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MX2007002449A - Derivados de n-2 adamantanil-2-fenoxi-acetamida como inhibidores de deshidrogenasa 11-beta hidroxiesteroide. - Google Patents

Derivados de n-2 adamantanil-2-fenoxi-acetamida como inhibidores de deshidrogenasa 11-beta hidroxiesteroide.

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MX2007002449A
MX2007002449A MX2007002449A MX2007002449A MX2007002449A MX 2007002449 A MX2007002449 A MX 2007002449A MX 2007002449 A MX2007002449 A MX 2007002449A MX 2007002449 A MX2007002449 A MX 2007002449A MX 2007002449 A MX2007002449 A MX 2007002449A
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MX
Mexico
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alkyl
hydrogen
hydroxy
halo
dec
Prior art date
Application number
MX2007002449A
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English (en)
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Gustaaf Henri Maria Willemsens
Libuse Jaroskova
Johannes Theodorus Mar Linders
Der Veken Louis Josef Elisabeth Van
Francois Paul Bischoff
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
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Publication date
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Abstract

(Ver Formula I) Sus formas N-oxido, sus sales de adicion farmaceuticamente aceptables y sus formas estereoquimicamente isomeras, en donde: n es 1; 2; 3; o 4; Z representa O, S, NR6, SO o SO2; R1 representa hidrogeno, ciano, hidroxi, o alquilo de C1-4 opcionalmente sustituido con halo; R2 representa hidrogeno, alquilo de C1-4, o alquiloxi de C1-4-; R3 representa hidrogeno alquilo de C1-4, alquiloxi de C1-4-, o R3 combinado con R2 forman juntos un radical divalente seleccionado del grupo que consiste en -O-CH2- (a), -NR7-CH2- (b), - (CR8R9)m-(c)y-CR10=(d) en donde m representa 1 o 2, y R7, R8, R9 y R10 se seleccionan, cada uno de manera independiente, de hidrogeno o alquilo de C1-4; R4 representa hidrogeno, halo, hidroxi, ciano, amino, NR11R12, alquiloxi de C1-4- opcionalmente sustituido con uno, o cuando sea posible, dos o tres sustituyentes seleccionados de hidroxi y halo, o R4 representa alquilo de C1-4 opcionalmente sustituido con uno, o cuando sea posible, dos o tres sustituyentes seleccionados de hidroxi y halo; R5 representa hidrogeno, halo, ciano, amino, fenilo, hidroxi, alquiloxicarbonilo de C1-4, hidroxicarbonilo, NR13R14, o alquilo de C1-4 sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados de hidroxicarbonilo, fenilo, alquiloxi de C1-4 o NR15R16; R6 representa hidrogeno; R11 y R12 representan, cada uno de manera independiente, hidrogeno, alquilo de C1-4 o alquilcarbonilo de C1-4-; R13 y R14 representan cada uno de manera independiente, hidrogeno, alquilo de C1-4, o alquilcarbonilo de C1-4-; R15 y R16 representan, cada uno de manera independiente, hidrogeno, alquilo de C1-4, o alquilcarbonilo de C1-4-; R17 y R18 representan, cada uno de manera independiente, hidrogeno, alquilo de C1-4, o alquilcarbonilo de C1-4-.

Description

DERIVADOS DE N-2 ADAMANTANIL-2-FE OXI-ACETAMIDA COMO INHIBIDORES DE DESHIDROGENASA 11-BETA HIDROXIESTEROIDE MEMORIA DESCRIPTIVA El sindrome metabólico es una enfermedad con incidencia en aumento, no solo en el mundo occidental, sino también en Asia y en los países en vías de desarrollo. Se caracteriza por la obesidad, en particular, obesidad central o visceral; diabetes tipo 2; hiperlipidemia; hipertensión; arterioesclerosis; cardiopatías coronarias y, en última instancia, insuficiencia renal crónica (C. T. Montague y col. (2000), Diabetes, 49, 883-888). Se sabe que los glucocorticoesteroides y 1 1 ß-HSD1 son importantes factores en la diferenciación de células adiposas del estroma, en adipocitos maduros. En las células del estroma visceral de pacientes obesos, el nivel de ARNm de 11 ß-HSD1 es mayor, en comparación con tejido subcutáneo. Además, la sobreexpresión de 1 1 ß-HSD1 en tejido adiposo de ratones transgénicos se asocia con mayores niveles de corticoesterona en el tejido adiposo, con obesidad visceral, sensibilidad a la insulina, diabetes tipo 2, hiperlipidemia e hiperfagia (H. Masuzaki y col. (2001 ), Science, 294, 2166-2170). Por lo tanto, es muy probable que 11 ß-HSD1 participe en la formación de obesidad visceral y del síndrome metabólico. La inhibición de 11 ß-HSD1 produce la disminución de la diferenciación y un aumento en la proliferación de células adiposas del Uhtf.it ui I estroma. Además, la deficiencia de glucocorticbesteroides (adrenalectomía) mejora la capacidad de la insulina y de la leptiná para fomentar la anorexia y el descenso de peso, y este efecto se invierte mediante la administración de glucocorticoesteroides (P. M. Stewart y col. (2002), Trends Endocrin. Metabol., 13, 94-96). Esta información sugiere que la mayor reactivación de cortisona por 11 ß-HSD1 puede exacerbar la obesidad, y puede ser benéfica para inhibir esta enzima en tejido adiposo de pacientes ob sos. La obesidad también se asocia con riesgos cardiovasculares. Se observa una significativa relación entre el índice de excreción de cortisol y el colesterol HDL (lipoproteínas de alta densidad, por sus siglas en inglés), tanto en hombres como en mujeres, lo que sugiere que los glucocorticoesteroides regulan componentes claves del riesgo cardiovascular. Por analogía, la rigidez aórtica también se asocia con adiposidad visceral en adultos. El impacto del efecto de la menor actividad de 11ß-HSD1 es destacado por el ratón de noqueo ("knockout": individuo mutante en el cual se ha reemplazado un gen funcional individual por una forma no funcional del gen) de ß-HSD1 , que posee mayores niveles plasmáticos de glucocorticoesteroide activo endógeno, pero que, a pesar de esto, está protegido contra la resistencia a la insulina inducida por el estrés y la obesidad. Adicionalmente, estos ratones de noqueo presentan un perfil lipídico plásmido antiaterógeno y beneficios por el menor deterioro cognitivo relacionado con la edad.
Glucocorticoesteroides y qlaucoma Los glucocorticoesteroides aumentan el riesgo de glaucoma, elevando la presión intraocular cuando se administran de manera exógena, y en ciertas condiciones de mayor producción, como en el síndrome de Cushing. La elevación de la presión intraocular inducida por corticoesteroides es provocada por la mayor resistencia al flujo acuoso debida a cambios inducidos por los glucocorticoesteroides en la trabécula y en su matriz intracelular. Zhou y col. (Int. J. Mol. Med. (1998), 1 , 339-346) también informaron que los corticoesteroides aumentan las cantidades de fibronectina, como así también, de colágeno tipo I y tipo IV, en la trabécula de segmentos anteriores bovinos en cultivo de órganos. La 1 1 ß-HSD1 se expresa en las células básales del epitelio córneo y en las células epiteliales no pigmentadas. Se detectó solo ARNm de receptor de glucocorticoesteroide en la trabécula, mientras que en las células epiteliaes no pigmentadas, se presentó ARNm para el receptor de glucocorticoesteroide, mineralcorticoesteroide y l l ß-HSDI . La administración de carbenoxolona a los pacientes produjo una disminución significativa en la presión intraocular (S. Rauz y col. (2001 ), Invest. Ophtalmol. Vis. Science, 42, 2037-2042), lo que sugiere una función de los inhibidores de HSD1 en el tratamiento de glaúcoma. En consecuencia, el problema subyacente que la presente invención debió resolver fue la identificación de potentes inhibidores de 1 1 ß- HSD, con alta selectividad para 1 1 ß-HSD1 , y su uso en el tratamiento de patologías asociadas con el exceso de formación de cortisol, esto es, trastornos donde se desea menor nivel de glucocorticoesteroides activos, tales como el síndrome metabólico, diabetes tipo 2, alteración de la tolerancia a la glucosa (IGT, por sus siglas en inglés), alteración de la glucosa prandial (IFG, por sus siglas en inglés), dislipidemia, hipertensión, obesidad, diabetes, enfermedades cardiovasculares relacionadas con la obesidad, artenoesclerosis, ateroesclerosis, miopatía, osteoporosis, trastornos neurodegenerativos y psiquiátricos, trastornos relacionados con el estrés y glaucoma Como se muestra a continuación, se halló que las 2-adamantilacetamidas de formula (I) son útiles como un medicamento, en particular, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de patologías asociadas con el exceso de la formación de cortisol Salinn S S y col (J Chem Eng Data (1984), 29, 229-231 ) proporcionan la síntesis de algunos ?/-(3-met?l-2-qu?noxalo?l) ammo alcoholes nuevos, y en particular, describen 2-qu?noxal?ncarboxam?da, 3-met?l-?/-tr?c?clo[3 3 1 13 7]dec-2-?lo- Los 1 ,4-d?óx?dos de dichas quinoxa nas demostraron tener actividad antibactepana, donde las quinoxalinas originales fueron inactivas como agentes antibactepanos Masamune H y col (Solicitud de Patente Internacional PCT WO 01/23399) describen ?/-2-adamant?l-2-fenox?-acetam?das como intermediarios en la preparación de nucleósidos como receptores de adenosina, antidiabeticos, inhibidores enzimáticos, y para el tratamiento de isquemia Ver, en particular, esquema IV, p 41 , y los ejemplos 70, 73, B32 y B35 Sin embargo, en ninguno de los documentos citados con anterioridad se ha descrito la aplicación terapéutica de los derivados de ?/-2-adamantil-acetamida de la presente invención El uso de adamantil acetamidas como inhibidores de 1 1 ß hidroxiesteroide deshidrogenasa se describió en Linders J y col (Solicitud de Patente Internacional PCT WO 2004/056745) En comparación con los compuestos descritos en dicha publicación, los compuestos de la presente invención difieren porque comprenden un heteroátomo adicional, representado como -Z- en la formula (I) a continuación La presencia de este heteroátomo adicional, junto con la configuración de centro particular (representada en negritas, a continuación) mejoraron significativamente la actividad general de las adamantil acetamidas como inhibidores de 1 1 -ß hidroxiesteroide deshidrogenasa (Figura 1 ) La Figura 1 proporciona una comparación de la actividad de 3T3-L1 celular (valores plC50 -ver ejemplo C mas adelante) de las adamantil acetamidas bicíchcas descritas en la Solicitud de Patente Internacional PCT WO 2004/056745, con los éteres biciclicos de la presente solicitud y los éteres individuales de la presente solicitud El uso farmacéutico de amidas sustituidas para la modulación de la actividad de 1 1 ß-HSD1 , solas o en combinación con un agonista del receptor glucocorticoesteroideo o un agente antihipertensor, se ha descrito en las Solicitudes de Patente Internacional PCT WO 2004/089470, WO 2004/089415, y WO 2004/089416 En dichas publicaciones de patente, solo se ha descrito un compuesto, a decir, N-adamantan-2-?l-2-o-tol?lox?-acetam?da dentro del alcance de la presente solicitud, y por lo tanto, queda excluido de la primera y demás reivindicaciones de uso médico en la presente solicitud Otros compuestos dentro del alcance de la presente solicitud, no descritos anteriormente para uso como medicamento, son Caso número Nombre índice CA [721907-95-5] Acetamida, N-tpc?clo[3 3 1 1 7]dec-2-?l-2-[3-(tpfluoromet?l)-fenoxi]- (9CI) [701966-64-5] Acetamida, 2-[4-(1 -met?lprop?l)fenox?]-N-tpc?clo[3 3 1 13 ]-dec-2-?lo- (9CI) [693829-07-1 ] Butanamida, 2-fenox?-N-tr?c?clo[3 3 1 13 7]dec-2-?lo- (9CI) [693264-73-2] Acetamida, , 2-(2-bromo-4-et?lfenox?)-N-tr?c?clo[3 3 1 13 7]dec-2-?lo- (9CI) [690979-00-1 ] Acetamida, N-tr?c?clo[3 3 1 13 7]dec-2-?l-2-(2,3 5-tpmetilfenoxi)- (9CI) [667874-33-1 ] Acetamida, 2-(2,3-d?met?lfen?x?)-N-tr?c?clo[3 3 1 13 7]dec-2-ilo- (9CI) [638150-96-6] Acetamida, 2-(2,4-d?bromo-6-met?lfenox?)-N-tpc?clo[3 3 1 13 7]-dec-2-?lo- (9CI) [638150-94-4] Acetamida, 2-(4-cloro-2-met?lfenox?)-N-tr?c?clo[3 3 1 13 7]dec-2-?lo- (9CI) [638150-88-6] Acetamida, 2-(3,5-d?met?lfenox?)-N-tr?c?clo[3 3 1 13 7]dec-2-ilo- (9CI) [638150-85-3] Acetamida, 2-(2-clorofenoxi);-N-triciclo[3.3.1.13'7]dec-2-ilo- (9CI) [638150-82-0] Acetamida, 2-[4-( 1 , 1 -dimetiletil)fenoxi]-N-triciclo[3.3.1.13'7]-dec-2-ilo- (9CI) [638150-79-5] Acetamida, 2-[(4-clorofenil)tio]-N-tricíclo[3.3.1.13 7]dec-2-ilo- (9CI) [593240-71-2] Acetamida, 2-[5-metil-2-(1-metiletil)fenoxi]-N-triciclo[3.3.1.13'7] dec-2-ilo- (9CI) [593240-69-8] Acetamida, 2-(4-etilfenoxi)-N-triciclo[3.3.1.13 7]dec-2-ilo-(9CI) [496921-25-6] Acetamida, 2-(2,5-dimetilfenoxi)-N-thciclo[3.3.1.13'7]dec-2-ilo- (9CI) [461446-43-5] Acetamida, 2-(3,4-dimetilfenoxi)-N-triciclo[3.3.1.13 7]dec-2-ilo- (9CI) [438477-86-2] Acetamida, 2-(2,4-dimetilfenoxi)-N-triciclo[3.3.1.13 ]dec-2-ilo- (9CI) [433948-36-8] Acetamida, 2-(4-bromo-2-metilfenoxi)-N-triciclo[3.3.1.13 7]dec-2-ilo- (9CI) [433947-37-6] Acetamida, 2-(4-bromo-3,5-d¡metilfenoxi)-N-triciclo[3.3.1.13'7]-dec-2-ilo- (9CI) [432539-68-9] Acetamida, 2-[4-(1 -metiletil)fenoxi]-N-triciclo[3.3.1.13J]dec- 2-ilo- (9CI) [430462-84-3] Acetamida, 2-(4-bromo-2-clorofenoxi)-N- triciclo[3.3.1.13 7]dec-2-ilo- (9CI) [429631 -57-2] Acetamida, 2-(4-cloro-3-metilfenoxi)-N-triciclo[3.3.1.13'7]dec-2-ilo- (9CI) [429626-19-7] Acetamida, 2-(4-metoxifenóxi)-N-tríciclo[3.3.1 .13 ]dec-2-ilo- (9CI) [426250-14-8] Propanamida, 2-(2,4-diclorofenoxi)-N-triciclo[3.3.1.13 7]dec-2-ilo- (9CI) [424814-81-3] Acetamida, 2-(2-bromo-4-metilfenoxí)-N-triciclo[3.3.1.13 7]dec-2-ilo- (9CI) [424814-50-6] Acetamida, 2 (4-cloro-3,5-dimetilfenoxi)-N-triciclo[3.3.1.13'7]-dec-2-ilo- (9CI) [424814-18-6] Acetamida, 2-(4-bromo-3-metilfenoxi)-N-triciclo[3.3.1.13 7]dec-2-ilo- (9CI) [405076-76-8] Acetamida, 2-(2,4-diclorofenoxi)-N-triciclo[3.3.1.13 7]dec-2-ilo- (9CI) [405076-63-3] Acetamida, 2-fenoxi-N-triciclo[3.3.1.13'7]dec-2-ilo- (9CI) [339060-39-8] Acetamida, 2-(4-bromofenoxi)-N-triciclo[3.3.1 .13'7]dec-2- ilo- (9CI) [332399-46-9] Acetamida, 2-(4-metilfenoxi)-N-triciclo[3.3.1.r 3.'7? ]dec-2-ilo (9CI) [305341 -04-2] Acetamida, 2-(3-bromofenoxi)-N-triciclo[3.3.1.1 37? ]dec-2- ilo- (9CI) 3,7, [298701 -43-6] Acetamida, 2-(4-clorofenoxi)-N-triciclo[3.3.1.r ']dec-2-ilo- (9CI) , [351418-76-3] Acetamida, 2-(3-metilfenoxi)LN-triciclo[3.3.1 .13'7]dec-2-ilo- í (9CI) Por lo tanto, en un primer aspecto, estal invención se relaciona con compuestos de fórmula (I): ' (i) sus formas de ?/-óxido, sus sales de adición farmacéuticamente aceptables y sus formas estereoquímicamente isómeras, donde: i n es 1 ; 2; 3; ó 4; Z representa O, S, NR6, SO o SO2; R1 representa hidrógeno, ciano, hidroxi, o alquilo de Ct.4 opcionalmente sustituido con halo; R2 representa hidrógeno, alquilo de C1-4, o alquiloxi de C?_ -; R3 representa hidrógeno, alquilo de C^, alquiloxi de C^-, o R3 combinado con R2 forman juntos un radical divalente seleccionado del grupo que consiste en -O-CH2- (a), -NR7-CH2- (b), -(CR?R9)m- (c) y -CR10= (d) donde m representa 1 ó 2, y R7, R8, R9 y R10 se seleccionan, cada uno de manera independiente, de hidrógeno o alquilo de d.4; R4 representa hidrógeno, halo, hidroxi, ciano, amino, NR1 1R12, alquiloxicarbonilo de C?_ , hidroxicarbonilo, alqúiloxi de C?_4- opcionalmente sustituido con uno, o cuando sea posible] dos o tres sustituyentes seleccionados de hidroxi y halo, o R4 representa alquilo de C?_ opcionalmente sustituido con uno, o cuando sea posible, dos o tres sustituyentes seleccionados de hidroxi y halo; R5 representa hidrógeno, halo, ciano, amino, fenilo, hidroxi, i alquiloxicarbonilo de C l hidroxicarbonilo-, ' Het1, -NR13R14, -0-(C=O)- i NR21R22, -O-(C=O)-alquiloC?.4, carbonil-NR23R24 o alquilo de C?.4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, halo, hidroxicarbonilo, fenilo, alquiloxi de C1.4 o NR15R16; o R5 representa alquiloxi de C?.4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, halo, hidroxicarbonilo, fenilo, alquiloxi de C1-4 o NR17R18; o R5 representa -O-(C=O)-alquiloC?_4 sustituido con uno o más sustituyentes amino, hidroxi, Het3 o halo; j R representa hidrógeno o alquilo de C?.6; R11 y R12 representan, cada uno de manera independiente, hidrógeno, alquilo de C1.4, alquiloxicarbonilo de C1.4- o alquilcarbonilo de C?.4-, R13 y R14 representan, cada uñó de manera independiente, hidrógeno, alquilo de C^, alquiloC?-6-SO2-, mono- o di(alquilo C1.4)amino-S?2- , Ar1-SO2, mono- o di(alquilo C?.4)amino-carbohilo-, alquilC^-oxicarbonilo o alquilcarbonilo de C?-4-, donde dichos alquiloC?.'6-SO2-, alquilC^-oxicarbonilo o alquilcarbonilo de C?_ - están, cada uno ele manera independiente y i opcional, sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halo, alquiloxicarbonílo de C?_4, NR19R20 y Het2; R15 y R16 representan, cada uno de manera independiente, hidrógeno, alquilo de C^ 4, alquiloxicarbonilo de Ci 4- o alquilcarbonilo de Ci 4-, R17 y R18 representan, cada uno de manera independiente, hidrógeno, alquilo de Ci 4, alquiloxicarbonilo de Ci 4- o alquilcarbonilo de Ci 4-, R19 y R20 representan, cada uno de manera independiente, hidrógeno, alquilcarbonilo de C1 4, alquiloxicarbonilo de C1.4- o alquilo de C1 4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo o hidroxi, R21 y R22 representan, cada uno de manera independiente, hidrogeno, Ar2 o alquilo de opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados de halo o hidroxi, R23 y R24 representan, cada uno de manera independiente, hidrogeno, alquilcarbonilo de C1 , Het4 o alquilo de d.4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo o hidroxi, Het1 representa pirrolinilo, pirrolidinilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazohlo o un radical de la formula donde R' representa hidrogeno o alquilo de C1 , y o es 1 ó 2, Het2 representa morfolinilo, pipepdinilo, piperazinilo, tiomorfolmilo o pirrolidinilo, Het3 representa morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, tiomorfolinilo o pirrolidinilo; Het4 representa piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, tiomorfolinilo o pirrolidinilo; Ar1 representa fenilo opcionalmente sustituido con alquilo de C-\. 4; y Ar2 representa fenilo opcionalmente sustituido con alquilo de C-\. 4, para el uso como un medicamento; siempre que dichos compuestos de fórmula (I) no sean N-adamantil-2-il-2-orto-toliloxi-acetamida. En otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de los compuestos mencionados, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de patologías asociadas con el exc so de formación de cortisol, tales como obesidad, diabetes, enfermedades cardiovasculares relacionadas con la obesidad, demencia, cognición, osteoporosis y glaucoma. Además, es un objetivo de la presente invención la provisión de compuestos de fórmula (I), sus formas de ?/-óxido, sus sales de adición farmacéuticamente aceptables y sus formas estereoquímicamente isómeras, donde R1 , R2, R3, R4, R13, R14, R15, R16, R17, R18, Z y n se definen según lo descrito con anterioridad, y donde R5 representa halo, ciano, amino, fenilo, hidroxi, alquiloxicarbonilo de C1-4-, hidroxicarbonilo, NR13R14 o alquilo de C1.4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxicarbonilo, fenilo, alquiloxi de C1.4 o NR15R16; o R5 representa alquiloxi de C?-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxicarbonilo, fenilo, alquiloxi de C?_4 o NR17R18; en particular, R5 representa halo, ciano, amino, fenilo, hidroxi, ' alquiloxicarbonilo de C1.4-, hidroxicarbonilo, NR13R14 o alquilo de C^ sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxicarbonilo1, fenilo, alquiloxi de C?-4 o NR15R16. Conforme a las definiciones anteriores y en adelante, halo es genérico para fluoro, cloro, bromo y yodo; alquilo de define radicales hidrocarburo saturados, de cadena recta y ramificada, que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, tales como metilo, etilo, p¡ropilo, butilo, 1 -metiletilo, 2-metilpropilo, 2,2-dimetiletilo y similares; alquilo de C1-6 define radicales hidrocarburo saturados, de cadena recta y ramificada, que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, tales como los grupos definidos para alquilo de C?.4 y pentilo, hexilo, 2-metilbutilo y similares; alquiloxi de C?.4 define radicales hidrocarburo saturados, rectos o ramificados, que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, tales como metoxi, etoxi, propiloxí, butiloxi, 1 -metiletiloxi, 2- metilpropiloxi y similares. Las sales de adición farmacéuticamente aceptables, como se mencionan con anterioridad, tienen la intención de comprender las formas de sales de adición de ácido no tóxicas, terapéuticamente activas, que pueden formar los compuestos de fórmula (I). Estas sé pueden obtener de modo conveniente mediante el tratamiento de la forma de base con dicho ácido apropiado. Los ácidos apropiados comprenden, por ejemplo, ácidos inorgánicos tales como ácidos halhídricos, por ejemplo, ácido clorhídrico o bromhídpco, ácidos sulfúrico, nítrico, fosfórico y similares, o ácidos orgánicos, tales como ácidos acético, propanoico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico, malónico, succínico (esto es, ácido butanodioico), maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluensulfónico, ciclámico, salicílico, p-aminosalicíhco, pamoico y similares Las sales de adición farmacéuticamente aceptables mencionadas con anterioridad tienen la intención de comprender las formas de sales de adición de base no tóxicas, terapéuticamente activas, que pueden formar los compuestos de fórmula (I) Ejemplos de dichas formas de sales de adición de base son, por ejemplo, las sales de sodio, potasio, calcio, y además, las sales con aminas farmacéuticamente aceptables tales como amoníaco, alquilaminas, benzatina, ?/-met?l-D-glucam?na, hidrabamina, aminoácidos, por ejemplo, arginina, sina De modo inverso, dichas formas de sales se pueden convertir, mediante el tratamiento con una base o ácido apropiado, en la forma de base o ácido libre El término "sal de adición", como se emplea con anterioridad, además contempla los solvatos que pueden formar los compuestos de fórmula (I), como así también sus sales Dichos solvatos son, por ejemplo, hidratos, alcoholatos y similares El término "formas estereoquímicamente isómeras" utilizado con anterioridad define las formas isómeras diferentes posibles, como así también las formas de configuración, que puedan poseer los compuestos de fórmula (I). A menos que se mencione o indique lo contrario, la designación química de los compuestos representa la mezcla de todas las formas isómeras de configuración y estereoquímica posibles, donde dichas mezclas contienen todos diastereómeros, enantiómeros o configuraciones de la estructura molecular básica. Todas las formas estereoquímicamente isómeras de los compuestos de fórmula (I), tanto en forma pura como en mezcla entre sí, tienen la intención de estar comprendidas dentro del alcance de la presente invención. Las formas de ?/-óxido de los compuestos de la fórmula (I) tienen la intención de comprender aquellos compuestos! de fórmula (I) en donde uno o varios átomos de nitrógeno están oxidados para obtener el asi denominado ?/-óxido. Un grupo particular de compuestos consiste en aquellos compuestos de fórmula (I) en donde se aplican una o más de las siguientes restricciones: (i) n es 1 ; 2; 3; ó 4; (ii) Z representa O, S, NR6, SO o SO2; (iii) R1 representa hidrógeno, ciano, hidroxi, o alquilo de C^ opcionalmente sustituido con halo; (iv) R2 representa hidrógeno, alquilo de C?-4, o alquiloxi de C1-4-; (v) R3 representa hidrógeno, alquilo de C?.4l alquiloxi de C?.4-, o R3 combinado con R2 forman juntos un radica) divalente seleccionado del grupo que consiste en -O-CH2- (a), -NR7-CH2- (b), -(CR8R9)m- (c) y -CR10= (d) donde m representa 1 ó 2, y R7, R8, R9 y R10 se seleccionan, cada uno de manera independiente, de hidrógeno o alquilo de C?-4; (vi) R4 representa hidrógeno, halo, hidroxi, ciano, amino, NR1 1R12, alquiloxi de CM- opcionalmente sustituido con uno, o cuando sea posible, dos o tres sustituyentes seleccionad s de hidroxi y halo, o R representa alquilo de C?.4 opcionalmente sustituido con uno, o cuando sea posible, dos o tres sustituyentes seleccionados de hidroxi y halo; (vii) R5 representa hidrógeno, halo! ciano, amino, fenilo, hidroxi, alquiloxicarbonilo de CM, hidroxicarbonilo-, NR13R14, o alquilo de C?- sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxicarbonilo, fenilo, alquiloxi de C1.4 o NR15R16; en particular, R5 representa halo, ciano, i amino, fenilo, hidroxi, alquiloxicarbonilo de C?_ -, hidroxicarbonilo, NR13R14 o alquilo de C M sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxicarbonilo, fenilo, alquiloxi de C , O NR15R ; (viii) R6 representa hidrógeno; (ix) R1 1 y R12 representan, cada u ?o de manera independiente, hidrógeno, alquilo de C O alquilcarbonilo de C -; l (x) R13 y R14 representan, cada ut^io de manera independiente, hidrógeno, alquilo de CM, O alquilcarbonilo de Ci4-; (xi) R15 y R16 representan, cada u o de manera independiente, hidrógeno, alquilo de C M, O alquilcarbonilo de Ci4-.
