Brehme var Kaiserslautern-spelar frå 1981 til 1986. Dei neste to sesongane spelte han på Bayern München. Dernest tenestegjorde han i italienske FC Internazionale frå 1988 til 1992. Etter å ha vore Real Zaragoza-spelar i 1992/93-sesongen gjekk han tilbake til Kaiserslautern. Han la opp i 1998.
Frå 1984 til 1994 tok Brehmne på seg den vesttyske/tyske landslagsdrakta 86 gongar og fekk åtte nettkjenningar med denne. Han deltok i samtlege seks EM/VM-turneringane i tidsromet, og var på bana både under VM-finalane 1986 og 1990, og under EM i fotball 1992. Han var kaptein for det tyske mannskapet som måtte nøye seg med sølvmedaljar etter å ha tapt 0–2 mot Danmark.
