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MX2007001727A - Compuestos a base de 2-amido-tiazol que exhiben actividad inhibidora de enzima que utiliza atp y composiciones y usos de los mismos. - Google Patents

Compuestos a base de 2-amido-tiazol que exhiben actividad inhibidora de enzima que utiliza atp y composiciones y usos de los mismos.

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MX2007001727A
MX2007001727A MX2007001727A MX2007001727A MX2007001727A MX 2007001727 A MX2007001727 A MX 2007001727A MX 2007001727 A MX2007001727 A MX 2007001727A MX 2007001727 A MX2007001727 A MX 2007001727A MX 2007001727 A MX2007001727 A MX 2007001727A
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MX
Mexico
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substituted
cancer
carcinoma
chosen
cell
Prior art date
Application number
MX2007001727A
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English (en)
Inventor
Ke Chen
Carl Nicholas Hodge
Jose Serafin Mendoza
John K Dickson Jr
Original Assignee
Genentech Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Genentech Inc filed Critical Genentech Inc
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Abstract

Se describen compuestos a base de 2-amido-4-sustituidos-aril-tiazol que exhiben actividad inhibidora de enzima que utiliza ATP, metodos para usar compuestos que exhiben actividad inhibidora de enzima que utiliza ATP y composiciones que comprenden compuestos que exhiben actividad inhibidora de enzima que utiliza ATP.

Description

COMPUESTOS A BASE DE 2-AMIDO-TIAZOL QUE EXHIBEN ACTIVIDAD INHIBIDORA DE ENZIMA QUE UTILIZA ATP Y COMPOSICIONES Y USOS DE LOS MISMOS DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Las enzimas que utilizan ATP catalizan la transferencia de un grupo fosfato de una molécula de trifosfato de adenosina (ATP) a una biomolécula tal como una proteína o carbohidrato. Ejemplos de enzimas que utilizan ATP incluyen pero no están limitados a, sintetasas, ligasas y cinasas. Las cinasas de proteína abarcan una gran familia de enzimas funcional y estructuralmente relacionadas que son responsables por el control de una amplia variedad de procesos celulares en los que se incluyen transducción de señal, metabolismo, transcripción, avance de ciclo celular, reacomodo citoesqueletal y movimiento celular, apóptosis y diferenciación. En general, las cinasas de proteína controlan la actividad de la proteína al catalizar la adición de un grupo fosfato cargado negativamente de una molécula que contiene fosfato tal como monofosfato de adenosina cíclico (cAMP) , difosfato de adenosina (ADP), y ATP, a otras proteínas. La fosforilación de proteína a su vez puede modular o regular el funcionamiento de una proteína objetivo. Se sabe que la fosforilación de proteína juega un papel en la comunicación intercelular durante el desarrollo, en respuestas fisiológicas y en o eostásis y en el funcionamiento de los sistemas nervioso e inmune . Se sabe que la fosforilación sin regular de proteínas es la causa de o está asociada con la etiología de enfermedades mayores, tales como enfermedad de Alzheimer, accidente cerebrovascular, diabetes, obesidad, inflamación, cáncer y artritis reumatoide. La actividad de cinasa de proteína desregulada y la sobreexpresión de cinasas de proteína han estado implicadas en la patofisología de un número de alteraciones humanas importantes. Además, las mutaciones genéticas en cinasas de proteína están implicadas en una diversidad de alteraciones y muchas toxinas y patógenos ejercen sus efectos al alterar la fosforilación de proteínas intracelulares . Por consiguiente, las enzimas que utilizan ATP, tales como cinasas de proteína, representan una amplia clase de objetivos farmacológicos de interés para el tratamiento de enfermedad humana. La identificación y desarrollo de compuestos que inhiben selectivamente el funcionamiento de enzimas que utilizan ATP es por consiguiente de considerable interés. La cinasa de AKT/proteína B (PKB) es una cinasa pivotal en la ruta de fosfatidilinositol 3 '-OH cinasa (PI3K)/AKT que regula la sobrevivencia de la célula y apóptosis o muerte celular programada (Kauffmann-Zeh et al., Nature 385:544-548 (1997); Hemmings , Science, 275:628-630 (1997); Dudek et al., Science 275:661-665 (1997)). La ruta PI3K/AKT es activada por numerosos factores, en los que se incluyen factores de crecimiento tales como factor de crecimiento derivado de plaquetas y factor 1 de crecimiento semejante a insulina y esta activación involucra la inducción de actividad PI3K para incrementar los niveles de su producto fosfatidilinositol (3 , 4 , 5) -trifosfato (PIP3) y el reclutamiento subsecuente de AKT a la membrana enriquecida de PIP3 vía su dominio de homología de plekstrina (PH) (Hemmings Science, 277:534 (1997). AKT es activado subsecuentemente vía fosforilación y los dos sitios regulatorios son Thr308 y Ser473. La PTEN supresora de tumor es una proteína y fosfatasa lipida que regula negativamente la ruta PI3K/AKT al remover el 3' fosfato de PIP3. Hay tres isoformas de AKT, AKT1 (PKB alfa), AKT2 (PKB beta) y AKT3 (PKB gamma) . Numerosas líneas de evidencia han enlazado la ruta PI3K/AKT a enfermedades humanas, particularmente cáncer (Vivanco y Sawyers, Nature Rev. Cáncer 2:489-501 (2002); Luo et al., Cáncer Cell 4:257-262 (2003); Vivanco y Sawyer, 2002 Nature Rev. Drug Disc. 2, 489-501; Bellacosa et al., Canc . Biol. Therapy, 3, 268-275 (2004)). Las AKT son sobreexpresadas diferencialmente en número de tumores humanos (Sun et al., Am. J. Pathol. 159:431-437 (2001); Yuan et al., Oncogene 19:2324-2330 (2000); Nakatani et al., J Biol. Chem. 274:21528-21532 (1999)) y AKT1 y AKT2 han mostrado ser amplificados en varios tipos de cáncer (Staal, Proc. Nati. Acad. Sd. USA 84:5034-5037 (1987); Nicholsen y Anderson, Cell. Signaling 14,381-395 (2002)). Además, la activación de AKT en cánceres humanos se ha demostrado que ocurre por otros medios, en los que se incluyen mutación de la PTEN supresora de tumor PTEN (Di Cristofano y Pandolfi, Cell 100:387-390 (2000); Sun et al., Proc. Nati. Acad. Sci USA 96:6199-6204 (1999)). Una consecuencia de la pérdida de PTN es la hiperactivación de AKT y fosforilación de sustratos de AKT corriente abajo, en los que se incluyen proteínas BAD, FOXO y GSK3. Se ha demostrado que la cancelación de AKTl invierte el fenotipo de crecimiento agresivo de células de tallo embriónico de ratón nulo PTEN (Stiles et al., Mol. Cell. Biol. 22:3842-3851 (2002). Las mutaciones de pérdida de función en el gen de PTEN son extremadamente comunes entre glioblastomas esporádicos, melanoma, cánceres de próstata y carcinomas endometriales y un porcentaje significativo de tumores de pecho, cánceres de pulmón y linfomas tienen mutaciones PTEN (Cantley y Neel, Proc. Nati. Acad Sd. USA 96,4240-4245 (1999); Luo et al. Cáncer Cell, 4, 257-262 (2003)). Las mutaciones de PIK3CA que codifica la subunidad catalítica pllOa de clase ÍA PI3K da como resultado mutaciones de activación de PI3K (Samuels et al., Cáncer Cell 7:561-573 (2005) ) . PIK3CA parece ser uno de los oncógenos más altamente mutados con mutaciones somáticas vistas en tumores colorrectales, gástricos, de pecho y ciertos tumores de cerebro (Samuels et al., Cáncer Cell 7,561-573 (2005) y referencias de las mismas) . Conjuntamente, estos datos indican que los AKT juegan un papel clave en la biología del tumor y que las tres isoformas de AKT pueden servir para diferentes funciones; por consiguiente, la inhibición selectiva de una o más isoenzimas de AKT pueden ser un procedimiento productivo a la terapia de cáncer. El bloqueo de la ruta PI3K/AKT podría inhibir la proliferación de células de tumor y sensibilizarlas hacia apóptosis. La resistencia de muchos tipos de cáncer a quimioterapias convencionales un factor principal que socava el tratamiento de cáncer exitoso y el apuntamiento de la ruta PI3K/AKT para la inhibición es investigada como estrategia para superar la resistencia quimioterapéutica (McCormick, Nature, 428, 267-269 (2004); Bellacosa et al., Canc . Biol. Therapy, 3, 268-275 (2004); West et al., Drug Resistance Update 5, 234-248 (2002); Bianco et al., Oncogene 22, 2812-2822 (2003)). Por consiguiente, los terapéuticos anti-angiogénicos apuntados y anti-proliferativos citotóxicos apuntados convencionales complementarían el mecanismo pro-apoptótico de un inhibidor de AKT. Un número de cánceres están asociados con la activa de la ruta PI3K/AKT, en los que se incluyen pero no limitados a glioblastoma, cáncer de ovarios, pecho, endometrial, carcinoma hepatocelular, melanoma, cáncer del sistema digestivo, pulmón, carcinoma renal -celular, tiroides, linfoide, cáncer de próstata y pancreático (Vivanco y Sawyer, Nature Rev. Drug Di se, 2 , 489- 501 (2002) ; Graff , Expert Opin. Ther. Targets, 6, 103-113 (2002); Bondar et al., Mol . Canc . Therapies 1, 989-997 (2002)). La activación inapropiada de la ruta fosfatidilinositol 3-cinasa (PI3K)/AKT también ha estado asociada con el desarrollo de enfermedades tales como diabetes y autoinmunidad. La ruta PI3K/AKT también funciona en el crecimiento y sobrevivencia de tejidos normales y puede ser revelada durante la fisiología normal para controlar la función celular y de tejido. Así, la proliferación indeseable y sobrevivencia de células y tejidos normales puede dar como resultado un número de alteraciones, tales como alteraciones de células inmune asociadas con la expansión prolongada y sobrevivencia de la población celular que conduce a respuesta inmune prolongada o regulada ascendentemente. Por ejemplo, la respuesta de los linfocitos T y B a antígenos cognatos o factores de crecimiento tales como 11-2 activa la ruta PI3K/AKT y es responsable por mantener la sobrevivencia de los clones de linfocito específicos de antígeno durante la respuesta inmune. Bajo condiciones en las cuales los linfocitos y otras células inmunes están respondiendo a los antígenos propios o extraños o en los cuales otras anormalidades conducen a activa prolongada, la ruta PI3K/AKT contribuye a una señal de sobrevivencia importante que impide el mecanismo normal mediante el cual la respuesta inmune es terminada vía apóptosis de la población celular activada. Hay considerable cantidad de evidencia que demuestra la expansión de poblaciones de linfocito que responden a los auto-antígenos en condiciones autoinmune tales como esclerosis múltiple y artritis. La expansión de poblaciones de linfocito que responden inapropiadamente a antígenos extraños es un elemento de otro conjunto de condiciones tales como respuesta alérgica y asma. Otros ejemplos de expansión inapropiada, crecimiento, proliferación, hiperplasia y sobrevivencia de células normales en las cuales la ruta PI3K/AKT puede jugar un papel incluyen pero no están limitadas a aterosclerosis, miopatía cardiaca y glomerulonefritis . Además del papel en el crecimiento y sobrevivencia celular, la ruta PI3K/AKT funciona en el control de metabolismo de glucosa mediante insulina. Como consecuencia, los modeladores de la actividad de PI3K/AKT pueden también encontrar utilidad en la enfermedad en la cual hay disfunción del metabolismo de glucosa y almacenamiento de energía tales como diabetes, enfermedad metabólica y obesidad. AKT fue identificada primero como oncógeno viral (Bellacosa et al. 1991 Science 254, 274-277). Un número de estudios han demostrado el papel de la ruta PI3K/AKT en el ciclo de vida de numerosos virus. Se ha demostrado que algunas proteínas virales activan la ruta PI3K/AKT proporcionando así un ambiente favorable para la replicación viral. Estas incluyen la proteína Tat de HIV (Borgatti et al. 1997, Eur. J. immunol. 27,2805-2811), proteína X de virus de hepatitis B (Lee et al. 2001 J. Biol. Chem. 276,16969-16977), NS5A de virus de hepatitis C (He et al. 2002 J. Virol. 76,9207-9217), citomegalovirus humano (Johnson et al. 2001 J. Virol. 75,6022-6032), y virus de Epstein-Barr (Moody et al. 2005 J. Virol. 79,5499-5506) . Las enzimas que utilizan ATP, tales como cinasas de proteína, representan por consiguiente una amplia clase de objetivos farmacológicos de interés para el tratamiento de enfermedad humana. La identificación y desarrollo de compuestos que inhiben selectivamente el funcionamiento de enzimas que utilizan ATP es por consiguiente de considerable interés. Se proporciona por lo menos una entidad química escogida de compuestos de fórmula I : y sales, solvatos, quelatos, complejos no covalentes, profármacos y mezclas aceptables farmacéuticamente de los mismos, en donde: R3 es escogido de hidróxido, alcoxi, amino, amino sustituido y Ar; Ar es escogido de cicloalquilo, cicloalquilo substituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, y heteroarilo sustituido; L es escogido de C0-C4 alquileno, C?-C4 alquileno sustituido, - (C0-C4 alquileno) -NH- (C=0) - ; y - (C0-C alquilen) (C=0) -; W es escogido W es escogido de hidrógeno, halo, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, y heteroarilo sustituido; Q es escogido de alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, cicioheteroalquilo, cicioheteroalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, y heteroarilo sustituido; y Z es escogido de alquilo, y alquilo sustituido, con la condición de que: cuando Q es piridin-3-ilo opcionalmente sustituido, L es un enlace covalente, W es 3-metilfenilo, R3 es piridin-4-ilo opcionalmente sustituido, entonces Z no es metilo; cuando Ar es piridin-4-ilo, W es hidrógeno, y Q es escogido de bencilo, bencilo sustituido, fenetilo, y fenetilo sustituido, entonces Z no es escogido de alquilo inferior y alquilo inferior sustituido; cuando Ar es 2-oxo-(3- hidroquinolilo) , W es hidrógeno, Z es metilo, entonces Q no es fenilo; cuando W es escogido de 2- (ciclohexilamino) piridin-4-ilo y 2- (ciclopentilamino)piridin-4-ilo, Ar es 3-metilfenilo, Z es metilo, entonces Q no es piridin-3-ilo o 6-metilpiridin-3-ilo; Ar no es piridona sustituida o benzoiloxipiridina; cuando ya sea uno u otro de R1 o R2 es hidrógeno, entonces Ar no es 4-pivaloiloxifenilo; Q no es un heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido que comprende uno o más heteroátomos escogidos de S y N, fusionados con un anillo de arilo, arilo sustituido, heteroarilo, o heteroarilo sustituido; cuando Z es alquilo inferior o 3-morfolinopropilo, entonces Ar no es fenilo, 4 -metoxifenilo, o 2 , 5-dimetoxifenilo; cuando Ar es piridinilo, L es un enlace covalente, Z es hidrógeno o metilo, y W es fenilo sustituido con un metoxi, metilo, cloro, fluoro, cloro-t-butilo, entonces Q no es metilo; y cuando Ar es 4-t-butilfenilo, L es un enlace covalente, Z es propilo y Q es l-ciano-2-hidroxi-prop-l-enilo, entonces W no es hidrógeno. También se proporciona una composición farmacéutica que comprende por lo menos un vehículo aceptable farmacéuticamente y una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos una entidad química de la presente revelación. También se proporciona una formulación farmacéutica a empacada que comprende una composición farmacéutica que comprende por lo menos un vehículo aceptable farmacéuticamente y una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos una entidad química de la presente revelación e instrucciones para usar la composición para tratar un mamífero. También se proporciona un método para el tratamiento de por lo menos una enfermedad en un paciente en necesidad de tal tratamiento que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos una entidad química de la presente revelación. Modalidades adicionales de la invención son resumidas en la descripción que sigue o pueden ser aprendidas por la práctica de la invención. A no ser que se indique de otra manera, todos los números que expresan cantidades de ingredientes, condiciones de reacción y así resumidos usados en la especificación y reivindicaciones se comprenderá que están modificados en todas las instancias por el término "aproximadamente". Así, a no ser que se indique lo contrario, los parámetros numéricos resumidos en la siguiente especificación y reivindicaciones adjuntas son aproximaciones que pueden variar dependiendo de la desviación estándar encontrada en sus mediciones de prueba respectivas. Por último y no como intento de limitar la aplicación de la doctrina de equivalentes al alcance de las reivindicaciones, cada parámetro numérico resumido en las reivindicaciones debe por lo menos ser interpretado a la luz del número de dígitos significativos reportados y aplicando técnicas de redondeo ordinarias . "Acilo" se refiere a un radical -C(0)R, en donde R es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo substituido, heterocicloalquilo sustituido, arilo sustituido, o grupo heteroarilo sustituido como se define en la presente. Ejemplos representativos incluyen, pero no están limitados a, formilo, acetilo, ciclohexilcarbonilo, ciclohexilmetilcarbonilo, benzoilo, bencilcarbonilo, y los semejantes . "Alcanilo" se refiere a un grupo alquilo de cuando recta o cíclica, ramificada saturado derivado por la remoción de por lo menos un átomo de hidrógeno de un solo átomo de carbono de un alcano original. Grupos alcanilo representativos incluyen pero no están limitados a, metanilo; etanilo; propanilos tales como propan-1-ilo, propan-2-ilo (isopropilo) , ciclopropan-1-ilo; butanilos tales como butan-1-ilo, butan-2-ilo (sec-butilo) , 2-metil-propan-l-ilo (isobutilo) , 2-metil-propan-2-ilo (t-butilo), ciclobutan-1-ilo; y los semejantes. [024] "Alquenilo" se refiere a un grupo ramificado insaturado, de cadena recta o cíclica que tiene por lo menos un doble enlace carbono-carbono derivado por la remoción de un átomo de hidrógeno de un solo átomo de carbono de un alcano original . El grupo puede estar ya sea en la configuración cis o trans alrededor del (los) doble (s) enlace (s). grupos alquenilo típicos incluyen pero no están limitados a, etenilo; propenilos tales como prop-1-en-l-ilo, prop-l-en-2-ilo, prop-2-en-l-ilo (alilo), prop-2-en-2-ilo, cicloprop-1-en-l-ilo; cicloprop-2-en-1-ilo; butenilos tales como but-1-en-l-ilo, but-l-en-2-ilo, 2-metil-prop-1-en-l-ilo, but-2-en-l-ilo, but-2-en-l-ilo, but-2-en-2-ilo, buta-1, 3-dien-l-ilo, buta-1 , 3-dien-2-ilo, ciclobut-1-en-l-ilo, ciclobut-l-en-3-ilo, ciclobuta-1 , 3-dien-l-ilo; y los semejantes. En ciertas modalidades, un grupo alquenilo tiene de 2 a 20 átomos de carbono y en otras modalidades, de 2 a 6 átomos de carbono. "Alcoxi" se refiere a un radical -OR en donde R representa un grupo alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo substituido, heterocicloalquilo sustituido, arilo sustituido, o grupo heteroarilo sustituido como se define en la presente. Ejemplos representativos incluyen, pero no están limitados a, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, ciciohexiloxi, y los semejantes . "Alquiloxicarbonilo" se refiere a un radical -C (O) -alcoxi en donde alcoxi es como se define en la presente. "Alquilo" se refiere a un grupo un grupo hidrocarburo monovalente ramificado, de cadena recta o cíclico saturado o insaturado derivado por la remoción de un átomo de hidrógeno de un solo átomo de carbono de un alcano original, alqueno o alquino. Grupos alquilo representativos incluyen pero no están limitados a metilo; etilos tales como etanilo, etenilo, etinilo; propilos tales como propan-1-ilo, propan-2-ilo, ciclopropan-1-ilo, prop-1-en-l-ilo, prop-l-en-2-ilo, prop-2-en-1-ilo (alilo) , cicloprop-1-en-l-ilo; cicloprop-2-en-l-ilo, prop-1-in-l-ilo, prop-2-in-l-ilo; butilos tales como butan-1-ilo, butan-2-ilo, 2-metil-propan-l-ilo, 2-metil-propan-2-ilo, ciclobutan-1-ilo, but-1-en-l-ilo, but-l-en-2-ilo, 2-metil-prop-1-en-l-ilo, but-2-en-l-ilo, but-2-en-2-ilo, buta-1, 3-dien-l-ilo, buta-1, 3-dien-2-ilo, ciclobut-1-en-l-ilo, ciclobut-1-en-3-ilo, ciclobuta-1 , 3-dien-l-ilo, but-1-in-l-ilo, but-l-in-3-ilo, but-3-in-l-ilo; y los semejantes. El término "alquilo" pretende específicamente incluir grupos que tienen cualquier grado o nivel de insaturación, esto es, grupos que tienen exclusivamente enlaces carbono-carbono individuales, grupos que tienen uno o más enlaces dobles carbono-carbono, grupos que tienen uno o más triples enlace carbono-carbono y grupos que tienen mezclas de enlaces de carbono-carbono individuales, dobles y triples. Cuando se pretende un nivel específico de saturación se usan las expresiones "alcanilo" , "alquenilo" , y "alquinilo" . En ciertas modalidades, un grupo alquilo comprende de 1 a 20 átomos de carbono. En otras modalidades, un grupo alquilo comprende de 1 a 6 átomos de carbono y es denominado un alquilo inferior. El término "amino sustituido" se refiere al grupo -NHRd o -NRdRd, en donde cada Rd es escogido independientemente de: alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, acilo, acilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, alquiloxicarbonilo, y sulfonilo.
Ejemplos representativos incluyen, pero no están limitados a, dimetilamino, metiletilamino, di- (1-metiletil) amino, (ciclohexil) (metil) amino, (ciclohexil) (etil) amino, (ciclohexil) (propil) amino, y los semejantes. "Sulfonilo" se refiere a un radical -S(0)2R en donde R es un alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo substituido, heterocicloalquilo sustituido, arilo sustituido, o grupo heteroarilo sustituido como se define en la presente. Ejemplos representativos incluyen pero no están limitados metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, butilsulfonilo, y los semejantes. "Sulfinilo" se refiere a un radical -S(0)R en donde R es un grupo alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo substituido, heterocicloalquilo sustituido, arilo sustituido, o heteroarilo sustituido como se define en la presente. Ejemplos representativos incluyen, pero no están limitados a, metilsulfinilo, etiisulfinilo, propilsulfinilo, butilsulfinilo, y los semejantes. "Sulfanilo" se refiere a un radical -SR en donde R es un grupo alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo substituido, heterocicloalquilo sustituido, arilo sustituido, o heteroarilo sustituido como se definen en la presente. Ejemplos representativos incluyen, pero no están limitados a, metiltio, etiltio, propiltio, butiltio, y los semejantes. "Alquinilo" se refiere a un grupo alquilo ramificado, de cadena recta o cíclico insaturado que tiene por lo menos un triple enlace carbono-carbono derivado por la remoción de un átomo de hidrógeno de un solo átomo de carbono de un alquino original. Grupos alquililo representativos incluyen, pero no están limitados a, etinilo; propinilos tales como prop-l-in-1-ilo, prop-2-in-l-ilo; butinilos tales como but-1-in-l-ilo, but-l-in-3-ilo, but-3-in-l-ilo; y los semejantes. En ciertas modalidades, un grupo alquinilo tiene de 2 a 20 átomos de carbono y en otras modalidades de 3 a 6 átomos de carbono. "Amino" se refiere al radical -NH2. "Aminocarbonilo" se refiere al grupo -C(0)NRR' en donde R y R' son escogidos independientemente de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo substituido, heterocicloalquilo sustituido, arilo sustituido, o heteroarilo sustituido como se describe en la presente, u opcionalmente R' y R" junto con el átomo de nitrógeno al cual R y R' están unidos, forman uno o más anillos heterocíclico o heterocíclico sustituido. "Arilo" abarca: anillos aromáticos carbocíclicos de 5 y 6 miembros, por ejemplo benceno; sistemas de anillo bicíclicos en donde por lo menos un anillo es carbocíclico y aromático, por ejemplo naftaleno, indano y tetralina; y sistemas de anillo tricíclicos en donde por lo menos un anillo es carbociclico y aromático, por ejemplo fluoreno. Por ejemplo, arilo incluye anillos aromáticos carbocíclicos de 5 y 6 miembros fusionados a un anillo de heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que contiene uno o más heteroátomos escogidos de N, O y S. Para tales sistemas de anillos bicíclicos fusionados en donde solamente uno de los anillos es un anillo aromático carbocíclico, el punto de anexión puede ser en el anillo aromático carbocíclico o el anillo de heterocicloalquilo. Los radicales bivalentes formados a partir de derivados de benceno sustituidos y que tienen las valencias libres en átomos del anillo son nombrados como radicales de fenileno sustituidos. Radicales bivalentes derivados de radicales de hidrocarburos policíclicos univalentes cuyos nombres terminan en "-ilo" por la remoción de un átomo de hidrógeno del átomo de carbono con la valencia libre son nombrados al agregar "-ideno" al nombre del radical univalente correspondiente, por ejemplo un grupo naftilo con dos puntos de anexión es denominado naftilideno. Sin embargo, arilo no abarca o se superpone de ninguna manera con heteroarilo, definido separadamente más tarde en la presente. De aquí, si uno o más anillos aromáticos carbocíclicos es fusionado con un anillo aromático de heterocicloalquilo, el sistema de anillo resultante es heteroarilo, no arilo, como se define en la presente. "Arilalquilo" o "aralquilo" se refiere a un grupo alquilo acíclico en el cual uno de los átomos de hidrógeno enlazados a un átomo de carbono, comúnmente un átomo de carbono terminal o sp3 está reemplazado con un grupo arilo. Grupos arilalquilo típicos incluyen pero no están limitados a bencilo, 2-feniletan-l-ilo, 2-fenileten-1-ilo, naftilmetilo, 2-naftiletan-1-ilo, 2-naftileten-1-ilo, naftobencilo, 2-naftofeniletan-1-ilo y los semejantes. En donde se pretenden porciones alquilo específicas, se usa la nomenclatura arilalcanilo, arilalquenilo y/o arilalquinilo. En ciertas modalidades, un grupo arilalquilo puede ser (C6-3o) arilalquilo, por ejemplo, la porción alcanilo, alquenilo o alquinilo del grupo arilalquilo puede ser (C1-10) y la porción arilo puede ser (C6-2?) • "Ariloxicarbonilo" se refiere a un radical -C(0)-0-R en donde R es escogido de arilo y arilo sustituido como se definen en la presente. "Carbonilo" se refiere al radical -C(O). "Carboxi" se refiere al radical -C(0)OH. "Escisión" se refiere al rompimiento o ruptura de enlaces químicos y no está limitado a reacciones o mecanismos químicos o enzimáticos a no ser que se indique claramente por el contexto.