Un primer grupo de compuestos consiste en aquellos i compuestos de fórmula (I) en donde se aplican |una o más de las siguientes restricciones: n es 1 ; 2; 3; ó 4; Z representa O, S, NR6, SO o SO2; R1 representa hidrógeno, ciano, hidroxi, o alquilo de CM opcionalmente sustituido con halo; R2 representa hidrógeno, alquilo de |CM, o alquiloxi de CM-; R3 representa hidrógeno, alquilo dé d.4, alquiloxi de d- -, o R3 combinado con R forman juntos un radical divalente seleccionado del grupo que consiste en -O-CH2- (a), -NR7-CH2- (b), -(CR?8R9)m- (c) y -CR10= (d) donde m representa 1 ó 2, y R7, R8, R9 y R10 se seleccionan, cada uno de manera i independiente, de hidrógeno o alquilo de C M; R4 representa hidrógeno, halo, hidroxi, ciano, amino, NR1 1R12, alquiloxi de C M- opcionalmente sustituido con uno, o cuando sea posible, dos i o tres sustituyentes seleccionados de hidroxi y halo, o R4 representa alquilo de C M opcionalmente sustituido con uno, o cuando sea posible, dos o tres sustituyentes seleccionados de hidroxi y halo; ¡ R5 representa hidrógeno, halo, ciano, amino, fenilo, hidroxi, alquiloxicarbonilo de C , hidroxicarbonilo, NR13R14, o alquilo de C opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxicarbonilo, fenilo, alquiloxi de d- o NR15R16, o R5 representa alquiloxi de C M opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxicarbonilo, fenilo, alquiloxi de d-4 o NR17R18; en particular, R5 representa halo, ciano, amino, fenilo, hidroxi, alquiloxicarbonilo de CM-, hidroxicarbonilo, NR13R14 o alquilo de d.4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxicarbohilo, fenilo, alquiloxi de d- o NR15R16; o R5 representa alquiloxi de d-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxicarbohilo, fenilo, alquiloxi de C1-4 o NR17R18; R6 representa hidrógeno o alquilo de d.4; R11 y R12 representan, cada uno de manera independiente, hidrógeno, alquilo de C , O alquilcarbonilo de C M-; R 3 y R14 representan, cada une de manera independiente, hidrógeno, alquilo de d. , o alquilcarbonilo de d-4-; R15 y R16 representan, cada uno de manera independiente, hidrógeno, alquilo de d-4, o alquilcarbonilo de d-4-; R17 y R18 representan, cada uno de manera independiente, hidrógeno, alquilo de d- , o alquilcarbonilo de 1 d-4-, para el uso como un medicamento; siempre que dichos compuestos^ no sean N-adamantil-2-il-2-orto-toliloxi-acetamida. Un segundo grupo de compuestos consiste en aquellos compuestos de fórmula (I) en donde se aplican una o más de las siguientes restricciones: (i) n es 1 ; 2; 3; ó 4; (ii) Z representa O, S, NR6, SO o SO2; (m) R1 representa hidrógeno, ciano, hidroxi, o (iv) alquilo de Ci 4 opcionalmente sustituido con halo, (v) R2 representa hidrógeno, alquilo de d.4, o alquiloxi de C?-4-, (vi) R3 representa hidrógeno, alquilo de CM, alquiloxi de C M-, O R3 combinado con R2 forman juntos un radical divalente seleccionado del grupo que consiste en -O-CH2- (a), -NR7-CH2- (b), -(CR8R9)m- (c) y -CR10= (d) donde m representa 1 ó 2, y R7, R8, R9 y R10 se seleccionan, cada uno de manera independiente, de hidrógeno o alquilo de d-4, (vn) R4 representa hidrógeno, halo, hidroxi, ciano, amino, NR1 1R12, alquiloxicarbonilo de CM, hidroxicarbonilo, alquiloxi de Cµ-opcionalmente sustituido con uno, o cuando sea posible, dos o tres sustituyentes seleccionados de hidroxi y halo, o IR4 representa alquilo de d 4 opcionalmente sustituido con uno, o cuando sea posible, dos o tres sustituyentes seleccionados de hidroxi y halo, (vni) R5 representa halo, ciano, amino, fenilo, hidroxi, alquiloxicarbonilo de d-4-, hidroxicarbonilo-, Het1, -NR13R14, -O-(C=O)- NR21R22, -O-(C=O)-alqu?lod.4, carbon?l-NR23R24 o alquilo de C opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxicarbonilo, fenilo, alquiloxi de d-4 o NR15R16, o R5 representa alquiloxi de C1.4 opcionalmente sustituido con uno o más1 sustituyentes seleccionados de hidroxicarbonilo, fenilo, alquiloxi de d-4 o NR17R18, o R5 representa -O-(C=O)-alqu?loC1 4 sustituido con uno o más sustituyentes Het3 o halo, (ix) R6 representa hidrógeno o alquilo de Ci 4, (x) R11 y R12 representan, cada uno de manera independiente, í i hidrógeno, alquilo de d- , alquiloxicarbonilo de d-4 o alquilcarbonilo de d-4-; en particular, hidrógeno, alquilo de d.4 o alquilcarbonilo de d_ -; (xi) R13 y R14 representan, cada uno de manera independiente, hidrógeno, alquilo de d.4, alquiloC?.6-SO2-, mono'- o di(alquilo d.4)amino-SO2- , Ar1-SO2, mono- o di(alquilo d-4)amino-carbo?ilo-, alqu¡IC?.4-oxicarbonilo o alquilcarbonilo de d-4-, donde dichos alquiloC?.6-SO2-, alqu¡ld.4-oxicarbon¡lo o alquilcarbonilo de d_ - están, cada uno de manera independiente y opcional, sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halo, alquiloxicarbonilo de C , NR19R20 y Het2; (xii) R15 y R16 representan, cada uno de manera independiente, hidrógeno, alquilo de d- , alquiloxicarbonilo de d-4- o alquilcarbonilo de d.4-; en particular, hidrógeno, alquilo de d-4 o alquilcarbonilo de d-4-; (xiii) R17 y R18 representan, cada uno de manera independiente, hidrógeno, alquilo de d.4, alquiloxicarbonilo de CM- o alquilcarbonilo de d.4-¡ en particular, hidrógeno, alquilo de d_ o alquilcarbonilo de d.4-; (xiv) R19 y R20 representan, cada ui o de manera independiente, hidrógeno, alquilcarbonilo de d. o alquilo de d.4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo o hidroxi; en particular, opcionalmente sustituido con hidroxi; (xv) R21 y R22 representan, cada uno de manera independiente, hidrógeno, Ar2 o alquilo de d_4 opcionalmente sustituido con uno o más i sustituyentes seleccionados de halo o hidroxi; en particular, opcionalmente sustituido con hidroxi; ' (xvi) R23 y R24 representan, cada uno de manera independiente, hidrógeno, alquilcarbonilo de d- , Het4 o alquilo de d-4 opcionalmente sustituido con hidroxi; ¡ (xvii) Het1 representa pirrolinilo, p rrolidinilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo o un radical de la fórmula: donde R' representa hidrógeno o alquilo de CM1, y o es 1 ó 2; en particular, Het1 representa un radical de la fórmula: donde R' representa hidrógeno o alquilo de d_4, y o es 1 ó 2; (xviii) Het2 representa morfolinilp, piperidinilo, piperazinilo, tiomorfolinilo o pirrolidinilo; en particular, Het2 representa morfolinilo; (xix) Het3 representa morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, tiomorfolinilo o pirrolidinilo; en particular, Het representa morfolinilo; (xx) Het4 representa piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, tiomorfolinilo o pirrolidinilo; en particular, Het4 representa piperidinilo; (xxi) Ar1 representa fenilo opcionalmente sustituido con alquilo de C?.4; y (xxii) Ar2 representa fenilo opcionalmente sustituido con alquilo de d. Un tercer grupo de compuestos consiste en aquellos compuestos de fórmula (I) en donde se aplican una o más de las siguientes restricciones: (i) n es 1 ; 2; 3; ó 4; (¡i) Z representa O, S, NR6, SO o SO2; (iii) R1 representa hidrógeno, ciano, hidroxi, o (iv) alquilo de d-4 opcionalmente sustituido con halo; (v) R2 representa hidrógeno, alquilo de d_ , o alquiloxí de d. -; (vi) R3 representa hidrógeno, alquilo de d.4, alquiloxi de d-4-, o R3 combinado con R2 forman juntos un radical divalente seleccionado del grupo que consiste en -O-CH2- (a), -NR7-CH2- (b), -(CR8R9)m- (c) y -CR10= (d) donde m representa 1 ó 2, y R7, R8, R9 y R10 se seleccionan, cada uno de manera independiente, de hidrógeno o alquilo de<d-4; (vii) R4 representa hidrógeno, halo, hidroxi, ciano, amino, NR11R12, alquiloxi de d-4- opcionalmente sustituido con uno, o cuando sea posible, dos o tres sustituyentes seleccionados de hidroxi y halo, o R4 representa alquilo de d-4 opcionalmente sustituido con uno, o cuando sea posible, dos o tres sustituyentes seleccionados de hidroxi y halo; (viii) R5 representa halo, cia?o, amino, fenilo, hidroxi, alquiloxicarbonilo de CM, hidroxicarbonilo, NR13R14, o alquilo de d-4 opcionalmente sustituido con uno o más susjtituyentes seleccionados de hidroxicarbonilo, fenilo, alquiloxi de d_ o NR15R16; o R5 representa alquiloxi de d-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxicarbonilo, fenilo, alquiloxi de d- o NR17R18; (ix) R6 representa hidrógeno o alquilo de d- ; (x) R11 y R12 representan, cada uno de manera independiente, hidrógeno, alquilo de CM, O alquilcarbonilo de d- -; (xi) R13 y R14 representan, cada uno de manera independiente, hidrógeno, alquilo de d.4, o alquilcarbonilo de C1-4-; (xii) R15 y R16 representan, cada uno de manera independiente, hidrógeno, alquilo de d-4, o alquilcarbonilo de CM-; (xiii) R17 y R18 representan, cada uno de manera independiente, hidrógeno, alquilo de d.4, o alquilcarbonilo de d.4-. Un grupo de compuestos interesantes consiste en aquellos compuestos de fórmula (I) en donde se aplican luna o más de las siguientes restricciones: (i) n es 1 ; 2; 3; ó 4; (ii) Z representa O, S, NR6 o SO2; en particular, O o NR6; (iii) R representa hidrógeno o alquiló de d. ; (iv) R2 representa hidrógeno o alquilo de d-4; (v) R3 representa hidrógeno, alquilo de d.4, alquiloxi de d. -, o R3 combinado con R2 forman juntos un radical divalente seleccionado del grupo que consiste en -O-CH2- (a), -NR7-CH2- (b), -(CR8R9)m- (c) y -CR10= (d) donde m representa 1 ó 2, y R7, R8, R9 y R10 se seleccionan, cada uno de manera independiente, de hidrógeno o alquilo de d. ; (vi) R4 representa hidrógeno, halo, hidroxi, amino, -NR11R12, alquiloxi de C M-, alquiloxicarbonilo de d.4-, hidroxicarbonilo-, o alquilo de d. opcionalmente sustituido con uno, o cuando sea posible, dos o tres sustituyentes halo; (vii) R5 representa hidrógeno, halo, amino, fenilo, hidroxi, hidroxicarbonilo, Het1 , NR13R14, -O-(C=O)-alqu¡l?d_4, carbonil-NR23R24; o R5 representa alquiloxi de d_ opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de NR17R18; o R5 representa -O-(=O)-alquilod_4 sustituido con halo o Het3; (viii) R1 1 y R12 representan, cada uno de manera independiente, hidrógeno, alquilo de C M, O alquilcarbonilo de CM-; (ix) R13 y R14 representan, cada uno de manera independiente, hidrógeno, alquilo de d-4, alquiloC1.6-SO2-, mono- o di(alquilo C1.4)amino-SO2-, Ar1-SO2, mono- o di(alquilo d-4)amino-carbon¡lo-, alquild- -oxicarbonilo o alquilcarbonilo de CM-, donde dichos alquiloC?.6-SO2-, alqu¡ld- -oxicarbon¡lo o alquilcarbonilo de d-4- están, cada uno de manera independiente y opcional, sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halo, alquiloxicarbonilo de d.4, NR19R20 y Het2; (x) R17 y R18 representan, cada uno de manera independiente, alquilo de d.4; (xi) R19 y R20 representan, cada uno de manera independiente, hidrógeno o alquilo de d_4 opcionalmente sustituido con hidroxi; (xii) R21 y R22 representan, cada uno de manera independiente, hidrógeno o Ar2; (xiii) R23 y R24 representan, cada uno de manera independiente, hidrógeno o Het4; . i (xiv) Het representa un radical de la fórmula: i donde R' representa hidrógeno o alquilo de d.4, y ó es 1 ó 2; (xv) Het2 representa morfolinilo; (xvi) Het3 representa morfolinilo; (xvii) Het4 representa piperidinilo; (xviii) Ar1 y Ar2 representan, cada uno de manera independiente, fenilo opcionalmente sustituido con alquilo de d_4; para el uso como un medicamento; siempre que dichos compuestos de fórmula (I) no sean N- I adamantíl-2-il-2-orto-toliloxi-acetamida. i Otro grupo interesante de compuestos consiste en aquellos compuestos de fórmula (I) en donde se aplican |una o más de las siguientes restricciones ' (i) n es 1 , 2, 3, ó 4, i (??) Z representa O, S, o SO2, en particular, O, (ni) R1 representa hidrógeno o alquil!-) de d_4, (iv) R representa hidrógeno o alquilp de CM, (v) R3 representa hidrógeno, alquilo de d.4, alquiloxi de d-4-, o R3 combinado con R2 forman juntos un radical divalente seleccionado del grupo que consiste en -O-CH2- (a), -NR7-CH2- (b), -(CR8R9)m- (c) y -CR10= (d) donde m representa 1 o 2, y R7, R8, R9 y R10 se seleccionan, cada uno de manera independiente, de hidrogeno o alquilo de 'Ci 4, (vi) R4 representa hidrógeno, hidroxi, amino, -NR1 1R12, alquiloxi de CM-, o alquilo de C opcionalmente sustit ido con uno, o cuando sea i posible, dos o tres sustituyentes halo, (vu) R5 representa hidrógeno o hidroxi, en particular, hidroxi, (vin) R1 1 y R12 representan, cada uno de manera independiente, I hidrógeno, alquilo de d , o alquilcarbonilo de d-4- Otro grupo de compuestos interesantes consiste en aquellos i compuestos de fórmula (I) en donde se aplican una o más de las siguientes restricciones (i) n es 1 , 2, 3, ó 4, (n) R1 representa hidrógeno, (iii) R3 combinado con R2 forman juntos un radical divalente seleccionado del grupo que consiste en -O-CH2- (a), -NR7-CH2- (b), - (CR8R9)m- (c) y -CR10= (d) donde m representa 1 ó 2, y R7, R8, R9 y R10 se seleccionan, cada uno de manera independiente, de hidrógeno o alquilo de d.4; (iv) R4 representa hidrógeno, halo, hidroxi, alquiloxi de d.4- o alquilo de CM; en particular, R4 representa metilo, etilo, metoxi, flúor, cloro o bromo; (v) R5 representa halo, ciano, amino, fenilo, hidroxi, alquiloxicarbonilo de d.4-, hidroxicarbonilo, NR13R14 o alquilo de d.4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxicarbonilo, fenilo, alquíloxi de d_4 o NR15R16; o R5 representa alquiloxi de d_4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxicarbonilo, fenilo, alquiloxi de d_4 o NR17R18; en particular, R5 representa halo, ciano, amino, fenilo, hidroxi, alquiloxicarbonilo de d.4-, hidroxicarbonilo, NR13R14 o alquilo de d.4 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxicarbonilo, fenilo, alquiloxi de d_4 o NR15R16; aun más en particular, R5 representa hidrógeno o hidroxi; en particular, hidroxi; (vi) R13 y R14 representan, cada uno de manera independiente, hidrógeno, alquilo de d_4, o alquilcarbonilo de d_ -; (vii) R15 y R16 representan, cada uno de manera independiente, hidrógeno, alquilo de d. , o alquilcarbonilo de d.4-; (viii) R17 y R18 representan, cada uno de manera independiente, hidrógeno, alquilo de CM, O alquilcarbonilo de d_4-. Otro grupo de compuestos interesantes consiste en aquellos compuestos de fórmula (I) en donde se aplican una o más de las siguientes restricciones: (i) n es 1 ó 2; (ii) R1 representa alquilo de d-4; en particular, metilo; (iü) R2 representa alquilo de d_ ; en particular, metilo; (iv) R3 representa hidrógeno; (v) R4 representa hidrógeno, halo, -NR1 1R12, alquiloxi de d.4- o alquilo de d-4; en particular, R4 representa metilo, etilo, metoxi, flúor, cloro o bromo; (vi) R5 representa hidrógeno, halo, ciano, amino, fenilo, hidroxi, alquiloxicarbonilo de CM-, hidroxicarbonilo, NR13R14 o alquilo de d.4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxicarbonilo, fenilo, alquiloxi de d.4 o NR15R16; o R5 representa alquiloxi de d-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxicarbonilo, fenilo, alquiloxi de d_4 o NR17R18; en particular, R5 representa hidrógeno, halo, ciano, amino, fenilo, hidroxi, alquiloxicarbonílo de C M-, hidroxicarbonílo, NR13R14 o alquilo de d_4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxicarbonilo, fenilo, alquiloxi de d_ O NR15R16; o R5 representa alquiloxi de d_ opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxicarbonilo, fenilo, alquiloxi de CM o NR R mas en particular, R representa halo, ciano, ammo, fenilo, hidroxi, alquiloxicarbonilo de d 4-, hidroxicarbonilo, NR13R14 o alquilo de Ci 4 sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados de hidroxicarbonilo, fenilo, alquiloxi de C O NR15R16, aun más en particular, R5 representa hidrógeno o hidroxi, en particular, hidroxi o amino, (vn) R11 y R12 representan, cada uno de manera independiente, hidrógeno, alquilo de d_4, o alquilcarbonilo de d-4-, en particular, R11 y R12 representan metilo, (VIII) R13 y R14 representan, cada uno de manera independiente, hidrógeno, alquilo de Ci 4, alquilod 6-SO2-, mono- o d?(alqu?lo Ci )am?no-SO2-, Ar1-SO2, mono- o d?(alqu?lo Ci )am?no-carbon?lo-, alquild 4-ox?carbon?lo o alquilcarbonilo de C M-, donde dichos alqu?loC?-6-SO2-, alquilCM-oxicarbonilo o alquilcarbonilo de d 4- están, cada uno de manera independiente y opcional, sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halo, alquiloxicarbonilo de d.4l NR19R20 y Het2, en particular, R13 representa hidrógeno o alquilo de Ci 4, y R14 representa alquilo de Ci 4, alquilod 6-SO2-, o mono- o d?(alqu?lo Ci )am?no-S?2-, aun más en particular, R13 representa hidrógeno o metilo, y R14 representa metilo, met?l-SO2-, et?l-SO2-, o mono- o d?