זולפידם

זולפידם
Zolpidem

שם IUPAC
N,N-Dimethyl-2-[6-methyl-2-(4-methylphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]acetamide hemitartrate
שמות מסחריים בישראל
Stilnox, Zodorm, Ambien
נתונים כימיים
כתיב כימי	C19H21N3O
מסה מולרית	307.397g·mol−1
נתונים פרמוקוקינטיים
זמינות ביולוגית	במתן פומי (70%)
זמן מחצית חיים	2-3 שעות
הפרשה	כליות (56%) צואה (34%)
בטיחות
קטגוריית סיכון בהריון	קטגוריית סיכון B3 (אוסטרליה), קטגוריית סיכון C
דרכי מתן	פומי
מזהים
קוד ATC	N05CF02
מספר CAS	82626-48-0
PubChem	5732
ChemSpider	5530

זולפידם (שם באנגלית: Zolpidem), הנמכרת תחת השם המסחרי "אמביאן" בין היתר, היא תרופה לטיפול בהפרעות שינה^[1].

התרופה דורשת מרשם, וניתנת לשימוש^{[דרושה הבהרה]} לאחר ניסיונות טיפול קוגניטיבי-התנהגותי בנדודי שינה ולאחר שינויים התנהגותיים, כגון היגיינת שינה^[2][3][4]. התרופה גורמת לעייפות, ומקצרת את פרק הזמן הדרוש להרדם בערך כרבע שעה^{[דרושה הבהרה]}. במינונים גבוהים יותר, התרופה גם מסייעת לאנשים להישאר ישנים לזמן ארוך יותר^[5] . התרופה נלקחת דרך הפה, וזמינה בטבליות, בטבליות תת-לשוניות, ובתרסיס דרך הפה^[1].

תופעות הלוואי השכיחות ביותר כוללות ישנוניות בשעות היום, כאבי ראש, בחילות ושלשולים^[1]. תופעות לוואי חמורות יותר כוללות בעיות זיכרון והזיות^[5]. במינון יתר, בדרך כלל טיפול תומך מספיק, בעוד שפלומאזניל, אנטגוניסט לקולטן GABA, יכול להפוך את ההשפעות של זולפידם^[6].

התרופה מגבירה את השפעות ה-GABA במערכת העצבים המרכזית על-ידי קישור תחרותי לבנזודיאזפינים^[1]. לזולפידם יש זמן מחצית חיים של שעתיים עד שלוש שעות^[1]. עם זאת, זמן מחצית החיים ארוך יותר במקרה של אי-ספיקת כבד^[1].

זולפידם מיועד לטיפול קצר מועד (בדרך כלל לשבועיים עד לשישה שבועות) בנדודי שינה במינון הנמוך ביותר האפשרי^[1]. התרופה מקצרת את פרק הזמן להרדמות, מקלה על התחלת השינה ועוזרת להתמשכות השינה לזמן ארוך יותר^[5].

הנחיות מהמכון הלאומי למצוינות בבריאות וטיפול (אנ'), האגודה האירופית לחקר השינה והמכללה האמריקאית לרופאים ממליצות על טיפול תרופתי לנדודי שינה (כולל אולי זולפידם) רק כקו טיפול שני לאחר שנוסו אפשרויות טיפול לא תרופתיות (למשל, טיפול קוגניטיבי-התנהגותי בנדודי שינה)^[2][3][4]. ההמלצה מבוססת בחלקה על מאמר סקירה משנת 2012 שמצא שיעילות זולפידם נובעת מהשפעות פסיכולוגיות מהתרופה עצמה^[7].

זולפידם אינה מומלצת עבור אנשים עם דום נשימה חסימתי בשינה, מיאסטניה גראביס, מחלת כבד חמורה, דיכוי נשימתי או עבור ילדים או מבוגרים הסובלים ממחלות פסיכוטיות.

שימוש בזולפידם עלול לפגוע ביכולות הנהיגה וכתוצאה מכך קיים סיכון מוגבר לתאונות דרכים.^[8]. בשנת 2013, המליץ מנהל המזון והתרופות האמריקאי על הפחתת המינון לנשים.^[9][10].

זולפידם לא נירשמת גם לקשישים, הרגישים יותר להשפעות של תרופות היפנוטיות, ונמצאים בסיכון מוגבר לנפילות ולהשפעות קוגניטיביות שליליות, כגון דליריום והפרעה נוירוקוגניטיבית^[11][12].

זולפידם אינה מומלצת במהלך בהריון מכיוון שמעט מדי ידוע על השפעתו על העובר^[13].

זולפידם עלול לגרום לנמנום או לתסמיני גמילה כגון חוסר שקט אצל תינוקות שזה עתה נולדו. נטילת זולפידם בסוף ההריון מגדילה את הסיכוי לתסמיני גמילה^[13].

