Factor de von Willebrand

O vWF é unha glicoproteína mulimérica grande do plasma sanguíneo producida constitutivamente como vWF ultragrande no endotelio (nos corpos de Weibel-Palade), megacariocitos (gránulos α de plaquetas) e tecido conectivo subendotelial.^[1]

O monómero vWF básico é unha proteína de 2050 aminoácidos. Cada monómero contén varios dominios cunha función específica; elementos e aspectos salientables son:^[1]

• O dominio D'/D3 únese ao factor VIII (dominio do factor de von Willebrand tipo D).
• O dominio A1 únese a:
  • receptor GPIb de plaquetas,
  • heparina,
  • posiblemente ao coláxeno.
• O dominio A2 debe despregarse parcialmente para expoñer o seu sitio de clivaxe enterrado dentro da proteína para a protease específica ADAMTS13, que inactiva o vWF ao facer os multímeros moito máis pequenos. O despregamento parcial da proteína está afectado pola fluxo de cortante do sangue, a unión ao calcio e polo avultamento dun "disulfuro veciño" nunha secuencia adxacente no dominio A2 C-terminal.^[2][3]
• O dominio A3 únese ao coláxeno (dominio do factor de von Willebrand tipo A).
• O dominio C1 ten un motivo RGD que se une á integrina α_IIbβ₃ das plaquetas cando esta está activada (dominio do factor de von Willebrand tipo C)
• O dominio do "nó de cistina" (no extremo C-terminal da proteína), que o vWF comparte co factor de crecemento derivado de plaquetas (PDGF), o factor de crecemento transformante-β (TGFβ) e a β-gonadotropina coriónica humana (a βHCG, da proba de embarazo) (dominio do factor de von Willebrand tipo C).

Os monómeros son seguidamente N-glicosilados, dispostos formando dímeros no retículo endoplasmático e multímeros no aparato de Golgi polo enlace cruzado establecido por residuos de cisteína que forman pontes disulfuro. Con respecto á glicosilación, o vWF é unha das poucas proteínas que levan antíxenos do sistema dos grupos sanguíneos AB0.^[1]

Os multímeros do vWF poden ser extremadamente grandes, >20,000 kDa, e constan dunhas 80 subunidades de 250 kDa cada unha. Só son funcionais estes grndes multímeros. Algúns produtos de clivaxe que se orixinan durante a produción do vWF son tamén segregados, peroprobablemente non realizan ningunha función.^[1]

 

 

A función primaria do factor de von Willebrand é unirse a outras proteínas, especialmente ao factor VIII, e é importante na adhesión de plaquetas aos sitios lesionados.^[1] Non é un encima, xa que carece de actividade catalítica.

O vWF únese a varios tipos de células e de moléculas. As máis importantes son:^[1]

• O factor VIII únese ao vWF mentres está inactivo na circulación; isto protéxeo, xa que o factor VIII se degrada rapidamente cando non está unido ao vWF. O factor VIII sepárase do vWF pola acción da trombina. En ausencia de vWF, o factor VIII ten unha vida media de 1 ou 2 horas; pero cando se transporta unido ao vWF intacto, a vida media do factor VIII é de 8 a 12 horas.
• O vWF únese ao coláxeno, por exemplo, cando é exposto a células endoteliais debido a danos ocorridos no vaso sanguíneo. Ademais, o endotelio libera vWF, que forma ligazóns adicionais entre a glicoproteína Ib/IX/V das plaquetas e as fibrilas de coláxeno.
• O vWF únese ao gpIb das plaquetas cando forma un complexo co gpIX e o gpV; esta unión ocorre en todas as circunstancias, pero é máis eficiente cunha alta tensión de cizalladura (é dicir, fluxo sanguíneo rápido en vasos sanguíneos estreitos, véxase máis abaixo).
• O vWF únese a outros receptores das plaquetas cando son activados, por exemplo, pola trombina (é dicir, cando foi estimulada a coagulación).