Cuando la estructura química y nombre químico están en conflicto, la estructura química es determinante de la identidad del componente. Las entidades químicas de la presente revelación pueden contener uno o más centros quirales y/o dobles enlaces y por consiguiente, pueden existir como estereoisómeros, tales como isómeros de doble enlace (esto es, isómeros geométricos), enantiómeros o diastereoisómeros. Así, cualesquier estructuras químicas dentro del alcance de la especificación ilustrada, en todo o en parte, con una configuración relativa abarcan todos los enantiómeros y estereoisómeros posibles de los compuestos ilustrados en los que se incluyen la forma estereoisoméricamente pura (por ejemplo geométricamente puro, enantioméricamente pura o diastereoméricamente pura) y mezclas enantioméricas y estereoisoméricas. Las mezclas enantioméricas y estereoisoméricas pueden ser resueltas a los enantiómeros o estereoisómeros de componentes utilizando técnicas de separación o técnicas de síntesis quiral bien conocidos para el experimentado en el arte . Los compuestos de fórmula I incluyen pero no están limitados a isómeros ópticos de compuestos de fórmula I, racematos y otras mezclas de los mismos. En aquellas situaciones, los enantiómeros o diaestereoisómeros individuales, esto es, formas ópticamente activas, pueden ser obtenidas mediante síntesis asimétrica o por resolución de los racematos. La resolución de los racematos se puede efectuar por ejemplo mediante métodos convencionales tales como cristalización en presencia de un agente de resolución o cromatografía usando por ejemplo una columna de cromatografía líquida de alta presión (HPLC) quiral. Además, los componentes de fórmula I incluyen las formas Z y E (o formas cis o trans) de compuestos con dobles enlaces. En donde los componentes de fórmula I existen en varias formas tautoméricas, las entidades químicas de la presente revelación incluyen todas las formas tautoméricas del compuesto. Las entidades químicas de la presente revelación incluyen pero no están limitadas a compuestos de fórmula 1 y todas las formas aceptables farmacéuticamente de las mismas. Formas aceptables farmacéuticamente de los compuestos citados en la presente incluyen sales, solvatos, formas de cristal aceptables farmacéuticamente (en los que se incluyen polimorfas y clatratos) , quelatos, complejos no covalentes, profármacos y mezclas de los mismos. En ciertas modalidades, los componentes descritos en la presente están en forma de sales aceptables farmacéuticamente. De aquí, los términos "entidad química" y "entidades químicas" también abarcan sales, solvatos, quelatos, complejos no covalentes, profármacos y mezclas aceptables farmacéuticamente . El término "quelato" se refiere a la entidad química formada por la coordinación de un compuesto a un ion de metal en dos (o más) puntos. El término "complejo no covalente" se refiere a la entidad química formada por la interacción de un compuesto y otra molécula, en donde no se forma un enlace covalente entre el compuesto y la molécula. Por ejemplo, el acomplej amiento puede ocurrir por medio de interacciones de van der Waals, enlace de hidrógeno, e interacciones electrostáticas (también llamado enlace iónico) . Como se indica anteriormente, los profármacos también caen dentro del alcance de entidades químicas, por ejemplo derivados de éster o amina de los componentes de fórmula I . El término "profármacos" incluye cualesquier compuestos que se convierten en compuestos de fórmula I cuando son administrados a un paciente, por ejemplo después del procesamiento metabólico del profármaco. Ejemplos de profármacos incluyen pero no están limitados a, acetato, formiato y benzoato y derivados semejantes de grupos funcionales (tales como grupos alcohol o amina) en los compuestos de fórmula I . El término "solvato" se refiere al compuesto formado por la interacción de un solvente y un compuesto. Solvatos apropiados son solvatos aceptables farmacéuticamente tales como hidratos, en los que se incluyen monohidratos y semi -hidratos . "Enlace" se refiere a una anexión covalente entre dos átomos . "Ciano" se refiere al radical -CN.
"Cicloalquilo" se refiere al grupo alquilo cíclico saturado o insaturado (aunque no aromático) . En donde se pretende un nivel de insaturación específico, se usa la nomenclatura "cicloalcanilo" o "cicloalquenilo" . Grupos cicloalquilo representativos incluyen, pero no están limitados a, grupos derivados de ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciciohexano y los semejantes. En ciertas modalidades, el grupo cicloalquilo puede ser C3-?0 cicloalquilo, tal como por ejemplo C3-6 cicloalquilo. "Enfermedad" se refiere a cualquier enfermedad, alteración, condición, síntoma o indicación. "Enzima" se refiere a una sustancia macromolecular que se presenta de manera estable en la naturaleza o sintética compuesta en todo o principalmente de proteína, que cataliza, más o menos específicamente, una o más reacciones bioquímicas. Las sustancias sobre las cuales la enzima actúa son denominadas como "sustratos" para los cuales la enzima posee un enlace especifico o "sitio activo" o "dominio catalítico" . Las enzimas pueden también actuar sobre estructuras macromoleculares tales como fibras de músculo. "Liberación extendida" se refiere a formas de dosificación que proporcionan la liberación retardada, frenada, en un período de tiempo, continua, discontinua o sostenida de las entidades químicas de la presente revelación. "Halógeno" o "halo" se refiere a un grupo fluoro, cloro, bromo o yodo. "Heteroarilo" abarca: anillos aromáticos monociclos de 5 a 7 miembros que contienen uno o más, por ejemplo de 1 a 4 o en ciertas modalidades, de 1 a 3 heteroátomos escogidos de N, O y S, los átomos del anillo restante son de carbono, y anillos heterocicloalquilo bicíclicos que contienen uno o más, por ejemplo de 1 a 4 o en ciertas modalidades, de 1 a 3 heteroátomos escogidos de N, O y S, los átomos de anillo restante son de carbono y en por lo menos un heteroátomo está presente en un anillo aromático. Por ejemplo, heteroarilo incluye un anillo aromático de heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros fusionado a un anillo de cicloalquilo de 5 a 7 miembros. Para tales sistemas de anillo de heteroarilo bicíclicos en donde solamente uno de los anillo contiene uno o más heteroátomos, el punto de anexión puede ser en el anillo heteroaromático o el anillo de cicloalquilo. Cuando el número total de átomos de S y O en el grupo heteroarilo excede de 1, aquellos heteroátomos no están adyacentes entre sí. En ciertas modalidades, el número total de átomos de S y 0 en el grupo heteroarilo no es de más de 2. En ciertas modalidades, el número total de átomos de S y 0 en el heterociclo aromático no es de más de 1. Ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, pero están limitados a (tal como son numerados de la prioridad 1 asignada de posición de enlace) , 2- piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2 , 3-pirazinilo, 3,4-pirazinilo, 2 , 4-pirimidinilo, 3 , 5-pirimidinilo, 2,3-pirazolinilo, 2 , 4-imidazolinilo, isoxazolinilo, oxazolinilo, tiazolinilo, tiadiazolinilo, tetrazolilo, tienilo, benzotiofenilo, furanilo, benzofuranilo, benzoimidazolinilo, indolinilo, piridizinilo, triazolilo, quinolinilo, pirazolilo, y 5, 6, 7, 8-tetrahidroisoquinolina. Los radicales bivalentes derivados de radicales heteroarilo univalentes cuyos nombres terminan en "-ilo" por la remoción de un átomo de hidrógeno del átomo con la valencia libre son nombrados al agregar "-ideno" al nombre del radical univalente correspondiente, por ejemplo un grupo piridilo con dos puntos de anexión es un piridilideno. Heteroarilo no abarca o se superpone con arilo como se define anteriormente. En ciertas modalidades, los grupos heteroarilo pueden ser aquellos derivados de tiofeno, pirrol, benzotiofeno, benzofurano, indol, piridina, quinolina, imidazol, oxazol, pirazina, benzotiazol, isoxazol, tiadiaxol, y tiazol. "Heteroarilalquilo" o "heteroaralquilo" se refiere a un grupo alquilo acíclico en el cual uno de los átomos de hidrógeno enlazados a un átomo de carbono, comúnmente un átomo de carbono terminal o átomo de carbono sp3 , está reemplazado con un grupo heteroarilo. En donde se pretenden porciones alquilo específicas, se usa la nomenclatura heteroarilalcanilo, heteroarilalquenilo, y/o heteroarilalquinilo. En ciertas modalidades, el grupo heteroarilalquilo puede ser un heteroarilalquilo de 6 a 30 miembros, por ejemplo la porción alcanilo, alquenilo o alquinilo del heteroarilalquilo puede ser de 1 a 10 miembros y la porción heteroarilo puede ser un heteroarilo de 5 a 20 miembros. "Heterocicloalquilo" significa un solo anillo alifático, usualmente con 3 a 7 átomos del anillo, que contiene por lo menos dos átomos de carbono además de 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno, también como combinaciones que comprenden por lo menos uno de los heteroátomos anteriores . Grupos heterocicloalquilo apropiados incluyen, por ejemplo (tal como son numerados de la prioridad 1 asignada de la posición de enlace), 2-pirrolinilo, 2 , 4-imidazolidinilo, 2,3-pirazolidinilo, 2-piperidilo, 3-piperidilo, 4-piperidilo, y 2 , 5-piperizinilo . Los grupos morfolinilo son también contemplados, en los que se incluyen 2 -morfolinilo y 3-morfolinilo (numerados en donde se asigna al oxígeno prioridad 1) . Heterocicloalquilo sustituido también incluye sistemas de anillo sustituidos con uno o más sustituyentes oxo (=0) u óxido (-0") tales como piperidinil-N-óxido, morfolinil-N-óxido, 1-oxo-1-tiomorfolinilo y 1, 1-dioxo-l-tiomorfolinilo. "Grupo saliente" se refiere a un átomo o un grupo capaz de ser reemplazado por un nucleófilo e incluye halógeno, tal como cloro, bromo, fluoro, y yodo, alquiloxicarbonilo (por ejemplo, acetoxi), ariloxicarbonilo, mesiloxi, tosiloxi, trifluorometansulfoniloxi, ariloxi (por ejemplo, 2,4-dinitrofenoxi) , metoxi, N, O-dimetilhidroxilamino, y los semejantes . "Opcional" o "opcionalmente" significa que el evento o circunstancia descrito subsecuentemente puede pero no necesita ocurrir y que la descripción incluye instancias en donde el evento o circunstancia ocurre e instancias en las cuales el evento no. "Aceptable farmacéuticamente" se refiere a aprobado o aprobable por una agencia regulatoria o el gobierno federal o estatal o enlistado en la Farmacopea de los Estados Unidos de América u otra Farmacopea en general reconocida para uso en animales y más en particular en humanos. "Sal aceptable farmacéuticamente" se refiere a una sal de un compuesto que es aceptable farmacéuticamente y que posee la actividad farmacológica deseada del compuesto original. Tales sales incluyen: (1) sales de adición de ácido, formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido brómico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y los semejantes o formadas con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanoico, aciclo ciclopentan propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3- (4 -hidroxibenzoil) benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, c 1, 2-etan-disulfónico, ácido 2-hidroxi etansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido 4-cloro bencensulfónico, ácido 2-ácido naftalensulfónico, ácido 4-toluensulfónico, ácido alcanforsulfónico, ácido 4-metilbiciclo [2.2.2] -oct-2-ene-l-carboxílico, ácido glucoheptónico, ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciario, ácido lauril sulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico, y los semejantes; o (2) sales formadas cuando un protón ácido presente el compuesto original es ya sea reemplazado por un ion de metal, por un ion de metal alcalino, un ion alcalinotérreo o un ion aluminio o coordinados con una base orgánica tal como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, N-metilglucamina, diciclohexilamina, y los semejantes . "Excipiente, portador o adyuvante aceptable farmacéuticamente" se refiere a un excipiente, portador o adyuvante que puede ser administrado a un sujeto, junto con por lo menos una entidad química de la presente revelación y que no destruye la actividad farmacológica del mismo y no es tóxico cuando es administrado en dosis suficientes para administrar una cantidad terapéutica del compuesto. "Vehículo aceptable farmacéuticamente" se refiere a un diluyente, adyuvante, excipiente o portador con el cual por lo menos una entidad química de la presente revelación es administrada . "Profármaco" se refiere a un derivado de un compuesto terapéuticamente efectivo que requiere una transformación en el cuerpo para producir el componente terapéuticamente efectivo.
Los profármacos pueden estar farmacológicamente inactivos hasta que son convertidos al compuesto original. "Pro-porción" se refiere a una forma de grupo protector que cuando es usado para enmascarar un grupo funcional en una molécula de fármaco convierte el fármaco a un pro-fármaco. Por ejemplo, la pro-porción puede estar anexada al fármaco vía enlace (s) que son escindidos mediante medios enzimáticos o no enzimáticos in vivo. "Grupo protector" se refiere a una agrupación de átomos que cuando están anexados a un grupo reactivo en una molécula enmascara, reduce o impide aquella reactividad.
Ejemplos de grupos protectores se pueden encontrar en Green et al., "Protective Groups in Organic Chemistry", (Wiley, 2a ed. 1991) y Harrison et al., "Compendium of Synthetic Organic Methods", Vols. 1-8 (John Wiley y Sons, 1971-1996). Grupos protectores amino representativos incluyen, pero no están limitados a, formilo, acetilo, trifluoroacetilo, bencilo, benciloxicarbonilo ("CBZ"), terc-butoxicarbonilo ("Boc"), trimetilsililo ("TMS"), 2-trimetilsilil-etansulfonilo ("SES"), tritilo y grupos tritilo sustituidos, aliloxicarbonilo, 9- fluorenilmetiloxicarbonilo ("FMOC") , nitro-veratriloxicarbonilo ("NVOC"), y los semejantes. Grupos protectores hidroxi representativos incluyen, pero no están limitados a, aquellos en donde el grupo hidroxi está ya sea acilado o alquilado tal como bencilo y tritil éteres, también como tetrahidropiranil éteres, trialquilsilil éteres y alil éteres. "Cinasa de proteína" , "cinasa" y "cinasa de proteína humana" se refieren a cualquier enzima que fosforila uno o más grupos hidroxilo o fenólicos en proteínas, ATP es el donador de grupo fosforilo. "Estereoisómero, se refiere a un isómero que difiere en la disposición de los átomos constituyentes en espacio. Los estereoisómeros que son imágenes en el espejo entre sí y ópticamente activos son denominados "enantiómeros" y estereoisómeros que no son imágenes en el espejo entre sí son denominados "diastereoisómeros" . "Sujeto" incluye mamíferos, tales como humanos. Los términos "humano" y "sujeto" son usados intercambiablemente en la presente. "Sustituido" se refiere a un grupo en el cual uno o más átomos de hidrógeno están cada uno reemplazados independientemente con el mismo o diferentes sustituyentes. Sustituyentes representativos incluyen pero no están limitados a -X, -R33, -O", =0, -OR33, -SR33, -S~, =S, -NR33R34, =NR33, -CX3, -CF3, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -N02, =N2, -N3, -S(0)20\ -S(0)2OH, - S(0)2R33, -OS(02)0\ -OS(0)2R33, -P(0) (0")2 -P (O) (OR33) (O") , -OP(O) (OR33) (XOR34) , -C(0)R33, -C(S)R33, -C(0)OR33, -C (O) NR33R34 , -C(0)0", -C(S)OR33, -NR35C(0)NR33R34, -NR35C (S) NR33R34, NR35C(NR33)NR33R34, -C (NR33) NR33R34 , -S (O) 2NR33R34, -NR35S (O) 2R33, -NR35C(0)R33, y -S(0)R33 en donde cada X es independientemente un halógeno; cada R33 y R34 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, cicioheteroalquilo, cicioheteroalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, -NR35R36, -C(0)R35 o -S(0)2R35 u opcionalmente R33 y R34 junto con el átomo al cual R33 y R34 están anexados forman uno o más anillos cicioheteroalquilo, cicioheteroalquilo sustituido, heteroarilo, o heteroarilo sustituido; y R35 y R36 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, cicioheteroalquilo, cicioheteroalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo o heteroarilalquilo sustituido, u opcionalmente R35 y R36 junto con el átomo de nitrógeno al cual R35 y R36 están unidos, forman uno o más anillos cicioheteroalquilo, cicioheteroalquilo sustituido, heteroarilo, o heteroarilo sustituido. En ciertas modalidades, una amina terciaria o nitrógeno aromático puede w sustituido con uno o más átomos de oxígeno para formar el óxido de nitrógeno correspondiente. En ciertas modalidades, arilo sustituido y heteroarilo sustituido incluyen uno o más de los siguientes grupos sustituyentes: F, Cl , Br, C?_3 alquilo, alquilo sustituido, C1-3 alcoxi, -S (0) 2NR33R34, -NR33R34 , -CF3, -0CF3, -CN, -NR35S(0)2R33, -NR35C(0)R33 , C5-?0 arilo, C5.10 arilo sustituido, C5-?o heteroarilo, C5-?0 heteroarilo sustituido, -C(0)0R33, -N02/ -C(0)R33, -C(0)NR33R34, -0CHF2, C1.3 acilo, -SR33, -S(0)20H, S(0)2R33, -S(0)R33, -C(S)R33, -C(0)0", -C(S)OR33, -NR35C (O) NR33R34 , -NR35C(S)NR33R34, y -C (NR35) NR33R34, C3-8 cicloalquilo, y C3-8 cicloalquilo sustituido, C3_8 heterocicloalquilo, y C3-8 heterocicloalquilo sustituido, como se definen en la presente. En ciertas modalidades, arilalquilo sistema, y heteroarilalquilo sustituido incluyen uno o más de los siguientes grupos sustituyentes: F, Cl , Br, C?-3 alquilo, C?-3 alcoxi, -S(0)2NR33R34, -NR33R34, -CF3, -0CF3, CN, -NR35S (O) 2R33, -NR35C(0)R33, C5-?0 arilo, alquilo sustituido, C5-?0 arilo sustituido, C5-?o heteroarilo, C5-10 heteroarilo sustituido, C(0)0R33, -N02, -C(0)R33, -C(0)NR33R34, -0CHF2, C?-3 acilo, -SR33, -S(0)20H, -S(0)2R33, -S(0)R33, -C(S)R33, -C(0)0~, -C(S)0R33, -NR35C(0)NR33R34, -NR35C(S)NR33R34, y -C (NR35) NR33R34 , C3.8 cicloalquilo, y C3-8 cicloalquilo sustituido, como se definen en la presente. En ciertas modalidades, alquilo sustituido incluye uno o más de los siguientes: x.3 alcoxi, -NR R , C5_ 10 heteroarilo sustituido -SR , C1-3 alcoxi, -S(0)2 NR^R , CN , F, Cl, -CF3, -OCF3, -NR35S(0)2R33, -NR35C (O) R33 , C5-10 arilo, C5.10 arilo sustituido, C5_?0 heteroarilo, C5-?0 heteroarilo sustituido, -C(0)OR33, -N02, -C(0)R33, -C(0)NR33R34, -OCHF2, C1-3 acilo, -S(0)2OH, -S(0)2R33, -S(0)R33, -C(S)R, -C(0)0", -C(S)OR33, NR35C(0)NR33R34, -NR35C(S)NR33R34, y -C (NR35) NR33R34, C3-8 cicloalquilo, y C3_8 cicloalquilo sustituido, como se definen en la presente. En ciertas modalidades, alquenilo sustituido incluye uno o más de los siguientes grupos sustituyentes: C?-8 alquilo, C?-8 alquilo sustituido, C5-10 arilo, C5-10 arilo sustituido, C5-10 heteroarilo, C5-?0 heteroarilo sustituido, C3-8 cicloalquilo, C3_8 cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilalquilo, y cicloheteroalquilalquilo sustituido, como se definen en la presente . "Cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a la cantidad de un compuesto que, cuando es administrada a un sujeto para el tratamiento de una enfermedad o por lo menos uno de los síntomas clínicos de una enfermedad o alteración, es suficiente para afectar tal tratamiento para la enfermedad, alteración o síntoma. La "cantidad terapéuticamente efectiva" puede variar dependiendo del compuesto, la enfermedad, alteración y/o síntomas de la enfermedad o alteración, severidad de la enfermedad, alteración y/o síntomas de la enfermedad o alteración, la edad del sujeto a ser tratado y/o el peso del sujeto a ser tratado. Una cantidad apropiada en cualquier instancia dada puede ser fácilmente evidente para aquellos experimentados en el arte o capaz de determinación por experimentación de rutina. "Tratar" o "tratamiento" de cualquier enfermedad o alteración se refiere a la detención o mejora de una enfermedad, alteración o por lo menos uno de los síntomas clínicos de una enfermedad o alteración, reducir el riesgo de adquirir una enfermedad, alteración o por lo menos uno de los síntomas clínicos de una enfermedad o alteración, reducir el desarrollo de una enfermedad, alteración o por lo menos uno de los síntomas clínicos de la enfermedad o alteración o reducir el riesgo de desarrollar una enfermedad o alteración o por lo menos uno de los síntomas clínicos de una enfermedad o alteración. "Tratar" o "tratamiento" también se refiere a inhibir la enfermedad o alteración, ya sea físicamente (por ejemplo, estabilización de un síntoma discernible), fisiológicamente (por ejemplo, estabilización de un parámetro físico) o ambos e inhibir por lo menos un parámetro físico que puede no ser discernible al sujeto. Además, "tratar" o "tratamiento" se refiere al retardo del inicio de la enfermedad o alteración o por lo menos síntomas del mismo en un sujeto que puede estar expuesto a o predispuesto a una enfermedad o alteración aunque aquel sujeto todavía no experimente o muestre síntomas de la enfermedad o alteración.
Ahora se hará referencia en detalle a modalidades de la presente revelación. En tanto que ciertas modalidades de la presente revelación serán descritas, se comprenderá que no se pretende limitar las modalidades de la presente revelación a aquellas modalidades descritas. Por el contrario, la referencia a modalidades de la presente revelación pretende cubrir alternativas, modificaciones y equivalentes como pueden estar incluidos en el espíritu y alcance de las modalidades de la presente revelación como se define por las reivindicaciones adjuntas. En la especificación y reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "uno" , "unos" y "el" incluyen referencias plurales a no ser que el contexto lo determine claramente de otra manera. Los componentes de fórmula I pueden ser nombrados y numerados a la manera (por ejemplo, utilizando el algoritmo ChemDraw Ultra 9.0 Struct=Name) descrita posteriormente en la presente. Por ejemplo, el compuesto: esto es, el compuesto de acuerdo con la fórmula I, en donde R3 es 3-fenilisoxazol-5-ilo, L es C0 alqueno (esto es, un enlace covalente) , W es hidrógeno, Z es 3 -morfolinopropilo, y Q es tiofen-2-ilo puede ser nombrado N- (3-morfolinopropil) -N- (4-(3-fenilisoxazol-5-ilo) tiazol-2-il) tiofeno-2 -carboxamida . Asimismo, el compuesto: esto es, el compuesto de acuerdo con la fórmula I en donde R3 es benzofuran-2 -ilo, L es C0 alquileno (esto es, un enlace covalente) , W es hidrógeno, Z es 4- (4- (2-hidroxietilcarbamoil) piperidin-1-ilo) -4-oxobutilo- , y Q es tiofen-2-ilo puede ser nombrado 1- (4- (N- (4- (benzofuran-2 -ilo) tiazol-2-il) tiofen-2 -carboxamido) butanoil) -N- (2-hidroxietil) piperidin-3 -carboxamida . Se proporciona por lo menos una entidad química escogida de compuestos de fórmula I : y sales, solvatos, quelatos, quelatos, complejos no covalentes, profármacos aceptables farmacéuticamente, y mezclas de los mismos, en donde R3 es escogido de hidroxi, alcoxi, amino, amino sustituido, y Ar; Ar es escogido de cicloalquilo, cicloalquilo substituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, y heteroarilo sustituido; L es escogido de C0-C4 alquileno, C!-C4 alquileno sustituido, - (C0-C4 alquileno) -NH- (C=0) -; y - (C0-C4 alquileno) (C=0)-; W es escogido de hidrógeno, halo, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, y heteroarilo sustituido; Q es escogido de alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, cicioheteroalquilo, cicioheteroalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, y heteroarilo sustituido; y Z es escogido de alquilo y alquilo sustituido, con la condición de que: cuando Q es piridin-3-ilo opcionalmente sustituido, L es un enlace covalente, W es 3-metilfenilo, R3 es piridin-4-ilo opcionalmente sustituido, entonces Z no es metilo; cuando Ar es piridin-4-ilo, W es hidrógeno, y Q es escogido de bencilo, bencilo sustituido, fenetilo, y fenetilo sustituido, entonces Z no es escogido de alquilo inferior y alquilo inferior sustituido; cuando Ar es 2-oxo- (3-hidroxiquinolilo) , W es hidrógeno, Z es metilo, entonces Q no es fenilo; cuando W es escogido de 2- (ciclohexilamino) piridin-4-ilo y 2- (ciclopentilamino)piridin-4-ilo, Ar es 3-metilfenilo, Z es metilo, entonces Q no es piridin-3-ilo o 6-metilpiridin-3-ilo; Ar no es piridona sustituida o benzoiloxipiridina; cuando ya sea R1 o R2 es hidrógeno, entonces Ar no es 4 -pivaloiloxifenilo,• Q no es un heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido que comprende uno o más heteroátomos escogidos de S y N, fusionado con un anillo de arilo, arilo sustituido, heteroarilo, o heteroarilo sustituido; cuando Z es alquilo inferior o 3-morfolinopropilo, entonces Ar no es fenilo, 4-metoxifenilo, o 2 , 5-dimetoxifenilo; cuando Ar es piridinilo, L es un enlace covalente, Z es hidrógeno o metilo, y W es fenilo sustituido con un metoxi, metilo, cloro, fluoro, cloro t-butilo, entonces Q no es metilo; y cuando Ar es 4-t-butilfenilo, L es un enlace covalente, Z es propilo y Q es l-ciano-2-hidroxi-prop-l-enilo, entonces W no es hidrógeno. En ciertas modalidades, R3 es C?_8 alcoxi. En ciertas modalidades, R3 es Ar en donde Ar es escogido de cicloalquilo, cicloalquilo substituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, y heteroarilo sustituido. En ciertas modalidades, Ar es escogido de arilo sustituido y heteroarilo sustituido. En ciertas modalidades, Ar es escogido de fenilo, fenilo sustituido, benzo [b] tiofen-3-ilo, benzo [b] tiofen-3-ilo sustituido, piridin-2-ilo, piridin-2-ilo sustituido, piridin-3-ilo, piridin-3-ilo sustituido, piridin-4-ilo, piridin-4-ilo sustituido, tiofen-2-ilo, tiofen-2-ilo sustituido, tiofen-3-ilo, tiofen-3-ilo sustituido, 4-isoxazolilo, 4-isoxazolilo sustituido, 5-isoxazolilo, 5-isoxazolilo sustituido, 3-pirazolilo, 3-pirazolilo sustituido, 4-pirazolilo, 4-pirazolilo sustituido, naftalen-2-ilo, naftalen-2-ilo sustituido, 2,3-dihidro-1, 4-benzodioxin-6-ilo, 2 , 3-dihidro-1 , 4-benzodioxin-6-ilo sustituido, 3,4-dihidro-2H-l, 5-benzodioxepin-7-ilo, 3,4-dihidro-2H-l, 5-benzodioxepin-7-ilo sustituido, benzotiazol-2-ilo, benzotiazol-2-ilo sustituido, benzofurano-2 -ilo, y benzofurano-2-ilo sustituido. En ciertas modalidades, Ar es escogido de fenilo, fenilo sustituido, 4-isoxazolilo, 4-isoxazolilo sustituido, 5-isoxazolilo, 5-isoxazolilo sustituido, 3-pirazolilo, 3-pirazolilo sustituido, 4-pirazolilo, 4-pirazolilo sustituido, benzofuran-2-ilo, y benzofuran-2-ilo sustituid. En ciertas modalidades, cuando Ar es radical sustituido (por ejemplo, fenilo sustituido, 4-isoxazolilo sustituido, 5-isoxazolilo sustituido, benzofuran-2-ilo sustituido, o piridin-2-ilo sustituido, 3-pirazolilo sustituido, 4-pirazolilo sustituido, etc.), el radical está sustituido con por lo menos un sustituyente, tal como uno, dos o tres sustituyentes, escogidos independientemente de halógeno, -CN, -OH, -COOH, -N0=, CX-8 alcoxi, C?_8 alcoxi sustituido, C?_8 alquilo, C?-8 alquilo sustituidos, C5_?0 arilo, C5-10 arilo sustituido, C5-?o cicloalquilo, C5-?0 cicloalquilo sustituido, C?-8 sulfanilo, C?-8 sulfanilo sustituido, C?_8 sulfinilo, C?-8 sulfinilo sustituido, amino sustituido, C?_8 aminocarbonilo, C?_8 aminocarbonilo sustituido, C?-8 alquilcarbonilamino, C1-8 alquilcarbonilamino sustituido, C?-8 sulfonilo, C?-8 sulfonilo sustituido, C?-8 alquilcarbonilo, C1-8 alquilcarbonilo sustituido, C5-10 heteroarilo, C5-10 cicioheteroalquilo, y C?-8 alquiloxicarbonilo . En ciertas modalidades, cuando Ar es un radical sustituido (por ejemplo, fenilo sustituido, 4-isoxazolilo sustituido, 5-isoxazolilo sustituido, 3-pirazolilo sustituido, 4-pirazolilo sustituido, benzofuran-2 -ilo sustituido, o piridin-2-ilo sustituido, etc.), el radical está sustituido con por lo menos un sustituyente, tal como uno, dos o tres sustituyentes, seleccionados independientemente de metoxi, Cl, F, Br, nitro, metilo, pentilo, ciano, difluorometoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, dietilamino, fenilo, fenilo sustituido, morfolin-4-ilo, metansulfonilo, y -CO-0-CH3. En ciertas modalidades, L es un enlace covalente. En ciertas modalidades, L es -NH- (C=0) - (en donde el carbonilo está anexado al núcleo de tiazol) . En ciertas modalidades, W es escogido de hidrógeno, alquilo, y alquilo sustituido. En ciertas modalidades, W es hidrógeno. En ciertas modalidades, Q es escogido de alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, y heteroarilo sustituido. En ciertas modalidades, Q es escogido de cicloalquilo monocíclico, cicloalquilo monocíclico sustituido, arilo monocíclico, arilo monocíclico sustituido, heteroarilo, y heteroarilo monocíclico sustituido. En ciertas modalidades, Q es escogido de C5-?0 cicloalquilo monocíclico, C5-?0 cicloalquilo monocíclico sustituido, C5-10 arilo monocíclico, C5-?0 arilo monocíclico sustituido, C5.10 heteroarilo monocíclico, y C5-?0 heteroarilo monocíclico sustituido. En ciertas modalidades, Q es escogido de C5-?0 heteroarilo monocíclico, y C5-?0 heteroarilo monocíclico sustituido. En ciertas modalidades, Q es escogido de fenilo, fenilo sustituido, furanilo, furanilo sustituido, ciciohexilo, ciciohexilo sustituido, ciclopentenilo, ciclopentenilo sustituido, 4-isoxazolilo, 4-isoxazolilo sustituido, 5-isoxazolilo, 5-isoxazolilo sustituido, tiofen-2-ilo, tiofen-2-ilo sustituido, pirimidin-2-ilo, pirimidin-2-ilo sustituido, 5-tiadiazolilo, 5-tiadiazolilo sustituido, imidazolilo, imidazolilo sustituido, 3-isotiazolilo, tiazolilo sustituido, 3-pirrolilo, y 3-pirrolilo sustituido. En ciertas modalidades, Q es escogido de tiofeno, y tiofeno sustituido. En ciertas modalidades, cuando Q es un radical sustituido (por ejemplo, tiofeno sustituido, fenilo sustituido, etc.) el radical está sustituido con por lo menos un sustituyente, tal como uno, dos o tres sustituyentes, escogidos independientemente de C?- alquilo, halo, nitro, C1-4 acilo, C?-4 sulfanilo, y C?-4 sulfonilo. En ciertas modalidades, cuando Q es un radical sustituido (por ejemplo, tiofeno sustituido, fenilo sustituido, etc.) el radical está sustituido con por lo menos un sustituyente, tal como uno, dos o tres sustituyentes, escogidos independientemente de F, Cl , metilo, ciano, Br, nitro, metansulfonilo, acetilo, y tiometilo. En ciertas modalidades, Z es alquilo sustituido. En ciertas modalidades, Z es alquilo inferior sustituido. Se proporciona por lo menos una entidad química escogida de compuestos de formales II: (Fórmula II) y sales, solvatos, quelatos, complejos no covalentes, profármacos aceptables farmacéuticamente, y mezclas de los mismos, en donde Ar, W, y Q son como se describen para los compuestos de fórmula I, y A es escogido de alquileno, alquileno sustituido, alquenileno, y alquenileno sustituido; y R1 y R2 son seleccionados independientemente de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, y heteroarilo sustituido, o R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual R1 y R2 están unidos, forman un anillo escogido de cicioheteroalquilo, cicioheteroalquilo sustituido, heteroarilo, y heteroarilo sustituido. En ciertas modalidades, A es escogido de alquileno, y alquileno sustituido. En ciertas modalidades, A es escogido de 1, 3 -propileno, 1, 4-butileno, o - (CH2) m- (C=0) - en donde el carbonilo está anexado a -NR1R2 y en donde es 2 o 3.
