 mL) y la mezcla fue calentada hasta 60°C por 2 h. La mezcla fue enfriada hasta temperatura ambiente y filtrada a través de una aJnohadilla de Celita. El filtrado fue concentrado hasta un sólido amarillo el cual fue netralizado con HCl (0.2 N) hasta un pH~7. el lodo fue filtrado y secado al aire para proporcionar el ácido como un sólido marrón (430 mg) . El ácido fue mezclado con carbonil diimidazol (400 mg, 2.4 mmol) en DMF (2 mL) . La mezcla fue calentada hasta 80°C por 5 h y enfriada hasta temperatura ambiente. El acilimidazol así preparado fue dividido en dos porciones iguales . Paso 2: Una porción de la solución acida del paso paso 1 fue tratada con bencilamina (0.5 mL) . La mezcla fue agitada en temperatura ambiente por dos días y fue diluida con EtOAc (20 mL) . La mezcla fue enjuagada con NaOH (1 N, 5 mL) , H20 (5 mL) , salmuera (5 mL) , y secada con Na2S04. El solvente fue evaporado y el sólido resultante fue purificado en sílice con (NH3 2N en MeOH) al 2% en diclorometano, seguido por la preparación de TLC utilizando (2N NH3 en MeOH) al 5% en diclorometano para proporcionar el producto (57 mg, 9%) . MS (ESI pos. ion) m/z: 461 (M+H) . 2- (4- (8-metoxiisoquinolina-5-il) fenilamino) -N-f enilnicotinamida Una reacción similar igual que el paso 2 de la última reacción con anilina (0.5 mL) proporcionó el producto deseado (19 mg, 3%). MS (ESI pos. ion) m/z: 447 (M+H). 1- (4- (8-metoxiisoquinolina-5-il) fenil) -5-oxopirrolidina-3-carboxlato de metilo Una mezcla de 4- (8-metoxiisoquinolin-5-il) bencenamina (600 mg, 2.4 mmol) y ácido 2-metilenosuccínico (320 mg, 2.46 mmol) en diclorometano (5 mL) fue calentada gradualmente hasta 100°C y se continuó durante la noche. El fundido fue enfriado hasta temperatura ambiente y fue disuelto en MeOH diclorometano (1:1, 5 mL) . S0C12 (2 mL) fue agregado lentamente y la mezcla de reacción fue agitada en temperatura ambiente por 2 h. La mezcla fue diluida con diclorometano (40 mL) y la mezcla fue enjuagada con H 0, NaHC03 (sal), secada con Na2S04, y concentrada. Una cromatografía flash en sílice con (en MeOH NH3 2N) en EtOAc al 1% proporcionó el producto como un sólido blanco (220 mg, 24%). MS (ESI pos. ion) m/z: 377 (M+H). 1- (4- (8-metoxiisoquinolina-5-il) fenil) -5-oxo-N-fenilpirrolidina-3-carboxamida Paso 1: Ácido 1- (4- (8-metoxiisoquinolina-5-il) fenil) -5-oxopirrolidina-3-carboxílico Una mezcla de 1- (4- (8-metoxiisoquinolina-5-il) fenil) -5-oxopirrolidina-3-carboxilato de metilo (220 mg, 0.58 mmol) en dioxano (2 mL) fue tratada con NaOH (IN, 1 mL) . La mezcla fue calentada hasta 80°C por 17 h y los solvents fueron evaporados hasta secarse. MS (ESI pos. ion) m/z: 363 (M+H). El ácido fue disuelto en DMF (2 mL) y fue tratado con HBTU (450 mg, 1.25 mmol) y Et3N (1 mL) . Las solución fue dividida en dos porciones iguales y fue utilizada directamente. Paso 2: La solución acida fue tratada con anilina (0.2 mL) y la reacción se dejó desarrollar durante la noche. La mezcla fue diluida con NaHC03 (sat. media, 10 mL) y fue extraída con diclorometano (3 x 6 mL) . La fase orgánica combinada fue secada con Na2S04, y concentrada. Cromatografía flash en sílice con MeOH al 0-5% en EtOAc proporcionó el producto como un aceite bronceado (140 mg) . MS (ESI pos. ion) m/z: 438 (M+H) .
N-becil-1- (4- (8-metoxiisoquinolina-5-il) fenil) -5-oxopirrolidina-3-carboxamida De forma similar a la segunda porción del ácido del paso 2, anterior, fue tratada con bencil amina (0.2 mL) y después de un procedimiento similar, se proporción el producto como un sólido blanco (90 mg, 70%) . MS (ESI pos. ion) m/z : 352 (M+H) . Ejemplos 33-39 Los compuestos de los ejemplos 33 a 39 fueron sintetizados utilizando el siguiente procedimiento general: To 6-hidroxi-l-naftoato de metilo A una solución de ácido 6-Hidroxi-l-naftoico (6.9 g. 37 mmol) en 200 mL de MeOH a 0°C fue agregado por goteo durante 5 minutos cloruro de tionilo (3.26 mL) . La mezcla resultante fue agitada durante la noche en temperatura ambiente y otros 2.5 mL de Cloruro de tionilo fueron agregados y la mezcla fue agitada en temperatura ambiente. El solvente fue evaporado y el residuo fue secado bajo vacío para proporcionar 7.49 g del compuesto del título como un sólido marrón. 6- (trifluorometilsulfoniloxi) -1-naftoato de metilo A una solución a 0°C de 6-hidroxi-l-naftoato de metilo (2.94 g, 14.5 mmol) en 100 mL de CH2C12 fue agregado Diisopropiletilamina (6.34 L, 36.37 mmol) seguido por N-Feniltrifluoromnetano-sulfonimida (10.39 g, 29.09 mmol). La mezcla resultante fue calentada hasta temperatura ambiente y agitada durante la noche. El solvente fue evaporado y el residuo fue purificado por cromatografía (Hexanos -> 4.5:1 de Hexanos :CH2C12 -> 4:1 de CH2C12: Hexanos) para proporcionar 4.7 g del compuesto del título como un sólido blanco. 6- ( , , 5 , 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolano-2-il) -1-naf oato de metilo 6- (trifluorometilsulfoniloxi) -1-naftoato de metilo (2.58 g, 7.7 mmol), 4 , 4 , 5, 5-tetrametil-2- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolano-2-il) -1, 3, 2-dioxaborolano (2.1 g, 8.12 mmol), acetato de potasio (2.27 g, 23 mmol) fueron colocados en DMSO (36 mL) y después Pd(dppf)2Cl2 (170 mg, 0.23 mmol) fue agregado. La mezcla fue agitada a 80°C durante la noche y después enfriada a temperatura ambiente. Agua fue agregada y la mezcla fue extraída con acetato de etilo. La fase orgánica fue secada, filtrada y evaporada. El residuo fue purificado por cromatografía (3:1 de hexanos-CH2Cl2 -> 4:1 de CH2CI2-hexanos -> 1:2 de acetato de etilo- hexanos) para proporcionar 2.2 g del compuesto del título. 6- (isoquinolina-5-il) -1-naf oato de metilo 6- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolano-2-il) -1-naftoato de metilo (2.2 g, 7.0 mmol), 5-Bromoisoquinolina (1.33 g, 6.3 mmol), una solución de carbonato de sodio 2M (9.6 mL) y tetraquistrifenilfospina de paladio (0.37 g, 0.32 mmol) fueron calentados en Tolueno-EtOH (105 mL-21 mL) a 80°C durante la noche. El solvente fue evaporado y la mezcla fue extraída con acetato de etilo. La fase orgánica fue enjuagada con salmuera, secada, filtrada y evaporada. El residuo fue purificado por cromatografía (acetato de etilo-hexano 10:90 -> 20:80 -> 30:70 -> 40:60 -> 60:40, para proporcionar 1.4 g del compuesto del título como un sólido blanco mate Ácido 6- (isoquinolina-5-il) -1-naftoico A una solución de 6- (isoquinolina-5-il) -1-naftoato de metilo (1.4 g, 4.4 mmol) en THF (445 mL) fue agregado LiOH ÍN (89 mL) y la mezcla resultante fue agitada en temperatura ambiente. La mezcla fue concentrada reduciéndola hasta un volumen acuoso pequeño, el cual fue acidificado a un pH 5 con HCl conc. El sólido fue aislado por filtration, enjuagado con a cantidad pequeña de agua y secado durante la noche en vacío para proporcionar 1.65 g del compuesto del título. Cloruro de 6- (isoquinolina-5-il) -1-naftoil Ácido 6- (isoquinolina-5-il) -1-naftoico (0.123 g, 0.4 mmol) fue suspendido en CH2C12 (15 mL) y cloruro de oxalilo (0.036 mL, 0.4 mmol) fue agregado seguido por una gota de DMF. La mezcla resultante fue agitada en temperatura ambiente durante la noche y el solvente fue evaporado para proporcionar un sólido. El sólido fue secado bajo vacío. Preparación 1 N- (4-clorofenil) -6- (isoquinolina-5-il) -1-naftamida Cloruro de 6- (isoquinolina-5-il) -1-naftoil (0.85 g, 0.27 mmol) fue suspendido en CH2C12 (1 L) y trietilamina (0.057 mL, 0.4 mmol) fue agregado seguido por 4-cloroanilina (33 mg, 0.26 mol). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente por 2h, 0.1 mL de DMF fue agregado y la mezcla fue agitada pro 72 h adicionales. Una solución de NaHC03 acuoso fue agregada y la mezcla fue extraída con CH2C12. La fase orgánica fue secada, filtrada y evaporada. El residuo fue purificado por placas prep (acetato de etilo) para proporcionar un sólido blanco. MS (ESI pos . ion) m/z : 409 (M+H) . Cálculo de Masa Exacta para C26H?7ClN20 : 408 . Ej emplo 33 N- (4-tert-butilfenil) -6- (isoquinolina-5-il) -1-naf tasaida N- (4-tert-butilfenil) -6- (isoquinolina-5-il) -1-naftamida fue preparda similarmente a la preparación 1 para proporcionar el compuesto del título como un sólido. MS (ESI pos. ion) m/z: 431.2 (M+H). Cálculo de Masa Exacta para C30H26N2O: 430. Ejemplo 34 N- (4-isopropilfenil) -6- (isoquinolina-5-il) -1-naftas&ida N- (4-isopropilfenil) -6- (isoquinolina-5-il) -1-naftamida fue preparado similarmente a la preparación 1 para proporcionar el compuesto del título como un sólido. MS (ESI pos. ion) m/z: 417. (M+H). Cálculo de Masa Exacta para C29H24N20: 416.