(met?l)am?no-SO2-, (ix) R17 y R18 representan, cada uno de manera independiente, hidrógeno o alquilo de Ci 4, en particular, R17 y R18 representan metilo, (x) R19 y R20 representan, cada uno de manera independiente, hidrógeno o alquilo de d 4 opcionalmente sustituido con hidroxi, en particular, R > 19 y r R-)20 representan, cada uno de manera independiente, hidrógeno, metilo o hidroxietilo; I (xi) R21 y R22 representan, cada uno de manera independiente, hidrógeno o Ar2; en particular, R21 y R22 representan, cada uno de manera independiente, hidrógeno o metilfenilo; (xii) R23 y R24 representan, cada uno de manera independiente, hidrógeno o Het4; en particular, R23 y R24 representan, cada uno de manera i independiente, hidrógeno o piperidinilo; (xiii) Het2 representa morfolinilo; (xiv) Het3 representa morfolinilo; (xv) Het4 representa piperidinilo; (xvi) Ar1 representa fenilo sustituido con alquilo de d_4; y (xvii) Ar2 representa fenilo sustituido1 con alquilo de d_4. Además, son de interés aquellos! compuestos de fórmula (I) I donde Z representa O, de aqui en adelante referidos como los compuestos de fórmula (I'): sus formas de ?/-óxido, sus sales de adición farmacéuticamente aceptables y sus formas estereoquímicamente isómeras, donde: n es 1 ; 2; 3; ó 4; R1 representa hidrógeno, ciano, hidroxi, o alquilo de d. opcionalmente sustituido con halo, R2 representa hidrógeno, alquilo de CM, O alquiloxi de d-4-; R3 representa hidrógeno, alquilo de¡ CM, alquiloxi de d_4-, o R3 i combinado con R forman juntos un radical divalente seleccionado del grupo que consiste en -O-CH2- (a), -NR7-CH2- (b), -(CR?R9)m- (c) y -CR10= (d) donde ! m representa 1 ó 2, y R7, R8, R9 y R10 se seleccionan, cada uno de manera independiente, de hidrógeno o alquilo de d-4; R4 representa hidrógeno, halo, hidroxi, ciano, amino, NR1 1R12, alquiloxicarbonilo de CM, hidroxicarbonilo, alquiloxi de d.4- opcionalmente sustituido con uno, o cuando sea posible,, dos o tres sustituyentes seleccionados de hidroxi y halo, o R4 representa alquilo de d_ opcionalmente sustituido con uno, o cuando sea posible, dos o tres sustituyentes seleccionados de hidroxi y halo; R5 representa hidrógeno, halo, ciano, amino, fenilo, hidroxi, alquiloxicarbonilo de d_4-, hidroxicarbonilo-, ¡ Het1 , -NR13R14, -O-(C=O)-NR21R22, -O-(C=O)-alquilod-4, carbonil-NR23?R24 o alquilo de d.4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxicarbonilo, fenilo, alquiloxi de C M O NR15R16; o R5 representa alquiloxi de CM opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi, hidroxicarbonilo, fenilo, alquiloxi de CM O NR17R18; o R5 representa -O-(C=O)-alquilod_4 sustituido con uno o más sustituyentes amino, hidroxi, Het3 o halo; R representa hidrógeno o alquilo de d_ ; R11 y R12 representan, cada uno de manera independiente, hidrógeno, alquilo de d.4, alquiloxicarbonilo de C'M- O alquilcarbonilo de d-4-; R13 y R14 representan, cada uno de manera independiente, hidrógeno, alquilo de d-4, alquilod-6-SO2-, mono- o di(alquilo C?.4)amino-SO2- , Ar1-SO2, mono- o di(alquilo C?-4)amino-carbonilo-, alquilC?-4-oxicarbonilo o alquilcarbonilo d.4-, donde dichos alquiloC?_6-S¡?2-, alquild-4-oxicarbonilo o alquilcarbonilo CM- están, cada uno de manera independiente y opcional, sustituidos con uno, dos o tres sustituyentés seleccionados de halo, alquiloxicarbonilo C , NR19R20 y Het2; R15 y R16 representan, cada uno de manera independiente, hidrógeno, alquilo de CM, alquiloxicarbonilo de GM O alquilcarbonilo de CM-; en particular, hidrógeno, alquilo de CM O alquilcarbonilo de C1.4-; R17 y R18 representan, cada uno de manera independiente, hidrógeno, alquilo de C M, alquiloxicarbonilo de d_4 o alquilcarbonilo de C M-; en particular, hidrógeno, alquilo de C O alquilcarbonilo de C1-4-; R19 y R20 representan, cada uno de manera independiente, hidrógeno, alquilcarbonilo de CM O alquilo de CM opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo o hidroxi; en particular, opcionalmente sustituido con hidroxi; R21 y R22 representan, cada uno de manera independiente, hidrógeno, Ar2 o alquilo de d.4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo o hidroxi; ¡en particular, opcionalmente sustituido con hidroxi; R23 y R24 representan, cada uno de manera independiente, hidrógeno, alquilcarbonilo de C M, Het4 o alquilo de d.4 opcionalmente sustituido con hidroxi; Het1 representa pirrolinilo, pirrolidinilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolílo o un radical de la fórmula: donde R1 representa hidrógeno o alquilo de d. , y o es 1 ó 2; en particular, Het1 representa un radical de la fórmula: donde R' representa hidrógeno o alquilo de d. , y o es 1 ó 2; Het2 representa morfolinilo, piperidí iilo, píperazinilo, tiomorfolinilo o pirrolidinilo; en particular, Het2 representa morfolinilo; Het3 representa morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, tiomorfolinilo o pirrolidinilo; en particular, Het representa morfplinilo; Het4 representa piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, tiomorfolinilo o pirrolidinilo; en particular, Het4 representa piperidinilo; Ar1 representa fenilo opcionalmente sustituido con alquilo de Ci. 4; y Ar2 representa fenilo opcionalmente sustituido con alquilo de C1. 4; siempre que dicho compuesto de fórmula (I') no sea: Acetamida, N-triciclo[3.3.1.13 7]dec 2-il-2-[3-(trifluorometil)fenoxi]-(9CI) ¡ Acetamida, 2-[4-(1-metilpropil)ferioxi]-N-thciclo[3.3.1.13 7]dec-2-ilo- (9CI) Butanamida, 2-fenoxi-N-tricíclo[3.3.¡1.13'7]dec-2-ilo- (9CI) Acetamida, 2-(2-bromo-4-etilfenoxí)-N-triciclo[3.3.1.13 ]dec-2-ilo-(9CI) ! Acetamida, N-triciclo[3.3.1.13'7]dec-2-il-2-(2,3,5-trimetilfenoxi)-(9CI) Acetamida, 2-(2,3-dimetilfenoxj)-N-triciclo[3.3.1.13 7]dec-2-ilo-(9CI) Acetamida, 2-(2,4-dibromo-6-metilfénoxi)-N-triciclo[3.3.1.13 7]dec- 2-ilo- (9CI) ¡ Acetamida, 2-(4-cloro-2-metilfenoxí)-N-triciclo[3.3.1 13 7]dec-2-ilo- (9CI) I Acetamida, 2-(3,5-dimetilfenoxi)-N-triciclo[3.3.1.13,7]dec-2-ilo- I (9CI) [ Acetamida, 2-(2-clorofenoxi)-N-triciclo[3.3.1.13 7]dec-2-ilo- (9CI) Acetamida, 2-[4-(1 , 1 -dimetiletil)fen'oxi]-N-triciclo[3.3.1.13'7]dec-2- ilo- (9CI) Acetamida, 2-[(4-clorofenil)tio]-N-triciclo[3.3.1.13'7]dec-2-ilo- (9CI) i Acetamida, 2-[5-metil-2-(1-metiletil)fenoxi]-N- triciclo[3.3.1.13 7]dec-2-ilo- (9CI) ¡ Acetamida, 2-(4-etilfenoxi)-N-triciclo][3.3.1.13,7]dec-2-ilo- (9CI) Acetamida, 2-(2,5-dimetilfenoxi)-N-triciclo[3.3.1.13 7]dec-2-ilo- (9CI) Acetamida, 2-(3,4-dimetilfenoxi)-N-triciclo[3.3.1.13 7]dec-2-ilo- (9CI) Acetamida, 2-(2,4-dimetilfenoxi)-N-triciclo[3.3.1.13 ]dec-2-ilo- (9CI) Acetamida, 2-(4-bromo-2-metilfen¡oxí)-N-triciclo[3.3.1.13 7]dec-2-ilo- (9CI) I , 7 Acetamida, 2-(4-bromo-3,5-dimetilfenoxi)-N-triciclo[3.3.1.1 • ]dec- i 2-ilo- (9CI) Acetamida, 2-[4-( 1 -metiletil)fenoxiÍ]-N-triciclo[3.3.1.13'7]dec-2-ilo- (9CI) Acetamida, 2-(4-bromo-2-clorofen¡oxi)-N-triciclo[3.3.1.13 7]dec-2- ilo- (9CI) ! Acetamida, 2-(4-cloro-3-metilfenoxi)-N-thciclo[3.3.1.13,7]dec-2-ilo-(9CI) Acetamida, 2-(4-metoxifenoxi)-N-tric¡iclo[3.3.1.137]dec-2-ilo- (9CI) Propanamida, 2-(2,4-diclorofenoxi)-N-triciclo[3.3.1.13,7]dec-2-ilo-(9CI) Acetamida, 2-(2-bromo-4-metilfenoxi)-N-triciclo[3.3.1.13 7]dec-2-ilo- (9CI) Acetamida, 2-(4-cloro-3,5-dimetilfenoxi)-N-triciclo[3.3.1.13,7]dec-2-ilo- (9CI) Acetamida, 2-(4-bromo-3-metilfenbxi)-N-triciclo[3.3.1.13 7]dec-2-ilo- (9CI) Acetamida, 2-(2,4-diclorofenoxi)-N-triciclo[3.3.1.13 7]dec-2-ilo- (9CI) Acetamida, 2-fenoxi-N-triciclo[3.3.1.13'7]dec-2-ilo- (9CI) Acetamida, 2-(4-bromofenoxi)-N-triciclo[3.3.1.13 7]dec-2-ilo- (9CI) Acetamida, 2-(4-metilfenoxi)-N-tricicío[3.3.1 J3 7]dec-2-ilo- (9CI) Acetamida, 2-(3-bromofenoxi)-N-triciclo[3.3.1.13 7]dec-2-ilo- (9CI) Acetamida, 2-(4-clorofenoxi)-N-triciclo[3.3.1.13 7]dec-2-ilo- (9CI) Acetamida, 2-(3-metilfenoxi)-N-triciclo[3.3.1.13 7]dec-2-ilo- (9CI) N-adamantan-2-il-2-o-toliloxi-acetamida; o cuando R5 representa hidrógeno en dicho compuesto de fórmula (I1), entonces R1 y R2 representan alquiló le C?.4.
Son particulares aquellos compuestos de fórmula (I1) en donde n es 1 , 2, 3, ó 4, R1 representa hidrógeno, ciano, hidroxi, o alquilo de d.4 opcionalmente sustituido con halo, R2 representa hidrógeno, alquilo de d-4, o alquiloxi de d.4-, R3 representa hidrógeno, alquilo de d.4l alquiloxi de C?-4-, o R3 combinado con R2 forman juntos un radical divalente seleccionado del grupo que consiste en -0-CH2- (a), -NR7-CH2- (b), -(CR8R9)m- (c) y -CR10= (d) donde m representa 1 ó 2, y R7, R8, R9 y R10 se seleccionan, cada uno de manera independiente, de hidrógeno o alquilo de CM, R4 representa hidrógeno, halo, hidroxi, ciano, amino, NR11R12, alquiloxi de d_ - opcionalmente sustituido con uno, o cuando sea posible, dos o tres sustituyentes seleccionados de hidroxi y halo, o R4 representa alquilo de C?-4 opcionalmente sustituido con uno, o cuando sea posible, dos o tres sustituyentes seleccionados de hidroxi y halo, R5 representa hidrógeno, halo, ciano, amino, fenilo, hidroxi, alquiloxicarbonilo de d_4, hidroxicarbonilo, NR13R14 o alquilo de d.4 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxicarbonilo, fenilo, alquiloxi de C?_4 o NR15R16, o R5 representa alquiloxi de C?_ opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxicarbonilo, fenilo, alquiloxi de d-4 o NR17R18, en particular, R5 representa halo, ciano, amino, fenilo, hidroxi, alquiloxicarbonilo de d-4-, hidroxicarbonilo, NR13R14 o alquilo de d A sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxicarbonilo, fenilo, alquiloxi de d-4, o NR15R16; o R5 representa alquiloxi de d_4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxicarbonilo, fenilo, alquiloxi de d-4 o NR17R18; R6 representa hidrógeno o alquilo de d. ; R1 1 y R12 representan, cada uno de manera independiente, hidrógeno, alquilo de d.4 o alquilcarbonilo de d_ -; R13 y R14 representan, cada uno de manera independiente, hidrógeno, alquilo de d.4, o alquilcarbonilo de C -; R15 y R16 representan, cada uno de manera independiente, hidrógeno, alquilo de CM, O alquilcarbonilo de CM-; R17 y R18 representan, cada uno de manera independiente, hidrógeno, alquilo de d.4, o alquilcarbonilo de d-4-; siempre que cuando R5 representa hidrógeno en dicho compuesto de fórmula (I'), entonces R1 y R2 representan alquilo de d.4. Un grupo particularmente preferido de compuestos consiste en aquellos compuestos de fórmula (I) en donde se aplican una o más de las siguientes restricciones: (i) n es 1 ; 2; ó 3; en particular, n es 1 ; (ii) Z representa O, S, NR6, SO o SO2; en particular, Z representa O; (iii) R1 representa hidrógeno o alquilo de C?_4; en particular, R1 representa alquilo de d_4; aun más en particular, metilo; (iv) R2 representa hidrogeno o alquilo de Ci 4, en particular, R2 representa alquilo de Ci 4, aun mas en particular, metilo, (v) R3 representa hidrogeno o alquilo de C M, en particular, R3 representa alquilo de Ci 4, aun mas en particular, metilo, o R3 combinado con R2 forman juntos un radical divalente seleccionado del grupo que consiste en -O-CH2- (a), -NR7-CH2- (b), -(CR8R9)m- (c) y -CR10= (d) donde m representa 1 ó 2, y R7, R8, R9 y R10 se seleccionan, cada uno de manera independiente, de hidrogeno o alquilo de d , (vi) R4 representa hidrogeno, halo, NR11R12, hidroxicarbonilo, alquiloxi de C1 4- o alquilo de d A opcionalmente sustituido con uno, o cuando sea posible, dos o tres sustituyentes halo en particular, R4 representa Cl, F, Br, dimetilamino, metilcarbonilamino, metoxi, metilo o trifluormetilo, (vn) R5 representa hidrogeno, amino, hidroxi, Het1 o NR13R14, en particular, R5 representa amino, hidroxi, metilsulfonilamina, etilsulfonilamina, dimetilaminosulfonilamina, hidroxicarbonilo 3-met?l-2-oxo-p?rrol?d?n?lo o 2-oxo-oxazolidinilo, (VIII) R11 representa hidrógeno o alquilo de C1 4, en particular, R11 representa hidrogeno o metilo, (ix) R 2 representa alquilo de C M o alquilcarbonilo de C1 , (x) R13 representa hidrogeno o alquilo de C , en particular, R13 representa hidrogeno o metilo, (xi) R14 representa alquilo de C M, alquiloCí 6-SO2-, o mono- o d?(alqu?lo C1 4)am?no-SO2-, (xn) Het1 representa pirrolidinilo, oxazolilo, o un radical de la fórmula En una modalidad más preferida, los compuestos de fórmula (I) se seleccionan del grupo que consiste en- 2,3-d?h?dro-?/-[(1 R,3S)-5-h?droxitr?c?clo[3 3.1 13 7]dec-2-?l]-1 ,4-benzod?ox?n- 2-carboxam?da, ?/-[(1 R,3S)-5-hidroxitriciclo[3.3.1 13 7]dec-2-?l]-2-met?l-2-(2-met?lfenox?)- propanamida, ?/-[(1 R,3S)-5-hidroxitriciclo[3.3.1 13 7]dec-2-?l]-2-met?l-2-(4-met?lfenox?)- propanamida, 2-(3,5-d?met?lfenoxí)-?/-[(1 R,3S)-5-hidrox?tr?c?clo[3 3 1 13 7]dec-2-?l]-2-met?l- propanamida, ?/-[(1 R,3S)-5-hidroxitriciclo[3.3.1 13 7]dec-2-?l]-3-met?l-2- benzofurancarboxamida, 3,4-d?h?dro-?/-[(1 R,3S)-5-hidroxitriciclo[3.3 1 13 7]dec-2-?l]-2H-1 -benzopiran- 2-carboxam?da, 2-(4-cloro-2-met?lfenoxi)-?/-[(1 R,3S)-5-h?drox?tr?c?clo[3 3 1 13 7]dec-2-?l]- 2-met?l-propanamida, 6-fluoro-3,4-dihidro- /-[(1 R,3S)-5-hidrox?tr?c?clo[3 3 1 13 7]dec-2-il]-, (2R)-2/-/-1 -benzopiran-2-carboxamida, ?/-[(1 R,3S)-5-hidroxitriciclo[3.3.1 .13 7]dec-2-?l]-2-benzofurancarboxam?da, 2,3-d?h?dro-?/-[(1 R,3S)-5-hídroxitriciclo[3 3 1 13,7]dec-2-?l]-2- benzofurancarboxamida, A/-[(1 R,3S)-5-hidroxitriciclo[3 3.1 13,7]dec-2-?l]-7-metox?-2- benzofurancarboxamida, ?/-[(1 R,3S)-5-hidroxithciclo[3.3.1.13 7]dec-2-il]-2-metil-2-[(4-metilfenil)amino]-propanamida, 3,4-dihidro-6-hidroxi-?/-[(1 R,3S)-5-hidroxitriciclo[3.3.1 .13'7]dec-2-il]-2,5,7,8-tetrametil-2/-/-1 -benzopiran-2-carboxamida, 2-[(4-clorofenil)sulfonil]-?/-[(1 R,3S)-5-hidroxitric¡clo[3.3.1 .13'7]dec-2-il]-2-metil-propanamida, 2-[(4-clorofenil)tio]-?/-[(1 R,3S)-5-hidroxitriciclo[3.3.1.13'7]dec-2-il]-2-metil-propanamida, 2,2-difluoro-A/-[(1 R,3S)-5-hidroxitriciclo[3.3.1 .13 7]dec-2-il]-2-(3-metilfenoxi)-acetamida, 2-(3,5-dimetilfenoxi)-2-metil-?/-t ciclo[3.3.1.137]dec-2-il-propanamida, ?/-[(1 R,3S)-5-hidroxitriciclo[3.3.1.13 7]dec-2-il]-2-metil-2-(3-metilfenoxi)-propanamida, 3,4-dihidro-?/-[(1 R,3S)-5-hidroxitriciclo[3.3.1 .13'7]dec-2-il]-6-metil-2H-1 ,4-benzoxazin-2-carboxamida, ?/-[(1 R,3S)-5-hidroxitriciclo[3.3.1 .13 7]dec-2-il]-i2-(3-metoxifenoxi)-2-metil-propanamida, 2-(2-bromofenoxi)-?/-[(1 R,3S)-5-hidroxitriciclo[3.3.1.13 7]dec-2-il]-2-metil-propanamida, 2-(3,5-dimetoxifenoxi)-?/-[(1 R,3S)-5-hidroxitriciclo[3.3.1.13'7]dec-2-il]-2-metil-propanamida, 2-[3-(dímetilamino)fenox¡]-?/-[(1 R,3S)-5-hidroxitriciclo[3.3.1 .13'7]dec-2-íl]-2-metil-propanamida, 2 2--[[33--((aacceettiillaammiinnoo))ffeenoxi]-?/-[(1 R,3S)-5-hidroxitriciclo[3.3.1.137]dec-2-il]- 2-metil-propanamida, ? ?//--[[((11 RR,,33SS))--55--hhiiddrrooxxiittriciclo[3.3.1 J 3 7]dec-2-il]-2-metil-2-[3-(trifluorometil)-fenoxij-propanamida, 2-[(4-clorofenil)sulfínil]- /-[(1 R,3S)-5-hidroxitriciclo[3.3.1.13'7]dec-2-il]-2-metil-propanamida, 2-(4-Cloro-fenoxi)-?/-[(1 R,3S)-5-hidroxitriciclo[3.3.1.13 7]dec-2-il]-2-metil-propionamida, ?/-[(1 R,3S)-5-aminotriciclo[3.3.1.13'7]dec-2-il]-2-(2-cloro-fenoxi)-2-metil-propionamida, ?/-[(1 R,3S)-5-aminotriciclo[3.3.1.13'7]dec-2-il]-2-metil-2-(2-trifluorometil-fenoxi)-propionamida, ?/-[(1 R,3S)-5-aminotriciclo[3.3.1.13 7]dec-2-il]-2-(4-cloro-2-metil-fenoxi)-2- metil-propionamida, ?/-[(1 R,3S)-5-aminotriciclo[3.3.1.13 7]dec-2-il]-2-(4-cloro-fenoxi)-2-metil- propionamida, ?/-[( 1 R,3S)-5-aminotriciclo[3.3.1 .13'7]dec-2-il]-2-(2-cloro-5-trifluorometil-fenoxi)-2-metil-propionamida, l ?/-[(1 R,3S)-5-aminotriciclo[3.3.1 .13'7]dec-2-il]-2-metil-2-o-toliloxi-propionamida, N-[( 1 R,3S)-5-aminotriciclo[3.3.1.13 7]dec-2-il]-2-(2-cloro-4-metoxi-fenoxi)-2-metil-propionamida, ?/-[(1 R,3S)-5-aminotriciclo[3.3.1.13 7]dec-2-íl]-2-(4-fluoro-2-metoxi-fenoxi)-2-metil-propionamída, Ácido (3R,5S)-4-[2-(4-Cloro-2-metil-fenoxi)-2-metil-propionilamino]triciclo- [3.3.1 .13 7]decan-1 -carboxílico, 2-(4-Cloro-2-metil-fenoxi)-?/-[(1 R,3S)-5-(dimetilamino)sulfonilaminothciclo- [3.3.1 .13 7]dec-2-il]-2-metil-propionamida, 2-(4-Cloro-2-metil-fenoxi)-2-metil-?/-[(1 R,3S)-5-(3-metil-2-oxo-pirrolidin-1 -il)triciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il]]-propionamida, N-[(1 R,3S)-5-metanosulfonilaminotriciclo[3.3.1 .13,7]dec-2-il]-2-metil-2-(3-trifluoro-metil-fenoxi)-propionamida, N-[(1 R,3S)-5-(dimetilamino)sulfonilaminotriciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il]-2-metil- 2-(3-trifluorometil-fenoxi)-propionamida, N-[(1 R,3S)-5-Etanosulfonilaminothciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il]-2-metil-2-(3-trifluoro-metil-fenoxi)-propionamida, 2-(4-Cloro-2-metil-fenoxi)-N-[(1 R,3S)-5-metanósulfonilamino-triciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il]-2-metil-propionamída, 2-(3-Bromo-fenoxi)-N-[(1 R,3S)-5-metanosulfonilaminotriciclo[3.3.1.13,7]dec- 2-il]-2-metil-propionamida, 2-(4-Cloro-fenoxi)-N-[(1 R,3S)-5-metanosulfonilaminotriciclo[3.3.1 .13,7]dec- 2-il]-2-metil-propionamida, 2-(3-Bromo-fenoxi)-2-metil-N-[(1 R,3S)-5-(2-oxo-oxazolidin-3-il)triciclo- [3.3.1 .13,7]dec-2-il]]-propionamida.
