Revista Cubana de Farmacia

versin On-line ISSN 1561-2988

Rev Cubana Farm v.44 n.4 Ciudad de la Habana oct.-dic. 2010

ARTCULOS DE REVISIN

Farmacocintica y farmacodinmica, implicacin en un
uso ms racional de los antimicrobianos
Pharmacokinetics and pharmacodynamics: implication in a
more rationale use of antimicrobials
Amaury L. Noda Albelo
I
; Arturo Vidal Tallet
II

I
Especialista de I Grado en Inmunologa Clnica. Mster en Infectologa y
Enfermedades Tropicales y en Atencin Integral Al nio. Instructor. Hospital
Peditrico Universitario "Eliseo Noel Caamao". Matanzas, Cuba.
II
Especialista de II Grado en Pediatra. Mster en Educacin Superior y en
Enfermedades Infecciosas. Profesor Auxiliar. Hospital Peditrico Universitario "Eliseo
Noel Caamao". Matanzas, Cuba.

RESUMEN
La farmacodinmica describe la compleja interrelacin que se establece entre el
perfil farmacocintico del antimicrobiano y la susceptibilidad in vitro de la bacteria.
La eficacia clnica y microbiolgica del antimicrobiano se puede predecir utilizando 3
parmetros farmacodinmicos: concentracin mxima/concentracin mnima
inhibitoria (C
max
/CMI); rea bajo la curva concentracin plasmtica/tiempo contra
CMI (ABC/CMI); duracin del intervalo de la dosis que la concentracin del
antimicrobiano supera la CMI (T> CMI). El tipo particular de antimicrobiano
determina qu parmetro es el que mejor predice su eficacia. En la actualidad el
uso de los antimicrobianos contina siendo frustrantemente emprico, sobre todo
con respecto al intervalo nter dosis y el tiempo de duracin de la terapia
antimicrobiana. Dado que nuevos agentes para patgenos multirresistentes pueden
tomar dcadas para estar disponibles en el arsenal teraputico, el conocimiento y
aplicacin de los principios farmacocinticos y farmacodinmicos resulta la mejor
opcin para optimizar la utilizacin de los viejos y los nuevos antimicrobianos, lo
que permite identificar parmetros de exposicin a droga ntimamente asociados a
la habilidad para destruir microorganismos y suprimir la emergencia de resistencia
en subpoblaciones de organismos.
Palabras clave: Farmacocintica, farmacodinmica, antimicrobianos.

ABSTRACT
Pharmadynamics describes the complex interrelation established between the
animicrobial pharmacocynetics profile and the in effectiveness of the antimicrobial
agent may be predicted using three pharmacodynamics parameters: inhibitory
maximal concentration/minimal concentration (C
max
/CMI), area under the curve of
plasmatic/time concentration against CMI (ABC/CMI)l lenght of dose interval where
concentration pass the CMI (T> CMI). The specific type of the antimicrobial agent
determines that the parameter is better po predict its effectiveness. At present
time, the use of antimicrobial agent remains being empirically frustrating mainly
with respecto to inter-dosis interval and the lenght time of antimicrobial therapy.
Given that th new agents for multiresistant pathogens may to go pass decadesto be
available in therapeutical arrays, the knowledge and application of
pharmacocynetics and pharmacodynamics principles is a better alternative to
optimize the use of ancient and new anatimicrobial agents allowint to identify drugs
exposition parameters closely related to ability to destroy the microorganisms and
to suppress the appearance of resistance in subpopulations of organisms.
Key words: Pharmacocynetics, Pharmacodynamics, antimicrobials.


