Le Cycle Cellulaire

Le
cycle cellulaire
I- Définition
Notion de cellules souche
II- Les différentes phases
PLAN
• I- DEFINITION
• II- DESCRIPTION: Les différentes phases
• III- CONTRÔLE DU CYCLE
IV - OBJECTIFS
LE CYCLE CELLULAIRE
• Processus bien ordonné durant lequel une
cellule se divise en deux cellules filles
identiques. Exemple du zygote à la 30ème heure;
à la 40ème heure ….
• Exemple de la peau humaine et de ses dérivés
(phanères).
Rappels sur la mitose
• Notion de cycle cellulaire
G2 M
G1 S
G1
5h/30 à 40% 7h/30-50% 3h/10-20%1h/5-10%

LE CYCLE CELLULAIRE
• La phase G1 : Durée variable; la quantité
d’ADN reste stable.
• La phase S : On passe de 2C à 4C. La quantité
d’ADN double.
• La phase G2 : La quantité d’ADN est double et
les synthèses se poursuivent.
• La mitose :
• Remarques : Certaine cellules reste en Go
La phase G1
• Sa durée est très variable et peut passer d’une heure à
plusieurs jours voire des mois. Plus cette durée
augmente, plus la cellule s’approche de G0. La quantité
d’ADN est caractéristique et est de 2n. Chaque
chromosome est formé d’une molécule d’ADN. Il y a
synthèse protéique sans réplication d’ADN. Synthèse de
cyclines favorables au passage de G1 vers S.
• Rq : La p53cdc2 s’oppose au passage de G1 vers S. C’est
une « cycline dependent kinase » ou cdk.
• D’autres cyclnes (A, B…) favorisent le passage vers S qui
est une phase de synthèse.
La Phase G1 (Suite et fin)
• Durant G1, ce sont les cyclines (CLN) D1, D2, et D3 qui
s’associent avec CDK4 ou CDK6 et forment des complexes
capables de phosphoryler d’autres complexes binaires
comme RB1/E2F. Dans ce cas précis, la phosphorylation
libère E2F qui entre dans le noyau et stimule l’expression de
nombreux gènes codant des protéines qui contrôlent la
synthèse de l’ADN. Certaines protéines inhibent les CDK. IL
y a une correspondance remarquable entre protéines
inhibitrices et CDK : p15 = INK4B, p16 = INK4A, p18 = INK4C,
p21 = WAF1 (Wild type p53 activating fragment). Les CLN
peuvent également s’associer avec PCNA (antigène
nucléaire de prolifération) avant de rencontrer CDK4,6 pour
former un complexe ternaire : CLN/PCNA/CDK4,6 capable
de phosphoryler par exemple RB1/E2F.
LA phase S
• C’est une phase de synthèse avec réplication (Voir les
mécanismes de la réplication). La synthèse protéique se
poursuit avec production de cyclines A, B, C, D1, D2….. Il y a
en même temps autoréplication des centrioles.
L’association des cyclines synthétisées avec Cdk2
(CLN/CDK2) qui est phosphorylé par un autre complexe
(CLNH/CDK7) et modifié par une phosphatase (CDC25A)
avant de favoriser le passage G1-S en libérant E2F du
complexe RB1/E2F. Il se forme alors un complexe
Cycline/Cdk2 ou SPF (S.. promoting factor). La protéine p53
par contre s’oppose au passage G1-S. Les protéines
inhibitrices bloquent l’activité CLNA/CDK2. Le complexe
CLNB/CDK1 facilite l’entrée en mitose.
La phase G2
• C’est une phase qui prépare la mitose. Les
synthèses se poursuivent avec production en
particulier de la cyline B chez les Eucaryotes et
A chez les Procaryotes. Les protéines de
condensation nucléaire et des ARN sont
fabriqués. Le déclenchement de la phase M
est réalisé par la formation d’un complexe
MPF = Cycline/p34cdc2. La MPF active la
phosphatase responsable de sa
déphosphorylation et devient active.
La phase M= Mitose
• C’est la phase de division. Chaque cellule
donne naissance à deux cellules filles avec une
égale répartition des contenus cellulaires. Les
cellules filles suivent différentes voies. Elles
peuvent ainsi entrer à nouveau dans un autre
cycle cellulaire; elles peuvent aussi devenir
mature fonctionner et mourir par apoptose;
elles peuvent se différencier et rester en G0.
Le contrôle du cycle cellulaire
• Les facteurs internes : Les facteurs de
transcription et les facteurs de croissance.
Certains favorisent alors que d’autres inhibent
le cycle cellulaire.
• Les facteurs externes : Ces facteurs peuvent
être utilisés dans la lutte contre le cancer. On
peut bloquer les phases G1, S et M ou
simplement tuer les cellules.
