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Guia GES VHB
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MINISTERIO DE SALUD. Gua Clnica de MANEJO Y TRATAMIENTO DE LA INFECCIN POR VIRUS DE LA HEPATITIS B (VHB). SANTIAGO: MINSAL 2010. Todos los derechos reservados. Este material puede ser reproducido total o parcialmente para fines de diseminacin y capacitacin. Prohibida su venta. ISBN: 978-956-8823-36-8 Fecha Edicin: 2010
NDICE
RESUMEN GUA DE MANEJO PACIENTE HBsAg POSITIVO ........................................................ 5 RECOMENDACIONES CLAVE .......................................................................................................... 7 USUARIOS A LOS QUE EST DIRIGIDA LA GUA .......................................................................... 9 ALCANCE DE LA GUA ...................................................................................................................... 9 OBJETIVOS ........................................................................................................................................ 9 1. INTRODUCCIN .......................................................................................................................... 10 1.1 Descripcin y epidemiologa de la infeccin por virus de la hepatitis B. ................................ 10 2. RECOMENDACIONES DE LA GUA ............................................................................................ 17 2.1 Diagnstico y tamizaje de la infeccin por virus de la hepatitis B .......................................... 18 2.2 Evaluacin inicial y medidas generales de pacientes con VHB ............................................. 19 2.3 Indicaciones de biopsia heptica en pacientes con hepatitis crnica por VHB...................... 20 3. OBJETIVOS DEL TRATAMIENTO DE LA INFECCIN POR VHB.............................................. 22 3.1 Tratamiento de la infeccin por VHB. A quines tratar? ...................................................... 22 3.2 Agentes inmunomoduladores y antivirales disponibles en el tratamiento de la infeccin crnica por VHB ............................................................................................................................ 24 3.3 Eleccin de terapia en pacientes con infeccin crnica por VHB .......................................... 25 3.4 Pautas, dosificacin y duracin del tratamiento de la infeccin crnica por VHB Tabla 11... 27 3.5 Resistencia a antivirales ......................................................................................................... 28 3.6 Tratamiento de la infeccin crnica por VHB ......................................................................... 29 3.7 Tratamiento de la infeccin aguda grave y no grave por VHB ............................................... 30 3.8 Tratamiento de la infeccin por VHB en cirrticos.................................................................. 32 4. SEGUIMIENTO DE PACIENTES CON HEPATITIS CRNICA POR VHB. ................................. 36 5. TRATAMIENTO DE LA INFECCIN CRNICA POR VHB EN NIOS....................................... 39 5.1. Pacientes peditricos susceptibles de tratamiento................................................................ 41 5.2. Antivirales orales: En nios hay estudios slo con lamivudina y adefovir............................. 42 6. TRASPLANTE HEPTICO (TH) E INFECCIN POR VHB ......................................................... 43 7. MANIFESTACIONES EXTRAHEPTICAS DE LA INFECCIN CRNICA POR VHB .............. 45 8. HEMOFILIA Y VHB ....................................................................................................................... 47 9. VHB EN EMBARAZADAS............................................................................................................. 47 10. VHB EN PACIENTES CON INSUFICIENCIA RENAL, HEMODILISIS (HD) Y TRASPLANTE RENAL............................................................................................................................................... 48 11. VHB EN PACIENTES CO-INFECTADOS CON VIH................................................................... 50 11.1 Coinfeccin por VHB y VHC en pacientes VIH..................................................................... 52 11.2 Coinfeccin de hepatitis por VHB y VHC.............................................................................. 53 12. VHB EN ESTADOS DE INMUNOSUPRESION, QUIMIOTERAPIA Y TRASPLANTE DE MDULA SEA................................................................................................................................. 53 13. TRANSMISIN VERTICAL DE VHB. USO DE INMUNOGLOBULINA Y VACUNA. ................. 55 14. MANEJO DE ACCIDENTES CORTOPUNZANTES CON PERSONAS CON VHB ................... 57 15. MEDIDAS DE PREVENCIN DE INFECCIN POR VHB......................................................... 59 16. GRUPO DE TRABAJO............................................................................................................... 60 Ministerio de Salud Subsecretara de Salud Pblica
Gua Clnica 2010 Manejo y Tratamiento de la Infeccin por Virus de Hepatitis B 5.2 Declaracin de conflictos de inters ....................................................................................... 61 5.3 Revisin sistemtica de la literatura ....................................................................................... 61 5.4 Formulacin de las recomendaciones .................................................................................... 62 5.5 Validacin de la gua............................................................................................................... 62 5.6 Vigencia y actualizacin de la gua......................................................................................... 62 17. TABLAS Y ANEXOS ................................................................................................................... 63 Tabla 1. Definiciones clnicas y serolgicas en la infeccin por VHB .......................................... 63 Tabla 2. Evaluacin y seguimiento del paciente con hepatitis crnica por VHB. ......................... 64 Tabla 3. Puntaje de Knodell (HAI) para evaluar necro-inflamacin y fibrosis en la biopsia heptica......................................................................................................................................... 65 Tabla 4. Indicacin de tratamiento en personas con VHB crnico HbsAg (+). ............................ 66 Tabla 5. Clasificacin de Child- Pugh de gravedad de enfermedad heptica.............................. 67 Tabla 6. Medicamentos antivirales aprobados en el tratamiento de HVB.................................... 67 Tabla 7. Seroconversin de HBeAg, supresin viral y tasas de resistencia viral frente a la terapia 62 prolongada en infeccin crnica por VHB ................................................................................. 68 Tabla 9. Recomendacin de la terapia inicial basado en caractersticas generales del paciente 70 Tabla 10. Efectos adversos de Peg-Interfern- en pacientes con VHB ..................................... 70 Tabla 11. Ajuste de dosis de anlogos nuclesidos segn funcin renal .................................. 71 Tabla 12. Definiciones de trminos relacionados a resistencia.................................................... 72 antiviral a nuclesidos orales
5, 8, 53, 62 8
........................................................................................... 72
Tabla 13. Resistencias cruzadas a diferentes antivirales de las cepas/variantes ms frecuentes 5, 8, 53, 62 de resistencia .................................................................................................................. 73 Tabla 14. Opciones teraputicas en pacientes con resistencia a antivirales
5, 8, 53, 62
.................. 73
Tabla 15. Recomendaciones de tratamiento para la cirrosis por VHB (HBeAg positivo o HBeAg negativo) ....................................................................................................................................... 74 ANEXO 1. FLUJOGRAMA DE ATENCION DE PERSONAS CON VHB........................................ 75 ANEXO 2. Declaracin enfermedades de notificacin obligatoria (ENO) ........................................ 77 ANEXO 3. Formato de reporte de brote de Hepatitis B ................................................................... 78 ANEXO 4. Algoritmo de confirmacin HBsAg Laboratorio de Virologa ISP ................................... 81 ANEXO 5. Formulario de envo de muestra Laboratorio de Virologa ISP ....................................... 82 ANEXO 7: Ficha clnica de ingreso para tratamiento de pacientes HBsAg positivos...................... 83 ANEXO 7: Ficha clnica de ingreso para tratamiento de pacientes HBsAg positivos...................... 84 ANEXO 8. Hoja de seguimiento de paciente HBeAg positivo en tratamiento con antiviral oral ....... 85 ANEXO 9. Hoja de seguimiento de paciente HBeAg negativo en tratamiento con antiviral oral ..... 86 ANEXO 10. Hoja de seguimiento de paciente en tratamiento con Peg-Interfern ........................... 87 ANEXO 11: Niveles de Evidencia y Grados de Recomendacin ..................................................... 88 ANEXO 12. Abreviaturas y Glosario de Trminos ............................................................................ 89 18. REFERENCIAS ........................................................................................................................... 90
antiviral oral (anlogo nuclesido potente y con baja resistencia: entecavir o tenofovir), y no usar Peg-Interfern por riesgo de descompensar al paciente con la terapia. 7. En caso deteccin en Banco de Sangre al ser donante voluntario de sangre: Banco de Sangre: confirmar en ISP la infeccin por VHB. Policlnico Gastroenterologa/Medicina Interna: Evala y educa a paciente sobre su patologa. Estudio de evaluacin del paciente con hepatitis B. Tabla 2. Definir si requiere terapia antiviral o no. Tablas 4 - 5 y Figuras 2 y 3. 8. En caso de puncin accidental con sangre contaminada con VHB. Anexo 6: El riesgo de trasmisin de la HVB es de 25-30% si el paciente no est vacunado previamente. El riesgo de trasmisin es cercano a 0% si el paciente est vacunado con niveles de anticuerpos adecuados (AUSAB > 10UI/ml). Si el paciente no est inmunizado se recomienda realizar vacunacin inmediata (3 dosis) y administracin de inmunoglobulina. 9. Objetivo del tratamiento de hepatitis crnica por VHB: Lograr la supresin viral prolongada y as evitar la progresin de la enfermedad heptica.
RECOMENDACIONES CLAVE
Grado de recomendacin B
Recomendaciones Claves en Infeccin por VHB Se recomienda la realizacin de una completa evaluacin clnica, bioqumica y serolgica del paciente con hepatitis crnica por VHB por un especialista, y en algunos casos la valoracin de una biopsia heptica por un patlogo entrenado antes de considerar una terapia antiviral. La prdida sostenida de HBsAg con o sin seroconversin a anti-HBsAg se asocia a una remisin completa y definitiva de la actividad de la VHB crnica y una mejora del pronstico. Para pacientes HBeAg positivos, la seroconversin persistente de HBeAg es una meta deseable con la terapia antiviral, pues se asocia a una mejora en el pronstico global del paciente. La obtencin intratratamiento (con terapias orales o Interfern) de cargas virales negativas para VHB tanto en pacientes HBeAg positivos (aunque no logren seroconversin del HBeAg), como en pacientes HBeAg negativos son objetivos deseables que se asocian a un mejor pronstico. Los pacientes con replicacin viral, pero con niveles repetidamente normales de ALT no deben ser tratados, excepto en casos de presencia de fibrosis avanzada o cirrosis. Estos pacientes requieren un seguimiento clnico, bioqumico y tamizaje de hepatocarcinoma cada 6-12 meses. Se debe considerar el tratamiento antiviral en pacientes con hepatitis crnica VHB con ALT persistentemente elevada (> 2 veces lo normal), y con carga viral ADN4 5 VHB > 2 x 10 UI/ml (10 copias/ml) si fuesen HBeAg positivos o carga mayor a 2 x 3 4 10 UI/ml (10 copias/ml) si fuesen HBeAg negativos. En pacientes con hepatitis crnica VHB no-respondedores a terapia antiviral, se recomienda controlar los marcadores de VHB para reconocer una respuesta tarda y planificar eventual re-tratamiento. Los estudios de carga viral deben ser monitorizados cada 3-6 meses para permitir la deteccin precoz de resistencia viral en una fase en que la carga viral an es baja. Los nios con elevacin de ALT entre 1 y 2 veces el valor normal pueden ser considerados para tratamiento, segn el nivel de ADN-VHB e histologa, pero generalmente tienen pobre respuesta a frmacos. Opcionalmente pueden ser observados. El efecto antiviral ocurre en un porcentaje variable de pacientes y puede resultar en: a) eliminacin completa de la infeccin; b) reduccin del tiempo de inflamacin en fase de alta replicacin, acelerando el proceso de seroconversin y en; c) normalizacin bioqumica en hepatitis HBeAg positivo o HBeAg negativo por supresin de la transcripcin de ADN-VHB. El objetivo del tratamiento en los nios es acortar la fase de replicacin que est asociada a disfuncin heptica.
Se recomienda el uso de anlogos nuclesidos en todos los pacientes con insuficiencia heptica asociada a VHB (Aguda o crnica) que son enlistados para trasplante heptico y que tienen ADN-VHB positivo (replicacin viral). Los receptores que reciben un hgado de un donante Anti-HBcore total (+) deben recibir profilaxis prolongada con antivirales orales y/o IgHB. El objetivo primario del tratamiento en pacientes con manifestaciones extrahepticas de la hepatitis por VHB, es la remisin del cuadro extraheptico. En coinfecciones de HIV con VHB y VHC, se debe determinar cul es el virus dominante y tratar inicialmente ese virus, de acuerdo a las guas nacionales de coinfeccin. El virus no dominante debe ser monitorizado estrictamente, para definir su mejor momento de tratamiento. Todo paciente que ser sometido a alguna terapia inmunosupresora intensa (inmunosupresores, quimioterapia, trasplante) debe ser evaluado con determinacin de HBsAg y Anti-HBcore total, y de ser alguno de ellas positiva, deber considerarse una terapia preventiva antiviral. Se deber evaluar la portacin de VHB en las embarazadas que estn dentro de los grupos de riesgo. Para evitar la transmisin de agentes por va sangunea debe cumplirse las precauciones universales en la atencin de todo paciente ambulatorio u hospitalizado. La vacuna contra la hepatitis B es una forma eficaz de prevenir la infeccin por el VHB
ALCANCE DE LA GUA
Tipo de pacientes y escenarios clnicos a los que se refiere la gua La presente gua se refiere al manejo de los pacientes infectados con el VHB, tanto agudo como crnico. Se detallan adems algunas situaciones especiales, como es el manejo de la infeccin en grupos especiales de pacientes, como pacientes con fibrosis heptica avanzada, coinfectados con HIV, insuficientes renales, hemoflicos, embarazadas, nios y pacientes trasplantados hepticos. Esta gua no se refiere al manejo de las complicaciones de la infeccin por VHB como descompensacin de la cirrosis (ascitis, encefalopata heptica, hemorragia variceal o hepatocarcinoma, entre otras) ni a las indicaciones y manejo del trasplante heptico (que se abordan especficamente en otra gua). Declaracin de intencin Esta gua no fue elaborada con la intencin de establecer estndares de cuidado para pacientes individuales, los cuales slo pueden ser determinados por profesionales competentes sobre la base de toda la informacin clnica respecto del caso, y estn sujetos a cambio conforme al avance del conocimiento cientfico, las tecnologas disponibles en cada contexto en particular, y segn evolucionan los patrones de atencin. En el mismo sentido, es importante hacer notar que la adherencia a las recomendaciones de la gua no asegura un desenlace exitoso en cada paciente. No obstante lo anterior, se recomienda que las desviaciones significativas de las recomendaciones de esta gua o de cualquier protocolo local derivado de ella sean debidamente fundadas en los registros del paciente.
OBJETIVOS
Esta gua es una referencia para la atencin de los pacientes con hepatitis B y tiene por objetivos: a) Entregar recomendaciones de tamizaje y diagnstico de la infeccin por VHB. b) Proponer las acciones de prevencin primaria y secundaria de la infeccin. c) Establecer guas generales de terapia de la hepatitis B en diferentes contextos clnicos. d) Mejorar el uso de recursos mediante la propuesta de algoritmos de manejo de la enfermedad basados en la mejor evidencia disponible. e) Contribuir a un modelo de atencin de la enfermedad que asegure adherencia la tratamiento y el seguimiento de los personas con infeccin por VHB.