INTRODUCCIN
Los antimicrobianos se encuentran entre las drogas ms usadas en la prctica
clnica.
1
Desafortunadamente en los ltimos aos la introduccin de nuevas drogas
antimicrobianas se ha reducido a unos pocos medicamentos, un escenario muy
diferente a dcadas anteriores, donde la creacin o descubrimiento de nuevas
sustancias con actividad antimicrobiana era una forma de combatir la resistencia y
favorecer el pronstico de infecciones graves por grmenes virulentos. Este
fenmeno coincide con la explosin en el nmero de organismos multi-droga-
resistentes tanto en la comunidad como en el medio hospitalario.
1
En la actualidad
el uso de los antimicrobianos contina siendo frustrantemente emprico, sobre todo
con respecto al intervalo nter dosis y el tiempo de duracin de la terapia
antimicrobiana. El conocimiento y aplicacin de los principios farmacocinticos y
farmacodinmicos es la mejor opcin para optimizar la utilizacin de los viejos y los
nuevos antimicrobianos, permitiendo identificar parmetros de exposicin a droga
ntimamente asociados a la habilidad para destruir microorganismos y suprimir la
emergencia de resistencia en sub-poblaciones de organismos.
2

FARMACOCINTICA
La farmacocintica define la relacin que se establece entre el antimicrobiano y el
paciente, cmo el organismo manipula la droga, e incluye los procesos de
absorcin, distribucin, unin a protenas sricas e hsticas, metabolismo y
eliminacin.
3,4
Diferencias en el grado de unin a protenas sricas pueden originar
cambios en la concentracin de antibacteriano libre, determinante de la penetracin
a tejidos y la actividad antibitica.
3

ABSORCIN
La absorcin de la droga en la circulacin sistmica ocurre desde cualquier sitio en
el que sea administrada, excepto cuando se administra directamente en un
compartimiento fluido fisiolgico (fluido cerebrospinal o torrente sanguneo) donde
evidentemente la infusin es directa; esta definicin incluye la va intramuscular,
subcutnea, tpica y gastrointestinal despus de la administracin por va oral,
rectal u otra va que la lleve al tracto gastrointestinal. La velocidad y el grado de
absorcin es altamente dependiente de las propiedades fsico-qumicas de la droga
as como del ambiente en el sitio de administracin. Propiedades como tamao
molecular, solubilidad, lipofilicidad, estabilidad, influencian la velocidad y extensin
de la absorcin
.5
La cantidad del antimicrobiano que alcanza la circulacin sistmica
se expresa en porcentaje de la cantidad total que pudo ser adsorbida; este
porcentaje se define como biodisponibilidad de la droga.
4
Los medicamentos que se
adsorben desde el intestino delgado son afectados por el efecto de primer paso por
el hgado a travs de la circulacin portal; drogas administradas por la va
intravenosa, e intramuscular no son afectadas por este fenmeno y tienen mayor
biodisponibilidad. La disminucin en la perfusin gastrointestinal, subcutnea y
muscular que se observa en pacientes spticos, puede reducir significativamente la
absorcin de frmacos
4,6,7
y por tanto, su biodisponibilidad, generando
concentraciones plasmticas insuficientes de antimicrobianos; en estos pacientes
debe priorizarse la administracin por va intravenosa en cuyo caso se alcanza 100
% de absorcin.
DISTRIBUCIN
La distribucin de una droga, es descrita ms comnmente por su volumen de
distribucin (Vd), el cual no es un volumen real, es un parmetro cintico, permite
relacionar la cantidad en el organismo con la concentracin en este, es un espacio
de dilucin.
8
Puede definirse como el volumen que debera tener el organismo para
que la cantidad presente al equilibrio estuviera a la misma concentracin; existen
factores que afectan Vd como solubilidad lipdica, coeficiente de particin de la
droga entre diferentes tipos de tejidos, flujo sanguneo en el tejido, pH, y unin a
material biolgico (ej., protenas plasmticas, componentes celulares);
4,5
el Vd se
puede calcular de la siguiente manera:

El Vd es variable entre personas, se afecta por factores como, disfuncin de
rganos excretores u obesidad, y puede tener severas variaciones en un mismo
individuo, como consecuencia del aumento de la permeabilidad vascular que
acompaa a enfermedades graves, sepsis, quemaduras, cirrosis heptica,
insuficiencia cardiaca, renal,
4
etc, esto agravado por el aporte masivo de
fluidos.
5,9,10

Es importante para el clnico el conocimiento del concepto Vd; las drogas con
pequeos Vd tienen limitada distribucin, mientras que las de grandes Vd se
distribuyen extensamente por todo el organismo; de este modo se puede inferir
que antimicrobiano, se restringe al espacio intravascular y extravascular, lo cual
implica en su distribucin el medio intracelular.
11,12