Ejemplo 35 6- (isoquinolina-5-il) -N- (4- (trifluorometil) enil) -1-na tamida 6- (isoquinolin-5-il) -N- (4- (trifluorometil) fenil) -1-naftamida fue preparado similarmente a la preparación 1 para proporcionar el compuesto del título como un sólido. MS (ESI pos. ion) m/z: 443. (M+H). Cálculo de Masa Exacta para C27H17F3N20: 442 Ejemplo 36 6- (isoquinolina-5-il) -1-naftamida Ácido 6- (isoquinolin-5-il) -1-naftoico (0.86 mg, 0.29 mmol) fue suspendido en CH2C1 (2 mL) y cloruro de oxalilo (0.038 mL, 0.4 mmol) fue agregado seguido por una gota de DMF. La mezcla fue agitada en temperatura ambiente por 3h y el solvente fue evaporada y el residuo secado bajo vacío. El cloruro de ácido crudo fue disuelto en una solución de NH3 en dioxano y fue agitado a temperatura ambiente. El solvente fue evaporado, una solución de NaHC03 acuoso fue agregada y la mezcla fue extraída con CH2C12 y después con acetato de etilo. El residuo fue purificado por placas de prep. (de Me0H/CH2Cl2 al 5%) para proporcionar el compuesto del título como un sólido. MS (ESI pos. ion) m/z: 299. (M+H). Cálculo de Masa Exacta para C2oH?4N20: 298. Ejemplo 37 6- (isoquinolin-5-il) -N- (metoximetil) -1-na tamida: 6- (isoquinolina-5-il) -N- (metoximetil) -1-naftamida fue preparado similarmente a la preparación V para proporcionar el compuesto del título como un sólido. MS (ESI pos. ion) m/z: 357. (M+H). Cálculo de Masa Exacta para C23H20N2O2: 356. Ejemplo 38 6- (isoquinolina-5-il) -N- (tiazol-2-il) -1-naftamida Ácido 6- (isoquinolina-5-il) -1-naftoico (55 mg, 0.18 mmol), 2-aminotiazol (24 mg, 0.23 mmol), DIPEA (0.048 mL, 0.27 mmol) y HATU (0.1 g, 0.27 mmol) se agitaron en CHC13 (1 mL) a temperatura ambiente durante la noche. El sólido formado fue filtrado, enjuagado con CHC13, MeOH y secado bajo vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido. MS (ESI pos. ion) m/z: 382. (M+H). Cálculo de Masa Exacta para C23H?5N3OS: 381. Ejemplo 39 S- (isoquinolina-5-il) -M-fenil-1-naftamida 6- (isoquinolina-5-il) -N-fenil-1-naftamida fue preparado similarmente a la preparación VII para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco mate. MS (ESI pos. ion) m/z: 375. (M+H). Cálculo de Masa Exacta para C26H?8N20: 374. PRUEBA BIOLÓGICA La eficacia de los compuestos de la invención como inhibidores de la actividad relacionada con Lck, VEGFR y/o HGF se demuestran de acuerdo con lo siguiente. Ensayo de receptor c-Met Clonación, Expresión y Purificación del Dominio Quinasa de C- Met Un producto PCR que cubre residuos 1058-1365 de c-Met (dominio quinasa de c-Met) es generado del Hígado Humano de QuickClone™ cDNA (Invitrogen) utilizando el iniciador en sentido anterior hacia primer 5'-ATTGACGGATCCATGCTAAATCCAGAGCTGGTCCAGGCA-3' (ID de SEC. NO. 1) y el iniciador en sentido reverso (reverse primer) 5'-ACAACAGAATTCAATACGGAGCGACACATTTTACGTT-3' (ID de SEC. NO. 2). El producto de PCR es clonado en un vector de expressión pFastBacl modificado (albergar el gen para glutationa S-transferasa de S . japonicum inmediatamente en dirección 5' del sitio de clonación múltiple) utilizando técnicas biológicas moleculares estándares. El gen de fusión (GST-Met) del dominio quinasa de GST-c-Met es transportado en ADN de baculovirus de longitud completa utilizando el sistema BacToBac™ (Invitrogen). Células High5 fueron infectadas con el Baculovirus recombinante por 72 h a 27 °C. Las células infectadas fueron cosechadas por centrifugación y el granulado se almacenó a -80 °C. El granulado es resuspendido en solución amortiguadora A (50 mM HEPES, pH 8.0, NaCl 0.25 M, 10 mM de 2-mercaptoetanol, glicerol al 10% (peso/v) , cóctel de inhibidor de proteasa al 0.5 % (v/v) (Sigma P8340) , agitado a 4°C hasta una homogeneidad, y las células fueron trastornadas por microfluidización (Microfluidicos) a 10,000 psi. El lisato resultante es centrifugado a 50,000 x g por 90 min a 4°C, y el sobrenadante es adsorbido sobre 10 mL de glutationa sepharose™ 4B (Amersham) mediante un método por lotes. El lodo es balanceado gentilmente durante la noche a 4°C. La resina de glutationa es recolectada por centrifugación y enjuagada tres veces con 40 mL de solución amortiguadora A mediante un método por lotes. La resina es enjuagada tres veces con la solución amortiguadora B (solución amortiguadora A adjustada NaCl 0.1 M, menos inhibidores de proteasa) . La proteína fue eluida con solución amortiguadora B que contiene 25 mM de glutationa reducida. Las fracciones eluidas son analizadas mediante SDS-PAGE y concentradas hasta <10 mL (-10 mg/mL de proteína total) . La proteína concentrada es separada por cromatografía de exclusión de tamaño Superdex™ 200 (Amersham) en la solución amortiguadora C (Tris 25 mM, pH 7.5, NaCl 0.1 M, 2-mercaptoetanol 10 mM, glicerol al 10%) . Las fracciones fueron analizadas por SDS-PAGE y las fracciones apropiadas son combinadas y concentradas hasta ~1 mg/mL. La proteína fue formada en unidades y almacenada a -80 °C. Purificación alternative de GST-cMET a partir de células de Baculovirus Las células son Baculovirus son divididas en 5x (volumen/peso) de solución amortiguadora de Lisis (50 mM de HEPES, pH 8.0, NaCl 0.25 M, mercaptoetanol 5 mM, glcierol al 10% más Inhibidores de Proteasa Completos (Roche (#10019600), 1 tableta por 50 mL de solución amortiguadora) . La suspensión de células con Lisis es centrifugada a 100,000 x g (29,300 rpm) en un rotor Ti45 ultra centrífugo Beckman por 1 h. El sobrenadante se incubó con 10 ml de Sefarosa de Glutationa 4B de Amersham Biosciences (#27-4574-01). La incubación se llevó a cabo durante la noche en cuarto frío (aproximadamente 8°C) .
La resina y el sobrenatante se vertieron en una columna desechable de tamaño apropiado y el flujo a través del sobrenadante fue colectado. La resina es enjuagada con 10 volúmenes de columna (100 mL) de Solución amortiguadora de Lisis. El GST-CMET es eluido con 45 mL de Glutationa 10 mM (Sigma #G-4251) en solución amortiguadora de Lisis. La elución es colectada como fracciones de 15 mL. Unidades de las fracciones de elución son corridas en SDS PAGE (gel al 12% de Tris Glicina, Invitrogen, #EC6005BOX) . El gel es entintado con 0.25% de tinción de azul de Coomassie Fracciones con GST-cMET son concentradas con un Concentrador Vivaspin de 20 mL (#VS2002; 10,00 MW de corte) hasta un volumen final menor de 2.0 ml . Ls solución GST-cMET concentrada es aplicada a una columna Superdex 75 16/60 (Amersham Biosciences #17-1068-01) equilibrada con Tris 25 mM, pH 7.5, NaCl 100 mM, mercaptoetanol 10 mM, glicerol al 10%. El GST-cMET es eluido con una corrida isostática de la solución amortiguadora anterior, con el eluyente colectado en fracciones de 1.0 mL. Las fracciones con lecturas significativas de OD280 se corrieron sobre otro gel de Tris Glicina al 12%. Los tubos pico con GST-cMET son combinados y el OD28o es leído la solución amortiguadora de columna listada como la solución amortiguadora en blanco. La fosforilación del GST-cMET purificado es realizada mediante la incubación de la proteína por 3 h a temperatura ambiente de acuerdo con lo siguiente: Concentración final a) ATP 100 mM (Sigma #A7699) 25 mM b) MgCl2 l.O (Sigma #M-0250) 100 mM c) Ortovanadato de Sodio 200 mM (Sigma #S-6508) 15 mM d) Tris-HCl 1.0 M, pH 7.00 (propio) 50 mM e) H20 f) GST-cMET 0.2 - 0.5 mg/mL Después de la incubación, la solución es concentrada en un Concentrador Vivaspin de 20 mL hasta un volumen menor de 2.00 mL . La solución es aplicada a la misma columna Superdex 75 16/60 utilizada anteriormente depués de la re-equi libración . El GST-cMET es eluido de acuerdo con lo descrito anteriormente. Las fracciones de elución que corresponden al primer pico eluido en el cromatógrafo son corridas en un gel Glicina al 12%, de acuerdo con lo anterior, para identificar las fracciones con GST-cMET. Las fracciones son combinadas y el OD28o fue leído con la solución amortiguadora de columna utilizada como el blanco. Una solución amortiguadora de reacción de Quinasa se preparó de acuerdo con lo siguiente: Por 1 L HEPES 60 mM pH 7.4 existente 1 M 16.7 X 60 mL NaCl 50 mM existente 5 M 100 X 10 mL MgCl220 mM existente 1 M 50 X 20 mL MnCl25 mM existente 1 M 200 X 5 mL Cuando el ensayo se 11evo a cabo, se agregó recientemente DTT 2 mM existente 1 M 500 X BSA 0.05 % existente 5 % 100 X Na3OV40.1 mM existente O.l M 1000 X La solución amortiguadora HTRF contiene: Tris-HCl 50 mM ( PH 7.5), NaCl 100 mM, BSA al 0.1 %, Tween 200 al 0.05 %, EDTA 5mM Agregar recientemente SA-APC (estreptavidina conjugada a aloficocianina PJ25S Phycolink, Prozyme Inc.) y Eu-PT66 (anticuerpo de anti-fosforotirosina eqtiquetado Eu-Wl 024 PT66, AD0069, Lot 168465, Perkin-Elmer Inc.) para alcanzar la concentración final: Eu-PT66 0.1 nM final SA-APC 11 nM final Métodos : 1. Diluir la enzima de GST-cMET (P) en solución amortiguadora de quinasa de acuerdo con lo siguiente: Preparar 8 nM de solución de trabajo de GST-cMet (P) (7.32 µM hasta 8 nM, 915 X, 10 µL hasta 9.15 mL) . En una placa transparente de 96 pozos [Costar # 3365] agregar 100 µL en once columnas, en una columna agregar 100 µL solución amortiguadora de reacción de quinasa sola. 2. Preparación de la placa de ensayo: Utilizar Biomek FX para transferir 10 µL de enzima 8 nM GST-cMet (P) , 48.4 µL de solución amortiguadora de reacción de quinasa, 1.6 µL de compuesto (en DMSO) (Iniciar la concentración en 10 mM, 1 mM y 0.1 mM , dilución secuencial 1:3 hasta alcanzar 10 puntos de prueba) en placa transparente de 96 pozos costar [Costar # 3365], mezclar varias veces. Después incubar la placa a temperatura ambiente por 30 min. 3. Preparar una solución de trabajo de Gastrina y ATP en solución amortiguadora de reacción de quinasa de acuerdo con lo siguiente: Preparar una solución de trabajo de Gastrina 4 µM y ATP 16 µM Por 10 mL Gastrina 4 µM existente (500 µM a 4 µM, 125 X) 80 µL ATP 16 µM existente (1000 µM a 16 µM, 62.5 X) 160 µL Utilizar Biomek FX para agregar 20 µl de solución de trabajo de ATP y Gastrin a la placa de ensayo para inciar la reación, incubar la placa a temperatura ambiente por 1 or . 4. Transferir 5 µL de producto de reacción al término de 1 h en 80 µL de solución amortiguadora HTRF en una placa oscura [Costar # 3356] , leer en un Discover después de 30 min de incubación.