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poblacin homosexual 29%18, personas con infeccin VIH/SIDA 1,8 a 30%10,19 trabajadoras sexuales 2%21 y hemodializados crnicos 0 a 9% 10, 20. La encuesta nacional de salud realizada el ao 2003 sobre un universo de 3.619 adultos chilenos entre 17-44 aos, mostr una seroprevalencia de 0%21. Segn datos aportados por la comisin de sangre y tejidos el ao 2007, en un estudio de 186.258 donaciones, se encontr 138 muestras doblemente positivas para HBsAg, siendo 37 de ellas confirmadas, con una prevalencia de 2,2/10.000 donaciones. Vigilancia Epidemiolgica y Modalidad de vigilancia Tipo de vigilancia La vigilancia de la Hepatitis B, es de tipo universal (caso a caso) de acuerdo al Decreto Supremo N 158. Notificacin La notificacin es de carcter obligatorio (DS N 158). Anexo 2 Definiciones de caso: Caso Sospechoso Caso compatible con la descripcin clnica y que presenta niveles elevados de transaminasas sin evidencia de padecer otra enfermedad heptica y antecedentes compatibles con transmisin de esta enfermedad. Caso Confirmado Un caso sospechoso confirmado por laboratorio ISP (serologa o histopatologa compatible). Caso portador Un caso asintomtico confirmado por laboratorio, seis meses despus de haber contrado la infeccin. Brote Conjunto de casos confirmados (2 o ms), donde se comprueba un nexo epidemiolgico con una persona infectada durante los 15-50 das antes de la instalacin de los sntomas. Medidas de control. Manejo de casos Manejo de contactos Una vez detectado y notificado el caso por el establecimiento de la Red Asistencial, el delegado de epidemiologa en coordinacin con Epidemiologa de la SEREMI de Salud correspondiente, deber iniciar la investigacin epidemiolgica y de laboratorio para la identificacin de casos entre los contactos. Contactos intrafamiliares Convivientes bajo el mismo techo con individuos con infeccin aguda por el virus de la hepatitis B o portadores crnicos del VHB. Se vacunar contra hepatitis B a los
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contactos intrafamiliares nacidos antes de abril de 2005, previa serologa negativa con HBsAg. Si algn contacto resulta HBsAg (+) se debe derivar a mdico internista o gastroenterlogo para manejo y seguimiento. Expuestos a sangre de portadores de hepatitis B Exposicin va percutnea tales como agujas con sangre, laceracin o mordedura o por mucosas (ocular u otra mucosa). Contacto sexual con portadores de hepatitis B Si el paciente presenta infeccin aguda por VHB, administrar a la pareja sexual vacuna anti-VHB en esquema de 3 dosis y IgHB 0,06 mL/kg de peso, simultneamente pero en sitios diferentes. Si el caso ndice presenta una infeccin por VHB en etapa de cronicidad, basta con inmunizar activamente a su pareja sexual. Hijo de madre con HbsAg positivo El neonato debe recibir vacunacin en esquema de 0-1 y 6 meses y, preferentemente antes de las 12 horas posteriores al parto debe administrarse 0,5 mL /IM de HBIG al recin nacido (no superar las 72 horas). No existe contraindicacin para la lactancia materna. Ver recomendaciones de prevencin de la transmisin vertical Embarazadas Si el estudio de HBsAg es negativo, iniciar la vacunacin en esquema de 0-1 y 6 meses. Si es contacto sexual del caso ndice, aplicar gammaglobulina IgHB en dosis de 0,06 mL/kg de peso o 5 ml y simultneamente aplicar vacuna anti-hepatitis B en sitios diferentes. Ver recomendaciones de manejo de embarazadas. Grupos de riesgo de infeccin por VHB Los grupos de mayor riesgo de la infeccin son22: RN de madres HbeAg (+) Contacto intra familiar o cercano a portador Homosexuales o heterosexuales que mantienen relaciones sexuales con varias personas Trabajadoras sexuales Personal de salud o relacionados Drogadictos endovenosos Personas poli transfundidos Personas sometidas a dilisis crnica Personas con tatuajes o piercing Poblaciones cautivas (crceles, hogares) Viajeros a zonas de alta endemia, en especial si la estada es mayor de 6 meses.
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Mecanismos de transmisin de la infeccin por virus de la hepatitis B El virus de la hepatitis B se transmite a travs del contacto con sangre o fluidos corporales contaminados. El perodo de incubacin es de 60-90 das. Las vas de transmisin pueden incluir23: Relaciones sexuales: Es la forma ms frecuente de contagio en Chile. La transmisin puede ser a travs de relaciones tanto heterosexuales como homosexuales. Transfusiones de sangre: Actualmente esta forma de transmisin prcticamente es inexistente, debido a los exmenes practicados rutinariamente en los bancos de sangre. Transmisin perinatal: Transmisin del VHB de la madre al hijo, habitualmente cercano al momento del parto. Es la va de contagio en pases de alta prevalencia. Drogas inyectables: A travs del uso de jeringas y/o agujas contaminadas con sangre. Tatuajes, perforaciones o piercing realizadas con material no desechable. Contacto cercano: La infeccin se produce cuando secreciones de personas infectadas entra en contacto con mucosas: ojos, boca, genitales o pequeas heridas. Esto ocurre, por ejemplo, cuando se comparte objetos como hoja de afeitar, cepillo de dientes o corta uas. Procedimientos mdicos: El VHB puede transmitirse a travs de instrumentos contaminados utilizados en procedimientos mdicos invasores como cirugas, si no se cumplen con las precauciones universales. Clnica La mayora de las personas que adquieren el VHB se recupera sin consecuencias en un perodo menor a 6 meses. Si la infeccin perdura por ms de 6 meses, se habla de hepatitis B crnica. Aproximadamente el 5% de los pacientes que adquiere la infeccin siendo adultos desarrolla la forma crnica. La probabilidad de desarrollar una hepatitis B crnica depende de la edad al momento de adquirir la infeccin y del estado inmunitario de la persona. Hepatitis B aguda Los sntomas de hepatitis B aguda se presentan despus de 1 a 4 meses de adquirido el virus. Los nios e inmunosuprimidos generalmente son asintomticos. Un 30-50% de las personas mayores de 5 aos presentan sntomas como cansancio, disminucin del apetito, nuseas, ictericia, dolor abdominal, artralgia o artritis. Los signos clnicos son ictericia, hepatomegalia y en ocasiones esplenomegalia. Los sntomas habitualmente desaparecen en un lapso de 2-4 meses. Una proporcin muy baja de pacientes con hepatitis B aguda (0.1 a 0.5%) desarrollan una forma de la enfermedad caracterizada por una falla grave heptica (hepatitis fulminante), que tiene una elevada mortalidad. Esta forma es algo ms frecuente en mayores de 60 aos24. La infeccin primaria puede ser limitada con eliminacin espontnea del virus o progresar a una infeccin crnica con viremia persistente. En casos de inmunosupresin se ha demostrado reactivacin viral con sntomas de infeccin
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aguda y deteccin del ADN viral sin marcadores serolgicos de infeccin crnica25,26. El riesgo de progresin es inversamente proporcional a la edad27. Hepatitis B crnica La hepatitis B crnica frecuentemente es asintomtica o se manifiesta por sntomas inespecficos como cansancio o disminucin del apetito. Ocasionalmente se presentan exacerbaciones de actividad inflamatoria heptica que pueden traducirse en aumento de los sntomas. En la medida que la infeccin produce un dao mayor en el hgado, pueden manifestarse sntomas sugerentes de una cirrosis heptica. La evolucin hacia la infeccin crnica difiere segn el momento de la infeccin: en recin nacidos (RN) 90%, en menores de 5 aos 25-50%, adulto < 5% y en personas con infeccin VIH/SIDA 30% 28. Un 10 a 20% de los pacientes pueden tener manifestaciones extra-hepticas de la enfermedad como: poliarteritis nodosa (PAN), glomerulonefritis membranosa y glomerulonefrirtis membranoproliferativa29. Una vez establecida la infeccin crnica un 0,5% de las personas pueden resolverla espontneamente. Se han identificado tres fases en la infeccin crnica30, 31. Figura 1. a) Inmunotolerancia: Esta fase ocurre cuando la adquisicin de la infeccin es en el perodo perinatal (transmisin vertical) o durante los primeros aos de vida, y se caracteriza por un paciente joven generalmente asintomtico, HBsAg positivo, HBeAg positivo, AntiHB core positivo, ADN-VHB muy elevado (>105 copias/ml o >20.000 IU/ml), pero con transaminasas normales y la biopsia heptica no muestra inflamacin o sta es mnima (0-3 en escala Knodell). b) Inmunoreactiva o fase de aclaramiento inmunolgico: Esta fase se aprecia en los casos de infeccin horizontal durante la adolescencia o como adultos. En esta fase el organismo trata de erradicar al virus. Hay hepatitis histolgica, y reactivaciones agudas con ALT persistentemente elevadas (> 4-5 veces lo normal). Son pacientes que presentan HBsAg positivo por ms de 6 meses, carga viral ADN-VHB elevada (generalmente >105 c/ml o >20.000 IU/ml), con elevacin persistente de transaminasas, y cuya biopsia heptica habitualmente presenta actividad necroinflamatoria significativa. Algunos pacientes, pueden presentar descompensacin heptica, como resultado de la respuesta inmune vigorosa contra VHB, destruyendo hepatocitos infectados, y disminuyendo la replicacin viral (expresada por una disminucin del ADN viral a veces se hace indetectable) y pudiendo producirse la seroconversin de HBeAg positivo a anticuerpos anti-HBe positivo y eliminacin del HBeAg. La incidencia estimada anual de seroconversin espontnea del paciente HBeAg positivo es de 2-15% dependiendo de factores como la edad, nivel de ALT y genotipo VHB. c) Estado de portacin de HBsAg o portadores inactivos: Son individuos HBsAg positivo en sangre por ms de 6 meses, con aminotransferasas reiteradamente normales, HBeAg negativo, anti-HBeAg positivo y ADN-VHB cuantitativo en suero no detectable o, en caso de ser positivo, en generalmente con concentraciones bajas < 104 copias/ml (< 2.000 IU/ml, Amplicor
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Monitor). Ocurre cuando el paciente ha sido capaz de seroconvertir de HBeAg positivo a Anti-HBe (ya sea bruscamente o lentamente). La biopsia no muestra inflamacin crnica. Esta fase se caracteriza por la ausencia de sntomas clnicos y hasta 10% puede evolucionar a una hepatitis crnica. Al considerar a los pacientes con infeccin crnica por virus B es necesario conocer los principales trminos y definiciones 1-5. Tabla 1.
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Transmisin persona-persona
Aclaramiento HbsAg
Fase Inmunotolerante
Fase portador
Cirrosis
Carcinoma hepatocelular
Cirrosis y carcinoma hepatocelular En mltiples estudios se ha demostrado la asociacin entre VHB y el desarrollo de carcinoma hepatocelular. Los adultos que adquirieron la infeccin en el perodo de recin nacido desarrollaron carcinoma a una tasa de 5 % por dcada, 100 veces ms frecuente que en una persona sin infeccin por VHB. Los factores asociados a una progresin a carcinoma son una carga de ADN-VHB elevada en forma prolongada, transaminasas elevadas y HBeAg positivo. Los pacientes con infeccin crnica por VHB, rara vez desarrollan carcinoma sin tener cirrosis. El genotipo C del VHB y la coinfeccin con VHC se asocia con mayor frecuencia a carcinoma. La mortalidad por esta complicacin es alta. El riesgo de desarrollar cirrosis y carcinoma hepatocelular es bajo en personas en fase inmunotolerante y fase inactiva32.
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2. RECOMENDACIONES DE LA GUA
En la presente gua se revisan las recomendaciones en relacin al diagnstico, seguimiento, evolucin, complicaciones y tratamiento de la infeccin por VHB tanto en adultos como en nios. Se revisar la transmisin por va transfusional y va vertical en relacin al diagnstico, seguimiento, evolucin y tratamiento. La presente gua responder las siguientes preguntas en relacin a la infeccin por VHB: 1. Diagnstico y tamizaje de la infeccin por VHB Cmo se realiza el diagnstico de infeccin por VHB? Qu tcnicas estn disponibles? Cmo es el flujograma de atencin de los donantes en que se pesquisa el VHB? 2. Evaluacin inicial y medidas generales Cmo se realiza la evaluacin inicial y las medidas generales que se recomiendan en VHB? 3. Biopsia heptica en pacientes con VHB. Cules son las indicaciones y contraindicaciones para la realizacin de una biopsia heptica en pacientes con VHB? 4. Objetivos del tratamiento de la hepatitis crnica por VHB. Cules son los objetivos de la terapia en hepatitis por VHB? 5. Tratamiento de la infeccin por VHB Cul es la recomendacin de manejo de personas con hepatitis aguda y crnica por VHB? Cules son las recomendaciones de tratamiento en pacientes con VHB coinfectados con VHC y con virus de inmunodeficiencia humana? Cul es la recomendacin de tratamiento en pacientes con VHB con insuficiencia renal, en dilisis o trasplantados renales? Cul es la recomendacin de tratamiento del VHB en personas hemoflicas? Cul es la recomendacin de tratamiento en pacientes peri-trasplante heptico? Cul es la recomendacin de tratamiento en embarazadas con VHB? Cul es la recomendacin de tratamiento en pacientes con VHB sometidos a quimioterapia o inmunosupresin? Cul es la recomendacin de tratamiento en personas con manifestaciones extrahepticas del VHB? 5. Infeccin por VHB en nios Cul es el riesgo de infeccin de VHB en un recin nacido (RN) hijo de madre con VHB? Cul es el flujograma de estudio del hijo de una madre con VHB? Cul es la recomendacin de tratamiento en nios con VHB? 6. Cmo se realiza el seguimiento de los pacientes con VHB durante el tratamiento antiviral y despus del tratamiento? 7. Prevencin de la infeccin por VHB Indicacin de vacuna anti-hepatitis B y de la inmunoglobulina anti-VHB
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En hepatitis crnica, estos marcadores presentan una gran utilidad. Se observa persistencia del HBsAg, anti-HBcore clase IgG positivo y ausencia de Anti-HBsAg41. El paciente que logra superar una infeccin por hepatitis B se identificar por la desaparicin del HBsAg y la aparicin de su anticuerpo (anti-HBs). El anti-HB core IgG continuar siendo positivo indefinidamente41. Listado de tcnicas aprobadas para diagnstico de HbsAg: El ISP da por aprobada una tcnica para su uso en bancos de sangre cuando su sensibilidad es de 100% y su especificidad es igual o superior al 95 %. Tcnicas aprobadas por el I S P 44. 1. Cobas Core HBsAg II EIA 2. Murex HBsAg versin 3 3. Biokit bioelisa HBsAg 4. HBsAg Uni Form II 5. IMX HBsAg 6. Merck MAGIA HBsAg 7. Axsym System HBsAg 8. HBsAg ELISA Test System 3, Ortho 9. Vitros kit Reactivo HBsAg 10. ETI-MAK-4 (HBsAg), DiaSorin 11. IMMULITE HBsAg 12. Monolisa AgHBs plus, Bio Rad 13. Hepatitis B (HBsAg) Elisa, Wiener 14. Bioelisa HBsAg colour, Biokit 15. VIDAS HBsAg Ultra, Biomerieux 16. MONOLISA HBsAg Ultra, Bio Rad 17. ARCHITECT HBsAg, Abbott 18. Hepanostika HBsAg Ultra, Biomerieux 19. Vikia HBsAg, Biomerieux
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una infeccin oculta por VHB y la medicin de ADN-VHB puede ser de utilidad, al igual que la vacunacin evaluando su respuesta mediante Anti-HBsAg. Los genotipos de VHB pueden influir en la progresin de la enfermedad heptica, el riesgo de hepatocarcinoma y la respuesta a la terapia antiviral. Los pacientes con infeccin crnica por VHB con genotipos A y B tendran una mejor respuesta antiviral frente al uso de interfern que los pacientes con genotipos C y D. Los genotipos pueden ser realizados en forma selectiva para la evaluacin de los pacientes a fin de definir su tratamiento5,8,45-56. En Chile alrededor del 70-80% de los pacientes con hepatitis B crnica, tienen un genotipo autctono F.