El ritmo con que la droga se mueve de la sangre al tejido se describe como
aclaramiento distribucional; este describe el volumen de sangre del cual el
medicamento es transferido al tejido por unidad de tiempo, el aclaramiento
distribucinal es un proceso bidireccional que refleja el equilibrio en el movimiento
de la sangre al tejido y del tejido a la sangre.
11

METABOLISMO Y BIOTRANSFORMACIN
Los antimicrobianos son metabolizados por reacciones que ocurren en el hgado y
en otros rganos. Las reacciones metablicas son clasificadas como de fase I y fase
II. Las reacciones de fase I pueden inactivar, activar o convertir un sustrato activo
en otro activo, con mayor, menor o igual actividad; estas reacciones estn
controladas por el sistema del citocromo P-450; generalmente inactivan al sustrato,
lo hacen ms polares, lo que facilita su eliminacin. Las reacciones de fase II son
procesos en los que interviene la conjugacin de estos compuestos con grandes
molculas, incluye glucoronidacin, sulfatacin y acetilacin, esto aumenta la
polaridad y facilita la excrecin.
3-5,11

ELIMINACIN
La eliminacin de sustancias extraas ocurre por 2 mecanismos fundamentales de
excrecin, aclaramiento renal(CLr) descrito como el ritmo con que es eliminada una
sustancia del organismo a travs de los riones, incluye filtracin glomerular,
secrecin tubular, y difusin pasiva; diferentes antimicrobianos son eliminados por
uno o ms de estos procesos.
4

Aclaramiento no renal, es un trmino genrico que describe la suma de vas de
aclaramiento que no incluyen al rin; estos mecanismos incluyen vas biliares (ej.,
ceftriaxone) o intestino (ej., azitromicina); otros mecanismos menos comunes
como la eliminacin del alcohol a travs de la piel y pulmones y la ionizacin e
inactivacin de los aminoglucsidos por el esputo y eliminacin por la expectoracin
en fibrosis qustica.
El ritmo de aclaramiento renal y no renal se combinan para determinar el ritmo con
que es eliminado el antimicrobiano del organismo, esto se conoce como
aclaramiento corporal total.
11
Del concepto de eliminacin deriva el de tiempo de
vida media del antimicrobiano (t1/2), la vida media de la droga es el tiempo que se
requiere para que la concentracin en sangre del compuesto decrezca a la
mitad.
4
Se considera que la estabilidad en la concentracin de una droga se alcanza
cuando el paciente la ha estado tomando por un periodo igual a 5 o 7 veces su t1/2
(ej., 5 a 7 das para una droga con una vida media de 24 h); de manera similar se
considera que se ha eliminado cuando desde la ltima dosis ha pasado un tiempo
similar a 5 o 7 veces su t1/2; la vida media de una droga vara de paciente a
paciente, en ocasiones se reporta como rangos; la unin a protena y estados de
fallos finales de rganos alteran la t1/2 de una droga, Ej. la eliminacin de
antimicrobianos como beta-lactmicos, vancomicina, aminoglucsidos y quinolonas
puede reducirse significativamente en casos de insuficiencia renal, se generan
concentraciones plasmticas ms elevadas; en el caso de drogas con margen
teraputico estrecho como aminoglucsidos, puede dar origen a toxicidad, la
dosificacin de estos frmacos debe ajustarse en forma proporcional a la funcin
renal; los antimicrobianos de eliminacin heptica como lincosaminas y
antituberculosos deben ajustarse en la disfuncin heptica; sin embargo, el
aclaramiento de frmacos en casos de insuficiencia heptica es mucho ms difcil de
estimar. Los antibacterianos que tienen eliminacin mixta, como cloxacilina o
ceftriaxona, en general no requieren ajuste de dosis frente a la falla de un rgano
excretor, por un aumento compensatorio de la depuracin por el otro rgano.
Las caractersticas de absorcin, distribucin y eliminacin del antimicrobiano
determinan la curva concentracin/tiempo en plasma, de esta se infiere la
concentracin que alcanza el frmaco en el tejido infectado, donde, en definitiva se
requiere de este en concentraciones adecuadas para el control de la infeccin. Esta
curva define una serie de parmetros farmacocinticos importantes, concentracin
mxima (Cmx), la vida media del antimicrobiano en el plasma (t1/2) y el rea
bajo la curva (ABC) (fig. 1).