En una modalidad aun más preferida, los compuestos de fórmula se seleccionan del grupo que consiste en: 2,3-d?h?dro-?/-[(1 R,3S)-5-h?drox?tr?c?clo[3 3 1 13 7]dec-2-?l]-1 ,4-benzod?ox?n-2-carboxam?da, ?/-[(1 R,3S)-5-h?drox?tr?c?clo[3 3 1 13 7]dec-2-?l]-2-met?l-2-(2-met?lfenox?)-propanamida, ?/-[(1 R,3S)-5-h?drox?tr?c?clo[3 3 1 13 7]dec-2-?l]-2-met?l-2-(4-met?lfenox?)-propanamida, 2-(3,5-d?met?lfenox?)-?/-[(1 R,3S)-5-h?drox?tr?c?clo[3 3 1 13 7]dec-2-?l]-2-metil-propanamida, ?/-[(1 R,3S)-5-h?drox?tr?c?clo[3 3 1 13 7]dec-2-?l]-3-met?l-2-benzofurancarboxamida, 3,4-d?h?dro- /-[(1 R,3S)-5-h?drox?tr?c?clo[3 3 1 13 7]dec-2-?l]-2H-1 -benzop?ran-2-carboxam?da, 2-(4-cloro-2-met?lfenox?)-?/-[(1 R,3S)-5-h?drox?tr?c?clo[3 3 1 13 7]dec-2-?l]- 2-met?l-propanam?da, 2-(4-Cloro-2-met?l-fenox?)-?/-[(1 R,3S)-5-metanosulfon?lam?no-tpc?clo[3 3 1 13 7]dec-2-?l]-2-met?l-prop?onam?da, 2-(4-Cloro-2-met?l-fenox?)-?/-[(1 R,3S)-5-(d?met?lam?no)sulfon?lam?no-ttrp?cc??cclloo[[33 33 11 1133 ~7]dec-2-?l]-2-met?l-prop?onam?da, 2 2--((44--CClloorroo--ffeenncox?)-?/-[(1 R,3S)-5-h?drox?tr?c?clo[3 3 1 13 7]dec-2-?l]-2-met?l-propionamida, ?/-[(1 R,3S)-5-(d?met?lam?no)sulfon?lam?notr?c?clo[3 3 1 13 7]dec-2-?l]-2-met?l-2-(3-tpfluoromet?l-fenox?)-prop?onam?da, ?/-[(1 R,3S)-5-metanosulfon?lam?notr?c?clo[3 3 1 13 7]dec-2-?l]-2-met?l-2- (3-tpfluoromet?l-fenox?)-prop?onam?da, ?/-[(1 R 3S)-5-am?notr?c?clo[3 3 1 13 7]dec-2-?l]-2-(2-cloro-fenox?)-2-met?l-propionamida, ?/-[(1 R,3S)-5-am?notr?c?clo[3 3 1 13 7]dec-2-?l]-2-met?l-2-(2-tpfluoromet?l-fenox?)-prop?onam?da, ?/-[(1 R,3S)-5-Etanosulfon?lam?notr?c?clo[3 3 1 13 7]dec-2-?l]-2-met?l-2-(3-tr?fluoromet?l-fenox?)-prop?onam?da, Ácido (3R,5S)-4-[2-(4-Cloro-2-met?l-fenox?)-2-met?l-prop?on?lam?no]-tr?c?clo[3 3 1 13 7]decan-1 -carbox?l?co, ?/-[(1 R,3S)-5-am?notr?c?clo[3 3 1 13 7]dec-2-?l]-2-(4-cloro-2-met?l-fenox?)- 2-met?l-prop?onam?da, 2-(4-Cloro-2-met?l-fenox?)-2-met?l-? -[(1 R,3S)-5-(3-met?l-2-oxo-p?rrol?d?n- 1 -?l)tr?c?clo[3 3 1 13 7]dec-2-?l]]-prop?onam?da, 2-(3-Bromo-fenox?)-2-met?l-?/-[(1 R,3S)-5-(2-oxo-oxazol?d?n-3-?l)-tr?c?clo[3 3 1 13 7]dec-2-?l]]-prop?onam?da, 2-(3-Bromo-fenox?)-?/-[(1 R,3S)-5-metanosulfon?lam?no-tr?c?clo[3 3 1 13 7]dec-2-?l]-2-met?l-prop?onam?da, o 2-(4-Cloro-fenox?)-?/-[(1 R,3S)-5- metanosulfon?lam?notpc?clo[3 3 1 13 7]dec-2-?l]-2-met?l-prop?onam?da En otro aspecto, la presente invención proporciona cualquiera de los grupos de compuestos mencionados para el ¡ uso como un medicamento. En particular, para el tratamiento o la prevención ¡de patologías asociadas con el exceso de formación de cortisol, tales como obesidad, diabetes, enfermedades cardiovasculares relacionadas con la obesidad, estrés y glaucoma. Por lo tanto, otro aspecto de la presente invención consiste en la provisión del uso de cualquiera de los grupos dé compuestos mencionados, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de patologías asociadas con el exceso de formación de cortisol, tales como obesidad, diabetes, enfermedades cardiovasculares relacionadas con la obesidad, estrés y glaucoma. La solicitud de Patente Internaciqnal PCT WO 2004/089416 provee los beneficios de una terapia de combinación que comprende la administración de un inhibidor de 11ß-HSD1 y unlagente antihipertensor, en el tratamiento, por ejemplo, de resistencia a la insulina, dislipidemia, obesidad e hipertensión, en particular, en el tratamiento de hipertensión Por lo tanto, un objetivo de la presente invención es proporcionar cualquiera de los grupos de compuestos mencionados, en una terapia de combinación con un agente antihipertensor, tal como alprenolol, atenolol, timolol, pindolol, propanolol, metoprolol, bisoprolofumerato, esmolol, acebütelol, acebutolol, betaxolol, celiprolol, nebivolol, tertatolol, oxprenolol, amusqlalul, carvedilol, labetalol, S- atenolol, OPC-1085, quinapril, lisinopril, enalapril, captopril, benzepril, perindopril, trandolapril, fosinopril, ramipril, cilazapril, delapril, imidapril, moexipril, espirapril, temocapril, zofenopril, S-5590, fasidotril, Hoechst-Marion Roussel: 100240 (EP00481522), omapatrilat, gemopatrilat y GW-66051 1 , nifedipina, felodipina, nicardipina, isradipina, nimódipina, diltiazem, amlodipina, nitrendipina, verapamil, lacidipína, lercanidipina, aranidipina, cilnidipina, clevidipína, azeinidipina, bamidipina, efonodipina, iasidipina, iemildipina, iercanidipina, manidipina, nilvadipina, pranidipina, fumidípina, doxazosín, urapidil, prazosín, terazosín, bunazosin y OPC-28326, bendroflumetazida, clorotalidona, hidroclorotiazida y clopamida, bumetanida, furosemida, torasemida, amilorida, espironolactona, ABT-546', ambrisetán, atrasentán, SB-234551 , CI-1034, S-0139, YM-598, bosentán; J-104133, aliskirén, OPC-21268, tolvaptán, SR-121463, OPC-31260, Nesiritide, irbesartán, candesartancilexetil, losartán, valsarían, telmisartán, eprosartán, candesartán, CL- 329167, eprosartán, iosartán, olmesartán, pratosartán, TA-606, YM-358, fenoldopam, ketanserín, naftopidil, N-0861 , FK-352, KT2-962, ecadotril, LP-805, MYD-37, nolomirol, omacor, treprostinil, beraprost, ecraprost, PST-2238, KR-30450, PMD-31 17, Indapamides, CGRP-unigén, estimulantes de guanilato ciclasa, hidralazines, metidopa, docarpamina, moxonidina, CoAprovel y MondoBiotech-811. En dicho aspecto de la invención, se provee una composición farmacéutica que comprende la combinación de un inhibidor de 1 1 ß-HSD1 de la presente invención y un agente antihipertensor. La solicitud de Patente Internacional PCT WO 2004/089415 provee los beneficios de una terapia de combinación que comprende la administración de un inhibidor de 1 1 ß-HSD1 y un agonista del receptor glucocorticoesteroideo, para la reducción de los efectos colaterales indeseables como consecuencia de la terapia con agonista del receptor glucocorticoesteroideo, y para el tratamiento de algunas formas de cáncer, enfermedades y trastornos que manifiestan inflamación. En particular, para la reducción de los efectos adversos de la terapia con agonista del receptor glucocorticoesteroideo, en indicaciones de enfermedad de Cushing, síndrome de Cushing, enfermedades alérgicas-inflamatorias; efectos adversos del tratamiento con agonista del receptor glucocorticoesteroideo, de trastornos del sistema respiratorio; efectos adversos del tratamiento con agonista del receptor glucocorticoesteroideo, de la enfermedad inflamatoria intestinal; efectos adversos del tratamiento con agonista del receptor glucocorticoesteroideo, de trastornos del sistema inmunológico, del tejido conectivo y de las articulaciones; efectos adversos del tratamiento con agonista del receptor glucocorticoesteroideo, de enfermedades endocrinológicas; efectos adversos del tratamiento con agonista del receptor glucocorticoesteroideo, de enfermedades hematológicas; efectos adversos del tratamiento con agonista del receptor glucocorticoesteroideo, de cáncer, náuseas inducidas por la quimioterapia; efectos adversos del tratamiento con agonista del receptor glucocorticoesteroideo, de enfermedades musculares y de la articulación neuromuscular; efectos adversos del tratamiento con agonista del receptor glucocorticoesteroideo, én el contexto de la cirugía; trasplantes; efectos adversos del tratamiento con agonista del receptor glucocorticoesteroideo, de abscesos cerebrales, náuseas/vómitos, infecciones, hipercalciemia, hiperplasia suprarrenal, hepatitis autoinmunitapa, enfermedades de la medula espinal, aneurismas sacciformes Ejemplos de las indicaciones donde puede ser beneficiosa una combinación de un compuesto 1 1 ß-HSD1 de la presente invención con un agonista del receptor glucocorticoesteroideo son enfermedad de Cushing, síndrome de Cushing, asma, dermatitis atópica, fibrosis quística, enfisema, bronquitis, hipersensibihdad, neumonía, neumonías eosinófilas, fibrosis pulmonar, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, artritis reactiva, artritis reumatoidea, síndrome de Sjogren, lupus entematoso diseminado, nefritis por lupus, púrpura de Henoch-Schnlein, granulomatosis de Wegener, arteptis de células gigantes, esclerosis diseminada, vasculitis, sarcoidosis, dermatomiositis-polimiositis, pénfigo vulgar, hipertiroidismo, hipoaldosteronismo, hipotuitapsmo, anemia hemolítica, trombocitopenia, hemoglobinuna paroxística nocturna, compresión neoplásica de la médula espinal, tumores cerebrales, leucemia hnfoblástica aguda, enfermedad de Hodgkín, náuseas inducidas por la quimioterapia, miastenia grave, miopatías hereditarias, distrofia muscular de Duchenne, traumatismo, estrés posquirúrgico, estrés quirúrgico, trasplante renal, trasplante hepático, trasplante pulmonar, trasplante de islotes pancreáticos, trasplante de células madre sanguíneas, trasplante de médula ósea, trasplante de corazón, trasplante de glándula suprarrenal, trasplante de tráquea, trasplante intestinal, trasplante de cornea, injerto de piel, queratoplastia, implante cpstaliniano, absceso cerebral, nauseas/vómitos, infecciones, hipercalciemia, hiperplasia corticoadrenal, hepatitis autoinmunitaria, enfermedades de la médula espinal y aneurismas sacciformes. Por lo tanto, un objetivo de la presente invención es proveer cualquiera de los grupos de compuestos mencionados, en una terapia de combinación con un agonista del receptor gluóocorticoesteroideo, como así también, formulaciones farmacéuticas que comprenden dicha combinación de un compuesto de la presente invención con un agonista del receptor glucocorticoesteroideo. El agonista del receptor glucocorticoesteroideo, por ejemplo, se selecciona del grupo que consiste en: betametasona, dexametasona, hidrocortisona, metilprednisolona, prednisolona, prednisona, beclometasona, butixicort, clobetasol, flunisolida, flucatisona (y análogos), mometasona, triamcinolonacetonida, triamcinolonhexacetonida GW-685698, NXC-1015, NXC-1020, NXC-1021 , NS-126, P-41 12, P-41 14, RU-24858 y serie T-25. Los derivados de ?/-2-adamantil-2-fenoxi-acetamida de la presente invención, de aquí en adelante denominados los "compuestos de fórmula (I')", se preparan en general por medio' del tratamiento del haluro de alquilo (II) apropiado con el alcohol de fórmula (lll), en condiciones conocidas en la técnica (Esquema 1 ). Esta reacción habitualmente se lleva a cabo mezclando el haluro y el fenol directamente con KOH sólido en Me2SO, o con HgO y HBF4 en CH2CI2. Alternativamente, como se describe en los ejemplos que siguen, el aróxido reactivo se obtiene directamente en la mezcla de reacción, mezclando el haluro y el fenol en un solvente apropiado, tal como dioxano, en presencia de hidruro de sodio. La temperatura de la reacción y el tiempo de reacción pueden alterarse conforme al material inicial o los reactivos, si bien, en general, la reacción se realiza durante la noche, a una temperatura en la escala de 60°C-120°C, típicamente, 90°C.
ESQUEMA 1 donde R1, R2, R3, R4, R5 se definen como para los compuestos de fórmula (I) anteriores, y donde X representa un átomo de halo, en particular, cloro o bromo. El haluro de alquilo apropiado de fórmula (II) mencionado en general se puede preparar mediante la condensación de 2-adamantil-amina (IV) con el ácido carboxílico adecuado (V), en 'presencia de un reactivo de acoplamiento, tal como ?/,?/'-diciclohexilcárbodiimida (DCC), N,N'- carbonildiimidazol (CDl), POCI3, TiCI4, fluoruro de cloruro de azufre (SO2CIF) o 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCl), en presencia o en ausencia de hidroxibenzotriazol (HOBt) (Esquema 2). La reacción se realiza típicamente agitando la mezcla de reacción durante algunas horas (2-8 horas), a temperatura ambiente.
ESQUEMA 2 I donde R1, R2 y R5 se definen como para los compuestos de i fórmula (I) anteriores, y X representa un átomo de halo, en particular, cloro o bromo. ! En forma análoga a la preparación de los derivados de ?/-2- adamantil-2-fenoxi-acetamida de la presente invención (I'), aquellos i fi compuestos donde Z representa S, SO, SO2 o NR se preparan mediante la i reacción del haluro de alquilo de fórmula (II) con el correspondiente ion de i ácido bencenosulfínico, benzotiol, o benzamina, usando procedimientos conocidos en la técnica, por ejemplo, como se describe en Advanced Organic Chemistry, Jerry March, John Wiley & Sons, Inc., tercera edición, New York, Sección O 38, pp 360-361 , Sección O 42, p 363 y Sección O 45, pp 364-365, respectivamente Los derivados de adamantil-amida bicíchcos de formula (I") se pueden preparar mediante cualquiera de los varios procesos de síntesis convencionales utilizados por los expertos eh la técnica de la química orgánica, y descritos, por ejemplo, en Introduction to organic chemistry, Streitweiser and Heathcock, Macmillan Publíshing Co , Inc , segunda edición, I New York, Sección 24 7 (parte A), pp 753-756 En general, las amidas se pueden preparar por medio de una adición nucleófila catalizada con base, entre el ácido carboxílico apropiado (VI) y los derivados de amino-adamantilo de fórmula (Vil) (Esquema 3), o por medio de una reacción de sustitución nucleófila, donde la amina apropiada reacciona con el correspondiente haluro de acilo (Esquema 4), anhídrido o éster, a fin de ograr la amida necesaria En el acoplamiento de los ácidos con las aminas (como en el Esquema 2 anterior), se usan reactivos de acoplamiento convencionales, por ejemplo, A/,?/'-d?c?clohex?lcarbod??m?da (DCC), /y,/V'-carbon?ld??m?dazol (CDl), POCI3, T?CI4, fluoruro de cloruro de azufre (SO2CIF) o 1 -(3-d?met?lam?noprop?l)- 3-et?lcarbod??m?da (EDCl), en presencia o ausencia de hidroxibenzotnazol (HOBt) En general, la adición de los ácidos carboxílicos de formula (VI) al derivado de amino-adamantilo de fórmula (Vll),? en condiciones de reacción catalizada con base, logra la formación de la sal de amina, que se encuentra en equilibrio con su base y ácido débil A fin de forzar el equilibrio para la formación de la amida de fórmula (I"), se agrega un agente deshidrogenante, tal como carbodiimida, por ejemplo, DCC y CDl, a la mezcla de reacción.
ESQUEMA 3 (l") donde R2, R3, R4 y R5 se definen como para los compuestos de fórmula (I). En una modalidad alternativa, los ácidos carboxílicos se convierten en los correspondientes haluros mediante la reacción, por ejemplo, con cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo. Posteriormente, dicho haluro de acilo (VIII) se agrega a los derivados de amino-adamantilo de fórmula (Vil) a fin de obtener la amida de fórmula (I"), utilizando procedimientos de reacción conocidos en la técnica tales como el método de Schotten-Baumann.
ESQUEMA 4 O") Los ácidos carboxílicos de fórmula (VI) se pueden obtener sin dificultad, por ejemplo, en el mercado, de Aldrich Chemicals; o en el caso de no ser adquiribles en el mercado, se pueden preparar con facilidad a partir de precursores disponibles, usando transformaciones directas bien conocidas por el experto en la técnica de la química orgánica. Para aquellos compuestos de fórmula (I) donde Z representa O, y R3 combinado con R2 representan el radical bivalente de la fórmula (a) o (b), los ácidos carboxílicos bicíclicos de fórmula (VI) se preparan mediante el acoplamiento de 1 ,2-dihidroxi o 1 ,2-amino-hidroxi-benzo-derivados aromáticos de fórmula (IX) con 2,3-dibromo-etil-propionató, en acetona en ebullición.
Posteriormente, una hidrólisis básica o acida dß jlos esteres (X) obtenidos de ese modo logra los intermediarios de ácido carboxílico bicíclicos de fórmula (VI). I ESQUEMA 5 (VI I) donde R' representa hidroxi o amino, y donde R2, R3 y R4 se definen como para los compuestos de fórmula (\).
En forma análoga a lo anterior, aquellos compuestos de la 1 7 ¡ presente invención donde tanto R como R representan metilo, de aquí en i adelante, denominados los compuestos de fórmula (I"'), se pueden preparar de conformidad con el Esquema 6. En una prime¡ra etapa, se hace reaccionar éster etílico de ácido 2-bromo-2-metilpropanoico [CAS Nro. 600-00-0] con el i correspondiente ion de ácido bencenosulfínicó, benzotiol, o benzamina, j usando procedimientos conocidos en la técnica, por ejemplo, como se describe en Advanced Organic Chemistry, Jerryj March, John Wiley & Sons, Inc., tercera edición, New York, Sección 0.38, pp. 360-361 ; Sección 0.42, p. 363 y Sección 0.45, pp. 364-365, respectivamente. Posteriormente, el ! acoplamiento del intermediario (XI) obtenido de ese modo, con el aminoadamantilo (Vil) apropiado, usando Reactivos de acoplamiento convencionales tales como ?/,?/'-diciclohexil?arbodiimida (DCC), N;N'- carbonildiimidazol (CDl), POCI3, TiCI4, fluoruro dé cloruro de azufre (SO2CIF) o 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCl), en presencia o ausencia ¡ de hidroxibenzotriazol (HOBt), logra los compuestos de fórmula (I"').
ESQUEMA 6 ! (VII) donde Z, R3, R4 y R5 se definen como para los compuestos de fórmula (I) anterior. ' i Como se proporciona en más detalle en la sección experimental I de esta solicitud, la mayoría de las alternativas de R se obtuvieron mediante la conversión del hidroxilo de fórmula generaí I"", usando reacciones de conversión conocidas en la técnica, como se representa esquemáticamente en el esquema que sigue. Conforme a esta solicitud: - R se refiere a alquilo de C?.4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes amino, hídroxi, Het3 o halo, donde Het3 se define como para los compuestos de fórmula (I) anterior; - R25, R26 y R27 representan, cada uno de manera independiente, hidrógeno, halo o alquilo de d-4, donde dicho alquilo de C1. está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halo, alquiloxicarbonilo de C?_4, NR 9R20 y Het2, donde R19, R20 y Het2 se definen como para los compuestos de fórmula (I) anterior; - R23 y R29 representan, cada uñó de manera independiente, hidrógeno o alquilo de C?_4; ' - R30 representa hidrógeno o alquilo de C?.4, donde dicho alquilo de C1-4 está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halo, alquiloxicarbonilo de C1-4J, NR19R20 y Het2, donde R19, I R20 y Het2 se definen como para los compuestos de fórmula (I) anterior; i - R31 representa alquilo de C1-6, donde dicho alquilo de C1-6 está | opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halo, alquiloxicarbonilo de d-4, NR19R20 y Het2, donde R19, R20 y Het2 se definen como para los compuestos de fórmula (I) anterior; y - Z, R1, R2, R3, R4, R13, R 4, n, o y R' se definen como para los compuestos de fórmula (I) anterior.
HCOOH O •" ' r Otros ejemplos para la síntesis de compuestos de fórmula (I) usando cualquiera de los métodos de síntesis mencionados se proveen en la sección experimental a continuación. Cuando se desee o sea necesario, puede efectuarse cualquiera de una o más de las siguientes etapas adicionales, en cualquier orden: (i) eliminación de cualquier grupo o grupos protectores remanentes; (¡i) conversión de un compuesto de fórmula (I), o de una de sus formas protegidas, en otro compuesto de fórmula (I), o una de sus formas protegidas; (iii) conversión de un compuesto de fórmula (I), o de una de sus formas protegidas, en un ?/-óxido, una sal, una amina cuaternaria o un solvato de un compuesto de fórmula (I), o una de sus formas protegidas; (iv) conversión de un ?/-óxido, una ,sal, una amina cuaternaria o un solvato de un compuesto de fórmula (I), o de una de sus formas protegidas, en un compuesto de fórmula (I), o una de sus formas protegidas; (v) conversión de un ?/-óx¡do, una sal, una amina cuaternaria o un solvato de un compuesto de fórmula (I), o de una de sus formas protegidas, en otro ?/-óxido, sal de adición farmacéuticamente aceptable, amina cuaternaria o solvato de un compuesto de fórmula (I), o una de sus formas protegidas; (vi) cuando el compuesto de fórmula (I) se obtiene como una mezcla de enantiómeros (R) y (S), la resolución; de la mezcla para obtener el enantiómero deseado. Los expertos en la técnica apreciarán que en los procedimientos descritos con anterioridad, puede ser necesario bloquear los grupos funcionales de los compuestos intermediarios, con grupos protectores. Los grupos funcionales que se desea proteger comprenden hidroxi, amino y ácido carboxílico. Los grupos protectores adecuados para hidroxi abarcan grupos trialquilsililo (por ejemplo, ter-butildimetilsililo, ter-butildifenilsililo, o trimetilsililo), bencilo y tetrahidropiranilo. Los grupos protectores adecuados para amino incluyen ter-butiloxicarbonilo o benciloxicarbonilo. Los grupos protectores adecuados para ácido carboxílico incluyen alquilo de C(1.6) o esteres de bencilo. La protección y desprotección de grupos funcionales puede tener lugar antes o después de una etapa de reacción. El uso de grupos protectores se describe por completo en Protective Groups in Organic Synthesis, 2da. edición, T. W. Greene y P. G. M. Wutz, Wiley Interscience (1991 ). Adicionalmente, los átomos de N én los compuestos de fórmula (I) se pueden metilar por medio de métodos conocidos en la técnica, usando CH3-I en un solvente adecuado, tal como 2-propanona, tetrahidrofurano o dimetilformamida.