Resumen de la condición del ensayo : KM ATP* - 6 µM [ATP] - 4 µM KM Gastrina/p(EY) - 3.8 µM [gastrina] - 1 µM [enzima] - 1 nM KM ATP, KM gastrina para varias enzimas fueron determinadas por etiquetación de HTRF/33P y métodos HTRF. Ensayo de autofosforilación basado en células c-Met Células PC3 humanas y CT26 de ratón se dispusieron de ATCC. Las células fueron cultivadas en un medio de crecimiento que contiene RPMI 1640, penicilina/streptomicina/glutamina (IX) y FBS al 5%. 2xl04 células en el medio fueron colocadas en la placa por cada pozo en una placa de 96 pozos e incubadas a 37 °C durante la noche. Las células estuvieron escasas de suero al reemplazar el medio de crecimiento con un medio básico (DMEM con baja glucosa + 0.1 BSA, 120 µL por pozo) a 37°C por 16 h. Los compuestos (cualquiera 1 mM y 0.2 mM) en DMSO al 100% fueron diluidos serialmente (1:3) 3333 veces en una placa de 96 pozos, diluir 1:3 con DMSO de la columna 1 a 11 (columnas 6 y 12 no reciben compuesto) . Muestras de compuesto (2.4 µL por pozo) fueron diluidas con medio básico (240 µL) en una placa de 96 pozos. Una vez que las células fueron enjuagadas con el medio básico (GIBCO, DMEM 11885-076) entonces la solución del compuesto fue agregada (100 µL) . Las células fueron incubadas a 37°C por 1 h. Una solución (2 mg/mL) de CHO-HGF (7.5 µL) fue diluida con 30 mL de medio básico para proporcionar una concentración final de 500 ng/mL. Este medio que contiene HGF (120 µL) fue transferido a una placa de 96 pozos. Los compuetos (1.2 µL) se agregaron al medio que contiene HGF y se mezclaron bien. La mezcla de medio/HGD/compuesto (100 µL) fue agregada a las células (concentración final de HGF - 250 ng/mL) después incubada a 37°C por 10 min. Una solución amortiguadora de lisato celular (20 mL) fue prepara de manera que contiene Tritón X-100 al 1%, Tris 50 mM, pH 8.0, NaCl 100 mM, Inhibidor de proteasa (Sigma, #P-8340) 200 µL, Inhibidor de proteasa Roche (Completa, # 1-697-498 ) 2 tabletas, 200 µL de Inhibidor Fosfatasa II (Sigma, #P-5726) , y una solución de vanadato de sodio (que contine 900 µL de PBS, 100 µL de NaV03 300 mM, 6 µL de H2O2 (30% de exsitencia) y agitada a temperatura ambiente por 15 min) (90 µL) . Una vez que las células fueron enjuagadas con hielo helado IX PBS (GIBCO, #14190-136), entonces la solución amortiguadora lisis (60 µL) fue agregada y las células fueron incubadas en hielo por 20 minutos. El ensayo IGEN fue realizado de acuerdo con lo siguiente: perlas de streptavidina Dynabeads M-280 fueron pre-incubadas con HGFR anti-humano biotinilatado (240 µL de anti-human-HGFR (sistema R&D, BAF527 o BAF328)@ 100 µg/mL + 360 µL de Perlas (IGEN #10029 + 5.4 µL de solución amortiguadora - PBS/ BSA al 1%/Tween 20 al 0.1 %) al rotar por 30 min a temperatura ambiente. Las perlas de anticuerpo fueron (25 µL) fueron transferidas a una placa de 96 pozos. Las solución de lisato celular (25 µL) fue transferida agregada y la placa fue sacudida a temperatura ambiente por 1 h. Anti-fosfotirosina 4G10 (Upstate 05-321) (19.7 µL anticuerpo + 6 mL IX PBS) (12.5 µL) fue agregado a cada pozo, después incubado por 1 h a temperatura ambiente. Anti- IgG de ratón ORI-Tag (ORIGEN #110087 (24 µL Anticuerpo + 6 mL solución amortiguadora) (12.5 µL) fue agregado a cada pozo, después incubado a temperatura ambiente por 30 min. IX PBS (175 µL) fue agregado a cada pozo y la electroquimioluminiscencia fue leída por un IGEN M8. La fila de datos fue analizada utilizando una ecuación de ajuste de 4-parámetros en XLFit. Los valores IC50 entonces son determinados utilizando el programa computacional Grafit. Los Ejemplos 3-4, 9, 25-27, 37-38, 41, 85, 91-93, 87-88, 90, 107-108, 111, 114-115 y 133 exhibieron actividad en células PC3 con valores IC50 menores que 1.0 µM. Los Ejemplos 1, 3-4, 9, 25-27, 38, 40, 46, 50-51, 53-54, 64, 66, 70, 73, 76, 85, 88-91, 92-93, 87-90, 104-105, 107 y 109-111 exhibieron actividad en células CT26 con valores IC50 valúes menores que 1.0 µM . Ensayo de Proliferación HUVEC Células Endoteliales Humanas de Vena Umbilical son adquiridas de Clonetics, Inc., como células criopreservadas cultivadas de un pool de donadores. Estas células, en el pasaje 1, son descongeladas y expandidas en un medio EBM-2 completo, hasta el pasaje 2 ó 3. Las células son tripsinizadas, enjuagadas en DMEM + FBS al 10%+ antibióticos, y giradas a 1000 rpm por 10 min. Antes de la centrifugación de las células, una pequeña cantidad es colectada para un conteo celular. Después de la centrifugación, el medio es descartado, y las células son resuspendidas en el volumen apropiado de DMEM + FBS al 10% + antibióticos para alcanzar una concentración de 3 x 105 células/mL. Otro conteo de células es realizado para confirmar la concentración celular. Las células son diluidas a 3 x 104 células/mL en DMEM + FBS al 10% + antibióticos, y 100 µL de células son agregados a una placa de 96 pozos. Las células son incubadas a 37°C por 22 h. Antes de completar el período de incubación, son preparadas diluciones del compuesto. Diluciones seriales de cinco puntos, cinco veces son preparadas en DMSO, en concentraciones de 400-veces mayores que las concentraciones finales deseadas. 2.5 µL de cada dilución de compuesto son diluidos adicionalmente en un total de 1 mL de DMEM + FBS al 10% + antibióticos (dilución 400x) . Un medio que contiene DMSO al 0.25% también se preparó para la muestra de compuesto 0 µM. En un punto de tiempo de 22 h, el medio es retirado de las células, y 100 µL de cada dilución de compuesto es agregado.
Las células son incubadas a 37°C por 2-3 h. Durante el perido de incubación de compuesto, los factores de crecimiento son diluidos hasta las concentraciones apropiadas. La solución de DMEM + FBS al 10% + antibióticos, que contiene cualquiera VEGF ó bFGF en las siguientes concentraciones: 50, 10, 2, 0.4, 0.08, y 0 ng/mL son preparadas. Para las células tratadas con el compuesto, las soluciones de VEGF en 550 ng/mL o bFGF en 220 ng/mL para concentraciones finales de 50 ng/mL ó 20 ng/mL, respectivamente, son preparadas puesto que 10 µL de cada una será agregada a las células (110 µL de volumen final) . En el tiempo apropiado después de agregar los compuestos, los factores de crecimieto son agregados . El VEGA es agregado a un grupo de placas, mientras que bFGF es agregado a otro grupo de placas. Para las curvas de control de factor de crecimiento, el medio en los pozos B4-G6 de las placas 1 y 2 son reemplazados con un medio que contiene VEGA o bFGF en las diversas concentraciones (50-0 ng/mL). Las células son incubadas a 37 °C por 72 h adicionales. Al término del periodo de incubación de 72 h, el medio es retirado, y las células son enjuagadas dos veces con PBS. Después del segundo enjuague con PBS, las placas son inclinadas gentilmente para retirar el exceso de PBS, y las células son colocadas a -70°C por lo menos 30 min. Las células son descongeladas y analizadas utilizando la tinta Fluorescente CyQuant (Sondas Moleculares C-7026) , siguiendo las recomendaciones del fabricante. Las placas son leídas en una estación de trabajo Victor/Wallac 1420 en 485 nm/530 nm (excitación/emisión) . Los datos de fila son colectados y analizados utilizando una ecuación de ajuste de 4-parámetros en XLFit. Entonces se determinaron los valores de IC50. Los Ejemplos 114-117 y 120-121 inhibieron la proliferación de HUVEC estimulada-VEGF en un nivel por debajo de 500 nM. Modelo de Microcavidades de Neovascularización Corneal de Rata Aspectos en vivo: Ratas Saprague Dawley hembras con un peso aproximado de 250 g fueron seleccionadas aleatoriamente en uno de cinco grupos de tratamiento. Se administró un pretratamiento con el vehículo o compuesto administrado oralmente, 24 h antes de la cirugía y se continúo una vez al día por siete días adicionales. En el día de la cirugía, las ratas fueron anestesiadas temporalmente en una cámara de gas de Isofluorano (suministrando 2.5 litros/min de oxígeno + isofluorano al 5%). Un ostoscopio entonces fue colocado dentro de la boca del animal para visualizar las cuerdas vocales. Un alambre de punta sin filo fue desplazado entre las cuerdas vocales y se utilizó como guía para la colocación de un tubo de Teflon endotraqueal (Small Parts Inc. TFE-Standar Wall R-SWTT-18). Un ventilador de volumen controlado (Harvard Apparatus, Inc. Model 683) fue conectado al tubo endotraqueal para suministrar una mezcla de oxígeno e isofluorano al 3%. Al alcanzar la anestesia profunda, los pelos fueron cortados y las áreas de ojos y los ojos fueron lavados gentilmente con jabón de Betadina y enjuagados con solución salina estéril. Las córneas fueron irrigadas con gotas de solución anestésica por tópicos oftálmica de HCl de Proparacaína (0.5%) (Bausch y Lomb Pharmaceuticals, Tampa FL) . La rata entonces fue posicionada debajo del microscopio de disección y la superficie corneal se puso en foco. Un incisión vertical fue realizada en la línea media de la córnea utilizando una navaja de hoja de diamante. Una cavidad fue creada con el uso de tijeras finas para separar las capas de tejido conectivo del estroma, haciendo un túnel hacia el limbo del ojo. La distancia entre el vértice de la cavidad y el limbo fue aproximadamente de 1.5 mm. Después de realizar la cavidad, el filtro de disco de nitrocelulosa empapado (Gelman Sciences, Ann Arbor MI.) fue insertado debajo del labio de la cavidad. Este procedimiento quirúrgico fue realizado en ambos ojos. Los discos empapados de rHu-bFGF fueron colocados dentro del ojo derecho, y los discos empapados de rHu-VEGF fueron colocados en el ojo izquierdo. Los discos empapados de vehículo fueron colocados en ambos ojos. El disco fue empujado en la posición a la distancia deseada desde los vasos timbales. Un ungüento antibiótico oftálmico fue aplicado al ojo para prevenir el secado e infección. Después de siete días, las ratas se sometieron a eutanasia con asfixia con C02, y los ojos fueron enucleados. El hemisferio retinal del ojo fue abierto para facilitar la fijación, y el ojo colocado en solución de formalina durante la noche. Aspectos Post Mortem: Después de 24 h en fijación, la región corneal de interés fue disectada fuera del ojo, utilizando fórceps finos y una hoja de corte. El hemisferio retinal fue retirado y las lentes extraídas y desechadas. El domo corneal fue bisectado y la córnea superflua retirada. El iris, glándulas limbales conjuntivas