Las concentraciones plasmticas e hsticas no siempre se correlacionan linealmente,
los antibacterianos con menos unin a protenas como aminoglucsidos y
quinolonas, tienen generalmente una correlacin plasma/tejidos mayor que los
beta-lactmicos que se caracterizan por una elevada unin a protenas plasmticas.
Ciertas afecciones como meningitis pueden mejorar transitoriamente la penetracin
de antimicrobianos al sitio infectado, al aumentar la permeabilidad de la barrera
hematoenceflica; en general, la penetracin a tejidos es relevante en infecciones
que afectan rganos con baja penetracin de antibacteriano como son el SNC, ojo,
huesos, pncreas y pulmn
En trminos generales, para que un antimicrobiano sea efectivo, debe lograr
concentraciones superiores a la concentracin inhibitoria mnima del
microorganismo (CIM), o sea, para que una bacteria se considere susceptible tiene
que tener una CIM alcanzable por el antimicrobiano en su perfil farmacocintico en
humanos. La farmacodinmica describe el efecto antimicrobiano del medicamento
en el sitio de la infeccin y tambin los efectos txicos en relacin con la
concentracin de la droga durante la evolucin de la terapia.
13,14
Los estudios
farmacodinmicos se basan en 2 tipos de datos, microbiolgicos y farmacocinticos.
La farmacodinmica describe la compleja interrelacin que se establece entre el
perfil farmacocintico del antimicrobiano y la susceptibilidad in vitro de la bacteria;
la curva concentracin/tiempo del antimicrobiano se determina en funcin de CIM
(fig. 2). Los parmetros farmacocinticos son expresados en funcin de la CIM. El
xito clnico y microbiolgico depende de una adecuada interaccin
farmacodinmica entre el antimicrobiano y la bacteria, lo que permite establecer
ciertos objetivos farmacodinmicos en el tratamiento antiinfeccioso, como
Cmx/CIM, ABC/CIM o T> CIM que constituyen demostradamente parmetros
predictores de xito.
15

CONCENTRACIN DE PREVENCIN DE MUTANTES
Concentracin de prevencin de mutantes (CPM) es un concepto que cada vez es
ms discutido en la literatura, se refiere a la concentracin del antimicrobiano que
previene la aparicin de mutaciones que conducen a resistencia,
16
esta vara para
diferentes organismos y para diferentes drogas. De este concepto deriva el de
ventana de seleccin de mutantes, se define como el periodo de exposicin del
germen al antimicrobiano que se caracteriza por una concentracin por debajo de
CPM pero por encima de la CIM
17-19
(fig. 3); tericamente en este periodo pueden
aparecer grmenes resistentes al antimicrobiano, obtener niveles superiores a CPM
de la droga sera un objetivo durante el tratamiento para evitar la seleccin de
cepas mutantes resistentes.

