HCA

Dfinition

Les vasodilatateurs regroupent un ensemble htrogne de mdicaments qui ont pour effet principal dentrainer une dilatation et donc une augmentation du calibre des vaisseaux :
Soit pas action directe en agissant sur les fibres

musculaires lisses. Soit par action indirecte en modulant le tonus neurovgtatif.

Ils trouvent leurs indications essentiellement dans trois domaines en pathologie cardio-vasculaire.
Linsuffisance cardiaque. Linsuffisance coronaire. Lhypertension artrielle systmique.

Classification des vasodilatateurs

Il existe plusieurs classifications des vasodilatateurs, diffrentes selon le critre de diffrenciation de ces mdicaments. La plus utilise est celle qui les classe en fonction de leur site daction. On distinguera ainsi :
Les vasodilatateurs prdominance veineuse. Les vasodilatateurs prdominance artrielle. Les vasodilatateurs mixtes.

Les vasodilatateurs prdominance veineuse

Il sagit essentiellement des :

Drivs nitrs. Des sydonimines : Molsidomine.

Les drivs nitrs

Agissent par la mise en jeu de la guanylate cyclase avec transformation de la GTP en GMPc. Cette dernire entraine une diminution de la concentration intra-cellulaire en calcium lorigine dune relaxation des fibres musculaires lisses et donc dune dilatation. Cependant pour tre actifs, ils ncessitent une raction de rduction, en prsence dun radical sulfhydril (-SH) fourni par lacide amin cystine en quantit rduite dans le corps. Ceci est lorigine du phnomne de tolrance ou de tachyphylaxie observ avec le temps en cas de prescription en continu, par diminution de la quantit du groupement sulfhydril mais aussi par une mise en jeu rflexe du systme renine angiotensine et du systme sympathique

Site daction

Artres et veines de conductance, mais peu ou pas sur les artrioles de rsistance par absence du SH et de la cystine a leurs niveaux.

Pharmacocintique Agents liposolubles absorption rapide et complte. Premier passage hpatique vit par la voie sublinguale, dermique et veineuse Inactivation hpatique.

Action
- Hmodynamique
Diminution du retour veineux, Diminution de la pression de lOD, Diminution de la PAP de la PCP et de la pression tldiastolique du ventricule gauche,.

- Coronaire
Indirect : Baisse des besoins en oxygne du myocarde par diminution de la pression paritale secondaire a la baisse de la PTDVG. Direct : Vasodilatation coronaire qui lve le spasme associ et favorise la circulation de supplance

Voies dadministrations

Sublinguale. Per-Os. Percutane ou trans dermique. Intraveineuse.

Indications

Insuffisance cardiaque gauche aigu ou chronique, et congestive. Insuffisance coronaire sous toute ses formes.

Contre indications
Hypotension artrielle. Insuffisance cardiaque droite isole. Stnose aortique serre. Cardiomyopathie hypertrophique dans sa forme obstructive. Glaucome par fermeture de langle. Prise concomitante dinhibiteurs de la 5PD, tels que le Sildnafil.

Effets secondaires
Hypotensions. Tachycardie ractionnelle. Cphales qui cdent souvent la poursuite du traitement au bout de 02 03 jours. Bouffes vasomotrices. Asthnie et vertiges. Tachyphylaxie. Mthmoglobinmie aux fortes doses.

Formes et Prsentations

Trinitrine :
Sublingual spray de 0,15 0,75 mg par bouffe utilisation la demande Orale : comprims de 2,5 7,5 mg 1cp 3fois/j Patch transdermique de 5 15 mg 1patch/j Ampoules IV de 10 mg de 0,5 4mg/h la seringue lectrique.

Dinitrate disosorbide :
Sublinguale : capsule de 1,25 mg utilisation la demande Orale : Cp de 5 20mg 1cp 3 4fois / j Ampoules IV 10mg de 2 15mg/h la seringue lectrique.

Mononitrate disosorbide : Comprims LP de 20

60mg

Molsidomine

Cest un vasodilatateur prdominance veineux, fournisseur direct dEDRF-NO. Il ne prsente donc pas de phnomne de tolrance. Il ne subit pas leffet du premier passage hpatique.

Prsentations
Comprims 2 et 4mg : 1cp * 3fois / j Ampoules de 10 mg la seringue lectrique.

Indications : Insuffisance coronaire. Contre indications : Identiques celles des drivs nitrs.

Les vasodilatateurs prdominance artrielle

Les inhibiteurs calciques.

Les autres :
Vasodilatateurs directs. Les alpha bloquants. Les anti-hypertenseurs centraux.

Les inhibiteurs calciques

Ce sont des molcules capables de rduire le courant calcique entrant dans la cellule musculaire lisse artrielle, rduisant ainsi sa capacit de contraction et induisant une vasodilatation. La mme action est observe au niveau des cellules myocardiques a lorigine dun effet inotrope ngatif, chronotrope ngatif et dromotrope ngatif (baisse de la contractilit, de la frquence cardiaque et de la conduction)

Classification
Tachycardisants Classification Dihydropyridine Anciens Slectivit Activation et inactivation Elimination Demi vie Molcules Artrielle++ hpatique Rnale courte Nouveaux Artrielle++++ hpatique Rnale Longue Mixte hpatique Rnale et biliaire Courte Diltiazem Tildiem* Cardiaque+ hpatique Rnale Courte Verapamil isoptine* Benzothiazepine Phenylalkylamine Bradycardisants

Nifedipine/adalate Amlodipine * Amlor* Nicardipine Felodipine /loxen* Isradipine Lacidipine

Dihydropyridine Benzothiazepine Classification Phenylalkylamine

Anciens
Indication HTA

Nouveaux
HTA Angor stable HTA Angor stable Tachycardie supraventriculair e (bradycardie, BSA, BAV) et laggravation dune insuffisance cardiaque Insuffisance cardiaque Trouble de la conduction Bradycardie Tachycardie supraventriculair e

Effets secondaires

Contre indications

Tachycardie rflexe Cphales Flush Oedeme des membres infrieurs Insuffisance cardiaque

les mmes effets mais plus rares (demi vie longue et dose efficace moindre)

Les mmes effets en plus marqus Constipation

Insuffisance cardiaque

Insuffisance cardiaque Trouble de la conduction Bradycardie

Utilisation

Nifedipine : Cp10 mg 1cp 3fois/j les effets secondaires sont important du faite dune vasodilatation rapide, ce qui explique que cette forme nest plus utilise Cp LP 20 mg :1cp 2fois/j . Nicardipine : Cp 20mg 1cp 3fois/j mme remarque que pour la nifedipine 10mg Cp LP 50 mg : 1cp 2fois/j Amp 10 mg : Urgence hypertensive 8 15mg/h a la seringue lectrique pendant 30min puis 2 4 mg/h augmenter par pallier de 1mg/h chaque 15min si ncessaire jusqu' 15mg/h . Amlodipine : cp5mg et 10 mg : 1cp/j Diltiazem : Tildiem cp 60mg 1 a 2 cp 3fois/j Bitildiem cpLP 120mg1cp 2fois/j Monotildiem cpLP3001cp/j Tildiem amp pour la rduction dune tachycardie supraventriculaire: 0,25mg /kg en iv lente (3min) puis 0,1mg/kg/h a la seringue lectrique. Verapamil : Isoptine cp 40mg et cp 120mg1cp 3fois/j Isoptine cpLP 240mg 1cp/j Isoptine amp 5mg pour la rduction des tachycardie supraventriculaire : une amp en iv lente de 3min a renouveler si ncessaire

Vasodilatateurs directs

Ont pour effet quasi exclusif une relaxation du muscle lisse vasculaire artriolaire Les autres effets sont pour lessentiel des adaptations secondaires la vasodilatation , avec des rponses homostatiques cardiaque (tachycardie, augmentation de la contractilit et du dbit cardiaque par stimulation adrnergique) et rnales (rtention hydrsode). Ceci pour effet de limiter leur usage au cadre dune triple association diurtique, btabloquants et vasodilatateurs. Cette consquence pratique est lobstacle principal la diffusion de leur emploi. Hydralazine (Aprsoline) et dihydralazine (Npressol) ne sont plus utiliss. Minoxidil (Lonoten) : Son emploi est rserv aux hypertensions rfractaires, en cas dchec des polythrapies habituelles. Ce traitement doit tre initi en milieu hospitalier. Il ne peut tre prescrit chez linsuffisant coronarien quaprs un blocage efficace des btarcepteurs et sous rserve dune surveillance lectrocardiographie troite. Lassociation un diurtique est galement obligatoire en raison des risques de rtention hydrosode et dpanchement pricardique qui doivent tre priodiquement recherchs. Il est employ sans restriction dans linsuffisance rnale, avec cependant un risque major de pricardite. Lutilisation est egalement limite chez la femme cause de lhirsutisme induit par cette molcule. La posologie initiale est de 10 mg/j en deux prises. Elle est augmente par paliers de 3 jours en fonction des rsultats obtenus, sans dpasser 60 mg/j. Lapparition des nouvelles classes thrapeutiques a considrablement rduit ses indications.

