Lipoproteína lipase

A LPL segrégana as células parenquimáticas como un homodímero glicosilado, despois do cal é trasladada a través da matriz extracelular e das células endoteliais ata o lume capilar. Despois da tradución, a proteína acabada de sintetizar é glicosilada no retículo endoplasmático. Os sitios de glicosilación da LPL son a Asn-43, a Asn-257 e a Asn-359.^[1] Despois, as glicosidases eliminan os residuos de glicosa terminais; antes pensábase que esta eliminación de residuos de glicosa era responsable do cambio conformacional neceario para que a LPL forme homodímeros e se faga cataliticamente activa.^{[1][10][11][12]} No aparato de Golgi, os oligosacáridos sofren maiores alteracións dando lugar ou ben a dúas cadeas complexas ou ben a dous complexos e unha cadea rica en manosa.^[1][10] Na proteína final, os carbohidratos supoñen un 12% da masa molecular (55-58 kDa).^[1][10][13]

A homodimerización é necesaria para que as células poidan segregar a LPL.^[13][14] Despois da secreción, a LPL é transportada a través das células endoteliais e presentda no lume capilar pola proteína 1 de unión á HDL ancorada a glicosilfosfatidilinositol.^[15][16]

A estrutura cristalina da LPL non se coñece; porén, hai evidencias experimentais substanciais e homoloxía estrutural entre membros da familia da lipase que permiten predicir a probable estrutura e rexións funcionais deste encima.^[12][17] A LPL está composta por dúas rexións diferentes: un dominio N-terminal máis grande que contén o sitio activo lipolítico e un dominio C-terminal máis pequeno. Estas dúas rexións están unidas por un péptido de unión. O dominio N-terminal ten un pregamento de α/β hidrolase, que é unha estrutura globular que contén unha folla β central rodeada de hálices α. O dominio C-terminal é un sándwich β formado por dúas capas de folla β, e a súa forma lembra a dun cilindro alongado.

 

O sitio activo da LPL está composto dos dominios conservados da tríade Ser-132, Asp-156 e His-241. Outras rexións importantes do dominio N-terminal para a catálise inclúen un burato de oxianión (Trp-55, Leu-133), unha rexión tapa (residuos 216 a 239), e un bucle β5 (residuos 54 a 64).^[1][8][12] O sitio de unión da ApoC-II actualmente non se coñece, pero predise que cómpren tanto residuos do dominio C-terminal coma do N-terminal para que se produza esta interacción. O dominio C-terminal parece conferir a especificidade de substrato á LPL; ten maior afinidade polas grandes lipoproteíns ricas en triglicéridos que polas ricas e colesterol.^[18] O dominio C-terminal é tamén importante par a unión a receptores de LDL.^[19] Tanto o dominio N-terminal coma o C-terminal conteñen sitios de unión da heparina en posición distal con respecto aos sitios de unión de lípidos; por tanto, a LPL serve como ponte entre a superficie celular e as lipoproteínas. Un feito importante é que a unión da LPL á superficie celular ou a receptores non é dependente da súa actividade catalítica.^[20]

O homodímero non covalente da LPL ten unha disposición cabeza-cola dos monómeros. A tríade Ser/Asp/His está contida nunha fenda hidrofóbica que está bloqueada do contacto co solvente pola rexión tapa.^[1][8] Despois da unión da ApoC-II e o lípido na lipoproteína, o dominio C-terminal presenta o substrato lipídico á rexión tapa. O lípido interacciona tanto coa rexión tapa coma na fenda hidrofóbica no sitio activo; isto causa que se mova a tapa, proporcionándolle acceso ao sitio activo. O bucle β5 dóbrase cara a atrás na parte central da proteína, e isto coloca un dos electrófilos do burato oxianión na posición axeitada para a lipólise.^[1] O esqueleto de glicerol do lípido pode entón entrar no sitio activo e é hidrolizado.

Ao dímero LPL poden unirse dúas moléculas de ApoC-II.^[17] Estímase que ata corenta dímeros LPL poden actuar simultaneamente nunha soa lipoproteína.^[1] En canto á cinética, crese que a liberación do produto na circulación é o paso limitante da reacción.^[8]

A LPL codifica a lipoproteína lipase, que se expresa en células endoteliais do corazón, músculo, e tecido adiposo. A LPL funciona como un homodímero, e ten a función dual de triglicérido hidrolase e ligando/factor de ponteo para a captación de lipoproteína mediada por receptor. Por catálise, a VLDL convértese en IDL e despois en LDL. Certas graves mutacións que causan deficiencia de LPL teñen como resultado a hiperlipoproteinemia de tipo I, mentres que mutacións menos extremas na LPL están ligadas a moitos trastornos do metabolismo de lipoproteínas.^[21]

