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SnRNP

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snRNP(small nuclear ribonucleoprotein)은 변형되지 않은 pre-mRNA 및 다양한 기타 단백질과 결합하여 큰 RNA-단백질 분자 복합체인 스플라이소좀(spliceosome)을 형성하는 RNA-단백질 복합체로, pre-mRNA의 스플라이싱을 발생시킨다. snRNP의 작용은 진핵 세포의 핵에서만 발생하는 RNA의 전사 후 변형의 중요한 측면인 pre-mRNA에서 인트론을 제거하는데 필수적이다. 또한 U7 snRNP는 히스톤 pre-mRNA의 3' 스템 루프 처리를 담당하기 때문에 U7 snRNP는 스플라이싱에 전혀 관여하지 않는다.[1]

snRNP의 두 가지 필수 구성 요소는 단백질 분자와 RNA이다. 각 snRNP 입자 내에서 발견되는 RNA는 작은 핵 RNA(말 그대로 small nuclear RNA) 또는 snRNA로 알려져 있으며 일반적으로 길이가 약 150뉴클레오티드이다. snRNP의 snRNA 구성 요소는 인트론의 5' 및 3' 말단 및 분기 부위에서 중요한 스플라이싱 신호의 서열을 상보적으로 인식함으로써 개별 인트론에 특이성을 부여한다. snRNP의 snRNA는 효소 및 구조적 역할을 직접 통합한다는 점에서 리보솜 RNA와 유사하다.

SnRNP는 Michael R. Lerner와 Joan A. Steitz에 의해 발견되었다.[2][3] 체크와 올트먼도 RNA가 세포 발달에서 촉매로 작용할 수 있다는 독립적인 발견을 했다. 그들은 1989년 노벨 화학상을 수상했다.

유형

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적어도 5가지 종류의 snRNP가 spliceosome에 합류하여 스플라이싱에 참여한다. 그들은 겔 전기 영동으로 시각화할 수 있으며 개별적으로 U1, U2, U4, U5 및 U6으로 알려져 있다. 그들의 snRNA 구성 요소는 각각 U1 snRNA, U2 snRNA, U4 snRNA, U5 snRNA 및 U6 snRNA 로 알려져 있다.[4]

1990년대 중반, 고도로 보존된 5' 스플라이스 부위와 가지 부위가 있는 후생동물에서만 발견되는 인트론 클래스의 스플라이싱을 돕기 위해 snRNP의 변종 클래스가 존재한다는 것이 발견되었다. 이 변형된 snRNP 클래스에는 U11 snRNA, U12 snRNA, U4atac snRNA, U6atac snRNA가 포함된다. 각각 U1, U2, U4, U6과는 다르지만 비슷한 기능을 수행한다.[5]

또한, U7 snRNP는 U7 small nuclear RNA와 관련 단백질로 만들어지며 히스톤 pre-mRNA의 3' 스템 루프 처리에 관여한다.[1]

생물 발생

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작은 핵 리보핵단백질(snRNP)은 세포 핵과 세포질을 모두 포함하는 엄격한 조절 과정에서 조립된다.[6]

핵 내 RNA 합성 및 수출

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RNA 중합효소 II는 U1, U2, U4, U5를 전사하고, 덜 풍부한 U11, U12 및 U4atac(snRNAs)는 내보내기 신호 역할을 하는 m7G-캡을 획득한다. 핵외수송은 CRM1에 의해 중재된다.

세포질에서 Sm 단백질의 합성 및 저장

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Sm 단백질은 다른 단백질과 마찬가지로 Sm 메신저 RNA를 번역하는 리보솜에 의해 세포질에서 합성된다. 이들은 모두 pICln 단백질과 관련된 3개의 부분적으로 조립된 고리 복합체의 형태로 세포질에 저장된다. 이들은 SmD1, SmD2, SmF, SmE 및 SmG와 pICln 의 6S 펜타머 복합체, SmB의 2-4S 복합체, 가능하면 SmD3 및 pICln 및 SmD3, SmB, SmD1, pICln의 큰 복합체인 20S 메틸로솜이다. 및 아르기닌 메틸트랜스퍼라제-5(PRMT5) 단백질. SmD3, SmB 및 SmD1은 메틸로솜에서 번역 후 변형을 겪는다.[7] 이들 3개의 Sm 단백질은 SmD1, SmD3 및 SmB의 C-말단에서 아르기닌 - 글리신 모티프를 반복하고, 아르기닌 측쇄는 ω-NG, N G ' -디메틸-아르기닌으로 대칭적으로 디메틸화된다. 세 가지 전구체 복합체 모두에서 발생하지만 성숙한 snRNP에는 없는 pICln은 특수 샤페론으로 작용하여 Sm 단백질의 조기 조립을 방지하는 것으로 제안되었다.

