LES COMPRIMES

I- Définition

Préparations solides, contenant une unité de prise d’une ou plusieurs substances actives,
obtenus en agglomérant par compression un volume constant de particules ou par un
autre procédé de fabrication approprié tel que l’extrusion, le moulage ou la
cryodessiccation. (Lyoc)

Destinés à la voie orale,

- certains sont avalés ou croqués,
- d’autres sont dissous ou désagrégés dans de l’eau avant leur administration,
- certains enfin doivent séjourner dans la bouche pour y libérer la substance
active.

Même appellation pour des comprimés destinés à d’autres voies (ex : comprimés
vaginaux…), d’autres peuvent être introduits sous la peau (comprimés d’implantation) et
d’autres sont adaptés à la préparation de solutions (ex : injectables).

Propriétés peuvent être exigées en fonction de la voie d’administration.

II- Types de comprimés

 Comprimés non enrobés : comprimés à couche unique ou multiple, disposées

parallèlement ou concentriquement, résultant d’une compression unique ou
successive.

 Comprimés enrobés : comprimés recouverts d’une ou plusieurs couches de

substances diverses.
- Si enrobage est constitué d’un film polymère très mince : comprimés pelliculés

 Comprimés spéciaux à libération non conventionnelle :

- comprimés effervescents
- comprimés solubles
- comprimés dispersibles
- comprimés orodispersibles
- comprimés à utiliser dans la cavité buccale
- lyophilisats oraux
- comprimés à libération modifiée

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 - comprimés gastro-résistants : à libération retardée
à libération accélérée
à libération prolongée
- comprimés à libération modifiée

Formes à libération modifiée :

 libération retardée = différée

__ Libération conventionnelle
- - - Libération retardée (ou différée)

Temps
Concerne :

 Comprimés gastro-résistants : comprimés destinés à résister aux sucs gastriques

et à libérer au niveau intestinal ; préparés à partir de particules déjà recouvertes
d’un enrobage gastrorésistant ou en recouvrant le comprimé d’une enveloppe
gastrorésistante

 libération accélérée :

__ Libération conventionnelle
- - - Libération accélérée

Temps

Concerne :
 Comprimés effervescents : comprimés non enrobés, comprenant des principes
actifs et des carbonates ou bicarbonates qui réagissent en présence d’eau en
libérant du CO2 – destinés à être dissous ou dispersés dans de l’eau avant
administration.

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  Comprimés solubles : comprimés non enrobés ou pelliculés destinés à être dissous
dans de l’eau avant administration

 Comprimés dispersibles : comprimés non enrobés ou pelliculés destinés à être

dispersés dans de l’eau avant administration en donnant une dispersion homogène
(finesse dispersion < 710 μm)

 Comprimés orodispersibles : comprimés non enrobés destinés à être placés dans la

bouche où ils se dispersent rapidement avant d’être avalés (rmq : l’absorption n’est
pas sublinguale mais gastro-intestinale)

 Lyophilisats oraux : préparations solides destinées à être placées dans la bouche,

soit à être dispersée (ou dissoutes) dans de l’eau avant administration
– doivent être dissous ou dispersés dans de l’eau avant administration ou en présence de
salive

 Biodisponibilité accélérée comparable à celle des formes liquides

 Comprimés à utiliser dans la cavité buccale :

- soit libération lente et action locale : pastilles et pâtes à sucer
- soit assure libération et absorption du PA dans une partie définie de la cavité
buccale :
 comprimés sublinguaux : absorption accélérée, pas 1er passage hépatique, très
rapidement dans le sang (rmq : absorption sublinguale et non gastro-intestinale ; voie de
thérapie d’urgence)

 libération prolongée :

__ Libération conventionnelle
- - - Libération prolongée

Temps

Concerne :

 Comprimés à libération modifiée : comprimés enrobés ou non visant à modifier la

vitesse, le lieu ou le moment de la libération du ou des PA

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 III- Avantages et inconvénients de la forme comprimée

Avantage :
- emploi facile
- dosage précis par unité de prise
- milieu sec et condensé : favorise une bonne conservation
- forme intéressante pour les PA peu solubles
- fabrication industrielle à grande échelle (prix de revient peu élevé)
- PA à saveur désagréable moins perceptible que sous forme liquide et masquage
total possible par enrobage
- Comprimés à couches multiples : résoudre problème d’incompatibilité et de
libération modifiée

Inconvénients :
- forme concentrée – délitement rapide à assurer
- mise au point de la formulation peut être délicate
- nom adaptée pour les PA liquide ou déliquescent (sauf si quantité réduite)

IV- Fabrication des comprimés

Principe simple, réalisation complexe

Peu de PA se compriment directement :

- importance de la forme cristalline
- importance de la taille des cristaux

 Majorité des PA nécessitent la présence d’adjuvants de compression ou granulation