En ciertas modalidades, R1 y R2 son escogidos independientemente de alquilo, y alquilo sustituido, o R1 y R2, junto con el nitrógeno al cual R1 y R2 están unidos, forman un anillo de ciclo heteroalquilo monocíclico. En ciertas modalidades, R1 y R2 son escogidos independientemente de C?-8 alquilo, y C?-8 alquilo sustituido, o R1 y R2, junto con el nitrógeno al cual R1 y R2 están unidos, forman un anillo de C5_?0 cicioheteroalquilo monocíclico. En ciertas modalidades, R1 y R2 son escogidos independientemente de C?_4 alquilo. En ciertas modalidades, R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno al cual R1 y R2 están unidos, forman un anillo de pirrolidina, pirrolidina sustituida, piperidina, piperidina sustituida, azepan, azepan sustituido, piperazina, piperazina sustituida, morfolina, o morfolina sustituida. En ciertas modalidades, R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual R1 y R2 están unidos forman un anillo de morfolin-4-ilo. Se proporciona por lo menos una entidad química escogida de compuestos de fórmula III: (Fórmula II) y sales, solvatos, quelatos, complejos no covalentes, profármacos farmacéuticamente aceptables y mezclas de los mismos, en donde Ar, W, y Q son como se describe para compuestos de fórmula y A es escogido de alquileno, alquileno sustituido, alquenileno, y alquenileno sustituido; y R1 y R2 junto con el nitrógeno al cual R1 y R2 están unidos forman un anillo de ciclo heteroalquilo de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido que incluye opcionalmente uno o dos heteroátomos adicionales escogidos de O, S, y N en el anillo . En ciertas modalidades, R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno al cual R1 y R2 están unidos forman un anillo de pirrolidina, pirrolidina sustituida, piperidina, piperidina sustituida, azepan, azepan sustituido, piperazina, piperazina sustituida, morfolino, o morfolino sustituido. En ciertas modalidades, R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual R1 y R2 están unidos, forman un anillo de morfolin-4 -ilo. Se proporciona por lo menos una entidad química escogida de compuestos de fórmula IV: (Fórmula IV) y sales, solvatos, quelatos, complejos no covalentes, profármacos aceptables farmacéuticamente y mezclas de los mismos, en donde Ar y Q son como se describe para compuestos de fórmula I y R1 y R2 son como se describe para compuestos de fórmula II y en donde p es escogido de 2 , 3 y 4 y q es escogido de 0 y 1. En ciertas modalidades, p es escogido de 2 , 3 y 4 y q es 0. En ciertas modalidades, p es escogido de 2 y 3 y q es 0. En ciertas modalidades, p es escogido de 2 y 3 y q es 1. En ciertas modalidades, p es 2 y q es 1. En ciertas modalidades, el compuesto de fórmula I es escogido de cualquiera de los compuestos enlistados en la Tabla 1 y/o Tabla 2. Se proporciona por lo menos una entidad química escogida de comunicaciones de fórmula V: y sales, solvatos, quelatos, complejos no covalentes, profármacos aceptables farmacéuticamente, y mezclas de los mismos, en donde W, Z, y Q son como se describe por los compuestos de fórmula I y en donde: E es escogido de C0-C4 alquileno y C?-C4 alquileno sustituido; y R4 es escogido de hidroxi, alcoxi, amino, y amino sustituido. En ciertas modalidades, R4 es alcoxi. Como se usa en la presente, las entidades químicas de la presente revelación pueden incluir derivados o profármacos aceptables farmacéuticamente de los mismos. Un "derivado o profármaco aceptable farmacéuticamente" se refiere a cualquier sal, éster, sal de éster, hidrato, solvato, u otro derivado aceptable farmacéuticamente apropiado de un compuesto de la presente revelación que, después de la administración a un sujeto, es capaz de proporcionar, directa o indirectamente, un compuesto de la presente revelación. Derivados y profármacos particularmente favorecidos incluyen aquellos que incrementan la biodisponibilidad de las entidades químicas de la presente revelación cuando tales entidades químicas son administradas a un sujeto, por ejemplo al permitir que un compuesto administrado o realmente sea absorbido más fácilmente a la sangre o que mejore la administración de compuesto original a un compartimiento biológico, tal como el cerebro o sistema linfático, en relación con la especie original. Los profármacos pueden incluir derivados en donde un grupo que mejora la solubilidad en agua o transporte activo a través de la membrana intestinal es anexado a la estructura de fórmulas (I)-(V). Otros profármacos pueden incluir una pro-porción que modifica la ADME (absorción, distribución, metabolismo y excreción) del compuesto original y mediante esto mejora la efectividad terapéutica de compuesto original. En ciertas modalidades, las entidades químicas de la presente revelación pueden ser modificadas al anexar funcionalidades apropiadas para mejorar propiedades biológicas selectivas. Tales modificaciones son conocidas en el arte e incluyen aquellas que pueden incrementar la penetración biológica a un compartimiento biológico dado, tal como sangre, sistema linfático, sistema nervioso central, para incrementar la disponibilidad oral, e incrementar la estabilidad para permitir la administración mediante inyección, alterar el metabolismo o alterar la velocidad de excreción. En algunas modalidades, las entidades químicas de la presente revelación pueden ser modificadas para facilitar el uso en análisis biológico, selección y protocolos de análisis. Tales modificaciones pueden incluir, por ejemplo derivar para efectuar o mejorar el enlace a superficies físicas tales como perlas o disposiciones o modificar para facilitar la detección tal como mediante radiomarcación, marcación de afinidad o marcación de fluorescencia. Las entidades químicas de la presente revelación poseen actividad inhibitoria con por lo menos una enzima que utiliza ATP. Una enzima que utiliza ATP se refiere a una enzima que cataliza la transferencia de un grupo fosfato de una molécula de ATP a una biomolécula tal como una proteína o carbohidrato. Ejemplos de enzimas que utilizan ATP incluyen, pero no están limitados a, sintetasas, ligasas y cinasas. Las cinasas pueden ser cinasas animales, en las que se incluyen cinasas de proteína mamíferas y cinasas de proteínas humanas. Sin éster limitados por la teoría, las enzimas que utilizan ATP pueden ser inhibidas por compuestos estructuralmente similares a los compuestos que contienen fosforilo que sirven como el sustrato para la reacción de fosforilación. Por ejemplo, compuestos estructuralmente similares se pueden enlazar al sitio activo o dominio catalítico de una enzima que utiliza ATP y mediante esto impedir el enlace del sustrato. En ciertas modalidades, las entidades químicas de la presente revelación exhiben actividad inhibidora de la cinasa de proteína humana. Las cinasas de proteína son de entre las familias genéticas más grandes y más funcionalmente diversas. Más de las 500 cinasas de proteína humana pertenecen a una sola superfamilia de enzimas en las cuales los dominios catalíticos están relacionados en secuencia y estructura. La mayoría de las cinasas de proteína humana pueden ser agrupadas adicionalmente en siete grupos mayores en base a las homologías de secuencia de ácido desoxirribonucleico (ADN) , identificadas como CAMK (cinasas de proteína dependiente de calcio/calmodulina) , AGC (en las que se incluyen PKA (cinasa A de proteína) , PKG (cinasa de proteína G) , PKC (cinasa de proteína C) , CKI (cinasas de caseína) , CMGC (que contiene CDK (dependiente de ciclina) , MAPK (activadas por mitógenos) , GSK3 (sintasa de glicógeno) y CLK (cinasas semejantes a CDC2) , STE (homólogos de cinasa Estéril 7, Estéril 11 y Estéril 20 de levadura) , TK (cinasas de tirosina) , y TKL (semejantes a tirosina-cinasa) . La familia de cinasa de proteína de AGC incluye las cinasas de proteína AKTl, AKT2 , AKT3 , AURORA-A, MSK1, MSK2 , P70S6K, PAK1, PKA, y SGKl. La familia de cinasa de proteína de CMGC incluye las cinasas de proteína CDKl, CDK2/cyclinA, CDK2/cyclinE, CDK5, DYRK2 , GSK3-a, GSK3-/3, P38-a, P38-/3, P38-5, y P38-?, y cinasas de proteína MAPK1. La familia de cinasas de proteína CAMK incluye las cinasas de proteína DAPK1 , MAPKAPK2 , CHEK1, CHEK2, PRAK, y c-TAKl. La familia de cinasa de proteína TK incluye las cinasas de proteína ABL1, CSK, FLT3 , FYN, HCK, INSR, KIT, LCK, PDGFR-a, LYNA, SYK, y SRC. La familia de cinasa de proteína de STE incluye la cinasa de proteína PAK2. Ciertas entidades químicas de la presente revelación exhiben selectividad por una o más cinasas de proteína, en donde la selectividad es como se define en la presente. Ciertas entidades químicas de la presente revelación exhiben actividad selectiva por al menos una de las siguientes cinasas de proteína: AKTl, AKT2 , cinasa AMP, AXL, AURORA-A, BMX, CDK2/cyclinA, CDK2/cyclinE, CHEK1 , CHEK2 , CK2 , DYRK2 , EGFR, EPHB4, FLT3, GSK3-a, GSK3-3, IGF1R, INSR, KDR, KIT, MAPKAPK2 , MAPKAPK3, MET, MSK2 , NEK2 , P70S6K1, PAK2 , PDGFR-a, PDKl, cinasa PIM1, PLK1, R0CK2, RSK2 , SYK, TIE2, TRKB, y ZAP70. Ciertas entidades químicas de la presente revelación exhiben actividad selectiva por AKTl. Las entidades químicas de la presente revelación pueden ser preparadas mediante métodos bien conocidos en el arte . Las entidades químicas de la presente revelación pueden se preparadas a partir de materiales de partida disponibles fácilmente utilizando los siguientes métodos y procedimientos generales. Se apreciará que en donde se dan condiciones de proceso representativas o preferidas, tales como temperaturas de reacción, tiempos, proporciones molares de reactivos, solventes, presiones, otras condiciones de proceso pueden también ser usadas a no ser que se afirme de otra manera. Las condiciones de reacción pueden variar con los reactivos o solvente utilizado, pero tales condiciones pueden ser determinadas por aquel experimentado en el arte mediante procedimientos de optimización de rutina. Adicionalmente, como será evidente para aquellos experimentados en el arte, grupos protectores convencionales pueden ser necesarios para impedir que ciertos grupos funcionales sufran reacciones indeseables. Grupos protectores apropiados para varios grupos funcionales, también como condiciones apropiadas para proteger y desproteger grupos funcionales particulares son bien conocidos en el arte. Por ejemplo, numerosos grupos protectores son descritos en T. W. Greene y G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3a Edición, John Wiley & Sons, 1999, y referencias citados en el mismo . Además, las entidades químicas de la presente revelación pueden contener uno o más centros quirales. Así, si se desea, tales compuestos pueden ser preparados o aislados como estereoisómeros puros, esto es, como enantiómeros o diastereoisómeros individuales o como mezclas de estereoisómero-enriquecidas. Todos de tales estereoisómeros y mezclas enriquecidas de los mismos, están incluidos en el alcance de la presente revelación, a no ser que se indique de otra manera. Los estereoisómeros puros y mezclas enriquecidas de los mismos, pueden ser preparados usando por ejemplo materiales de partida ópticamente activos o reactivos estereoselectivos bien conocidos en el arte. Alternativamente, mezclas racémicas de tales compuestos pueden ser separadas utilizando por ejemplo cromatografía de columna quiral, agentes de resolución quirales y los semejantes. Esquemas sintéticos generales y protocolos de reacción específicos usados para preparar entidades químicas de la presente revelación son presentados en los esquemas de reacción y ejemplos proporcionados en la presente. Las entidades químicas de la presente revelación pueden ser preparadas como se ilustra en el Esquema 1 a continuación. La reacción de una a-bromocetona apropiadamente sustituida 4 con una tiourea 5 puede proporcionar aminotiazoles 6 ó 7 vía procedimientos conocidos (por ejemplo, Hantzsch, A. R. , et al . , Ber. 1887, 20, 3118; Metzer, J. V., Tiazol and Its Derivatives, Wiley, 1979 y referencias citadas en la misma) . Las bromocetonas de estructura 4 pueden ser preparadas mediante bromación de las a-metilen cetonas apropiadas también vía procedimientos conocidos (por ejemplo, Langley, W. D. Org. Syn. 1932, 122; Corey, E. J. J. Am. Chem. Soc. 1954, 75, 2301; King, L. C, et al. J. Org. Chem. 1964, 3459). Las tioureas de estructura 5 pueden ser preparadas a partir de la amina correspondiente vía procedimientos conocidos, tales como reacción con tiofosfeno seguido por tratamiento del cloruro resultante con amoníaco, reacción con FMOC-isotiocianato seguida por desprotección con piperidina, reacción con TMS-isocianato seguida por desprotección y tionación con reactivo de Lawesson o reacción con isotiocianato de benzoilo seguido por hidrólisis acida. La preparación de compuestos de estructura 7 también se puede efectuar mediante alquilación de 6 con el reactivo apropiado, por ejemplo con Z-X (en donde X es un grupo saliente tal como Cl, Br, I, mesilato, o triflato) o vía alquilación reductora con el aldehido apropiado bajo condiciones de aminación reductoras. Los aminotiazoles 6 y 7 pueden ser acilados bajo condiciones estándar con el cloruro de ácido, ácido carboxílico o anhídrido de ácido carboxílico apropiado para proporcionar los amidotiazoles 8 o compuestos de fórmula I. la alquilación de 8 con un agente de alquilación Z-X apropiado es también capaz de proporcionar compuestos de fórmula I . La metodología de reacción en fase sólida se ha desarrollado para síntesis de aminotiazoles tales como 7 y puede ser aplicada para la proporción de entidades químicas de la presente revelación (véase, por ejemplo Kearney, P. C, et al. J. Org. Chem. 1998, 63, 196).
Esquema de Reacción 1 Las entidades químicas de la presente revelación pueden ser preparadas mediante los procedimientos del Esquema de reacción 1. Los materiales de partida de diamina requeridos son ya sea conocidos o pueden ser preparados mediante métodos conocidos en el arte. Alternativamente, las entidades químicas de la presente revelación pueden ser preparadas mediante rutas descritas en el Esquema de reacción 2. Los alcoholes 7a pueden ser preparados vía los procedimientos en el Esquema de reacción 1. Los compuestos de la estructura 7a (en donde L es un grupo alquileno o alquenileno sustituido o sin sustituir) pueden ser protegidos con un grupo protector de alcohol, tal como trimetilsililo, luego acilados para proporcionar compuestos en donde G es -C(=0)Q o protegido con un grupo protector amina, tal como 4 -metoxibencilo o terc-butiloxicarbonilo, o el grupo protector puede ser una resina polimérico en fase sólida que contiene un enlazador fácilmente escindible. La remoción del grupo protector de alcohol puede proporcionar compuestos 9. Los alcoholes 9 pueden ser oxidados para proporcionar compuestos carbonilo 10 o pueden ser transformados a los agentes de alquilación 11. Alternativamente, los acetales/cetales de estructura 7b pueden ser acilados o protegidos, seguidos por hidrólisis acida, para proporcionar compuestos 10. Los agentes de alquilación 11 pueden también ser preparados vía alquilación de aminotiazoles 12. La preparación de aminas 13 se puede efectuar mediante aminación reductora de la amina apropiada con compuestos carbonilo 10 o mediante alquilación de la amina apropiada con compuestos 11. Las aminas 13 pueden ser transformadas a amidas, carbamatos o ureas mediante acilación con los agentes de acilación apropiados para proporcionar compuestos de fórmula 2a o a sulfonamidas vía sulfonilación para proporcionar compuestos de fórmula 2b. La aminación reductora utilizando el aldehido o cetona apropiado o alquilación con el haluro de alquilo apropiado, por ejemplo, puede proporcionar aminas de fórmula II. Alternativamente, las entidades químicas de la presente revelación pueden ser preparadas mediante alquilación reductora de la amina apropiada con compuestos 10 o reacción de la amina apropiada con agentes de alquilación 11. En reacciones de los compuestos 10, 11 y 13 cuando G es un grupo protector, una desprotección adicional seguida por secuencias de acilación para anexar el grupo -C(=0)Q al núcleo de aminotiazol es requerida para proporcionar compuestos de fórmula 2a, 2b, y II.
Esquema de Reacción 2 RB = H o un grupo sustituyente 2c Rb= grupo sustituyente Ciertas amidas de fórmula IV pueden alternativamente ser preparadas como se muestra en el Esquema de reacción 3. Los esteres de estructura 14 pueden ser transformados a los ácidos carboxílicos 15 por ejemplo mediante hidrólisis acida o básica. El acoplamiento de amida, utilizando métodos conocidos para aquellos experimentados en el arte y utilizando la amida apropiada puede proporcionar amidas de fórmula 3a.
Esquema de Reacción 3 14 15 3a La preparación de ciertos compuestos de fórmula V puede ser alternativamente preparado como se muestra en el Esquema de reacción 4, en donde Rb es un grupo sustituyente, tal como alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, y heteroarilo sustituido. La hidrólisis de compuestos de estructura 4a puede proporcionar ácidos de estructura 4b. La preparación de amidas 4c puede ser efectuada mediante reacción del ácido 4b con una amina bajo condiciones estándar conocidas para aquellos experimentados en el arte.