y asociativas entonces fueron separadas cuidadosamente. Cortes finales fueron realizados para generar un cuadro de 3x3 que contenga el disco, el limbus, y la zona completa de neovascularización. Registro de Imagen Global: Los especímenes corneales fueron fotografiados digitalmente utilizando una cámara Sony CatsEye DKC5000 (A.G. Heinz, Irvine CA) montada en un microscopio estéreo Nikon SMZ-U (A.G. Heinz). Las córneas fueron sumergidas en agua destilada y fotografiadas mediante trans-iluminación en aproximadamente una magnificación de 5.0 diámetros. Análisis de imagen: Los criterios de valoración numéricos fueron generados utilizando microimágenes digitales colectadas de la cantidad total de córneas después del corte y que fueron utilizadas para el análisis de imágenes con el sistema de análisis de imágenes Metamorph (Universal Imaging Corporation, West Chester PA) . Tres mediciones fueron tomadas: Distancia de colocación del disco desde el limbo, número de vasos que intersecan una línea perpendicular de 2.0 mm en el punto medio de la distancia de colocación de disco, porcentaje de área de vasos sanguíneos de la difusión determinada por el umbral. Formulaciones Generales : BSA 0.1% en vehiculo PBS: 0.025 g de BSA fue agregado a 25.0 mL de solución amortiguadora salina de fosfato estéril IX, agitar gentilmente hasta disolverse completamente, y filtrada en 0.2 µM. Muestras individuales de 1.0 mL fueron formadas en unidades en 25 frascos de uso individual, y almacenados a -20°C hasta utilizarse. Para los discos rHu-bFGF, un frasco de esta solución BSA al 0.1 % fue dejada descongelar a temperatura ambiente. Una vez descongelada, 10 µL de una solución 100 mM de existencia de DTT fue agregada al frasco BSA de 1 ml BSA para producir una concentración final de DTT 1 mM en BSA al 0.1%. Diluciones de rHu-V?GF: antes de la cirugía de implante de disco, 23.8 µL de vehículo BSA al 0.1% se agregaron a un frasco de 10 µg rHu-VEGF liofilizado o produciendo una concentración final de 10 µM. rHu-bFGF: Concentración de existencia de 180 ng/µL: R&D rHu- bFGF: Se agregó 139 µL del vehículo apropiado anterior a los 25 µg de frasco lofilizado. 13.3 µL del frasco de existencia [180 ng/µL] y se agregó 26.6 µL del vehículo para producir una concentración final de 3.75 µM. Preparación de disco de Nitro-celulosa: La punta de una aguja calibre 20 fue cortada con ángulo y biselada con papel lija para crear sacabocados. Esta punta fue entonces utilizada para recortar discos de = 0.5 mm de diámetro de una hoja de papel filtrante de nitrocelulosa (Gelman Sciences) . Los discos preparados entonces fueron colocados en tubos de microcentrifugación Eppendorf que contienen soluciones de cualquiera BSA al 0.1% en vehículo PBS, rHu-VEGF 10 µM (R&D Systems, Minneapolis, MN) , ó 3.75 µM de rHu-bFGF (R&D Systems, Minneapolis, MN) y dejados humedecerse por 45-60 min antes de utilizarse. Cada disco de filtro de nitrocelulosa absorbe aproximadamente 0.1 µL de solución. En el ensayo de microcavidades de rata los compuestos de la presente invención inhibirán la angiogénesis en una dosis menor de 50 mg/kg/día. Modelo de Tumor Células A431 (ATCC) son expandidas en clutivos, cosechadas e inyectadas subcutáneamente en ratones desnudos hembra de 5-8 semanas de edad (CDl nu/nu, Charles River Labs) (n = 5-15) . La administración subsecuente del compuesto por administración oral (10 - 200 mpk/dosis) inicia cuando sea desde el día 0 hasta el día 29 posteriores a células de prueba de tumor y generalmente continúa ya sea una vez o dos veces al día por la duración del experimento. La progresión del crecimiento tumoral es observada mediante mediciones de calibrador tridimensional y registrada como una función del tiempo. El análisis estadístico inicial es realizado mediante el análisis de varianza de mediciones repetidas (RMANOVA) , seguido por la prueba de Scheffe post hoc para comparaciones múltiples. El vehículo solo (Ora-Plus, pH 2.0) es el control negativo. Los compuestos de la presente invención serán activos en dosis menores de 150 mpk. Células tumorales de glioma humano (células U87MG, ATCC) son expandidas en cultivos, cosechadas e inyectadas subcutáneamente en ratones desnudos hembra de 5-8 semanas de edad (CDl nu/nu, Charles River Labs) (n=10). La administración subsecuente del compuesto por administración oral o por IP (10 - 100 mpk/dosis) empieza cuando sea desde día 0 hasta día 29 posteriar a células de prueba de tumor y generalmente continúa ya sea una o dos veces en un día por la duración del experimento. La progresión del crecimiento tumoral fue analizada por mediciones de calibrador tridimensional y registrada como una función del tiempo. El análisis estadístico inicial es realizdo por análisis de varianza de mediciones repetidas (RMNOVA) , seguido por la prueba de Scheffe post hoc para múltiples comparaciones. El vehículo solo (captisol, o similares) es el contro negativo. Los compuestos de la presente invención serán activos en dosis menores de 100 mpk.
Ensayo de Quinasa de Fluorescencia de Resolución Temporal Homogénea (HTRF) de LCK: El ensayo LCK HTRF empieza con LCK en la presencia de ATP que fosforilata la Gastrina péptida biotinilatada . La reacción se incuba por 90 min. Para templar el ensayo son agregados reactivos de detección los cuales tanto detienen la reacción por dilución fuera de la enzima y quilatar los metales debido a la presencia de EDTA. Una vez que los reactivos de detección son agregados el ensayo se incuba por 30 min para permitir el equilibrio de los reactivos de detección. El ensayo de LCK HTRF está compuesto de 10 µL de compuesto en DMSO al 100%, 15 µL de ATP y Gastrina biotinilatada, y 15 µL de LCK KD GST (225-509) para un volumen final de 40 µL. La concentración final de gastrina es de 1.2 µM. La concentración final de ATP es 0.5 µM (Km app= 0.6 µM+/- 0.1) y la concentración final de LCK es 250 pM. Las afecciones de solución amortiguadora son las siguientes: 50mM de HEPES pH 7.5, NaCl 50 mM, MgCl 20 mM, MnCl 5mM, DTT 2mM, BSA al 0.05%.
El ensayo es templado y detenido con 160 µL de reactivo de detección. Los reactivos de detección son como sigue: solución amortiguadora producida de Tris 50 mM, pH 7.5, NaCl 100 mM, EDTA 3mM, BSA al 0.05%, Tween20 al 0.1%. Se agregó a esta solución amortiguadora antes de la lectura Steptavidina aloficocianina (SA-APC) en una concentación final en el ensayo de 0.0004 mg/mL, y anti-fosfotirosina europilatda Ab (Eu-anti-PY) en una concentración final de 0.025 nM. La placa de ensayo es leída en ya sea un Discover o un RubyStar. La eu-anti-PY es excitada a 320 nm y emite a 615 nm para excitar el SA-APC, el cual a su vez emite a 655 nm. La proporción de SA-APC a 655 nm (excitada debido a la proximidad estrecha del eu-anti-PY debido a la fosforilación del péptido) para liberar Eu-anti-PY a 615 nm proporcionará una fosforilación de sustrato. Reacción de linfocitos mixtos humanos (huMLR) : El propósito de este ensayo es probar la potencia de los inhibidores de activación de células T en un modelo en vitro de estimulación de célula T alogeneica. Linfocitos sanguíneos periféricos humanos (hPBL; 2 x 105/pozo) son incubados con células B linfoblastoides tratadas con mitomicina C (línea de células JY; 1 x 105/pozo) como estimuladores alogeneicos en la presencia o ausencia de diluciones del compuesto inibhidor potencial en placas de cultivo de tejido de fondo redondo de 96 pozos. Estos cultivos son incubados a 3 °C en C02 al 5% por un total de 6 días. La respuesta proliferativa del hPBL es medida por la icorpoación de 3H-timidina durante la noche entre los días 5 y 6 después del inicio del cultivo. Las células son cosechadas sobre filtros de fibra de vidrio y la incorporación de 3H-timidina en el ADN se analiza por conteo de centelleo líquido. Los Ejemplos 289, 314, 325, 342, 467, 541, 583, 589, 611, 657, 732, y 816, por ejemplo, inhibieron la activación de célula T con un IC50' s menor de 100 nM. Ensayo de proliferación/sobrevivencia Jurkat: El propósito de este ensayo es probar el efecto anti-proliferativo/citóxico general de los compuestos en la línea de células T humanas Jurkat. Las células Jurkat (1 x 105/pozo) son colocadas en placas de cultivo de tejido de fondo plano de 96 pozos con o sin diluciones de compuesto y cultivadas por 72 h a 37 °C en C02 al 5%. El número de células viables se determina durante la últimas 4 h del cultivo al agregar 10 µL/pozo de tinta WST-1. Las conversiones de tinta WST-1 dependen de activar el transporte de electrones en mitocondria por reducción de la tinta de tetrazolio. La conversión de tinta es leída por OD a 450-600 nm. Ensayo de proliferación y secreción de IL-2 de célula T de anti-CD3/CD28-inducida: El propósito de este ensayo es probar la potencia del receptor de célula T (TCR; CD3) y CD28 que señalan la trayectoria de inhibidores en células t humanas. Células T son purificadas a partir de linfocitos sanguíneos periféricos humanos (hPBL) y pre-incubadas con o sin compuesto antes de la estimulación con una combinación de una anticuerpo anti-CD3 y un anti-CD28 en placas de cultivo de tejido de 96 pozos (1 x 105/pozo) . Las células son cultivadas por -20 h a 37°C en C02 al 5%, después la IL-2 secretada en los supernatantes es cuantificada por citoquina de ELISA (Pierce/Endogen) . Las células restantes en los pozos entonces fueron pulsadas con 3H-timidina durante la noche para valorar la respuesta proliferativa de célula T. Las células son cosechadas sobre filtros de fibra de vidrio y la incorporación de 3H-timidina en el ADN es analizada por conteo de centelleo líquido. Para propósitos de comparación, ácido forbol mirístico (PMA, por sus siglas en inglés) e ionóforo de calcio pueden ser utilizados en combinación para inducir la secreción de IL-2 de células T purificadas. Los compuestos inhibidores potenciales pueden ser evaluados para la inhibición de esta respuesta de acuerdo con lo descrito anteriormente para anticuerpos de anti-CD3 y anti-CD28. Otros compuestos descritos en las siguientes Patentes y Solicitudes de Patente pueden ser utilizados en una terapia de combinación: US 6,258,812, US 2003/0105091, WO 01/37820, US 6,235,764, WO 01/32651, US 6,630,500, US 6,515,004, US 6,713,485, US 5,521,184, US 5,770,599, US 5,747,498, WO 02/68406, WO 02/66470, WO 02/55501, WO 04/05279, WO 04/07481, WO 04/07458, WO 04/09784, WO 02/59110, WO 99/45009, WO 