בתקופת ההנקה- זולפידם אינה תרופת קו ראשון. במקרים חריגים במתן זולפידם בזמן הנקה, מקובל ליטול רק מנות מזדמנות, ורק לזמן קצר. אין מידע רב על נטילת זולפידם בזמן הנקה, אך המידע הקיים מראה כי זולפידם עובר לחלב אם בכמויות קטנות מאוד, ולא עלול לגרום לישנוניות משמעותית בתינוק היונק^[13].

אין ראיות המצביעות על כך שנטילת זולפידם מפחיתה את הפוריות אצל גברים או אצל נשים^[13].

ההשפעות השליליות השכיחות ביותר של שימוש לטווח קצר כוללות כאבי ראש (שדווחו על ידי 7% מהאנשים בניסויים קליניים), ישנוניות (2%), סחרחורת (1%) ושלשולים (1%); תופעות הלוואי השכיחות ביותר של שימוש ארוך טווח כללו נמנום (8%), סחרחורת (5%), אלרגיה (4%), סינוסיטיס (4%), כאבי גב (3%), שלשולים (3%), תחושת סמים. (3%), יובש בפה (3%), עייפות (3%), כאב גרון (3%), כאבי בטן (2%), עצירות (2%), דפיקות לב (2%), סחרחורת (2%), פריחה (2%), חלומות חריגים (1%), אמנזיה (1%), כאבים בחזה (1%), דיכאון (1%), תסמינים דמויי שפעת (1%) והפרעת שינה (1%)^[14].

זולפידם מגביר את הסיכון לדיכאון, נפילות ושברים בעצמות, נהיגה לקויה, נשימה מדוכאת, ונקשר עם סיכון מוגבר למוות^[15]. זולפידם מגביר את הסיכון לזיהומים בדרכי הנשימה העליונות והתחתונות (נחוות על ידי 1-10% מהאנשים)^[8].

השפעות "הנגאובר" שיוריות, כגון ישנוניות ופגיעה בתפקוד פסיכומוטורי ובחשיבה, עשויות להימשך עד היום שלאחר המתן. תופעות כאלה עלולות לפגוע ביכולתם של המשתמשים לנהוג בבטחה, ולהגביר את הסיכונים לנפילות ושברים בירך^[6][16]. כ-3% מהאנשים הנוטלים זולפידם צפויים לשבור עצם כתוצאה מנפילה עקב פגיעה בקואורדינציה הנגרמת על ידי התרופה^[17].

חלק מהמשתמשים דיווחו על הליכת שינה בלתי מוסברת בזמן השימוש בזולפידם, כמו גם נהיגה בשינה, תסמונת אכילת לילה בזמן שינה וביצוע משימות יומיומיות אחרות בזמן השינה^{[דרושה הבהרה][18]}.

מכיוון שזולפידם קשורה לסבילות לתרופות ותלות בחומר, הנחיות המרשם שלה מיועדות רק לנדודי שינה חמורים ולתקופות קצרות של שימוש במינון האפקטיבי הנמוך ביותר^[8]. סבילות להשפעות של זולפידם יכולה להתפתח אצל אנשים מסוימים תוך מספר שבועות בלבד. גמילה פתאומית עלולה לגרום לדליריום, התקפים או תופעות לוואי אחרות, במיוחד אם משתמשים בה לתקופות ממושכות ובמינונים גבוהים^[19][20]. כאשר מתפתחת סבילות לתרופה ותלות פיזית, הטיפול כרוך בדרך כלל בהפחתת מינון הדרגתית על פני תקופה של חודשים כדי למזער את תסמיני הגמילה, שיכולים להידמות לאלו שנראו במהלך גמילה מבנזודיאזפינים^[20]. אם לא, שיטה חלופית היא מעבר למינון שווה ערך של בנזודיאזפינים, או לתרופה בנזודיאזפינים ארוך-טווח, כמו לדיאזפאם או כלורדיאזפוקסיד, ולאחר מכן הפחתה הדרגתית במינון של הבנזודיאזפין ארוך-הטווח^[20].

אלכוהוליסטים או אלכוהוליסטים מחלימים עלולים להיות בסיכון מוגבר לתלות פיזית או לשימוש בלתי הולם בזולפידם^[8]. מאמר סקירה משנת 2014 מצא עדויות להתנהגות מחפשת סמים, כאשר מרשמים לזולפידם מהווים 20% מהמרשמים המזויפים^[21].

מנת יתר עלולה להוביל לתרדמת או למוות^[8].

ניתן לטפל במנת יתר של זולפידם באמצעות פלומזניל- אנטגוניסט של הקולטן ל-GABA, אשר מחליף את זולפידם באתר הקישור שלו בקולטן ה-GABA כדי להפחית במהירות את ההשפעות של זולפידם^[8].

