METILOS EPIGENETICOS

EL METILO TIENE AFINIDAD ESPECIAL POR

LAS CITOSINAS

CUANTO MAS METILADA ESTE UNA HEBRA DE

ADN MENOR PROBABILIDAD DE
TRANSCRIBIRSE EN ARN

LA METILACION DEL ADN DEFIENDE AL

GENOMA DE LOS TRANSPOSONES YA QUE
LOS BLOQUEA
MODIFICACIONES EPIGENICAS EN EL ADN REGULAN
LA EXPRESION DE GENES
TRANSCRIPCION

PROMOTOR

X …?
PROMOTOR

Citosina de C pG desmetilada Citosina de C pG metilada

Acetilación de K : Activación de
transcripción.

Ac Ac Ac
Ac
Ac Ac
Ac Ac Ac
Ac Ac

Remodelamiento de la
cromatina
CH3 : H3 en K4 : Activación

X
CH3 : H3 en K9 ó K27 y H4 en K20.: Inhibición

HDAC
Proteína de
HMT HMT Unión al
MBD
Dinucleótido
MBD MBD
MBD CpG Metilado

Me
Me Me
Me Me
Me
Me Me Me
Me
 ANORMALIDADES EN EL PROCESO
HEPIGENETICO DE METILACION
HIPERMETILACION CROMATINA CONDENSADA Y
DEL ADN SILENCIAMIENTO DE GENES SUPRESORES
DE TUMORES
HIPOMETILACION ACTIVACION DE ONCOGENES,
DEL ADN INESTABILIDAD DE LA CROMATINA Y
ACTIVACION DE TRANSPOSONES
MUTACIONES EN
CITOSINAS EXPRESION INADECUADA DE GENES
METILADAS
DEFECTOS DE PERDIDA DE IDENTIDAD PARENTAL
IMPRONTA
 Disrupted DNA-methylation and histone-modification genes in cancer
Gene Alteration Tumour type
DNA methyltransferases
DNMT1 Overexpression Multiple types
DNMT3b Overexpression Multiple types
Methyl-CpG-binding proteins
MeCP2 Overexpression, rare mutations Multiple types
MBD1 Overexpression, rare mutations Multiple types
MBD2 Overexpression, rare mutations Multiple types
MBD3 Overexpression, rare mutations Multiple types
MBD4 Inactivating mutations in MSI+ Colon, stomach, endometrium
Histone acetyltransferases
p300 Mutations in MSI+ Colon, stomach, endometrium
CBP Mutations, translocations, deletions Colon, stomach, endometrium, lung, leukaemia
pCAF Rare mutations Colon
MOZ Translocations Haematological malignancies
MORF Translocations Haematological malignancies, leiomyomata
Histone deacetylases
HDAC1 Aberrant expression Multiple types
HDAC2 Aberrant expression, mutations in MSI+ Multiple types
Histone methyltransferases
MLL1 Translocation Haematological malignancies
MLL2 Gene amplification Glioma, pancreas
MLL3 Deletion Leukaemia
NSD1 Translocation Leukaemia
EZH2 Gene amplification, overexpression Multiple types
RIZ1 CpG-island hypermethylation Multiple types
Histone demethylase
GASC1 Gene amplification Squamous cell carcinoma

MSI+, microsatellite instable tumours.

 A catalogue of genes silenced by CpG island promoter hypermethylation in human cancer
Gene Function Location Tumour type Consequences

MLH1 DNA mismatch repair 3p21.3 Colon, endometrium,stomach Frameshift mutations

BRCA1 DNA repair, transcription 17q21 Breast, ovary Double-strand breaks?
p16INK4a Cyclin-dependent kinase inhibitor 9p21 Multiple types Entrance in cell cycle
p14ARF MDM2 Inhibitor 9p21 Colon, stomach, kidney Degradation of p53
p15INK4b Cyclin-dependent kinase inhibitor 9p21 Leukaemia Entrance into cell cycle
MGMT DNA repair of 06–alkyl-guanine 10q26 Multiple types Mutations, chemosentivity
GSTP1 Conjugation to glutathione 11q13 Prostate, breast, kidney Adduct accumulation?
P73 p53 homologue 1p36 Lymphoma Unknown
LKB1/ST1 Serine–threonine kinase 19p13.3 Colon, breast, lung Unknown
ER Oestrogen receptor 6q25.1 Breast Hormone insensitivity
PR Progesterone receptor 11q22 Breast Hormone insensitivity
AR Androgen receptor Xq11 Prostate Hormone insensitivity
PRLR Prolactin receptor 5p13–p12 Breast Hormone insensitivity
TSHR Thyroid-stimulating hormone receptor 14q31 Thyroid Hormone insensitivity
RARβ2 Retinoic acid receptor-β2 3p24 Colon, lung, head and neck Vitamin insensitivity?
CRBP1 Retinol-binding protein 3q21–q22 Colon, stomach, lymphoma Vitamin insensitivity?
RASSF1A Ras effector homologue 3p21.3 Multiple types Unknown
NORE1A Ras effector homologue 1q32 Lung Unknown
VHL Ubiquitin ligase component 3p25 Kidney, haemangioblastoma Loss of hypoxic response?
Rb Cell-cycle inhibitor 13q14 Retinoblastoma Entrance into cell cycle
THBS1 Thrombospondin-1, Anti-angiogenic 15q15 Glioma Neovascularization
CDH1 E cadherin, cell adhesion 16q22.1 Breast, stomach, Leukaemia Dissemination
CDH13 H cadherin, cell adhesion 16q24 Breast, lung Dissemination?
FAT Cadherin, tumour suppressor 4q34–35 Colon Dissemination?
HIC1 Transcription factor 17p13.3 Multiple types Unknown
APC Inhibitor of β-catenin 5q21 Aerodigestive tract Activation β-catenin route
WIF1 Wnt inhibitory factor 12q14.3 Colon, lung Activation Wnt signalling
COX2 Cyclooxygenase-2 1q25 Colon, stomach Anti-inflammatory resistance?
Lamin A/C Nuclear intermediate filament 1q21.2 Lymphoma, leukaemia Unknown
WRN DNA repair 8p12–p11.2 Colon, stomach, sarcoma DNA breakage, chemosensitivity
 PATRONES DE METILACION DEL ADN ALTERADOS EN LA TUMORIGENESIS