00/59509, WO 99/61422, US 5,990,141, WO 00/12089 y WO 00/02871. En algunas modalidades, la combinación comprende una composición de la presente invención en combinación con por lo menos un agente anti-angiogénico. Los agente son inclusivos, pero no se limitan a, composiciones químicas preparadas sintéticamente in vi tro, anticuerpos, regiones de enlace de antígenos, radionucleidos, y combinaciones y conjugados de los mismos. Un agente puede ser un agonista, antagonista, modulador alostérico, toxina o, más generalmente, puede actuar para inhibir o estimular su objetivo (por ejemplo, activación o inhibición de receptor o enzima) , y con ello promover la muerte de células o detener el crecimiento celular. Los agentes anti-tumorales ejemplares incluyen HERCEPTIN™ (trastuzumab) , el cual se puede utilizar para tratar el cáncer de pecho y otras formas de cáncer, y RITUXAN™ (rituximab) , ZEVALIN™ (ibrirumomab tiuxetano), y LYMPHOCIDE™ (epratuzumab) , el cual se puede utilizar para tratar el linfoma de no Hodgkin y otra formas de cáncer, GLEEVAC™ el caul se puede utilizar para tratar leucemia mieloide crónica y tumores estromales gastrointestinales, y BEXXAR™ (tositumomab de yodo 131) el cual se puede utilizar para el tratamiento de linfoma de no Hodgkins . Los agentes anti-angiogenicos ejemplares incluyen los agentes inhibidores ERBITUX™ (IMC-C225), KDR (receptor del dominio quinasa) (por ejemplo, las regiones de unión de antígenos y anticuerpos que específicamente unen al receptor del dominio quinasa) , agentes anti-VEGF (por ejemplo, regiones de unión de anticuerpos o antígenos que unen específicamente a los receptores VEGF, o VEGF solubles o una región de unión de ligandos de los mismos) tal como AVASTIN™ o VEGF-TRAP™, y agentes de receptor de anti-VEGF (por ejemplo, regiones de unión de anticuerpos o antígenos que específicamente unen a los mismos), agentes inhibidores de EGFR (por ejemplo, regiones de unión de anticuerpos o antígenos que unen específicamente a los mismos) tal como ABX-EGF (panitumumab) , IRESSA™ (gefitinib) , TARCEVA™ (erlotinib) , agentes anti-Angl y anti-Ang2 (por ejemplo, regiones de unión de anticuerpos o antígenos que unen específicamente a los mismos o sus receptores, por ejemplo, Tie2/Tek) , y agentes inhibidores de quinasa anti-Tie2 (por ejemplo, regiones de unión de anticuerpos o antígenos que unen específicamente a los mismos) . Las composiciones farmacéuticas de la presente invención también pueden incluir uno o más agentes (por ejemplo, regiones de unión de antígenos, anticuerpos, o receptores solubles) que específicamente unen e inhiben la actividad de los factores de crecimiento, tal como antagonistas del factor de crecimiento de hepatocitos (HGF, también conocido como Factor Disperso) , y regiones de unión de anticuerpos o antígenos que unen específicamente su receptor "c-met". Otros agentes anti-angiogenicos incluyen Campath, IL-8, B-FGF, antagonistas de Tek (Ceretti et al., Publicación Norteamericana No. 2003/0162712; Patente Norteamericana No. 6,413,932), agentes anti-TWEAK (por ejemplo, específicamente que unen regiones de unión de anticuerpos o antígenos, o antagonistas de receptor TWEAK soluble; ver, Wiley, Patente Norteamericana No. 6,727,225), dominio de disintegrina ADAM para antagonizar la unión de integrina a sus ligandos (Fanslow et al., Publicación Norteamericana No. 2002/0042368), que unen específicamente regiones de unión anticuerpos de receptor anti-eph y/o anti-ephrin o de antígenos (Patentes Norteamericanas Nos. 5,981,245; 5,728,813; 5,969,110; 6,596,852; 6,232,447; 6,057,124 y miembros de la familia de patentes de las mismas), y antagonistas de anti-PDGF-BB (por ejemplo, específicamente que unen regiones de unión anticuerpos o de antígenos) así como regiones de unión de anticuerpos o antígenos que unen específicamente a ligandos de PDGF-BB, y agentes inhibidores de quinasa PDGFR (por ejemplo, regiones de unión de anticuerpos o antígenos que unen específicamente a los mismos). Los agentes anti-angiogenicos/anti-tumorales adicionales incluyen: SD-7784 (Pfizer, USA); cilengitida (Merck KGaA, Alemania, EPO 770622); pegaptanib de octasodio, (Gilead Sciences, USA); Alfastatina, (BioActa, UK) ; M-PGA, (Celgene, USA, US 5712291); llomastat, (Arriva, USA, US 5892112); emaxanib, (Pfizer, USA, US 5792783); vatalanib, (Novartis, Suiza); 2-metoxiestradiol, (EntreMed, USA); TLC ELL-12, (Elan, Irlanda) ; acetato de anecortave, (Alcon, USA) ; alfa-D148 Mab, (Amgen, USA); CEP-7055, (Cephalon, USA); anti-Vn Mab, (Crucell, Holanda) DAC: antiangiogenico, (ConjuChem, Canadá); Angiocidin, (InKine Pharmaceutical, USA) ; KM-2550, (Kyowa Hakko, Japón); SU-0879, (Pfizer, USA); CGP-79787, (Novartis, Suiza, EP 970070); tecnología ARGENT, (Ariad, USA); YIGSR- Stealth, (Johnson & Johnson, USA) ; fragmento de fibrinogen-E, (BioActa, Reino Unido) ; inhibidor de angiogénesis, (Trigen, Reino Unido); TBC-1635, (Encysive Pharmaceuticals, USA); SC- 236, (Pfizer, US); ABT-567, (Abbott, USA); Metastatina (EntreMed, USA) ; inhibidor de angiogénesis, (Tripep, Suecia) ; maspina, (Sosei, Japón); 2-metoxiestradiol, (Oncology Sciences Corporation, USA); ER-68203-00, (IVAX, USA); Benefin, (Lañe Labs, UAS); Tz-93, (Tsumura, Japón); TAN-1120, (Takeda, Japón); FR-111142, (Fujisawa, Japón, JP 02233610); factor 4 de plaqueta, (RepliGen, USA, EP 407122); antagonista de factor de crecimiento endotelial vascular, (Borean, Dinamarca) ; terapia de cáncer, (University of South Carolina, USA) ; bevacizumab (pINN) , (Genentech, USA) ; inhibidores de angiogénesis, (SUGEN, USA); XL 784, (Exelixis, USA); XL 647, (Exelixis, USA); MAb, integrina alpha5beta3, segunda generación, (Applied Molecular Evolution, USA y Medlmmune, USA) ; terapia de genes, retinopatía, (Oxford BioMedica, Reino Unido) ; hidrocloruro de enzastaurina (USAN), (Lilly, USA); CEP 7055, (Cephalon, USA y Sanofi-Synthelabo, Francia); BC 1, (Genoa, Institute of Cáncer Research, Italia) ; inhibidor de angiogénesis, (Alchemia, Australia) ; Antagonista de VEGF, (Regeneron, USA) ; antiangiogenico BPI-derivada y rBPI 21, (XOMA, USA); Pl 88, (Progen, Australia); cilengitida (pINN) , (Merck KGaA, Alemania; Munich Technical University, Alemania, Scripps Clinic and Research Foundation, USA); cetuximab (INN), (Aventis, Francia); AVE 8062, (Ajinomoto, Japón); AS 1404, (Cáncer Research Laboratory, Nueva Zelandia) ; SG 292, (Telios, USA) ; Endostatina, (Boston Childrens Hospital, USA) ; ATN 161, (Attenuon, USA) ; ANGIOSTATIN, (Boston Childrens Hospital, USA y EntreMed, USA) ; 2- metoxiestradiol, (Boston Childrens Hospital, USA); ZD 6474, (AstraZeneca, Reino Unido); ZD 6126, (Angiogene Pharmaceuticals, Reino Unido); PPI 2458, (Praecis, US); AZD 9935, (AstraZeneca, Reino Unido); AZD 2171, (AstraZeneca, Reino Unido) ; vatalanib (pINN) , (Novartis, Switzerland and Schering AG, Alemania) ; inhibidores de trayectoria del factor de tejido, (EntreMed, USA); pegaptanib (Pinn) , (Gilead Sciences, USA) ; xantorrizol, (Yonsei University, Corea del sur); vacuna, basada en gen, VEGF-2, (Scripps Clinic and Research Foundation, USA); SPV5.2, (Supratek, Canadá) ; SDX 103, (University of California en San Diego, USA); PX 478, (ProlX, USA); METASTATINA, (EntreMed, USA); troponina I, (Harvard University, USA); SU 6668, (SUGEN, USA); OXI 4503, (OXiGENE, USA); o-guanidinas, (Dimensional Pharmaceuticals, USA) ; motuporamina C, (British Columbia University, Canadá) ; CDP 791, (Celltech Group, Reino Unido) ; Atiprimod (pINN) , (GlaxoSmithKline, Reino Unido); E 7820, (Eisai, Japón); CYC 381, (Harvard University, USA); AE 941, (Aeterna, Canadá) ; vacuna, angiogénesis, (EntreMed, USA) ; inhibidor de activador plasminógeno tipo uroquinasa, (Dendreon, USA); oglufanida (pINN) , (Melmotte, USA); inhibidores de HIF-lalfa, (Xenova, Reino Unido); CEP 5214, (Cephalon, USA); BAY RES 2622, (Bayer, Alemania); Angiocidina, (InKine, US); A6, (Angstrom, USA); KR 31372, (Korea Research Institute of Chemical Technology, Corea del sur) ; GW 2286, (GlaxoSmithKline, Reino Unido) ; EHT 0101, (ExonHit, Francia) ; CP 868596, (Pfizer, USA); CP 564959, (OSI, US); CP 547632, (Pfizer, USA); 786034, (GlaxoSmithKline, Reino Unido); KRN 633, (Kirin Brewery, Japón) ; sistema de suministro de fármacos, infraocular, 2-metoxiestradiol, (EntreMed, USA) ; anginex, (Maastricht University, Holanda, de y Minnesota University, USA); ABT 510, (Abbott, USA); AAL 993, (Novartis, Suiza); VEGI, ( ProteomTech, USA); inhibidores de factor-alfa de necrosis de tumor, (National Institute on Aging, USA) ; SU 11248, (Pfizer, USA y SUGEN USA); ABT 518, (Abbott, USA); YH16, (Yantai Rongchang, China) ; S-3APG, (Boston Childrens Hospital, USA y EntreMed, USA); MAb, KDR, (ImClone Systems, USA); MAb, alpha5 betal, (Protein Design, USA); Inhibidor de quinasa KDR, (Celltech Group, Reino Unido, y Johnson & Johnson, USA) ; GFB 116, (South Florida University, USA y Yale University, USA) ; CS 706, (Sankyo, Japón) ; profármaco de combretastatina A , (Arizona State University, USA); condroitinasa AC, (IBEX, Canadá); BAY RES 2690, (Bayer, Alemania) ; AGM 1470, (Harvard University, USA, Takeda, Japón, y TAP, USA); AG 13925, (Agouron, USA); Tetratiomolibdato, (University of Michigan, USA) ; GCS 100, (Wayne State University, USA) CV 247, (Ivy Medical, Reino Unido); CKD 732, (Chong Kun Dang, Corea del sur) ; MAb, factor de crecimiento del endotelio vascular, (Xenova, Reino Unido) ; irsogladina (INN), (Nippon Shinyaku, Japón); RG 13577, (Aventis, Francia); WX 360, (Wilex, Alemania); squalamina (pINN) , (Genaera, USA); RPI 4610, (Sirna, USA) ; terapia de cáncer, (Marinova, Australia); inhibidores del heparanasa, (InSight, Israel); KL 3106, (Kolon, Corea del sur); Honokiol, (Emory University, USA); ZK CDK, (Schering AG, Alemania); ZK Angio, (Schering AG, Alemania) ; ZK 229561, (Novartis, Suiza, y Schering AG, Alemania); XMP 300, (XOMA, USA); VGA 1102, (Taisho, Japón); Moduladores del receptor de VEGF, (Pharmacopeia, USA) ; Antagonistas VE-cadherina-2, (ImClone, System, USA); Vasostatina, (National Institutes of Health, USA) ; vacuna, Flk-1, (ImClone Systems, USA); TZ 93, (Tsumura, Japón); TumStatina, (Beth Israel Hospital, USA); FLT 1 soluble truncado (receptor de factor de crecimiento endotelial vascular 1), (Merck & Co, US); ligandos Tie-2, (Regeneron, USA) ; y, inhibidor de trombospondina 1, (Allegheny Health, Education and Research Foundation, USA) .