SMN 컴플렉스의 핵심 snRNP 조립

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snRNA (U1, U2, U4, U5 및 덜 풍부한 U11, U12 및 U4atac)는 SMN (운동 뉴런 단백질의 생존)과 빠르게 상호작용한다. SMN1 유전자에 의해 암호화됨) 및 Gemins 2-8(Gem 관련 단백질인 GEMIN2, GEMIN3, GEMIN4, GEMIN5, GEMIN6, GEMIN7, GEMIN8)이 SMN 복합체를 형성한다.[8][9] 여기에서 snRNA가 SmD1-SmD2-SmF-SmE-SmG 5량체에 결합한 다음 SmD3-SmB 이량체를 추가하여 snRNA의 소위 Sm 부위 주위에 Sm 고리를 완성한다. 이 Sm 부위는 이러한 snRNA, 일반적으로 AUUUGUGG(여기서 A, U 및 G는 각각 뉴클레오사이드 아데노신, 우리딘, 구아노신을 나타냄)에서 뉴클레오티드의 보존된 서열이다. snRNA 주위에 Sm 고리를 조립한 후, 5' 말단 뉴클레오시드 (이미 7-메틸구아노신 캡으로 변형됨)는 2,2,7-트리메틸구아노신으로 과메틸화되고 snRNA의 다른 (3') 말단은 잘린다. 이 변형과 완전한 Sm 고리의 존재는 스누르포르틴(snurportin) 1 단백질에 의해 인식된다.

핵에서 snRNP의 최종 조립

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완성된 코어 snRNP-snurportin 1 복합체는 단백질 importin β를 통해 핵으로 수송된다. 핵 내부에서 핵심 snRNP는 snRNP의 최종 조립이 일어나는 Cajal 몸체에 나타난다. 이것은 특정 snRNP(U1, U2, U4, U5)에 특정한 추가 단백질 및 기타 변형으로 구성된다. 많은 양의 유리 U6이 세포질에서 발견되지만 U6 snRNP의 생합성은 핵에서 발생한다. LSm 고리가 먼저 조립된 다음 U6 snRNA 와 결합할 수 있다.

snRNP의 분해

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snRNP는 수명이 매우 길지만 결국 분해되고 성능이 저하된다. 그러나 이 분해 과정에 대해서는 알려진 바가 거의 없다.

조립불량

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SMN을 코딩하는 SMN1 유전자의 유전적 결함으로 인한 snRNP 생합성에서 운동 뉴런(SMN) 단백질의 생존 기능의 결함은 유전 질환 척수성 근위축증에서 관찰되는 운동 뉴런 병리를 설명할 수 있다.[10]

구조, 기능 및 조직

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여러 인간 및 효모 snRNP 구조는 저온 전자 현미경 및 연속 단일 입자 분석에 의해 판별되었다.[11] 최근에 인간 U1 snRNP 코어 구조는 X선 결정학 (3CW1, 3PGW)에 의해 결정되었고, 이어서 U4 코어 snRNP(2Y9A)의 구조가 결정되어 원자 접촉, 특히 Sm 단백질의 결합 모드에 대한 첫 번째 통찰력을 얻었다. U6 UsnRNA의 구조는 특정 단백질 Prp24(4N0T)와 복합적으로 해결되었으며, 이의 3'- 뉴클레오티드 구조는 특수 Lsm2-8 단백질 고리(4M7A)에 결합되었다. 각 구조에 대한 PDB 코드는 괄호 안에 언급되어 있다.[12][13] 단일 입자 전자 현미경 분석에 의해 결정된 구조는 인간 U1 snRNP,[14] 인간 U11/U12 di-snRNP,[15] 인간 U5 snRNP, U4/U6 di-snRNP, U4/U6∙U5 tri-snRNP이다.[16] snRNPs와 spliceosomes의 구조와 기능을 결정하는 추가 연구가 아직 진행되고 있다.[17]

항 snRNP 항체

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자가항체는 신체 자체의 snRNP에 대해 생성될 수 있으며, 특히 전신성 홍반성 루푸스(SLE)에서 snRNP의 Sm 단백질 유형에 대해 표적화된 항-Sm 항체가 가장 두드러진다.