2.3 Indicaciones de biopsia heptica en pacientes con hepatitis crnica por VHB.
No todos los pacientes con hepatitis B crnica evolucionarn hacia una enfermedad heptica significativa, y por ello no todos se beneficiarn del tratamiento antiviral, que por lo dems es de alto costo y con efectos adversos. Por ello, es necesario seleccionar aquellos pacientes con VHB en riesgo de una enfermedad heptica progresiva y que en definitiva se beneficien del tratamiento. Las herramientas usadas en la actualidad para seleccionar a dichos pacientes en riesgo no son perfectas y consideran factores como: la edad del paciente, el nivel de replicacin viral (carga viral ADN-VHB) y la presencia de enfermedad heptica estimada por la alteracin persistente de SGPT o ALT (alanina aminotransferasa), fibrosis o inflamacin en la biopsia heptica o imgenes que demuestren cirrosis 8,45-56. La biopsia heptica es el nico mtodo objetivo capaz de evaluar el grado de actividad necro-inflamatoria (grado) y de fibrosis heptica (estadio) y que permite diagnosticar una hepatitis crnica y detectar una cirrosis en una etapa inicial no pesquisable por imgenes. Adems, permite descartar otras causas de enfermedad heptica (esteatosis y esteatohepatitis). El 13-43% de los pacientes con hepatitis B crnica y con transaminasas normales tienen evidencias de enfermedad heptica relevante en la biopsia heptica. Dentro de los mtodos de interpretacin de la biopsia heptica est el sistema de Knodell conocido tambin como ndice de actividad histolgica (HAI) y que est compuesto por cuatro caractersticas que se asignan por criterios individuales57. Las tres primeras puntuaciones se refieren al grado de inflamacin periportal (puntaje 0-10), degeneracin intralobulillar y necrosis focal (puntaje 0-4) y el grado de inflamacin portal (puntaje 0-4). As, el grado de necro-inflamacin est determinado por la suma de estos 3 componentes y puede ir del 0 a 18 puntos. Cero (0) indica ausencia de inflamacin; 1-3 significa inflamacin mnima; 4-8 inflamacin leve; 9-12 revela inflamacin moderada y 13-18 indica inflamacin severa. El cuarto componente de este puntaje corresponde al grado de fibrosis y va de 0 (ausencia de fibrosis) al 4 (cirrosis). Tabla 3. Otras clasificaciones se han usado en la interpretacin de la biopsia heptica, incluyendo el mtodo Metavir que fue originalmente diseado para pacientes con hepatitis C. Para lograr el mximo rendimiento de la biopsia heptica es necesario la obtencin de una biopsia de tamao razonable (cilindro de 2,5 a 3 cm de largo). A pesar de ser un examen invasivo, tiene una tasa baja de complicaciones graves en manos de personal experimentado (1/4.000 - 1/10.000). Las contraindicaciones para la realizacin de la
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biopsia heptica incluyen: presencia de ascitis, embarazo, hemofilia y coagulopata severa (protrombina < 55% o plaquetopenia < 50.000), salvo se reponga factores de coagulacin o se opte por una va alternativa transyugular. La biopsia heptica no es necesaria en pacientes con evidencias clnicas, de laboratorio o imgenes de cirrosis, ni en pacientes que cumplan con condiciones como ALT persistentemente elevada y asociadas a carga viral elevada (> de 20.000 UI/ml (>105 copias/ml en HBeAg +) o > de 2.000 UI/ml (>10 4 copias /ml, en HBeAg negativo), y que necesitarn terapia antiviral sin necesidad de biopsia. Las alteraciones encontradas en la biopsia heptica pueden mejorar significativamente en pacientes con una respuesta sostenida a la terapia antiviral o con seroconversin espontnea de HBeAg. La histologa puede empeorar rpidamente en pacientes con una exacerbacin recurrente o reactivacin de su hepatitis por VHB45,49. En trminos generales, todo paciente con un grado importante de inflamacin o fibrosis en la biopsia heptica debiese ser considerado para terapia antiviral, an cuando la carga viral sea < de 20.000 UI/ml (<105 copias/ml en HBeAg +) o menos de 2.000 UI/ml (<10 4 copias /ml, en HBeAg negativo) o an con una ALT en rango normal (Nivel de evidencia tipo II) 8. Estudios recientes han sugerido que el lmite para considerar como normal la ALT sera de hasta 30 U/L en hombres y 19 U/L en mujeres. En los pacientes portadores inactivos (infeccin crnica por VHB inactiva), no se considera necesario realizar biopsia heptica ya que la probabilidad de encontrar inflamacin y fibrosis es mnima y adems, estos pacientes no tienen indicacin real de tratamiento. Los pacientes en fase de inmunotolerancia no requieren habitualmente terapia y son generalmente pacientes jvenes, con transaminasas normales y con cambios histopatolgicos mnimos. Un estudio reciente de seguimiento a 5 aos de este subgrupo de pacientes demuestra que los adultos en fase inmunotolerante presentan mnima o nula progresin de la enfermedad59. Slo el subgrupo de pacientes adultos HBeAg positivos mayores de 40 aos, pueden presentar necro-inflamacin y fibrosis significativa, por lo cual son un grupo de pacientes en que la biopsia heptica puede aporta informacin til para decidir a terapia antiviral59. Los pacientes que se encuentran en la fase de aclaramiento inmunolgico o inmunoactiva, generalmente tienen hepatitis y reactivaciones con dao hepatocelular ms extenso, que generalmente requieren tratamiento, sin necesidad de biopsia heptica. Algunos pacientes en esta fase pueden presentar en su evolucin natural seroconversin del HBeAg positivo a anti- HBeAg positivo y/o ADN-VHB indetectable. La incidencia estimada anual de seroconversin espontnea del paciente HBeAg positivo es de 2-15% dependiendo de factores como la edad, nivel de ALT y genotipo VHB. En los ltimos aos se han incorporado en clnica el uso de exmenes no invasivos para determinar la presencia de fibrosis, y eventualmente evitar la necesidad de una biopsia heptica, sin embargo, no estn suficientemente validados, slo aportan informacin referente a la fibrosis, pero no del grado de inflamacin, y no estn actualmente disponibles en nuestro pas52.
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decisin. Se recomienda hacer seguimiento cada 6 a 12 meses con pruebas hepticas y ecografa para tamizaje de hepatocarcinoma 5, 8, 45-56. Tabla 2. 2. Paciente en fase de hepatitis crnica (fase inmunoactiva/ inmunoeliminacin): Estos pacientes se benefician generalmente del tratamiento antiviral y son los candidatos ideales, por presentar una reaccin histolgica importante que va condicionando dao hepatocelular de no ser tratados. Se deben dividir los pacientes en: a) HBeAg positivo y b) HBeAg negativo. Los pacientes HBeAg negativos, corresponden a los mutantes precore o mutantes del promotor del core, que son condiciones que imposibilitan la produccin de HBeAg). Estos mutantes no responden muy bien al tratamiento, lo que determina progresin de la enfermedad, salvo un tratamiento antiviral generalmente a permanencia 5, 8, 45-56. 3. Paciente en fase de portador inactivo (fase de inmunocontrol): El 80% de estos pacientes permanecen estables en el tiempo y no requieren tratamiento. Un 4-20% puede tener una o ms reactivaciones a HBeAg positivo con exacerbaciones de la hepatitis muchos aos despus de una etapa de portador inactivo, en cuyo caso pueden llegar a requerir terapia. Un 10-20% de los pacientes que permanecen anti-HBeAg positivos, pueden mantenerse con transaminasas elevadas y cargas virales elevadas a travs del tiempo, y tambin ser considerados para tratamiento. An en fase de portador inactivo, se recomienda el seguimiento cada 6-12 meses (con evaluacin clnica y de laboratorio con serologa HBeAg y carga viral) por el riesgo de reactivacin de la hepatitis crnica, lo cual llevara a tomar una conducta pro-tratamiento.5, 8, 45-56. Segn los criterios de la AASLD Norteamericana8 y de la Conferencia de Consenso Europea EASL46 deben ser tratados: Los pacientes con hepatitis B crnica (ms de 6 meses de evolucin) con replicacin viral >105 copias/ml (>20.000 UI/mL), con elevacin de transaminasas y actividad necroinflamatoria en la biopsia, y que no presenten contraindicaciones. Tabla 4. Los pacientes con VHB con signos de cirrosis heptica tanto compensada como descompensada, pues la terapia se asocia a una reduccin en los eventos clnicos adversos (falla heptica, hepatocarcinoma) y logra la estabilizacin o incluso mejora del estado de Child-Pugh de los pacientes. Tabla 5. Los pacientes con infeccin por VHB tanto crnica como portadores asintomticos, e incluso en algunos casos los pacientes HBsAg negativo con Anti-HBcore positivo aislado que recibirn tratamiento inmunosupresor o quimioterapia. La terapia antiviral deber prolongarse por al menos hasta 6 meses de suspendido la inmunosupresin o la quimioterapia, pues la terapia disminuye el riesgo de exacerbacin de su hepatitis. Los pacientes con hepatitis aguda fulminante, hay algunos trabajos recientes, no randomizados controlados, que sugieren un cierto efecto benfico asociado a la posibilidad de reducir la carga viral al momento de un eventual trasplante heptico. No deben ser considerados para tratamiento antiviral los pacientes con hepatitis aguda por VHB no grave; los pacientes jvenes (< 40 aos) en fase de inmunotolerancia (HBsAg positivo, alta carga viral, transaminasas normales, histologa heptica con mnima inflamacin) y los pacientes portadores asintomticos inactivos de VHB (en fase de baja replicacin: HBsAg positivo, baja carga viral, transaminasas repetidamente normales, e histologa heptica con mnima inflamacin). Tampoco deben considerarse
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para tratamiento aquellos pacientes con contraindicaciones para la terapia antiviral incluyendo: mala adherencia a controles mdicos, adiccin a drogas, alcoholismo activo, enfermedad cardiovascular avanzada (en caso de interfern), entre otras. Las propuestas de tratamientos para enfermos con hepatitis crnica B son las siguientes segn las normas de AASLD y EASL8, 46.Tabla 4. Dado que la lesin heptica de base depende de la presencia de la replicacin viral de VHB, se ha demostrado que la inhibicin de la replicacin viral, se asocia a una disminucin de la necro-inflamacin heptica y mejora el pronstico de la enfermedad. La evaluacin de la respuesta antiviral se realiza al finalizar el tratamiento y a los 6 y 12 meses post-tratamiento. La AASLD paea el Estudio del Hgado8 define la respuesta al tratamiento del VHB de acuerdo con los siguientes criterios: Respuesta bioqumica: Normalizacin de las transaminasas. Respuesta serolgica (seroconversin HBeAg): Corresponde a la prdida de HBeAg en pacientes que fueron inicialmente positivos para HBeAg, con aparicin de antiHBeAg. Esto se asocia a menor progresin a cirrosis y descompensacin. Respuesta virolgica: Disminucin de la carga viral a nivel indetectable por tcnicas sensibles de PCR. Respuesta histolgica: Mejora de la lesin histolgica al menos 2 grados sobre la biopsia inicial. Respuesta completa: Cumple criterios de respuesta bioqumica y virolgica, con prdida de HBsAg.
3.2 Agentes inmunomoduladores y antivirales disponibles en el tratamiento de la infeccin crnica por VHB
En la actualidad existen 7 medicamentos aprobados por la FDA en EUA para el tratamiento de la HB crnica: interfern- estndar, Peg-Interfern- 2a y 2b, lamivudina, adefovir, entecavir, telbivudina y tenofovir 45, 56, 60 Tabla 6. Los interferones- (interfern estndar y Peg-interfern-), tienen efectos antivirales directos (inhibe la sntesis de ADN viral y activa enzimas antivirales) e indirectos (inmunomodulador) mediado por la exageracin de la respuesta celular contra hepatocitos infectados con VHB (aumenta la expresin de antgenos HLA clase I y estimula la actividad de linfocitos T helper y linfocitos natural killers e inmunomoduladores y son de administracin subcutnea, pero tienen mltiples efectos colaterales. Tabla 10. Los agentes antivirales orales incluyen a los anlogos de nuclesidos (lamivudina, telbivudina y entecavir) y anlogos de nucletidos (adefovir y tenofovir). Todos ellos son de administracin oral diaria en una dosis. En el caso de estos antivirales, a pesar de su gran eficacia, se ha restringido parcialmente su uso, por la necesidad de una administracin prolongada (muchas veces indefinida), elevados costos y por la emergencia frecuente de cepas resistentes (especialmente para lamivudina). Los agentes anti-VHB pueden ser administrados como terapias de duracin finita (interfern) o como terapias de uso prolongado (antivirales orales). Tablas 7 y 8. En la actualidad las alternativas de primera lnea en la infeccin crnica por HVB son el Peg-
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interfern -2b, entecavir y tenofovir, que son medicamentos de una adecuada eficacia, razonable tolerancia y baja tasa de resistencia, tanto en pacientes HBeAg positivos como en HBeAg negativos 5, 8, 45-66. El interfern estndar ha sido reemplazado por el Peg-interfern -2a y -2b en la prctica clnica por su mejor tolerancia, liberacin prolongada y administracin semanal. La lamivudina ha sido reemplazada en los ltimos aos por mejores medicamentos como el entecavir, tenofovir y telvibudina, logrando menores tasas de resistencia viral y una excelente eficacia antiviral sostenida. La lamivudina no debiera usarse como droga de primera lnea en la actualidad, pues se asocia a un 65-70% de resistencia a los 5 aos de tratamiento. El tenofovir est reemplazando en la actualidad al adefovir como droga de primera lnea en pacientes HBeAg positivos y negativos sin terapias antivirales previas, basados en estudios que demuestran su superioridad en clnica. El tenofovir adems ha demostrado ser un potente antiviral contra VHB en pacientes co-infectados con la infeccin VIH/SIDA. A pesar que telbivudina tendra mejor eficacia que lamivudina y adefovir, tendra an tasas intermedias de resistencia viral. Tablas 7 y 8. Los estudios clnicos sugieren que el entecavir sera la droga ms potente, seguida a continuacin por telbivudina, lamivudina y adefovir en trminos de supresin del VHB a 1 ao de terapia. Por otra parte la tasa de resistencia a 1-2 aos es muy alta para lamivudina, seguida de telbivudina y adefovir y casi sin resistencia para entecavir y tenofovir. As, la eleccin del medicamento antiviral debe considerar su potencia antiviral, el perfil de resistencia y costos asociados. Las tasas de respuesta a los antivirales orales no son afectadas por el genotipo del VHB. En pacientes con VHB sin terapias previas, que requieran iniciar tratamiento por primera vez, debe considerarse de entrada el uso de Peg-interfern 2-b, entecavir o tenofovir debido a su mayor potencia antiviral y bajas tasas de resistencia antiviral.
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En pacientes HBeAg-positivos, el uso de interfern- estndar (5 millones de U/da sc 10 millones de U/ 3 veces a la semana sc por 4-6 meses) o el uso ms reciente de Peginterfern- 2a: 180 ug/sem sc, o 2b: 100 ug/sem sc; por 12 meses), se asocia a un 2533% de seroconversin de HBeAg en comparacin con un 18-22% de seroconversin en tratamientos prolongados de un ao con lamivudina (100 mg/da), entecavir (0,5 mg/da), telbivudina (600 mg/da) o tenofovir (300 mg/da), y con slo un 12% de seroconversin con adefovir (120 mg/da)8,45-48, 60-62.Tabla 8. Los pacientes con genotipos A y B responden mejor con Peg-interfern que los con genotipo C y D que responden mejor con antivirales orales. En pacientes HBeAg-negativos, los estudios de cohorte usando tcnicas virolgicas no muy sensibles, muestran que el tratamiento con interfern estndar (3-5 millones de U/3 veces a la semana sc) por 12 a 24 meses puede asociarse a una respuesta bioqumica y virolgica de 22-30%, que con cierta frecuencia aclaran el HBsAg (> 40% tras algunos aos). Un estudio ms reciente ha demostrado que el uso de Peg-interfern- 2a (180 ug/semana por 12 meses) se asocia a una respuesta bioqumica y virolgica de 35% a 24 semanas post trmino de tratamiento, que disminuy a 25-30% a los 3 aos posttratamiento8,45-48,60-63 Tabla 8. Un 35% de los respondedores persistentes negativiz el HBsAg en los siguientes 3 aos de seguimiento64. Los mejores candidatos con VHB para un tratamiento con Peg-interfern son pacientes jvenes, sin comorbilidad, que tengan una enfermedad heptica compensada, conADNVHB < 109 copias/mL, preferentemente con genotipo A y B, con ALT elevadas de al menos 2-10 veces sobre el lmite normal, que no deseen mantenerse con tratamiento prolongado y en los que la aparicin de resistencias puede limitar opciones teraputicas futuras. El uso de interfern o Peg-Interfern en HBeAg positivos logra evidentes mejores tasas de seroconversin en anti-HBeAg positivos (respuesta viral) que el uso de antivirales orales. La asociacin de lamivudina oral a la terapia con Peg-Interfern, tanto en pacientes HBeAg positivos como HBeAg negativos, no logra mejores resultados que la monoterapia con Peg-interfern en hepatitis crnica. Tabla 9. Antivirales orales Tienen un efecto inhibidor viral ms intenso que el interfern y pueden ser usados en pacientes previamente no respondedores a interfern48. Sin embargo, si se suspenden en forma prematura, pueden determinar una rpida reaparicin de ADN-VHB y reactivacin de la hepatitis. Algunos de los anlogos de nuclesidos se pueden asociar a toxicidad renal, miopata y toxicidad mitocondrial. En pacientes con una cirrosis descompensada por VHB, el tratamiento permanente con antivirales orales potentes es prcticamente la nica opcin teraputica fuera del trasplante heptico. En los pacientes HBeAg negativos, la duracin del tratamiento tampoco est claramente definida49. Sin embargo, en un reciente trabajo con adefovir, un 67% de 33 pacientes mantuvieron una remisin bioqumica y viral (ADN-VHB < 50.000 copias/mL) por un promedio de 17 meses despus de la suspensin de un tratamiento de 4-5 aos con adefovir64. De esta forma un porcentaje importante de pacientes tratados durante algunos aos (3-5 aos) con antivirales orales podra permanecer en remisin por tiempos prolongados tras la suspensin del tratamiento. Lamivudina se ha aprobado su uso en nios y en mujeres embarazadas durante el tercer trimestre. Aunque no se han realizado estudios que los comparen, la lamivudina ejerce una supresin ms rpida y potente que el adefovir, pero a mediano plazo presenta tasas
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importantes de resistencia antiviral. Tabla 7. El rol de lamivudina en el tratamiento de la hepatitis crnica por VHB actualmente es muy limitado, en presencia de otros anlogos nuclesidos potentes y con menos tasas de resistencias 65-67. La principal ventaja del adefovir comparado con lamivudina es que genera menos resistencia. Sin embargo, la supresin viral que ejerce es lenta y en la dosis aprobada, hasta en un 25% de los pacientes es insuficiente para lograr una adecuada supresin viral. El entecavir y el tenofovir, tienen una actividad antiviral mayor que la lamivudina y una bajsima tasa de resistencia antiviral. En pacientes HBeAg positivos, el entecavir (0,5 mg /da) logra una mayor disminucin de la carga viral y mejora histolgica en comparacin con la lamivudina (100 mg/da), aunque la tasa de seroconversin del HBeAg fue similar entre ambos grupos (21% vs 18%). El entecavir es un frmaco ms nuevo, por lo que su seguridad y resistencias a ms largo plazo son desconocidas y es de mayor costo que la lamivudina.