זולפידם הוא ליגנד בעל זיקה גבוהה (מודולטור חיובי) לקולטן GABA. הוא משפר עיכוב גבארגי (GABAergic) של העברה עצבית במערכת העצבים המרכזית. הוא נקשר באופן סלקטיבי לתת-יחידות α1 של תעלת יונים המורכבת מחמש תתי-יחידות (פנטאמר). בהתאם, לזולפידם תכונות היפנוטיות חזקות ותכונות הפחתת חרדה חלשות, מרפות, ואנטי-פרכוסיות^[22]. בניגוד לבנזודיזפין, דיאזפאם, זולפידם מסוגל להיקשר לקולטני αβ GABA בינאריים, שם הוכח שהוא נקשר לממשק בין תתי יחידות α1–α1 ^[23]. לזולפידם יש זיקה נמוכה פי 10 לתת-יחידות α2- ו-α3- מאשר ל-α1, ואין זיקה ניכרת לקולטנים המכילים תת-יחידות α5 ^[24][25]. קולטני ω1 מסוג GABA הם קולטני GABA המכילים α1 ונמצאים בעיקר במוח, קולטני ω2 הם אלו המכילים את תת-יחידות המשנה α2-, α3-, α4-, α5- או α6, ונמצאים בעיקר בעמוד השדרה . לפיכך, זולפידם מעדיף את הקישור לקולטני GABA הממוקמים במוח ולא בעמוד השדרה^[26]. לזולפידם אין זיקה לקולטנים המכילים תת-יחידות γ1 ו-γ3, וכמו רובן המכריע של תרופות דמויות בנזודיאזפינים, אין לו זיקה לקולטנים המכילים α4 ו-α6 בכלל. זולפידם מווסת את הקולטן, ככל הנראה, על ידי גרימת קונפורמציה של קולטן המאפשרת חוזק קשירה מוגבר של האגוניסט האורתוסטרי GABA לקולטן המשותף שלו מבלי להשפיע על חוסר רגישות או זרמי שיא של יונים.

כמו זלפלון (שם באנגלית: Zaleplon), זולפידם עשוי להגביר את שנת ה-REM אך אינו משפיע על השינה בשלב 2^[27]. מטא-אנליזות שהשוו בין בנזודיאזפינים לבין 'לא-בנזודיאזפינים' הראו מעט הבדלים עקביים בין זולפידם לבנזודיאזפינים במונחים של חביון התחלת שינה, משך השינה הכולל, מספר התעוררויות, איכות השינה, תופעות לוואי, סובלנות, נדודי שינה חוזרים וערנות בשעות היום^[28].

הזמינות הביולוגית המוחלטת של זולפידם היא כ-70% כשאר ניתנת במתן פומי.

התרופה מגיעה לריכוז שיא תוך כשעתיים ובעלת זמן מחצית חיים במבוגרים בריאים של כ-2–3 שעות^[22]. זמן מחצית החיים של זולפידם יורד בילדים ועולה אצל קשישים ואנשים עם אי-ספיקת כבד.

מחקרים מיקרוזומים מצביעים על חילוף החומרים של זולפידם על ידי(CYP3A4 (61%) CYP2C9 (22%), CYP1A2 (14%), CYP2D6 (<3% [ו-CYP2C19 (<3%).[10]. זולפידם עובר מטבוליזם בעיקר לשלושה מטבוליטים, שאף אחד מהם אינו פעיל מבחינה פרמקולוגית. בעוד שמחקרים מסוימים מראים שגברים עושים חילוף חומרים של זולפידם מהר יותר מנשים (ייתכן בגלל טסטוסטרון)^[22], אחרים לא עושים זאת^[22]. מחקר אחד מצא כי הפינוי נמוך רק ב-33% בנשים בהשוואה לגברים, מה שמצביע על כך שההמלצה של ה-FDA להפחתת המינון ב-50% לנשים עשויה להיות גדולה מדי^[29].

פחות מ-1% של זולפידם מופרש בשתן ללא שינוי^[22].

צריכת אלכוהול בזמן נטילת זולפידם מסוכנת, כמו גם תרופות אופיואידיות וסמים מנמנמים אחרים^[30]. שימוש באופיואידים עם זולפידם מגביר את הסיכון לדיכוי נשימתי ומוות. מנהל המזון והתרופות האמריקני מייעץ שלא למנוע את מתן התרופות המשמשות לטיפול בהתמכרות לאופיואידים - בופרנורפין ומתדון ממטופלים הנוטלים בנזודיאזפינים או תרופות אחרות המדכאות את מערכת העצבים המרכזית, שכן הסיכון בנזק הנגרם מהתמכרות זו גובר על הסיכון של תופעות הלוואי^[31]. תוצא הטשטוש ביום שאחרי נטילת התרופה עלול להחמיר בנטילת זולפידם בו-זמנית עם תרופות אנטי-פסיכוטיות, תרופות הרגעה אחרות, תרופות חרדה, תרופות נוגדות דיכאון, תרופות אנטי-אפילפטיות ואנטי-היסטמינים. חלק מהאנשים הנוטלים תרופות נוגדות דיכאון דיווחו על הזיות ראייה כאשר נטלו גם זולפידם.

מדיה וקבצים בנושא זולפידם בוויקישיתוף