Esquema de Reacción 4 De acuerdo con ciertas modalidades, las entidades químicas de la presente revelación exhiben actividad inhibidora de enzima que utiliza ATP. Así, un uso importante de las entidades químicas de la presente revelación incluyen la administración de por lo menos una entidad química de la presente revelación a un sujeto, tal como un humano. Esta administración sirve para detener, mejorar, reducir el riesgo de adquirir, reducir el desarrollo de por lo menos uno de los síntomas clínicos de o reducir el riesgo de desarrollar o por lo menos uno de los síntomas clínicos de enfermedades o condiciones reguladas por las enzimas que utilizan ATP, tales como cinasas de proteína. Por ejemplo, la actividad de cinasa de proteína sin regular o inapropiadamente alta ha estado implicada en muchas enfermedades resultantes de función celular anormal. La actividad de cinasa de proteína sin regular o inapropiadamente alta puede surgir ya sea directa o indirectamente, por ejemplo mediante falla de los mecanismo de control apropiados de una cinasa de proteína, relacionada por ejemplo con mutación, sobreexpresión o activación inapropiada de la enzima o mediante sobre o sub-producción de citocinas o factores de crecimiento que también participan en la transducción de señal corriente arriba o corriente abajo de la cinasa de proteína. En todas estas instancias, se puede esperar que la inhibición selectiva de la acción de una cinasa de proteína tenga un efecto benéfico. De acuerdo con ciertas modalidades, la presente revelación es concerniente con métodos para el tratamiento de una enfermedad regulada por al menos una enzima que utiliza ATP en un sujeto. Las enfermedades reguladas por enzima que utiliza ATP incluyen, por ejemplo, aquellas en donde la enzima que utiliza ATP participa en la señalización, mediación, modulación, control o involucrada de otra manera en los procesos bioquímicas que afectan la manifestación de una enfermedad. En ciertas modalidades, los métodos son útiles en el tratamiento de enfermedades reguladas por enzimas de cinasa de proteína. Las enfermedades reguladas por cinasa de proteína incluyen, por ejemplo, las siguientes clases de enfermedades generales: cáncer, anti-inmunológicas, metabólicas, inflamatorias, infección, enfermedades del sistema nervioso central, enfermedad neural degenerativa, alergia/asma, angiogénesis, neovascularización, vasculogénesis, cardiovasculares, y los semejantes. Sin estar limitados por la teoría, ejemplos específicos de enfermedades que son conocidas o se cree que son reguladas por enzimas de cinasa de proteína incluyen, rechazo de transplante, osteoartritis, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, diabetes, retinopatía diabética, asma, enfermedad del intestino inflamatorio tal como enfermedad de Crohn, y colitis ulcerativa, caquexia de enfermedad renal, choque séptico, lupus, diabetes mellitus, miastenia gravis, psoriasis, dermatitis, eczema, seborrea, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, protección de célula de tallo durante quimioterapia, selección ex vivo o purga ex vivo por transplante de médula espinal autóloga o alogénica, leucemia, en las que se incluyen pero no limitadas a, leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crónica, y leucemia y leucemia linfoblástica aguda, cáncer en los que se incluyen pero no limitados a, cáncer de pecho, cáncer colorrectal, cáncer de ovarios, cáncer de próstata, cáncer renal, cáncer de célula escamosa, glioblastoma, melanoma, cáncer pancreático, y sarcoma de Kaposi, enfermedad ocular, enfermedad corneal, glaucoma, infecciones bacterianas, infecciones virales, infecciones fúngales, enfermedad del corazón, accidente cerebrovascular, obesidad, endometriosis, aterosclerosis, estenosis de injerto de vena, estenosis de injerto prostético peri-anastomático, hiperplasia de próstata, enfermedad obstructiva crónica, inhibición de daño neurológico debido a reparación de tejido, formación de tejido de cicatrización, cicatrización de heridas, enfermedad pulmonar, neoplasma, neoplasma, degeneración macular. Las entidades químicas de la presente revelación con particularmente útiles para el tratamiento de cáncer en los que se incluyen pero no limitados a, glioblastoma, cáncer de ovarios, cáncer de pecho, carcinoma endometrial, carcinoma hepatocelular, melanoma, cáncer colorrectal, cáncer de colon, cáncer del sistema digestivo, cáncer de pulmón, carcinoma de célula renal, tiroides, linfoide, cáncer de próstata y cáncer pancreático, tumores avanzados, leucemia de célula vellosa, melanoma, leucemia mieligenosa crónica, cáncer de cabeza y cuello avanzado, cáncer de célula escamosa, célula renal metastática, linfoma que no es de Hodgkin, pecho metastático, adenocarcinoma de pecho, melanoma avanzado, pancreático, gástrico, cáncer de célula no pequeña, de pulmón de célula pequeña, carcinoma de célula renal, varios tumores sólidos, mieloma múltiple, próstata metastática, glioma maligno, cáncer renal, linfoma, enfermedad metastática refractaria, mieloma múltiple refractario, cáncer cervical, Sarcoma de Kaposi, glioma anaplásico recurrente, y cáncer de colon metastático. Más particularmente, los cánceres que pueden ser tratados por las entidades químicas de la presente revelación incluyen, pero no están limitados a: cardiaco, sarcoma (angiosarcoma, fibrosarcoma, rabdomiosarcoma, liposarcoma) , mixoma, rabdomioma, fibroma, lipoma, teratoma; Pulmón: carcinoma broncogénico (célula escamosa, célula pequeña sin diferenciar, célula grande sin diferenciar, adenocarcinoma) , carcinoma alveolar (bronquiolar) , adenoma bronquial, sarcoma, linfoma, condromatus hamartoma, mesotelioma; Gastrointestinal: esófago, (célula escamosa, carcinoma, adenocarcinoma, leiomiosarcoma, linfoma) estómago (carcinoma, linfoma, leiomiosarcoma), páncreas (adenocarcinoma ductal, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, tumores carcinoides, sarcoma de Kaposi, leiomioma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma) , intestino grueso (adenocarcinomas, adenoma tubular, adenoma velloso, hamartoma, leiomioma); sistema genitourinario: riñon (adenocarcinoma, tumor de Wilm [nefroblastoma] , linfoma, leucemia), vejiga y uretra (carcinoma de célula escamosa, carcinoma de célula transicional , adenocarcinoma), próstata (adenocarcinoma, sarcoma) , testis (seminoma, teratoma, carcinoma embrional, teratocarcinoma, coriocarcinoma, sarcoma, carcinoma de célula intersticial, fibroma, fibroadenoma, tumores adenomatoides, lipoma); Hígado: hepatoma (carcinoma hepatocelular) , colangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiosarcoma, adenoma hepatocelular, hemangioma; Hueso: sarcoma osteogénico (osteosarcoma) , fibrosarcoma, histocitoma fibroso maligno, condrosarcoma, Sarcoma de Ewing, linfoma maligno (carcinoma de célula de retículo) , mieloma múltiple, tumor de célula gigante maligna, cordoma, osteocronfroma (exostosis osteocartilaginoso) crodroma benigno, condroblastoma, condromixofibroma, osteoide osteoma y tumores de célula gigante; sistema nervioso: cráneo (osteoma, hemangioma, granuloma, xantoma, osteitis deformans, meninges (meningioma, meningiosarcoma, gliomatosis) , cerebro (astrocitoma, meduloblastoma, glioma, ependimoma, germinoma [pinealoma] , glioblastoma multiforme, oligodendroglioma, schwanoma, retinoblastoma, tumores congenitales) , médula espinal, neurofibroma, meningioma, glioma, sarcoma) ; Ginecológico: útero (carcinoma endometrial), cervix (carcinoma cervical, displasia cervical pre-tumor) , ovarios (carcinoma ovario [cistadenocarcinoma seroso, cistadenocarcinoma mucinoso] , tumores de célula granuloso- tecal , Tumores de célula Sertoli-Leydig, disgerminoma, teratoma maligno) , vulva (carcinoma de célula escamosa, carcinoma intraepitelial , adenocarcinoma, firosarcoma, melanoma) vagina (carcinoma de célula clara, carcinoma de célula escamosa, sarcoma botrioide (rabdomiosarcoma embrional) , carcinoma de tubos de falopio) ; Hematológico: sangre (leucemia mieloide (aguda y crónica] , leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crónica, enfermedades mieloproliferativas, mieloma múltiple, síndrome mielodisplásico) , enfermedad de Hodgkin, linfoma que no es de Hodgkin [linfoma maligno] ; Piel: melanoma maligno, carcinoma de célula basel, carcinoma de célula escamosa, sarcoma de Kaposi, nevi displásico moles, lipoma, angioma, dermatofibroma, queloides, psoriasis; y glándulas adrenales: neuroblastoma. Las entidades químicas de la presente revelación pueden también ser útiles para tratamiento de esclerosis tuberosa compleja. Las entidades químicas de la presente revelación pueden también ser útiles para tratamiento de otras condiciones (por ejemplo, enfermedad inflamatoria) , en las que se incluyen, pero no limitadas a artritis reumatoide, osteoartritis, endometriosis, aterosclerosis, estenosis de injerto de vena, estenosis de injerto prostético peri-anastómico, hiperplasia de próstata, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, psoriasis, inhibición de daños neurológicos debidos a reparación de tejido, formación de tejido de cicatrización, cicatrización de heridas, esclerosis múltiple, enfermedad del intestino inflamatorio, infecciones, particularmente bacterianas, virales, retrovirales o infecciones parasitarias (al incrementar la apóptosis) , enfermedad pulmonar, neoplasma, enfermedad de Parkinson, rechazo de transplante (como un inmunosupresor), degeneración macular y choque séptico. Las entidades químicas de la presente revelación pueden también ser útiles para tratamiento de enfermedades moderadas por pero no limitadas a, modulación o regulación de cinasas de proteína AKT, cinasas de tirosina, serina/treonina adicionales y/o cinasas de especificidad doble. En ciertas modalidades, una composición farmacéutica puede incluir por lo menos una entidad química de la presente revelación y por lo menos un agente terapéutico adicional apropiado para efectuar terapia de combinación. Las entidades químicas de la presente revelación son también útiles en combinación con agentes terapéuticos y agentes anti-cáncer conocidos. La persona experimentada en el arte sería apta de discernir cuales combinaciones de agentes serían útiles en base a las características particulares de los fármacos y al cáncer involucrado. Muchos quimioterapéuticos son actualmente conocidos en el arte. Tales agentes anti-cáncer incluyen, pero no están limitados a, moduladores de receptor de estrógeno, agentes citostáticos, citotóxicos, agentes anti-proliferativos, inhibidores de punto de verificación de ciclo celular, inhibidores de angiogénesis, agentes terapéuticos apuntados a anticuerpo monoclonal, inhibidores de cinasa de tirosina, inhibidores de cinasa de serina-treonina, inhibidores de histona desacetilasa, inhibidores de proteína de choque térmico, e inhibidores de farnesil transferasa. Las entidades químicas de la presente revelación son también útiles en combinación con terapia de radiación. Ejemplos de agentes citostáticos/citotóxicos, agentes anti-proliferativos, e inhibidores de punto de verificación de ciclo celular incluyen pero no están limitados a sertenef, cachectina, ifosfamida, tasonermina, lonidamina, carboplatina, altretamina, prednimustina, dibro- modulcitol, ranimustina, fotemustina, nedaplatina, oxaliplatina, temozolomida, heptaplatina, estramustina, tosilato de improsulfan, trofosfamida, nimustina, cloruro de dibrospidio, pumitepa, lobaplatina, satraplatina, profiromicina, cisplatina, irofulven, dexifosfamida, cis-amindicloro (2-metilpiridin) platino, bencilguanina, glufosfamida, GPX100, (trans, trans, trans) -bis-mu- (hexan-1 , 6-diamin) -mu [di-amin-platino (II) ] bis [diamin (cloro) platino (II)] tetracloruro, diaziridinilsperamina, trióxido de arsénico, 1- ( II-dodecilamino-10-hidroxiundecil) -3 , 7-dimetilxantina, zocubicina, idarubicina, daunorubicina, bisantreno, mitoxantrona, pirarubicina, pinafide, valrubicina, amrubicina, antineoplastona, 3'-desamino-3 ' -morfolino-13-desoxo-10-hidroxi-carminomicina, anamicina, galarubicina, elioafide, MENI0755, y 4-demetoxi-3-desamino-3 -aziridinil -4 -metilsulfonil -daunorubicina. Un ejemplo de un compuesto activable por hipoxia es tirapazamina. Ejemplos de inhibidores de proteozoma incluyen pero no están limitados a lactacistina y MLN-341 (Velcade) . Ejemplos de agentes inhibidores de microtúbulo/estabilizadores de microtúbulo incluyen paclitaxel, sulfato de vindesina, 3 ' , 4 ' -dideshidro-4 ' -desoxi-8 ' -norvincaleucoblastina, docetaxol, rizoxina, dolastatina, isetionato de mivobulina, auristatina, cemadotina, RPRI09881, BMS184476, vinflunina, y BMS188797. Algunos ejemplos de inhibidores de topoisomerasa son topotecan, bicaptamina, irinotecan, robitecan, 6- etoxipropionil-3 ' , 4 ' -O-exo-benciliden-chartreusina. "Inhibidores de cinasas" involucrados en progresión mitótica incluyen pero no están limitados a, inhibidores de aurosa cinasas, inhibidores de cinasas semejantes a Polo (PLK; en particular inhibidores de PLK-I) , inhibidores de bub-1 e inhibidores de bub-Rl . "Agentes anti-proliferativos" incluyen oligonucleótidos ARN y ADN antisentido tal como G3139, ODN698, RVASKRAS, GEM231, y INX3001, y antimetabolitos tales como enocitabina, carmofur, tegafur, pentostatina, doxifluridina, trimetrexato, fludarabina, capecitabina, galocitabina, ocfosfato de citarabina, fosteabina sodio hidratada, raltitrexed, paltitrexid, emitefur, tiazofurina, decitabina, nolatrexed, pem-etrexed, nelzarabina. Ejemplos de agentes terapéuticos apuntados a anticuerpo monoclonal incluyen aquellos agentes terapéuticos que tienen agentes citotóxicos o radioisótopos anexados a un anticuerpo monoclonal específico de célula de cáncer o específico de célula objetivo. Ejemplos se pueden encontrar en una diversidad de referencias (Krause y Van Etten, 2005 New Eng. J. Med. 353,172184) 3 incluyen, pero no limitados a, Bexxar, trastuzumab (herceptina) , cetuximab (erbitux) , ABX-EGF, 2C4, bevacizumab (avastina) , bortezomib, rituxan. Algunos ejemplos específicos de inhibidores de tirosina se pueden encontrar en una diversidad de referencias (Krause y Van Etten, 2005 New Eng. J. Med. 353,172184; Brown y Small 2004 Eur. J. Cáncer 40,707-721; Fabián et al. 2005 Nat. Biotech. 23,329-336) y incluyen imatinib (Gleevec, STI571) , gefitnib (Iressa), BMS-354825, PKC412, PD 0173074, SU5402, MLN-518, CEP-701, SU5416, erlotinib (tarceva), CI-1033, CT2923, sunitinib (SU11248) , G -2016, EKB-569, ZD-6474, vatalanib (PTK-787), AMN107, ZD6474, CHIR-258, OSI-930, AZD0530, AEE788. Algunos ejemplos específicos de inhibidores de cinasa de serina/treonina se pueden encontrar en una diversidad de referencias (Jackman et al. 2004 Drug Disc Today :Ther Strategies 1,445-454; Fabián et al. 2005 Nat. Biotech. 23,329-336; Pearson y Fabbro 2004, Expert Rev. Anticancer Ther. 4, 1113-1124) e incluyen pero no limitados a, LY-333531, sorafenib (BAY-43-9006) , roscovitina (CYC202) , CI-1040, ZM447439, CCI-779, RAD001, UNCOl , VX680, AP23573. Ejemplos de inhibidores de proteína de choque térmico incluyen pero no están limitados a 17-AAG y 17-DMAG. Ejemplos de inhibidores de histona desacetilasa incluyen pero no están limitados a MS-275, AN-9, derivados de apicidina, Baceca, CBHA, CHAPs, clamidocina, CS-00028, CS-055, EHT-0205, FK-228, FR-135313, G2M-777, HDAC-42, LBH-589, MGCD-0103, NSC-3852, PXD-101, piroxamida, derivados de SAHA, ácido suberanilohidroxámico, tacedinalina, VX-563, y zebularina. Ejemplos de inhibidores de farnesil transferasa incluyen, pero no limitados a, lonafarnib.
Ciertas modalidades de la presente revelación son concernientes con métodos para tratar una enfermedad en un sujeto que comprende la etapa de administrar a un sujeto, en necesidad de tal tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos una entidad química de la presente revelación. En algunas modalidades, una enfermedad puede ser regulada por al menos una enzima que utiliza ATP tal como una cinasa de proteína. Ciertas enfermedades pueden ser reveladas por una o más enzimas que utiliza ATP. En tales casos, el tratamiento de la enfermedad o alteración puede incluir administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos una entidad química de la presente revelación que inhibe la actividad de una o más enzimas que utiliza ATP o más de un compuesto de la presente revelación, en donde cada compuesto inhibe por lo menos una enzima que utiliza ATP diferente. Otras modalidades de la presente revelación son concernientes con métodos para inhibir por lo menos una enzima que utiliza ATP, en las que se incluyen por ejemplo una cinasa de proteína. En ciertas modalidades, la enzima que utiliza ATP puede ser inhibida mediante el método de administrar a un sujeto, por lo menos una entidad química de la presente revelación o una composición que comprende por lo menos una entidad química de la presente revelación. En ciertas modalidades, la presente revelación es concerniente con métodos para inhibir la actividad de enzima que utiliza ATP al poner en contacto por lo menos una enzima que utiliza ATP con por lo menos una entidad química de la presente revelación. Enzimas que utilizan ATP incluyen enzimas de fosfotransferasa que catalizan la fosforilación de una molécula biológica al transferir un grupo fosfato de un sustrato de ATP. Enzimas que utilizan ATP incluyen por ejemplo, sintetasas, ligasas y cinasas. Ciertos métodos de la presente revelación son útiles para inhibir enzimas de cinasa proteína, en las que se incluyen, por ejemplo, las siguientes enzimas de cinasa de proteína: AKTl, AKT2 , AMP cinasa, AXL, AURORA-A, BMX, CDK2/cyclinA, CDK2/cyclinE, CHEK1 , CHEK2 , CK2 , DYRK2 , EGFR, EPHB4, FLT3, GSK3-a, GSK3-S, IGF1R, INSR, KDR, KIT, MAPKAPK2 , MAPKAPK3, MET, MSK2 , NEK2 , P70S6K1, PAK2 , PDGFR-Q!, PDKl, PIM1 cinasa, PLK1, ROCK2 , RSK2 , SYK, TIE2, TRKB, y ZAP70. Ciertos métodos de la presente revelación son útiles para inhibir AKTl. Algunos métodos de la presente revelación pueden ser usados para inhibir enzimas que utilizan ATP que están presentes en un organismo viviente, tal como un mamífero, contenidos en una muestra biológica tal como una célula, cultivo celular o extracto del mismo, un material de biopsia obtenido de un mamífero o extracto del mismo y sangre, saliva, heces, semen, lágrimas u otros fluidos corporales o extractos de los mismos; contenidos dentro de un reactivo o enlazados a un soporte físico. En ciertas modalidades, una enzima que utiliza ATP puede regular una enfermedad o alteración y en otras modalidades, la enzima que utiliza ATP puede no regular una enfermedad o alteración. De acuerdo con los métodos de la presente revelación, por lo menos una enzima que utiliza ATP puede ser inhibida por contacto con por lo menos una entidad química de la presente revelación. Enzimas que utilizan ATP in vivo puede ser inhibidas mediante administración por medio de rutas utilizando composiciones que comprenden por lo menos una entidad química de la presente revelación. Para sistemas in vitro, el contacto de una enzima que utiliza ATP con por lo menos una entidad química de la presente revelación puede incluir, por ejemplo, combinar reactivos líquidos o combinar un reactivo y una enzima que utiliza ATP y/o compuesto de la presente revelación anexado a un soporte sólido. La enzima que utiliza ATP y compuesto de la presente revelación pueden ser contactados en cualquier dispositivo apropiado tal como una columna de cromatografía de afinidad, una micro-disposición, un dispositivo microfluido, placa de análisis u otro aparato químico o biotecnológico apropiado usado para efectuar análisis bioquímico, análisis, selección y los semejantes. En ciertas modalidades, las composiciones farmacéuticas de la presente revelación pueden ser administradas oral, parenteralmente, vía atomización de inhalación, tópica, rectal, nasal, bucal, vaginalmente, vía un depósito implantado o mediante cualquier otra ruta apropiada.
Las composiciones farmacéuticas de la presente revelación pueden contener uno o más vehículos aceptables farmacéuticamente. En algunas modalidades el pH de la formulación puede ser ajustado con ácidos, bases o selecciones reguladoras del pH aceptables farmacéuticamente para mejorar la estabilidad del compuesto formulado o la forma administrada. El término parenteral como se usa en la presente incluye técnicas subcutáneas, intracutánea, intravenosa, intramuscular, intraarticular, intraarterial, interasinovial , intraesternal , intreratecal, intralesional e inyección intracraneal o técnicas de infusión. En ciertas modalidades, los componentes revelaciones en la presente pueden ser administrados oralmente. Los intervalos de dosificación apropiados para administración oral pueden depender de la potencia de los compuestos, pero en general pueden fluctuar de 0.1 mg a 20 mg de un compuesto por kilogramo de peso corporal. Las dosificaciones apropiadas pueden estar en el intervalo de 25 a 500 mg/día y la dosis de compuestos administrados puede ser ajustada para proporcionar una cantidad molar equivalente de compuesto en el plasma de un sujeto. Los intervalos de dosificación pueden ser determinados fácilmente mediante métodos conocidos para aquellos experimentados en el arte . Una dosificación puede ser administrada en una composición mediante una sola administración, mediante múltiples aplicaciones, mediante liberación sostenida o mediante lubricación sostenida controlada o cualesquier otros intervalos apropiados y/o velocidades de liberación. Las entidades químicas de la presente revelación pueden ser analizadas tanto in vitro como in vivo, en cuanto a la actividad terapéutica o profiláctica deseada antes del uso terapéutico en mamíferos. Por ejemplo, se pueden usar análisis in vitro para determinar si la administración de un compuesto específico de la presente revelación o una combinación de tales compuestos es efectiva para inhibir la actividad de ciertas enzimas que utilizan ATP o tratar por lo menos una enfermedad. También se puede demostrar que las entidades químicas de la presente revelación son efectivas y seguras utilizando sistemas de modelos de animales. Una dosis terapéuticamente efectiva de por lo menos una entidad química de la presente revelación puede en ciertas modalidades, proporcionar beneficio terapéutico sin provocar toxicidad sustancial. La toxicidad de entidades químicas de la presente revelación puede ser denominada utilizando procedimientos farmacéuticos estándar y pueden ser indagada fácilmente por el técnico experimentado. La proporción de dosis entre efecto tóxico y terapéutico es el índice terapéutico. Las entidades químicas de la presente revelación pueden exhibir altos índices terapéuticos en el tratamiento de enfermedades y alteraciones. La dosificación de un compuesto de la presente revelación puede estar dentro de un intervalo de concentraciones circulantes que incluyen una dosis efectiva con poca o ninguna toxicidad. Cuando se usan como farmacéuticos, las entidades químicas de la presente revelación pueden ser administradas en forma de composiciones farmacéuticas. Tales composiciones pueden ser preparadas de manera bien conocida en el arte farmacéutico y pueden comprender por lo menos una entidad química de la presente revelación. Las composiciones farmacéuticas de la presente revelación pueden comprender una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos una entidad química de la presente revelación, y por lo menos un vehículo aceptable farmacéuticamente. Las composiciones farmacéuticas de la presente revelación pueden comprender adicionalmente por lo menos un compuesto adicional que mejora la eficacia terapéutica de una o más entidades químicas de la presente revelación. Por ejemplo, tales compuestos pueden mejorar la eficacia terapéutica de entidades químicos de la presente revelación al incrementar efectivamente la concentración en el plasma de los compuestos. Sin estar limitados por la teoría, ciertos compuestos pueden disminuir la degradación de las entidades químicas de la presente revelación antes de la administración o durante el transporte al plasma o dentro del plasma. Ciertos compuestos pueden incrementar la concentración en el plasma al incrementar la absorción de compuestos en el sistema gastrointestinal. Las composiciones farmacéuticas de la presente revelación pueden también incluir agentes terapéuticos adicionales que son administrados normalmente para tratar una enfermedad o alteración. En ciertas modalidades, una composición farmacéutica puede incluir por lo menos una entidad química de la presente revelación y por lo menos un agente terapéutico adicional apropiado para efectuar la terapia de combinación. En algunas modalidades las entidades químicas y composiciones de la presente revelación pueden ser administradas mediante rutas orales. Las composiciones pueden ser preparadas de manera bien conocida en el arte farmacéutico y pueden comprender por lo menos una entidad química de la presente revelación. En algunas modalidades, las composiciones de la presente revelación contienen una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos una entidad química de la presente revelación, que puede estar en forma purificada, conjuntamente con una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un agente terapéutico adicional y una cantidad apropiada de por lo menos un excipiente aceptable farmacéuticamente, para proporcionar la forma para administración apropiada a un sujeto. Algunas modalidades de la presente revelación son concernientes con composiciones que contienen como el ingrediente activo, de una o más entidades químicas de la presente revelación asociadas con excipientes aceptables farmacéuticamente. En la elaboración de ciertas composiciones de la presente revelación, el ingrediente activo puede ser mezclado con un excipiente, diluido por un excipiente o encerrado dentro de tal portador que puede estar en forma de una cápsula, saco, papel u otro recipiente. Cuando el excipiente sirve como diluyente, el excipiente puede ser un material sólido, semi-sólido o líquido, que actúa como vehículo, portador o medio para el ingrediente activo. Así, por ejemplo, las composiciones pueden estar en forma de tabletas, pildoras, polvos, trocizcos, sacos, obleas, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones y jarabes, que contienen, por ejemplo, de 1% a 90% en peso de por lo menos una entidad química de la presente revelación utilizando por ejemplo cápsulas de gelatina blanda y dura. En la preparación de una composición, puede ser necesario moler el compuesto activo para proporcionar el tamaño de partícula apropiado antes de combinación con otros ingredientes. Si el compuesto activo es insoluble, el compuesto activo puede ser ordinariamente molido a un tamaño de partícula de menos de malla 200. Si el compuesto activo es soluble en agua, el tamaño de partícula puede ser ajustado mediante molienda para proporcionar una distribución uniforme en la formulación, por ejemplo malla 40. Ejemplos de excipientes apropiados incluyen pero no están limitados a, lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma acacia, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, ciclodextrinas modificadas, celulosa, agua, jarabe, y metil celulosa. Algunas composiciones pueden incluir adicionalmente, agentes lubricantes tales como talco, estearato de magnesio, y aceite mineral, agentes humectantes, agentes emulsificantes y agentes de suspensión, agentes conservadores, tales como metil- y propilhidroxi-benzoatos, agentes endulzantes, y agentes saborizantes. Las composiciones de la presente revelación pueden ser formuladas para proporcionar una liberación rápida, sostenida o retardada del ingrediente activo después de administración al sujeto al usar procedimientos conocidos en el arte . Algunas composiciones de la presente revelación pueden ser formuladas en forma de dosificación unitaria, cada dosificación contiene, por ejemplo 0.1 mg a 2 g del ingrediente activo. Como se usa en la presente, "formas de dosificación unitaria" se refiere a unidades físicamente discretas apropiadas como dosificaciones unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, cada unidad contiene una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente, eluyente, portador y/o adyuvante farmacéutico apropiado. En ciertas modalidades, las composiciones de la presente revelación pueden ser formuladas en formas de dosificación múltiple. La cantidad de las entidades químicas de la presente revelación que puede ser combinada con otros materiales y agentes terapéuticos para producir composiciones de la presente revelación en una sola forma de dosificación variará dependiendo del sujeto y el modo de administración particular. En el tratamiento de la enfermedad, las entidades químicas de la presente revelación pueden ser administradas en una cantidad terapéuticamente efectiva. Sin embargo, se comprenderá que la cantidad del compuesto administrado será determinada por el médico, a la luz de las circunstancias relevantes, en las que se incluyen la condición a ser tratada, la ruta de administración escogida, el compuesto real administrado, la edad, peso y respuesta del sujeto individual, la severidad de los síntomas del sujeto y los semejantes. Para preparar composiciones sólidas tales como tabletas, el ingrediente activo principal puede ser mezclado con un excipiente farmacéutico para formar una composición de pre-formulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente revelación. Cuando se refiere a estas composiciones de pre-formulación como homogéneas, significa que el ingrediente activo está dispersado uniformemente en toda la composición, de tal manera que la composición puede ser sub-dividida fácilmente en formas de dosificación unitarias igualmente efectivas tales como tabletas, pildoras y cápsulas. Luego la pre-formulación sólida puede ser sub-dividida en formas de dosificación unitaria del tipo descrito anteriormente que contiene por ejemplo de 0.1 mg a 2 g del compuesto terapéuticamente efectivo de la presente revelación. Las tabletas o pildoras que contienen ciertas composiciones de la presente revelación pueden ser recubiertas o combinadas de otra manera para proporcionar una forma de dosificación que proporciona la ventaja de acción prolongada. Por ejemplo, la tableta o pildora puede comprender un componente de dosificación interna y un componente de dosificación externa, el último estando en forma de una envolvente sobre el primero. Los dos componentes pueden estar