3.4 Pautas, dosificacin y duracin del tratamiento de la infeccin crnica por VHB Tabla 11.
Interfern convencional Se usa en dosis de 5 millones de UI diarias sc o 10 millones de UI tres veces por semana subcutneas durante 16 o 24 semanas. Peg-Interfern -2 a y Peg-Interfern -2 b Para Peg-Interfern alfa 2a la dosis es 180 g semanales subcutnea durante 48 semanas. Para Peg-Interfern alfa 2b la dosis es de 1-1,5 ug/Kg/semanal por 48 semanas. El tratamiento por 12 meses parece ser mejor que 4-6 meses, sin embargo, basndose en los ensayos fase II y III es posible que una dosis ms baja y/o una duracin ms corta del tratamiento puedan ser suficientes en algunos pacientes con HBeAg positivo. Lamivudina La dosis recomendada para adultos con funcin renal normal es de 100 mg al da oral. En pacientes con insuficiencia renal debe ajustarse la dosis Tabla 11. La duracin mnima del tratamiento es de un ao. Los pacientes HBeAg que al final del ao hayan seroconvertido (HBeAg negativo y anti-HBeAg positivo) deben ser tratados durante un perodo adicional de consolidacin de 6 meses, despus de haber confirmado la seroconversin en dos determinaciones consecutivas con un intervalo entre ellas de al menos dos meses. En los pacientes que al finalizar el ao de tratamiento no hayan seroconvertido, la decisin de continuar, interrumpir el tratamiento o cambiar a otro frmaco debe ser evaluada individualmente en funcin de la respuesta virolgica y de la severidad de la enfermedad. Adefovir La dosis es de 10 mg al da por va oral. En pacientes con insuficiencia renal debe espaciarse el intervalo entre dosis. En cuanto a la duracin del tratamiento, se consideran las mismas recomendaciones que para lamivudina Tabla 11.
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Entecavir La dosis recomendada es de 0,5 mg al da por va oral. En pacientes con insuficiencia renal debe ajustarse la dosis Tabla 11. Telbivudina La dosis recomendada es de 600 mg al da por va oral. En pacientes con insuficiencia renal debe ajustarse la dosis. Tabla 11. Tenofovir La dosis recomendada es de 300 mg al da por va oral. En pacientes con insuficiencia renal debe ajustarse la dosis. Tabla 11.
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persiste con ADN-VHB> 1.000 copias/mL (> 200 UI/mL) tras 12 meses de terapia con adefovir. La resistencia antiviral debe sospecharse en todo paciente en que la carga viral aumente durante el tratamiento con anlogos de nuclesidos8,45-46,62. En casos de progresin virolgica, definido como un aumento de ADN-VHB srico de > 1 log 10 c/ml (o UI/mL) en un paciente en tratamiento adherente antiviral, debe realizarse un anlisis genotpico de la polimerasa del VHB. Un aumento en la carga viral es el primer signo de resistencia antiviral y es seguido posteriormente por un aumento en las transaminasas lo cual revela grados variables de necro-inflamacin heptica. En casos de resistencia antiviral se recomienda cambiar/adicionar terapia antiviral lo ms pronto posible, pues la respuesta a un segundo medicamento es mejor cuando se inicia inmediatamente frente al diagnstico de progresin virolgica que cuando se inicia junto al rebote bioqumico que es ms tardo. Agregar una segunda droga parece ms razonable que cambiarla definitivamente por otra, pues esta primera conducta disminuye el riesgo de resistencia antiviral a la segunda droga. Tabla 14. Las estrategias para prevenir el desarrollo de resistencia a antivirales incluyen: a. Uso de medicamentos de primera lnea con una alta barrera gentica o un perfil con baja tasa de resistencia como entecavir y tenofovir. b. Evitar el uso de antivirales con alta tasa de resistencias como lamivudina. c. El monitoreo cuidadoso continuo intratratamiento (cada 3 meses con ADN-VHB y la modificacin de la terapia en sospecha de supresin incompleta de la replicacin viral (falla primaria antiviral) o aparicin de resistencia. d. Frente a una sospecha de cepa resistente (detectada por monitorizacin de cargas virales), e idealmente la identificando el patrn (genotipo y fenotipo), idear una estrategia de rescate usando el ms efectivo antiviral disponible, sin reaccin cruzada (generalmente adicionando antivirales) con el fin de minimizar el riesgo de inducir cepas resistentes a mltiples antivirales. Tablas 13 y 14.
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incorpora a terapia a un nmero importante de pacientes en riesgo de muerte por causa heptica (insuficiencia heptica y hepatocarcinoma), que segn las guas americanas actuales (AASLD 2007) no habran cumplido requisitos para ser tratados (27-70%)68,69.
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HBeAg positivo
No tratar
SGPT normal
No tratar y pedir ALT cada 3-6 meses HBeAg cada 6-12 meses
Tratar Si hay inflamacin o Fibrosis en biopsia. ALT cada 3 meses HBeAg cada 6 meses
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HBeAg negativo
No tratar ALT cada 3 meses por 3 veces, luego cada 6-12 meses.
ALT normal
No tratar Pedir: ALT cada 3 meses por 3 veces, luego cada 6-12 meses.
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La recomendacin actual es tratar la cirrosis compensada con actividad replicativa activa con ADN-VHB 2.000 UI/mL48, no considerando necesariamente el valor de las aminotransferasas, ya que en la cirrosis compensada muchas veces estn normales o mnimamente alteradas46. Se ha sugerido ms recientemente la posibilidad de tratar a todos los pacientes cirrticos compensados o no, sin importar la carga viral, pero en este caso la evidencia de beneficio es ms escasa48. En el caso de cirrosis descompensada, definida como los pacientes que tienen complicaciones como ascitis, encefalopata heptica o hemorragia por hipertensin portal, la recomendacin es de tratamiento antiviral y derivacin para trasplante heptico. La sobrevida de estos pacientes es menos de 5% a 5 aos sin tratamiento ni trasplante. El uso de interfern en estos pacientes est contraindicado por el riesgo de empeorar an ms su condicin y efectos adversos severos. En algunos pacientes es posible obtener una mejora progresiva de la funcin heptica e incluso retirar de la lista de espera de trasplante heptico. El tipo de evidencia y recomendacin de tratamiento para cirrosis por VHB, en las guas europeas es de tipo B146. En cuanto a la eleccin del antiviral, los anlogos de nuclesidos son la eleccin ya que el interfern alfa pegilado puede ocasionar descompensacin de la cirrosis y los efectos adversos son ms frecuentes y severos. En la cirrosis descompensada el interfern est contraindicado. Sin embargo el Peg-interfern- podra ser una alternativa en casos de cirrosis inicial Child-Pugh A compensada46, 48. Los anlogos de nucletidos que estn recomendados como primera lnea por las guas americana y europea son el entecavir y el tenofovir, por su mejor potencia antiviral tanto para HBeAg positivo como para HBeAg negativo, como por su bajo perfil de toxicidad y baja aparicin de resistencia. El entecavir y tenofovir han sido ensayados como monoterapia demostrando ser mejores que adefovir y lamivudina en su potencia de supresin viral y su baja aparicin de resistencia. La telbivudina tiene un perfil de resistencia intermedio pero hay menos evidencia en cirrosis, con respecto de los estudios con pacientes con hepatitis crnica por VHB46, 48. Resumen de las recomendaciones de evaluacin y tratamiento en pacientes con VHB aguda, crnica y en cirrticos. 1. Se recomienda la realizacin de una completa evaluacin clnica, bioqumica y serolgica del paciente con hepatitis crnica por VHB por un especialista, y en algunos casos la valoracin de una biopsia heptica por un patlogo entrenado antes de considerar una terapia antiviral. Grado de recomendacin B5 2. Dentro de los objetivos del tratamiento antiviral de la VHB crnica: a) La meta ideal es la prdida sostenida de HBsAg con o sin seroconversin a antiHBsAg. Esta situacin se asocia a una remisin completa y definitiva de la actividad de la VHB crnica y una mejora en el pronstico futuro. Grado de recomendacin B46 b) En los pacientes HBeAg positivos, la seroconversin persistente de HBeAg es una meta deseable, pues se asocia a una mejora en el pronstico del paciente. Grado de recomendacin A46 c) En los pacientes HBeAg positivos que no logran la seroconversin HBeAg y en los pacientes HBeAg negativos, la carga viral ADN-VHB indetectable intratratamiento
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mediante antivirales orales o indetectable post-tratamiento con interfern son objetivos deseables que se asocian a un mejor pronstico. Grado de recomendacin A46 3. La biopsia heptica permite definir el grado y severidad de la necro- inflamacin (estadio) y la magnitud de la fibrosis (etapa). Grado de recomendacin B8, 46. 4. En ausencia de contraindicacin para el procedimiento, se recomienda realizar una biopsia heptica para decidir el inicio de una terapia antiviral en los pacientes con hepatitis B crnica con replicacin viral (ADN-VHB > 2.000 IU/ml), elevacin persistente o fluctuante de transaminasas y en mayores de 40 aos, para evaluar el grado de necro-inflamacin, el estadio de fibrosis y adems excluir otras causas de elevacin de transaminasas. Grado de recomendacin A5, 8, 46 5. Se recomienda realizar la biopsia heptica en pacientes mayores de 40 aos y con transaminasas normales. Grado de recomendacin B5 6. No es necesario realizar una biopsia heptica a pacientes con hepatitis B crnica que presenten evidencias de cirrosis heptica sugerida por la clnica, laboratorio, estudios de imgenes o por hallazgo de vrices en la endoscopa, pues en dichos casos est indicado la terapia antiviral por el dao heptico ya producido. Tampoco es necesario realizar la biopsia heptica en pacientes que por otros motivos sern sometidos a tratamiento antiviral sin importar el grado de actividad o estadio de fibrosis. Grado de recomendacin A5, 8, 46 7. No es necesario realizar biopsia heptica a los pacientes portadores inactivos de hepatitis B (infeccin crnica por VHB inactiva), ya que la probabilidad de encontrar inflamacin y fibrosis es mnima y adems, estos pacientes no tienen indicacin de tratamiento. Grado de recomendacin C5 8. Los pacientes con replicacin viral, pero con niveles repetidamente normales de transaminasas no deben ser tratados, excepto en casos de fibrosis avanzada o cirrosis. Estos pacientes requieren un seguimiento clnico, bioqumico y tamizaje de hepatocarcinoma cada al menos 6 meses. Grado de recomendacin A 5, 8 9. El objetivo del tratamiento antiviral es obtener una carga viral ADN-VHB indetectable, con el test ms sensible posible (actualmente Taqman). No se recomienda el uso de tcnicas moleculares poco sensibles. Grado de recomendacin C 47 10. Se debe considerar el tratamiento antiviral en aquellos pacientes con hepatitis crnica VHB con transaminasas persistentemente elevadas (> 2 veces lo normal), y con carga viral ADN-VHB mayor a 2 x 10 4 UI/ml (10 5 copias/ml) si fuesen HBeAg positivos o carga mayor a 2 x 10 3 UI/ml (10 4 copias/ml) si fuesen HBeAg negativos. Grado de recomendacin A5 11. Ms recientemente las Guas Alemanas (2007) han recomendado el tratamiento en todos los pacientes con VHB con carga > 10 4 copias/ml, en presencia de ALT > 2 veces lo normal o fibrosis (> F2 en histologa) o con riesgo de hepatocarcinoma, sin importar si son HBeAg positivos o negativos Grado de recomendacin B43 12. El tratamiento VHB se debe iniciar lo antes posible en casos de descompensacin heptica. Grado de recomendacin B5 13. Los pacientes con VHB crnica (sean HBeAg positivos o negativos) con una biopsia que demuestre necro-inflamacin o fibrosis significativas, deben ser considerados para tratamiento an cuando tengan una carga viral baja (ADN-VHB < a 2 x 10 4 UI/ml) o transaminasas normales. Grado de recomendacin B5 14. Los pacientes con hepatitis crnica HVB pueden ser tratados con: a) Interfern convencional (5-10 mU, 3 veces a la semana sc) o Peg-interfern- 2a (90-180 g/semana sc), entecavir (0,5 mg/da oral), adefovir (10 mg/da oral, telbivudina (600 mg/da oral) o lamivudina (100 mg /da oral). Grado de recomendacin A
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b) En casos de descompensacin heptica inminente, se recomienda el uso de lamivudina (Grado B), entecavir o telvibudina. Grado de recomendacin C. 15. La lamivudina es un antiviral ms econmico, pero que se asocia a elevadas tasas de resistencia en monoterapia. Grado de recomendacin A46 16. Durante la terapia, se recomienda la monitorizacin de ALT, HBeAg y/o carga viral al menos cada 3 meses. Grado de recomendacin A5 17. Se recomienda la monitorizacin de la funcin renal en los pacientes en tratamiento con adefovir. Grado de recomendacin A5 18. Durante la terapia con interfern o Peg-interfern debe monitorizarse los posibles efectos adversos conocidos. Grado de recomendacin A5 19. Al trmino del tratamiento, debe medirse SGPT y la carga viral mensualmente por los primeros 3 meses para detectar una recada precoz, y luego cada 3 meses (en cirrticos y en pacientes que permanecen HBeAg/ADN-VHB positivos) o 6 cada meses (para respondedores). ). Grado de recomendacin B5 20. En pacientes con hepatitis crnica VHB no-respondedores a terapia antiviral, se recomienda controlar los marcadores de VHB para reconocer una respuesta tarda y planificar el re-tratamiento si estuviese indicado. Grado de recomendacin B5 21. Respecto a la duracin de la terapia con interferones: a) Al usar interfern convencional, la duracin recomendada del tratamiento es de 6 meses en pacientes HBeAg positivos. Grado de recomendacin B y de al menos un ao para HBeAg negativos. Grado de recomendacin A5 b) Para Peg-Interfern, la duracin de la terapia es de 12 meses en HBeAg positivos y negativos Grado de recomendacin B y A respectivamente 5 22. En relacin a la duracin de la terapia en antivirales orales: a) En los pacientes HBeAg positivos el tratamiento se puede detener cuando se hubiese obtenido la seroconversin HBeAg con ADN-VHB indetectable en al menos 2 oportunidades separadas por 6 meses (terapia de consolidacin: 6 a 12 meses), para as maximizar la durabilidad de la respuesta antiviral Grado de recomendacin B5 b) En los pacientes HBeAg negativos, no est definida la duracin del tratamiento, pero la suspensin de la terapia podra considerarse si se logra ADN-VHB repetidamente indetectable en 3 oportunidades separadas por 6 meses. Grado de recomendacin B5 23. Para aquellos pacientes con VHB crnica que desarrollan: a) Resistencia a lamivudina, se recomienda la adicin de adefovir Grado de recomendacin A u opcionalmente el cambio a entecavir en dosis ms alta (1 mg/da). Grado de recomendacin B5 b) Resistencia a adefovir (si no hay uso previo de lamivudina), se recomienda la adicin o cambio a lamivudina, telvibudina, o entecavir Grado de recomendacin B5 c) Resistencia a telvibudina, se recomienda la adicin de adefovir Grado de recomendacin C5 o cambio a una terapia basada en interfern. Grado de recomendacin B5 d) Resistencia a entecavir, Se recomienda la adicin de tenofovir. Grado de recomendacin C5 24. Para un adecuado control y tomas de decisiones en una infeccin crnica por VHB se debe disponer de carga viral ADN-VHB. El informe debe estar disponible en un tiempo razonable (2 semanas), debe expresarse en UI/ml (para permitir una correlacin con otros laboratorios), y en lo posible utilizar un mtodo molecular sensible. Grado de recomendacin B47 25. Se debe tener acceso al estudio de genotipo VHB, que puede ayudar en la seleccin
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de la terapia antiviral y en la prediccin de respuesta a terapias con Interfern. Grado de recomendacin B47 26. Se recomienda el uso de estudios genticos (genotipo) para evidenciar cepas mutantes. Esto permite diferenciar la no-adherencia de la emergencia de cepas resistente. El rebote virolgico debe ser evaluado mediante estudios de resistencia antes de introducir nuevos antivirales. Grado de recomendacin C 47 27. Los estudios de carga viral deben ser monitorizados cada 3 meses para permitir la deteccin precoz de resistencia viral en una fase en que la carga viral an es baja. Grado de recomendacin B47
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disminuyen ms de 1 log a los tres meses y tienen respuesta virolgica si a los 6 meses los pacientes presentan una carga viral < 2.000 IU/ml. Respuesta serolgica Es la seroconversin del HBeAg: desaparece el HBeAg y aparece Anti-HBeAg. Respuesta virolgica completa: Se refiere a los pacientes con una carga viral con PCR en tiempo real indetectable a los 12 meses de tratamiento antiviral. Falla de tratamiento primaria o no respondedores: Los pacientes con terapia oral se definen como no respondedores primarios cuando la disminucin de la carga viral es < de 1 log a los 3 meses de tratamiento (12 semanas). Debe cambiarse a frmacos ms potentes. Falla de tratamiento secundaria: Si despus de una respuesta primaria (a los 3 meses) se produce una elevacin de un log (> 10 UI/mL) sobre el nadir, bajo tratamiento antiviral continuado. Respondedores parciales: Si a los 3 y 6 meses son detectables las cargas virales: se puede cambiar o agregar un segundo frmaco; si es detectable a los 12 meses se debe agregar otro frmaco. Si a los 6 meses hay deteccin viral con cada de > 1 log (respuesta parcial) debera analizarse la posibilidad de cambio de terapia (cambiar o agregar otro frmaco). Los pacientes tratados con Interfern que disminuyen menos de 1 log a los 3 meses deben ser considerados para cambio a anlogos de nuclesidos. La propuesta de E. Keeffe y cols48 propone el estudio de carga viral a las 12 semanas para definir respuesta inicial a terapia (reduccin de ms de un log), sin embargo para fines nacionales y por una situacin corto-eficacia, se ha definido controlar intratratamiento a las 24 semanas con carga viral para definir en ese momento si ha habido respuesta viral o si es necesario agregar otro antiviral. (Figura 4). Si a las 24 semanas la carga viral es an > 2.000 IU/mL, agregar otro frmaco ms potente. De all en adelante control de carga viral cada 6 meses.