1. Adjuvants de compression

Formuler, c’est répondre à un certain nombre d’impératifs :

Impératifs de fabrication impératifs thérapeutiques

Ecoulement / déformation / cohésion désagrégation / dissolution

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Catégories d’adjuvants :
 Adjuvants classiques

 Les Diluants :
Rôle de remplissage, dilution du PA, poudres inertes qui donnent de la masse (obtention
d’un comprimé de taille convenable)

Choix selon le type de comprimés à développer : basé sur leurs propriétés secondaires
telles que la solubilité, hydrophilie, taille des particules, compatibilité

Natures diverses :
- sucres (lactose, saccharose, sorbitol…)
- polysaccharides (cellulose et dérivés…)
- sels de calcium (phosphate, carbonate…)

 Les Liants ou agglutinants :

Leur rôle est de lier les particules entre elles, donnent de la cohésion et leur présence
permet de réduire la force de compression.

Sont utilisés :
- soit à l’état sec : sucre, gomme végétales, cellulose et dérivés, PVP :
Polyvinylpyrrolidone
- soit en solution aqueuse ou alcoolique lors de la granulation (le plus souvent :
améliore leur répartition)

Ce sont des excipients hydrophiles qui donnent des solutions visqueuses

 Les Lubrifiants :
Adjuvant indispensable (en concentration faible : 0,5 à 2% (limite les effets néfastes de
leur emploi))

Amélioration de la fluidité des grains

Diminution de l’adhérence du grain aux poinçons et à la matrice
Réduction des frictions entre particules

Inconvénient : substances hydrophobes qui réduisent la cohésion des comprimés et leur

mouillabilité

Le plus classique : le stéarate de magnésium

 Les Agents d’écoulement ou glissants :

Leur rôle est de faciliter l’écoulement.

Dérivés de la silice colloïdale (tixosil…) dans des proportions de 0,1 % environ

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  Adjuvants modifiant la libération

Les désintégrations ou délitants : accélèrent la désagrégation du comprimé donc la

dispersion du PA dans les sucs digestifs
Désintégrants conventionnels, ex : amidon
Superdésintégrants : dérivés amylacé, cellulosique ou de PVP réticulés

Ce sont des produits :

- De solubilité différente de celle du PA (hydrosoluble si PA peu soluble dans eau)
choisi parmi les diluant
- Gonflant dans eau (favorise écartement des grains) ; 5 à 10% exemple : amidon

- Désintégrant capable de réagir chimiquement au contact de l’eau = couple

effervescent (carbonate alcalin et ac organique solides (dégagement gazeux))

Les adjuvants qui prolongent la libération

Par enrobage ou formation de matrices à libération prolongée : dérivés acryliques,
cellulosique, excipients hydrophile lipidique
Les adjuvants qui retardent la libération
Permette l’obtention de forme gastrorésistante ou entérosolubles : dérivés acryliques,
cellulosiques sensibles à une différence de pH ou excipients sensibles à certains
enzymes ou émulsionnables

 Autre adjuvants

Agent mouillants : des Tensioactifs

substance tampons : protégé le PA de variations possibles de pH (lyophilisats)
colorants, aromatisants…

2. Modes de compression

- Après granulation humide ou granulation sèche

- Technique de compression directe
 Compression sans faire appel à des opérations intermédiaires de transformation
physique des poudres

 Avantages compression directe

- Nombre limités d’étapes
- Désagrégation général plus rapide

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 Inconvénients compression directe
- Risques de ségrégation pendant le procédé
- Excipients : cout élevé
- Moins répétable

3. Types de machine à comprimés à comprimer

- Machines à comprimer alternatives

- Machines à comprimer rotatives

a) Les principales pièces

- matrices et porte matrice

matrice : lieu de formation du comprimé, pièce percée d’un trou vertical (modèle le plus
simple : un trou cylindrique)
- jeux de poinçons mobiles
poinçons mobiles : poinçon(s) supérieur et inf.
- trémie et sabot : assurent l’alimentation de la chambre de compression et
évacuation du comprimés
trémie = réservoir en forme d’entonnoir (Conf : temps découlement en TP)
sabot = prolongement de la trémie

b) Description du cycle de compression

1) Machine alternative

4 phases :
1. Alimentation de la chambre de compression
cycle de la machine à cps alternative
poinçon > : position haute, < : position basse, trémie : sur la chambre de compression
2. Elimine excès de grain par arasage
poinçon > : position haute, < : position basse, trémie : mouvement latéral (se retire)
3. Compression proprement dite
poinçon > descend (compression), poinçon < immobile trémie, latérale et immobile
4. Ejection et évacuations
poinçon >remonte, poinçon < : remonte, trémie : reviens pour évacuer comprimé