Les alphas bloquants

Prazosine (Minipress, Alpress)

La prazosine est un alpha-1-bloquant remarquablement slectif qui antagonise la noradrnaline par comptition au niveau de ses rcepteurs alpha-1-postsynaptiques priphriques. Les effets secondaires sont rares, lexception de symptmes qui tmoignent dune hypotension. Ces symptmes surviennent surtout la premire prise de prazosine mais restent frquents au cours du traitement chronique. Le phnomne de premire dose survient dans les 90 minutes qui suivent la premire prise et sa frquence est dose-dpendante et augmente par la dpltion sode. En dehors de ces manifestations orthostatiques, la prazosine nentrane que rarement une tachycardie ; en revanche, son emploi long terme est associ une rtention sode qui pourrait nuire au maintien de leffet antihypertenseur. Minipress, cp 1 et 5mg doses progressives en trois prises/j Alpress cpLP 2,5 ou 5 mg) 1cp/j

Urapidil (Eupressyl, Mdiatensyl)

Comme la prazosine, lurapidil abaisse la PA par blocage des rcepteurs alpha-1postsynaptiques, Les effets indsirables sont peu frquents et en gnral transitoires :(vertiges, nauses, cphales, plus rarement asthnie, gastralgie, hypotension orthostatique. De trs rares ractions cutanes allergiques) . Les indications et associations conseilles sont proches de celles de la prazosine. Lexistence dune forme intraveineuse (Eupressyl) a permis dtendre lindication de lurapidil au cours de lurgence hypertensive. Leffet hypotenseur de la forme parentrale apparat en 15 minutes mais persiste durant 4 6 heures, sans effet tachycardisant.

Antihypertenseurs centraux

Ils inhibent le systme nerveux sympathique au niveau central. Il sagit principalement de lalphamthyldopa (Aldomet), de la clonidine (Catapressan), de la guanfacine (Estulic) de la rilmenidine (Hyprium), du guanoxabenz (Benzerialt) et de la moxonidine (Physiotens). Limportance des effets secondaires de cette classe thrapeutique, notamment lhypotension orthostatique chez le sujet g, labsence deffet cardio- ou nphroprotecteur dmontr et le choix thrapeutique offert par les autres classes thrapeutiques en ont limit les indications. Alphamthyldopa (Aldomet)

Elle est de plus en plus rarement utilis dans le traitement de lHTA. Cependant, il continue tre employ dans le traitement de lhypertension gravidique. Cest un analogue structural de la L-dopa qui interfre avec les mcanismes de synthse, de stockage et de libration de la noradrnaline. Cette interaction se situe deux niveaux : - au niveau priphrique, lalphamthyldopa apparat comme un substrat comptitif de la dopadcarboxylase et se comporte comme un faux neurotransmetteur, ce qui provoque une diminution du tonus sympathique ; - au niveau central, lalphamthyldopa est transform en alphamthylnoradrnaline qui va stimuler les rcepteurs alpha-2 centraux, ce qui provoque la chute du tonus sympathique. Les effets secondaires : certains sont lis la diminution du tonus sympathique : hypotension orthostatique, troubles sexuels, ulcres gastroduodnaux. Dautres sont en rapport avec laction sur le systme nerveux central : sdation, vertiges, dpression. On signale enfin des accidents allergiques : raction fbrile, positivation du test de Coombs (3 12 mois aprs le dbut du traitement), anmie hmolytique (0,1 0,2 % des sujets traits), thrombopnie, leucopnie, syndrome lupique, atteinte hpatique (2,8 %), La posologie usuelle oscille entre 750 et 1 500 mg/j en deux ou trois prises. Il est habituel de dbuter le traitement par une dose de 250 mg trois fois par jour.