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Figura 4. Seguimiento intratratamiento de pacientes con hepatitis crnica por VHB que se tratan con antivirales orales 48.
Una vez decidido tratar con antivirales orales, iniciar entecavir o tenofovir oral.
Respuesta virolgica parcial ADN-VHB: >60 a <2.000 UI/mL o >300 a < 10.000c/mL
Respuesta virolgica inadecuada ADN-VHB: > 2.000 UI/mL o > 10.000 c/mL
Agregue otra droga sin resistencia cruzada o contine droga actual. Control ADN-VHB c/ 3 meses
Agregar una droga ms potente sin resistencia cruzada. Control ADN-VHB c/3 meses
b. Pacientes con hepatitis crnica por HVB no tratados con antivirales. En aquellos pacientes que no requieren terapia antiviral, la frecuencia de controles mdicos y de laboratorio est en parte definida por la carga viral (ADN-VHB) y por la presencia o no de HBeAg. En aquellos pacientes con HBeAg positivo y con transaminasas normales: se recomienda controlar transaminasas cada 3-6 meses, HBeAg cada 6-12 meses y si se alteran las transaminasas durante el seguimiento debe controlarse la carga viral ADNVHB para determinar si se requiere terapia antiviral. En aquellos pacientes con HBeAg negativo, con transaminasas normales y carga viral ADN-VHB menor a 2.000 UI/ml se recomienda controlar transaminasas cada 1-3 meses por el primer ao y si persisten normales disminuir la frecuencia de controles a cada 3-6 meses. Si las transaminasas se elevan, se recomienda medir carga viral ADN-VHB para determinar si ha ocurrido un cambio en la fase de la enfermedad y decidir si ahora se requiere terapia antiviral. En aquellos pacientes con HBeAg negativo, transaminasas normales y carga viral ADN-VHB mayor a 2.000 UI/ml debe considerarse una biopsia heptica para definir la presencia de enfermedad heptica significativa que pueda requerir terapia antiviral. Controlar transaminasas cada 1-3 meses por el primer ao, y si persisten normales, disminuir la frecuencia de los controles a cada 3-6 meses. Si las transaminasas se elevan se sugiere medir la carga viral ADN-VHB para determinar si hubo cambio en la fase de la enfermedad y si se requiere terapia antiviral. A todos ellos: ecografa abdominal de seguimiento y pesquisa de hepatocarcinoma cada 6-12 meses.
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ADN-VHB ++++ +++ ++ + - RPC + + + HBeAg+ ..................................................... antiHBe+........................................ HBsAg + HBsAg +...................................... Biopsia Hepatitis Crnica Leve . . . TGP . . . . . . Normal ............................................... ............................................................................... . . . 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Fase alta replicacin Fase baja replicacin
Cada portador tiene caractersticas individuales en cuanto a la duracin y lesin heptica concomitante de cada fase, sera la clave que explicara distintos tipos de lesiones histolgicas. En el seguimiento de los nios se observa el paso espontneo a fase no replicativa con una tasa anual global de 10 a 13%. La probabilidad de seroconversin a anti-HBe+ en un plazo corto es poco predecible en cada individuo, estadsticamente aumenta a mayor intensidad de la disfuncin, mayor lesin inflamatoria y menor concentracin de ADN-VHB. La seroconversin acumulada antes de los 18 aos de edad vara entre 70 y 85%. La fase replicativa dura en promedio 7 aos. En los nios que adquieren la infeccin va vertical alrededor del 50% llegan a la edad adulta en fase replicativa. Alcanzando la fase no replicativa (negativizacin de HBeAg), la mayora de los nios logra en 1 ao normalizacin de transaminasas. El objetivo del tratamiento se basa en la accin de los frmacos de reducir la fase de replicacin viral (HBeAg+) asociada a disfuncin heptica y as prevenir el desarrollo de hepatopata grave, y en el efecto de mejora funcional e histolgica que se asocia al descenso de la carga viral durante el tratamiento con antivirales y mejorar al paciente con hepatopata grave, y slo excepcionalmente es curativo. Hasta los 18 aos de edad el riesgo acumulado de cirrosis es de 3-5% y de hepatocarcinoma es de 1-4%. El efecto farmacolgico ocurre en un porcentaje variable de pacientes y puede resultar en eliminacin completa de la infeccin, reduccin del tiempo de inflamacin en fase de alta
HC Mod/sev
HC leve o normal
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replicacin, acelerando el proceso de seroconversin y en normalizacin bioqumica en hepatitis HBeAg+ o HBeAg- por supresin de la transcripcin de ADN-VHB Los frmacos aprobados en nios son el interfern-, lamivudina y adefovir75,76.
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5.2. Antivirales orales: En nios hay estudios slo con lamivudina y adefovir.
Lamivudina Se administra una vez al da en dosis de 3 mg/kg, dosis mxima de 100 mg/da. Duracin del tratamiento: a) hasta 4 a 6 meses despus de lograr seroconversin o b) un tiempo fijo (12 meses) o c) indefinido mientras el paciente tenga beneficio bioqumico y virolgico. La seroconversin aumenta al prolongar el tiempo de tratamiento a 2 aos, pero est asociado a un aumento de la tasa de resistencia por mutacin viral (22% al primer ao, 55% a los 2 aos y 64% a los 3 aos, por aparicin de mutantes YMDD). No se describen efectos adversos. Adefovir La dosis depende de la edad del nio, entre 2 y 6 aos la dosis es de 0.3 mg/kg/da, entre 6 y 11 aos dosis de 0.25 mg/kg/da y a partir de los 12 aos dosis de 10 mg/da. Debe corregirse la dosis si existe alteracin de la funcin renal. Ocurre seroconversin en un 16% a las 48 semanas de tratamiento comparado con un 5% en el grupo control de un estudio. Efecto antiviral ptimo (ADN-VHB indetectable por PCR y normalizacin de transaminasas) se observ en un 23% de los menores de 12 aos (comparado con 0% en controles). En las 48 semanas de tratamiento no se detectaron mutantes resistentes y no hubo efectos adversos. El tratamiento debe mantenerse por 6 meses luego de lograr la seroconversin, para evitar recadas. Tratamiento combinado interfern ms lamivudina Tiene como objetivo mejorar la tasa de seroconversin y disminuir la tasa de mutantes YMDD, pero pierde el beneficio de la ausencia de efectos adversos de la monoterapia con lamivudina. No se ha demostrado mayor tasa de seroconversin en estudios en adultos con relacin a cada frmaco aislado. El tratamiento aceptado actualmente en nios es con interfern- y lamivudina. La indicacin de terapia y los frmacos a usar en la hepatitis crnica B deben ser revisadas cada 2 aos por estar muchos frmacos en distintas etapas de estudio. Recomendaciones de terapia en pacientes peditricos con hepatitis crnica por VHB Los nios con elevacin de transaminasas entre 1 y 2 veces el valor normal pueden ser considerados para tratamiento, segn el nivel de ADN-VHB e histologa, sin embargo, generalmente tienen baja respuesta a frmacos y opcionalmente pueden ser observados. Grado de recomendacin A La dosis recomendada de lamivudina para nios es de 3 mg/kg/da con un mximo de 100 mg /da Grado de recomendacin A8 La dosis recomendada de Interfern-alfa para nios es de 6 MU/m2, tres veces a la semana, con un mximo de 10 MU Grado de recomendacin A8 No se debe indicar tratamiento en los nios con transaminasas normales. Grado de recomendacin A
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asocia a una respuesta muy variable (18-82%) en trminos de aparicin de ttulos adecuados y protectores de Anti-HBsAg88, 89. Otra situacin muy importante es cuando el receptor es HBsAg negativo pero el donante resulta ser Anti-HBcore positivo aislado (con o sin ttulos de Anti-HBsAg). En esta situacin la inmunosupresin del trasplantado se asocia a altas tasas de reinfeccin del injerto y dao progresivo. En estos casos, se recomienda el uso profilctico prolongado de anlogos nuclesidos o IgHB. Recomendaciones en trasplante heptico: En los pacientes con cirrosis avanzada, hepatocarcinoma y hepatitis fulminante asociada por hepatitis B, el TH es el nico tratamiento que podra mejorar el pronstico vital del paciente. Las estrategias teraputicas para prevenir la re-infeccin por hepatitis B post-TH deben enfocarse en la profilaxis peri-TH y post-TH. La presencia de viremia detectable y/o HBeAg positivo al momento del TH son predictores de recurrencia de enfermedad. El uso de profilaxis antiviral mediante el uso de Inmunoglobulina G para hepatitis B (IgHB) y/o el uso de anlogos nuclesidos ha permitido en la ltima dcada obtener buenos resultados en el TH de estos pacientes. As, antes del trasplante, deben implementarse estrategias de tratamiento que logren reducir la replicacin viral al momento del TH90, 91. Se recomienda el uso de anlogos nuclesidos en todos los pacientes con insuficiencia heptica asociada a hepatitis B (Aguda o crnica) que son enlistados para trasplante heptico y que tienen ADN-VHB positivo (replicacin viral). Grado de recomendacin B5 Se recomienda el uso combinado de un antiviral oral (lamivudina) asociado a IgHB en dosis variable para aquellos pacientes trasplantados por VHB. Puede usarse el esquema norteamericano (10.000 UI iv de mayor costo) o el esquema Asia-Pacfico de dosis reducidas de IgHB i.m (400-800 UI i.m diarias por una semana, seguidos de 400-800 UI i.m. mensuales a permanencia). Ambos esquemas se asocian a excelentes resultados en trminos de sobrevida del paciente, evitando la re-infeccin del injerto. Ms recientemente la lamivudina ha ido reemplazndose por antivirales orales de mayor potencia y con menos tasas de resistencia antiviral (entecavir o tenofovir). Grado de recomendacin B5.Alternativamente puede considerarse el uso de profilaxis continua con lamivudina y adefovir. Grado de recomendacin B5 La sustitucin tarda de IgHB (ms de 12 meses post-TH) por monoterapia con adefovir (u otro antiviral de adecuada potencia y baja resistencia) se asocia a una profilaxis segura y costo-efectiva. Grado de recomendacin B5 La sustitucin tarda de IgHB (ms de 12 meses post-TH) a monoterapia con lamivudina puede ser considerada en pacientes de muy bajo riesgo de re-infeccin viral. Grado de recomendacin A5 Los receptores que reciben un hgado de un donante Anti-HBcore positivo deben recibir profilaxis prolongada con lamivudina o IgHB. Grado de recomendacin C5. Ms recientemente se est usando entecavir o tenofovir (en vez de lamivudina) por su menor tasa de resistencia antiviral.
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es de mayor importancia, es poco frecuente. No existe relacin entre el grado de compromiso heptico y la severidad de la vasculitis104-107. Las manifestaciones clnicas son similar a personas sin VHB: fiebre, hipertensin arterial, dolor abdominal, artralgia, artritis, baja de peso y compromiso cutneo, gastrointestinal, renal y de sistema nervioso central. Puede encontrarse anemia, eosinofilia y leucocitosis, alteracin de las pruebas hepticas y disminucin del complemento. Los hallazgos de la biopsia heptica van desde una inflamacin periportal leve a una cirrosis establecida. La evolucin es prolongada, con compromiso de varios rganos104-107. El tratamiento convencional de la PAN con corticoides, inmunosupresores y plasmafresis tiene un efecto deletreo en la replicacin viral. El uso de interfern estndar ha mostrado beneficio en casos aislados con negativizacin del ADN-VHB, persistencia de HBsAg y HBeAg y clara mejora de los sntomas. La asociacin de interfern y plasmafresis ha demostrado ser efectiva. Otros esquemas son vidabirina y plasmafresis, interfern y lamivudina, interfern y famciclovir, lamivudina, interfern y corticoides por un corto perodo. La duracin del tratamiento es de 6-12 semanas104-107. Manifestaciones dermatolgicas Incluye al prpura palpable (vasculitis necrotizante neutroflica de pequeos vasos) y el Sndrome de Giannotti Crosti (acrodermatitis papular de la infancia), que se caracteriza por un exantema papular no pruriginoso en cara y extremidades, linfoadenopatas axilar e inguinal y hepatitis anictrica en asociacin a HBsAg positivo108. Manifestaciones articulares En la fase aguda puede presentarse artritis en forma intermitente o persistente, rara vez ocasiona destruccin articular. Puede haber poliartritis asimtrica con lesiones cutneas asimtricas. Se ha descrito asociacin con polimialgia reumtica y polimiositis92. Manifestaciones neurolgicas Se ha descrito polineuropata y asociacin con Sndrome de Guillain-Barr, que no ha sido demostrado en forma significativa109. Recomendaciones de manejo en pacientes con manifestaciones extrahepticas: El objetivo primario del tratamiento en pacientes con manifestaciones extrahepticas de la hepatitis por VHB, es la remisin del cuadro extraheptico. Grado de recomendacin B46 Los pacientes con manifestaciones extrahepticas por VHB pueden ser tratados con anlogos nuclesidos o Peg-interfern-. Grado de recomendacin B46, 53 Los pacientes con glomerulonefritis deben ser tratados preferentemente con Interfern (- 2a 2b), que se asocia a remisin clnica y virolgica en hasta un 50% de los pacientes tratados. Grado de recomendacin B46 Los pacientes con PAN deben ser tratados con Interfern asociado a lamivudina porque se asocia a remisin virolgica hasta en un 65% de los pacientes. Grado de recomendacin B110 Con los antivirales de mayor potencia y menores tasas de resistencia, como entecavir y tenofovir, se esperan resultados iguales o superiores a los descritos, sin embargo, an no hay reportes publicados. Independiente de la terapia escogida hay consenso en que estos pacientes deben ser tratados. Grado de recomendacin B46
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8. HEMOFILIA Y VHB
Los pacientes hemoflicos son un grupo reconocido de alta prevalencia de infecciones transmisibles por factores de coagulacin, especialmente aquellos que utilizaron concentrados fabricados con mltiples de donantes hasta mediados de los aos noventa. Algunos estudios de seroprevalencia han demostrado cifras de 3-5% de infeccin actual (HBsAg positivo) y 30-50% de infeccin pasada (HB core total positivo)111,112. El uso actual de concentrados fabricados con tcnica de inactivacin viral y en especial los preparados recombinantes han reducido significativamente el riesgo de contagio de infecciones virales como la infeccin por VHB113. Ante esta situacin de riesgo que se ha reducido, pero no eliminado del todo, actualmente existe consenso que todo paciente hemoflico debiera ser evaluado para la presencia de HBsAg y estar vacunado contra la Hepatitis B asegurando ttulos protectores de anticuerpos anti-HBsAg114. Una de las dificultades diagnsticas en este grupo es la reticencia a realizar una biopsia heptica, dado el evidente mayor riesgo de sangrado. Si bien la tendencia es en muchos casos a prescindir de ella tomando la decisin teraputica en base a otros factores (transaminasas, carga viral, imgenes, etc), existen algunas series que muestran que la biopsia transyugular es segura si se realiza por un operador experto y con el adecuado reemplazo de factores de coagulacin115, 116.
