L'histoire débute en 1994, quand Tyson Rios & Elliot Salem, membres du 75th Ranger Regiment, ont pour mission d'assassiner un chef d'un groupe de rebelles en Somalie. Là, ils rencontreront Clyde, agent au service de la SSC (Strategy and Security Corporation), une société militaire privée des États-Unis. À la suite de la réussite de leur mission, la SSC offre aux deux hommes de rejoindre leur rangs. Voyant la fortune qu'ils pourront gagner, Rios et Salem acceptent.
Les deux hommes accompliront des missions jusqu'au 11 septembre 2001, où ils devront se rendre en Afghanistan pour assassiner un leader des Talibans. Par la suite, aux États-Unis, des rumeurs circulent sur le fait que le SSC pourrait surpasser la force de l'armée américaine. Ne prenant cette affaire pour une menace, Rios et Salem continuent à accomplir leur mission. Ce qu'ils ignorent, c'est qu'une vaste conspiration est sur le point d'éclater dans laquelle ils vont s'embarquer.
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Army of Two est un jeu basé sur l’entraide entre coéquipiers. Ainsi, les deux mercenaires Rios et Salem peuvent interagir ensemble au cours de séquences de défense dos-à-dos, ou d'opérations de coopération, où l'un s'infiltre pendant que l'autre le couvre.