separados por una capa entérica y sirve para resistir la desintegración en el estómago y permitir que el componente interno pase intacto al duodeno o sea retardado en liberación. Una variedad de materiales pueden ser usados para tales capas o recubrimientos entéricos, tales materiales pueden incluir una diversidad de ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con materiales tales como shellac, alcohol cetílico, y acetato de celulosa. Las formas líquidas en las cuales las composiciones de la presente revelación pueden ser incorporadas para administración oral o mediante inyección incluyen soluciones acuosas, jarabes saborizados apropiadamente, suspensiones acuosas o aceitosas y emulsiones con sabor con aceites comestibles tales como aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco o aceite de cacahuate, también como elixires y vehículos farmacéuticos similares. Como se usa en la presente, un "derivado aceptable farmacéuticamente o profármaco" se refiere a cualquier sal, éster, sal de éster u otro derivado aceptable farmacéuticamente de un compuesto de la presente revelación que, después de la administración a un receptor, es capaz de proporcionar, ya sea directa o indirectamente, un compuesto de la presente revelación o un metabolito activo inhibitorio o residuo del mismos. Ejemplos de tales derivados o profármacos incluyen aquellos que incrementan la biodisponibilidad de las entidades químicas de la presente revelación cuando tales componentes son administrados a un mamífero, por ejemplo al permitir que un compuesto administrado oralmente sea absorbido más fácilmente a la sangre, o que mejore la administración del compuesto original a un compartimiento biológico, por ejemplo el cerebro o sistema linfático, en relación con la especie original. En ciertas modalidades, los materiales de formulación aceptables pueden ser no tóxicos a los receptores a las dosificaciones y concentraciones usados. En ciertas modalidades, una composición farmacéutica de la presente revelación puede contener materiales de formulación para modificar, mantener o conservar, por ejemplo el pH, osmolaridad, viscosidad, claridad, color, isotonicidad, olor, esterilidad, estabilidad, velocidad de disolución o liberación, adsorción o penetración de la composición. En ciertas modalidades, materiales de formulación apropiados incluyen pero no están limitados a aminoácidos tales como glicina, glutamina, asparagina, arginina o lisina; antimicrobianos; antioxidantes tales como ácido ascórbico, sulfito de sodio, o hidrógeno-sulfito de sodio; soluciones reguladoras del pH tales como borato, bicarbonato, Tris-HCl, citratos, fosfatos u otros ácidos orgánicos; agentes de volumen tales como manitol o glicina; agentes quelantes tales como ácido etilendiamin tetraacético (EDTA); agentes acomplejantes tales como cafeína, polivinilpirrolidona, beta-ciclodextrina, hidroxipropil-beta-ciclodextrina, o sulfobutil éter ß-ciclodextrina; rellenos; monosacáridos; disacáridos; y otros carbohidratos tales como glucosa, mañosa, o dextrinas; proteínas tales como albúmina de suero, gelatina o inmunoglobulinas; agentes colorantes, saborizantes y diluyentes; agentes emulsificantes; polímeros hidrofílicos tales como polivinilpirrolidona; polipéptidos de bajo peso molecular; contraiones formadores de sales tales como sodio; conservadores tales como cloruro de benzalconio, ácido benzoico, ácido salicílico, timerosal, alcohol fenetílico, metilparaben, propilparaben, clorhexidina, ácido sórbico o peróxido de hidrógeno; solventes tales como glicerina, propilenglicol o polietilenglicol; alcoholes de azúcar, tales como manitol o sorbitol; agentes de suspensión; surfactantes o agentes humectantes tales como pluronics, PEG, esteres de sorbitan, polisorbatos tales como polysorbate 20, polysorbate 80, tritón, trometamina, lecitina, colesterol, tiloxapal; agentes que mejoran la estabilidad tales como sacarosa o sorbitol; agentes que mejoran la tonicidad tales como haluros de metal alcalino, tales como cloruro de sodio o potasio, manitol, sorbitol; vehículos de administración; diluyentes; excipientes y/o adyuvantes farmacéuticos (Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a Edición, A.R. Gennaro, ed. , Mack Publishing Company (1990)). En ciertas modalidades, la composición farmacéutica óptima puede ser determinada por aquel experimentado en el arte dependiendo por ejemplo de la ruta de administración propuesta, formato de administración y dosificación deseada. Véase, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, supra. En ciertas modalidades, tales composiciones pueden influenciar el estado físico, estabilidad, velocidad de liberación in vivo y velocidad de despeje in vivo de los anticuerpos de la presente revelación. En ciertas modalidades, el vehículo o portador primario en una composición farmacéutica puede ser ya sea de naturaleza acuosa o no acuosa. Por ejemplo, en ciertas modalidades, un vehículo o portador apropiado puede ser agua para inyección, solución salina fisiológica o fluido cerebroespinal artificial, posiblemente complementado con otros materiales comunes en composiciones para administración parenteral. En ciertas modalidades, la solución salina de pH regulado neutro o solución salina mezclada con albúmina de suero son vehículos ejemplares adicionales. En ciertas modalidades, las composiciones farmacéuticas comprenden solución reguladora del pH Tris de pH 7 a 8.5, o solución reguladora del pH de acetato de pH 4 a 5.5, que puede comprender además sorbitol o un sustituto apropiado del mismo. En ciertas modalidades, se usan soluciones reguladoras del pH para mantener la composición a pH fisiológico o a un pH ligeramente más bajo, comúnmente en un intervalo de pH de 5 a 8. En ciertas modalidades, las composiciones farmacéuticas de la presente revelación pueden ser seleccionadas para administración parenteral . En otras modalidades, las composiciones pueden ser seleccionadas para inhalación o para administración a través del sistema digestivo, tal como oralmente. La preparación de tales composiciones aceptables farmacéuticamente está dentro de la habilidad de aquellos experimentados en el arte. En ciertas modalidades, los componentes de la composición pueden estar presentes en concentraciones que son aceptables al sitio de administración. En ciertas modalidades, cuando se contempla administración parenteral, una composición terapéutica puede estar en forma de una solución acuosa parenteralmente aceptable, libre de pirógeno, que comprende por lo menos una entidad química de la presente revelación, con o sin agentes terapéuticos adicionales en un vehículo aceptable farmacéuticamente. En otras modalidades, un vehículo para inyección parenteral puede ser agua destilada estéril en la cual por lo menos una entidad química de la presente revelación, con o sin por lo menos un agente terapéutico adicional es formulado como una solución isotónica estéril, conservado apropiadamente. En todavía otras modalidades, la composición farmacéutica puede incluir encapsulación de por lo menos una entidad química de la presente revelación con un agente, tales como microesferas inyectables, partículas bio-erosionables, compuestos poliméricos tales como ácido poliacético o ácido poliglicólico, perlas o liposomas, que pueden proporcionar la liberación controlada o sostenida del compuesto de la presente revelación que puede luego ser administrado vía una inyección de depósito. En ciertas modalidades, dispositivos de administración de fármaco implantables pueden ser usados para introducir un compuesto de la presente revelación al plasma de un sujeto, dentro de un órgano objetivo o a un sitio específico dentro del cuerpo del sujeto. En ciertas modalidades, una composición farmacéutica puede ser formulada para inhalación. En ciertas modalidades, un compuesto de la presente revelación con o sin por lo menos un agente terapéutico adicional, puede ser formulado como un polvo seco para inhalación. En ciertas modalidades, una solución de inhalación que comprende un compuesto de la presente revelación con o sin por lo menos un agente terapéutico adicional puede ser formulada con un propelente para administración en aerosol. En otras modalidades, las soluciones pueden ser nebulizadas. En todavía otras modalidades, soluciones, polvos o películas secas de entidades químicas de la presente revelación pueden ser puestas en aerosol o vaporizadas para administración pulmonar. En ciertas modalidades, se contempla que las formulaciones pueden ser administradas oralmente. En ciertas modalidades, un compuesto de la presente revelación con o sin por lo menos un agente terapéutico adicional puede ser administrado oralmente, puede ser formulado con o sin portadores usados acostumbradamente en la acumulación de formas de dosificación sólidas tales como tabletas y cápsulas. En otras modalidades, una cápsula puede estar diseñada para liberar la porción activa de la formulación en la región de sistema gastrointestinal en donde la biodisponibilidad puede ser maximizada y la degradación pre-sistémica minimizada. En todavía otras modalidades, por lo menos un agente adicional puede ser incluido en la formulación para facilitar la absorción del compuesto de la presente revelación y/o cualesquier agentes terapéuticos adicionales a la circulación sistémica. En ciertas modalidades, diluyentes, saborizantes, ceras de bajo punto de fusión, aceites vegetales, lubricantes, agentes de suspensión, agentes desintegrantes de tableta y aglutinantes pueden ser usados. En ciertas modalidades, una composición farmacéutica de la presente revelación puede incluir una cantidad efectiva de entidades químicas de la presente revelación, con o sin por lo menos un agente terapéutico adicional, en una mezcla con por lo menos un vehículo aceptable farmacéuticamente apropiado para la manufactura de tabletas, en ciertas modalidades, al disolver las tabletas en agua estéril u otros vehículos apropiados, se pueden preparar soluciones en forma de dosificación unitaria. En ciertas modalidades, los excipientes apropiados incluyen diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato o bicarbonato de sodio, lactosa o fosfato de calcio o agentes aglutinantes, tales como almidón, gelatina o acacia; y agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. En ciertas modalidades, la frecuencia de dosificación tomará en cuenta los parámetros farmacocinéticos de las entidades químicas de la presente revelación y/o cualesquier agentes terapéuticos adicionales en la composición farmacéutica usada. En ciertas modalidades, el clínico puede administrar la composición hasta que se alcanza una dosificación que obtiene el efecto deseado. La composición puede ser administrada como una sola dosis o como dos o más dosis, que pueden o pueden no contener la misma cantidad del compuesto terapéuticamente activo, tiempo o como infusión continua vía un dispositivo de implante o catéter. Refinación adicional de una dosificación apropiada se puede efectuar sistemáticamente por aquellos de habilidad ordinaria en el arte. Por ejemplo, cantidades y regímenes terapéuticamente efectivos pueden ser determinados por medio del uso de datos de dosis-respuesta apropiados. En ciertas modalidades, la ruta de administración de la composición farmacéutica puede estar de acuerdo con métodos conocidos, por ejemplo oralmente, por medio de inyección mediante rutas intravenosa, intraperitoneal, intracerebral (intra-parenquimal) , intracerebroventricular, intramuscular, intra-ocular, intraarterial, interaportal o rutas intralesionales; mediante sistemas de liberación sostenida o mediante dispositivos de implante. En ciertas modalidades, las composiciones pueden ser administradas mediante inyección de bolo o continuamente mediante infusión o mediante un dispositivo de implante. En ciertas modalidades, la composición puede ser administrada localmente vía implante de una membrana, esponja u otro material apropiado sobre el cual el compuesto deseado de la presente revelación ha sido absorbido o encapsulado. En ciertas modalidades, en donde se usa un dispositivo de implante, el dispositivo puede ser implantado a cualquier tejido u órgano apropiado y la administración de la molécula deseada vía difusión, bolo de liberación sincronizada o administración continua. En ciertas modalidades, puede ser deseable usar una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente revelación con o sin por lo menos un agente terapéutico adicional de una manera ex vivo. Por ejemplo, células, tejidos y/u órganos que han sido removidos de un sujeto son expuestos a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente revelación, con o sin por lo menos un agente terapéutico adicional, después de lo cual, las células, tejidos y/o órganos son implantados subsecuentemente otra vez al sujeto. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente revelación pueden tomar una forma apropiada para administración oral, bucal, parenteral, nasal, tópica o rectal o una forma apropiada para administración mediante inhalación o insuflación. Las composiciones de la presente revelación pueden, si se desea, ser presentadas en un paquete o dispositivo surtidor que puede contener una o más formas de dosificación unitaria que contienen el ingrediente activo. El paquete o dispositivo de surtido puede estar acompañado por instrucción para administración.
La cantidad de un compuesto de la presente revelación requerida para el tratamiento de una condición particular puede variar dependiendo del compuesto y la condición del sujeto a ser tratada. En general, las dosis diarias pueden fluctuar de 100 ng/kg a 100 mg/kg, por ejemplo 0.01 mg/kg a 40 mg/kg de peso corporal, para administración oral o bucal; de 10 ng/kg a 50 mg/kg de peso corporal, por ejemplo, 0.001 mg/kg a 20 mg/kg de peso corporal, para administración parenteral y de 0.05 mg a 1,000 mg para administración nasal o administración mediante inhalación o insuflación. Ciertas entidades químicas de la presente revelación y/o composiciones de la presente revelación pueden ser administradas como sistemas de liberación sostenida, en ciertas modalidades, las entidades químicas de la presente revelación pueden ser administradas mediante administración de liberación sostenida. En esta modalidad, las entidades químicas de la presente revelación pueden ser administradas por ejemplo dos veces al día y una vez al día. Las entidades químicas de la presente revelación pueden ser practicadas con una diversidad de diferentes formas de dosificación, las cuales pueden ser adaptadas para proporcionar liberación sostenida y/o extendida de un compuesto en la administración oral. Ejemplos de formas de dosificación de liberación sostenida y/o extendida incluyen pero no están limitadas a, perlas que comprenden una composición y/o estructura de liberación por disolución o difusión, una bomba de liberación sostenida oral, preparaciones entéricas-recubiertas, matrices de lípido de liberación de compuesto, ceras que liberan compuesto, sistemas de administración osmótica, matrices poliméricas bioerosionables, matrices poliméricas difusibles, una pluralidad de pelotillas de liberación en el tiempo y formas de dosificación osmíticas. Sin consideración de la forma específica de forma de dosificación oral de liberación sostenida usada, los compuestos y composición de la presente revelación pueden ser liberados de la forma de dosificación en un período de tiempo extenso. En ciertas modalidades, las formas de dosificación oral sostenida pueden proporcionar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente revelación en un período de por lo menos varias horas. En ciertas modalidades, la forma de dosificación de liberación extendida puede proporcionar una concentración terapéuticamente efectiva constante de un compuesto de la presente revelación en el plasma de un sujeto por un período de tiempo prolongado, tal como por lo menos varias horas. En otras modalidades, la forma de dosificación oral de liberación oral sostenida puede proporcionar una concentración controlada y constante de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente revelación en el plasma de un sujeto. Las formas de dosificación que comprenden composiciones y entidades químicas de la presente revelación pueden ser administradas a ciertos intervalos, tal como por ejemplo dos veces al día o una vez al día. Intervalos de dosificación ejemplares para administración oral son dependientes de la potencia del compuesto de la presente revelación, pero pueden fluctuar de 0.1 mg a 20 mg del compuesto por kilogramo de peso corporal. Los intervalos de dosificación pueden ser determinados fácilmente mediante métodos conocidos para aquellos experimentados en el arte . También se proporcionan formulaciones farmacéuticas empacadas. Tales formulaciones empacadas incluyen una composición farmacéutica que comprende por lo menos una entidad química de la presente revelación e instrucciones para usar la composición para tratar un mamífero (comúnmente un paciente humano) . En algunas modalidades, las instrucciones son para usar la composición farmacéutica para tratar un paciente que sufre de una enfermedad sensible a inhibición de por lo menos una enzima que utiliza ATP, tal como una cinasa de proteína humana, por ejemplo cinasa AKTl, AKT2 , AMP cinasa, AXL, AURORA-A, BMX, CDK2/cyclinA, CDK2/cyclinE, CHEK1 , CHEK2 , CK2 , DYRK2 , EGFR, EPHB4, FLT3 , GSK3-Q!, GSK3-/S, IGF1R, INSR, KDR, KIT, MAPKAPK2, MAPKAPK3, MET, MSK2 , NEK2 , P70S6K1, PAK2 , PDGFR -a, PDKl, PIM1 cinasa, PLK1, R0CK2, RSK2 , SYK, TIE2, TRKB, y ZAP70. También se proporciona información de prescripción, por ejemplo a un paciente o proveedor del cuidado de la salud o como una etiqueta en una formulación farmacéutica empacada. La información de prescripción puede incluir por ejemplo eficacia, dosificación y administración, contra-indicación e información de reacción adversas pertenecientes a la formulación farmacéutica. Las entidades químicas de la presente revelación pueden ser analizadas in vitro e in vivo, para determinar y optimizar la actividad terapéutica o profiláctica antes del uso en sujetos. Por ejemplo, se pueden usar análisis in vitro para determinar si la administración de un compuesto específico de la presente revelación o una combinación de tales compuestos exhibe eficacia terapéutica. También se pueden demostrar que las entidades químicas de la presente revelación con efectivas y seguras utilizando sistemas de modelo de animales. Es deseable que una dosis terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente revelación proporcione beneficio terapéutico sin provocar toxicidad sustancial. La toxicidad de entidades químicas de la presente revelación puede ser determinada utilizando procedimientos farmacéuticos estándar y puede ser indagada fácilmente por el técnico experimentado. La proporción de dosis entre efecto tóxico y terapéutico es el índice terapéutico. En ciertas modalidades, las entidades químicas de la presente revelación pueden exhibir índices terapéuticos particularmente altos en el tratamiento de enfermedades y alteraciones. En ciertas modalidades, la dosificación de un compuesto de la presente revelación puede estar dentro de un intervalo de concentración circulante que exhibe la eficacia terapéutica con toxicidad limitada o ninguna toxicidad.
EJEMPLOS Modalidades de la presente revelación pueden ser definidas adicionalmente por referencia a los siguientes ejemplos, que describen en detalle la preparación de entidades químicas de la presente revelación y análisis para usar entidades químicas de la presente revelación. Será evidente para aquellos experimentados en el arte que muchas modificaciones, tanto a los materiales como métodos, se pueden llevar a la práctica sin desviarse del alcance de la presente revelación. En los ejemplos a continuación, las siguientes abreviaturas tienen los siguientes significados. Si no se define una abreviatura, tiene su significado aceptado generalmente . AcOH = ácido acético Átm = atmósfera ATP = trifosfato adenosina Boc = terc-butiloxicarbonilo br = amplio BSA albúmina de suero bovino d doblete Da Dalton dd doblete de dobletes DMF N, N-dimeti1formamida DMSO dimetiisulfóxido DTT (R,R) -ditiotreitol EDTA ácido etilendiamintetraacético ESI ionización de electroatomización EtOAc acetato de etilo EtOH etanol FMOC fluorenilmetoxicarbonilo 9 gramo HCl ácido clorhídrico h hora HEPES ácido [4- (2 -hidroxietil) -1-piperazinetansulfónico HPLC cromatografía líquida de alto desempeño HTS pantalla de alto rendimiento Hz hertz i-PrOH isopropanol J constante de acoplamiento kDa kilodalton K2C03 carbonato de potasio L litro LC/MS cromatografía líquida/espectroscopia de masas M molar MeOH metanol MgS04 sulfato de magnesio MHz megahertz mg miligramo min minuto mL mililitro mm milímetro mmol milimoles mM milimolar MS espectroscopia de masas m/z proporción masa a carga nM nanomolar NMR resonancia magnética nuclear NaHC03 bicarbonato de sodio NaOH hidróxido de sodio NMP N-metilpirrolidinona psi libras/pulgada cuadrada RT temperatura ambiente s singulete t triplete TCB solución reguladora de circulación pasante THF tetrahidrofurano TFA ácido trifluoroacético TLC cromatografía de capa fina o capa delgada TMS = trimetilsililo UV = ultravioleta v/v = volumen/volumen = watt µL = microlitro µM = micromolar Método 1 Procedimiento General para Síntesis Paralela en Fase Sólida Linternas aminometiladas SynPhase™ (sal de TFA) (60 unidades, 2.28 mmoles) fueron colocadas en un recipiente de plástico (100 ml) con una tapa y se les permite expandirse en NMP (50 ml) durante 30 minutos. Se agrega una mezcla de hexafluorofosfato de benzotriazol -1-iloxi-tris (dimetilamino) fosfonio (1512 mg, 3.42 mmoles), ácido (3-formil-1-indolil) acético (720 mg, 3.42 mmoles) y 1-hidroxibenzotriazol (280 mg, 5.7 mmoles), seguido por N,N-diisopropiletilamina (1190 µL, 6.84 mmoles). El recipiente fue agitado durante toda la noche a temperatura ambiente, y luego el líquido fue removido. Las linternas fueron lavadas con DMF (2 x 100 ml) , MeOH (100 ml) , y diclorometano (3 x 100 ml) , luego secadas bajo vacío a temperatura. Las linternas fueron divididas en 6 conjuntos con 9 unidades (0.342 mmoles) en cada conjunto. Cada conjunto fue colocado en una jeringa de plástico (20 ml) con una frita de plástico y se les permite expandirse en una mezcla de DMF/EtOH (3:1, 10 ml) . La amina apropiada (3.42 mmoles) y complejo de borano-piridina (318 mg, 3.42 mmoles) fueron agregados a cada jeringa. Las jeringas fueron equipadas con émbolos y tapas y fueron agitadas durante toda la noche a temperatura ambiente. El líquido fue removido y las linternas fueron lavadas con DMF (2 x 10 ml) , MeOH (10 ml) , y diclorometano (3 x 10 ml) , luego se les permite expandirse en diclorometano (10 ml) . Se agrega FMOC-isotiocianato (578 mg, 2.05 mmoles) a cada jeringa. Las jeringas fueron equipadas con émbolos y tapas y fueron agitadas durante toda la noche a temperatura ambiente. El líquido fue removido y las linternas fueron lavadas con DMF (2 x 10 ml) , MeOH (10 ml) , y diclorometano (3 x 10 ml) , luego tratadas con una solución de 20% de piperidina en DMF (10 ml) durante 20 minutos a temperatura ambiente. El líquido fue removido y las linternas fueron tratadas otra vez con una solución de 20% de 20% piperidina en DMF (10 ml) durante 20 minutos a temperatura ambiente. El líquido fue removido, y las linternas fueron lavadas con DMF (2 x 10 ml) , MeOH (10 ml) , y diclorometano (3 x 10 ml) , luego secadas bajo vacío a temperatura ambiente. Cada conjunto fue dividido en 3 subconjuntos con 3 unidades (0.114 mmoles) en cada subconjunto. Cada subconjunto fue colocado en una jeringa de plástico (50 ml) con una frita de plástico y se les permite expandirse en dioxano (10 ml) . La bromometil cetona apropiada (6.84 mmoles) fue agregada a cada jeringa. Las jeringas fueron equipadas con émbolos y tapas y fueron agitadas durante toda la noche a temperatura ambiente. El líquido fue removido, y las linternas fueron lavadas con DMF (2 x 10 ml) , MeOH (10 ml) , y diclorometano (3 x 10 ml) , luego secadas bajo vacío a temperatura ambiente. Las linternas fueron distribuidas en a una placa de polipropileno de 96 cavidades (una unidad por cavidad) y tratadas con 60% de TFA/diclorometano (400 µL por cavidad) durante 2 horas a temperatura ambiente, y los solventes fueron separados bajo vacío. El contenido de la cavidad fue extraído con N,N-dimetilacetamida (500 µL por cavidad) mediante agitación durante 16 horas a temperatura ambiente. La solución resultante de cada cavidad fue transferida a una placa de polipropileno de 96 cavidades y concentrada bajo vacío. El residuo de cada cavidad fue disuelto en MeOH (100 µL) y tratado con HCl 1 M/éter (500 µL) . La placa fue centrifugada, los líquidos fueron separados y los residuos sólidos precipitados fueron secados en vacío para dar sales de clorhidrato de las aminas intermediarias crudas . Las aminas intermediarias crudas fueron disueltas en una mezcla de diclorometano/N,N-dimetilacetamida (2:1, 150 µL) seguida por adición de N,N-diisopropiletilamina (13 µL, 0.076 mmoles) y el cloruro de ácido apropiado (0.057 mmoles). La mezcla de reacción fue mantenida durante 2 horas a temperatura ambiente, luego concentrada bajo vacío. El residuo resultante fue disuelto en DMSO (200 µL) y sometido a purificación mediante HPLC (Método Z) para proporcionar los productos acilados deseados.
Ejemplo 1 N- (4- (3, 4 -dimetoxifenil) tiazol-2-il) -N- (3- morfolinopropil ) tiofen-2 -carboxamida Una mezcla de 2 -bromo-1- (3 , 4 -dimetoxifenil) etanona (259 mg, 1 mmol) y (3-morfolin-4-il-propil) -tiourea (203 mg, 1 mmol) en dioxano anhidro (10 ml) fue calentada a reflujo durante 1 hora y luego enfriada a temperatura ambiente. La evaporación del solvente proporciona el aminotiazol como aceite incoloro. Una mezcla del aminotiazol crudo, N,N-diisopropiletilamina (522 µL, 3 mmoles) y cloruro de 2-tiofencarbonilo (220 µL, 1.5 mmoles) en diclorometano (3 ml) fue mantenida a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción fue concentrada in vacuo, el residuo resultante fue disuelto en DMSO (2 ml) , y purificado mediante HPLC (Método Y) . Las fracciones que contienen el producto deseado fueron combinadas y concentradas in vacuo. El residuo fue disuelto en MeOH (1 ml) y se agrega HCl 1 M/éter (50 ml) .
El precipitado resultante fue filtrado y secado in vacuo para proporcionar el compuesto del título (382 mg, 75%) como sólido blanco decolorado como la sal de clorhidrato. LC/MS (ESI) m/z 474.3 [M+H]. Tiempo de retención de HPLC (Método A) = 2.59 min.
XH NMR (DMSO-d6) d 2.36 (m, 2H) , 3.04 (m, 2H) , 3.23 (m, 2H) , 3.40 (m, 3H) , 3.76 (m, 1H) , 3.79 (s, 3H) , 3.85 (s, 3H) , 3.91 (br d, J= 12.1 Hz, 2H) , 4.44 (t, J= 7.3 Hz, 2H) , 7.00 (d, J= 8.4 Hz, 1H) , 7.23 (dd, J= 4.7, 4.0 Hz, 1H) , 7.49 (d, J= 1.8 Hz, 1H) , 7.53 (dd, J= 8.2, 1.8 Hz, 1H) , 7.68 (d, J= 3.4 Hz, 1H) , 7.73 (s, 1H) , 7.98 (d, J= 4.9 Hz, 1H) .
Ejemplo 2 N- (4- (benzofuran-2-il) tiazol -2-il) -N- (3-morfolinopropil) tiofen-2 -carboxamida Una mezcla de 1- (benzofuran-2-il) -2 -bromoetanona (239 mg, 1 mmol) y (3-morfolin-4-il-propil) -tiourea (203 mg, 1 mmol) en dioxano anhidro (10 ml) fue calentada a reflujo durante 1 hora, y luego enfriada a temperatura ambiente. La evaporación del solvente proporciona el aminotiazol crudo como aceite incoloro . Una mezcla del intermediario crudo, N,N-diisopropiletilamina (522 µL, 3 mmoles) y cloruro de 2-tiofencarbonilo (220 µL, 1.5 mmoles) en diclorometano (3 ml) fue mantenida a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción fue concentrada in vacuo y el residuo resultante fue disuelto en DMSO (2 ml) , y purificado mediante HPLC (Método Y) . Las fracciones que contiene el producto deseado fueron combinadas y concentradas in vacuo. El residuo fue disuelto en MeOH (1 ml) y se agrega HCl 1 M/éter (50 ml) . El precipitado resultante fue filtrado y secado in vacuo para proporcionar el compuesto del título (303 mg, 62%) como sólido blanco decolorado como la sal de clorhidrato. LC/MS (ESI) m/z 454.3 [M+H]. Tiempo de retención de HPLC (Método A) = 3.02 min. XH NMR (500 MHz, CD3OD) d 2.39 (m, 2H) , 3.17-3.95 (br m, 10H) , 4.54 (t, J= 7.2 Hz, 2H) , 7.18 (dd, J= 5.0, 3.8 Hz, 1H) , 7.37 (m, 2H) , 7.57 (m, 2H) , 7.67 (s, 1H) , 7.80 (dd, J= 5.0, 1.0 Hz, 1H) , 8.02 (dd, J= 7.0, 1.4 Hz, 1H) , 8.29 (s, 1H) .
Ejemplo 3 N- (3-morfolinopropil) -N- (4-feniltiazol-2-il) tiofen-2- carboxamida Una mezcla de 2-bromoacetofenona (60 mg, 0.3 mmoles) y (3-morfolin-4-il-propil) -tiourea (61 mg, 0.3 mmoles) en etanol anhidro (3 ml) fue calentada a reflujo durante 10 minutos, enfriada a temperatura ambiente y concentrada in vacuo. El residuo resultante fue suspendido en diclorometano (3 ml) seguido por la adición de N,N-diisopropiletilamina (105 µL, 0.6 mmoles) y cloruro de tiofen-2 -carbonilo (34 µL, 0.32 mmoles) . La mezcla de reacción fue mantenida a temperatura ambiente durante toda la noche, luego concentrada in vacuo. El residuo resultante fue disuelto en DMSO (1.5 ml) y sometido a purficación de HPLC (Método Y) . La amina libre resultante fue disuelta en MeOH (1 ml) y se agrega HCl 1 M/éter (50 ml) . El precipitado fue filtrado y secado in vacuo para proporcionar el compuesto del título (67 mg) como sólido blanco decolorado como la sal de clorhidrato. LC/MS (ESI) m/z 413.9 [M+H]. Tiempo de retención de HPLC (Método A) = 2.78 min.
Ejemplo 4 N- (4- (3 -clorofenil) tiazol -2-il) -N- (3-morfolinopropil) tiofen-2- carboxamida Una mezcla de bromuro de 3 -clorofenacilo (467 mg, 2 mmoles) y (3-morfolin-4-il-propil) -tiourea (407 mg, 2 mmoles) en etanol anhidro (4 ml) fue calentada a reflujo durante 2 minutos, enfriada a temperatura ambiente, y concentrada in vacuo. El residuo resultante fue suspendido en diclorometano (5 ml) seguido por la adición de N,N-diisopropiletilamina (554 µL, 3 mmoles) y cloruro de tiofeno-2 -carbonilo (160 µL, 1.5 mmoles) . La mezcla de reacción fue mantenida a temperatura ambiente durante toda la noche, luego concentrada in vacuo. El residuo resultante fue disuelto en DMSO (3 ml) y sometida a purificación de HPLC (Método Y) . La amina libre resultante fue disuelta en MeOH (2 ml) y se agrega HCl 1 M/éter (75 ml) . El precipitado fue filtrado y secado in vacuo para proporcionar el compuesto del título (367 mg) como sólido blanco decolorado como la sal de clorhidrato. LC/MS (ESI) m/z 447.9 [M+H]. Tiempo de retención de HPLC (Método A) = 2.95 min.