9. VHB EN EMBARAZADAS
El manejo de la embarazada con hepatitis por VHB que requiere terapia o que ya est en tratamiento previo al embarazo es un dilema clnico. Si la paciente est con terapia antiviral y se embaraza hay que analizar caso a caso y evaluar el riesgo de suspensin de terapia versus el riesgo de teratogenicidad. Las opciones son suspender la terapia si no es perentorio seguir el tratamiento; o eventualmente se puede cambiar a frmacos con categora B para uso durante el embarazo (telbivudina y tenofovir) hasta el parto y luego cambiarse a su tratamiento previo o continuar con la terapia si est con frmacos de categora B. Las categoras de riesgo fetal por exposicin a drogas durante el embarazo estn definidas por la FDA. Estas categoras se basan en estudios clnicos: Categora A significa que hay estudios adecuados en mujeres embarazadas que no han mostrado riesgo para el feto en el primer trimestre del embarazo - y no hay evidencia de riesgo en trimestres ulteriores. Categora B se refiere a que en animales no han mostrado efectos adversos sobre el feto, pero no hay estudios clnicos adecuados en mujeres embarazadas. Categora C implica que hay estudios en animales que han mostrado un efecto adverso sobre el feto, pero no hay estudios clnicos adecuados en mujeres embarazadas y as la droga puede ser til en mujeres embarazadas a pesar de sus riesgos potenciales. El Interfern est contraindicado en el embarazo por su efecto antiproliferativo. La transmisin perinatal es la causa ms frecuente de adquirir la infeccin por el VHB en zonas endmicas. El 90 % de los recin nacidos de madre portadoras del VHB (HBAgS/HBAg) quedan como portadores crnicos5,8. Todas las embarazadas deberan realizarse una determinacin de HBsAg. Si resultan positivas se debera realizar una carga viral, ya que sta se correlaciona con el riesgo de contagio. En un estudio se
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demostr que cargas virales >10 copias/ml se infectaban 28% de los recin nacidos a pesar de ser vacunados, disminuyendo a 13 % si durante el tercer trimestre del embarazo se utilizaba lamivudina. Los antivirales orales (lamivudina, adefovir y entecavir) han sido catalogados en categora C para uso en embarazadas. Telbivudina y tenofovir son frmacos categora B5,8. Esta clasificacin se refiere a riesgo de teratogenicidad en estudios pre-clnicos. Recientemente se demostr que en embarazadas con HBsAg positivas y con alta carga viral, el uso de lamivudina en el tercer trimestre asociado a vacuna y gammaglobulina en el recin nacido disminuye significativamente el riesgo de contagio al recin nacido. Aparentemente tambin se podra usar entecavir y tenofovir. Grado de recomendacin B Recomendaciones en la embarazada con hepatitis crnica por VHB: El embarazo se considera generalmente una contraindicacin para las drogas disponibles, sin embargo el uso de anlogos nuclesidos durante el embarazo debe ser considerado si los beneficios son mayores que los riesgos Grado de recomendacin C 53
10. VHB EN PACIENTES CON INSUFICIENCIA RENAL, HEMODILISIS (HD) Y TRASPLANTE RENAL.
Las fuentes de contaminacin de hepatitis viral en HD se asocian a contaminacin directa a travs de la transfusin de productos sanguneos contaminados u otras formas por va parenteral. Durante las ltimas dcadas se ha reducido la prevalencia tanto de la hepatitis C y de la hepatitis B por el screening del VHB y VHC en productos sanguneos122 y tambin por la reduccin del uso de transfusiones por la disponibilidad de eritropoyetina recombinante para el manejo de la anemia en pacientes hemodializados123. En el caso de la hepatitis B, la vacunacin efectiva, como medida de prevencin, est disponible desde fines de los aos setenta y ha logrado reducir el riesgo de infeccin por VHB en HD124. Sin embargo la contaminacin por los virus de hepatitis viral sigue existiendo en los centros de HD, a pesar de la ausencia del riesgo parenteral terico asociado a transfusiones sanguneas. El impacto en la morbilidad y mortalidad del VHB en dilisis es an controversial. Menos del 5% de los pacientes infectados por VHB en dilisis mueren a causa de enfermedad heptica127. Sin embargo, se ha demostrado en algunos estudios que la mayor incidencia de carcinoma hepatocelular acortara la sobrevida de estos pacientes128,129. La aparicin de las complicaciones de la infeccin crnica con VHB y VHC en HD, como la cirrosis y el carcinoma hepatocelular, requieren de largos aos de infeccin persistente, y esto probablemente no alcanza a ser evidente, con la menor sobrevida global que tienen los pacientes en dilisis con respecto a la poblacin general 127. Luego del trasplante renal, la sobrevida de los pacientes con infeccin por VHB comparada con los pacientes no infectados est acortada despus de la primera dcada de seguimiento, por la aparicin y/o progresin de la enfermedad heptica y carcinoma hepatocelular130 .
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En la hepatitis crnica por VHB, en pacientes que reciben trasplante renal, la sobrevida est disminuida por la progresin acelerada de la enfermedad heptica que se produce como consecuencia de la utilizacin de los inmunosupresores. La cirrosis por VHB es una contraindicacin para realizar trasplante renal en estos pacientes y se postula el trasplante combinado hgado-rin como una alternativa127. La prevalencia de infeccin crnica por VHB en HD vara segn la localizacin geogrfica, siendo menos de 3% en Estados Unidos y Europa occidental hasta alrededor de 20% en Asia y algunas regiones de frica131, 132. En Chile en 2005, la infeccin por VHB en los pacientes en dilisis, alcanzaba una prevalencia de 0,3%, mantenindose estable en alrededor de 0,3-0,4% desde 1995 hasta la actualidad133. La historia natural de la hepatitis por VHB en dilisis muestra que la infeccin aguda puede ser subclnica y que frecuentemente esta infeccin puede llegar a ser crnica127. Caractersticamente, al igual que en VHC, las aminotransferasas en pacientes con infeccin crnica por VHB en dilisis presentan un nivel ms bajo, incluso dentro del rango normal a pesar de existir actividad inflamatoria en la biopsia heptica127. En el caso del VHB, esto ha sido atribuido a una depresin de la inmunidad celular con aumento de la relacin CD4/CD8 que se observa en los pacientes en HD134. Las enfermedades cardiovasculares y sepsis constituyen la mayor causa de muerte de los pacientes en dilisis, y la cirrosis heptica no es una condicin frecuente, slo entre el 1,5 y 2% de los pacientes en HD tienen cirrosis heptica135. Sin embargo, los pacientes con cirrosis tienen un 35% mayor mortalidad que los pacientes sin cirrosis en dilisis 127. El verdadero impacto en la sobrevida de la infeccin por VHB en dilisis es controversial. De la misma forma como ocurre con el VHC, la sobrevida acortada de los pacientes en HD en relacin a la poblacin general, hace que las complicaciones clsicas de la infeccin por VHB, como son la cirrosis heptica y el carcinoma hepatocelular no tengan tiempo de expresarse en estos pacientes127. La infeccin por VHB despus de trasplante renal es ms agresiva, y se asocia a una enfermedad heptica progresiva, que condiciona una significativa mayor morbilidad y mortalidad127. La utilizacin de inmunosupresores, en especial los corticoides, en pacientes HBsAg (+), aumentan la replicacin viral, a travs del incremento en la transcripcin de genes de VHB127. En general el trasplante renal es una contraindicacin en pacientes con cirrosis por VHB. Sin embargo, la evaluacin con biopsia heptica podra ayudar a tomar la decisin de trasplante en pacientes con mnima o leve actividad inflamatoria heptica. La infeccin crnica por el VHB se asocia a mayor riesgo de enfermedades renales como la glomerulopata membranosa y glomerulonefritis, tambin otras enfermedades como la poliarteritis nodosa mediada por complejos inmunes92. El tratamiento de la hepatitis crnica B en estos pacientes puede mejorar la funcin renal. Existe evidencia que el interfern puede ser utilizado en los casos de enfermedad renal asociad a VHB47. Se han publicado solo casos aislados de beneficio de enfermedad renal asociada a infeccin por VHB, tratados con lamivudina136. El adefovir se asocia a deterioro de la funcin por lo que debe ser evitado. Todos anlogos de nuclesidos que se usan en el tratamiento de hepatitis crnica por VHB deben ser ajustados por funcin renal 47.
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El objetivo del tratamiento antiviral en pacientes con VHB en HD, es intentar la erradicacin viral y evitar que la progresin de la enfermedad.. En los pacientes candidatos a trasplante renal, se intenta evitar la aparicin de cirrosis y cncer. La recomendacin de tratamiento en infeccin crnica por VHB en HD, debe ser considerada en pacientes HBsAg positivos con HBeAg o ADN-VHB positivo asociado aumento persistente de aminotransferasas127. Pero, menos de un 10% de estos pacientes tienen las aminotransferasas elevadas, por lo tanto se recomienda seleccionar a los pacientes con hepatitis crnica activa a travs de una biopsia heptica 138, 139. El interfern- es mal tolerado en HD y no puede utilizarse despus del trasplante renal, por se asocia a mayor incidencia de rechazo agudo celular122. La lamivudina ha sido utilizada antes y despus del trasplante renal como monoterapia, por 3-4 aos, logrando supresin de la replicacin viral, pudiendo prevenir de esta forma la progresin de la enfermedad heptica y la mortalidad, sin embargo la alta aparicin de resistencia en su uso por tiempo prolongado la hacen no elegible idealmente48,139. En estos casos el entecavir o tenofovir podran ser la eleccin, pero existe poca o nula experiencia en HD y trasplante renal46,48. Otros antivirales aprobados para VHB, como la telbivudina an debe estudiarse en pacientes con insuficiencia renal crnica en HD. Las dosis habitualmente utilizadas de vacuna recombinante intramuscular para pacientes adultos en HD es un calendario de cuatro dosis doble (40 gramos) a los 0, 1, 2 y 6 meses. Se han descrito mltiples factores que ocasionan una respuesta inmunolgica subptima con la vacuna para VHB en pacientes con insuficiencia renal crnica terminal
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La prevencin de la transmisin dentro de las unidades de dilisis se realiza adems de la vacunacin y tamizaje de todos los pacientes, con el aislamiento del paciente y de la mquina de dilisis en los casos de infeccin demostrada por VHB. Recomendaciones de terapia en pacientes con insuficiencia renal o trasplantados renales: La indicacin de terapia antiviral es la misma para pacientes en dilisis que para pacientes con funcin renal conservada Grado de recomendacin C53 Una terapia antiviral oral debe preferirse debido a las frecuentes comorbilidades del paciente en dilisis Grado de recomendacin C53. Un ajuste en la dosis del medicamento antiviral oral es necesario de acuerdo al grado de disfuncin renal Grado de recomendacin A53 El uso de interfern-alfa en post-trasplantados renales con hepatitis crnica por VHB, no se recomienda y est contraindicado, por el riesgo significativo de rechazo. Grado de recomendacin A53
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mayor riesgo y velocidad de progresin de la hepatitis VHB a cirrosis, mayor riesgo de carcinoma hepatocelular (CHC)144-147. El efecto de la infeccin por el VHB en la infeccin por VIH, est dada por el incremento de muertes relacionadas a enfermedad heptica y no habra un efecto directo de progresin de enfermedad por VIH148. La mayor velocidad de progresin de enfermedad, con menos inflamacin, menor elevacin de transaminasas y la probabilidad de presentarse con HBsAg negativo y antiHBcore positivo (infeccin oculta), obligan a un mejor diagnstico y monitoreo, utilizando adems de la deteccin de HBsAg, la deteccin de anticuerpos anti-HBcore y determinaciones seriadas de ADN-VHB para decidir el inicio de la terapia 149-150. El uso de biopsia heptica en pacientes con coinfeccin e indicacin de tratamiento de VHB o VIH, no se considera necesaria, reservndose esta estrategia o el uso de mediciones indirectas de fibrosis heptica (elastometra o fibrotest) cuando se disponga de ellas, a los individuos sin clara indicacin de terapia, de acuerdo a las recomendaciones de esta gua en mono infectados con VHB y las particularidades en coinfectados con VIH. Los objetivos del tratamiento de la VHB son similares en mono y coinfeccin: suprimir la replicacin del VHB y as prevenir el desarrollo o progresin de la enfermedad heptica hacia la cirrosis y sus complicaciones (insuficiencia heptica y hepatocarcinoma)151 De los 7 medicamentos aprobados por la FDA en EUA, para el tratamiento de la VHB crnica, son los considerados en la terapia de la coinfeccin, lamivudina (3TC) y tenofovir (TDF), a los que se agrega la emtricitabina (FTC), aprobada por la FDA en infeccin por VIH y no an en VHB, pero que tiene actividad supresiva y de resistencia similar a 3TC. Tabla 5. En caso de indicacin de terapia de VHB y no de VIH, las alternativas son elegir entre usar drogas sin actividad para el VIH, por el riesgo de resistencia cruzada y posterior prdida de actividad con la terapia antirretroviral (TAR), o lo considerado ms prctico y que es la recomendacin en esta gua, es iniciar precozmente TAR, utilizando esquemas con al menos dos drogas activas contra ambos virus, como son las combinaciones de 3TC o FTC con TDF. En casos en que por alguna razn se deba evitar la terapia para la infeccin VIH, se debe actuar de acuerdo a lo sealado en la primera alternativa. Las indicaciones para iniciar terapia para VHB son en general similares para mono y coinfectados (alteracin en nivel de transaminasas, niveles de ADN-VHB >20,000 IU/mL para pacientes HBeAg-positivos y >2,000 IU/mL para HBeAg-negativos y actividad necroinflamatoria en la biopsia), no obstante, debido a la ya mencionada mayor velocidad de progresin de la HVB en coinfectados con VIH, se recomienda por grupos de expertos, considerar el inicio de terapia a cualquier nivel de carga viral VHB, especialmente ante elevacin persistente de transaminasas no explicada por otra causa y /o actividad inflamatoria y fibrosis en biopsia heptica151 . Una vez iniciada la terapia para VHB en co-infectados, sta se debe considerar ms que curativa, supresiva, por lo que se debe mantener de por vida. La aparicin de anticuerpos anti-HBeAg y negativizacin de HBeAg, como marcador de control de la enfermedad (seroconversin) no es frecuente en co-infectados con VIH y no se propone en esta gua como indispensable de controlar152, 153.