FORMULACIONES También se comprenden en esta invención una clase de composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos activos de la Fórmula I-VII en asociación con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables y/o diluyentes y/o adyuvantes (referidos aquí colectivamente como materiales "portadores") y, si se desea, otros ingredientes activos. Los compuestos activos de la presente invención pueden ser administrados mediante cualquier ruta adecuda en las forma de una composición farmacéutica adaptada para tal ruta, en una dosis eficaz para el tratamiento previsto. Los compuestos y composiciones de la presente invención pueden, por ejemplo, ser administrados oralmente, por via mucosa, por tópicos, rectalmente, por vía pulmonar tal como por rocío de inhalación o de manera parenteral incluyendo intravascularmente, por vía intravenosa, vía intraperitoneal, de manera subcutánea, intramuscular, intraintestinal y técnicas de infusión, en formulaciones de dosis unitarias que contienen portadores, adyuvantes, y vehículos convencionales farmacéuticamente aceptables. Los compuestos activos de esta invención pueden ser procesados de conformidad con métodos de farmacia convencionales para producir agentes medicinales para su administración en pacientes, incluyendo humanos y otros mamíferos.
Para la administración oral, la composición farmacéutica puede ser en la forma de, por ejemplo, una tableta, cápsula, suspensión, o líquido. La composición farmacéutica preferiblemente es elaborada en la forma de una unidad de dosis que contiene una cantidad particular del ingrediente activo. Ejemplos de tales unidades de dosificación son tabletas o cápsulas. Por ejemplo, estas pueden contener una cantidad de ingrediente activo desde aproximadamente 1 hasta 2000 mg, preferiblemente desde aproximadamente 1 hasta 500 mg . Una dosis diaria apropiada para un humano u otro mamífero puede variar ampliamente dependiendo de la condición del paciente y otros factores, pero, una vez nuevamente, se puede determinar con el uso de métodos rutinarios. La cantidad de compuestos los cuales son administrados y el régimen de dosificación para el tratamiento de una condición de enfermedad con el compuesto y/o composiciones de esta invención depende de una variedad de factores, que incluyen la edad, peso, sexo y condición médica del sujeto, el tipo de enfermedad, la severidad de la enfermedad, la ruta y frecuencia de administración, y el compuesto particular empleado. Así, el régimen de dosificación puede variar ampliamente, pero puede ser determinado de manera rutinaria utilizando métodos estándares. Una dosis diaria de aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 100 mg/kg, o entre aproximadamente 0.01 y aproximadamente 20 mg/kg, o entre aproximadamente 0.01 y aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal puede ser apropiada. La dosis diaria puede ser administrada en una hasta cuatro dosis por día. Para propósitos terapéuticos, los compuestos activos de esta invención son combinados de manera ordinaria con uno o más adyuvantes apropiados para la ruta indicada de administración. Si son administrados por vía oral, los copuestos pueden ser mezclados con lactosa, sucrosa, polvo de almidón, esteres de celulosa de ácidos alcanoicos, alquil esteres de celulosa, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, óxido de magnesio, sales de sodio y calcio de ácidos fosfóricos y sulfúricos, gelatina, goma de acacia, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, y/o polivinil alcohol, y después formado en tabletas o encapsulado para una adaministración conveniente. Tales cápsulas o tabletas pueden contener una formulación de liberación controlada de manera que puede ser proporcionada en una dispersión del compuesto activo en hidroxipropilmetilcelulosa . En el caso de psoriasis y otras afecciones de la piel, puede ser preferible aplicar una preparación topical de compuestos de esta invención al área afectada de dos a cuatro veces al día. Formulaciones apropiadas para administración por tópicos incluyen preparaciones líquidas o semilíquidas apropiadas para penetrar a través de la piel (por ejemplo, linimentos, lociones, pomadas, cremas, o pastas) y gotas apropiadas para administrase a los ojos, oídos, o nariz. Una dosis topical apropiada del ingrediente activo de un compuesto de la invención es 0.1 mg hasta 150 mg administrada de una hasta cuatro, preferiblemente de una o dos veces al día. Para una administración por tópicos, el ingrediente activo puede comprender desde 0.001% hasta 10% peso/peso por ejemplo, desde 1% hasta 2% en peso de la formulación, aun cuando puede comprender tanto como 10% peso/peso, pero prefriblemente no más de 5% peso/peso, y más preferiblemente desde 0.1% hasta 1% de la formulación. Cuando es formulada en una pomada, los ingredientes activos pueden ser empleados con cualquiera una base parafínica o una base de pomada miscible en agua. Alternativamente, los ingredientes activos pueden ser formulados en una crema con una base de crema aceite en agua. Si se desea, la fase acuosa de la base de crema puede ser incluida, por ejemplo por lo menos 30% peso/peso de alcohol polihídrico tal como propilenglicol, butano-1 , 3, -diol, manitol, sorbitol, glicerol, polietilenglicol y mezclas de los mismos. La formulación tópica puede incluir deseablemente un compuesto, el cual mejora la absorción o penetración del ingrediente activo a través de la piel u otras áreas afectadas. Ejemplos de tales intensificadores de penetración dérmica incluyen DMSO y análogos relacionados.
Los compuestos de esta invención también pueden ser administrados mediante un dispositivo transdérmico. Preferiblemente la administración transdérmica se conseguirá utilizando un parche ya sea de tipo de depósito y membrana porosa o de una variedad de matriz sólida. En cualquier caso, el agente activo es suministrado continuamente desde el depósito o microcápsulas a través de una membrana dentro del adhesivo permeable al agente activo, el cual está en contacto con la piel o mucosa del receptor. Si el agente activo es absorbido a través de la piel, un flujo controlado y predeterminado del agente activo es administrado al receptor. En el caso de microcápsulas, el agente de encapsulamiento tabién puede funcionar como la membrana. La fase oleosa de las emulsiones de esta invención puede ser constituida con ingredientes conocidos en una manera conocida. Mientras que la fase puede comprender simplemente un emulsor, puede comprender una mezcla de por lo menos un emulsor con una grasa o un aceite o con ambos una grasa y un aceite. Preferiblemente, un emulsor hidrofílico es incluido junto con un emulsor lipofílico, el cual actúa como estabilizador. También es preferido incluir ambos un aceite y una grasa. Junto con, el emulsor (es) con o sin estabilizador (es) produciendo la llamada cera emulsionante, y la cera junto con el aceite y grasa producen la llamada base de pomada emulsionante, lo cual forma la fase aceite, dispersada de las formulaciones de crema. Los emulsionantes y estabilizadores apropiados para utilizarse en la formulación de la presente invención incluyen Tween 60, Span 80, alcohol de cetostearilo, alcohol miristílico, monoestearato de glicerio, lauril sulfato de sodio, diestearato de gliceril sólo o con una cera, u otros materiales suficientemente conocidos en la técnica. La selección de aceites o grasas apropiados para la formulación se basa en obtener las propiedades cosméticas deseadas, ya que la solubilidad del compuesto activo en la mayoría de aceites probablemente utilizados en las formulaciones de emulsión farmacéuticas es muy baja. Así, la crema preferiblemene deberá ser un producto no grasiento, que no manche y sea lavable con una consistencia apropiada para evitar fugas de los tubos u otros recipientes. Los esteres de mono- o di-alquilo de cadena lineal o ramificados tal como di-isoadipato, estearato de isocetilo, diéster de propilenglicol de ácidos grasos de coco, miristato de isopropilo, oleato de decilo, palmitato de isopropilo, estearato de butilo, 2-etilhexil palmitato o una mezcla de esteres de cadena ramificada, pueden ser utilizados. Estos pueden ser utilizados solos o en combinación dependiendo de las propiedades requeridas. Alternativamente, pueden ser utilizados lípidos de alto punto de fusión tales como parafina suave blanca y/o parafina líquida u otros aceites minerales.