Ejemplo 5 N- (4- (5-clorotiofen-2-il) tiazol -2-il) -N- (3- morfolinopropil) tiofen-2 -carboxamida Una mezcla de 2-bromo-l- (5-cloro-tiofen-2-il) -etanona (72 mg, 0.3 mmoles) y (3-morfolin-4-il-propil) -tiourea (61 mg, 0.3 mmoles) en etanol anhidro (3 ml) fue calentado a reflujo durante 10 minutos, enfriada a temperatura ambiente, y concentrada in vacuo. El residuo resultante fue suspendido en diclorometano (3 ml) seguido por la adición de N,N-diisopropiletilamina (105 µL, 0.6 mmoles) y cloruro de tiofen-2 -carbonilo (34 µL, 0.32 mmoles) . La mezcla de reacción fue mantenida a temperatura ambiente durante toda la noche, luego concentrada in vacuo. El residuo resultante fue disuelto en DMSO (1.5 ml) y sometido a purificación de HPLC (Método Y). La amina libre resultante fue disuelta en MeOH (1 ml) y se agrega HCl 1 M/éter (50 ml) . El precipitado fue filtrado y secado in vacuo para proporcionar el compuesto del título (61 mg) como sólido amarillo como la sal de clorhidrato. LC/MS (ESI) m/z 453.9 [M+H]. Tiempo de retención de HPLC (Método A) = 2.93 min.
Ejemplo 6 4- (2-N- (3-morfolinopropil) tiofen-2 -carboxamido) tiazol-4- il) benzoato de metilo Una mezcla de metil éster del ácido 4-(2-bromo-acetil) -benzoico (77 mg, 0.3 mmol) y (3-morfolin-4-il-propil) -tiourea (61 mg, 0.3 mmoles) en etanol anhidro (3 ml) fue calentado a reflujo durante 10 minutos, enfriada a temperatura ambiente, y concentrada in vacuo. El residuo resultante fue suspendido in diclorometano (3 ml) seguido por la adición de N,N-diisopropiletilamina (105 µL, 0.6 mmoles) y cloruro de tiofen-2 -carbonilo (34 µL, 0.32 mmoles) . La mezcla de reacción fue mantenida a temperatura ambiente durante toda la noche, luego concentrada in vacuo. El residuo resultante fue disuelto en DMSO (1.5 ml) y sometido a purificación de HPLC (Método Y) . La amina libre resultante fue disuelta en MeOH (1 ml) y se agrega HCl 1 M/éter (50 ml) . El precipitado fue filtrado y secado in vacuo para proporcionar el compuesto del título (52 mg) como sólido blanco decolorado como la sal de clorhidrato. LC/MS (ESI) m/z 472.3 [M+H] . Tiempo de retención de HPLC (Método A) = 2.80 min.
Ejemplo 7 N- (4- (2,3-dihidrobenzo[b] [1, 4] dioxin- 6-il) tiazol -2-il) -N- (3- morfolinopropil) tiofen-2 -carboxamida Una mezcla bromuro de 3 , 4- (etilendioxi) fenacilo (77 mg, 0.3 mmoles) y (3-morfolin-4-il-propil) -tiourea (61 mg, 0.3 mmoles) en etanol anhidro (3 ml) fue calentada a reflujo durante 10 minutos, enfriada a temperatura ambiente, y concentrada in vacuo. El residuo resultante fue suspendido en diclorometano (3 ml) seguido por la adición de N,N-diisopropiletilamina (105 µL, 0.6 mmoles) y cloruro de tiofen-2 -carbonilo (34 µL, 0.32 mmoles) . La mezcla de reacción fue mantenida a temperatura ambiente durante toda la noche, luego concentrada in vacuo. El residuo resultante fue disuelto en DMSO (1.5 ml) y sometido a purificación de HPLC (Método Y). La amina libre resultante fue disuelta en MeOH (1 ml) y se agrega HCl 1 M/éter (50 ml) . El precipitado fue filtrado y secado in vacuo para proporcionar el compuesto del título (72 mg) como sólido blanco decolorado como la sal de clorhidrato. LC/MS (ESI) m/z 472.3 [M+H] . Tiempo de retención de HPLC (Método A) = 2.72 min.
Ejemplo 8 N- (4- (2 , 4-dimetoxifenil) tiazol-2-il) -N- (3-morfolinopropil) tiofen-2 -carboxamida Una mezcla de 2-bromo-2 ' , 4 ' -dimetoxiacetofenona (156 mg, 0.6 mmoles) y (3-morfolin-4-il-propil) -tiourea (122 mg, 0.6 mmoles) en dioxano anhidro (5 ml) fue calentada a 80° C durante 2 horas, enfriada a temperatura ambiente, y concentrada in vacuo. El residuo resultante fue suspendido en diclorometano (5 ml) seguido por la adición de N,N-diisopropiletilamina (209 µL, 1.2 mmoles) y cloruro de tiofen-2 -carbonilo (96 µL, 0.9 mmoles) . La mezcla de reacción fue mantenida a temperatura ambiente durante toda la noche, luego concentrada in vacuo. El residuo resultante fue disuelto en DMSO (2.5 ml) y sometido a purificación de HPLC (Método Y) . La amina libre resultante fue disuelta en MeOH (1 ml) y se agrega HCl 1 M/éter (50 ml) . El precipitado fue filtrado y secado in vacuo para proporcionar el compuesto del título (207 mg) como sólido amarillo como la sal de clorhidrato. LC/MS (ESI) m/z 474.3 [M+H]. Tiempo de retención de HPLC (Método A) = 2.81 min.
Ejemplo 9 N- (3-morfolinopropil) -N- (4-3-fenilisoxazol-5-il) tiazol -2-il) tiofen-2 -carboxamida Una mezcla de 2-bromo-l- (3-fenilisoxazol-5-il) etan-1-ona (160 mg, 0.6 mmoles) y (3-morfolin-4-il-propil) -tiourea (122 mg, 0.6 mmoles) en dioxano anhidro (5 ml) fue calentada a 80° C durante 2 horas, enfriada a temperatura ambiente, y concentrada in vacuo. El residuo resultante fue suspendido en diclorometano (5 ml) seguido por la adición de N,N-diisopropiletilamina (209 µL, 1.2 mmoles) y cloruro de tiofen-2 -carbonilo (96 µL, 0.9 mmoles) . La mezcla de reacción fue mantenida a temperatura ambiente durante toda la noche, luego concentrada in vacuo. El residuo resultante fue disuelto en DMSO (2.5 ml) y sometido a purificación HPLC (Método Y). La amina libre resultante fue disuelta en MeOH (1 ml) y se agrega HCl 1 M/éter (50 ml) . El precipitado fue filtrado y secado in vacuo para proporcionar el compuesto del título (155 mg) como sólido blanco decolorado como la sal de clorhidrato. LC/MS (ESI) m/z 481.1 [M+H]. Tiempo de retención de HPLC (Método B) = 2.94 min.
Ejemplo 10 N- (4- (5-metil-l-fenil-lH-pirazol-4-il) tiazol-2-il) -N- (3- morfolinopropil) tiofen-2 -carboxamida Una mezcla de 2 -bromo-1- (5-metil-l-fenil-lH-pirazol-4-il) -1-etanona (167 mg, 0.6 mmoles) y (3-morfolin-4-il-propil) -tiourea (122 mg, 0.6 mmoles) en dioxano anhidro (5 ml) fue calentada a 80 °C durante 2 horas, enfriada a temperatura ambiente, y concentrada in vacuo. El residuo resultante fue suspendido en diclorometano (5 ml) seguido por la adición de N,N-diisopropiletilamina (209 µL, 1.2 mmoles) y cloruro de tiofen-2 -carbonilo (96 µL, 0.9 mmoles). La mezcla de reacción fue mantenida a temperatura ambiente durante toda la noche, luego concentrada in vacuo. El residuo resultante fue disuelto en DMSO (2.5 ml) y sometido a purificación de HPLC (Método Y) . La amina libre resultante fue disuelta en MeOH (1 ml) y se agrega HCl 1 M/éter (50 ml) . El precipitado fue filtrado y secado in vacuo para proporcionar el compuesto del título (193 mg) como sólido amarillo como la sal de clorhidrato. LC/MS (ESI) m/z 494.3 [M+H]. Tiempo de retención de HPLC (Método B) = 2.72 min.
Ejemplo 11 N- (3-morfolinopropil) -N- (4- (5- (piridin-2-il) tiofen-2-il) tiazol - 2-il) tiofen-2 -carboxamida Una mezcla de 2-bromo-l- [5- (2-piridinil) -2-tienil] -1-etanona (169 mg, 0.6 mmoles) (167 mg, 0.6 mmoles) y (3-morfolin-4-il-propil) -tiourea (122 mg, 0.6 mmoles) en dioxano anhidro (5 ml) fue calentada a 80 °C durante 2 horas, enfriada a temperatura ambiente, y concentrada in vacuo. El residuo resultante fue suspendido en diclorometano (5 ml) seguido por la adición de N,N-diisopropiletilamina (209 µL, 1.2 mmoles) y cloruro de tiofen-2 -carbonilo (96 µL, 0.9 mmoles) . La mezcla de reacción fue, mantenida a temperatura ambiente durante toda la noche, luego concentrada in vacuo. El residuo resultante fue disuelto en DMSO (2.5 ml) y sometido a purificación de HPLC (Método Y) . La amina libre resultante fue disuelta en MeOH (1 ml) y se agrega HCl 1 M/éter (50 ml) . El precipitado fue filtrado y secado in vacuo para proporcionar el compuesto del título (320 mg) como sólido blanco decolorado como la sal de clorhidrato. LC/MS (ESI) m/z 497.5 [M+H] . Tiempo de retención de HPLC (Método B) = 2.55 min.
Ejemplo 12 2- (N- (3-morfolinopropil) tiofen-2 -carboxamido) -N- (1,3,4- tiadiazol -2-il) tiazol-4 -carboxamida De acuerdo con el procedimiento en el Ejemplo 1, se utiliza ácido 3-bromopirúvico para dar ácido 2- (N- (3-morfolinopropil) tiofen-2 -carboxamido) tiazol-4-carboxílico. Una mezcla del ácido (990 mg, 2 mmoles) y pentafluorofenol (368 mg, 2 mmoles) fue disuelta en NMP (8 ml) seguida por N,N' -diisopropilcarbodiimida (314 µL, 2 mmoles). La mezcla de reacción fue mantenida a temperatura ambiente durante 20 min. Una porción de la mezcla mencionada anteriormente (100 µL, 0.02 mmoles) fue agregada a una solución de 2-amino-l , 3 , 4-tiazol (2 mg, 0.02 mmoles) en NMP (100 µL) y la mezcla de reacción fue mantenida a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción resultante fue sometida a purificación de HPLC (Método Z) para proporcionar el producto acoplado deseado (1.1 mg) como un aceite café como la sal de trifluoroacetato. LC/MS (ESI) m/z 465.1 [M+H]. Tiempo de retención de HPLC (Método B) = 2.22 min.
Ejemplo 13 N- (4- (3,4-dimetoxifenil) tiazol-2-il) -N- (5- morfolinopentil) tiofen-2 -carboxamida Una mezcla de N- (5-bromopentil) ftalimida (1.49 g, 5 mmoles) y N,N-diisopropiletilamina (870 µL, 5 mmoles) fue disuelta en NMP (2 ml) seguido por morfolina (870 µL, 5.5 mmoles) . La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante toda la noche, el precipitado formado fue filtrado y el filtrado evaporado. El producto crudo fue titulado de EtOAc, filtrado y secado in vacuo para proporcionar el intermediario de morfolina alquilado (939 mg) como sólido blanco. El intermediario fue disuelto en etanol (20 ml) luego tratado con hidrazina hidratada (155 µL, 3.1 mmoles). La mezcla de reacción fue calentada a reflujo durante 2 horas, enfriada a temperatura ambiente, y el precipitado formado fue filtrado. El filtrado fue concentrado in vacuo y el residuo resultante fue disuelto en cloroformo (5 ml) seguido por tratamiento con N- (9-fluorenilmetoxicarbonil) -isotiocianato (872 mg, 3.1 mmoles). La mezcla de reacción fue mantenida a temperatura ambiente durante 2 horas, luego concentrada in vacuo. El aceite resultante fue disuelto en EtOAc (5 ml) , tratado con piperidina (614 µL, 6.2 mmoles), agitado a temperatura ambiente durante 30 minutos, y concentrado in vacuo. El residuo resultante fue disuelto en diclorometano (10 ml) , y el precipitado formado fue filtrado y secado in vacuo para proporcionar 1- (5-morfolinopentil) tiourea (287 mg, 58%) como sólido amorfo amarillento. De acuerdo con el procedimiento en el Ejemplo 1, 2-bromo-1- (3 , 4-dimetoxifenil) etanona se hace reaccionar con 1- (5-morfolinopentil) tiourea para proporcionar el compuesto del título (1.5 mg) como una película delgada incolora. LC/MS (ESI) m/z 502.3 [M+H]. Tiempo de retención de HPLC (Método B) = 2.75 min.
Ejemplo 14 N- (3- (2-oxopirrolidin-l-il) propil) -N- (4- (3-fenilisoxazol-5- il) tiazol -2-il) tiofen-2 -carboxamida Una mezcla de 1- (3 -aminopropil) -2 -pirrolidinona (560 µL, 4 mmoles) e isotiocianato de benzoilo (536 µL, 4 mmoles) fue disuelta en cloroformo (3 ml) , agitada a temperatura ambiente durante 30 min, luego concentrada in vacuo. El residuo resultante fue disuelto en HCl concentrado (3 ml) , calentado a 95 °C durante 2 horas, luego concentrado in vacuo. El residuo resultante fue disuelto en agua y lavado con diclorometano (2 x 30 ml) , luego basificado con NaOH 2 M y extraído con diclorometano (2 x 30 ml) . Los extractos combinados fueron secaos sobre MgS0 y concentrados para proporcionar l-(3-(2-oxopirrolidin-1-il) propil) tiourea (638 mg) como aceite amarillo pálido. De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1, el 5- (bromoacetil) -3-fenilisoxazol se hace reaccionar con 1- (3- (2-oxopirrolidin- 1-il) propil) tiourea para proporcionar el compuesto del título (1.5 mg) como una película delgada incolora. LC/MS (ESI) m/z 479.1 [M+H]. Tiempo de retención de HPLC (Método C) = 3.59 min.
Ejemplo 15 N- (4- (2, 6-dimetoxipiridin-3-il) tiazol-2-il) -N- (3- morfolinopropil) tiofen-2 -carboxamida Una mezcla de ácido 2 , 6-dimetoxidinicotínico (1.1 g, 6 mmoles) y N,N-diisopropiletilamina (1.01 ml , 6.3 mmoles) fue disuelta en 1, 2 -dicloroetano (10 ml) , tratada con cloruro de tionilo (460 µL, 6.3 mmoles) , y agitado a temperatura ambiente durante 2 horas . La mezcla de reacción fue concentrada in vacuo, y el aceite resultante fue extraído con éter (10 ml) . El sobrenadante fue separado y utilizado en la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional. La solución etérea mencionada anteriormente de cloruro de ácido fue enfriada a -30°C, y se agrega gota a gota una solución etérea de diazometano (25 ml, 25 mmoles) . La mezcla de reacción fue agitada a -30°C por 30 minutos adicionales y luego a 0°C durante 3 horas. La mezcla de reacción fue concentrada in vacuo, y el aceite resultante fue disuelto en THF (5 ml) , enfriada a 0°C, y tratada con 48% de HBr (2 ml) gota a gota. La mezcla de reacción fue agitada a 0°C durante 20 minutos, neutralizada con NaHC03 acuosa saturada, luego extraída con diclorometano (2 x 50 ml) . La capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre Na2S04 y concentradas in vacuo para proporcionar 2-bromo-l- (2 , 6-dimetoxipiridin-3-il) etanona (1.1 g) como sólido amarillo. De acuerdo con el procedimiento en el Ejemplo 1, 2- bromo-1- (2 , 6-dimetoxipiridin-3-il) etanona se hace reaccionar con (3-morfolin-4-il-propil) -tiourea para proporcionar el compuesto del título (1.9 mg) como una película delgada incolora. LC/MS (ESI) m/z 475.1 [M+H]. Tiempo de retención de HPLC (Método B) = 2.87 min.
Ejemplo 16 N- (4- (4- (2- (dimetilamino) etilcarbamoil) fenil) tiazol-2-il) -N- (3- morfolinopropil) tiofen-2 -carboxamida Una mezcla de ácido 4- (2-bromoacetil) benzoico (100 mg, 0.41 mmoles) y pentafluorofenol (75 mg, 0.41 mmoles) fue disuelta en THF (1 ml) , y enfriada a 0°C. Se agrega N,N'-diisopropilcarbodiimida (64 µL, 0.41 mmoles), y la mezcla de reacción fue agitada durante 10 minutos a 0°C, luego por 30 minutos adicionales a temperatura ambiente. Se agrega N,N-dimetiletilendiamina (36 mg, 0.41 mmoles), y la mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 3 horas, luego concentrada in vacuo. La 4- (2-bromoacetil) -N- (2- (dimetilamino) etil) benzamida resultante fue disuelta en etanol anhidro (4 ml) y usada inmediatamente en la siguiente reacción. De acuerdo con el procedimiento en el Ejemplo 1, 4- (2-bromoacetil) -N- (2- (dimetilamino) etil) benzamida se hace reaccionar con (3-morfolin-4-il-propil) -tiourea para proporcionar el compuesto del título (0.3 mg) como una película delgada incolora. LC/MS (ESI) m/z 528.3 [M+H]. Tiempo de retención de HPLC (Método B) = 2.08 min.
Ejemplo 17 Ácido 2- (3- (2- (N- (3-morfolinopropil) tiofen-2 -carboxamido) tiazol-4-il) fenoxi) acético Una mezcla de bromoacetato de metilo (690 µL, 7.3 mmoles) y 4-hidroxiacetofenona (1 g, 7.3 mmoles) fue disuelta en acetona (100 ml) , seguida por adición de K2C03 anhidro (10 g, 73 mmoles) . La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante toda la noche, filtrada y el filtrado fue concentrado in vacuo. El residuo resultante fue disuelto en dioxano (21 ml) , y una porción de la solución obtenida (3.2 ml , 1.03 mmoles) fue combinada con una solución de NaOH (64 mg, 1.6 mmoles) en agua (3 ml) . La mezcla de reacción fue mantenida a temperatura ambiente durante 1 horas, luego concentrada in vacuo. El residuo fue disuelto en agua (3 ml) y neutralizado con HCl 1 M. La mezcla fue extraída con EtOAc (10 ml) , y la capa orgánica fue secada sobre MgS04 y concentrada in vacuo. El ácido crudo fue disuelto en THF (36 ml) y una porción de la solución obtenida (5.2 ml, 0.14 mmoles) fue combinada con tribromuro de feniltrimetilamonio (93 mg, 0.14 mmoles). La mezcla de reacción fue calentada a reflujo durante 1 hora, enfriada y agitada a temperatura durante toda la noche, luego concentrada in vacuo. El residuo resultante fue disuelto en agua (15 ml) y extraído con diclorometano (2 x 30 ml) . Los extractos orgánicos combinados fueron secados sobre MgS04 y concentrados in vacuo. La bromocetona cruda fue disuelta en dioxano anhidro (1 ml) seguida por la adición de (3-morfolin-4-il-propil) -tiourea (28 mg, 0.14 mmoles) . La mezcla de reacción fue calentada a 80°C durante 1 hora, enfriada a temperatura ambiente, luego concentrada in vacuo. El aminotiazol crudo resultante fue suspendido en cloroformo anhidro (600 µL) seguido por la adición de N,N-diisopropiletilamina (52 µL, 0.3 mmoles) y cloruro de tiofen-2-carbonilo (24 µL, 0.22 mmoles) . La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos, luego concentrada in vacuo. El residuo resultante fue disuelto en AcOH/agua (1:1, 5 ml) , calentado a reflujo durante 30 minutos, enfriado a temperatura ambiente, luego concentrado in vacuo. El producto crudo resultante fue disuelto en DMSO (800 µL) y una porción de la solución obtenida (200 µL, 0.035 mmoles) fue sometida a purificación de HPLC (Método Z) para proporcionar el compuesto del título (2.4 mg) como sólido amorfo incoloro. LC/MS (ESI) m/z 488.3 [M+H] . Tiempo de retención de HPLC (Método B) = 2.58 min.
Ejemplo 18 N- (4- (4- (2- (dimetilamino) etoxi) fenil) tiazol-2-il) -N- (3- morfolinopropil) tiofen- 2 -carboxamida Una mezcla de clorhidrato de 2- (dimetilamino) etilo (1.05 g, 7.3 mmoles) y 4-hidroxiacetofenona (1 g, 7.3 mmoles) fue disuelta en acetona (100 ml) seguida por la adición de K2C03 anhidro (10 g, 73 mmoles) . La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante toda la noche, filtrada, y el filtrado fue concentrado in vacuo. El residuo resultante fue disuelto en THF (20 ml) y una porción de la solución obtenida (7.4 ml, 2.7 mmoles) fue mezclada con tribromuro de feniltrimetilamonio (1.05 g, 2.7 mmoles). La mezcla de reacción fue calentada a reflujo durante 1 hora, enfriada y agitada a temperatura ambiente durante toda la noche, luego concentrada in vacuo. El residuo resultante fue disuelto en agua (15 ml) y extraido con diclorometano (2 x 30 ml) . Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre MgS04 y concentradas in vacuo. La bromocetona cruda resultante fue disuelta en dioxano anhidro (25 ml) , y una porción de la solución (1 ml , 0.11 mmoles) fue combinada con (3-morfolin-4-il-propil) -tiourea (21 mg, 0.11 mmoles) . La mezcla de reacción fue calentada a 80°C durante 1 hora, enfriada y agitada a temperatura ambiente durante toda la noche, luego concentrada in vacuo. El residuo resultante fue suspendido cloroformo anhidro (600 µL) seguido por la adición de N,N-diisopropiletilamina (52 µL, 0.3 mmoles) y cloruro de tiofen-2 -carbonilo (24 µL, 0.22 mmoles). La mezcla de reacción fue mantenida durante 30 minutos a temperatura ambiente, luego concentrada in vacuo. El residuo resultante fue disuelto en AcOH (5 ml) y calentado a reflujo durante 30 minutos, enfriado y concentrado in vacuo. El residuo fue disuelto en DMSO (600 µL) y una porción de la solución (200 µL, 0.035 mmoles) fue sometida a purificación mediante HPLC (Método Z) para proporcionar el compuesto del título (0.8 mg) como un sólido amorfo amarillento. LCMS (ESI) m/z 501.1 [M+H]. Tiempo de retención de HPLC (Método B) = 2.21 min.
Ejemplo 19 1- (3- (N- (4- (benzofuran-2-il) tiazol-2-il) tiofen-2 -carboxamido) propanoil) piperidin-3 -carboxamida Una mezcla de clorhidrato de t-butil éster de ß-alanina (1.09 g, 6 mmoles) y N,N-diisopropiletilamina (1.04 mL, 6 mmoles) fue disuelta el cloroformo (6 ml) seguida por la adición de N- (9-fluorenilmetoxicarbonil) -isotiocianato (1.67 g, 6 mmoles) . La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 2 horas, concentrada y el residuo resultante fue disuelto en EtOAc (10 ml) seguido por la adición de piperidina (1.1 ml , 11 mmoles). La mezcla de reacción fue mantenida a temperatura ambiente durante 30 minutos, luego concentrada in vacuo. El residuo resultante fue disuelto en diclorometano (3 ml) , y se agrega hexano (30 ml) . El precipitado formado fue filtrado y secado in vacuo para proporcionar la tiourea (1.1 g) como un sólido amarillo. Una mezcla de 1- (l-benzofuran-2-il) -2-bromoetan-l-ona (360 mg, 1.5 mmoles) y la tiourea preparada anteriormente (300 mg, 1.5 mmoles) fue disuelta en dioxano anhidro (3 ml) , seguida por la adición de N,N-diisopropiletilamina (261 µL, 1.5 mmoles) . La mezcla de reacción fue calentada a 80°C durante 1 hora, enfriada, luego concentrada in vacuo. El residuo resultante fue disuelto en cloroformo (3 ml) y purificado mediante cromatografía instantánea (Teledyne Isco Co biFlash®) eluyendo con una mezcla de cloroformo/AcOH (95:3) y MeOH. Las fracciones del producto fueron combinadas, concentradas in vacuo, disueltos en EtOAc (25 ml) , lavadas con NaHC03 acuosa al 5% y salmuera, luego secadas sobre MgS04. La concentración in vacuo proporcionó el aminotiazol (400 mg) como un sólido blanco decolorado. Una mezcla del compuesto de aminotiazol preparado anteriormente (140 mg, 0.41 mmoles) y N,N-diisopropiletilamina (710 µL, 4.1 mmoles) fue disuelta en cloroformo anhidro (1 ml) seguido por la adición de cloruro de 2-tiofencarbonilo (430 µL, 4.1 mmoles) . La mezcla de reacción fue irradiada en un horno de microondas (potencia máxima 250 W, 140 °C) durante 10 minutos, enfriada a temperatura ambiente y concentrada in vacuo. El residuo resultante fue disuelto en DMSO (500 µL) y sometido a purificación de HPLC (Método Y) . Las fracciones que contienen el producto deseado fueron combinadas y concentradas in vacuo. El éster resultante fue disuelto en la mezcla de TFA/diclorometano (60:40, 10 ml) , agitado a temperatura ambiente durante 30 minutos, concentrado in vacuo, luego el residuo resultante fue secado in vacuo para proporcionar el ácido carboxílico (163 mg) como un sólido amarillento. Una mezcla del ácido preparado anteriormente (159 mg, 0.4 mmoles) y pentafluorofenol (74 mg, 0.4 mmoles) fue disuelta en cloroformo (4 ml) seguida por la adición de N,N'-diisopropilcarbodiimida (63 µL, 0.4 mmoles). La mezcla de reacción fue mantenida a temperatura ambiente durante 20 minutos, luego una porción (200 µL, 0.02 mmoles) fue agregada a una solución de nipecotamida (2.6 mg, 0.02 mmoles) en cloroformo (100 µL) . La mezcla de reacción fue mantenida a temperatura ambiente durante toda la noche, luego concentrada in vacuo. El residuo resultante fue disuelto en DMSO (200 µL) y sometido a purificación de HPLC (Método Z) para proporcionar el compuesto del título (1.8 mg) como un sólido amarillento. LC/MS (ESI) m/z 509.1 [M+H]. Tiempo de retención de HPLC (Método C) = 3.40 min.