O vWF xoga un papel principal na coagulación do sangue. Por tanto, a deficiencia ou disfunción de vWF (enfermidade de von Willebrand) orixina unha tendencia a ter hemorraxias, que é máis aparente en tecidos que teñen un alto fluxo de corte en vasos estreitos. Os estudos indican que parece que o vWF se desenrola durante estas circunstancias, desacelerando as plaquetas que pasan.^[1] Investigacións recentes tamén suxiren que o factor de von Willebrand está implicado na propia formación de vasos sanguíneos, o cal explicaría por que algunhas persoas que teñen a enfermidade de von Willebrand desenvolven malformacións vasculares (predominantemente no tracto dixestivo), que poden causar unha hemorraxia gastrointestinal.^[4]

A degradación biolóxica no catabolismo do vWF está en gran medida mediada polo encima ADAMTS13. Trátase dunha metaloprotease que cliva o vWF entre a tirosina na posición 842 e a metionina na posición 843 (ou posicións 1605–1606 do xene) no dominio A2. Isto rompe os multímeros en pequenas unidades, que son degradadas por outras peptidases.^[5]

Os defectos hereditarios ou adquiridos no vWF orixinan a enfermidade de von Willebrand, unha diatese hemorráxica da pel e membranas mucosas, que causa hemorraxia nasal, menorraxia e hemorraxia gastrointestinal. O punto no que se produce esta mutación determina a gravidade da diatese hemorráxica. Distínguense tres tipos (I, II e III) desta doenza, e ademais o tipo II comprende varios subtipos. O tratamento depende da natureza da anormalidade e gravidade dos síntomas.^[6] A maioría dos casos desta doenza son hereditarios, pero tamén se poden adquirir ao longo da vida anormalidades no vWF; a estenose da válvula aórtica, por exemplo, foi ligada á enfermidade de von Willebrand de tipo IIA, causante de hemorraxias gastrointestinais, unha asociación coñecida como síndrome de Heyde.^[7]

Na púrpura trombocitopénica trombótica e a síndrome urémica hemolítica, o encima ADAMTS13 é deficiente ou foi inhibido por anticorpos dirixidos contra o encima. Isto orixina unha diminución da degradación dos multímeros ultragrandes de vWF e anemia hemolítica microanxiopática con deposición de fibrina e plaquetas en pequenos vasos, e necrose capilar. Na púrpura trombocitopénica trombótica, o órgano máis afectado é o cerebro; na síndrome urémica hemolítica, o ril.^[8]

Os altos niveis de vWF son máis comúns en persoas que tiveron un accidente cerebrovascular isquémico (por un coágulo) por primeira vez.^[9] A frecuencia de aparición non se ve afectada polo encima ADAMTS13, e o único factor xenético significativo é o grupo sanguíneo que teña a persoa. Os niveis plasmáticos altos de vWF son un preditor independente de hemorraxias importantes en pacientes de fibrilación auricular anticoagulada.^[10]

O vWF e a súa doenza son denominados así en lembranza de Erik Adolf von Willebrand, un médico finlandés que en 1926 describiu por primeira vez un trastorno hemorráxico hereditario en familias das illas Åland do Báltico. Aínda que von Willebrand non identificou a causa última da doenza, distinguiu a enfermidde de von Willebrand da hemofilia e outras formas de diatese hemorráxica.^[11]

Na década de 1950, demostrouse que a enfermidade de von Willebrand era causada por unha deficiencia nun factor plasmático (e non era un trastorno plaquetario) e, na década de 1970, purificouse a proteína factor de von Willebrand.^[1]

O factor de von Willebrand interacciona co coláxeno, tipo I, alfa 1.^[12]

Recentemente, informouse de que a cooperación e interaccións entre factores de von Willebrand potencia a probabilidade de adsorción na hemostase primarias. A probabilidade de adsorción dun vWF fluente confinado no campo receptor mellora cando encontra outro vWF xa adherido ao lado de receptores de coláxeno. Esa cooperación mantense nun amplo intervalo de proporcións de fluxo de corte.^[13]

• Enfermidade de von Willebrand
• Síndrome de Bernard-Soulier

• GeneReviews/NCBI/NIH/UW entry on von Willebrand Factor Deficiency. Includes: Type 1 von Willebrand Disease, Type 2A von Willebrand Disease, Type 2B von Willebrand Disease, Type 2M von Willebrand Disease, Type 2N von Willebrand Disease, Type 3 von Willebrand Disease