A LPL é controlada transcricionalmente e postranscricionalmente.^[22] O reloxo circadiano pode ser importante no control dos niveis de ARNm Lpl en tecidos periféricos.^[23]

Os isocimas LPL son regulados de forma diferente dependendo do tecido. Por exemplo, a insulina activa a LPL nos adipocitos e a súa posición no endotelio capilar. Ao contrario, a insulina diminúe a expresión de LPL no músculo.^[24] A LPL de músculo e miocardio é activada polo glicagón e adrenalina. Isto axuda a explicar por que durante o xexún a actividade de LPL sse incrementa no tecido muscular e diminúe en tecdio adiposo, mentres que despois dunha comida, ocorre o oposto.^[1][10]

En concordancia con isto, os macronutrientes da dieta afectan diferencialmente á actividade da LPL do músculo e tecido adiposo. Despois de estar 16 días tomando unha dieta alta en carbohidratos ou unha dieta alta en graxas, a actividade LPL incrementábase significativamente en ambos os tecidos 6 horas despois dunha comida de ambas as composicións, pero había un aumento significativamente maior de LPL no tecido adiposo en resposta á dieta alta en carbofidratos comparada dunha dieta alta en graxas. Non había diferenza entre os efectos das dúas dietas na sensibilidade á insulina ou na actividade de LPL no xexún en ambos os tecidos.^[25]

A concentración de LPL exhibida na superficie da célula endotelial non pode ser regulada polas células endoteliais, xa que nin sintetizan nin degradan LPL. En vez diso, esta regulación ocorre controlando o fluxo de LPL que chega ao sitio lipolítico e regulando a actividade da LPL presente no endotelio. Unha proteína clave que intervén no control da actividade da LPL é ANGPTL4, que serve como inhibidor local da LPL. A indución de ANGPTL4 explica a inhibición da actividade da LPL no tecido adiposo branco durante o xexún. Hai crecentes probas que implican a ANGPTL4 na regulación fisiolóxica da actividade da LPL en diversos tecidos.^[26]

Propúxose un modelo de ANGPTL3-4-8 para explicar as variacións de actividade da LPL durante o ciclo de alimentación-xexún.^[27] Especificamente, a alimentación induce a ANGPTL8, activando a vía ANGPTL8–ANGPTL3, que inhibe a LPL en músculos cardíacos e esqueléticos, facendo así que os triglicéridos circulantes queden dispoñibles para a captación polo tecido adiposo branco, no cal a actividade de LPL é elevada debido a unha diminución da ANGPTL4; o inverso é certo durante o xexún, o cal suprime a ANGPTL8 pero induce a ANGPTL4, e así dirixe os triglicéridos cara aos músculos. O modelo suxire un marco xeral para explicar a regulación do tráfico de triglicéridos.^[27]

A deficiencia de lipoproteína lipase orixina hipertrigliceridemia (niveis elevados de triglicéridos no torrente sanguíneo).^[28] En ratos, a sobreexpresión de LPL causa a resistencia á insulina,^[29][30] e promove a obesidade.^[23]

Unha alta resposta de LPL no tecido adiposo ante unha dieta alta en carbohidratos pode predispoñer á acumulación de graxas. Un estudo informou que os suxeitos aumentaban a súa graxa corporal en catro anos se, despois de seguir unha dieta rica en carbohidratos e participar dunha comida alta en carbohidratos, respondían cun incremento na actividade de LPL no tecido adiposo por adipocito, ou cunha diminución no músculo esquelético da actividade de LPL por gramo de tecido.^[31]

A lipoproteína lipase presenta interaccións coa LRP1.^[32][33][34] Tamén é un ligando para a α2M, a GP330 e os receptores de VLDL.^[19] A LPL é un ligando para a LRP2, pero con afinidade máis baixa que para outros receptores; porén, a maioría da degradación da VLDL dependente de LPL pode ser atribuída á vía LRP2.^[19] En cada caso, a LPL serve como unha ponte entre o receptor e a lipoproteína. Mentres que a LPL é activada pola ApoC-II, é inhibida pola ApoCIII.^[8]

O xene da LPL está altamente conservado nos vertebrados. A lipoproteína lipase está implicada no transporte de lípidos nas placentas de lagartos que paren crías vivas da especie Pseudemoia entrecasteauxii.^[35]

• Entrada de GeneReviews/NCBI/NIH/UW para a deficiencia de lipoproteína lipase familiar
• Terapia xénica para a deficiencia de lipoproteína lipase
• Lipoprotein lipase Medical Subject Headings (MeSH) na Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA.