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Artemisa en lnea

Gutirrez HJA y cols. Presentacin de antgeno

Artculo de revisin

Vol. 15, Nm. 3 Septiembre-Diciembre 2006 pp 90-93

Presentacin de antgeno
Dr. J. Alonso Gutirrez Hernndez,* Dr. Marco A Yamazaki Nakashimada,** Dr. Jos G Huerta Lpez***
RESUMEN
Una de las funciones ms avanzadas de los organismos multicelulares lo constituye el sistema inmune, el cual ha evolucionado a la par de estos organismos. Esta respuesta tiene dos componentes fundamentales, uno innato, con una respuesta rpida y general, y otro especfico, donde se requiere de un proceso ms elaborado para montar una respuesta muy sensible y especialmente dirigida para cada agresin en forma muy peculiar. La presentacin de antgenos representa el punto intermedio entre ambas respuestas, captando antgenos en sitios estratgicos de forma muy temprana y colaborando con la respuesta inmune especfica para hacer as un bloqueo muy completo. A continuacin se hace un anlisis muy didctico para explicar estas interacciones. Palabras clave: Antgenos, microorganismos multicelulares, respuesta inmune especfica, interacciones.

ABSTRACT One of the most advanced functions in multicellular microorganisms is the immune system. This system has evolved simultaneously with these organisms. This response has two elementary components: one of them is innate, presenting a quick and general response and a very specific response. In this last case it is required that a more elaborated process takes place in order to create a very sensitive response specially directed to each aggression in a very peculiar form. The presentation of antigens represents the middle point between both responses, capturing antigens in very strategic points in a very early stage and collaborating with the specific immune response to generate a very complete blocking. Following, it is performed a very didactic analysis in order to explain these interactions. Key words: Antigens, multicellular microorganisms, specific immune response, interactions.

Tradicionalmente se ha dividido a la respuesta inmune en innata y adaptativa; en realidad es un proceso continuo donde en un primer tiempo la respuesta in-

* Residente de 2 ao de Alergia e Inmunologa Peditrica. ** Mdico Alerglogo e Inmunlogo Pediatra adscrito al Servicio de Inmunologa Peditrica, Instituto Nacional de Pediatra, Cd. de Mxico, Mxico. *** Jefe de Servicio de Alergias, Instituto Nacional de Pediatra, Mxico.

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mune innata inicia la defensa del organismo, dando tiempo a la respuesta adaptativa a montarse y dar una respuesta especfica. El punto de unin de la respuesta inmune lo representa la presentacin de antgeno, donde la clula presentadora procesa los antgenos y muestra una secuencia peptdica a los linfocitos para poder, a partir de este momento, dar una respuesta especfica, ya sea con elementos celulares o humorales. Las clulas presentadoras de antgenos se encuentran representadas por las clulas dendrticas, los macrfagos y linfocitos B, y de forma inducida por los fibroblastos, clulas endoteliales y epiteliales.

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Dentro de las clulas presentadoras, se considera a la clula dendrtica como el prototipo de clula presentadora, tienen diferentes caractersticas como son sus proyecciones membranosas y espiculadas, que son positivas a ATPasa y esterasa inespecfica, y pueden presentar diferentes protenas de membraSUSTRADODE-M.E.D.I.G.R.A.P.H.I.C na, muchas de las cuales le permiten identificar patrones moleculares asociados a patgenos (PAMs) :ROP ODAROBALE FDP y otras protenas que servirn como molculas presentadoras, as como otras molculas accesorias VC son necesarias en la queED AS, CIDEMIHPARG activacin del linfocito, formando as la sinapsis inmunolgica. ARAP A continuacin detallaremos el proceso que sufre el antgeno para ser presentado a las clulas inmunes. Consideraremos la presentacin de pptidos, tanto exACIDMOIB ARUTARETIL :CIHPARGIDEM tracelulares, como intracelulares y antgenos lipdicos. Hay que conocer los principios de la presentacin del antgeno, en primer lugar hay que recordar que los linfocitos T son capaces de reconocer pptidos y no otras molculas y que estos pptidos son capaces de unirse al MHC. A diferencia de la respuesta humoral, los linfocitos slo son capaces de reconocer determinantes antignicos consistentes en secuencias peptdicas en forma lineal, ya que no reconocen a los antgenos conformacionales. Y como ya mencionamos, la sola presencia del antgeno no es suficiente para la activacin del linfocito, sino que depende de que el antgeno est unido a un MHC, as como la presencia de molculas coestimuladoras para formar la sinapsis inmunolgica. Dentro de este proceso tenemos dos vas principales para la presentacin de pptidos que se han nombrado de acuerdo al producto del MHC, como vas del MHC I y va del MHC II, asocindose de forma comn a antgenos intracelulares y extracelulares respectivamente, por lo que es importante recordar las diferencias entre estos dos productos: MHC tipo I: Se incluye a los HLA-A, HLA-B, HLA-C, que son protenas formadas por una cadena alfa de entre 44 y 47 kD y una beta-2 microglobulina. Se forman en el retculo endoplsmico de todas las clulas nucleadas. El tamao aproximado de la hendidura es de entre 8 y 11 residuos peptdicos. La primera seal es por el reconocimiento del antgeno y la segunda seal est dada por la unin de la regin alfa-3, del MHC I y el CD8 del linfocito T. EL MHC II: Comprende a los HLA-DR, HLA-DQ y HLA-DP, que son protenas formadas por una cadena