Contrôle du cycle (suite)
• Facteurs de croissances : EGF = epidermal growth
factor
• PDGF= platelet-derived growth factor : stimule la
prolifération des cellule d’origine
mésenchymateuse
• Mitogènes divers : TGF-beta = cytokine
• Facteurs inhibiteurs : interféron beta; ihibition
par action sur l’ADN = antibiotique et
antimétabolites
• Les bloquants (cyclophosphamide-G1);
arabinoside – S; colchicine-M et les cytolytiques
(corticoïdes,L-asparaginase)
La différenciation
Définition
Les Différents facteurs de
différenciation
La différenciation
• C’est le processus par lequel une cellule
donnée d’un embryon devient soit une cellule
de l’épiderme, soit un neurone…. Pour une
cellule engagée dans un processus de
différenciation, on peut retenir trois niveaux :
• 1- Une prédisposition
• 2- Une spécification labile
• 3- Une différenciation
Notion de cellules souches
• Cellule totipotente (indifférenciées) :La cellule oeuf est capable de donner naissance à une
organisme entier (elle est dite totipotente)Au fur et à mesure de la croissance de l'embryon, les
cellules s'engagent dans un processus de différenciation qui les pousse à se spécialiser
progressivement et à perdre leur maléabilité.
• Cellules pluripotente (indifférenciées):A partir de 5 jours, l'embryon a perdu sa capacité
d'engendrer un autre individu. Une centaine de cellules prolifèrent. Elles peuvent tout de même se
multiplier à volonté et donner tout type cellulaire.(Stade blastocyste)
• Cellules multipotentes (différenciées) :Au fil de leur évolution, les cellules pluripotentes perdent
cette capacité à engendrer tout type de tissu ; elles sont alors multipotentes. Elles sont spécialisées
dans un genre cellulaire (endo, meso ou ectoderme ou cellules germinales). Ectoderme = peau ,
système nerveux , etc.Mésoderme= sang , squelette, reins , etc.Endoderme= appareils digestif,
respiratoire,cellules thyroïdiennes, pancréatiques etc.cellules germinales= ovules, spermatozoïdes
• Cellules unipotentes (différenciées): Leur destin est scellé. Elles ne peuvent plus donner qu'un
type de cellule.Ex: pour les cellules multipotentes endoderme = elles donneront des cellules du
poumon(alvéoles), cellules thyroïdiennes, cellules pancréatiquespour les cellules multipotentes
mésoderme = elles donneront des cellules musculaires intestinales, globules rouges, cellules
tubulaires du rein, cellules musculaires squelettiques, cellules musculaires cardiaques.pour les
cellules multipotentes ectoderme = elles donneront des cellules pigmentaires, des cellules
nerveuses, ou des cellules épidermiques
• Cellules spécialisées : Ces cellules sont différenciées, totalement fonctionnelles, elles ont
désormais atteint leur maturité.
Différenciation (suite1)
• 1- La Prédisposition :
• L’environnement interne et externe détermine des facteurs qui prédisposent la
cellule à s’engager vers une destinée plutôt qu’une autre. Ainsi, il a été prouvé
qu’une cellule dénutrie en phase S et au début de G2 peut changer de destinée. En
effet chez une telle cellule, la dénutrition entraine une augmentation de certains
sels comme le calcium qui agit pour modifier la trajectoire. L’environnement est
déterminant même pendant la phase de prolifération cellulaire.
• 2- La spécification : Certains gènes sont inhibés par les facteurs internes et
externes tandis que d’autres gènes voient leur expression stimulée. On peut
distinguer deux cas : La spécification peut être déterminée par le cytoplasme
cellulaire. C’est ainsi que le cytoplasme ovocytaire permet déjà de déterminer les
futurs axes antéro-postérieur et dorso-ventral du futur embryon par les gènes
bicoïd et nanos. On parle alors de spécification syncytiale. Mais la spécification
peut aussi être déterminée par les différentes interactions entre les différentes
cellules. Par exemple chaque blastomère agit sur son voisin. Chaque cellule peut
ainsi proliférer mais reste limiter par ses voisines. La spécification est alors
conditionnée par les autres cellules. Dans les deux cas la spécification aboutit à
des cellules précurseurs. Au stade spécification, les événements sont encore
réversibles.
Différenciation (suite2)
• 3 – La différenciation : C’est la détermination irréversible qui met
en jeu de nombreux facteurs agissant en synergie sur les cellules
précurseurs. La différenciation cellulaire aboutît à la différenciation
tissulaire qui passe par l’organogenèse pour se terminer par la
formation d’un organisme. C’est au niveau moléculaire qu’il faut se
situer pour mieux saisir les mécanismes mis en jeu pour que la
différenciation se déroule bien. Les modifications qui interviennent,
dépendent de l’action de facteurs de transcription sur des gènes
(promoteur ou/et amplificateur). Tous les 30 OOO gènes ne sont
pas impliqués en même temps. Des gènes impliqués dans le
développement ont été clairement identifiés (voir gènes du
développement). Sous l’action de facteurs, ces gènes fonctionnent
en cascade. Ce sont les mêmes facteurs intervenant dans la
prolifération qui sont impliqués dans la différenciation en
combinaison avec de nouveaux facteurs. Différents facteurs
agissant sur les gènes sont représentés ci-dessous.