Los compuestos de fórmula (I) también se pueden convertir entre sí, siguiendo procedimientos conocidos en la técnica para la transformación de grupos funcionales; algunos ejemplos de estos se mencionan anteriormente. Los compuestos de fórmula (I) se pueden convertir además en las correspondientes formas de ?/-óxido, siguiendo procedimientos conocidos en la técnica para la conversión de un nitrógeno1 trivalente en su forma de N-óxido. Dicha reacción de ?/-oxidación en general se puede llevar a cabo haciendo reaccionar el material inicial de fórmula (I) con 3-fenil-2-(fenilsulfonil)oxaziridina, o con un peróxido orgánico o inorgánico apropiado. Los peróxidos inorgánicos apropiados comprenden, por ejemplo, peróxido de hidrógeno; peróxidos metálicos alcalinos o metálicos alcalinotérreos, por ejemplo, peróxido de sodio, peróxido de potasio; los peróxidos orgánicos apropiados pueden comprender peroxi ácidos tales como ácido bencenocarboperoxoico o ácido bencenocarboperoxoico halo-sustituido, por ejemplo, ácido 3-clorobencenocarboperoxoico; ácidos peroxoalcanoicos, por ejemplo, ácido peroxoacético; alquilhidroperóxidos, por ejemplo, hidroperóxido de fer-butilo. Los solventes adecuados son, por ejemplo, agua; alcanoles inferiores, por ejemplo, etanol y similares; hidrocarburos, tales como tolueno; cetonas, por ejemplo, 2-butanona; hidrocarburos halogenados, por ejemplo, diclorometano; y mezclas de dichos solventes. Las formas estereoquímicamente isómeras puras de los compuestos de fórmula (I) se pueden obtener aplicando procedimientos conocidos en la técnica. Los diastereómeros se pueden separar por métodos físicos tales como cristalización selectiva y técnicas cromatográficas, por ejemplo, distribución en contracorriente, cromatografia líquida y similares. j Algunos de los compuestos de fórmula (I) y algunos de los intermediarios de la presente invención pueden contener un átomo de carbono asimétrico. Las formas estereoquímicamente isómeras puras de dichos compuestos y dichos intermediarios se pueden obtener aplicando procedimientos conocidos en la técnica. Por ejemplo, los diastereoisómeros se pueden separar por métodos físicos tales como cristalización selectiva o técnicas cromatográficas, por ejemplo, distribución en contracorriente, cromatografía líquida y métodos similares. Los enantiómeros se pueden obtener a partir de mezclas racémicas, primero convirtiendo dichas mezclas racémicas con agentes de resolución adecuados, tales como ácidos quirales, en mezclas de sales diastereómeras o compuestos; luego, separando físicamente dichas mezclas de sales diasteréómeras o compuestos, por ejemplo, por cristalización selectiva o técnicas cromatográficas tales como cromatografía líquida y métodos similares, y finalmente, convirtiendo dichos compuestos o sales diastereómeras separados en los correspondientes enantiómeros. Las formas estereoquímicamente isómeras puras también se pueden obtener a partir de las formas estereoquímicamente isómeras puras de los intermediarios y materiales iniciales apropiados, siempre que las reacciones que intervienen se produzcan de manera estereoespecífica.
Una manera alternativa de separar las formas enantiómeras de los compuestos de fórmula (I) e intermediarios supone la cromatografía líquida, en particular, la cromatografia líquida usando una fase estacionaria quiral. Algunos de los intermediarios y materiales iniciales utilizados en los procedimientos de reacción mencionados con anterioridad son compuestos conocidos, y pueden obtenerse comercialmente o se pueden preparar de acuerdo con procedimientos conocidos en la técnica. Los compuestos de la presente invención son útiles porque poseen propiedades farmacológicas. Por lo tanto, se pueden usar como medicamentos, en particular, para tratar patologías asociadas con la excesiva formación de cortisol, esto es, trastornos donde se desea un menor nivel de glucocorticoesteroides activos, tales como el sindrome metabólico, diabetes tipo 2, alterada tolerancia a la glucosa (IGT), alterada glucosa prandial (IFG), dislipidemia, hipertensión, obesidad, diabetes, enfermedades cardiovasculares relacionadas con la obesidad, arterioesclerosis, ateroesclerosis, miopatía, osteoporosis, trastornos neurodegenerativos y psiquiátricos, trastornos relacionados con el estrés y glaucoma; en particular, para el tratamiento de patologías tales como obesidad, diabetes, diabetes tipo 2, enfermedades cardiovasculares relacionadas con la obesidad, estrés y glaucoma. Como se describe en la sección experimental a continuación, el efecto inhibitorio de los presentes compuestos sobre la actividad de la 11 ß- HSD1 -reductasa (conversión de cortisona en cortisol) se ha demostrado in 'íro, en un ensayo enzimático usando la enzima 11ß-HSD1 recombinante, midiendo la conversión de cortisona en cortisol usando métodos de purificación y cuantificación de HPLC. Además se demostró in vitro la inhibición de 11 ß-HSD1 -reductasa en un ensayo a base de células, que comprendía el contacto de las células, que expresaban 11 ß-HSD1 , con los compuestos por ser ensayados, y la evaluación del efecto de dichos compuestos sobre la formación de cortisol en el medio celular de estas células. Las células preferentemente empleadas (en un ensayo de la presente invención se seleccionan del grupo que consiste en células fibroblastos 3T3-L1 de ratón, células HepG2, células de riñon dé cerdo, en particular, células LCC-PK1 y hepatocitos de rata. Por lo tanto, la presente invención provee los compuestos de fórmula (I) y sus ?/-óxidos, sales de adición, aminas cuaternarias y formas estereoquímicamente isómeras, farmacéuticamente aceptables, para el uso en tratamientos; en particular, en el tratamiento de patologías asociadas con I la excesiva formación de cortisol, esto es, trastornos donde se desea un menor nivel de glucocorticoesteroides activos, tales como el síndrome metabólico, diabetes tipo 2, alterada tolerancia a la glucosa (IGT), alterada glucosa prandial (IFG), dislipidemia, hipertensión, obesidad, diabetes, enfermedades cardiovasculares relacionadas con la obesidad, arterioesclerosis, ateroesclerosis, miopatía, osteoporosis, trastornos neurodegenerativos y psiquiátricos, trastornos relacionados con el estrés y glaucoma; más en particular, para el tratamiento de patologías tales como obesidad, diabetes, diabetes tipo 2, enfermedades cardiovasculares relacionadas con la obesidad, estrés y glaucoma; aun más en particular, en el tratamiento o prevención de patologías asociadas con el exceso de formación de cortisol, tales como obesidad, diabetes, enfermedades cardiovasculares relacionadas con la obesidad y glaucoma. En vista de la utilidad de los compuestos de acuerdo con la invención, se provee un método para el tratamiento de un animal, por ejemplo, un mamífero, tal como seres humanos, que sufre de una patología asociada con la excesiva formación de cortisol, que comprende la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con la presente invención. Dicho método comprende la administración generalizada o tópica de una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo coh la invención, a animales de sangre caliente, entre ellos, seres humanos. Por lo tanto, un objetivo de la presente invención es proveer un compuesto de acuerdo con la presente invención, para uso como un medicamento. En particular, el uso del compuesto de acuerdo con la presente invención en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de patologías asociadas con la excesiva formación de cortisol, tales como el síndrome metabólico, diabetes tipo 2, alterada tolerancia a la glucosa (IGT), alterada glucosa prandial (IFG), dislipidemia, hipertensión, obesidad, diabetes, enfermedades cardiovasculares relacionadas con la obesidad, arterioesclerosis, ateroesclerosis, miopatía, osteoporosis, trastornos neurodegenerativos y psiquiátricos, trastornos relacionados con el estrés y glaucoma; en particular, obesidad, diabetes, enfermedades cardiovasculares relacionadas con la obesidad, estrés y glaucoma. La cantidad de un compuesto dé acuerdo con la presente invención, también referido en la presente solicitud como el ingrediente activo, para lograr el efecto terapéutico naturalmente variará según el compuesto particular, la vía de administración, la edad y condición física del receptor y el trastorno o enfermedad particular tratado. Una , dosis diaria adecuada sería desde 0.001 mg/kg hasta 500 mg/kg de peso corporal, en particular, desde 0.005 mg/kg hasta 100 mg/kg de peso corporal. Un método de tratamiento también puede incluir la administración del ingrediente activo en un régimen de entre una y cuatro ingestas por día. Si bien es posible administrar el ingrediente activo solo, es preferible presentarlo como una composición farmacéutica. Por lo tanto, la presente ¡nvención además provee una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la presente invención, junto con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable. El portador o diluyente debe ser "aceptable", en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la composición, y de no ser nocivo para sus receptores. Las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden preparar por cualquier método conocido en la técnica de la farmacia, por ejemplo, usando métodos tales como los descritos en Gennaro y col., Remington's Pharmace?tical Sciences (18.a ed., Mack Publishing Company, 1990; ver especialmente Sección 8: "Preparaciones farmacéuticas y su ela articular, en combina en donde el portador puede adoptar una amplia variedad dé formas, según la forma de preparación deseada para administración. Estas composiciones farmacéuticas se presentan de modo conveniente en una fojrma de dosificación unitaria adecuada, preferentemente, para administración generalizada, tal como administración oral, percutánea, o parenteral; o administración tópica, tal como por inhalación, rocío nasal, gotas oculares o por medio de una crema, un gel, champú o similares. Por ejemplo, en la preparación de las composiciones en forma de dosificación oral, puede emplearse cualquiera de los medios farmacéuticos habituales, tales como agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de preparaciones líquidas orales tales como suspensiones, jarabes, elíxires y soluciones; o portadores sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes y similares, en el caso de polvos, pastillas, cápsulas y comprimidos. Debido a su facilidad de administración, los comprimidos y¡ las cápsulas representan las formas de dosificación unitarias orales más convenientes, en cuyo caso se i emplearán, naturalmente, los portadores farmacéuticos sólidos. Para composiciones parenterales, el portador en general comprenderá agua estéril, por lo menos en gran parte, si bien pueden incluirse otros ingredientes, por ejemplo, para auxiliar en la solubilidad. Se pueden preparar soluciones inyectables, por ejemplo, en las cuales el portador comprende solución salina, solución de glucosa o una mezcla de solución salina y de glucosa. Se pueden preparar también suspensiones inyectables, en cuyo caso se pueden emplear portadores líquidos apropiados, agentes de suspensión y similares. En las composiciones adecuadas para administración percutánea, el portador en forma opcional comprende un agente mejorador de la penetración o un agente humectante adecuado, opcionalmente combinado con aditivos apropiados de cualquier naturaleza en proporciones menores; estos aditivos no producen ningún efecto nocivo significativo sobre la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la administración a la piel, o pueden ser útiles para preparar las composiciones deseadas. Estas composiciones se pueden administrar de varias maneras, por ejemplo, como un parche transdérmico, como un producto para aplicación local, o como un ungüento. Como composiciones apropiadas para aplicación tópica, pueden citarse todas las composiciones habitualmente empleadas para la administración tópica de fármacos, por ejemplo, cremas, geles, vendajes, champús, tinturas, pastas, ungüentos, bálsamos, polvos y similares. La aplicación de dichas composiciones puede ser mediante aerosol, por ejemplo, con un propulsor tal como nitrógeno, dióxido de carbono, un freón; o sin un propulsor, tal como con un rocío de bomba, gotas, lociones o un semisólido tal como una composición espesada que puede aplicarse mediante una limpieza. En particular, se utilizarán convenientemente las composiciones semisólidas tales como bálsamos, cremas, geles, ungüentos y similares.
Es especialmente conveniente formular las composiciones farmacéuticas antes mencionadas en forma de dosificación unitaria, para facilidad de administración y uniformidad de lá dosificación La forma de dosificación unitaria, como se utiliza en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones, se refiere a unidades físicamente separadas adecuadas como dosificaciones unitarias, en donde cada unidad contiene una cantidad predeterminada de ingrediente activo, calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en conjunto con el portador farmacéutico necesario. Ejemplos de dichas formas de dosificación unitarias comprenden comprimidos (entre ellos, comprimidos ranurados o recubiertos), cápsulas, pastillas, envases de polvo, obleas, suspensiones o soluciones inyectables, cucharillas de café, cucharadas y similares, y sus múltiples segregados. A fin de mejorar la solubilidad o la estabilidad de los compuestos de fórmula (I) en las composiciones farmacéuticas, puede ser conveniente emplear a-, ß- o ?-ciclodexthnas o sus derivados. Además, los cosolventes, tales como alcoholes, pueden mejorar la solubilidad o la estabilidad de los compuestos de fórmula (I) en las composiciones farmacéuticas. En la preparación de composiciones acuosas, las sales de adición de los presentes compuestos naturalmente son más adecuadas debido a su mayor solubilidad en agua.
Sección experimental En los procedimientos que se describen a continuación, se emplearon las siguientes abreviaturas: "DIPE" representa éter diisopropílico; "EtOAc" representa acetato de etilo; "DMF" representa ?/,?/-dimetilformamida; "TEA" representa ?/,?/-dietiletanamina; "DMAP" representa ?/,?/-dimetil-4-piridinamina; "EDCl" representa 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbod¡imida; "HOBt" representa hidroxibenzotriazol; "NMM" representa 4-metilmorfolina; "DIPCDI" representa ?/,?/-diisopropil-carbodiimida y "DIPEA" representa N,N-diisopropiletilamina. Extrelut™ es un producto de Merck KgaA (Darmstadt, Alemania), y es una columna corta que comprende tierra de diatomeas. Supelco es una columna de cromatografía líquida de gel de sílice previamente llenada. Para algunos productos químicos, se utilizó la fórmula química; por ejemplo, CH2CI2, para diclorometano; CH3OH, para metanol; HCl, para ácido clorhídrico; H2SO-1 para ácido sulfúrico; y NaHCO3, para carbonato ácido de sodio.
A Preparación de los intermediarios EJEMPLO A.1 Preparación de intermediario 1 Se agito 4-cloro-2-met?lfenol (1570-64-5] (0 0049 moles) en dioxano (15 ml) Se agregó hidruro de sodio (0 0049 moles), y la mezcla se agitó durante 30 minutos Se agregó éster 1 , 1 -d?met?letíl?co de ácido 2-bromo-2-met?lpropano?co [23877-12-5] (0 005 moles), y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a 60°C Se agregó agua (5 ml), la mezcla se lavó con diclorometano Se separaron las capas, la capa acuosa se acidifico con HCl, luego se extrajo con diclorometano La capa orgánica separada se lavo, se filtró a través de Extrelut, y el filtrado se evaporó El residuo se purificó por medio de gel de sílice (Supelco) en un filtro de vidrio (eluyente CH2CI ) Las fracciones de producto se recogieron, y el solvente se evaporo, a fin de lograr 0 145 g de intermediario 1 EJEMPLO A.2 Preparación de intermediario 2 I Una mezcla de ácido 2-bromo-2-metil-propanoico [2052-01-9] (0.01 moles), monoclorhidrato de ?/'-(etilcarbonimídoil)-?/,?/-dimetil-1 ,3-propanodiamina, [25952-53-8] (0.011 moles) ' y 1-hidroxi-1 /-/-benzotriazol (0.011 moles) en diclorometano (50 ml) se agitó durante 30 minutos a I temperatura ambiente; luego, se agregó ?/,?/-dietiletanamina (0.03 moles), y i luego, clorhidrato de tric?clo[3.3.1.13 7]decan-2¡-amina [10523-68-9] (0.013 moles). La mezcla de reacción se agitó durante 5 horas a temperatura ambiente, y luego se lavó con una solución de ácido cítrico al 15%, con una solución de NaHCO3 al 5%, con agua y con salmuera. Después del secado, el solvente se evaporó a fin de obtener 2.5 g de intermediario 2.
EJEMPLO A.3 intermediario 4 Se agregó éster etílico de ácido 2,3-dibromopropanoico (0.05 moles) a una suspensión de 2-aminofenol (0.046 moles) y carbonato de potasio (0.135 moles) en 2-propanona (250 ml), y la mezcla de reacción se agitó y se sometió a reflujo durante el fin de semana. La mezcla se filtró, y el filtrado se evaporó a fin de lograr una mezcla de intermediario 3 [22244-22-0] e intermediario 4 [177202-60-7]. b) Preparación de intermediario 5 Se agregaron carbonato de potasio (0.03 moles) y yodometano (0.03 moles) a una solución de una mezcla de intermediario 3 e intermediario 4 (0.01 moles) en 2-propanona. La mezcla de reacción se agitó y se sometió a reflujo durante la noche. El precipitado resultante se separó por filtración, se lavó con 2-propanona, y el filtrado se evaporó. El residuo obtenido (3.2 g) se disolvió en 2-propanol (50 ml) y en DIPE (50 ml). Luego, se lavó la solución con agua y con salmuera y se concentró nuevamente, para lograr 1.9 g de intermediario 5 [54442-28-3]. c) Preparación de intermediario 6 Una solución de intermediario 5 [54442-28-3] (0.0086 moles) en ácido clorhídrico y 2-propanol se agitó y se sometió a reflujo durante 3 horas. Luego, la mezcla de reacción se enfrió y se diluyó con agua helada. Se agregó hidróxido de potasio hasta pH 8, y la mezcla se extrajo con EtOAc y con diclorometano. La capa acuosa se acidificó con HCl y se extrajo con diclorometano. Los extractos se combinaron, se lavaron con salmuera y se concentraron, para obtener el intermediario 6 [212578-38-6].
EJEMPLO A.4 a) Preparación de intermediario 7 Se disolvió 5-(fen¡lmetoxi)-triciclo[3.3.1.13'7]decanona [167856- 60-2] (1.5 g) en etanol (25 ml). Se agregó clorhidrato de hidroxilamina (0.9 g), y luego, KOH 2 N (10 ml). La mezcla se agitó durante la noche. Se eliminaron los volátiles por evaporación, y el residuo se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO4) y se evaporó, para obtener 1.4 g de intermediario 7. 0 ml), se agregó níquel Raney (0.5 g), y la mezcla se hidrogenó a 14°C. La mezcla se filtró y se evaporó, para obtener 1.3 g de intermediario 8 como una mezcla 1 a 1 de sus isómeros cis y trans.
B. Preparación de los compuestos EJEMPLO B.1 Preparación de compuesto 1 Se agregó 1-hidroxi-1 /-/-benzotria|zol (0.0007 moles) a una solución de intermediario 1 (0.0006 moles) en diclorometano (10 ml) y DMF (5 ml), y la mezcla se agitó durante 10 minutos. Luego, se agregó monohidrato de ?/'-(etilcarbonimidoil)-?/,?/-dimetil-1 ,3-propanocliamina [25952-53-8] (0.0007 moles), y la mezcla se agitó un lapso de 20 minutos. Después de la adición de (1a,3a,4a,5ß,7a)-4-aminotr¡ciclo[3.3.1.13'7]decan^1 -ol [62058-03-1 ] (0.0007 moles), la mezcla de reacción se agitó durante la noche, y el solvente se evaporó. El residuo obtenido se disolvió en diclorometano, y luego se lavó con una solución de ácido cítrico al 15% y con una solución de Na2CO3 La capa orgánica se secó a través de Extrelut, y el solvente se evaporó para obtener 0.170 g de compuesto 1.
EJEMPLO B.2 Preparación de compuesto 2 Se agregó hidruro de sodio (60%; 0.0009 moles) a una solución agitada de 3,5-dimetilfenol (0 00098 moles) en dioxano (5 ml). La mezcla se agitó durante 45 minutos, antes de agregar intermediario 2 (0.0011 moles). La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas a 90°C, luego, durante la noche a temperatura ambiente. Se agregó agua (2 ml), y la mezcla se extrajo con díclorometano. La capa orgánica se separó, se secó, se separó por filtración, y el solvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (Supelco) (eluyente: CH2CI2/CH3OH, 98/2). Las fracciones de producto se recogieron, y el solvente se evaporó. El residuo se disolvió en diclorometano y se lavó dos veces con una solución de hidróxido de potasio. Se separó la capa orgánica, se secó, se filtró, y se evaporó el solvente, para lograr 0.175 g de compuesto 2.
EJEMPLO B.3 Se agitó una mezcla de ácido 2-[(p-clorofenil)sulfonil]-2- metilpropiónico [28361 -38-8] (0.00028 moles) erj) diclorometano (5 ml) y DMF I (5 ml), y se agregó 1 -hidroxi-1 H-benzotriazol (0.00033 moles). Luego se agitó la mezcla durante 10 minutos, y se agregó monoclorhidrato de N'- (etilcarbonímidoil)-?/,?/-dimetil-1 ,3-propanodiami?a [25952-53-8] (0.00033 moles). La mezcla resultante se agitó durante 10 minutos, y se le agregó ( 1 ,3a,4a,5ß,7a)-4-aminotriciclo[3.3.1 J 3J,7']decan-1 -ol [62058-03-1 ] (0.00033 moles). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente, y luego se evaporó el solvente. ¡ El residuo se purificó por i cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH, 98/2).
Se recogieron las fracciones de producto, y se evaporó el solvente para i obtener 0.094 g de compuesto 3.
EJEMPLO B.4 I Se agitó una mezcla de I ácido 2-[(4-clorofenil)tio]-2- metilpropanoíco [17413-74-0] (0.0007 moles) en¡diclorometano (5 ml), DMF (5 ml) y DIPEA (0.5 ml), y se agregó 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1 H-benzotriazolio, hexafluorfosfato(l-), 3-óxido (HBTU) (0.0075 moles). Después de agitar durante 15 minutos, se agregó (1a,3a,4a,5ß,7a)-4-aminotriciclo[3.3.1.13 7]decan-1-ol [62058-03-1] (0.00075 moles). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a 40°C, y luego se evaporó el solvente. El residuo se disolvió en diclorometano, y luego la solución se lavó con una solución de ácido cítrico al 15% y con una solución de carbonato de sodio. La capa orgánica se separó, se secó, se filtró, y se evaporó el solvente. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (Supelco) (eluyente: diclorometano). Se recogieron las fracciones de producto, y se evaporó el solvente para obtener 0.164 g de compuesto 4. b) Preparación de compuesto 5 Se agitó una mezcla de compuesto 4 (0.00043 moles) en diclorometano (15 ml) a -50°C, y se agregó ácido 3-clorobencenocarboperoxoico (0.0005 moles). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se lavó con una solución de carbonato de sodio. Se secó la capa orgánica por filtración a través de Extrelut, y el solvente se evaporó para obtener 0.13 g de compuesto 5.
EJEMPLO B.5 Preparación de compuesto 6 Se agregaron monoclorhidrato de ?/'-(etilcarbonimidoil)-?/,?/-dimetil-1 ,3-propanodiamina [25952-53-8] (0.0022 moles) y 1-hidroxi-1H-benzotriazol (0.0022 moles) a una solución de intermediario 6 [212578-38-6] (0.002 moles) en DMF (25 ml), y la mezcla se agitó y se entibió (40°C). Luego, se agregó una solución de 4-amino-(1a,3a,4a,5ß¡7a)triciclo[3.3.1.13,7]decan-1-ol [62058-03-1] (0.0024 moles) en DMF caliente, y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se vertió la mezcla en agua helada y se extrajo con EtOAc. El extracto obtenido se lavó con agua y con salmuera, y luego se secó y se concentró, para obtener 0.040 g de compuesto 6.
EJEMPLO B.S Preparación de compuesto 7 Se agregó 1-hidroxi-1 /-/-benzotriazol (0.001 moles) a una mezcla agitada de ácido 3-metilbenzofuranocarboxílico [24673-56-1] (0.0009 moles) en diclorometano (5 ml) y DMF (5 ml). La mezcla se agitó durante 10 minutos, y se le agregó monoclorhidrato de ?/'-(et?lcarbon?m?do?l)-?/,?/-d?met?l-1 ,3-propanodiamina [25952-53-8] (0 001 moles) La mezcla resultante se agitó durante 1 hora, antes de agregar (1 a,3a,4a,5ß,7a)-4-am?notr?c?clo[3 3 1 13 7]decan-1-ol [62058-03-1] (0 001 moles) La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, y luego se le agregaron bicarbonato de (pol?est?r?lmet?l)-tr?met?lamon?o (1 g, Novabiochem, Cat Nro 01-64-0419) y metilisocianato po estireno (1 g, Novabiochem Cat Nro 01-64-0169) La mezcla resultante se agito durante 1 hora y se filtró El filtrado se evaporó, y el residuo obtenido se purificó por medio de cromatografía de columna instantánea (eluyente CH2CI2/CH3OH, 90/10) Se recogieron las fracciones de producto, y el solvente se evaporó para obtener 0 144 g de compuesto 7 EJEMPLO B.7 Preparación de compuesto 29 Se agitó una mezcla de compuesto (1) () (0 00026 moles) y acetonitnlo (2 ml) Se agregó H2SO4 (0 05 ml) por goteo, y la mezcla de reacción se agitó durante la noche La mezcla se vertió en hielo Se neutralizó la mezcla con solución de Na2CO3 y se extrajo con CH2CI2 Se separó la capa orgánica, se secó, se filtró, y el solvente se evaporó El residuo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (Supelco) (eluyente CH2CI2/CH3OH, 98/2). Se recogieron las fracciones de producto, y el solvente i se evaporó para obtener 0.057 g de compuesto 29.