각주

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  1. ↑ 가 나 Schümperli, D.; R. S. Pillai (2004년 10월 1일). “The special Sm core structure of the U7 snRNP: far-reaching significance of a small nuclear ribonucleoprotein” (PDF). 《Cellular and Molecular Life Sciences》 61 (19–20): 2560–2570. doi:10.1007/s00018-004-4190-0. ISSN 1420-682X. PMID 15526162. 
  2. ↑ “Antibodies to small nuclear RNAs complexed with proteins are produced by patients with systemic lupus erythematosus”. 《Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.》 76 (11): 5495–9. November 1979. Bibcode:1979PNAS...76.5495R. doi:10.1073/pnas.76.11.5495. PMC 411675. PMID 316537. 
  3. ↑ “Are snRNPs involved in splicing?”. 《Nature》 283 (5743): 220–4. January 1980. Bibcode:1980Natur.283..220L. doi:10.1038/283220a0. PMID 7350545. 
  4. ↑ Weaver, Robert F. (2005). Molecular Biology, p.432-448. McGraw-Hill, New York, NY. ISBN 0-07-284611-9.
  5. ↑ “Additional low-abundance human small nuclear ribonucleoproteins: U11, U12, etc”. 《Proc Natl Acad Sci USA》 85 (23): 8885–8889. 1988. Bibcode:1988PNAS...85.8885M. doi:10.1073/pnas.85.23.8885. PMC 282611. PMID 2973606. 
  6. ↑ Kiss T (December 2004). “Biogenesis of small nuclear RNPs”. 《J. Cell Sci.》 117 (Pt 25): 5949–51. doi:10.1242/jcs.01487. PMID 15564372. 
  7. ↑ “Methylation of Sm proteins by a complex containing PRMT5 and the putative U snRNP assembly factor pICln”. 《Curr. Biol.》 11 (24): 1990–4. December 2001. doi:10.1016/S0960-9822(01)00592-9. PMID 11747828. 
  8. ↑ Paushkin S, Gubitz AK, Massenet S, Dreyfuss G (June 2002). “The SMN complex, an assemblyosome of ribonucleoproteins”. 《Curr. Opin. Cell Biol.》 14 (3): 305–12. doi:10.1016/S0955-0674(02)00332-0. PMID 12067652. 
  9. ↑ “Why do cells need an assembly machine for RNA-protein complexes?”. 《Trends Cell Biol.》 14 (5): 226–32. May 2004. doi:10.1016/j.tcb.2004.03.010. PMID 15130578. 
  10. ↑ Coady, Tristan H.; Lorson, Christian L. (2011). “SMN in spinal muscular atrophy and snRNP biogenesis”. 《Wiley Interdisciplinary Reviews: RNA》 2 (4): 546–564. doi:10.1002/wrna.76. PMID 21957043. 
  11. ↑ Stark, Holger; Reinhard Lührmann (2006). “Cryo-Electron Microscopy of Spliceosomal Components”. 《Annual Review of Biophysics and Biomolecular Structure》 35 (1): 435–457. doi:10.1146/annurev.biophys.35.040405.101953. PMID 16689644. 
  12. ↑ Pomeranz Krummel, Daniel A.; Chris Oubridge; Adelaine K. W. Leung; Jade Li; Kiyoshi Nagai (2009년 3월 26일). “Crystal structure of human spliceosomal U1 snRNP at 5.5[thinsp]A resolution”. 《Nature》 458 (7237): 475–480. doi:10.1038/nature07851. ISSN 0028-0836. PMC 2673513. PMID 19325628. 
  13. ↑ Weber, Gert; Simon Trowitzsch; Berthold Kastner; Reinhard Luhrmann; Markus C Wahl (2010년 12월 15일). “Functional organization of the Sm core in the crystal structure of human U1 snRNP”. 《EMBO J》 29 (24): 4172–4184. doi:10.1038/emboj.2010.295. ISSN 0261-4189. PMC 3018796. PMID 21113136. 
  14. ↑ Stark, Holger; Prakash Dube; Reinhard Luhrmann; Berthold Kastner (2001년 1월 25일). “Arrangement of RNA and proteins in the spliceosomal U1 small nuclear ribonucleoprotein particle”. 《Nature》 409 (6819): 539–542. Bibcode:2001Natur.409..539S. doi:10.1038/35054102. ISSN 0028-0836. PMID 11206553. 
  15. ↑ Golas, Monika M.; Bjoern Sander; Cindy L. Will; Reinhard Lührmann; Holger Stark (2005년 3월 18일). “Major Conformational Change in the Complex SF3b upon Integration into the Spliceosomal U11/U12 di-snRNP as Revealed by Electron Cryomicroscopy”. 《Molecular Cell》 17 (6): 869–883. doi:10.1016/j.molcel.2005.02.016. ISSN 1097-2765. PMID 15780942. 
  16. ↑ Sander, Bjoern; Monika M. Golas; Evgeny M. Makarov; Hero Brahms; Berthold Kastner; Reinhard Lührmann; Holger Stark (2006년 10월 20일). “Organization of Core Spliceosomal Components U5 snRNA Loop I and U4/U6 Di-snRNP within U4/U6.U5 Tri-snRNP as Revealed by Electron Cryomicroscopy”. 《Molecular Cell》 24 (2): 267–278. doi:10.1016/j.molcel.2006.08.021. ISSN 1097-2765. PMID 17052460. 
  17. ↑ Will, Cindy L.; Reinhard Lührmann (2011년 7월 1일). “Spliceosome Structure and Function”. 《Cold Spring Harbor Perspectives in Biology》 3 (7): a003707. doi:10.1101/cshperspect.a003707. PMC 3119917. PMID 21441581. 
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