Morphogenèse et Différenciation
• Mouvements morphogénétiques et
d’adhérence cellulaire
• Induction pendant la gastrulation
• Différenciation
Les facteurs de la différenciation
(Classés en familles ou groupes)
• Les fact. de transcription • Les fact. d’induction
• Hox, LIM, Pax3..Pax6, Protéines à • TGF β = transforming Growth
doigt de zinc (WT-1 du rein, Factor, BMP = Bone
Krox20 dans le cerveau..), Morphogenetic Protein, FGF =
Récepteurs nucléaires (Stéroïdes, Fibroblast growth Factor, MAP =
hormones thyroïdiennes, acide mitogen activated protein, EGF =
rétinoïque), BHLH (E12, E47, Epidermal Growth Factor α, β;
facteur Myo, protéine pair-rule Famille Hedgehog, Famille Wnt,
hairy), Prot. à hélice ailée (Fox, Famille LIF = leukemia inhibitory
HNF3β), fact. À boîte T (VegT= factor, La famille de l’insuline, Les
déterminant endodermique, neurotrophines (NGF = Nerve
Tbx4, Tbx5 = fact. D’identité des Growth Factor, nétrines,
membres), fact. de groupe de sémaphorines), Les ephrines
haute mobilité HMG (SRY = fact. (Eph).
de détermination du sexe, et les • Les fact. d’adhérence
fact. TCF régulés par la voie Wnt) • Immunoglobulines, Intégrines et
Situation des gènes sur les chromosomes: Notion de
repérage génétique
Dédifférenciation
• La régénération :
L’apoptose ou mort cellulaire
programmée
Définition
Les mécanismes de l’apoptose
La mort cellulaire programmée
• Les caspases (procaspases) : Qui sont des enzymes qui entraînent la

mort cellulaire ( Enzymes de conversion de l’Interleukine1β,
protéases de la famille des ICE), sont activés par des signaux. Dans
l’apoptose, les cellules s’émiettent en gardant leur contenu dans
des vésicules apoptotiques qui seront phagocytées par les
macrophages. Dans bien des cas, il s’agit d’une élimination
sélective. Les cellules dont le patrimoine génétique est détruit, sont
éliminées. Dans l’organogenèse, certaines cellules seront également
éliminées pour parfaire les formes. Mais lorsque des altérations
touchent le génome et augment les protéines qui bloquent
l’apoptose (Bcl2), les cellules potentiellement cancereuses
augmentent. La protéine p53 favorise l’apoptose en bloquant
l’action de Bcl2.
• Conclusion : Il y a équilibre entre prolifération, différenciation et
apoptose.
Les mécanismes
• La protéine Bcl-2 est capable d'inhiber l'apoptose. Localisée dans la
membrane mitochondriale, elle empêche l'homodimérisation de
Bax, de Bak et de certaines autres protiénes pro-apoptotiques
multi-domaines de la même famille. L'homodimère de Bax se fixe à
la membrane externe mitochondriale. Cette fixation entraîne une
perforation de la membrane mitochondriale et un relargage de
cytochrome c dans le cytosol. Ceci entraîne une modification du
potentiel membranaire mitochondrial ainsi qu'une perturbation de
la chaîne respiratoire, mais ce n'est pas la cause de l'apoptose. En
fait, c’est la présence de cytochrome c dans le cytosol qui cause
cette dernière. Effectivement, en se liant à Apaf-1, le cytochrome c
crée un complexe nommé apoptosome. C’est ce complexe qui
permet l’assemblage de même que l’activation de la pro-caspase-9
en caspase-9. Il s'ensuit l'hydrolyse de l'ADN et la protéolyse de
nombreuses protéines (dont la caspase-3). C’est de cette façon que
la chaîne des caspases est activée et entraîne la mort cellulaire.
(suite)
• Bcl-2 peut être inhibée par une protéine comme Bad.
Bad est une protéine de la famille des Bcl-2 de type
BH3 seulement, ce qui signifie qu'elle ne possède
qu'un seul domaine d'homologie avec les autres
protéines de cette famille, en l'occurrence, le domaine
BH3. En conditions pro-apoptotiques, elle forme un
lien avec Bcl-2 et l'empêche de se lier aux protéines
pro-apoptotiques multi-domaines telles Bax et Bak.
Dans ces conditions, Bcl-2 n'empêche plus
l'homodimérisation de Bax ou de Bak. Ces dernières
peuvent donc s'homodimériser pour former des pores.
Le cytochrome C peut donc sortir de la mitochondrie et
activer l'apoptose.
(suite2)
• De plus, selon la voie qui active la cellule vers la mort
cellulaire programmée, il est possible que l’inhibition
par Bcl-2 soit contournée. Ainsi, si l’apoptose est
activée par liaison du ligand de Fas avec son récepteur,
il se produit une accumulation de caspase-3 dans le
cytosol. Dans ces conditions, la caspase-3 est capable
de cliver Bcl-2 dans sa boucle de l’extrémité NH2. Ce
clivage se produit juste après l’acide aspartique en
position 34 dans la séquence suivante ; Asp31-Ala32-
Gly33-Asp34. Ce clivage a pour effet, non seulement
d’altérer les fonctions anti-apoptotiques de Bcl-2, mais
aussi de lui conférer un pouvoir pro-apoptotique.

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