EJEMPLO B.8 Se agitó una mezcla de compuesto?(32) (0.1 g), CH2CI2 (10 ml) y TEA (2 ml). Se agregó por goteo cloruro de ?/j/V-dimetilaminosulfonilo (0.15 ml). La mezcla de reacción se agitó durante la noche. Se agregó DMAP (cant. cat.), y la mezcla se agitó a 45°C durante la no'che. Se enfrió la mezcla con una solución de ácido cítrico al 15%. Se separó la capa orgánica, se secó, se filtró, y el solvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (Supelco) (eluyente: CH2CI2/CH3OH, 99/1 ). Las fracciones de producto se recogieron, y el solvente se evaporó para obtener 0.046 g de compuesto 30.
EJEMPLO B.9 Se agitó una mezcla de compuesto (1) () (0.005 moles) y cloroacetonitrilo (5 ml). Se agregó H2SO4 (0.5 ml)[ y la mezcla se agitó durante el fin de semana. Se agregó H2SO (0.5 ml), y la mezcla se agitó durante la noche. Se vertió la mezcla en hielo; se neutralizó con una solución de Na2CO3 y se extrajo con CH2CI2. Se separó la capa orgánica, se secó, se filtró, y el solvente se evaporó. El residuo se cristalizó a partir de DIPE. El precipitado se separó por filtración y se secó, para obtener 1.9 g (84%) de compuesto 31. b) Preparación de compuesto 32 Una mezcla de compuesto (31) (0.0042 moles), tiourea (0.006 moles), etanol (20 ml) y ácido acético (4 ml) se agitó y se sometió a reflujo durante la noche. La mezcla se vertió en agua; se neutralizó con una solución de Na2CO3 y se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se separó, se secó, se filtró, y el solvente se evaporó. El residuo se cristalizó a partir de DIPE. Se filtró el precipitado y se secó, para lograr 1 g (63.6%) de compuesto 32.
EJEMPLO B.10 Preparación de compuesto 33 Se agitó una mezcla de compuesto 32 (0.00026 moles), CH2CI2 (10 ml) y TEA (1 ml). Se agregó por goteo cloruro de metanosulfonilo (0.0006 moles). La mezcla de reacción se agitó durante la noche; se le agregó DMAP (cant. cat.) y se lavó con agua. Se separó la capa orgánica, se secó, se filtró, y el solvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía líquida de alto rendimiento. Se recogieron las fracciones de producto, y el solvente se evaporó para dar 0.027 g de compuesto 33.
EJEMPLO B.11 Preparación de compuesto 34 A una mezcla de 2-metil-?/-o-tolil-alanina [1 17755-95-0] (0.006 moles), EDCl (0.009 moles), HOBt (0.009 moles), NMM (0.024 moles) y CH2CI2 (80 ml) se agregó una solución de (1 a,3a,4a,5ß,7a)-4-amino-triciclo[3.3.1.13'7]decan-1-ol [62058-03-1 ] (0.006 moles) en DMF (20 ml) después de 10 min. La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a 20°C, en un flujo de N2. La mezcla se vertió en una columna que comprendía tierra de diatomeas. Luego se lavó la columna con CH3OH/CH2CI2, 95/5. Se purificó el filtrado por cromatografía instantánea (eluyenté: CH3OH (2-3%)/CH2CI2) en SiO2, para dar 0.89 g (44%) de compuesto 34.
EJEMPLO B.12 Preparación de compuesto 35 El compuesto 34 (0,009 moles) se disolvió en CH2CI2 (30 ml). La mezcla se enfrió a -70°C en flujo de N2. Se agregó (?/-etiletanaminato)trifluor-azufre [38078-09-0] (0.002 moles). La mezcla se agitó a -70°C durante 2 horas, se lavó con una solución de NaHCO3 acuoso saturado (30 ml) y se secó (MgSO4). Se evaporó el solvente, y el residuo se filtró a través de gel de sílice. El precipitado se trató con éter dietílico, para dar 0.200 g de compuesto 35.
EJEMPLO B.13 hídrico (48%, 15 ml) se calentó a 80°C durante la noche. La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad en condiciones de presión reducida. La reacción se repitió, para dar el compuesto 36 (bruto).
Una mezcla de compuesto 36 (bruto) y acetamida (c. s.) se calentó hasta 130°C durante 48 horas. La mezcla se diluyó con agua, se agitó durante 30 minutos y luego se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se s.), y la mezcla de reacción se calentó durante |4 horas a 170°C en un tubo sellado en el microondas. La mezcla se vertió en agua y se agitó durante 30 minutos; luego se extrajo con CH2CI2. La capa ¡orgánica se separó, se secó (Na2SO ), y el solvente se evaporó. El residuo se¡ purificó por cromatografía de ! I columna (eluyente: hexano/EtOAc, 50/50 a 0/100). Las fracciones de producto se recogieron, y el solvente se evaporó para dar 0.07 g de compuesto 37.
EJEMPLO B.14 Se agitó una mezcla de compuesto (1 ) () (0.00026 moles) y éster metílico de ácido ciano-acético (2 ml). Se agregó por goteo H2SO4 (0.05 ml), y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla se vertió en hielo y se neutralizó con una solución de Na2CO3. La mezcla se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se separó, se secó, se filtró, y el solvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía de icolumna sobre gel de sílice (Supelco) (eluyente: CH CI2/CH3OH, 98/2). Las fracciones de producto se recogieron, y el solvente se evaporó para dar 0.066 g de compuesto 38.
EJEMPLO B.15 Preparación de compuesto 39 Una mezcla de compuesto (32) (0.00013 moles) y dihidro-2(3H)-furanona (1.5 ml) se agitó en un microondas a 240°C durante 5000 s. La mezcla se enfrió, y el solvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (Supelco) (eluyente: CH2CI2/CH3OH, 100/0 a 0/100). Las fracciones dé producto se recogieron, y el solvente se evaporó. El residuo se purificó por medio de cromatografia de columna en gel de sílice (Supelco) (eluyente: CH2CI2/CH3OH, 98/2). Se recogieron las fracciones de producto, y el solvente se evaporó, para dar 0.108 g (45%) de compuesto 39.
EJEMPLO B.16 A una mezcla de ácido 2-metil-2-(4-metilfenoxi)propanoico i [23438-11 -1] (0.015 moles) y DMF (100 ml), se agregó HOBt (0.0165 moles) a I temperatura ambiente. La mezcla de reacción i se agitó hasta la disolución completa. Se agregó EDCl (0.0165 moles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregó (1a,3a,4a,5ß,7a)-4-amino- triciclo[3.3.1.13,7]decan-1 -ol [62058-03-1 ] (0.0165 moles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se evaporó el solvente, y el residuo se purificó por medio de cromatografía de columjna (eluyente: CH2CI2/CH3OH, 100/0 a 98/2). Las fracciones de producto se recogieron, y el solvente se evaporó para dar 0.290 g (54%) de compuesto 13. ácido bromoacético (0.00513 moles) en CH2CI2 (15 ml) a 5°C, se agregó DMAP (0.200 g). Se agregó por goteo una solución de DIPCDI (0.00606 moles) en CH2CI2 (3 ml). La mezcla de reacción se agitó hasta que la temperatura alcanzó temperatura ambiente. Se agregaron adicionales de ácido bromoacético (0.00513 moles), DMAP (0 200 g) y DIPCDI (0.00606 moles) a 5°C. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas hasta que la temperatura alcanzó temperatura ambiente. La mezcla se filtró; el precipitado se purificó por medio de cromatografía líquida de alto rendimiento (eluyente: CH2CI2/CH3OH, 100/0 a 98.4/1.6). Las fracciones de producto se recogieron, y el solvente se evaporó. El residuo se purificó nuevamente por cromatografía líquida de alto rendimiento (eluyente: CH2CI2/CH3?H, 100/0 a 98.4/1.6). Las fracciones de producto se recogieron, y el solvente se evaporó para dar 0.842 g (37%) de compuesto 40. c) Preparación de .HCl compuesto 41 Una mezcla de compuesto 40 (0.00174 moles), morfolina (0.00209 moles), carbonato de potasio (0.00348 moles), acetonitrilo (20 ml) y yoduro de potasio (cant. cat.) se agitó a 50°C durante 2 horas. Se evaporó el solvente; el residuo se disolvió en CH2CI2 y se lavó con agua. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró, y el solvente se evaporó El residuo se cristalizó a partir de 2-propanol y DIPE. El precipitado se separó por filtración, se lavó con 2-propanol y se secó, para dar 0.290 g (33%) de compuesto 41.
EJEMPLO B.17 Preparación de compuesto 42 Se agitó una mezcla de compuesto 31 (0.00022 moles), acetonitrilo (10 ml) y carbonato de sodio (0.06 g). Se agregó 2-(metilamino)etanol [109-83-1] (0.0003 moles). La mezcla de reacción se agitó durante la noche. Se evaporó el solvente; el residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (Supelco) (eluyente: CH2CI2/CH3OH, 98/2). Las fracciones de producto se recogieron, y el solvente se evaporó para dar 0.031 g de compuesto 42.
EJEMPLO B.18 a) Preparación de compuesto 43 A una mezcla de ácido 2-(3-clorofenoxi)-2-metíl-propanoico [17413-73-9] (0.010 moles) y CH2CI2 (70 ml) se agregó HOBt (0.012 moles), a temperatura ambiente. La mezcla se agitó hasta la completa disolución de HOBt. Se agregó EDCl (0.012 moles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente un lapso de 30 minutos. Se agregó (1a,3a,4a,5ß,7a)-4-amino-triciclo[3.3.1.13'7]decan-1 -ol [62058-03-1 ] (0.012 moles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se evaporó el solvente, y el residuo se disolvió en CH2CI y se lavó con solución de á'cido cítrico al 15%, Na2CO3 1 M y agua. La capa orgánica se separó, se s|ecó (MgSO ), se filtró, y el solvente se evaporó. El residuo se purificó por medio de cromatografía de columna (eluyente: CH2CI2/CH3OH, 100/0 a 98/2). Los dos grupos de fracciones de producto se recogieron, y los solventes se evaporaron. El residuo se cristalizó a partir de DIPE. El precipitado se separó por filtración y se secó, para dar 1.97 g de compuesto 43. b) Preparación de compuesto 44 A una mezcla de compuesto 43 (0.00055 moles) y 3-cloro-?/,?/- I dimetil- 1 -propanamina, clorhidrato [5407-04-5] (0.000826 moles) en DMF (8 ml) y tolueno (2 ml), se agregó una dispersión de hidruro de sodio en aceite mineral (60%) (0.0165 moles), en 4 porciones, en un lapso de 90 minutos. La mezcla de reacción se agitó a 70°C durante 24 horas. Se evaporó el solvente. Se agregó agua. La mezcla se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO ), se filtró, y el solvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía líquida de alto rendimiento. Las fracciones de producto se recogieron, y el solvente se evaporó, para dar 0.038 g (15%) de compuesto 44.
EJEMPLO B.19 p- Preparación de compuesto 45 Se agitó una mezcla de compuesto (32) (0 00026 moles), CH2CI2 (3 ml) y carbonato de potasio (0.1 g). Se agregó éster etílico de ácido carbonoclorhídico [541-41-3] (0 001 moles), por goteo La mezcla de reacción se agitó durante el fin de semana. La mezcla se lavó con agua; se filtró a través de Extrelut, y el filtrado se evaporó. El residuo se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice (Supelco) (eluyente: CH2Cl2/CH3?H, 98/2). Las fracciones de producto se recogieron, y el solvente se evaporó para dar 0.1 g de compuesto 45.
EJEMPLO B.20 o Preparación de ' f, compuesto 48 Una mezcla de compuesto (32) (0 1 g), paraformaldehido (0.1 g), platino sobre carbón activado (5%) (0 010 g), tiofeno (0 1 ml), metanol (40 ml) e hidrógeno (1 equivalente) se agitó a 50°C durante la noche. La mezcla se filtró, y el filtrado se evaporó El residuo se suspendió en CH2CI2 y se lavó con agua La mezcla se filtró a través de filtro Extrelut, y el filtrado se evaporó. El residuo se purificó por medio de cromatografía líquida de alto rendimiento. Las fracciones de producto se recogieron, y el solvente se evaporó para dar 0 038 g de compuesto 46 EJEMPLO B.21 | \[ ' H Preparación de ° "J j¡ c i' , jL compuesto 47 Una mezcla de compuesto (13) (0 00058 moles), 1-?soc?anato-4- metil-benceno [622-58-2] (0.000758 moles), clorotrimetilsilano [75-77-4] (0 000058 moles) y 1 ,2-d?cloroetano (5 ml) se agitó durante la noche a 50°C I El solvente se evaporó, el residuo se purificó po¡r medio de cromatografía de columna (Supelco) Las fracciones de producto se recogieron, y el solvente se evaporó para dar 0 045 g (16%) de compuesto 47 EJEMPLO B.22 Preparación de compuesto 48 Preparación de .u. í. — compuesto 52 Se agitó una mezcla de ácido 2-metil-2-(4-metilfenoxi)propanoico (23438-1 1 -1] (0.004 moles), CH2CI2 (25 ml) y DMF (7 ml). Se agregó HOBt (0.004 moles), y la mezcla se agitó hasta la disolución. Se agregó EDCl (0.004 moles), y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Se agregó una solución de intermediario 8 (0.0027 moles) en CH2CI2 (25 mi)' y DMF (7 ml), por goteo. La mezcla de reacción se agitó durante la noche, y el solvente se evaporó. El residuo se disolvió en CH2CI2 y se lavó con una solución de Na2CO3. La capa orgánica se separó, se secó, se filtró, y el solvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (Biotage) (eluyente: CH2Cl2/hexano/EtOAc, 50/48/2). Se recogieron dos grupos de fracciones de producto, y se evaporaron los solventes. El residuo se purificó por cromatografia líquida de alto rendimiento. Las fracciones de producto se recogieron, y el solvente se evaporó a fin de obtener 0.4 g de compuesto 48 y 0.175 g de compuesto 52.
EJEMPLO B.23 Preparación de compuesto 49 Se agitó una mezcla de ácido 2-metil-2-(4-metílfenoxi)propanoico (23438-11-1] (0.004 moles), CH2CI2 (25 ml) y DMF (7 ml). Se agregó HOBt (0.004 moles), y la mezcla se agitó hasta la disolución. Se agregó EDCl (0.004 moles), y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Se agregó una solución de 5- fenil-triciclo[3.3.1.r i 3,'7 ]decan-2-amina [733695-05-1 ] (0.0035 moles) en CH2CI2 (25 ml) y DMF (7 ml), por goteo. La mezcla de reacción se agitó durante la noche, y el solvente se evaporó. El residuo se disolvió en CH2CI2 y se lavó con una solución de Na2CO3. La capa orgánica se separó, se secó, se filtró, y el solvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (eluyente: CH2CI2/EtOAc, 98/2). Se recogieron las fracciones de producto, y se evaporó el solvente. El residuo se cristalizó a partir de DIPE. El precipitado se separó por filtración y se secó, para dar el ! compuesto 49. ' EJEMPLO B.24 X a) Preparación de Y.,H compuesto 50 Se agitó H2SO (30 ml) en hielo.' Se agregó por goteo una solución de compuesto (1) (0.00265 moles) en ácido fórmico (30 ml). La mezcla de reacción se agitó un lapso de 5 días.¡ Luego, la mezcla se agitó a i 60°C durante 3 dias. Se agregó un adicional dé H2SO (10 ml) a 60°C. La mezcla se vertió en hielo; se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se separó, se lavó dos veces con agua, se secó, se filtró, y el solvente se evaporó a fin de obtener 0.8 g de compuesto 50. compuesto 51 Se agitó una mezcla de compuesto 50 (0.00024 moles), CH2Cl2 (5 ml) y DMF (2 ml) Se agregó HOBt (0.00025 m|oles), y luego, EDCl (0 00025 moles), y la mezcla se agitó durante 1 hora Se agregó 1-piperidinamina (0.00025 moles), y la mezcla se agitó durante la noche. La mezcla se vertió en agua. Se extrajo la mezcla con CH2CI2; la capa orgánica se separó, se lavó, se secó, se filtró, y el solvente se evaporó. El iresiduo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH, 98/2). Las fracciones de producto se recogieron, y el solvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía líquida de alto rendimiento. Se recogieron las fracciones de producto, y el solvente se evaporó a fin de obtener 0 051 g de compuesto 51 El cuadro F-1 enumera los compuestos preparados de acuerdo con uno de los ejemplos anteriores.
CUADRO F-1 El cuadro F-2 proporciona la información de cambios químicos de 1H RMN para los compuestos de la presente invención, usando CDCI3 como solvente CUADRO F-2 1 H RMN,CDCI3, 1 55 (s, 6H, 2 x CH3), 1 44J-2 13 (m, 13H-adamantano), 4 06 (d, 1 H, CH), 6 84 (d, NH) 7 10 7 18, ¡7 33, 7 41 (d, s, d, t, 4H-aromático) i 1 H RMN,CDCI3, 1 50 (br d, 2H-adamantario), 1 80-1 99 (m, 8H-adamantano), 2 25 (br d, 3H-adamantano)¡, 2 62 (s, 3H, CH3), 4 25 (d, CH), 6 86 (d, NH), 7 28-7 64 (m, 4H-aromattco) 1 H RMN,CDCI3, 1 45-2 18 (m, 14H, 13H-a¡damantano, H -CH2), 2 39 (m, 1 H, HB- CH2), 2 80 (m, 2H, CH2), 4 04 (d, CH), 4 56 (dd, OCH), 6 77-6 80 (m, NH, 3H-aromat?co) 1 H RMN,CDCI3, 1 45-2 18 (m, 14H, 13H-adamantano, H -CH2), 2 39 (m, 1 H, HB- CH2), 2 80 (m, 2H, CH2), 4 04 (d, CH), 4 56 (dd, OCH), 6 76-6 89 (m, NH, 3H-aromat?co) 1 H RMN,CDCI3, 1 56-2 30 (m, 13H-adamántano), 4 26 (d, CH), 6 84 (d, NH), 7 30 y 7 42 (2 x t, 2H-aromat?co), 7 53 y 7 69 (2 x d, 2H- aromático), 7 48 (s, 1 H-furano) ' 1 H RMN,CDCI3, 1 40-2 21 (m, 13H-adamántano), 3 40 y 3 60 (2x dd, 2H, CH2), 4 03 (d, CH), 5 14 (dd, OCH), 6 91 y 7 18 (2 x , 4H-aromát?co) 1 H RMN,CDCI3, 1 60-2 31 (m, 13H-adamántano), 4 03 (s, 3H, CH3), 4 23 (d, CH), 6 86 (d, NH), 6 92 (dd, 1 H-aromat?co), 7 19-7 27 (m, 2H-aromático), 7 47 (s, 1 H-furano) ' 1 H RMN,CDCI3, 1 44-2 19 (m 14H, 13H-ádamantano, H -CH2), 2 40 (m, 1 H, HB- CH2), 2 81 (m, 2H, CH2), 4 05 (d, CH), 4 56 (dd, OCH), 6 85-6 94 (m, NH, 2H-aromat?co), 7 05-7 17 (m, 2H-aromát?co) 1 H RMN,CDCI3, 1 48 (s, 6H, 2x CH3), 1 39, 1 56, 1 72, 1 89, 2 04 (5 x br d, 13H-adamantano), 2 24 (s, 3H, CH3), 3 63 (s, 1 H, NH), 4 03 (d, 1 H, CH), 6 50 (d, 2H-aromát?co), 6 96 (d, 2H-aromát?co), 7 48 (d, 1 H, NH) 1 H RMN,CDCI3, 1 58, 2 08, 2 18, 2 21 (4 x s, 4x CH3), 1 05, 1 24, 1 48, (3 x brd, 4H-adamantano), 1 62-1 98 (m, 9H-adamantano), 2 33-2 68 (m, 4H 2 x CH2), 3 91 (d, 1 H, CH), 6 64 (d, 1 H, NH) 1 H RMN,CDCI3, 1 55 (2 x s, 6H, 2 x CH3), 59 y 2 20 (2 x d, 6H-adamantano), 1 77-1 91 (m, 7H-adamantano), 4 02 (d, 1 H, CH), 7.29 (d, 1 H, NH), 7 54 y 7 77 (2 x d, 4H-aromat?co) 1 H RMN,CDCI3, 1 44, 1 59, 1 76, 1 81 (4 x d, 10H-adamantano), 1 51 (s, 6H, 2 x CH3), 2 02 ( br d, 3H-adamantano), 2 24 (s, 3H, CH3), 4 06 (d, 1 H, CH), 6 98 (d, 1 H, NH), 6 78, 7 05, 7 17 (3 x d, 3H-aromát?co), 1 H RMN,CDCI3, 1 52 (s, 6H, 2 x CH3), 1 42-2 19 (m, 13H-adamantano), 4 00 (d, 1 H, CH), 7 22 (d, 1 H NH), 7 24-7 33 (m, 4H-aromát?co) 1 H RMN,CDCI3, 1 31 y 1 59 (2 x s, 6H, 2x CH3), 1 42-2 21 (m, 13H- adamantano), 3 98 (d, 1 H, CH), 7 34 (d, 1 H, NH), 7 45-7 55 (m, 4H- aromático) Identificación adicional de compuestos Método LCMS: El gradiente de HPLC fue suministrado por un sistema Waters Alliance HT 2790, con un calentador de columna establecido a 40°C. El flujo de la columna se dividió hacia un detector de gama de fotodiodo Waters 996 (PDA) y un espectrómetro de masa Waters-Micromass ZQ, con una fuente de ionización de electropulverización operada en el modo de ionización positivo y negativo.
La HPLC de fase inversa se llevó a cabo en una columna Xterra MS C18 (3.5 mm, 4.6 x 100 mm), con un caudal de 1.6 ml/min. Se emplearon tres fases móviles (fase móvil A: 95% acetato de amonio 25 mM + 5% acetonitrilo; fase móvil B: acetonitrilo; fase móvil C: metanol), a fin de efectuar una condición de gradiente de 100% A a 50% B y 50% C en 6.5 minutos, a 100% B en 1 minuto, 100% B durante 1 minuto, y reequilibrio con 100% A durante 1.5 minutos. Se usó un volumen de inyección de 10 µl.