EFECTO POSANTIBITICO
Durante el testage de antimicrobianos in vitro, se comprob que al retirar el
medicamento existe una demora para que el microorganismo reentre en el periodo
logartmico de crecimiento, este fenmeno se denomina efecto posantibitico
(EPA); la duracin de este es dependiente del germen y la droga. Aminoglucosidos,
fluoroquinolonas, eritromicina, clindamicina, tetraciclinas y
estreptograminias,
20
producen in vivo EPA contra organismos gramnegativo, los
beta-lactmicos (excepto carbapenmicos) no producen EPA contra organismos
gramnegativos;
21,22
los beta-lactmicos producen breve EPA contra organismos
grampositivos, in vivofundamentalmente contra estafilococos. De manera general,
los antimicrobianos que interfieren con la sntesis proteica o del ADN poseen EPA
contra grmenes gramnegativo y los que interfieren en la sntesis de pared no. Del
fenmeno EPA depende el efecto post-antibitico sub-CIM, se refiere a que el
microorganismo en fase de retardo de recrecimiento por el efecto post-antibitico
es ms susceptible a reducir su crecimiento a concentraciones sub-CIM y el efecto
leucocitario posantibitico, define que el microorganismo en el estado post-
antibitico de crecimiento es ms susceptible a la actividad microbicida leucocitaria.
Ambos efectos ocurren in vivo donde la concentracin de la droga declina
gradualmente en el tiempo. Los mecanismos del EPA son desconocidos, posibles
explicaciones incluyen daos no letales inducidos por el medicamento y persistencia
del antimicrobiano en el sitio de accin;
23
nuevos microorganismos inyectados
durante el periodo de EPA, inician un rpido crecimiento sugiriendo que el EPA no
es causado por la persistencia de la droga en el tejido. En el orden clnico la
presencia o ausencia del EPA se puede usar para variar los esquemas de dosis de
los antimicrobianos, un agente con un prolongado EPA se puede usar con menos
frecuencia que uno que no posea EPA. Alternativamente, un agente que no posea
EPA puede ser ms efectivo en infusin continua, de manera que las
concentraciones sricas siempre excedan la CIM del germen en cuestin.
El mecanismo de accin de cada familia de antimicrobianos determina una cintica
bactericida especfica, y la presencia y duracin del efecto post-antibitico. De esta
manera se pueden dividir los antimicrobianos en 3 grupos:
El primer grupo induce muerte concentracin dependiente y produce EPA
moderado o prolongado.
En el segundo grupo el patrn de destruccin es dependiente del tiempo de
exposicin y no produce o tienen un mnimo EPA contra la mayora de los
microorganismos.
El tercer grupo destruye de manera tiempo dependiente pero difiere del grupo
anterior en que poseen EPA moderado o prolongado.
AGENTES QUE DESTRUYEN BACTERIAS DE MANERA
CONCENTRACIN DEPENDIENTE
Los antimicrobianos que responden a esta cintica bactericida se caracterizan por
ser ms eficientes en su actividad a medida que se incrementa su concentracin en
el sitio de infeccin, generalmente son ptimos cuando su concentracin supera 10
veces la CIM para el germen en cuestin; ejemplos de antimicrobianos con esta
dinmica de respuesta son los aminoglucsidos
24-26
y las fluoroquinolonas.
22,24-27
El
parmetro Cmax/CIM (fig. 4), es el mejor predictor de eficacia para este tipo de
agente, adems in vitro se ha comprobado que es eficaz para predecir el desarrollo
de resistencia bacteriana. ABC/CIM tambin predice eficacia (son co-variables),
ABC/CIM (fig. 4), es una medida de la exposicin total del germen al
antimicrobiano; Cmax/CIM y ABC/CIM son parmetros difciles de independizar en
diseos de ensayos clnicos porque cuando la Cmax/CIM es elevada, usualmente
tambin la ABC/CIM es alta, ambos parmetros son de valor estadstico predictivo e
indistinguible desde el punto de vista de cual es de importancia primaria.
AGENTES QUE DESTRUYEN DE MANERA TIEMPO DEPENDIENTE
(CONCENTRACIN INDEPENDIENTE)
Para estos agentes en general cuando la concentracin en el sitio de la infeccin
supera 4 veces la CIM, permiten un nivel de destruccin bacteriana que no se
incrementa con concentraciones superiores; el tiempo que se logra concentraciones
superiores a la CIM es el que mejor predice la eficacia en esta clase de
antimicrobianos; T> CIM, es un parmetro farmacodinmico que indica el periodo
de tiempo en que la concentracin de un antimicrobiano supera la CIM del germen
en cuestin y se da en porcentaje del intervalo de la dosis (fig. 5); existen
evidencias que muestran a T> CIM como un predictor farmacodinmico importante
en penicilinas, cefalosporinas, carbapenmicos y monobactmicos.
24,28-30
La meta
en este grupo de medicamento sera prolongar la exposicin de la droga. Existe
diferencias entre los microorganismos en cuanto al tiempo por encima de la CIM
que necesitan para ser adecuadamente eliminados; por ejemplo. penicilinas y
cefalosporinas requieren menos tiempo por encima de la CIM para ser eficaces
contra estafilococo que contra bacilos gramnegativos y estreptococos. Esto parece
deberse a que estafilococo es el nico contra el cual estas drogas exhiben
"prolongado" EPA. P aeruginosarequiere un tiempo ligeramente mayor por encima
de CIM que otros gramnegativo (5 al 10 % del intervalo de la dosis). Para los
carbapenmicos existen mnimas diferencias en cuanto a tiempo por encima del
CIM requerido para la eficacia contra la mayora de los bacilos gram-negativos; la
mayor diferencia la exhibe el S. pneumoniaecon un muy corto tiempo de 10 a un 20
% del intervalo de la dosis para ser eficaz.
31-33