La clonidine (catapressan) Par voie orale la dose moyenne oscille entre 0,2 et 0,8 mg/j en deux ou trois prises. Linjection intraveineuse provoque une HTA fugace, suivie dune chute prolonge de la PA systolique et diastolique. Dans les pousses hypertensives, la voie intramusculaire a une action de lordre de 30 minutes, avec un risque de rebond hypertensif, mais galement un risque dlvation pressive paradoxale. Ce mdicament nest donc plus conseill dans cette indication par voie parentrale. Les effets secondaires les plus frquents sont la somnolence (50 %) et la scheresse de la bouche (48 %). Leffet sdatif tend disparatre aprs quelques semaines de traitement. Lhypotension orthostatique survient dans 4 % des cas et limpuissance sexuelle galement dans 4 %. Larrt brutal de la clonidine peut dterminer un effet rebond marqu par une pousse hypertensive, une tachycardie. Un traitement par clonidine doit donc toujours tre arrt trs progressivement et sous stricte surveillance. La moxonidine (Physiotens) Elle a une rsorption digestive de 90 %, est faiblement mtabolise et limine principalement par voie urinaire, do un risque daccumulation en cas dinsuffisance rnale. Elle est contre-indique galement au cours des tats dpressifs graves

Antihypertenseurs centraux

Les vasodilatateurs mixtes

Les inhibiteurs de lenzyme de conversion (IEC)

Les antagonistes des rcepteurs de langiotensine 2 (ARA2)

Les IEC

Ce sont des inhibiteurs comptitif de lenzyme de conversion qui est une mtalloprotase, enzyme cl dans le systme rnineangiotensine-aldosterone et qui transforme langiotensine I en angiotensine II a action vasoconstrictrice et trophique. Cest galement un enzyme cl pour le systme des bradykinines vasodilatatrices quil transforme en kinines inactives. Linhibition de cet enzyme diminue la concentration dangiotensine II et augmente la concentration des bradykinines do laction vasodilatatrice.

Pharmacocintique

- Activation hpatique. - Dlai daction : <1h pour le captopril, 2 6h pour les autres. - Demi vie : 12h pour les autres. - Elimination rnale sauf pour le fosinopril limination hpatique.

Indications
- HTA : Baisse des chiffres tensionnels par baisse des rsistance vasculaires sans phnomne de tachyphylaxie. - Insuffisance cardiaque chronique : Lutte contre lactivation excessive du systme renine angiotensine. - Post infarctus : Diminution du remodelage ngatif. - Nphropathie diabtique - Prvention cardiovasculaire : chez les patients aux multiples facteurs de risque

Effets secondaires
-

Diminution de la pression de perfusion rnale et altration de sa fonction en cas de stnose bilatrale des artres rnales.

Collapsus vasculaire : hypotension svre a la premire dose surtout si le systme renine angiotensine est hyper stimul (insuffisance cardiaque, diurtiques,) prcaution (premire dose test a 6,25mg de Captopril avec prise de la PA dans les 15min qui suivent, si la pression artrielle na pas chute de plus de 20mmhg de systolique ou 10mmhg de diastolique, les IEC peuvent tre prescrit a des doses suprieures.
Hyperkalimie (rare). Toux par irritation des fibres C du nerf vague par la bradykinine.

Oedme angioneurotique : rare mais grave, parfois asphyxie.

Teratognicit. Autres effets secondaires du captopril (neutropnie, syndrome nephrotique, raction cutane)

Molcules

Captopril cp 25 et 50mg : 1cp 3fois/j dans lHTA la dose efficace est de 75mg alors que dans linsuffisance cardiaque ou le post infarctus elle est de 100 a 150mg/j. Enalapril cp 5 et 20mg : la dose efficace tant de 20mg/j prise unique. Ramipril cp 1,25 a 10mg : la dose efficace est de 5mg pour lHTA et de 10mg pour les autres indications, en prise unique ou en deux prises quotidiennes. Autres molcules (quinapril, lisinopril, bnazepril, trandolapril, fosinopril)

Les ARA 2

Ce sont des inhibiteurs comptitifs des rcepteurs AT1 de langiotensine II. Leur activation est hpatique et leur limination lente rnale et hpatique Leurs indications sont superposables celles des IEC. De mme, leurs effets secondaires sont les mmes que pour les IEC mais la toux et loedme angioneurotique sont exceptionnels. En cas de toux avec les IEC, les ARAII sont utiliss comme alternative, mais en cas doedme angioneurotique, la possibilit de raction croise et la gravit de cette effet secondaire ne nous permettent pas lessai des ARAII comme alternative.

Losartan (Cozaar) : Comprims 50 et 100 mg. Valsartan (Tareg ): Comprims 80 et 160 mg. Candsartan (Atacand ) : Comprims 4 / 8 /16 mg. Irbsartan (Aprovel ) : Comprims 150 et 300mg. Telmisartan (Micardis) : Comprims 20 / 40 / 80 mg.