Las formulaciones apropiadas para administración tópica al ojo también incluyen colirios en donde los ingredientes activos son disueltos o suspendidos en un portador apropiado, especialmente un solvente acuoso para los ingredientes activos. Los ingredientes activos preferiblemente están presentes en tales formulaciones en una concentración de 0.5 hasta 20%, ventajosamente 0.5 hasta 10% y particularmente aproximadamente 1.5% peso/peso. Las formulaciones para la administración parenteral pueden ser en la forma de soluciones o suspensiones de inyección estéril isotónica acuosa o no acuosa. Estas soluciones y suspensiones pueden ser preparadas de polvos o granulos estériles que utilizan uno o más de los portadores o diluyentes mencionados para uso en formulaciones para administración oral o al utilizar otros agentes humectantes o de dispersión apropiados y agentes de suspensión. Los compuestos pueden ser disueltos en agua, polietilen glicol, propilen glicol, EtOH, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de ajonjolí, alcohol bencílico, cloruro de sodio, goma de tragacanto, y/o varias soluciones amortiguadoras. Otros adyuvantes y modos de administración son ampliamente conocidos en el arte farmacéutico. El ingrediente activo también puede ser administrado por inyección como una composición con portadores apropiados incluyendo salino, dextrosa, o agua, o con ciclodextrina (en este caso, Captisol) , solubilización de cosolvente (en este caso propilen glicol) o solubilización micellar (en este caso Tween 80) . La preparación inyectable también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluente o solvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo como una solución en 1, 3-butanodiol . Entre los vehículos y solventes aceptables que pueden ser empleados son agua, solución de Ringer, y solución de cloruro de sodio isotónica. Adicionalmente, aceites no volátiles, estériles son empleados convencionalmente con un medio solvente o de suspensión. Para este propósito puede ser empleado cualquier aceite no volátil blando, incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos. Adicionalmente, ácidos grados tal como ácido oleico pueden utilizarse en la de preparación de inyectables. Para una administración pulmonar, la composición farmacéutica puede ser administrada en la forma de de un aerosol o con un inhalador incluyendo aerosol de polvo seco. Los supositorios para administración rectal del fármaco pueden ser preparados por la mezcla del fármaco con un excipiente no irritante tal como manteca de cocóa y polietilenglicoles que son sólidos en temperaturas ordinarias pero líquidos a la temperatura rectal y por lo tanto se fusionarán en el recto y liberarán el fármaco. Las composiciones farmacéuticas pueden estar sujetas a operaciones farmacéuticas convencionales tal como esterilización y/o pueden contener adyuvantes convencionales, tal como conservadores, estabilizadores, agentes de humectación, emulsores, soluciones amortiguantes, etc. Las tablesta y pildoras pueden ser preparadas adicionalmente con revestimientos entéricos. Tales composiciones también pueden comprender adyuvantes, tal como humectantes, endulzantes, saborizantes, y agentes para perfumar. La descripción anterior es simplemente ilustrativa de la invención y no se tiene previsto limitar la invención por los compuestos descritos. Las variaciones y cambios, los cuales son obvios para las personas experimentadas en la técnica, están previstas para encontrarse dentro del alcance y de la naturaleza de la invención, los cuales están definidos, en las reivindicaciones anexas. A partir de la descripción anterior, las personas experimentadas en la técnica pueden establecer fácilmente las características esenciales de esta invención, y sin separarse del espíritu y alcance de los mismos, pueden hacer varios cambios y modificaciones de la invención para adaptarla para varios usos y afecciones. No son esperados efectos toxológicos inaceptables cuando los compuestos de la presente invención son administrados de conformidad con la presente invención.
Todas las referencias mencionadas, patentes, aplicaciones y publicaciones, son incorporadas aquí como referencia en sus totalidades, si aquí se escribió. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por el solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (34)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Un compuesto de la siguiente Fórmula I incluyendo enantiómeros, diastereómeros, sales, solvatos y N-óxidos de los mismos caracterizado porque j es uno a seis; n y m son cada uno independientemente cero a tres; p en cada caso es independientemente cero a seis; q es cero a cuatro; t es cero, 1 uno dos; R1 es un sistema de anillo arilo o nitrógeno con 5-14 miembros que contiene un sistema de anillo heteroarilo o heterociclilo; cualquiera de los cuales puede ser opcionalmente independientemente substituido con los grupos 1 a 4 Z; R2 es -NRaRb, ó -Y-R ?o . R >2a es hidrógeno ó Z ; o alternativamente, R2 y Ra junto con los átomos de carbono del anillo de fenilo respectivo a los cuales cada uno unido se combina para formar uno de los sistemas de anillo siguientes: X es C ó N ; X* es C ó N siempre que X* no sea N cuando X es N; Y es seleccionado de -NRb (CR3R4) p-, -NRbC(=0) (CR3R4)p-, -NRbC(=0)NRb(CR3R4)p-, -NRbC (=0) NRb (CR3R4) p-, -NRbC (=0) (CR3R4) p0-, -NRbC(=0)0(CR3R4)p-, - NRbC(=S) (CR3R4)p-0-, -NRbC (=S) -NRb(CR3R4)p-, NRbC (=S) -NRb-C (=0) (CR3R4) p-, -NRfc (=NRa) (CR3R4) p-, -NH^SC^- (CR3R4) p-, 0C(O) (CR3R4)P-, -0(CR3R4)P-, - (CR3R4) P-S (=0) t, -(CR3R4)p-, -S(=0)2NRb(CR3R)p-, -S(=0)t(CR3R4)p- -C(=0) (CR3R4)P-, -C (=0) -0- (CR3R4)p-, -C (=NRa)NH (CR3R4)p-, -C(=S)NH(CR3R)P- y -C(=0)NH(CR3R4)P-, en donde Y está en cualquier dirección; Y1 es seleccionado de -NRb(CR3R4)p-, -NRbC(=0) (CR3R4)P-, NRbC(=0)NRb(CR3R)p-, -NRbC(=0)0(CR3R4) j-,-NRbC(=S) (CR3R)p-, NRbC(=NRa) (CR3R4)P-, -NRbS02- (CR3R4)P, - (CR3R4)p-S (=0) t-, -(CR3R4)p-, S(=0)2NR (CR3R4)p-, -S(=0)t(CR3R4)p-, -C(=0) (CR3R4) P-, -C (=NRa)NH (CR3R4)p-, -C(=S)NH(CR3R)P- y -C (=0)NH (CR3R)P-; en donde Y está en cualquier dirección; Ra y Rb es cada uno seleccionado independientemente de H, alquilo, heterociclilo, arilo, arilalquilo, heterociclilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilaquilo, alquenilo, alquinilo, de R5R°N- (C=0) -, y R5-(=0)-; en donde cada uno de Ra y Rb es opcionalmente substituido; R3 y R4 es cada uno seleccionado independientemente de H, alquilo, arilo, heterociclilo, arilaquilo, heterociclilalquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilaquilo, R6 y alquilo substituido con R6; R5 en cada caso es seleccionado independientemente de H, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilaquilo, arilo, heteroarilo, alquenilo y alquinilo; R6 es seleccionado de ciano, -0R9, -SR9, halo, -S02R9, -C(=0)R9, -S02NR9R5, -NR5C(=0)0R9, - NR5C (=0) NR5R9, -NR5C(=0)R9, -C02R9, -C(=0)NR9R5 y -NR9R5; R7, R7a y R8 son independientemente H, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilaquilo, arilo, heteroarilo, alquenilo y alquinilo; o R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al que unidos se combinan para formar un anillo heterocilo o heteroarilo de 5-10 miembros, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente substituido con los grupos 1 a 4 Z; R9 en cada caso es independientemente i) H; o ii) alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquiloalquilo, arilo, o heteroarilo cualquiera del cuál puede estar opcionalmente substituido con 1 o más grupos Z; R10 y R10a son independientemente i) H; o ii) arilo, heteroarilo, heterociclilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilo, alquenilo o alquinilo cualquiera de los cuales pueden ser opcionalmente substituidos con uno o más grupos Z; Z en cada caso es independientemente seleccionado de ciano, hidroxi, halógeno, alquilo, haloalquilo, oxo, amino, -OR9, -NR7a- (alquilo) -NR7R8, NR7a- (alquilo) -OR9-, -N (C=0) -NR7R8, -C(=0) NR7R8,
2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado porque Y es -NRb(CR3R )p-, -NRbC(=0) (CR3R )p-, -NRbC(=0)NRb(CR3R )p-, -(CR3RV)p- -C(=0) (CR3R4)P-, -C(=0)NH(CR3R4)p- -NRbC(=S)-NRb(CR3R )p-
3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado porque R10 es fenilo, tiazolilo, o tienilo, cualquiera de los cuales puede ser opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z.
4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado porque R1 es En donde W es C ó N; y V es C, 0 ó N.
5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado porque R1 es
6. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado porque tiene la estructura de la fórmula II
7. Un compuesto de conformidad con la fórmula caracterizado porque y es -NRbC(=0) (CR3R )P-, -NRbC (=0) NRb (CR3R4) p-, -(CR3RV)P- -C(=0) (CR3R4)P-, -C(=0)NH(CR3R )p- -C(=0)-0-(CR3R4)P-, -NRbC(: =S)-NRb(CR3R4)p-
8. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 6 caracterizado porque R10 es fenilo, tiazolilo, o tienilo, cualquiera de los cuales puede ser opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z.
9. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 6 caracterizado porque R1 es en donde W es C ó N; y V es C, O, ó N.
10. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 6 caracterizado porque R1 es
11. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado porque tiene la estructura de la Fórmula III m
12. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 11 caracterizado porque Y es -NRbC(=0) (CR3R4)P-, -NRbC (=0) NRb (CR3R4) p-, -(CR3RV)P- -C(=0) (CR3R41 p ' -C(=0)NH(CR3R4; -C(=0)-0- (CR >3JpR>4J> P-, -NRbC(=S) -NRb(CR3R4)p-
13. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 11 caracterizado porque R10 es fenilo, tiazolilo, o tienilo, cualquiera de los cuales puede ser opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z.
14. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 11 caracterizado porque R1 es En donde W es C ó N; y V es C, O, ó N.
15. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 11 caracterizado porque R1 es
16. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado porque tiene la estructura de la Fórmula IV
IV. 17. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 16 caracterizado porque Y es -NRbC(=0) (CR3R4)P-, -NRbC(=0)NRb(CR3R4)p-, -(CR3RV)p- -C(=0) (CR3R )P-, -C(=0)NH(CR3R4)p- -C(=0) -O- (CR3R4)P-, -NRbC (=S) -NR (CR3R4) p-
18. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 11 caracterizado porque R10 es fenilo, tiazolilo, o tienilo, cualquiera de los cuales puede ser opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z.
19. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 11 caracterizado porque R1 es En donde W es C ó N; y V es C, 0, ó N.
20. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 16 caracterizado porque R1 es
21. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto de conformidad con la reivindicación 1.
22. Un método para tratar cáncer en un sujeto, caracterizado porque comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1.