CUADRO Tiempo de retención (TR en minutos) y peso molecular como la Compuesto Niro. TR H+ 6 4.77 343.2 8 5.15 328.1 9 5.58 342 2 7.52 342.3 10 6.12 344 11 531 343 12 617 344 13 619 344 14 572 360 15 628 425 16 645 358 17 572 390 18 572 279 19 471 404 20 621 415 7 598 651 21 554 404 22 555 404 23 539 623 24 509 353 25 529 359 26 555 3281 27 552 343 10 28 565 400 3 554 279 1 654 3762 4 642 380 5 504 396 49 752 404 48 728 434 52 738 434 53 498 359 54 508 329 15 55 544 343 56 602 361 57 637 345 58 495 359 59 598 361 31 678 470 60 568 397 61 649 399 62 641 345 29 659 170 20 63 651 433 64 701 288 38 632 477 41 672 471 34 561 343 65 578 455 66 515 400 94 648 456 20 50 612 306 95 522 363 96 584 389 97 335 ¡131 98 629 512 99 511 363 100 561 |l31 102 4.98 397 C. EJEMPLOS FARMACOLÓGICOS EJEMPLO C1 Ensayos celulares para evaluar el efecto de los compuestos sobre 11ß- ¡ hidroxiesteroide deshidrogenasaltipo 1 y tipo 2 Se midieron los efectos sobre la ¡ actividad de 11 ß-HSD1 en células 3T3-L1 diferenciadas y en hepatocitos de rata. I Se sembraron células fibroblastos ¡3T3-L1 de ratón (ATCC-CL- 173) a una densidad de 16500 células por ml, enj placas de 12 receptáculos, y se desarrollaron durante 7 dias en medio DMEMl(suplementado con suero de ternero fetal inactivado por calor al 10%, glutamina 2 mM y 25 mg de gentamicina) a 37°C, en una atmósfera de CO2 al 5% humedecida. El medio se cambió dos veces por semana. Los fibroblastos se diferenciaron en adipocitos a 37°C en una atmósfera humedecidal con CO2 al 5% en medio de crecimiento que contenía 2 µg/ml de insulina, 55¡ µg/ml de IBMX y 39.2 µg/ml de dexametasona.
Se sembraron hepatocitos primarios de ratas machos en placas normales de 12 receptáculos Falcon, a una densidad de 250000 células por receptáculo, y se incubaron durante 16 horas a 37°C en una atmósfera humedecida con CO2 al 5% en DMEM-medio de HAM F12 con 5% de suero Nu, 100 U/ml de penicilina, 100 µg/ml de estreptomicina, 0.25 µg/ml de anfotericina B, 50 µg/ml de gentamicina sulfato, 5 µg/ml de insulina y 392 ng/ml de dexametasona. Después de una incubación previa de 4 horas con compuesto de ensayo, se agregaron a los cultivos de 3T3-L1 , 0 5 µCi de 3H-cortisona o deshidrocorticosterona. Una hora más tarde, el medio se extrajo en columnas Extrelut3 con 15 ml de éter dietílico, y el extracto se analizó por HPLC como se describe anteriormente. Sé midieron los efectos de compuestos JNJ sobre la actividad de HSD1 de < hepatocitos de rata luego de un período de incubación de 90 minutos con 0.5 µCi de 3H-deshidrocorticoesterona. La formación de corticoesterona se analizó por HPLC. Se estudiaron los efectos sobre la actividad de 1 1 ß-HSD2 en células HepG2 y LCC-PK1. Se sembraron las células HepG2 (ATCC HB-8065) en placas de 12 receptáculos, a una densidad de 100000 células por ml, y se desarrollaron a 37°C en una atmósfera de CO2 al 5% humedecida, en medio MEM-Rega-3 suplementado con suero de ternero fetal inactivado por calor al 10%, L-glutamina 2 mM y bicarbonato de sodio. El medio se cambió dos veces por semana.
Las células de riñon de cerdo (LCC-PK1 , ATCC CRL-1392) se sembraron a una densidad de 150000 células por ml, en placas de 12 receptáculos, y se desarrollaron a 37°C en una atmósfera de CO2 al 5% humedecida, en medio 199 suplementado con solución salina modificada de Earls, 100 U/ml de penicilina, 100 µg/ml de estreptomicina y suero de ternero fetal al 10%. El medio se cambió 2 veces por semana. Veinticuatro horas antes del comienzo del experimento, se cambió el medio por medio que contenía suero de ternero fetal depurado con carbón al 10%. Después de una incubación previa de 4 horas con compuesto de ensayo, se agregaron a los cultivos 0.5 µCi de 3H-cortisol o corticosterona. Una hora más tarde, el medio se extrajo y se colocó en columnas Extrelut3 con 15 ml de éter dietílico, y el extracto se analizó por HPLC, como se describió con anterioridad. De la misma manera que para los ensayos enzimáticos, los compuestos por ser ensayados se tomaron una solución de carga y se ensayaron en una concentración final que varió desde -10"5 M hasta 10~10 M. Se calculó el valor plC50 a partir de las curvas de dosis y respuesta obtenidas de esta manera, y se clasificó de la siguiente forma: Clasificación 1 = valor plC50 < 5; Clasificación 2 = valor plC50 en la gama de 5 a 6; Clasificación 3 = valor plC50 >6. Algunos de los resultados obtenidos de este modo se resumen en el cuadro a continuación (en este cuadro, NT representa No Ensayado).
LO LO O CNJ D. EJEMPLOS DE COMPOSICIÓN I Las siguientes formulaciones ejemplifican composiciones farmacéuticas típicas adecuadas para administración generalizada o tópica a i sujetos animales y humanos, de acuerdo con la presente invención. El término "ingrediente activo" (I A ), tal como se utiliza en estos ejemplos, se refiere a un compuesto de fórmula (I), o a una sal de adición farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto EJEMPLO D.1 Comprimidos recubiertos con película Preparación del centro del comprimido Se mezcló bien una combinación de I. A. (100 gramos), lactosa (570 gramos) y almidón (200 gramos), y luego sé humedeció con una solución de dodecil sulfato de sodio (5 g) y polividona (10 g) en aproximadamente 200 ml de agua. La mezcla de polvo húmedo se tamizó, se secó y se tamizó otra vez. Luego se agregaron celulosa microcristalina (100 g) y aceite vegetal hidrogenado (15 g). Esto se mezcló bien y: se comprimió para formar comprimidos, a fin de obtener 10000 comprimidos, en en donde cada uno contenía 10 mg del ingrediente activo.
Revestimiento A una solución de metilcelulosa (10 g) en etanol desnaturalizado (75 ml) se agregó una solución de etil celulosja (5 g) en CH2CI2 (150 ml). Luego se agregaron CH2CI2 (75 ml) y 1 ,2,3-própanotriol (2,5 ml). Se fundió polietilenglicol (10 g) y se disolvió en diclorometano (75 ml). Esta solución se agregó a la primera, y luego se agregaron octadecanoato de magnesio (2.5 g), polividona (5 g) y suspensión colorante concentrada (30 ml), y todo esto se homogeneizó. Los centros de los comprimidos se revistieron con la mezcla obtenida de este modo, en un aparato de revestimiento.

Claims (1)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1 - Un compuesto que tiene la fórmula: sus formas de ?/-óxido, sus sales de adición farmacéuticamente aceptables y sus formas estereoquímicamente isómeras, en donde: n es 1 ; 2; 3; ó 4; Z representa O, S, NR6, SO o SO2; R1 representa hidrógeno, ciano, hidroxi, o alquilo de C?- opcionalmente sustituido con halo; R2 representa hidrógeno, alquilo de C?- , o alquiloxi de C?_4-; R3 representa hidrógeno, alquilo de C?_ , alquiloxi de C?- -, o R3 combinado con R2 forman juntos un radical divalente seleccionado del grupo que consiste en -O-CH2- (a), -NR7-CH2- (b), -(CR8R9)m- (c) y -CR10= (d) en donde m representa 1 ó 2, y R7, R8, R9 y R10 están seleccionados, cada uno de manera independiente, de hidrógeno o alquilo de C?-4; R4 representa hidrógeno, halo, hidroxi, ciano, amino, NR1 1R12, alquiloxicarbonilo de C?.4, hidroxicarbonilo, alquiloxi de C?- - opcionalmente sustituido con uno, o cuando sea posible, dos o tres sustituyentes seleccionados de hidroxi y halo, o R4 representa! alquilo de C?_4 opcionalmente sustituido con uno, o cuando sea posible, dos o tres sustituyentes seleccionados de hidroxi y halo; R5 representa hidrógeno, halo, ciano, amino, fenilo, hidroxi, alquiloxicarbonilo de d-4, hidroxicarbonilo-, Het1 , -NR13R14, -O-(C=O)-NR21R22, -O-(C=O)-alqu?loC?_4, carbon?l-NR23R24 o alquilo de d-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, halo, hidroxicarbonilo, fenilo, alquiloxi de C?_4 o NR15R16, o R5 representa alquiloxi de C?-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, halo, hidroxicarbonilo, fenilo, alquiloxi de C1.4 o NR17R18, o R5 representa -O-(C=O)-alqu?loC1.4 sustituido con uno o más sustituyentes amino, hidroxi, Het3 o halo, R6 representa hidrógeno o alquilo de C1-6, R11 y R12 representan, cada uno de manera independiente, hidrógeno, alquilo de C?_4, alquiloxicarbonilo de d-4- o alquilcarbonilo de C?_4-, R13 y R14 representan, cada uno de manera independiente, hidrógeno, alquilo de C , alqu?loC?-6-SO2-, mono- o d?(alqu?lo C1.4)am?no-SO2-, Ar1-SO2, mono-o d?(alqu?lo C?.4)am?no-carbon?lo-, alqu?ld-4-ox?carbon?lo o alquilcarbonilo de d.4-, en donde dichos alquiloCí 6-SO2-, alqu?ld.4-ox?carbon?lo o alquilcarbonilo de d.4- están, cada uno de manera independiente y opcional, sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halo, alquiloxicarbonilo de d- , NR 9R20 y Het2, R15 y R 6 representan, cada uno de manera independiente, hidrógeno, alquilo de d.4, alquiloxicarbonilo de d.4- o alquilcarbonilo de d-4-, R17 y R18 representan, cada uno de manera independiente, hidrógeno, alquilo de CM, alquiloxicarbonilo de d- - o alquilcarbonilo de d-4-, R19 y R20 representan, cada uno de manera independiente, hidrógeno, alquilcarbonilo de d_ , alquiloxicarbonilo de d.4- o alquiloCí 4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo o hidroxi, R21 y R22 representan, cada uno de manera independiente, hidrógeno, Ar o alquilo de Ci 4 ppcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo o hidroxi, R23 y R24 representan, cada uno de manera independiente, hidrógeno, alquilcarbonilo de C , Het4 o alquilo de d opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo o hidroxi, Het1 representa pirro nilo, pirrolidinilo, pirrohlo, oxazolilo, isoxazolilo o un radical de la fórmula (F? \ / en donde R representa hidrogeno o alquilo de C , y o es 1 ó 2, Het representa morfolinilo, pipepdinilo, piperazinilo tiomorfolmilo o pirrolidinilo, Het representa morfo nilo, pipendinilo, p(?peraz?n?lo, tiomorfohnilo o pirrolidinilo, Het4 representa piperidmilo, morfolinilo, piperazinilo, tiomorfo nilo o pirrohdinilo, Ar1 representa fenilo opcionalmente sustituido con alquilo de Ci. 4l y Ar2 representa fenilo opcionalmente sustituido con alquilo de C , para el uso como un medicamento, siempre que dicho compuesto de fórmula (I) no sea N-adamant?l-2-?l-2-orto-tol?lox?-acetam?da 2 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , i R caracterizado además porque n es 1 , 2, 3, ó 4, Z representa O, S, NR , SO o SO2, R1 representa hidrógeno, ciano, hidroxi, o ¡alquilo de d.4 opcionalmente sustituido con halo, R 7 representa hidrogeno, alq Iuilo de Ci , o alquiloxi de Ci. 4-, R representa hidrógeno, alquilo de CM, alqu iloxi de C?.4-, o R combinado con R2 forman juntos un radical divalente seleccionado del grupo que consiste en -O-CH2- (a), -NR7-CH2- (b), -(CR8R9)m- (c) y -CR10= (d) en donde m representa 1 ó 2, y R7, R8, R9 y R10 se seleccionan, cada uno de manera independiente, de hidrógeno o alquilo de d-4, R4 representa hidrógeno, halo, hidroxi, ciano, amino, NR11R12, alquiloxi de CM- opcionalmente sustituido con uno, o cuando sea posible, dos o tres sustituyentes seleccionados de hidroxi y halo, o R4 representa alquilo de d.4 opcionalmente sustituido con uno, o cuando sea posible, dos o tres sustituyentes seleccionados de hidroxi y halo; R5 representa hidrógeno, halo, ciano, amino, fenilo, hidroxi, alquiloxicarbonilo de d.4l hidroxicarbonilo, NR13R14, o alquilo de - opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxicarbonilo, fenilo, alquiloxi de d_4 o NR15R16, o R5 representa alquiloxi de d-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxicarbonilo, fenilo, alquiloxi de d- o NR17R18; R6 representa hidrógeno o alquilo de d_4; R11 y R12 representan, cada uno de manera independiente, hidrógeno, alquilo de d_ , o alquilcarbonilo de C1.4-; R13 y R14 representan, cada uno de manera independiente, hidrógeno, alquilo de d-4, o alquilcarbonilo de CM-; R15 y R16 representan, cada uno de manera independiente! hidrógeno, alquilo de CM, O alquilcarbonilo de d- -; y R17 y R18 representan, cada uno de manera independiente, hidrógeno, alquilo de CM, O alquilcarbonilo de C1.4-; para el uso como un medicamento; siempre que dicho compuesto no sea N-adamantil-2-il-2-orto-toliloxi-acetamida. 3.- Un compuesto de fórmula (I), sus formas de ?/-óxido, sus sales de adición farmacéuticamente aceptables y sus formas estereoquímicamente isómeras, en donde: n es 1 ; 2; 3; ó 4; Z representa O, S, fi 1 I NR , SO o SO2; R representa hidrógeno, ciano, hidroxi, o alquilo de d_4 opcionalmente sustituido con halo; R2 representa hidrógeno, alquilo de d-4, o alquiloxi de CM-; R3 representa hidrógeno, alquilo de d.4l alquiloxi de CM-, O R3 combinado con R2 forman juntos un radical divalente seleccionado del grupo que consiste en -O-CH2- (a), -NR7-CH2- (b), -(CR8R9)m- (c) y -CR10= (d) en donde m representa 1 ó 2, y R7, R8, R9 y R10 se seleccionan, cada uno de manera independiente, de hidrógeno o alquilo de d- ; R4 representa hidrógeno, halo, hidroxi, ciano, amino, NR11R12, alquiloxicarbonilo de d.4, hidroxicarbonilo, alquiloxi de CM- opcionalmente sustituido con uno, o cuando sea posible, dos o tres sustituyentes seleccionados de hidroxi y halo, o R4 representa alquilo de d-4 opcionalmente sustituido con uno, o cuando sea posible, dos o tres sustituyentes seleccionados de hidroxi y halo; R5 representa halo, ciano, amino, fenilo, hidroxi, alquiloxicarbonilo de d.4-, hidroxicarbonilo-, Het1, -NR13R14, -O-(C=O)-NR21R22, -O-(C=O)-alquilod.4, carbonil-NR23R24 o alquilo de CM opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxicarbonilo, fenilo, alquiloxi de d-4 o NR 5R16; o R5 representa alquiloxi de d- opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxicarbonilo, fenilo, alquiloxí de C O NR17R18; o R5 representa -O-(C=O)-alquilod-4 sustituido con uno o más sustituyentes Het3 o halo; R6 representa hidrógeno o alquilo de d_4; R11 y R12 representan, cada uno de manera independiente, hidrogeno, alquilo de d. o alquilcarbonilo de C-\ 4-, R 3 y R14 representan, cada uno de manera independiente, hidrógeno, alquilo de 4, alquilod 6-SO2-, mono- o d?(alqu?lo d.4)am?no-SO2-, Ar1-SO2, mono- o d?(alqu?lo Ci 4)am?no-carbon?lo-, alquild 4-oxicarbonilo o alquilcarbonilo de CM-, en donde dichos alquilod 6-SO2-, alqu?lC?.4-ox?carbon?lo o alquilcarbonilo de d.4- están, cada uno de manera independiente y opcional, sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halo, alquiloxicarbonilo de Ci , NR19R20 y Het2, R15 y R16 representan, cada uno de manera independiente, hidrógeno, alquilo de d.4, alquiloxicarbonilo de CM- O alquilcarbonilo de CM-, R17 y R18 representan, cada uno de manera independiente, hidrogeno, alquilo de Ci 4, alquiloxicarbonilo de CM- O alquilcarbonilo de C M-, R19 y R20 representan, cada uno de manera independiente, hidrógeno, alquilcarbonilo de CM O alqu?lod 4 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados de halo o hidroxi, R21 y R22 representan, cada uno de manera independiente, hidrógeno, Ar2 o alquilo de d-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo o hidroxi, R23 y R24 representan, cada uno de manera independiente, hidrógeno, alquilcarbonilo de CM, Het4 o alquilo de C opcionalmente sustituido con hidroxi, Het1 representa pirrolinilo, pirro dinilo, pirro lo, oxazo lo, isoxazolilo o un radical de la fórmula A" ' .' '.—• '' : "" """"" J '' """""/ h) en donde R1 representa hidrógeno o alquilo de CM, y o es 1 ó 2; Het2 representa morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, tiomorfolinilo o pirrolidinilo; Het3 representa morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, tiomorfolinilo o pirrolidinilo; Het4 representa piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, tiomorfolinilo o pirrolidinilo; Ar1 representa fenilo opcionalmente sustituido con alquilo de Ci. 4; y Ar2 representa fenilo opcionalmente sustituido con alquilo de d-4- 4 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque: n es 1 ; 2; 3; ó 4; Z representa O, S, NR6, SO o SO2; R1 representa hidrógeno, ciano, hidroxi, o alquilo de CM opcionalmente sustituido con halo; R2 representa hidrógeno, alquilo de d. l o alquiloxi de Ci. 4-; R3 representa hidrógeno, alquilo de d-4, alquiloxi de d_4-, o R3 combinado con R2 forman juntos un radical divalente seleccionado del grupo que consiste en -0-CH2- (a), -NR7-CH2- (b), -(CR8R9)m- (c) y -CR10= (d) en donde m representa 1 ó 2, y R7, R8, R9 y R10 se seleccionan, cada uno de manera independiente, de hidrógeno o alquilo de d-4; R4 representa hidrógeno, halo, hidroxi, ciano, amino, NR R12, alquiloxi de d-4- opcionalmente sustituido con uno, o cuando sea posible, dos o tres sustituyentes seleccionados de hidroxi y halo, o R4 representa alquilo de d.4 opcionalmente sustituido con uno, o ¡ cuando sea posible, dos o tres sustituyentes seleccionados de hidroxi y halo; R5 representa halo, ciano, amino, fenilo, hidroxi, alquiloxicarbonilo de d.4-, hidroxicarbonilo, NR13R14, o alquilo de d-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxicarbonilo, fenilo, alquiloxi de CM o NR15R16, o R5 representa alquiloxi de Ci opcion'almente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxicarbonilo, fenilo, alquiloxi de C o I NR17R18, R6 representa hidrógeno o alquilo de ¡CM, R11 y R 2 representan, cada uno de manera independiente, hidrogeno, alquilo de Ci 4, o alquilcarbonilo de CM-, R13 y R14 representan, cada uno de manera independiente, hidrógeno, alquilo de d.4, o alquilcarbonilo de C M-, R15 y R16 representan, cada uno de manera independiente! hidrogeno, alquilo de d A, O alquilcarbonilo de CM-, y R17 y R18 representan, cada uno de manera independiente, hidrógeno, alquilo de CM, O alquilcarbonilo de Ci 4- 5 - Un compuesto de fórmula (I1) I - ("') sus formas de ?/-óx?do, sus sales de adición farmacéuticamente aceptables y sus formas estereoquímicamente isómeras, en donde n es 1 , 2, 3, o 4, R1 representa hidrógeno, ciano, hidroxi, o alquilo de d 4 opcionalmente sustituido con halo, R2 representa hidrógeno, alquilo de !C? 4, o alquiloxi de Ci 4-, R3 i , representa hidrógeno, alquilo de d.4, alquiloxi de Ci 4-, o R combinado con 2 I R forman juntos un radical divalente seleccionado del grupo que consiste en - 0-CH2- (a), -NR7-CH2- (b), -(CR8R9)m- (c) y -CR10= (d) en donde m representa 1 ó 2, y R7, R8, R9 y R10 se seleccionan, cada uno de manera independiente, de hidrógeno o alquilo de d-4; R4 representa hidrógeno, halo, hidroxi, ciano, amino, NR11R12, alquiloxicarbonilo de d. , hidroxicarbonilo, alquiloxi de d.4- opcionalmente sustituido con uno, o cuando sea posible, dos o tres sustituyentes seleccionados de hidroxi y halo, o R4 representa alquilo de d-4 í opcionalmente sustituido con uno, o cuando sea posible, dos o tres sustituyentes seleccionados de hidroxi y halo; R5 representa hidrógeno, halo, ciano, amino, fenilo, hidroxi, alquiloxicarbonilo de¡ d.4-, hidroxicarbonilo-, Het1, -NR13R14, -O-(C=O)-NR21R22, -O-(C=O)-alquilodL4, carbonil-NR23R24 o alquilo de d_ opcionalmente sustituido con uno o másj sustituyentes seleccionados de hidroxicarbonilo, fenilo, alquiloxi de d-4 ó NR 5R16; o R5 representa alquiloxi de CM opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi, hidroxicarbonilo, fenilo, alquiloxi de d_4 o NR17R18; o R5 representa -O-(C=O)-alquiloC?.4 sustituido con uno o más i sustituyentes amino, hidroxi, Het3 o halo; R6 representa hidrógeno o alquilo de i CM; R11 y R12 representan, cada uno de manera independiente, hidrógeno, alquilo de d_ , alquiloxicarbonilo de d-4- o alquilcarbonilo de d. -; R13 y R14 representan, cada uno de manera independiente, hidrógeno, alquilo de d.4l i . alquiloC1.6-SO2-, mono- o di(alquilo C1-4)amiho-SO2-, Ar -SO2, mono- o di(alquilo d-4)amino-carbonilo-, alquild-4-oxicar lonílo o alquilcarbonilo de Ci. 4-, en donde dichos alquiloC1.6-SO2-, alqu¡ld-4-oxicarbon¡lo o alquilcarbonilo de CM- están, cada uno de manera independiente y opcional, sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halo, alquiloxicarbonilo de CM, NR19R20 y Het2; R15 y R16 representan, cada uñó de manera independiente, i hidrógeno, alquilo de d-4, alquiloxicarbonilo de GM O alquilcarbonilo de C M- , R17 y R18 representan, cada uno de manera independiente, hidrógeno, alquilo de d- , alquiloxicarbonilo de CM- O alquilcarbonilo de CM-; R19 y R20 representan, cada uno de manera independiente,! hidrógeno, alquiloxicarbonilo de CM-, alquilcarbonilo de d_ o alquiloC?. opciónalmente sustituido con halo o hidroxi; R21 y R22 representan, cada uno i de manera independiente, hidrógeno, Ar2 o alquilo de d_ opcionalmente sustituido con halo o hidroxi; R23 y R24 representan, cada uno de manera independiente, hidrógeno, alquilcarbonilo de CM, Het4 o alquilo de CM opci?nalmente sustituido con halo o hidroxi; Het1 representa pirrolinilo, pirrolidinilo, ¡pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo o un radical de la fórmula: en donde R' representa hidrógeno o alquilo de CM, y o es 1 ó 2; Het2 representa morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, tiomorfolinilo o pirrolidinilo; Het3 representa morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, tiomorfolinilo o pirrolidinilo; Het4 representa piperidinilo, morfoliriilo, piperazinilo, tiomorfolinilo o pirrolidinilo; Ar1 representa fenilo opcionalmente sustituido con alquilo de Ci. ; y Ar2 representa fenilo opcionalmente sustituido con alquilo de C ; siempre que dicho compuesto de fórmula (I1) no sea: Acetamida, N-triciclo[3.3.1.13'7]dec-2-il-2-[3-(trifluorometil)fenoxi]- (9CI), Acetamida, 2-[4-(1 - met?lprop?l)fenox?]