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 2) Machine rotative

Machine industrielle assure rendement supérieur plus silencieuse, compression moins

brutale
Les 2 poinçons participent à la phase de compression
Rendement horaire
classique : 20 000 à 50 000 comp./h
jusqu’a 100 000 et même 1 000 000 comp./H

Cas particulier : machines rotatives pour fabrication de comprimés à couches multiples :

c) Réglages essentiels à réaliser

Volume chambre  masse des comprimés

Réglage volume chambre par ajustement position basse du poinçon inférieur
Machine en marche
régularité de remplissage dépend de 2 facteurs :- fluidité du grain
-stabilité de la densité du mélange

Trajectoire poinçons  dureté des comprimés

Pour alternative : réglage de la course du poinçon supérieur
pour rotatives : réglage de la course des deux poinçons < et >

d) Opérations annexes

 Dépoussiérage : passage des comprimés sur grille ou plaque perforée ou

aspiration

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  Conditionnement
o Tubes, flacons, verre, métal ou matière plastique
comprimés immobilisés avec ressort en matière plastique pour éviter qu’ils
s’entrechoquent
o Conditionnement unitaire : tendance actuelle (matière plastique,
aluminium)
alvéoles préformées ou non

Conditionnements sous bande à alvéoles préformées

Conditionnements sous bande à alvéoles non préformées

V- Essais des comprimés

Des contrôles à différents niveaux

1. Sur les matières premières

Contrôles identité, pureté, propriétés physiques et mécaniques des matières premières

2. En cours de fabrication

Sur les comprimés : anticiper une modification accidentelle de réglage

suivi de la masse et de la dureté
Masse doit rester dans les limites fixées au départ
Pour des fabrications de lots importants : carte de contrôle
Contrôle de l’uniformité de masse lors de la fabrication par pesées

Spi : spécification internes

VLR : valeur limite de rejet
Permet détection de déréglages

3. Sur les comprimés terminés

Contrôles effectués au labo de contrôle, sur des échantillons prélevés au hasard sur les
lots de comprimes terminés

 Contrôles macroscopiques (aspect, dimensions…)

 Uniformité des préparations unidoses :

Les exigences s’appliquent individuellement à chacune des substances actives contenues

dans le comprimé, lorsque celles-ci contiennent plusieurs

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Peut être démontrée par deux méthodes : -uniformité de teneur UT
- variation de masse VM

a) Temps de désagrégation ou de délitement

Essaie destiné à déterminer l’aptitude des comprimés à se désagréger

Essais sont adaptés aux comprimés testés.
En ce qui concerne : - le type d’appareillage
- la durée
- le milieu ou les milieux liquides de désagrégation

Comprimés non enrobés

Comprimés enrobés ou pellicules =>appareillage et conditions de réalisation communes

Panier à 3 ou 6 tubes
Bain thermostaté 37° +/- 2°C avec un disque dans chacun des tubes.

Appareillage A : pharmacopée Européenne 6ème édition

Au temps prescrit, toutes les unités doivent être désagrégées

La désagrégation n’implique pas une dissolution complète de l’unité ni même de son PA

Milieux de dissolution : -eau -HCL 0,1M tampon phosphate pH 6,8

libération Normes : < 15 min pour non enrobés
conventionnelle < 60 min pour comprimés enrobés
< 30 min pour comprimés pelliculés

Cas particulier des comprimés à enrobage gastro-résistants :

2 milieux de dissolution successifs
Normes : résister au minimum 1h dans HCl 0,1 M, en général 2 à 3h
se désagréger en moins d’1h dans tampon phosphate

Cas particulier des comprimés à libération accélérée

Comprimés effervescent : dans 200ml eau (15-25°C) temps < 5 min

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Comprimes solubles, dispersibles et orodispersibles, lyophilisats oraux :
dans eau (15-25°C) temps <3min
contrôle finesse dispersion < 710 µm (tamis)
Test insuffisant pour les comprimés à libération prolongée.

 Vitesse de dissolution

Mesure de la quantité de PA qui passe en solution en fonction du temps, dans des

conditions bien déterminées (appareillage, agitation, milieux de dissolution)

 Friabilité des comprimés non enrobés

100 rotations
Friabilité (%) = (P1 – P2) / P1
Norme < 1% de perte de masse

 Dureté ou résistance à la rupture résistance (duromètre)

Ordre de grandeur : comprimes classiques => 50 à 100 N (< 50 N, trop faible)

comprimés à sucer => 200 N
=> pas de norme officielle
Bon sens : comprimé à croquer : doit se broyer sous la dent

COMPRIMABILITE
Qualité d’une formulation : révèle la mise en relation Force/dureté

Pente permet :
De juger de la qualité des liaisons interparticulaires
De comparer différentes formulations

Plus la pente est élevée, meilleure est la force formulation

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