23. El método de conformidad con la reivindicación 22 caracterizado porque comprende una combinación con un compuesto seleccionado de los agentes tipo antibiótico, agentes alquilantes, agentes antimetabolitos, agentes hormonales, agentes inmunológicos, agentes tipo interferón y agentes misceláneos.
24. Un método para tratar angiogénesis en un sujeto, caracterizado porque comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1.
25. Un método de tratamiento relacionado con la proliferación de trastornos en mamíferos, el método caracterizado porque comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1.
26. Un método para reducir flujo sanguíneo en un tumor en un sujeto, caracterizado porque comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1.
27. Un método para reducir de tamaño de un tumor en un sujeto, caracterizado porque comprende administrar un cantidad eficaz de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1.
28. Un método para tratar retinopatía diabética en un sujeto, caracterizado porque comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1.
29. Un método para tratar inflamación en un mamífero, caracterizado porque comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1.
30. Un método caracterizado porque inhibe la activación de la célula T en un mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1.
31. Un método para tratar artritis , artritis reumatoide, artritis psoriática, u osteoporosis en un mamífero, caracterizado porque comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1.
32. Un método para tratar transplante de órganos, transplante agudo o rechazo de heteroinjertos u homoinjertos, o inducción de tolerancia de transplante en un mamífero, caracterizado porque comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1.
33. Un método para tratar isquemia o lesión por perfusión, infarto al miocardio, o derrame cerebral en un mamífero, caracterizado porque comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamenete eficaz de un compuesto de la reivindicación 1.
34. Un método para tratar esclerosis múltiple, enfermedad del intestino irritable, incluyendo colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, lupus, hipersensitividad de contacto, hipersensibilidad de tipo retardado, enteropatía sensible a gluten, diabetes tipo 1, psoriasis, dermatitis de contacto, tiroiditis de Hashimoto, síndrome de Sjorgren, hipertiroidismo autoinmune, enfermedad de Addison, enfermedad poliglandular autoinmune, aloplecia autoinmune, anemia perniciosa, vitíligo, hipopituatarismo autoinmune, síndrome de Guillain-Barre, glomerulonefritis, enfermedad del suero, urticaria, enfermedades alérgicas, asma, fiebre de heno, rinitis alérgica, micosis fungoide, dermatomiositis, alopecia areata, dermatitis actínica crónica, eczema, enfermedad de Behcet, palmoplantar pustulosa, Gangrena de piodermitis, Síndrome de Sezary, dermatitis atópica, esclerosis sistémica, morfea o dermatitis atópica en un mamífero, caracterizado porque comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de conformidada con la reivindicación 1.
MX2007015679A 2005-06-30 2006-06-29 Inhibidores de quinasa bis-aril y su uso en el tratamiento de inflamacion, angiogenesis y cancer. MX2007015679A (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US69638905P 2005-06-30 2005-06-30
PCT/US2006/025699 WO2007005668A2 (en) 2005-06-30 2006-06-29 Bis-aryl kinase inhibitors and their use in the treatment of inflammation, angiogenesis and cancer

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MX2007015679A true MX2007015679A (es) 2008-02-21

Family

ID=37395970

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2007015679A MX2007015679A (es) 2005-06-30 2006-06-29 Inhibidores de quinasa bis-aril y su uso en el tratamiento de inflamacion, angiogenesis y cancer.

Country Status (7)

Country Link
US (1) US8017601B2 (es)
EP (1) EP1896461A2 (es)
JP (1) JP2009500347A (es)
AU (1) AU2006265835B2 (es)
CA (1) CA2611688A1 (es)
MX (1) MX2007015679A (es)
WO (1) WO2007005668A2 (es)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PE20090717A1 (es) 2007-05-18 2009-07-18 Smithkline Beecham Corp Derivados de quinolina como inhibidores de la pi3 quinasa
WO2009075874A1 (en) * 2007-12-13 2009-06-18 Amgen Inc. Gamma secretase modulators
MX2010011920A (es) * 2008-05-05 2010-11-26 Amgen Inc Compuestos de urea como moduladores de gamma secretasa.
WO2010047793A2 (en) 2008-10-21 2010-04-29 The General Hospital Corporation Cell transplantation
MY177250A (en) 2010-06-30 2020-09-10 Fujifilm Corp Novel nicotinamide derivative or salt thereof
BR112013002859B1 (pt) 2010-08-06 2020-10-06 The General Hospital Corporation D/B/A Massachusetts General Hospital Método e aparelho para tratamento de células
EP2624695B1 (en) 2010-10-08 2015-09-23 Nivalis Therapeutics, Inc. Novel substituted quinoline compounds as s-nitrosoglutathione reductase inhibitors
US9249132B2 (en) 2010-12-16 2016-02-02 Nivalis Therapeutics, Inc. Substituted bicyclic aromatic compounds as S-nitrosoglutathione reductase inhibitors
DE102012017739A1 (de) * 2012-09-07 2014-03-13 Clariant International Ltd. Verfahren zur Herstellung von N-substituierten Pyrrolidoncarbonsäureestern
JP6482466B2 (ja) 2012-11-03 2019-03-13 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング サイトメガロウイルスの阻害剤
WO2015074081A1 (en) 2013-11-18 2015-05-21 Bair Kenneth W Benzopiperazine compositions as bet bromodomain inhibitors
US9388161B2 (en) 2013-11-18 2016-07-12 Forma Therapeutics, Inc. Tetrahydroquinoline compositions as BET bromodomain inhibitors
NO2699580T3 (es) 2014-01-24 2018-02-24
CN104860885B (zh) * 2014-02-24 2017-11-17 中国科学院上海药物研究所 萘酰胺类化合物、其制备方法和用途
EP3116504A4 (en) * 2014-03-10 2017-08-09 Innov17 LLC Retinoic acid receptor-related orphan receptor modulators and uses thereof
EP3172197A4 (en) * 2014-07-25 2018-03-14 Innov17 LLC Benzimidazole retinoic acid receptor-related orphan receptor modulators and uses thereof
US20170217956A1 (en) * 2014-07-25 2017-08-03 Innov17 Llc Azaindole retinoic acid receptor-related orphan receptor modulators and uses thereof
WO2016014910A1 (en) * 2014-07-25 2016-01-28 Innov17 Llc Sulfonamide retinoic acid receptor-related orphan receptor modulators and uses thereof
US9884847B2 (en) 2014-07-25 2018-02-06 Innov17 Llc Indazole retinoic acid receptor-related orphan receptor modulators and uses thereof
US10112929B2 (en) 2015-03-09 2018-10-30 Bristol-Myers Squibb Company Lactams as inhibitors of rock
CA2990791A1 (en) 2015-06-25 2016-12-29 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Therapeutic agent for fibrosis
US10399946B2 (en) 2015-09-10 2019-09-03 Laurel Therapeutics Ltd. Solid forms of an S-Nitrosoglutathione reductase inhibitor
CN106543145B (zh) * 2016-10-28 2019-07-19 山西医科大学 c-Met激酶抑剂3-(4-氟苯基)嘧啶酮-5-甲酸酰胺衍生物、制备方法与应用
EP3590920A4 (en) * 2017-03-02 2021-01-06 Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences AROMATIC FORMIATE 2-FTO INHIBITOR (SUBSTITUTED BENZENE MATRIX), PROCESS OF PREPARATION AND APPLICATIONS
CN112055593B (zh) 2018-03-01 2024-04-09 阿斯利康(瑞典)有限公司 药物组合物
ES2904483T3 (es) 2018-03-05 2022-04-05 Bristol Myers Squibb Co Agonistas de fenilpirrolidinona del receptor 2 de formil péptido
US11998553B2 (en) 2018-07-17 2024-06-04 Insmed Incorporated Certain (2S)-N-[(1S)-1-cyano-2-phenylethyl]-1,4-oxazepane-2-carboxamides for treating lupus nephritis
CA3196283A1 (en) * 2020-09-23 2022-03-31 Shanghai Institute Of Materia Medica, Chinese Academy Of Sciences Csf1r kinase inhibitor and use thereof

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9222253D0 (en) * 1992-10-23 1992-12-09 Celltech Ltd Chemical compounds
US5656643A (en) * 1993-11-08 1997-08-12 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
WO1997017329A1 (fr) * 1995-11-07 1997-05-15 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Derives de quinoline et derives de quinazoline inhibant l'autophosphorylation d'un recepteur de facteur de croissance originaire de plaquettes, et compositions pharmaceutiques les contenant
US6462064B1 (en) * 1996-07-08 2002-10-08 Galderma Research & Development S.N.C. Apoptosis inducing adamantyl derivatives and their usage as anti-cancer agents, especially for cervical cancers and dysplasias
IL144745A0 (en) * 1999-02-10 2002-06-30 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as angiogenesis inhibitors
AU7950100A (en) * 1999-10-22 2001-05-08 Takeda Chemical Industries Ltd. 1-substituted phenyl-1-(1h-imidazol-4-yl) alcohols, process for producing the same and use thereof
AU9598601A (en) * 2000-10-20 2002-04-29 Eisai Co Ltd Nitrogenous aromatic ring compounds
EP2258366B1 (en) * 2001-06-22 2013-04-03 Kirin Pharma Kabushiki Kaisha Quinoline derivatives capable of inhibiting autophosphorylation of hepatocyte growth factor receptors, and pharmaceutical composition comprising the same
GB0326963D0 (en) * 2003-11-19 2003-12-24 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0326964D0 (en) * 2003-11-19 2003-12-24 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
JP4821118B2 (ja) * 2004-02-12 2011-11-24 Ｊｎｃ株式会社 ジアミン、ポリマー、液晶配向膜および液晶表示素子

Also Published As

Publication number Publication date
WO2007005668A2 (en) 2007-01-11
AU2006265835B2 (en) 2012-05-03
US20070054903A1 (en) 2007-03-08
JP2009500347A (ja) 2009-01-08
AU2006265835A1 (en) 2007-01-11
WO2007005668A3 (en) 2007-03-08
EP1896461A2 (en) 2008-03-12
US8017601B2 (en) 2011-09-13
CA2611688A1 (en) 2007-01-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8017601B2 (en) Bis-aryl kinase inhibitors and method
ES2387471T3 (es) Compuestos heterocíclicos y su uso en el tratamiento de la inflamación, la angiogénesis y el cáncer
AU2007338792B2 (en) Substituted heterocycles and methods of use
ES2391386T3 (es) Derivados de pirrolopiridina para el tratamiento de enfermedades cancerosas
US8178557B2 (en) Compounds and methods of use
AU2008205252B2 (en) Bis-aryl amide derivatives useful for the treatment of cancer
ES2450566T3 (es) Análogos de quinazolina y quinolinas y su uso como medicamentos para tratar el cáncer
ES2392156T3 (es) Heterociclos sustituidos y métodos de uso
MX2010012528A (es) Heterociclos como inhibidores de proteina cinasa.
MXPA06008327A (es) Compuestos y procedimientos para uso

Legal Events

Date Code Title Description
FG Grant or registration