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La rpida aparicin de nueva informacin respecto al diagnstico, terapia y pronstico de la coinfeccin VIH/VHB, nos obliga a una revisin constante de los resultados de nuevos ensayos e investigaciones en curso, para adaptar nuestro manejo a la aparicin de evidencia al respecto152. Recomendaciones de manejo de hepatitis crnica por VHB en pacientes VIH. Todo individuo con infeccin por VHB debe ser estudiado para descartar la infeccin VIH/SIDA. Grado de recomendacin A Todo individuo VIH positivo debe ser estudiado para VHB con deteccin de HBsAg, anti-HBcore total y en caso de ser positivos cualesquiera de los anteriores, con medicin de carga viral para VHB Grado de recomendacin A La biopsia heptica en coinfeccin VHB y VIH, se reserva para individuos sin indicacin de terapia de ambos virus, como parte de la evaluacin de su estado de enfermedad Grado de recomendacin C En caso de falla de TAR, se debern ajustar los esquemas segn las guas nacionales en uso, manteniendo la cobertura para VHB, en la medida que haya respuesta, medida por carga viral ADN-VHB. En caso de falla de TAR y de terapia para VHB, se ajustarn los esquemas segn las drogas y esquemas sealadas en las guas nacionales para mono-infectados por VIH y VHB. Grado de recomendacin B8 La terapia para VHB en coinfeccin con VIH, debe mantenerse de por vida en pacientes en TAR activa sobre VHB. Grado de recomendacin D Para pacientes en los cuales se planifique el tratamiento para ambos VHB y VIH, se recomienda en uso de terapias efectivas para ambos virus; usando esquemas de antiretrovirales que tengan al menos dos drogas con actividad sobre VHB (especialmente la combinacin lamivudina con tenofovir o emtricitabina con tenofovir) Grado de recomendacin B8 Para pacientes que no estn en tratamiento con TAR, o que no se anticipa en un futuro mediato el uso de TAR, el tratamiento contra VHB (si estuviese indicado) debe incluir antivirales no dirigidos a VIH, como el Peg- Interfern-alfa o el adefovir. A pesar que el tenofovir no est dirigido contra el VIH, no se recomienda su uso en esta situacin Grado de recomendacin B8
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De esta forma, todos los pacientes que sern sometidos a tratamientos inmunosupresores intensivos, y los donantes y candidatos a trasplante de mdula sea, deben ser evaluados para infeccin por VHB previa o actual (controlar: HBsAg, anti-HBsAg, anti-HBc total y eventualmente niveles de ADN-VHB). Si el paciente es negativo para la serologa de VHB debe ser vacunado, e idealmente completar el esquema de vacunacin antes de iniciar el tratamiento inmunosupresor (uso de esquema acortado). Debe vacunarse a los pacientes que tengan anti-HBc positivo, sin otros marcadores de infeccin por VHB. En aquellos pacientes con anti-HBc positivo aislado (HBsAg negativo) no es recomendable el uso habitual de terapia antiviral, por el bajo riesgo de reactivacin viral. El riesgo estimado de reactivacin de hepatitis B bajo inmunosupresin (ej. quimioterapia usando rituximab), es de cerca de 3%53,168. Debern realizarse controles seriados de pruebas hepticas y HBsAg (cada 1-3 meses) e iniciar terapia antiviral en caso de reactivacin de la infeccin por VHB. La administracin prolongada de antivirales orales (lamivudina u otros ms potentes) a pacientes portadores HBsAg que sean candidatos a quimioterapia o terapia inmunosupresora, preferiblemente de 2 a 4 semanas antes de la terapia, puede prevenir la reactivacin vrica. El tratamiento antiviral debe mantenerse durante todo el perodo de inmunosupresin y slo eventualmente suspenderse unos 6-12 meses tras volver a su condicin inmune previa, con estudio previo de carga viral y evaluacin riesgo/beneficio 168 . La lamivudina es el nico antiviral que ha sido estudiado como tratamiento profilctico de reactivacin de infeccin en este contexto, pero podran tambin ser usados adefovir y entecavir, especialmente en pacientes que se planifique un tratamiento inmunosupresor o quimioterpico mayor a 12 meses de duracin, por el riesgo de aparicin de resistencia viral en caso de uso de Lamivudina. Se prefiere usar lamivudina y entecavir por su rpido inicio de accin y ausencia de nefrotoxicidad. Interfern no debera usarse debido a su efecto depresor de la mdula sea y el riesgo de reactivacin agudas (flares). Recomendacin de tratamiento: Todo paciente que ser sometido a alguna terapia inmunosupresora (inmunosupresores, quimioterapia, trasplante) debe ser evaluado con determinacin de HBsAg y Anti-HBcore total, y de ser alguno de ellas positiva, deber considerarse una terapia preventiva antiviral. Grado de recomendacin B8 Se recomienda terapia antiviral para los portadores de VHB al comienzo de la quimioterapia para un cncer o durante un tratamiento inmunosupresor transitorio. - Los pacientes con un nivel basal de ADN-VHB < 2.000 UI/ml o 104 copias/ml, deben comenzar tratamiento antiviral para VHB 1 semana antes del inicio y mantenerlo hasta por 6 meses de finalizado el tratamiento inmunosupresor o quimioterpico. Grado de recomendacin C8 - Los pacientes con alto nivel basal de ADN-VHB (> 2.000 UI/ml o 104 copias/ml) deberan continuar tratamiento hasta lograr un estado de inmunosompetencia y cumplir las mismas metas de respuesta antiviral que en los inmunocompetentes (normalizacin de ALT y supresin del ADN-VHB; asegurando una respuesta sostenida/mantenida). Grado de recomendacin B8 - Lamivudina 100 mg/da (I) o Telbivudina (III) pueden usarse si la terapia inmunosupresora ser corta (< 12 meses) y el nivel basal de la carga viral es negativo. Adefovir o entecavir son preferidos, si la terapia inmunosupresora programada es mayor a 12 meses de duracin. Grado de recomendacin B8 - El Interfern alfa debe evitarse por sus efectos supresores de la mdula sea. Grado de recomendacin B8
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En pacientes con HBsAg negativo, pero antiHBcore positivo (con o sin antiHBs positivo) no se recomienda tratamiento antiviral profilctico en forma general, pero debera iniciarse si hay reactivacin de la infeccin por VHB. Debe medirse AST/ALT y HBsAg cada 2 o 3 meses, y en caso de pacientes de alto riesgo, medir niveles de ADN-VHB. Grado de recomendacin B53 Una infeccin por hepatitis B, no es una contraindicacin para un trasplante de mdula sea, si se han tomado las medidas teraputicas y preventivas de rigor Grado de recomendacin B53
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Mujeres que vivan en instituciones y las funcionarias que atiendan a personas con deficiencia mental. Mujeres sometidas a hemodilisis, transfundidas con productos sanguneos alguna vez. Mujeres con contactos intrafamiliares y compaeros sexuales con portacin de virus B. Viajeras a lugares de alta endemia y con estadas prolongadas. Adictas a drogas por va parenteral, usuarias de drogas ilcitas. Mujeres con parejas bisexuales. Mujeres con ms de un compaero sexual en los ltimos 6 meses, trabajadoras sexuales o con antecedentes de ETS. Mujeres con compaeros sexuales que hayan estado en presidio. Mujeres con tatuajes y piercing. La prevencin de la transmisin vertical se har una vez conocido el estado de portacin de VHB de la madre. La presencia o ausencia de HBeAg no modifica la pauta recomendada de profilaxis en el recin nacido. Para evitar eficazmente la transmisin de VHB debe administrarse una dosis de gammaglobulina especfica (0.5 ml, equivalente a 100 U) y la primera dosis de vacuna anti hepatitis B, ambas dentro de las primeras 12 horas de vida, administradas en dos sitios anatmicos distintos. Grado de recomendacin A En los nios sometidos al esquema de profilaxis de transmisin vertical debe medirse antiHBs entre los 9 y 12 meses de vida. Grado de recomendacin C Si no se ha logrado inmunidad adecuada (ttulo de anti-HBs debe ser mayor de 10 mUI/ml) deben ser sometidos a nuevo esquema de vacunas hepatitis B. An dando profilaxis con HBIg y vacuna para evitar la transmisin vertical, en madres con muy alto nivel de DNA-VHB existe un porcentaje de 20 a 25 % de nios que se infectar pese a la profilaxis. Consideracin especial debe tenerse frente a la ocurrencia de hepatitis aguda B durante el embarazo, ya que por ocurrir altos niveles de DNA VHB hay alta posibilidad de transmisin, especialmente, si ocurre en el primer trimestre del embarazo. En los pases con prevalencia entre un 2 y 7% (media) existe la transmisin horizontal intrafamiliar, y se describe en estos casos que presentarn hepatitis crnica un 30-50 % de los lactantes, un 30% de los menores de 3 aos y un 2 a 10 % de los mayores de 5 aos y los adultos (1).En este grupo los varones son ms proclives a presentar hepatitis crnica B. En los nios debe considerarse que la transmisin es intrafamiliar, ya sea vertical u horizontal. Otras formas de transmisin en la edad peditrica son: por transfusiones de sangre y/o productos sanguneos de portadores no detectados en screening en Bancos de Sangre, por piercings o tatuajes y la va sexual.
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Coordinacin de vacuna e inmunoglobulina al momento del parto. Una vez detectada la embarazada con HBsAg +, deber coordinarse, para el momento del parto la disponibilidad de gammaglobulina anti-VHB hiperinmune.
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Es necesario optimizar la cobertura de vacunacin en el personal de salud, promover y reforzar esta indicacin183. Con la vacunacin el nmero de infectados por VHB en el personal de salud en EUA disminuy de 10.000 el ao 1983 a 400 el ao 2002 184. Riesgo de adquirir VHB Los riesgos son sanitarios y no sanitarios190 a. Sanitarios: Uso de material inyectable no estril, vial multidosis contaminado, cirugas, contaminacin de heridas por guantes contaminados, endoscopas, uso de material quirrgico no desechable, agujas de acupuntura no desechable. b. No sanitarios: Inyecciones, tatuajes y piercing y escarificaciones rituales. Situaciones de riesgo de contagio de VHB El mayor riesgo es el contacto con productos sanguneos. La probabilidad de transmisin es de 1 por cada 333 accidentes. El riesgo de accidente cortopunzante de fuente desconocida es < 1%, la transmisin percutnea en contacto con un portador crnico es de 30%186, 191. Hay riesgo de transmisin horizontal por contacto con otros fluidos como bilis, saliva, secreciones pancreticas, semen y orina. En inmunocomprometidos, especialmente de origen oncolgico, adquiere importancia la presencia de lesiones en mucosas193. A mayor nmero de aos de experiencia del personal de salud, mayor es la posibilidad de infeccin por este agente. Manejo de accidentes cortopunzantes por VHB En caso de un accidente cortopunzante se debe evaluar la condicin serolgica de la persona afectada y de la fuente para VIH, VHB y VHC188. Si la fuente es positiva para HBsAg se plantea las siguientes posibilidades en el accidentado: a. Si el accidentado est vacunado con 3 dosis, se debe solicitar medicin de ttulos de anticuerpos contra HbsAg: - Si el ttulo es >10 mUI/ml, se considera como respondedor. No se realiza intervencin ni refuerzo de la vacuna. - Si el ttulo es < 10 mUI/ml, se considera no respondedor. Se debe indicar una dosis de IgHB 0,006 ml/k o 5 ml intramuscular y una dosis de refuerzo de vacuna, antes de las 24 horas. Puede indicarse simultneamente con la IgG en sitios separados. Debe controlarse con IgM anti HBc 6 meses despus de ocurrido el accidente. La IgHB usada antes de los 7 das tiene una eficacia de 75%, idealmente debe ser usada las primeras 24 horas193. No se conoce la eficacia posterior a los 7 das188. b. Si el accidentado tiene al menos 2 dosis de vacuna, debe medirse los ttulos de anticuerpos. Si es < a 10 mUI/ml, indicar una dosis de IgHB y completar el esquema de vacunacin, con seguimiento a los 6 meses para ver si existe seroconversin o no. c. Si el accidentado no est vacunado, se debe indicar una dosis de IgHB 5 ml, vacunar con 3 dosis y realizar seguimiento serolgico a los 6 meses. Si la fuente es negativa: se debe iniciar la vacunacin del accidentado con 3 dosis.
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Prevencin de la transmisin Para evitar la transmisin de agentes por va sangunea debe cumplirse las precauciones universales en la atencin de todo paciente ambulatorio u hospitalizado184. El personal de salud que realiza actividades con exposicin a productos sanguneos, especialmente cirujanos, que son positivos a HBsAg y que tienen una carga viral > a 2000 UI/ml o 3.3 log 10 UI/ml, deben ser tratados con un antiviral con baja probabilidad de resistencia como entecavir o tenofovir. Se debe disminuir la carga viral a <2000 UI/ml antes de reasumir sus actividades46,194. Grado de recomendacin B La clave de la prevencin es la vacunacin que est disponible desde el ao 1981195, 196, lo ideal es mantener coberturas > a 85% en el personal de salud. Esta vacuna debera indicarse al momento del ingreso a carreras del rea de la salud y ser un requisito de ingreso a lz actividad laboral. La vacuna disponible es segura, eficaz e inmunognica. En esquemas completos confiere proteccin por al menos 20 aos. Es necesario realizar campaas educativas para mejorar la cobertura de vacunacin en el personal de salud 197, 198 . Grado de recomendacin A Se debe tratar de conocer el estado serolgico de las personas atendidas, las vas de transmisin y las unidades de mayor riesgo. El personal infectado con VHB debe ser tratado199. Grado de recomedacin A
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Gua Clnica 2010 Manejo y Tratamiento de la Infeccin por Virus de Hepatitis B Dr. Eliecer Villagra Dra. Janepsy Daz T. Laboratorio de Virologa ISP Epidemiloga Departamento de Epidemiologa Divisin de Prevencin y Planificacin Sanitaria. MINSAL Jefe Departamento de Enfermedades Transmisibles. DIPRECE, MINSAL Secretara Tcnica AUGE Ministerio de Salud
Diseo y diagramacin de la Gua Lilian Madariaga Secretara Tcnica GES Divisin de Prevencin y Control de Enfermedades Subsecretara de Salud Pblica Ministerio de Salud
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17. TABLAS Y ANEXOS Tabla 1. Definiciones clnicas y serolgicas en la infeccin por VHB
Concepto Hepatitis crnica virus B Definicin HBsAg positivo por ms de 6 meses 5 ADN-VHB >10 copias/mL (> 20.000 UI/mL). Niveles algo 4 5 menores se pueden ver en el paciente HBeAg negativo (10 -10 copias/mL o 2.000-20.000 UI/mL). Elevacin persistente o intermitente de transaminasas. Opcionalmente biopsia heptica que demuestre actividad necroinflamatoria moderada a severa (ndice de Knodell > 4). Se subdivide en hepatitis crnica: HBeAg positiva y HBeAg negativa. HBsAg positivo por ms de 6 meses HBeAg negativo y anti-HBe positivo ADN-VHB <104 copias/ml (< 2.000 UI/mL) Transaminasas persistentemente normales. Opcionalmente biopsia heptica con nula o mnima actividad necro-inflamatoria (ndice de Knodell <4). HBsAg negativo Historia previa conocida de hepatitis B aguda o crnica o la presencia de anti-HBc positivo y/o anti-HBsAg positivo ADN-VHB indetectable, o niveles mnimos (mediante tcnicas de RPC sensibles) Transaminasas persistentemente normales. Elevaciones transitoria de transaminasas (>10 veces el lmite superior de la normalidad y >2 veces el valor basal) Reaparicin de actividad necro-inflamatoria heptica en un portador inactivo o en un paciente que tena una hepatitis B resuelta Desaparicin de HBeAg en una persona previamente positiva para el HBeAg Negativizacin del HBeAg y deteccin de anti-HBe en un individuo previamente positivo para HBeAg y asociado a una disminucin de la carga viral ADN-VHB a <1x105 copias/mL (< 20.000 UI/mL) Reaparicin de HBeAg en una persona previamente HBeAg negativa y anti-HBe positiva Negativizacin de HBsAg. No hay evidencia bioqumica, virolgica, ni histolgica de hepatitis activa en el paciente.
Exacerbaciones agudas de la hepatitis B (flares) Reactivacin hepatitis B Aclaramiento HBeAg Seroconversin HBeAg
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Tabla 2. Evaluacin y seguimiento del paciente con hepatitis crnica por VHB.
1. Historia y examen fsico - Factores de riesgo de hepatitis viral (contactos sexuales, drogas endovenosas etc) - Duracin de la infeccin - Va de transmisin - Factores de riesgo de infeccin VIH - Historia de alcoholismo - Co-morbilidad - Historia familiar de hepatocarcinoma - Evaluar a los miembros de la familia y parejas sexuales (HBsAg) - Consejos generales de transmisin y prevencin - Vacunacin anti VHB de parejas sexuales - Planificacin familiar 2. Exmenes previos al tratamiento - Pruebas hepticas repetidas, BUN, Creatinina. - Hemograma-VHS y orina completa - HBeAg y Anti-HBeAg - Carga viral (ADN-VHB) - Genotipo VHB - Estudio VHC y HIV - Tamizaje de hepatocarcinoma en pacientes alto riesgo (ecografa cada 6-12 meses) - Biopsia heptica en casos seleccionados para evaluar grado inflamacin y fibrosis. (especialmente en pacientes con transaminasas normales y de ms de 35 a 40 aos) 3. Seguimiento de los pacientes no considerados para terapia En pacientes HBeAg positivos con ADN-VHB > 20.000 UI/mL y transaminasas normales: Transaminasas cada 3-6 meses. Considerar biopsia heptica y/o terapia si las transaminasas se elevan. Pacientes HBeAg negativos con ADN-VHB > 2.000 UI/mL y transaminasas normales Transaminasas cada 3-6 meses Considerar biopsia heptica y/o terapia si las transaminasas se elevan Portador crnico inactivo Transaminasas cada 6-12 meses. Si se elevan las transaminasas: evaluar ADN-VHB y excluir otras causas de enfermedad heptica.
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Tabla 3. Puntaje de Knodell (HAI) para evaluar necro-inflamacin y fibrosis en la biopsia heptica 57.