Ejemplo 20 1-acetil-N- (3- (N-4- (benzofuran-2-il) tiazol-2-il) tiofen-2- carboxamido) propil ) piperidin-4 -carboxamida De acuerdo con el procedimiento del ejemplo 19, el ter-butil éster del ácido (3-amino-propil) carbámico fue transformado a 3- (N- (4- (benzofuran-2-il) tiazol-2-ilo) tiofen-2-carboxamido) propilcarbamato de ter-butilo, el cual se hizo reaccionar con TFA/diclorometano (3:2), agitado a temperatura ambiente durante 30 minutos, concentrado in vacuo, luego disuelto en MeOH y tratado con HCl 1 M/éter. El precipitado resultante fue filtrado y secado in vacuo para proporcionar N-(3 -aminopropil) -N- (4- (benzofuran-2-il) tiazol-2-il) tiofen-2-carboxamida (220 mg) como sólido blanco. Una mezcla de la amina preparada anteriormente (77 mg, 0.2 mmoles) y N,N-diisopropiletilamina (139 µl , 0.8 mmoles) fue disuelta en cloroformo (2 ml) y una porción de la solución (200 µl, 0.02 mmoles) fue agregada a una solución de cloruro de 1-acetil-isonipecotoilo (7.6 mg, 0.05 mmoles) en cloroformo (200 µl) . La mezcla de reacción fue mantenida a temperatura ambiente durante toda la noche, luego concentrada in vacuo. El residuo resultante fue disuelto en DMSO (200 µl) y sometido a purificación mediante HPLC (método Z) para proporcionar el compuesto del título (4.5 mg) como un sólido amarillento. LC/MS (ESI) m/z 537.1 [M+H]. Tiempo de retención de HPLC (método C) = 3.44 minutos.
Ejemplo 21 N- (4-benzofuran-2-il) tiazol-2-il) -N- (3- (3-piperidin-l- il) propanamido) propil) tiofen-2 -carboxamida Una mezcla del ácido 1-piperidinpropiónico (3 mg, 0.02 mmoles) y perclorato de tris (dimetilamino) clorofosfonio (7 mg, 0.02 mmoles) fue disuelta en NMP (200 µl) seguido por la adición de N,N-diisopropiletilamina (17 µl , 0.1 mmoles). La mezcla de reacción fue mantenida a temperatura ambiente durante 20 minutos, luego se agrega N- (3 -aminopropil ) -N- (4- (benzofuran-2-il) tiazol-2-il) tiofeno-2 -carboxamida (7.7 mg, 0.02 mmoles) y la mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla resultante fue sometida a purificación mediante HPLC (método Z) para proporcionar el compuesto del título (3.2 mg) como un sólido amarillo pálido. LC/MS (ESI) m/z 523.5 [M+H] . Tiempo de retención HPLC (método C) = 3.15 minutos.
Ejemplo 22 N- (4- (benzofuran-2-il) tiazol -2-il) -N- (3- (4 , 4-dihidroxipiperi- din-l-il) propil) tiofen-2 -carboxamida De acuerdo con el procedimiento en el ejemplo 19, el 3 -amino- 1 -propanol fue transformado a aminotriazol , que fue disuelto en i-PrOH y tratado con HCl 1 M/éter para proporcionar 3- (4- (benzofuran-2-il) tiazol-2-ilamino)propan-l-ol (437 mg) como sólido blanco como la sal de clorhidrato. Una mezcla del clorhidrato de aminotriazol preparado anteriormente (423 mg, 1.36 mmoles) y N, 0-bis (trimetilsilil) -acetamida (674 µl, 2.73 mmoles) fue disuelta en cloroformo anhidro (32 ml) . La mezcla de reacción fue calentada en un recipiente a presión a 80°C durante 30 minutos y enfriada a temperatura ambiente. Se agrega N,N-diisopropiletilamina (1.07 ml, 6.12 mmoles), seguido por la adición de cloruro de 2-tiofencarbonilo (945 µl , 8.84 mmoles). La mezcla de reacción fue irradiada en un horno de microondas (potencia máxima 250 , 120°C) durante 45 minutos, luego enfriada a temperatura ambiente. La solución resultante fue lavada con agua (2 x 20 ml) y concentrada en vacuo. El residuo resultante fue disuelto en DMSO (2 ml) y purificado mediante HPLC (método X) para proporcionar la amida (347 mg) como un sólido blanco decolorado. Una mezcla de la amida (3.18 mg, 0.83 mmoles) y N,N-diisopropiletilamina (432 µl , 2.48 mmoles) fue disuelta en diclorometano (28 ml) , enfriada a 0°C y tratada con cloruro de metansulfonilo (192 µl , 2.48 mmoles). El baño helado fue retirado y la mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 2 horas, lavado con agua (2 x 30 ml) , luego convertido a azeótropo con tolueno (2 x 20 ml) para proporcionar el mesilato deseado. El aceite residual fue usado en la siguiente etapa sin purificación adicional. En una guantera bajo atmósfera de nitrógeno, una mezcla de clorhidrato de 4 -piperidona monohidratado (3 mg, 0.2 mmoles) y N,N-diisopropiletilamina (35 µl , 0.2 mmoles) fue disuelta en NMP (200 µl) seguida por la adición de tamices moleculares de 4 Á. La mezcla de reacción fue mantenida a temperatura ambiente durante toda la noche. La solución fue decantada y se agrega una solución del mesilato preparado anteriormente (0.2 mmoles) en NMP (100 µl) . La mezcla de reacción fue mantenida a temperatura ambiente durante toda la noche, luego purificada mediante HPLC (método Z) para proporcionar el producto acoplado deseado (0.4 mg) como un sólido blanco decolorado. LC/MS (ESI) m/z 484.3 [M+H] . Tiempo de retención HPLC (método C) = 2.95 minutos.
Ejemplo 23 N- (4- (benzofuran-2-il) tiazol -2-il) -N- (3- (2 -hidroximetil) pirro- lidin-1-il) propil) tiofen-2 -carboxamida De acuerdo con el procedimiento del ejemplo 19, se utiliza l-amino-3, 3-dietoxipropano, reemplazando la purificación de HPLC con cromatografía instantánea, eluyendo con mezclas de EtOAc/hexano que contiene 1% de trietilamina, para proporcionar N- (4- (benzofuran-2-il) tiazol-2-il) -N- (3 , 3-dietoxipropil) tiofen-2 -carboxamida como sólido blanco decolorado. Una solución del acetal (880 mg, 1.93 mmoles) en dioxano (5 ml) fue enfriada a 0°C y se agrega HCl 1 M/éter (8 ml) . El baño de hielo fue retirado y la mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos, diluida con éter (100 ml) y extraída con agua. La capa acuosa fue neutralizada con NaHC03 acuosa saturada y extraída con éter (3 x 30 ml) . Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre Na2S04 y concentradas para proporcionar el aldehido (735 mg, 99%) como un sólido blanco decolorado. Una mezcla del aldehido (8 mg, 0.024 mmoles) y (S) - (+) -2-pirrolidinmetanol (12 mg, 0.12 mmoles) fue disuelta en 1, 2 -dicloroetano (500 µl) seguida por tratamiento con borohidruro de sodio (1.1 mg, 0.029 mmoles) . La mezcla de reacción fue mantenida a temperatura ambiente durante 1 hora, luego concentrada in vacuo. El residuo resultante fue extraído con DMSO (250 µl) y filtrada. El filtrado resultante fue sometido a purificación de HPLC (método Z) para proporcionar el compuesto del título (1 mg) como un sólido amarillo pálido. LC/MS (ESI) m/z 468.3 [M+H]. Tiempo de retención de HPLC (método B) = 3.08 minutos.
Ejemplo 24 Los siguientes compuestos enlistados en la tabla 1 fueron preparados mediante el procedimiento general para la síntesis en paralelo de fase sólida (método 1) o mediante los procedimientos generales como se ejemplifica en los ejemplos, utilizando los materiales de partida apropiados.
TABLA 1 Ejemplo 25 Caracterización de compuestos Las siguientes condiciones de HPLC analíticas frueron usadas para caracterizar entidades químicas de la presente revelación. Iones MS fueron detectados usando un espectrómetro de masas cuadrupolo individual de electro-atomización Sciex API -100 interconectado al sistema de HPLC.
Método A: columna analítica C18 Phenomenex Chromolith SpeedRod RP-18e (4.6 mm x 50 mm) ; velocidad de flujo: 1.5 ml/minuto; volumen de inyección = 15 - 20 µl ; fase móvil A: 100% agua, 0.1% de ácido trifluoroacético (TFA); fase móvil B: 100% acetonitrilo, 0.1% ácido trifluoroacético (TFA); elución de gradiente de 5%B a 100%B durante 4.4 minutos, con una permanencia a 100% de B durante 1 minuto, luego equilibrio a 5% de B durante 0.6 minutos . Método B: columna analítica C18 Phenomenex Chromolith SpeedRod RP-18e (4.6 mm x 50 mm) ; velocidad de flujo: 1.5 ml/minuto; volumen de inyección = 15 - 20 µl ; fase móvil A: 100% agua, 0.1% de ácido trifluoroacético (TFA); fase móvil B: 100% acetonitrilo, 0.1% ácido trifluoroacético (TFA); elución de gradiente de 5%B a 100%B durante 4.3 minutos, con una permanencia a 100% de B durante 1 minuto, luego equilibrio a 5% de B durante 0.7 minutos . Método C: columna analítica C18 Phenomenex Chromolith SpeedRod RP-18e (4.6 mm x 50 mm) ; velocidad de flujo: 1.5 ml/minuto; volumen de inyección = 15 - 20 µl ; fase móvil A: 100% agua, 0.1% de ácido trifluoroacético (TFA); fase móvil B: 100% acetonitrilo, 0.1% ácido trifluoroacético (TFA); elución de gradiente de 5%B a 100%B durante 4.2 minutos, con una permanencia a 100% de B durante 1 minuto, luego equilibrio a 5% de B durante 0.8 minutos .
Los siguientes métodos de HPLC preparativos fueron usados para purificar las entidades químicas de la presente revelación. Método X: columna C18 YMC-Pack ODS-A (30 mm x 100 mm) ; velocidad de flujo = 45 ml/minuto; volumen de inyección = 2 ml ; fase móvil A: 100% agua, 0.1% ácido trifluoroacético (TFA); fase móvil B: 100% acetonitrilo, 0.1% TFA; elución de gradiente de 0% B a 90% de B durante 90 minutos. Método Y: columna C18 YMC-Pack ODS-A (30 mm x 100 mm) ; velocidad de flujo = 36 ml/minuto; volumen de inyección = 1.5 - 2.5 ml; fase móvil A: 100% agua, 0.1% ácido trifluoroacético (TFA); fase móvil B: 100% acetonitrilo, 0.1% TFA; elución de gradiente de 0% B a 70% de B durante 70 minutos . Método Z: columna Phenomenex Synergi 4 µm Max-RP (10 mm x 50 mm) ; velocidad de flujo = 6 ml/minuto; volumen de inyección = 100 µl ; fase móvil A: 100% agua, 0.1% ácido trifluoroacético (TFA); fase móvil B: 100% acetonitrilo, 0.1% ácido trifluoroacético (TFA) ; elución de gradiente de 5% de B a 100% de B durante 6 minutos.
Ejemplo 26 Análisis de HTS de enzima que utiliza ATP Los siguientes procedimientos describen la preparación del reactivo y placa para un HTS de una enzima que utiliza ATP, tal como una cinasa de proteína, ejecutados en un formato de análisis de mobilidad-desplazamiento fuera del chip. Lo siguiente proporciona un protocolo de HTS para ejecutar una selección de HTS de cinasa de proteína en un sistema de microfluido Caliper HTS 250. Los siguientes parámetros son dependientes de la cinasa de proteína usada y pueden ser determinadas por aquel experimentado en el arte como parte de un proceso de desarrollo de análisis típico. Por ejemplo, el sustrato de péptido usado puede ser identificado de la literatura actual, mediante selección de una biblioteca de péptido de sustratos de cinasa de proteína potenciales o mediante otros medios aplicables en el campo. La siguiente tabla proporciona parámetros de análisis de selección típicos apropiados para un sistema de microfluidos Caliper HTS 250 usado para analizar AKTl. Los parámetros usados para analizar otras cinasas de proteína pueden ser determinados por aquel experimentado en el arte. 10 15 20 25 Los reactivos y soluciones reguladoras del pH enlistados en la siguiente tabla son en general aplicables para desarrollar y ejecutar una selección de HTS en una cinasa de proteína humana usando el sistema Caliper HTS 250.
Los siguientes reactivos fueron preparados usando las soluciones reguladoras del pH descritas previamente. Una solución reguladora del pH 2X Master fue preparada al combinar 200 ml de HEPES 1 M, pH 7.5 , 2 ml de Tritón X-100 al 10%, 20 ml de BSA al 10% y 778 ml de H20. Una solución reguladora del pH de enzima 2.5X fue preparada al combinar 177.408 ml de solución reguladora del pH 2X Master, 0.887 ml de DTT 1 M, 0.089 ml de ATP 100 mM, 8.870 ml de MgCl2 1 M, 0.089 ml de ß-glicerofosfato 100 mM, 0.089 ml de Na3V04 100 M, 0.254 ml de enzima 62.8 µM y 167.13 ml de H20. Una solución reguladora del pH de sustrato 2.5X fue preparada al combinar 177.408 ml de solución reguladora del pH 2X Master, 0.887 ml de péptido-X 1 mM y 176.521 ml de H20. Una solución reguladora del pH de terminación 1.55X fue preparada al combinar 762.05 ml de solución reguladora del pH 2X Master, 95.1 ml de EDTA 0.5 M y 666.94 ml de H20. Una solución reguladora del pH TCB fue preparada al combinar 125 ml de solución reguladora del pH 2X Master, 10 ml de EDTA 0.5 M, 6.25 ml de reactivo de recubrimiento al 4%, 1.01 ml de DMSO al 100% y 107.74 ml de H20. Una solución de tinte fue preparada al combinar 0.5 µl de péptido X y 2,999.5 µl de solución reguladora del pH IX Master. Una solución reguladora del pH de análisis 1.06X fue preparada al combinar 205.15 ml de solución reguladora del pH 2X Master y 181.92 ml de H20. Se efectuaron análisis para determinar la actividad inhibidora de cinasa de entidades químicas de la presente revelación usando un dispositivo de microfluido Caliper HTS 250, placas de análisis de fondo en forma de U Greiner, un dispositivo Multidrop para transferencia de reactivos y elementos de programación Biomek FX (AMNCBM03) . Inicialmente, se agregan 2.4 µl de una solución 1 mM de un compuesto de prueba en DMSO al 100% a una cavidad de la placa de fondo en forma de U Greiner. Una sola placa de fondo en U Greiner que tiene 24 x 16 cavidades podría incluir múltiples compuestos de prueba. Enseguida se agregan 40 µl de solución reguladora del pH 1.06X a cada cavidad de la placa de análisis. Usando el dispositivo Biomek FX, se agregan 10 µl EDTA 0.5 M mediante el span-8 a las cavidades, indicadas como 100% de Control y 2.4 µl de DMSO al 100% mediante el span-8 a las cavidades, indicada como 0% de control. Usando el Multidrop, se agregan 10 µl de solución reguladora del pH de enzima 2.5X, seguida por 10 µl de solución reguladora del pH de sustrato 2.5X a cada cavidad de la placa de análisis. El volumen de reacción total en cada cavidad fue 25 µl y la concentración del compuesto de prueba fue de 10 µM. La placa de análisis fue incubada durante 2.5 horas a 20°C a 22°C. Después del período de incubación, usando el Multidrop, se agregan 45 µl de solución reguladora del pH de terminación 1.55X a cada cavidad de la placa de análisis para detener la reacción. La inhibición del análisis que utiliza ATP, tal como una cinasa de proteína particular fue determinada al medir la proporción del sustrato de péptido al producto fosforilado para cada cavidad de la placa de análisis usando el sistema Caliper HTS 250. Los compuestos que exhiben actividad por una enzima que utiliza ATP objetivo particular mayor de tres sigma de la actividad media para la población de compuestos predominantemente inactivos para la misma enzima que utiliza ATP objetivo fueron considerados activos. El uso de límites estadísticos tres sigma representa un método conservador para declarar aciertos potenciales entre objetivos. La actividad tres sigma, también como la actividad de población promedio, pueden ser diferentes para cada enzima objetivo. Este método tiene una proporción positiva falsa esperada, desde un proceso de medición en control de uno en un millón. Se consideró que los compuestos muestran selectividad entre un objetivo primario y uno o más objetivos si la actividad (por ejemplo, % de inhibición, IC50, Ki , EC50, etc.) para aquel compuesto contra el objetivo primario fue significativamente diferente que aquella para el (los) otro(s) objetivos dentro del error de la medición de actividad.
Cada entidad química enlistada en la tabla 2 fue probada en cuanto a actividad inhibidora de cinasa de proteína, de acuerdo con los análisis biológicos y definiciones de actividad inhibidora de cinasa de proteína como se describe en la presente. Para cada compuesto ejemplar enlistado en la tabla 2, se enlista la actividad inhibidora para por lo menos una cinasa de proteína de acuerdo con los análisis biológicos y definiciones de actividad inhibidora de cinasa de proteína como se describe en la presente. La cinasa o cinasas de proteína humana para la cual un compuesto exhibe selectividad como se define en la presente es también presentada en la tabla 2.
Tabla 2 Ej emplo 27 Análisis celulares Las actividades celulares de los compuestos inhibidores descritos pueden ser analizadas en una diversidad de análisis por aquellos experimentados en el arte. Las fuentes para células incluyen, pero no están limitadas a, células mononucleares de sangre periféricas humanas y líneas celulares transformadas disponibles de bancos celulares estándar, tales como The American Type Culture Collection (Bethesda, MD) . Células manipuladas genéticamente para expresar una cinasa o cinasa particulares son también apropiadas para uso en el análisis de actividad celular. Los compuestos pueden ser probados en cuanto a actividades en análisis de proliferación celular usando células objetivo (por ejemplo, LNCaP, HT-29, U87MG, PC3 , MV4-11, RS4:11, H1299, H526, K562 y otros). Las células son depositadas en placas de 96 cavidades en medio de cultivo apropiado de proveedores tales como Gibco, BRL y una densidad óptima para cada línea celular (comúnmente 1000-2500 células por cavidad) . Las células pueden ser estimuladas para proliferar con factores de crecimiento y/o citocinas. La viabilidad es medida usando Alamar Blue™ (Biosource Internacional, Camarillo, CA) . Los controles típicos para inhibición de proliferación incluyen pero no están limitados a paclitaxel y doxorubicina (Calbiochem, San Diego CA) . Los compuestos pueden ser probados en cuanto a inducción de apoptosis en células objetivo al medir la inducción de Caspasa 3 usando el sistema de análisis Promega Caspase-Glo 3/7 (Madison, Wl) . La inducción de Caspasa 3 mediante el compuesto puede ser comparada con la inducción de Caspasa 3 mediante vehículo (DMSO al 1%) y con inductores de apoptosis conocidos tales como LY294002 (Calbiochem, San Diego, CA) . Las proteínas de señalización intracelular pueden ser analizadas en cuanto a actividad al determinar sus estados de fosforilación usando técnicas tales como Western Blotting y análisis a base de perla de solución. Los reactivos para medir la fosforilación de Akt (S473) , PRAS40 (T246) , GSK3beta (S9) y otros fueron de Biosource Internacional (Camarillo, CA) . Células a la densidad óptima pueden ser tratadas con el compuesto durante 2-24 horas y luego sometidas a lisis en una solución reguladora del pH de lisis hipotónica estándar (tris 50 mM, pH 7.4, NaCl 250 mM, EDTA 5 mM, NaF 50 mM, NaV03 1 mM, Nonidet P40 al 1%, PMSF 1 mM, coctel inhibidor Roche, Cat# 1836170) . Los lisados pueden ser centrifugados y el sobrenadante usado ya sea para correr SDS/PAGE o determinar fosfo-proteínas usando reactivos a base de perla y detección en un sistema de análisis Luminex 100 (Luminex, Austin, TX) . Ciertas de las entidades químicas de la presente revelación son probadas en análisis de proliferación celular como se describe en la presente y exhiben un valor IC50 menor o igual a 30 micromolar. Algunas de las entidades químicas de la presente revelación son probadas en cuanto a inducción de apoptosis en células objetivo y exhiben un valor EC50 menor o igual a 30 micromolar.
Ejemplo 28 Modelos de tumor de xenoinjerto in vivo Animales: Se usaron ratones desnudos atímicos hembra (Harían) . Los animales eran de 9-10 semanas en el día 1 del estudio. Tumor: Tumor de colon humano HT29 fue mantenido en ratones desnudos atímicos mediante injerto serial. Los animales implantados subcutáneamente con fragmento de tumor (1 mm3) en el blanco derecho de los animales. Los tumores fueron verificados dos veces a la semana y luego diariamente a medida que sus volúmenes se aproximaron a 80 - 120 mm3. En el día 1 los ratones fueron aleatorizados en grupos de control y grupos de tratamiento con tamaños de tumor de 62.5 y 196.0 mm3 y tamaños de tumor de grupo promedio de 91.1 y 155 mm3. Se registraron el tamaño de tumor inicial y peso corporal de los animales . Tratamiento: Control (sin tratamiento) . Vehículo de control (CAPTISOL® al 30% en agua), 0.2 ml/ratón, i.p. dos veces al día en los días 1-10 (b.i.d. x 10). Las entidades químicas de la presente revelación, 150 mg/Kg/inyección, i.p., dos veces al día en los días 1 - 10 (b.i.d. x 10) . Paclitaxel, 30 mg/Kg/inyección, i.v., una vez al día en los días 1, 3, 5, 7 y 9 (qod x 5) . En todos los grupos, el volumen de dosificación de 0.2 o 0.3 ml/20 g de ratón fue escalado al peso corporal de cada animal. Los animales fueron pesados en los días 1-5, luego dos veces a la semana hasta el final del estudio. Se verificó el estudio diariamente y se hicieron anotaciones en cualesquier observaciones inusuales en los animales. Cada animal fue sometido a eutanasia cuando su neoplasma alcanzó el tamaño de punto final predeterminado (1,500 mm3) . El tiempo al punto final (TTE) para cada ratón fue calculado por la siguiente ecuación: m en donde TTE es expresado en días, el volumen de punto final está en mm3, b es la intercepción y m es la pendiente de la línea obtenida mediante regresión lineal de un conjunto de datos de crecimiento de tumor transformado a logaritmo. El conjunto de datos consiste de la primera observación que excedió el volumen de punto final del estudio y las tres observaciones consecutivas que precedieron inmediatamente a la obtención del volumen de punto final. Los animales que no llegan al punto final fueron asignados a un volumen de TTE igual al último día del estudio (60 días) . La prueba de clasificación logarítmica fue usada para analizar el significado de la diferencia entre los valores de TTE de dos grupos . La eficacia de tratamiento fue determinada a partir del retardo de crecimiento del tumor (TGD) , que es definido como el incremento en el TTE promedio para un grupo de tratamiento en comparación con el grupo de control .
TGD = T - C, expresado en días o como porcentaje del TTE promedio del grupo de control : T-C %TGD = xlOO en donde : T = TTE promedio para un grupo de tratamiento, C = TTE promedio para el grupo de control. El tratamiento puede provocar regresión parcial (PR) o regresión completa (CR) del tumor en un animal. En una respuesta PR, el volumen del tumor es 50% o menor de su volumen en el día 1 para tres mediciones consecutivas durante el curso del estudio y mayor o igual a 13.5 mm3 para una o más de estas tres mediciones. En una respuesta CR, el volumen del tumor es menor de 13.5 mm3 para tres mediciones consecutivas durante el curso del estudio. Otras modalidades de la presente revelación serán evidentes para aquellos experimentados en el arte a partir de la consideración de la especificación y de la práctica de la presente revelación descrita en la presente. Se pretende que la especificación y ejemplos sean considerados como ejemplares solamente, el verdadero espíritu y alcance de la presente revelación siendo indicados por las siguientes reivindicaciones .

Claims (63)

  1. REIVINDICACIONES 1. Por lo menos una entidad química escogida de compuestos de fórmula I : y sales, solvatos, quelatos, complejos no covalentes, profármacos aceptables farmacéuticamente y mezclas de los mismos, caracterizado porque:
  2. 2. Por lo menos una entidad química de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque L es un enlace covalente.
  3. 3. Por lo menos una entidad química de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque L es -NH- (C=0) - .
  4. 4. Por lo menos una entidad química de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque R3 es C?_8 alcoxi .
  5. 5. Por lo menos una entidad química de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque R3 es Ar.
  6. 6. Por lo menos una entidad química de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque los compuestos de fórmula I son escogidos de compuestos de fórmula II (Fórmula en donde : A es escogido
  7. 7. Por lo menos una entidad química de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque A es escogido de alquileno y alquileno sustituido.
  8. 8. Por lo menos una entidad química de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque A es escogido de 1, 3 -propileno, 1,4-butileno o - (CH2) m- (C=0) - y en donde m es 2 o 3.
  9. 9. Por lo menos una entidad química de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada porque W es escogido de hidrógeno, alquilo y alquilo sustituido.
  10. 10. Por lo menos una entidad química de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada porque W es hidrógeno.
  11. 11. Por lo menos una entidad química de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque los compuestos de fórmula I son escogidos de compuestos de fórmula III: en donde R1 y R2 junto con el nitrógeno al cual R1 y R2 están unidos forman un anillo de cicioheteroalquilo de 5 a 7 miembros que incluye opcionalmente 1 o 2 heteroátomos adicionales escogidos de O, S y N en el anillo.
  12. 12. Por lo menos una entidad química de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque los compuestos de fórmula I son escogidos de compuestos de fórmula IV: (Fórmula IV) en donde p es escogidos de 2, 3 y 4 y q es escogido de 0 y 1.
  13. 13. Por lo menos una entidad química de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada porque p es escogido de 2 , 3 y 4 y q es escogido de 0.
  14. 14. Por lo menos una entidad química de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada porque p es escogido de 2 y 3 y q es 0.
  15. 15. Por lo menos una entidad química de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada porque p es escogido de 2 y 3 y q es 1.
  16. 16. Por lo menos una entidad química de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada porque p es 2 y q es 1.
  17. 17. Por lo menos una entidad química de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 6 a 10 o 12 a 16, caracterizada porque R1 y R2 son escogidos independientemente e alquilo y alquilo sustituido o R1 y R2 junto con el nitrógeno al cual R1 y R2 están unidos forman un anillo de cicioheteroalquilo monocíclico.
  18. 18. Por lo menos una entidad química de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada porque R1 y R2 son escogidos independientemente de C?-4 alquilo.
  19. 19. Por lo menos una entidad química de conformidad con la reivindicación 11 o 17, caracterizada porque R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno al cual R1 y R2 están unidos forman un anillo de pirrolidina, pirrolidina sustituida, piperidina, piperidina sustituida, azepan, azepan sustituido, piperazina, piperazina sustituida, morfolina o morfolina sustituida .
  20. 20. Por lo menos una entidad química de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada porque R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual R1 y R2 están unidos forman un anillo de morfolin-4-ilo.
  21. 21. Por lo menos una entidad química de conformidad con la reivindicación 1 a 20, caracterizada porque Ar es escogido de arilo sustituido y heteroarilo sustituido.