El tercer grupo destruye de manera tiempo dependiente pero difiere del grupo
anterior en que posee EPA moderado o prolongado; incluye macrlidos,
clindamicina, estreptograminas, tetraciclinas, oxazolidinonas, y
glicopptidos.
13,22,34,35
La presencia de EPA hace que el tiempo de exposicin sea
menos importante, la meta sera proveer la cantidad adecuada de la droga. El
parmetro que mejor predice la eficacia de la droga es ABC/CIM.
IMPORTANCIA CLNICA DE NDICES Y PARMETROS
FARMACODINMICOS
Conociendo que la eficacia del antimicrobiano depende del tiempo de exposicin, se
puede optimizar su eficacia administrndolo de manera que su concentracin se
mantenga lo ms estable posible superando la CIM; se puede esto lograr si se
utiliza las siguientes estrategias: 1) administracin en infusin continua; 2)
intervalos nter dosis ms cortos, aunque con concentraciones ms bajas; o 3)
sustituyndolo por un antimicrobiano de mayor T1/2. El objetivo final es lograr
porcentajes elevados de T> CIM.
En antimicrobianos como los aminoglucsidos en los que la eficacia depende de la
concentracin, independientemente del tiempo que se supere la CIM, ser
necesario administrar dosis ms elevadas, aunque en intervalos nter dosis ms
largos; de este modo se optimiza su utilizacin y el objetivo es lograr altos
Cmx/CIM y ABC/CIM, parmetros predictores de xito en este grupo de
medicamentos.
Por otro lado, los antimicrobianos con un EPA prolongado podran ser administrados
en intervalos aun ms largos sin temor a perder eficacia, ya que los
microorganismos no recreceran durante un lapso de tiempo aunque los niveles
fueran muy bajos.
Todos estos valores de prediccin de actividad y parmetros asociados, como el
EPA, CPM tiene una aplicacin clnica muy bien definida: el diseo y optimizacin de
las pautas de dosificacin de los antimicrobianos y a largo plazo prevenir la
aparicin de resistencia.
ASPECTOS QUE SE DEBEN CONSIDERAR EN LA VALORACIN
DE PARMETROS FARMACOCINTICOS/FARMACODINMICOS
Actualmente los parmetros farmacocinticos/farmacodinmicos para agentes
antimicrobianos se sustentan en la concentracin plasmtica y la CIM in vitro; el
uso de la concentracin total plasmtica y los valores in vitro de CIM no es lo ideal.
El tejido no es un compartimiento homogneo, la distribucin de la droga en
plasma y tejido depende de sus caractersticas fsico-qumicas, el tiempo de
equilibrio tiene un rango desde minutos hasta das. Implica el rea de superficie
capilar, el volumen de fluido en el compartimiento mstico y la afectacin de la
distribucin por las barreras anatmicas barrera hemato/enceflica (BHE), ojos,
prstata, hueso; algunos antimicrobianos se unen de manera importante a
protenas hsticas o celulares. Es comn creer que la concentracin del antibitico
libre en equilibrio de concentracin en plasma y en fluido hstico es igual, basados
en el precepto de que la fuerza de distribucin es la difusin pasiva; de este modo
se trata de predecir la concentracin hstica infirindola de la plasmtica, pero esto
no siempre es correcto; la diferencia entre la concentracin total del plasma y la
concentracin libre en tejido puede ser significativa en innumerables situaciones,
como en drogas de alta unin a protenas, y la penetracin en los tejidos de difcil
acceso. Todo esto hace que la concentracin plasmtica total no sea un valor de
salida ideal farmacocintico para definir dosis de medicamento. La penetracin a
tejidos depende de variables como difusin, transporte activo, liposolubilidad, y