Necrosis Periportal + en puente No = 0 punto Necrosis sacabocado leve = 1 punto Intralobulillar No = 0 punto. Leve = 1 punto (Cuerpos acidfilos, degeneracin balonada y/o focos de necrosis hepatocitos en < 1/3 lobulillos o ndulos). Moderada= 3 puntos. (compromiso de 1/3 a 2/3 de los lobulillos o ndulos) Marcada = 4 puntos. (Compromiso de > 2/3 de los lobulillos o ndulos). Inflamacin portal No = 0 punto. Leve = 1 punto. (clulas inflamatorias aisladas en < 1/3 tractos portales) Moderada = 3 puntos. (Aumento clulas inflamatorias en 1/3 a 2/3 de los tractos portales). Marcada = 4 puntos. (Infiltrado inflamatorio denso en > 2/3 de los tractos portales. Fibrosis No= 0 punto Expansin fibrosa portal= 1 punto.
Necrosis sacabocado Moderada = 3 puntos. (Compromete menos del 50% de la circunferencia de la mayora de los tractos portales. Necrosis sacabocado marcada = 4 puntos (compromete ms del 50% de la circunferencia de los tractos portales). Necrosis sacabocado moderado + necrosis puente = 5 puntos. Necrosis sacabocado marcad + necrosis puente = 6 puntos. Necrosis multilobulillar = 10 puntos.
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Ascitis Ausente Leve Moderada/Tensin Bilirrubina (mg/dL) <2 2-3 >3 Albmina (gr/dL) >3,5 2.8-3.5 < 2.8 Encefalopata No Grado I-II Grado III-IV Tiempo protrombina evaluada por: Segundos sobre el control < 4 segs 4-6 segs. > 6 segs Protrombina % > 50% 30-50% < 50% INR 1.7 1.7-2.3 >2.3 Child-Pugh: Clase A (5-6 puntos); Clase B (7-9 puntos); Clase C (10-15 puntos).
Pegasys 2005 (Roche) alfa2a En adultos PegIntrn (Schering) alfa2b Epivir (Glaxo-SmithKline) Hepsera (Gilead) Baraclude (Bristol-Myers Squibb) Tyzeka (Idenix/Novarti s) Viread (Gilead)
1998 Anlogo nuclesido En adultos y nios 2002 Anlogo nucletido En adultos 2005 Anlogo nuclesido En adultos 2006 En adultos 2008 En adultos Anlogo nuclesido Anlogo nucletido
Telbivudina Tenofovir
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Tabla 7. Seroconversin de HBeAg, supresin viral y tasas de resistencia viral frente a la terapia prolongada en infeccin crnica por VHB 62
HBeAg positivo Seroconversin HBeAg Fin de tto Alfa-Interfern Interfern alfa-2b Lamivudina Adefovir Adefovir en resistencia Lamivudina Entecavir Entecavir en resistencia Lamivudina Telbivudina Tenofovir 35% 40% 19% 12% 20% 21% 8% 22% 21% Post-tto 30% 35% 12% ND ND ND ND ND ND HBeAg negativo AND-VHB no detectable Fin de tto 60% 63% 65% 51% 19% 90% 26% 86% 93% Post-tto 35% 19% 10% ND ND ND ND ND ND A1 ao 0% 0% 24% 0% 6-18% 0,1% 12% 2-3% 0% Tasa de Resistencias A 3 aos 53% 11% ND 0,4% 25% ND ND A 3 aos 74% 28% ND 0,8% ND ND ND
Droga
68 Ministerio de Salud
Tabla 8. Resultados clnicos, bioqumicos y virales de medicamentos usados en la infeccin crnica por VHB 62
Variable Dosis Va Duracin tto - HBeAg (+) - HBeAg (-) HBeAg (+) Supresin HVB-DNA/ 1 ao Normalizacin ALT/ 1 ao Seroconversin HBeAg / 1ao Mejora histolgica /1 ao Durabilidad de la respuesta Prdida HBsAg / 1 ao Disminucin promedio carga viral (ADN-VHB)/1 ao Lamivudina 100 mg/da oral > 1 ao > 1 ao 52 sems 36-40% 41-75% 15-17% 40-62% 70-80% < 1% 5,5 c/ml Adefovir 10 mg/da oral > 1 ao > 1 ao 48 sems 21% 48% 12% 53% 91% 0% log10 3,5 c/ml Entecavir 0,5 mg/da oral > 1 ao > 1 ao 48 sems 67% 68% 21% 72% 82% 2% log10 6,9 c/ml 90% 78% 70% ND < 1% Peginterfern alfa 2a subcutnea 48 sems 48 sems 48 sems 25% 41% 32% 41% 80-90% 3% log10 4,5 c/ml 63% 59% 48% 20-30% 4% 4,1 c/ml Telbivudina Tenofovir 300 mg/da oral > 1 ao > 1 ao 52 sems 80% 77% 21% 74% ND 3% log10 6,2 c/ml 95% 79% 72% ND 0% log10 4,6 c/ml log10 log10
180 ug /sem 600 mg/da oral > 1 ao > 1 ao 52 sems 60% 60% 22% 65-69% 80% < 1% log10 6,4 c/ml 88% 74% 66-69% ND < 1% log10 5,2 c/ml
60-73% 60-79% HBeAg (-) 41-68% Supresin ADN-VHB/ 1 < 10% ao < 1% Normalizacin ALT/ 1 ao Mejora histolgica / 1ao 4,5 log10 Durabilidad de la c/ml respuesta Prdida HBsAg / 1 ao Disminucin promedio carga viral (ADN-VHB) / 1 ao Efectos adversos Costos 1 ao Pocos
Potencialm ente Pocos Muchos nefrotxico Intermedio Alto Bajo Intermedio $6.500 $18.000 $2.500 USD $8.700 USD USD USD
Pocos
Pocos
La medida ideal de supresin viral de ADN-VHB es tener RPC negativo confirmado (< 300 copias/mL). Los estudios para adefovir y para Peg-interfern usaron < 300- 400 copias/mL para definir supresin viral. ND: No disponible. c/ml: copias ADN-VHB por ml.
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1-30% (frecuentes)
< 1% (infrecuentes)
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Dosis recomendada 100 mg/da 100 mg (primera dosis), luego 50 mg/da. 35 mg (primera dosis), luego 25 mg/da. 35 mg (primera dosis), luego 15 mg/da. 35 mg (primera dosis), luego 10 mg/da.
Adefovir
Entecavir
10 mg/da. 10 mg da cada 2 das. 10 mg cada 3 das. 10 mg a la semana (post dilisis). Primer tto. Lamivudina R. >50 0,5 mg/dia. 1 mg/da 30-49 0,25 mg/da 0,5 mg/da 10-29 0,15 mg/da 0,3 mg/da 0,1 mg/da < 10 hemodilisis o 0,05 mg/da peritoneodilisis ambulatoria contnua. >50 30-49 < 30 (sin dilisis) Hemodilisis >50 30-49 < 30 (sin dilisis) Hemodilisis 600 mg/da 600 mg cada 2 das 600 mg cada 3 das 600 mg cada 4 das (post dilisis) 300 mg/da 300 mg/da 300 mg cada 3-4 das 300 mg cada 7 das (post dilisis)
Telbivudina
Tenofovir
71
Tabla 12. Definiciones de trminos relacionados a resistencia antiviral a nuclesidos orales 5, 8, 53, 62
Trmino Efecto antiviral Respuesta virolgica Recada virolgica Falla primaria de tratamiento Resistencia genotpica Definicin Es la reduccin de al menos 1 log10 IU/ml de la carga viral con respecto a la basal en los primeros 3 meses de tratamiento. Disminucin de la carga viral a niveles indetectables mediante tcnicas sensibles de RPC, y prdida del HBeAg en un paciente que era inicialmente HBeAg positivo. Aumento en la carga viral de > 1 log10 IU/ml, tras discontinuar el tratamiento, en al menos dos mediciones, separadas por 4 semanas. Disminucin < 2 log 10 UI/mL de la carga viral con respecto a la basal en los primeros 6 meses de tratamiento. Esto no correponde a una resistencia a tratamiento y generalmente se debe a una falta de adherencia a terapia. Deteccin de poblaciones virales con sustituciones aminoacdicas en la regin de la transcriptasa reversa del genoma VHB, que les confiere resistencia a drogas antivirales en ensayos fenotpicos. Estos casos se detectan habitualmente en pacientes con rebote viral virolgico y en viremias persistentes intratratamiento. Aumento confirmado de la carga viral de >1 log10 IU/ml (10 veces) sobre la cifra mnima (nadir), tras haber presentado una respuesta virolgica durante un tratamiento antiviral prolongado. Se habla tambin de progresin virolgica (Virological Breakthrough) cuando ocurre un rebote en los niveles de ADN-VHB srico tras la aparicin de resistencia genotpica. Aumento en la carga viral HVB-DNA a > 20.000 UI/mL o sobre el nivel pretratamiento, despus de haber alcanzado una respuesta virolgica durante un tratamiento antiviral prolongado. Aumento de transaminasas (SGPT o ALT) sobre el nivel normal, tras haber logrado una normalizacin de las transaminasas (respuesta bioqumica) durante un tratamiento prolongado.
72 Ministerio de Salud
Tabla 13. Resistencias cruzadas a diferentes antivirales de las cepas/variantes ms frecuentes de resistencia 5, 8, 53, 62
Cepa mutante Droga Lamivudina Telbivudina Entecavir Adefovir Tenofovir S S S S S R R I/R S S R R I S S I S S R S S S S R I L180M + M204V/I + I169T+ V173L + M250V R R R S S L180M + M204V/I + T184G + S202I/G R R R S S
Cepa Salvaje
M204I
L180M + M204V
A181T/V
N236T
Se muestran perfiles de substitucin de aminocidos en las variantes y su sensibilidad: S (sensible); I (susceptibilidad intermedia); R (Resistente).
Opcin teraputica Agregar adefovir o tenofovir (o cambiar a entecavir) Agregar lamivudina o entecavir (o agregar telbivudina, o agregar lamivudina, o cambiar a entecavir) Agregar adefovir o tenofovir Agregar adefovir o tenofovir (o cambiar a entecavir)
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Tabla 15. Recomendaciones de tratamiento para la cirrosis por VHB (HBeAg positivo o HBeAg negativo)
ADN-VHB < 2.000 UI/ml Cirrosis Compensada Compensada Estrategia tratamiento Puede elegir tratar u observar. Prefiera entecavir o tenofovir. Tratar Prefiera entecavir o tenofovir. Terapia por tiempo muy prolongado. Tratar Prefiera: entecavir o tenofovir Peg-interfern contraindicado Terapia de largo plazo (aos o permanente). Enlistar para trasplante heptico
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CONSULTA A MEDICO
SI
NO
INGRESO A TRATAMIENTO
NO INGRESO A TRATAMIENTO
SEGUIMIENTO Y CONTROLES
75
RESULTADOS
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ANTECEDENTES DEL BROTE TIPO DE BROTE ________________________________ FECHA DE DETECCIN DEL BROTE: ___/___/____/ LUGAR DE OCURRENCIA (localidad) _______________________________________ COMUNA:_________________________________ URBANA: ____ RURAL: ____ CARACTERIZACION DEL BROTE: _ INSTITUCIONAL _ COMUNITARIO _ MIXTO _ INTRAFAMILIAR SI EL BROTE ES INSTITUCIONAL, SEALE TIPO DE INSTITUCIN: ______________________ N EXPUESTOS ___/___/____/
N CASOS: ___/___/____/ DURACIN DEL BROTE: ______________________ FECHA DE PRIMEROS CASOS: ____/_____/____/ SEMANA EPIDEMIOLGICA: |__|__| FECHA ULTIMOS CASOS: ____/_____/____/ SEMANA EPIDEMIOLGICA: |__|__|
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Gua Clnica 2010 Manejo y Tratamiento de la Infeccin por Virus de Hepatitis B CASOS: Edad < 1 ao 1a4 5 a 14 15 a 44 45 a 64 65 y ms AMBULATORIOS Hombres Mujeres HOSPITALIZADOS Hombres Mujeres FALLECIDOS Hombres Mujeres
FECHA_____/_____/_____/RESULTADO _________ OTRO: ________________ FECHA_____/_____/_____/RESULTADO ENVO DE MUESTRA ISP: FECHA ENVO _____/_____/_____/ RESULTADO ___________________________________ INVESTIGACION EPIDEMIOLOGICA FECHA DE INVESTIGACIN DEL BROTE: ___/___/____/ VISITA EPIDEMIOLGICA: SI |__| N |__|__| FECHA _____/_____/_____/
HORA |__|__| (si es ms de una consigne todas las fechas y horas) ENTREVISTA O ENCUESTA EPIDEMIOLGICA: SI |__| N DE CONTACTOS VACUNADOS (Vacuna anti-hepatitis B). EDAD 1a4 5 a 14 15 a 44 45 a 64 65 y ms 1 dosis Hombres Mujeres 2 dosis Hombres Mujeres 3 dosis Hombres Mujeres NO |__| N |__|__|
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ACTIVIDADES EDUCATIVAS: INDIVIDUAL N |__|__| COLECTIVA N |__|__| FACTORES DE RIESGO IDENTIFICADOS: _________________________________ FUERON INTERVENIDOS: SI ____ NO _____ CLASIFICACION FINAL DIAGNSTICO: ______________________________________________________
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Tamizaje HBsAg
Positivo
Negativo
Confirma HBsAg
Negativo Positivo Negativo
Positivo Anti-HBc
Informe negativo
Informe positivo
Informe negativo
Positivo
Negativo
Informe positivo
Informe no concluyente *
* Se solicita nueva muestra y se repite el algoritmo para concluir diagnstico, se recomienda seguimiento por otros marcadores de Hepatitis B.
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ANEXO 6. Algoritmo de manejo de accidente cortopunzante con una persona HBsAg Positivo
Solicitar HBsAg, fuente y accidentado
ELISA VHC
ELISA VIH
HBs Ag negativo
HbsAg positivo
Vacunado anti HB
No vacunado Anti HB
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tatuajes
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ANEXO 8. Hoja de seguimiento de paciente HBeAg positivo en tratamiento con antiviral oral
Semana Fecha Peso SGOT SGPT Bili total /Bili directa FA /GGT PT (%) INR Albmina -fetoprotena* Hto /Hb Leucocitos Plaquetas BUN / Creatinina TSH HBsAg HBeAg Anti-HBeAg HIV / VHC VHB- carga viral Ecografa abdominal Antiviral y Dosis Incidentes Basal 12 SOS 24 36 SOS 48 72 96 130 154
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ANEXO 9. Hoja de seguimiento de paciente HBeAg negativo en tratamiento con antiviral oral
Semana Fecha Peso SGOT SGPT Bili total /Dta FA /GGT PT (%) INR Albmina Alfafetoprotena* Hto /Hb Leucocitos Plaq BUN / Creatinina HBsAg HIV / VHC VHB- carga viral Ecografia Abd Antiviral y Dosis Incidentes Basal 12 SOS 24 36 SOS 48 72 96 130 154
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Semana Fecha Peso SGOT SGPT Bili T/Directa FA /GGT PT (%) INR Albmina -fetoprotena* Hto /Hb Leucocitos RAN Plaquetas BUN / Creatinina TSH HBsAg HBeAg Anti-HBeAg HIV / HVC Ecografia abdominal Carga viral VHB Dosis Peg-IF Efectos adversos
Basal
12
16
20
24
28
32
36
40
44
48
60
72
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Altamente recomendada, basada en estudios de buena calidad. Recomendada, basada en estudios de calidad moderada. Recomendacin basada exclusivamente en opinin de expertos o estudios de baja calidad. Insuficiente informacin para formular una recomendacin.
Estudios de buena calidad: En intervenciones, ensayos clnicos aleatorizados; en factores de riesgo o pronstico, estudios de cohorte con anlisis multivariado; en pruebas diagnsticas, estudios con gold estndar, adecuada descripcin de la prueba y ciego. En general, resultados consistentes entre estudios o entre la mayora de ellos. Estudios de calidad moderada: En intervenciones, estudios aleatorizados con limitaciones metodolgicas u otras formas de estudio controlado sin asignacin aleatoria (ej. Estudios cuasiexperimentales); en factores de riesgo o pronstico, estudios de cohorte sin anlisis multivariado, estudios de casos y controles; en pruebas diagnsticas, estudios con gold estndar pero con limitaciones metodolgicas. En general, resultados consistentes entre estudios o la mayora de ellos. Estudios de baja calidad: Estudios descriptivos (series de casos), otros estudios no controlados o con alto potencial de sesgo. En pruebas diagnsticas, estudios sin gold estndar. Resultados positivos en uno o pocos estudios en presencia de otros estudios con resultados negativos. Informacin insuficiente: Los estudios disponibles no permiten establecer la efectividad o el balance de beneficio/dao de la intervencin, no hay estudios en el tema, o tampoco existe consenso suficiente para considerar que la intervencin se encuentra avalada por la prctica.
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18. REFERENCIAS
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