  22. 22. Por lo menos una entidad química de conformidad con la reivindicación 21, caracterizada porque Ar es escogido de fenilo, fenilo sustituido, benzo [b] tiofen-3-ilo, benzo [b] -tiofen-3-ilo sustituido, piridin-2-ilo, piridin-2-ilo sustituido, piridin-3-ilo, piridin-3-ilo sustituido, piridin-4-ilo, piridin-4-ilo sustituido, tiofen-2-ilo, tiofen-2-ilo sustituido, tiofen-3-ilo, tiofen-3-ilo sustituido, 4-isoxazolilo, 4-isoxazolilo sustituido, 5-isoxazolilo, 5-isoxazolilo sustituido, 3-pirazolilo, 3-pirazolilo sustituido, 4-pirazolilo, 4-pirazolilo sustituido, naftalen-2-ilo, naftalen-2-ilo sustituido, 2, 3-dihidro-l, 4-benzodioxin-6-ilo, 2 , 3 -dihidro-1, 4-benzodioxin-6-ilo, 3, 4 -dihidro-2H-1, 5-benzo-dioxepin-7-ilo, 3 , 4-dihidro-2H-l, 5-benzodioxepin-7-ilo susti-tuido, benzotiazol-2-ilo, benzotiazol-2-ilo sustituido, benzofuran-2-ilo y benzofuran-2 -ilo sustituido.
  23. 23. Por lo menos una entidad química de conformidad con la reivindicación 22, caracterizada porque Ar es escogido de fenilo, fenilo sustituido, 4-isoxaolilo, 4-isoxazolilo sustituido, 5-isoxazolilo, 5-isoxazolilo sustituido, 3- pirazolilo, 3-pirazolilo sustituido, 4-pirazolilo, 4-pirazolilo sustituido, benzofuran-2-ilo y benzofuran-2-ilo sustituido.
  24. 24. Por lo menos una entidad química de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque los compuestos de fórmula I son escogidos de compuestos de fórmula V: en donde : E es escogido de C0-C4 alquileno y C?-C4 alquileno sustituido y R4 es escogido de hidroxi, alcoxi, amino y amino sustituido.
  25. 25. Por lo menos una entidad química de conformidad con la reivindicación 24, caracterizada porque R4 es alcoxi.
  26. 26. Por lo menos una entidad química de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, caracterizada porque Q es escogido de alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido.
  27. 27. Por lo menos una entidad química de conformidad con la reivindicación 26, caracterizada porque Q es escogido de cicloalquilo monocíclico, cicloalquilo monocíclico sustituido, arilo monocíclico, arilo monocíclico sustituido, heteroarilo y heteroarilo monocíclico sustituido.
  28. 28. Por lo menos una entidad química de conformidad con la reivindicación 27, caracterizada porque Q es escogido de C5_?o heteroarilo monocíclico y C5-?o heteroarilo monocíclico sustituido.
  29. 29. Por lo menos una entidad química de conformidad con la reivindicación 28, caracterizada porque Q es escogido de fenilo, fenilo sustituido, furanilo, furanilo sustituido, ciciohexilo, ciciohexilo sustituido, ciclopentenilo, ciclopentenilo sustituido, 4-isoxazolilo, 4-isoxazolilo sustituido, 5-isoxazolilo, 5-isoxazolilo sustituido, tiofen-2-ilo, tiofen-2-ilo sustituido, pirimidin-2-ilo, pirimidin-2-ilo sustituido, 5-tiadiazolilo, 5-tiadiazolilo sustituido, imidazolilo, imidazolilo sustituido, 3-isotiazolilo, tiazolilo sustituido, 3-pirrolilo y 3-pirrolilo sustituido.
  30. 30. Por lo menos una entidad química de conformidad con la reivindicación 29, caracterizada porque Q es escogido d tiofeno y tiofeno sustituido.
  31. 31. Por lo menos una entidad química de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30, caracterizada porque el compuesto es un inhibidor de por lo menos una enzima que utiliza trifosfato de adenosina (ATP) .
  32. 32. Por lo menos una entidad química de conformidad con la reivindicación 31, caracterizada porque por lo menos una enzima que utiliza trifosfato de adenosina (ATP) es escogida de cinasa de proteína humana.
  33. 33. Por lo menos una entidad química de conformidad con la reivindicación 32, caracterizada porque la cinasa de proteína humana es escogida de AKTl, AKT2 , cinasa AMP, AXL, AURORA-A, BMX, CDK2/cyclinA, CDK2/cyclinE, CHEK1 , CHEK2 , CK2 , DYRK2, EGFR, EPHB4 , FLT3 , GSK3-a, GSK3-J, IGF1R, INSR, KDR, KIT, MAPKAPK2, MAPKAPK3 , MET, MSK2 , NEK2 , P70S6K1, PAK2 , PDGFR-a, PDKl, cinasa PIM1, PLK1, R0CK2, RSK2 , SYK, TIE2, TRKB, y ZAP70.
  34. 34. Por lo menos una entidad química de conformidad con la reivindicación 33, caracterizada porque la cinasa de proteína humana es AKTl.
  35. 35. Por lo menos una entidad química de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el compuesto de fórmula I es escogido de los compuestos resumidos en las tablas I y/o II.
  36. 36. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende por lo menos un vehículo aceptable farmacéuticamente y una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos una entidad química de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 35.
  37. 37. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 36, caracterizada porque la por lo menos una entidad química está presente en una cantidad efectiva para el tratamiento en un paciente de por lo menos una enfermedad escogida de rechazo de trasplante, osteoartritis, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, diabetes, retinopatía diabética, asma, enfermedad del intestino inflamatorio, caquexia de enfermedad renal, choque séptico, lupus, diabetes mellitus, miastenia gravis, psoriasis, dermatitis, eczema, seborrea, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, protección de célula de tallo durante quimioterapia, selección ex vivo o purga ex vivo por transplante de médula espinal autóloga o alogénica, leucemia, cáncer, enfermedad ocular, enfermedad corneal, glaucoma, infecciones bacterianas, infecciones virales, infecciones fúngales, enfermedad del corazón, accidente cerebrovascular, obesidad, endometriosis, aterosclerosis, estenosis de injerto de vena, estenosis de injerto prostético peri-anastomático, hiperplasia de próstata, enfermedad obstructiva crónica, inhibición de daño neurológico debido a reparación de tejido, formación de tejido de cicatrización, cicatrización de heridas, enfermedad pulmonar, neoplasma, neoplasma y degeneración macular.
  38. 38. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 37, caracterizada porque el cáncer es escogido de por lo menos uno de glioblastoma, cáncer de ovarios, cáncer de pecho, carcinoma endometrial, carcinoma hepatocelular, melanoma, cáncer colorrectal, cáncer de colon, cáncer del sistema digestivo, cáncer de pulmón, carcinoma de célula renal, tiroides, linfoide, cáncer de próstata y cáncer pancreático, tumores avanzados, leucemia de célula vellosa, melanoma, leucemia mieligenosa crónica, cáncer de cabeza y cuello avanzado, cáncer de célula escamosa, célula renal metastática, linfoma que no es de Hodgkin, pecho metastático, adenocarcinoma de pecho, melanoma avanzado, pancreático, gástrico, cáncer de célula no pequeña, de pulmón de célula pequeña, carcinoma de célula renal, varios tumores sólidos, mieloma múltiple, próstata metastática, glioma maligno, cáncer renal, linfoma, enfermedad metastática refractaria, mieloma múltiple refractario, cáncer cervical, Sarcoma de Kaposi, glioma anaplásico recurrente y cáncer de colon metastático.
  39. 39. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 38, caracterizada porque el cáncer es escogido de por lo menos uno de cáncer de pecho, cáncer de pulmón, cáncer colorectal, cáncer de ovarios, cáncer de próstata, cáncer renal, cáncer de célula escamosa, glioblastoma, melanoma, cáncer pancreático y sarcoma de Kaposi.
  40. 40. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 37, caracterizada porque el cáncer es escogido de por lo menos uno de: cardiaco, sarcoma (angiosarcoma, fibrosarcoma, rabdomiosarcoma, liposarcoma) , mixoma, rabdomioma, fibroma, lipoma, teratoma; Pulmón: carcinoma broncogénico (célula escamosa, célula pequeña sin diferenciar, célula grande sin diferenciar, adenocarcinoma) , carcinoma alveolar (bronquiolar) , adenoma bronquial, sarcoma, linfoma, condromatus hamartoma, mesotelioma; Gastrointestinal: esófago, (célula escamosa, carcinoma, adenocarcinoma, leiomiosarcoma, linfoma) estómago (carcinoma, linfoma, leiomiosarcoma) , páncreas (adenocarcinoma ductal, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, tumores carcinoides, sarcoma de Kaposi, leiomioma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma) , intestino grueso (adenocarcinomas, adenoma tubular, adenoma velloso, hamartoma, leiomioma) ; sistema genitourinario: riñon (adenocarcinoma, tumor de Wilm [nefroblastoma] , linfoma, leucemia), vejiga y uretra (carcinoma de célula escamosa, carcinoma de célula transicional , adenocarcinoma), próstata (adenocarcinoma, sarcoma), testis (seminoma, teratoma, carcinoma embrional, teratocarcinoma, coriocarcinoma, sarcoma, carcinoma de célula intersticial, fibroma, fibroadenoma, tumores adenomatoides, lipoma); Hígado: hepatoma (carcinoma hepatocelular), colangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiosarcoma, adenoma hepatocelular, hemangioma; Hueso: sarcoma osteogénico (osteosarcoma) , fibrosarcoma, histocitoma fibroso maligno, condrosarcoma, Sarcoma de Ewing, linfoma maligno (carcinoma de célula de retículo) , mieloma múltiple, tumor de célula gigante maligna, cordoma, osteocronfroma (exostosis osteocartilaginoso) crodroma benigno, condroblastoma, condromixofibroma, osteoide osteoma y tumores de célula gigante; sistema nervioso: cráneo (osteoma, hemangioma, granuloma, xantoma, osteítis deformans, meninges (meningioma, meningiosarcoma, gliomatosis) , cerebro (astrocitoma, meduloblastoma, glioma, ependimoma, germinoma [pinealoma] , glioblastoma multiforme, oligodendroglioma, schwanoma, retinoblastoma, tumores congenitales) , médula espinal, neurofibroma, meningioma, glioma, sarcoma); Ginecológico: útero (carcinoma endometrial), cervix (carcinoma cervical, displasia cervical pre-tumor) , ovarios (carcinoma ovario [cistadenocarcinoma seroso, cistadenocarcinoma mucinoso], tumores de célula granuloso-tecal, Tumores de célula Sertoli-Leydig, disgerminoma, teratoma maligno) , vulva (carcinoma de célula escamosa, carcinoma intraepitelial , adenocarcinoma, firosarcoma, melanoma) vagina (carcinoma de célula clara, carcinoma de célula escamosa, sarcoma botrioide (rabdomiosarcoma embrional) , carcinoma de tubos de falopio) ; Hematológico: sangre (leucemia mieloide (aguda y crónica], leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crónica, enfermedades mieloproliferativas, mieloma múltiple, síndrome mielodisplásico) , enfermedad de Hodgkin, linfoma que no es de Hodgkin [linfoma maligno]; Piel: melanoma maligno, carcinoma de célula basel, carcinoma de célula escamosa, sarcoma de Kaposi, nevi displásico moles, lipoma, angioma, dermatofibroma, queloides, psoriasis; y glándulas adrenales: neuroblastoma.
  41. 41. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 36, caracterizada porque la por lo menos una entidad química está presente en una cantidad efectiva para el tratamiento de un paciente de complejo de esclerosis tuberosa.
  42. 42. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 36, caracterizada porque comprende además por lo menos un agente terapéutico adicional apropiado para efectuar terapia de combinación.
  43. 43. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 42, caracterizada porque el agente terapéutico adicional apropiado para efectuar terapia de combinación es escogido de moduladores de receptor de estrógeno, agentes citostáticos/citotóxicos, agentes anti-proliferativos, inhibidores de punto de verificación del ciclo celular, inhibidores de angiogénesis, agentes terapéuticos apuntados al anticuerpo monoclonal, inhibidores de cinasa de tirosina, inhibidores de cinasa de serina-treonina, inhibidores de histona desacetilasa, inhibidores de proteína de choque térmico e inhibidores de farnesil transferasa.
  44. 44. Un método para el tratamiento de por lo menos una enfermedad en un paciente en necesidad de tal tratamiento, caracterizado porque comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos una entidad química de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 35.
  45. 45. El método de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque la por lo menos una entidad química está presente en una cantidad efectiva para el tratamiento en un paciente de por lo menos una enfermedad escogida de rechazo de trasplante, osteoartritis, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, diabetes, retinopatía diabética, asma, enfermedad del intestino inflamatorio, caquexia de enfermedad renal, choque séptico, lupus, diabetes mellitus, miastenia gravis, psoriasis, dermatitis, eczema, seborrea, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, protección de célula de tallo durante quimioterapia, selección ex vivo o purga ex vivo por transplante de médula espinal autóloga o alogénica, leucemia, cáncer, enfermedad ocular, enfermedad corneal, glaucoma, infecciones bacterianas, infecciones virales, infecciones fúngales, enfermedad del corazón, accidente cerebrovascular, obesidad, endometriosis, aterosclerosis, estenosis de injerto de vena, estenosis de injerto prostético peri-anastomático, hiperplasia de próstata, enfermedad obstructiva crónica, inhibición de daño neurológico debido a reparación de tejido, formación de tejido de cicatrización, cicatrización de heridas, enfermedad pulmonar, neoplasma, neoplasma y degeneración macular.
  46. 46. El método de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado porque el cáncer es escogido de por lo menos uno de glioblastoma, cáncer de ovarios, cáncer de pecho, carcinoma endometrial, carcinoma hepatocelular, melanoma, cáncer colorrectal, cáncer de colon, cáncer del sistema digestivo, cáncer de pulmón, carcinoma de célula renal, tiroides, linfoide, cáncer de próstata y cáncer pancreático, tumores avanzados, leucemia de célula vellosa, melanoma, leucemia mieligenosa crónica, cáncer de cabeza y cuello avanzado, cáncer de célula escamosa, célula renal metastática, linfoma que no es de Hodgkin, pecho metastático, adenocarcinoma de pecho, melanoma avanzado, pancreático, gástrico, cáncer de célula no pequeña, de pulmón de célula pequeña, carcinoma de célula renal, varios tumores sólidos, mieloma múltiple, próstata metastática, glioma maligno, cáncer renal, linfoma, enfermedad metastática refractaria, mieloma múltiple refractario, cáncer cervical, Sarcoma de Kaposi, glioma anaplásico recurrente y cáncer de colon metastático.
  47. 47. El método de conformidad con la reivindicación 46, caracterizado porque el cáncer es escogido de por lo menos uno de cáncer de pecho, cáncer de pulmón, cáncer colorectal, cáncer de ovarios, cáncer de próstata, cáncer renal, cáncer de célula escamosa, glioblastoma, melanoma, cáncer pancreático y sarcoma de Kaposi .
  48. 48. El método de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado porque el cáncer es escogido de por lo menos uno de: cardiaco, sarcoma (angiosarcoma, fibrosarcoma, rabdomiosarcoma, liposarcoma) , mixoma, rabdomioma, fibroma, lipoma, teratoma; Pulmón: carcinoma broncogénico (célula escamosa, célula pequeña sin diferenciar, célula grande sin diferenciar, adenocarcinoma) , carcinoma alveolar (bronquiolar) , adenoma bronquial, sarcoma, linfoma, condromatus hamartoma, mesotelioma; Gastrointestinal: esófago, (célula escamosa, carcinoma, adenocarcinoma, leiomiosarcoma, linfoma) estómago (carcinoma, linfoma, leiomiosarcoma) , páncreas (adenocarcinoma ductal, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, tumores carcinoides, sarcoma de Kaposi, leiomioma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma) , intestino grueso (adenocarcinomas, adenoma tubular, adenoma velloso, hamartoma, leiomioma) ; sistema genitourinario: riñon (adenocarcinoma, tumor de Wilm [nefroblastoma] , linfoma, leucemia), vejiga y uretra (carcinoma de célula escamosa, carcinoma de célula transicional, adenocarcinoma) , próstata (adenocarcinoma, sarcoma) , testis (seminoma, teratoma, carcinoma embrional, teratocarcinoma, coriocarcinoma, sarcoma, carcinoma de célula intersticial, fibroma, fibroadenoma, tumores adenomatoides, lipoma); Hígado: hepatoma (carcinoma hepatocelular) , colangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiosarcoma, adenoma hepatocelular, hemangioma; Hueso: sarcoma osteogénico (osteosarcoma), fibrosarcoma, histocitoma fibroso maligno, condrosarcoma, Sarcoma de Ewing, linfoma maligno (carcinoma de célula de retículo) , mieloma múltiple, tumor de célula gigante maligna, cordoma, osteocronfroma (exostosis osteocartilaginoso) crodroma benigno, condroblastoma, condromixofibroma, osteoide osteoma y tumores de célula gigante; sistema nervioso: cráneo (osteoma, hemangioma, granuloma, xantoma, osteitis deformans, meninges (meningioma, meningiosarcoma, gliomatosis) , cerebro (astrocitoma, meduloblastoma, glioma, ependimoma, germinoma [pinealoma] , glioblastoma multiforme, oligodendroglioma, schwanoma, retinoblastoma, tumores congenitales) , médula espinal, neurofibroma, meningioma, glioma, sarcoma); Ginecológico: útero (carcinoma endometrial), cervix (carcinoma cervical, displasia cervical pre-tumor) , ovarios (carcinoma ovario [cistadenocarcinoma seroso, cistadenocarcinoma mucinoso], tumores de célula granuloso-tecal, Tumores de célula Sertoli-Leydig, disgerminoma, teratoma maligno) , vulva (carcinoma de célula escamosa, carcinoma intraepitelial , adenocarcinoma, firosarcoma, melanoma) vagina (carcinoma de célula clara, carcinoma de célula escamosa, sarcoma botrioide (rabdomiosarcoma embrional) , carcinoma de tubos de falopio) ; Hematológico: sangre (leucemia mieloide (aguda y crónica], leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crónica, enfermedades mieloproliferativas, mieloma múltiple, síndrome mielodisplásico) , enfermedad de Hodgkin, linfoma que no es de Hodgkin [linfoma maligno]; Piel: melanoma maligno, carcinoma de célula basel, carcinoma de célula escamosa, sarcoma de Kaposi, nevi displásico moles, lipoma, angioma, dermatofibroma, queloides, psoriasis; y glándulas adrenales: neuroblastoma.
  49. 49. El método de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque la por lo menos una entidad química está presente en una cantidad efectiva para el tratamiento en un paciente de complejo de esclerosis compleja.
  50. 50. El método de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque comprende además administrar por lo menos un agente terapéutico adicional apropiado para efectuar terapia de combinación.
  51. 51. El método de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque el por lo menos un agente terapéutico adicional apropiado para efectuar terapia de combinación es escogido de moduladores de receptor de estrógeno, agentes citostáticos/citotóxicos, agentes anti-proliferativos, inhibidores de punto de verificación del ciclo celular, inhibidores de angiogénesis, agentes terapéuticos apuntados al anticuerpo monoclonal, inhibidores de cinasa de tirosina, inhibidores de cinasa de serina-treonina, inhibidores de histona desacetilasa, inhibidores de proteína de choque térmico e inhibidores de farnesil transferasa.
  52. 52. Un método para inhibir por lo menos una enzima que utiliza trifosfato de adenosina (ATP) en un sujeto, caracterizado porque comprende administrar al sujeto por lo menos una entidad química de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 35.
  53. 53. El método de conformidad con la reivindicación 52, caracterizado porque la por lo menos una enzima que utiliza trifosfato de adenosina (ATP) es escogida de una cinasa de proteína humana.
  54. 54. El método de conformidad con la reivindicación 53, caracterizado porque la cinasa de proteína humana es escogida de AKTl, AKT2 , cinasa AMP, AXL, AURORA-A, BMX, CDK2/cyclinA, CDK2/cyclinE, CHEK1, CHEK2 , CK2 , DYRK2 , EGFR, EPHB4, FLT3, GSK3-a, GSK3-/3, IGF1R, INSR, KDR, KIT, MAPKAPK2 , MAPKAPK3, MET, MSK2 , NEK2 , P70S6K1, PAK2 , PDGFR-a, PDKl, cinasa PIM1, PLK1, R0CK2, RSK2 , SYK, TIE2 , TRKB, y ZAP70.
  55. 55. El método de conformidad con la reivindicación 54, caracterizado porque la cinasa de proteína humana es AKTl.
  56. 56. Una formulación farmacéutica empacada, caracterizada porque comprende una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 36 a 43 e instrucciones para usar la composición para tratar un mamífero.
  57. 57. La formulación farmacéutica empacada de conformidad con la reivindicación 56, caracterizada porque las instrucciones son para usar la composición farmacéutica para tratar un paciente que sufre de una enfermedad sensible a la inhibición de por lo menos una enzima que utiliza trifosfato de adenosina (ATP) .
  58. 58. La formulación farmacéutica empacada de conformidad con la reivindicación 57, caracterizada porque la enzima que utiliza trifosfato de adenosina (ATP) es escogida de AKTl, AKT2, cinasa AMP, AXL, AURORA-A, BMX, CDK2/cyclinA, CDK2/cyclinE, CHEK1, CHEK2 , CK2 , DYRK2 , EGFR, EPHB4 , FLT3 , GSK3-a, GSK3-/?, IGF1R, INSR, KDR, KIT, MAPKAPK2 , MAPKAPK3 , MET, MSK2, NEK2, P70S6K1, PAK2 , PDGFR-a, PDKl, cinasa PIM1, PLK1, R0CK2, RSK2, SYK, TIE2 , TRKB y ZAP70.
  59. 59. La formulación farmacéutica empacada de conformidad con la reivindicación 58, caracterizada porque la por lo menos una enzima que utiliza trifosfato de adenosina (ATP) es AKTl.
  60. 60. Por lo menos una entidad química de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 35, caracterizada porque se usa en la manufactura de un medicamento para el tratamiento de por lo menos una enfermedad escogida de rechazo de trasplante, osteoartritis, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, diabetes, retinopatía diabética, asma, enfermedad del intestino inflamatorio, caquexia de enfermedad renal, choque séptico, lupus, diabetes mellitus, miastenia gravis, psoriasis, dermatitis, eczema, seborrea, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, protección de célula de tallo durante quimioterapia, selección ex vivo o purga ex vivo por transplante de médula espinal autóloga o alogénica, leucemia, cáncer, enfermedad ocular, enfermedad corneal, glaucoma, infecciones bacterianas, infecciones virales, infecciones fúngales, enfermedad del corazón, accidente cerebrovascular, obesidad, endometriosis, aterosclerosis, estenosis de injerto de vena, estenosis de injerto prostético peri-anastomático, hiperplasia de próstata, enfermedad obstructiva crónica, inhibición de daño neurológico debido a reparación de tejido, formación de tejido de cicatrización, cicatrización de heridas, enfermedad pulmonar, neoplasma, neoplasma y degeneración macular.
  61. 61. El uso de conformidad con la reivindicación 60, en donde el cáncer es escogido de por lo menos uno de glioblastoma, cáncer de ovarios, cáncer de pecho, carcinoma endometrial, carcinoma hepatocelular, melanoma, cáncer colorrectal, cáncer de colon, cáncer del sistema digestivo, cáncer de pulmón, carcinoma de célula renal, tiroides, linfoide, cáncer de próstata y cáncer pancreático, tumores avanzados, leucemia de célula vellosa, melanoma, leucemia mieligenosa crónica, cáncer de cabeza y cuello avanzado, cáncer de célula escamosa, célula renal metastática, linfoma que no es de Hodgkin, pecho metastático, adenocarcinoma de pecho, melanoma avanzado, pancreático, gástrico, cáncer de célula no pequeña, de pulmón de célula pequeña, carcinoma de célula renal, varios tumores sólidos, mieloma múltiple, próstata metastática, glioma maligno, cáncer renal, linfoma, enfermedad metastática refractaria, mieloma múltiple refractario, cáncer cervical, Sarcoma de Kaposi, glioma anaplásico recurrente y cáncer de colon metastático.
  62. 62. El uso de conformidad con la reivindicación 61, en donde el cáncer es escogido de por lo menos uno de cáncer de pecho, cáncer de pulmón, cáncer colorectal, cáncer de ovarios, cáncer de próstata, cáncer renal, cáncer de célula escamosa, glioblastoma, melanoma, cáncer pancreático y sarcoma de Kaposi.
  63. 63. El uso de conformidad con la reivindicación 60, en donde el cáncer es escogido de por lo menos uno de: cardiaco, sarcoma (angiosarcoma, fibrosarcoma, rabdomiosarcoma, liposarcoma) , mixoma, rabdomioma, fibroma, lipoma, teratoma; Pulmón: carcinoma broncogénico (célula escamosa, célula pequeña sin diferenciar, célula grande sin diferenciar, adenocarcinoma) , carcinoma alveolar (bronquiolar) , adenoma bronquial, sarcoma, linfoma, condromatus hamartoma, mesotelioma; Gastrointestinal: esófago, (célula escamosa, carcinoma, adenocarcinoma, leiomiosarcoma, linfoma) estómago (carcinoma, linfoma, leiomiosarcoma) , páncreas (adenocarcinoma ductal, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, tumores carcinoides, sarcoma de Kaposi, leiomioma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma) , intestino grueso (adenocarcinomas, adenoma tubular, adenoma velloso, hamartoma, leiomioma) ; sistema genitourinario: riñon (adenocarcinoma, tumor de Wilm [nefroblastoma] , linfoma, leucemia), vejiga y uretra (carcinoma de célula escamosa, carcinoma de célula transicional, adenocarcinoma) , próstata (adenocarcinoma, sarcoma) , testis (seminoma, teratoma, carcinoma embrional, teratocarcinoma, coriocarcinoma, sarcoma, carcinoma de célula intersticial, fibroma, fibroadenoma, tumores adenomatoides, lipoma); Hígado: hepatoma (carcinoma hepatocelular) , colangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiosarcoma, adenoma hepatocelular, hemangioma; Hueso: sarcoma osteogénico (osteosarcoma), fibrosarcoma, histocitoma fibroso maligno, condrosarcoma, Sarcoma de Ewing, linfoma maligno (carcinoma de célula de retículo), mieloma múltiple, tumor de célula gigante maligna, cordoma, osteocronfroma (exostosis osteocartilaginoso) crodroma benigno, condroblastoma, condromixofibroma, osteoide osteoma y tumores de célula gigante; sistema nervioso: cráneo (osteoma, hemangioma, granuloma, xantoma, osteítis deformans, meninges (meningioma, meningiosarcoma, gliomatosis) , cerebro (astrocitoma, meduloblastoma, glioma, ependimoma, germinoma [pinealoma] , glioblastoma multiforme, oligodendroglioma, schwanoma, retinoblastoma, tumores congenitales) , médula espinal, neurofibroma, meningioma, glioma, sarcoma); Ginecológico: útero (carcinoma endometrial), cervix (carcinoma cervical, displasia cervical pre-tumor) , ovarios (carcinoma ovario [cistadenocarcinoma seroso, cistadenocarcinoma mucinoso], tumores de célula granuloso-tecal, Tumores de célula Sertoli-Leydig, disgerminoma, teratoma maligno) , vulva (carcinoma de célula escamosa, carcinoma intraepitelial , adenocarcinoma, firosarcoma, melanoma) vagina (carcinoma de célula clara, carcinoma de célula escamosa, sarcoma botrioide (rabdomiosarcoma embrional) , carcinoma de tubos de falopio) ; Hematológico: sangre (leucemia mieloide (aguda y crónica], leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crónica, enfermedades mieloproliferativas, mieloma múltiple, síndrome mielodisplásico) , enfermedad de Hodgkin, linfoma que no es de Hodgkin [linfoma maligno]; Piel: melanoma maligno, carcinoma de célula basel, carcinoma de célula escamosa, sarcoma de Kaposi, nevi displásico moles, lipoma, angioma, dermatofibroma, queloides, psoriasis; y glándulas adrenales: neuroblastoma.
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