unin a protenas; por ejemplo, en infecciones del sistema nervioso central, los
antimicrobianos lipoflicos no ionizados como rifampicina y metronidazol penetran
ampliamente, mientras que la mayora de los beta-lactmicos, quinolonas y
glicopptidos tiene una penetracin limitada y requieren ser administrados en dosis
mximas que se puede ver favorecida por el aumento de permeabilidad que
acompaa a la infeccin, los aminoglucsidos y las cefalosporinas de 1 y 2
generacin tienen mnima penetracin. En osteomielitis la penetracin del
antimicrobiano tambin es clave para el xito de la terapia, las lincosaminas tienen
alta penetracin; vancomicina y quinolonas logran concentraciones superiores a la
CIM de los principales patgenos. Solo la concentracin de la droga libre en el sitio
diana es responsable del efecto teraputico, por lo que el parmetro
farmacocintico ideal para el anlisis farmacocintico/farmacodinamico sera la
concentracin de la droga libre en el fluido intersticial.
LA APLICACIN DE LOS PRINCIPIOS FARMACODINMICOS AL
PACIENTE CRTICO
La aplicacin de los principios farmacodinmicos en el paciente grave es complicado
por los cambios farmacocinticos que se operan en estos pacientes, el incremento
en el Vd, decrecimiento en las concentraciones de protenas sricas, decrecimiento
en el metabolismo y aclaramiento de la droga (disfuncin de rgano o hipo
perfusin), incremento del metabolismo y aclaramiento por el estado
hipermetablico del paciente crtico.
36
A pesar de los cambios inherentes al paciente
crtico, la optimizacin de las dosis basadas en la caracterizacin farmacocintica de
este y la apropiada aplicacin de los principios farmacodinmicos ofrecen un
potencial indiscutible para mejorar la sobrevida del paciente y para prevenir la
emergencia de resistencia. Por la severidad de la infeccin en el paciente crtico y
las variabilidades farmacocinticas, as como las relacionadas con la penetracin en
tejido, la recomendacin general para la dosis de antimicrobianos son estrategias
de dosis agresivas; bajas dosis de antimicrobianos pueden fallar para erradicar el
patgeno y predisponen al desarrollo de resistencia. El uso de altas dosis de
medicamento potencialmente compensan las alteraciones farmacocinticas
presentes, lo que incrementa la posibilidad de alcanzar las metas farmacodinmicas
adecuadas que se correlacionan con xito teraputico, pero no se debe perder la
perspectiva del incremento en las reacciones
adversas.
La farmacodinamia permite al clnico seleccionar la droga ms potente y ofrece una
gua para definir la dosis e intervalos de dosis ms inocuos y eficaces para un
patgeno particular en un sitio especfico de infeccin. Para la industria
farmacutica la aplicacin de estos principios ayuda a predecir las probabilidades de
xito del compuesto en desarrollo y gua a la hora de definir regmenes de dosis en
el diseo de ensayos clnicos. Dado que la introduccin de nuevos agentes
antimicrobianos para patgenos multi-droga-resistentes puede tomar dcadas para
estar disponibles en el arsenal teraputico, la opcin ms inmediata es optimizar el
uso de los que se tienen a nuestra disposicin.
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Recibido: 8 de junio de 2010.
Aprobado: 17 de julio de 2010.
Dr. Amaury L. Noda Albelo. Hospital Peditrico Universitario "Eliseo Noel
Caamao".Matanzas, Cuba. Correo electrnico: amauryn.mtz@infomed.sld.cu

Direccion Web: http://scielo.sld.cu/scielo.php?pid=S0034-
75152010000400012&script=sci_arttext