alfa de entre 32 y 34 kD y una cadena beta de entre 29 y 32 kD; ambas cadenas polimrficas. Se forman en el retculo endoplsmico de todas las clulas presentadoras solamente. El tamao aproximado de la hendidura es de entre 10 y 30 residuos peptdicos. La primera seal es por el reconocimiento del antgeno y la segunda seal est dada por la unin de la regin beta-2 del MHC II y el CD4 del linfocito T.

VA DEL MHC II
El primer paso es la captacin del antgeno y su internalizacin a la clula. Durante este proceso se reconoce a la protena extraa a travs de diversos receptores, en el caso de microorganismos extracelulares se realizar a travs del reconocimiento de PAMs, la unin de estas molculas a su receptor activan el proceso intracelular que da modificaciones en el citoesqueleto y promueven la formacin de una vescula a partir de la membrana citoplasmtica llamada fagosoma, hay algunos estudios que afirman que la misma sealizacin distingue a la vescula recin formada para un trfico vesicular predeterminado, a la activacin de bombas de protones que acidifican el contenido de la vescula y que lleva posteriormente a la fusin con el lisosoma. Los cimgenos al encontrarse en medio cido se convierten en enzimas activas, de las ms importantes que podemos mencionar en este proceso se encuentran las catepsinas, que son enzimas proteolticas (tiol-aspatil proteasas). Al mismo tiempo la clula produce las cadenas proteicas y polimrficas necesarias para formar el MHC II, adems de unas molculas nodrizas, las calnexinas, que asisten a las enzimas y la cadena invariable (I) que es una protena compuesta por 3 unidades, la cual funciona como un protector para el sitio de unin al antgeno mientras es transportado por el retculo endoplsmico, el aparato de Golgi y la formacin de una vescula. El fagosoma se une a la vescula que contiene al MHC II, la catepsina afecta tambin a la cadena invariable, degradndola, y dejando slo un residuo de 24 aminocidos en el sitio de unin del antgeno llamado pptido invariable ligado a CPH (CLIP); este pptido ser desplazado gracias a la ayuda del HLADM o por HLA-DO en el caso de linfocitos B, permitiendo finalmente la unin del pptido al sitio de unin, una vez unido el complejo antgeno y MHC, se desplaza la vescula hacia la superficie de la membrana, con la cual se fusiona, dando as lugar a la presentacin del antgeno, el cual podr ser reconocido por linfocitos CD4.

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VA DEL MHC I
En esta va se inicia con protenas intracelulares presentes en el citoplasma, tanto protenas procesadas por la misma clula en su metabolismo habitual, protenas producto de oncogenes, o productos de la sntesis viral en clulas infectadas o de bacterias intracelulares. Dentro de la clula se encuentra un sistema de marcaje y sealizacin, similar a la fosforilacin, en base a una protena llamada ubiquitina; en este caso la ubiquitina se une a secuencias especficas de pptidos y servir como marca para el siguiente paso. Una estructura importante en el siguiente paso es un complejo enzimtico multiproteico de aproximadamente 700 kD, de forma cilndrica llamado proteasoma. El proteasoma se compone por dos anillos internos y dos externos con 7 subunidades cada uno, tres de ellas son sitios crticos para la protelisis, algunas de estas subunidades son codificadas en la regin del MHC. Cuando alguna de las protenas marcadas por ubiquitina ingresa al proteasoma, se degrada a la protena en los sitios marcados por la ubiquitina, dejando slo residuos peptdicos, estos residuos son bombeados de forma activa por unas protenas asociadas al retculo endoplsmico, las protenas asociadas a transporte (TAP 1 y TAP 2). Dentro del retculo endoplsmico se sintetizan la cadena del MHC I y la 2 microglobulina, una vez ensamblado es posible la unin con el antgeno y la formacin del complejo MHC I/antgeno. Este complejo es transportado mediante trfico de vescula desde el retculo endoplsmico, pasando al aparato de Golgi y luego a la superficie de la membrana, donde se fusionar y quedar a disposicin para su reconocimiento por los linfocitos CD8. En algunas ocasiones es posible que antgenos extracelulares escapen inicialmente de los fagosomas hacia el citoplasma, una vez ah son susceptibles del sistema de ubiquitinas y del proteasoma, pasando al sistema de presentacin del MHC I, a este proceso se denomina presentacin cruzada. Tambin se ha postulado que los antgenos polisacridos son presentados por la va del MHC II. En cuanto a la presentacin de cidos grasos, glicolpidos, lipopptidos, se presentan en molculas CD1, esta protena est formada por una cadena alfa con 3 dominios y asociada de una 2 microglobulina, esta molcula tambin se forma en el retculo endoplsmico, junto a molculas chaperonas. Los CD1 son una familia teniendo variantes denominadas CD1a, CD1b, CD1c y CD1d. Se clasifican en dos grupos, el grupo 1 est formado por CD1a, CD1b y CD1c y el grupo 2 slo incluye a CD1d.

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CD1 del grupo 1 son partculas que pueden presentar a linfocitos T CD4+, CD8+, y CD4-CD8-, TCR o. Mientras que el grupo 2 presenta a clulas NKT. A diferencia del MHC I y II, la unin del antgeno puede ocurrir tanto intra como extracelular. En el caso de la presentacin intracelular, se requiere el transporte del antgeno, en este caso dadas las caractersticas qumicas del lpido se propone un transportador al interior de la clula, los cuales an se desconocen. En el caso de bacterias completas, como seran micobacterias, pueden participar el CD 209, receptores tipo basurero, receptores de manosa o receptores de complemento (CR3). Otro mecanismo propuesto es mediante la recoleccin de antgenos provenientes de clulas apoptticas, vctimas de la infeccin por micobacterias, ya que pueden contener en su interior lpidos de la bacteria que son fagocitados por macrfagos o clulas dendrticas. Una ruta ms est representada por la formacin de exosomas a partir de clulas vivas afectadas y que pueden ser internalizadas por clulas dendrticas. Una vez dentro, el antgeno se propone que hay una degradacin parcial en endosomas tardos, probablemente esto sea por asociacin a un pH especfico necesario para la activacin enzimtica, aunque no se conocen las enzimas que participaran en el proceso. Al igual que con el MHC, de forma paralela se forma el complejo de CD1 acompaado de sus chaperonas en el retculo endoplsmico rugoso, a partir de aqu puede seguir diferentes vas, una parte ser protegida por una cadena invariable y se transportar hasta los endosomas tardos, donde se unir con el lpido. Otra parte de CD1 an no es claro si puede unirse dentro del mismo retculo endoplsmico al lpido. Tambin se han descrito en los endosomas tempranos la presencia de protenas transportadoras de lpidos (LTPS). Una parte importante del transporte de lpidos ha sido la comprobacin del trfico de vesculas que permite la recirculacin de las molculas CD1 de acuerdo a cargas y al apoyo para su movimiento de LTPs. Finalmente, por cualquiera de sus vas logran presentarse los lpidos en la superficie de las clulas presentadoras y ser reconocidos por linfocitos como ya hemos mencionado. En conclusin, podemos mencionar que el proceso de presentacin del antgeno es muy complejo y que asegura el reconocimiento de lo propio y no propio mediante la prueba de antgenos externos como de los propios componentes celulares, siendo esto indispensable para el correcto funcionamiento del sistema inmune y de la inmunidad especfica, de-

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pendiendo del bagaje gentico, la respuesta inmune montada puede ser de tolerancia, o bien de activacin de la respuesta inmune especfica si la molcula presentada es reconocida por linfocitos y de esta manera conferir proteccin contra infecciones, tumores, y en otros casos de respuestas que llevan a SUSTRADODE-M.E.D.I.G.R.A.P.H.I.C alergia o autoinmunidad.

3. 4.

5. 6. 7.

:ROP ODAROBALE FDP VC ED AS, CIDEMIHPARG

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