-N-tr?c?clo[3 3 1 13 7]dec-2-?lo- (9CI), Butanamida, 2-fenox?-N-tpc?clo[3 3 1 13 7]dec-2-?lo- (9CI), Acetamida, 2-(2-bromo-4-et?lfenox?)-N-tr?c?clo[3 3 1 13 7]dec-2-?lo- (9CI), Acetamida, N-tr?c?clo[3 3 1 13 7]dec-2-?l-2-(2,3,5-tr?met?lfenox?)- (9CI), Acetamida, 2-(2,3-d?met?lfenox?)-N-tr?c?clo[3 3 1 13 7]dec-2-?lo- (9CI), Acetamida, 2-(2,4-d?bromo-6-met?lfenox?)-N-tr?c?clo[3 3 1 13 7]dec-2-?lo- (9CI), Acetamida, 2-(4-cloro-2-met?lfenox?)-N-tpc?clo[3 3 1 13 7]dec-2-?lo- (9CI), Acetamida, 2-(3,5-d?met?lfenox?)-N-tr?c?clo[3 3 1 13 7]dec-2-?lo- (9CI), Acetamida, 2-(2-clorofenox?)-N-tpc?clo[3 3 1 13 7]dec-2-?lo- (9CI), Acetamida, 2-[4-(1 ,1-d?met?let?l)fenox?]-N-tr?c?clo[3 3 1 13 7]dec-2-?lo- (9CI), Acetamida, 2-[(4-clorofen?l)t?o]-N-tr?c?clo[3 3 1 13 7]dec-2-?lo- (9CI), Acetamida, 2-[5-met?l-2-(1-met?let?l)fenox?]-N-tr?c?clo[3 3 1 13 7]dec-2-?lo- (9CI), Acetamida, 2-(4-et?lfenox?)-N-tr?c?clo[3 3 1 13 7]dec-2-?lo- (9CI), Acetamida, 2-(2,5-d?met?lfenox?)-N-tr?c?clo[3 3 1 13 7]dec-2-?lo- (9CI), Acetamida, 2-(3,4-d?met?lfenox?)-N-tr?c?clo[3 3 1 13 7]dec-2-?lo- (9CI), Acetamida, 2-(2,4-d?met?lfenox?)-N-tnc?clo[3 3 1 13 7]dec-2-?lo- (9CI), Acetamida, 2-(4-bromo-2-met?lfenox?)-N-tr?c?clo[3 3 1 13 7]dec-2-?lo- (9CI), Acetamida, 2-(4-bromo-3,5-d?met?lfenox?)-N-tpc?clo[3 3 1 13 7]dec-2-?lo- (9CI), Acetamida, 2-[4-(1-met?let?l)fenox?]-N-tr?c?clo[3 3 1 13 7]dec-2-?lo- (9CI), Acetamida, 2-(4-bromo-2-clorofenox?)-N- tr?c?clo[3 3 1 13 7]dec-2-?lo- (9CI), Acetamida, 2-(4-cloro-3-met?lfenox?)-N- tr?c?clo[3 3 1 13 7]dec-2-?lo- (9CI), Acetamida, 2-(4-metox?fenox?)-N- tr?c?clo[3 3 1 13 7]dec-2-?lo- (9CI), Propanamida, 2-(2,4-d?clorofenox?)-N- tpc?clo[3 3 1 13 7]dec-2-?lo- (9CI), Acetamida, 2-(2-bromo-4-met?lfenox?)-N- tr?c?clo[3 3 1 13 7]dec-2-?lo- (9CI), Acetamida, 2-(4-cloro-3,5-d?met?lfenox?)-N-tr?c?clo[3 3 1 13 7]dec-2-?lo- (9CI), Acetamida, 2-(4-bromo-3-met?lfenox?)-N-tr?c?clo[3 3 1 13 7]dec-2-?lo- (9CI), Acetamida, 2-(2,4-d?clorofenox?)-N-tpc?clo[3 3 1 13 7]dec-2-?lo- (9CI), Acetamida, 2-fenox?-N-tr?c?clo[3 3 1 13 7]dec-2-?lo- (9CI), Acetamida, 2-(4-bromofenox?)-N-tr?c?clo[3 3 1 13 7]dec-2-?lo- (9CI), Acetamida, 2-(4-met?lfenox?)-N-tpc?clo[3 3 1 13 7]dec-2-?lo- (9CI), Acetamida, 2-(3-bromofenox?)-N-tr?c?clo[3 3 1 13 7]dec-2-?lo- (9CI), Acetamida, 2-(4-clorofenox?)-N-tr?c?clo[3 3 1 13 7]dec-2-?lo- (9CI), Acetamida, 2-(3-met?lfenox?)-N-tr?c?clo[3 3 1 13 7]dec-2-?lo- (9CI) o N-adamantan-2-?l-2-o-tol?lox?-acetam?da 6 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque n es 1 , 2, 3, ó 4, R1 representa hidrogeno, ciano, hidroxi, o alquilo de CM opcionalmente sustituido con halo, R2 representa hidrógeno, alquilo de Ci 4, o alquiloxi de Ci 4-, R3 representa hidrógeno, alquilo de Ci 4, alquiloxi de C?_4-, o R3 combinado con R2 forman juntos un radical divalente seleccionado del grupo que consiste en -O-CH2-(a), -NR7-CH2- (b), -(CR8R9)m- (c) y -CR10= (d) en donde m representa 1 ó 2, y R7, R8, R9 y R10 se seleccionan, cada uno de manera independiente, de hidrógeno o alquilo de CM, R4 representa hidrógeno, halo, hidroxi, ciano, amino, NR 1R12, alquiloxi de d. - opcionalmente sustituido con uno, o cuando sea posible, dos o tres sustituyentes seleccionados de hidroxi y halo, o R4 representa alquilo de d_4 opcionalmente sustituido con uno, o cuando sea posible, dos o tres sustituyentes seleccionados de hidroxi y halo, R5 representa hidrógeno, halo, ciano, amino, fenilo, hidroxi, alquiloxicarbonilo de d-4, hidroxicarbonilo, NR13R14 o alquilo de d.4 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxicarbonilo, fenilo, alquiloxi de -4 o NR15R16; o R5 representa alquiloxi de d- opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxicarbonilo, fenilo, alquiloxi de .4 o NR17R18; en particular, R5 representa halo, ciano, amino, fenilo, hidroxi, alquiloxicarbonilo de C M-, hidroxicarbonilo, NR13R14 o alquilo de d.4 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxicarbonilo, fenilo, alquiloxi de d. , o NR15R16; o R5 representa alquiloxi de CM opcionalmente sustituido con uno o más, sustituyentes seleccionados de hidroxicarbonilo, fenilo, alquiloxi de d. o NR ) 1"7DR1'8°.; RD representa hidrógeno o alquilo de CM; R1 1 y R12 representan, cada uno de manera independiente, hidrógeno, alquilo de d_4 ° alquilcarbonílo de d-4-; R13 y R14 representan, cada uno de manera independiente, hidrógeno, alquilo de CM, O alquilcarbonilo de CM-; R15 y R16 representan, cada uno de manera independiente, hidrógeno, alquilo de CM, o alquilcarbonilo de CM-; y R17 y R18 representan, cada uno de manera independiente, hidrógeno, alquilo de CM, O alquilcarbonilo de d.4-; siempre que cuando R5 representa hidrógeno en dicho compuesto de fórmula (I1), entonces R1 y R2 representan alquilo de C . 7 - Un compuesto de fórmula (I), sus formas de ?/-óxido, sus sales de adición farmacéuticamente aceptables y sus formas estereoquímicamente isómeras, en donde: n es 1 ; 2; 3; ó 4; Z representa O, S, NR6 o SO2; en particular, O o NR6; R1 representa hidrógeno o alquilo de CM; R2 representa hidrógeno o alquilo de d.4; R3 representa hidrógeno, alquilo de d_4, alquiloxi de d.4-, o R3 combinado con R2 forman juntos un radical divalente seleccionado del grupo que consiste en -O-CH2- (a), -NR7-CH2- (b), -(CR8R9)m- (c) y -CR10= (d) en donde m representa 1 ó 2, y R7, R8, R9 y R10 se seleccionan, cada uno de manera independiente, de hidrógeno o alquilo de d.4; R4 representa hidrógeno, halo, hidroxi, amino, -NR1 1R12, alquiloxi de d-4-, alquiloxicarbonilo de CM-, hidroxicarbonilo-, o alquilo de d.4 opcionalmente sustituido con uno, o cuando sea posible, dos o tres sustituyentes halo; R5 representa hidrógeno, halo, amino, fenilo, hidroxi, hidroxicarbonilo, Het1 , NR13R14, -O-(C=O)-alquilod.4, carbonil-NR23R24; o R5 representa alquiloxi de d_4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de NR17R18; o R5 representa -O-(=O)-alquiloC1.4 sustituido con halo o Het3; R1 1 y R12 representan, cada uno de manera independiente, hidrógeno, alquilo de d. 4, o alquilcarbonilo de CM-; R13 y R14 representan, cada uno de manera independiente, hidrógeno, alquilo de d-4, alquilóC1.6-S02-, mono- o di(alquilo C?- )amino-SO2-, Ar1-SO2, mono- o di(alquilo d.4)am¡no-carbon¡lo-, alquilC?- -oxicarbonilo o alquilcarbonilo de d-4-, en donde dichos alquiloC?.6-S?2-, alquilC?-4-oxicarbonilo o alquilcarbonilo de d-4? están, cada uno de manera independiente y opcional, sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halo, alquiloxicarbonilo de C , NR19R20 y Het2; R17 y R 8 representan, cada uno de manera independiente, alquilo de d.4; R19 y R20 representan, cada uno de manera independiente, hidrógeno o alquiloCM opcionalmente sustituido con hidroxi; R21 y R22 representan, cada uno de manera independiente, hidrógeno o Ar2; R23 y R24 representan, cada uno de manera independiente, hidrógeno o Het4; Het1 ¡representa un radical de la fórmula: en donde R' representa hidrógeno o alquilo de C1-4, y o es 1 ó 2; Het2 representa morfolinilo; Het3 representa morfolinilo; Het4 representa piperidinilo; Ar1 y Ar2 representan, cada uno de manera independiente, fenilo opcionalmente sustituido con alquilo de d-4; para el uso como un medicamento; siempre que dicho compuesto de fórmula (I) no sea N-adamantil-2-il-2-orto-toliloxi-acetamida. 8.- Un compuesto de fórmula (I), sus formas de ?/-óxido, sus sales de adición farmacéuticamente aceptables y sus formas estereoquímicamente isómeras, en donde: n es ; 2; 3; ó 4; Z representa O, S, o SO2; en particular, O; R1 representa hidrógeno o alquilo de CM; R2 representa hidrógeno o alquilo de CM; R3 representa hidrógeno, alquilo de C1. 4, alquiloxi de CM-, O R3 combinado con R2 forman juntos un radical divalente seleccionado del grupo que consiste en -O-;CH2- (a), -NR7-CH2- (b), -(CR8R9)m- (c) y -CR10= (d) en donde m representa 1 ó 2, y R7, R8, R9 y R10 se seleccionan, cada uno de manera independiente, de hidrógeno o alquilo de C?_ ; R4 representa hidrógeno, hidroxi, amino, -NR11R12, alquiloxi de CM-, O alquilo de CM opcionalmente sustituido con uno; o cuando sea posible, dos o tres sustituyentes halo; R5 representa hidrógeno o hidroxi; en particular, hidroxi; y R11 y R12 representan, cada uno¡ de manera independiente, hidrógeno, alquilo de CM, O alquilcarbonilo de d-4-; para el uso como un medicamento; siempre que dicho compuesto de fórmula (I) no sea N-adamantil-2-il-2-orto-toliloxi-acetamida. 9.- Un compuesto de fórmula (I), sus formas de ?/-óxido, sus sales de adición farmacéuticamente aceptables y sus formas estereoquímicamente isómeras, en donde: n es 1 ; 2; 3; ó 4; Z representa O; R1 representa hidrógeno o alquilo de d. , en particular, hidrógeno o metilo; R3 combinado con R2 forman juntos un radical divalente seleccionado del grupo que consiste en -O-CH2- (a), -NR7-CH2- (b), -(CR8R9)m- (c) y -CR10= (d) en donde m representa 1 ó 2, y R7, R8, R9 y R10 se seleccionan, cada uno de manera independiente, de hidrógeno o alquilo de d-4; R4 representa hidrógeno, halo, hidroxi, alquiloxi de CM- O alquilo de d.4; en particular, R4 representa metilo, etilo, metoxi, flúor, cloro o bromo; y R5 representa hidrógeno, amino o hidroxi; en particular, amino o hidroxi. 10.- El compuesto de conformid d con la reivindicación 9, caracterizado además porque: n es 1 ; 2; 3; ó 4; R1 representa un hidrógeno; R3 combinado con R2 forman juntos un radical divalente seleccionado del grupo que consiste en -O-CH2- (a), -NR7-CH2- (b), -(CR8R9)m- (c) y -CR10= (d) en donde m representa 1 ó 2, y R7, R8, R9 y R10 se seleccionan, cada uno de manera independiente, de hidrógeno o alquilo de CM¡ R4 representa hidrógeno, halo, hidroxi, alquiloxi de CM- O alquilo de CM; en particular, R4 representa metilo, etilo, metoxi, flúor, cloro o bromo; y R5 representa hidrógeno o hidroxi; en particular, hidroxi. 1 1 .- Un compuesto de fórmula (I), sus formas de ?/-óxido, sus sales de adición farmacéuticamente aceptables y sus formas estereoquímicamente isómeras, en donde: n es 1 ; 2 ó 3; R1 representa un alquilo de d.4; en particular, metilo; R2 representa un alquilo de d.4; en particular, metilo; R3 representa hidrógeno, alquilo de CM O alquiloxi de d- ; en particular, hidrógeno, metilo o metoxi; R4 representa hidrógeno, halo, -NR11R12, alquiloxi de CM-, alquiloxicarbonilo de d.4) hidroxicarbonilo o alquilo de C1-4 opcionalmente sustituido con uno, o cuando sea posible, dos o tres sustituyentes halo; en particular, R4 representa metilo, etilo, dimetilamina, trifluormetilo, metoxicarbonilo, metoxi, flúor, cloro o bromo; R5 representa hidrógeno, halo, amino, fenilo, hidroxi, hidroxicárbonilo, Het1, -NR13R14, -O-(C=O)-NR2 R22, -O-(C=O)-alquiloC?.4, -carbonil-NR23R24 o alquiloxi de C opcionalmente sustituido con NR17R18, o R5 representa -O-(C=O)-alquiloC?. sustituido con uno o más sustituyentes Het3 o halo; en particular, R5 representa hidroxi, amino, metilsulfonilamina, etilsulfonilamina, metilcarbonilamina, etilcarbonilamina, dimetilaminosulfonilamina, clorometilcarbonilamina, trifluoroetilsulfonilamina o metilfenilsulfonilamina; R1 1 y R12 representan, cada uno de manera independiente, hidrógeno, alquilo de C1.4, o alquilcarbonilo de CM; en particular, R11 y R12 representan metilo; R13 y R14 representan, cada uno de manera independiente, hidrógeno, alquilo de Ci. , alquiloC1-6-SO2-, mono- o di(alquilo C?.4)amino-SO2-, Ar1-SO2, mono- o di(alquilo d-4)amino-carbonilo-, alquilCM-oxicarbonilo o alquilcarbonilo de Ci. 4-, en donde dichos alquiloC?.6-S?2-, alquilCM-oxicarbonilo o alquilcarbonilo de CM- están, cada uno de manera independiente y opcional, sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halo, alquiloxicarbonilo de d.4, NR19R20 y Het2; R17 y R18 representan, cada uno de manera independiente, hidrógeno o alquilo de CM; en particular, R17 y R18 representan metilo; R19 y R20 representan, cada uno de manera independiante, hidrógeno o alquilo de C?_4 opcionalmente sustituido con hidroxi; en particular, R19 y R20 representan, cada uno de manera independiente, hidrógeno, metilo o hidroxietilo; R21 y R22 representan, cada uno de manera independiente, hidrógeno o Ar2; en particular, R21 y R22 representan, cada uno de manera independiente, hidrógeno o metilfenilo; R23 y R24 representan, cada uno de manera independiente, hidrógeno o Het4; en particular, R23 y R24 representan, cada uno de manera independiente, hidrógeno o piperidinilo; Het2 representa morfolinilo; Het3 representa morfolinilo; Het4 representa piperidinilo; Ar1 representa fenilo sustituido con alquilo de d.4; y Ar2 representa fenilo sustituido con alquilo de d.4. 12.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 1 , caracterizado además porque: n es 1 ó 2; R1 representa un alquilo de C M; en particular, metilo; R2 representa un alquilo de C?4; en particular, metilo; R3 representa hidrógeno; R4 representa hidrógeno, ihalo, -NR1 1R12, alquiloxi de d_4- o alquilo de d_ ; en particular, R4 representa metilo, etilo, metoxi, flúor, cloro o bromo; R5 representa hidrógeno o hidroxi; en particular, hidroxi; y R1 1 y R12 representan, cada uno de manera independiente, hidrógeno, alquilo de d. 4, o alquilcarbonilo de CM. 13.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto se selecciona del grupo que Í consiste en: 2,3-dihidro-?/-[(1 R,3S)-5-hidroxitriciclo[3.3.1.13 7]dec-2-il]-1 ,4- benzodioxin-2-carboxamida, ?/-[(1 R,3S)-5-hidroxitriciclo[3.3.1.13'7]dec-2-il]-2- I , 7 metil-2-(2-metilfenoxi)-propanamida, ?/-[(1 R,3S)-5-hidroxitriciclo[3.3.1.1 ' ]dec- ! 2-il]-2-metil-2-(4-metil-fenoxi)-propanamida, 2-(3,5-dimetilfenoxi)-?/-[(1 R,3S)-5- hidroxitriciclo[3.3.1.13 ]dec-2-il]-2-metil-propanamida, ?/-[(1 R,3S)-5- 3 7 I hidroxitriciclo[3.3.1.1 ' ]dec-2-il]-3-metil-2-benzofuran-carboxamida, 3,4-dihidro-?/-[(1 R,3S)-5-hidroxitriciclo[3.3.1.13 7]dec-2-il]-2H-1-benzopiran-2- carboxamida, 2-(4-cloro-2-metilfenoxi)-?/-[(1 R,3S)-5-hidroxitriciclo[3.3.1.13 7]dec-2-il]-2-metil-propanan ida, 2-(4-Cloro-2-metil- i fenoxi)-?/-[(1 R,3S)-5-metanosulfonilaminotricíclo[Í3.3.1.13 7]dec-2-il]-2-metil- propionamida, 2-(4-Cloró-2-metil-fenoxi)-?/-[(1 R,3S)-5- (dimetilamino)sulfonilaminotriciclo[3.3.1.1 ]dec-2-il]-2-metil-propionamida, 2-(4-Cioro-fenoxi)-?/-[(1 R,3S)-5-hidroxitriciclo[3.3.1 1 i 3J,7']dec-2-il]-2-metil- propionamida, ?/-[(1 R,3S)-5-(dimetilamino)sulfonilaminotriciclo[3.3.1.1 ? 3,•7? ]dec- ? 2-il]-2-metil-2-(3-trifluorometil-fenoxi)-propionami¿la, ?/-[(1 R,3S)-5- metanosulfonilaminotriciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il]-2-metil-2-(3-trifluorometil- fenoxi)-propionamida, ?/-[(1 R,3S)-5-aminotriciclo[3.3.1.13'7]dec-2-il]-2-(2-cloro- fenoxi)-2-metil-propionamida, ?/-[(1 R,3S)-5-aminothciclo[3.3.1.137]dec-2-il]-2- metil-2-(2-trifluorometil-fenoxi)-propionamida, ?/-[(1 R,3S)-5- i Etanosulfonilaminotriciclo[3.3.1.13 7]dec-2-il]-2-metil-2-(3-trifluorometil-fenox¡)- propionamida, Ácido (3R,5S)-4-[2-(4-Cloro-2-metil-fenoxi)-2-metil- propionilamino]triciclo[3.3.1.1 i 3,•7 ]decan-1 -carboxílico, ?/-[(1 R,3S)-5-aminotriciclo[3.3.1.13'7]dec-2-il]-2-(4-cloro-2-metil-fenoxi)-2-metil-propionamida, 2-(4-Cloro-2-metil-fenoxi)-2-metiÍ-?/-[(1 R,3S)-5-(3-metil-2-oxo-pirrolidin-1-il)triciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il]]-propionamida, 2-(3-Bromo-fenox¡)-2-metil-?/-[(1 R,3S)-5-(2-oxo-oxazolidin-3-il)triciclo-[3.3.1.13 7]dec-2-il]]-propionamida, 2-(3-Bromo-fenoxi)- /-[(1 R,3S)-5-metanosulfonilaminotriciclo[3.3.1.13,7]-dec-2-il]-2-metil-propionamida, o 2-(4-Cloro-fenoxi)-?/-[(1 R,3S)-5-metanosulfonilaminotr?ciclo[3.3.1.13,7]-dec-2-il]-2-metil-propionamida. 14.- Una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y, como ingrediente activo, una cantidad eficaz inhibitoria de 11 ß-HSD1 de un compuesto como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13. 15 - El uso del compuesto como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en la elaboración de un medicamento útil para el tratamiento de patologías asociadas con la excesiva formación de cortisol, tales como obesidad, diabetes, enfermedades cardiovasculares relacionadas con la obesidad, demencia, cognición, osteoporosis, estrés y glaucoma. 16 - El uso del compuesto como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 en combinación con un agente antihipertensor, en la elaboración de un medicamento útil para el tratamiento de resistencia a la insulina, dislipidemia, obesidad e hipertensión. 17 - El uso del compuesto como se [reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 en combinación con un agonista del receptor glucocorticoesteroideo, en la elaboración de un medicamento útil para la reducción de los efectos colaterales indeseables como consecuencia del tratamiento con agonista del receptor glucocorticoesteroideo, y para el tratamiento de algunas formas de cáncer, enfermedades y trastornos que manifiestan inflamación. RESUMEN DE LA INVENCIÓN ( sus formas de ?/-óxido, sus sales de adición farmacéuticamente aceptables y sus formas estereoquímicamente isómeras, en donde: n es 1 ; 2; 3; ó 4; Z fi 1 ' representa O, S, NR , SO o SO2; R representa hidrógeno, ciano, hidroxi, o alquilo de C M opcionalmente sustituido con halo; R2 representa hidrógeno, alquilo de CM, O alquiloxi de C1.4-; R3 representa hidrógeno, alquilo de CM, alquiloxi de CM-, O R3 combinado con R2 forman juntos un radical divalente seleccionado del grupo que consiste en -O CH2- (a), -NR7-CH2- (b), - (CR8R9)m- (c) y -CR10= (d) en donde m representa 1 ó 2, y R7, R8, R9 y R 0 se i seleccionan, cada uno de manera independiente, de hidrógeno o alquilo de i CM; R4 representa hidrógeno, halo, hidroxi, ciano, amino, NR1 1R12, alquiloxi I de CM- opcionalmente sustituido con uno, o cuando sea posible, dos o tres sustituyentes seleccionados de hidroxi y halo, o | R4 representa alquilo de C M opcionalmente sustituido con uno, o cuando sea posible, dos o tres sustituyentes seleccionados de hidroxi y halo; R5 representa hidrógeno, halo, ciano, amino, fenilo, hidroxi, alquiloxicarboni o de C M, hidroxicarbonilo, NR13R14, o alquilo de CM sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxicarbonilo, fenilo, alqu'iloxi de C M O NR15R16; R6 representa hidrógeno; R11 y R12 representan, cada uno de manera independiente, hidrógeno, alquilo de d- o alquilcarbonilo de CM-; R13 y R14 representan, cada uno de manera independiente, hidrógeno, alquilo de d. , o alquilcarbonilo de d-4J R15 y R16 representan, cada uno de manera independiente, hidrógeno, alquilo de d-4, o alquilcarbonilo de CM-; R17 y R18 representan, cada uno de manera independiente, hidrógeno, alquilo de d. , o i alquilcarbonilo de CM-. 3A P07/235F
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