CELULA NORMAL
X

E1 E2 E3 E1 E2

Gen supresor de tumor con islas CpG en su promotor Locus con regiones regulatorias 5’ metiladas Secuencias repetidas
Conformación «abierta» de la cromatina (genes específicos de línea germinal) (Elementos transponiles)

CELULA CANCEROSA
X

E1 E2 E3 E1 E2

Hipermetilación de Islas CpG Hipometilación del ADN

Conformación «cerrada» de la cromatina Conformación de la cromatina «abierta o relajada»

Entrada en el ciclo celular Fragilidad del genoma

Abolición de la apoptosis Expresión inapropiada de tipo de células
Reparación defectuosa del ADN
Pérdida de impresión y sobredesarrollo
Pérdida de adherencia celular
Activación de secuencias
Angiogénesis
endoparásitas

TUMORIGENESIS
 MARCADORES DE TUMOR ÚTILES EN CLÍNICA
MARCADOR TUMORAL CANCER RELACIONADO
Antigeno Carcinoembriogénico (ACE) Cáncer colorrectal, pulmón, mama, páncreas.

Alfafetoproteina (AFP) Ovario, Hígado, célula germinal

Gonadotropina Coriónica Humana (hCG). Ovario, Trofoblasto, célula germinal.

Calcitonina (CT) y Tiroglobulina Tiroides (carcinoma medular)

Fosfatasa Acida prostática (PAP) Próstata

Antígeno Prostático Específico (APS) Próstata, hipertrofia benigna de próstata.

Marcador CA 12-2 Tumores ováricos epiteliales, trompas de Falopio.

Antígeno a carcinoma de células escamosas Pulmon, vejiga, vulva,cabeza y cuello, cérvix y

útero.
Antígeno tumoral de vejiga Vejiga
Cadenas ligeras Kappa / Lambda Linfoma No Hodgkin
Melanina en orina Melanoma
Polipéptido Intestinal Vasoactivo y polipéptido Páncreas
pancreático
Proteína de Bence-Jones Mieloma múltiple
Serotonina en orina de 24 horas Síndrome carcinoide
Deshidrogenasa Láctica Mama, testículos, algunos tipos de leucemias

Marcador CA 72-4 Cáncer gástrico

 KINASA ONCOGENICA ACTIVA
Proteina que actua como
sustrato Señal para la
proliferación y
supervivencia de
P la célula
Fosfato
LEUCEMIA
ATP activador

Kinasa oncogécica ADP

Kinasa oncogénica bloqueada por Gleevec

Proteina que actua como
sustrato Falta se señal

No se dearrolla
Gleevec
leucemia

Kinasa oncogécica
 Células Stem Células diferenciadas
Células musculares
neuronas
Células hépáticas

Diferenciación

Reprogramación
(transformación. ?)

ON
CBP/p300 HDAC
OFF

LSD1 MLL JMJD2C JMJD1A

G9a
HP1 SUV39H1
PRC2 SETDB1

KDM2B UTX

Factores de ON
Transcripción DNMTs OFF

H3K9me3 H3K36me3 H3K27me3 H3K4me1,2,3 H3K27ac Cromatina accesible

El Desarrollo especifico está asociado con alteraciones globales en la estructura de la cromatina. (A) En células pluripotenciales la cromatina es
hiperdinámica y globalmente accesible. (B) Después de la diferenciación regiones genómicas inactivas pueden ser secuestradas por cromatina represiva
enriquecida por modificaciones características de histonas y refractaria para actividad regulatoria Esta estructura global es regulada por metilación del
ADN , modificaciones de histonas y numerosos CRs cuyos niveles de expresión son dinámicamente regulados a través del desarrollo . Además, los
cambios transcripcionales están acompañados por alteraciones focales en la estructura de la cromatina en locis de genes específicos