FARMACOLOGIA DEL SISTEMA NERVIOSO AUTONOMO

AGRADECIMIENTOS

Primeramente agradecer a la Dr. Rodney Rivero por la paciencia y dedicacin que brinda a cada uno de sus alumnos, por ser muy condescendiente con todos nosotros Tambin agradecer a la universidad por abrirme las puertas hacia nuevos objetivos y logros, por la enseanza atreves de sus docentes. Y lo ms importante agradecer a mis padres por el apoyo incondicional que me dan no solo en mi carrera profesional sino tambin en todas mis actividades.

DEDICATORIA

El presente trabajo est dedicado a nuestros padres que siempre hicieron lo posible para darnos una buena educacin, el objetivo de todos los padres es ver realizados a sus hijos tanto espiritual como intelectualmente, y ese es nuestro objetivo, al estar en esta universidad mis objetivos est en superarme como persona, obtener ms conocimientos y gracias a ellos tenemos la oportunidad de tener una profesin y alcanzar nuestra meta.

INTRODUCCION.El termino neurotransmisin adrenrgica puede resultar equivoco, ya que el neurotransmisor fisiolgico en todas las sinapsis neuroefectoras posganglionares simpticas en la noradrenalina. Por ello, stricto sensu, deberis hablarse de neurotransmisin noradrenerguca. Sin embargo, aqu se estudian tambin otras dos catecolaminas, la dopamina y la adrenalina. As pues, el uso ha sancionado el termino adrenrgico, y con el nos quedamos. Un frmaco simpaticomimtico induce respuestas fisiolgicas similares a las que se producen tras las estimulacin de las fibras simpticas posganglionares dependiendo del rgano de que se trate y del subtipo de receptor adrenrgico que domine en dicho rgano. Las catecolaminas (adrenalina, noradrenalina y dopamina) secretadas por el sistemas nervioso simpatico o la medula suprarrenal participan en multitud de funciones, sobre todo en aquellas en q ue existe un compromiso con la integridad del individuo (reacciones de lucha o huida). La actividad del sistema nervioso simptico puede suprimirse principalmente de dos maneras: disminuyendo la sntesis o secrecin del neurotransmisor noradrenalina o antagonizando sus receptores. La mayora de los anatgonistas de los receptores adrenrgicos son antagonistas competitivos, al nica excepcin es la fenoxibenzamina que se une de forma covalente al receptor alfa- adrenrgico. El mejor conocimiento de la localizacin y las funciones de los distintos subtipos de receptores ha posibilitado el desarrollo de antagonistas que tienen mayor afinidad por un subtipo de receptor, de forma que es posible abolir selectivamente algunas respuestas simpticas sin alterar otros efectos. Por ejemplo, los antagonistas selectivos de los receptores B, actan sobre el corazn sin producir apenas efectos en las vas respiratorias, donde predominan los receptores Bz

OBJETIVOS
A. Objetivo General Nuestro objetivo general es dar a conocer todas las caractersticas de los frmacos adrenrgicos, anti adrenrgicos, colinrgicos y anti colinrgicos B. Objetivo especifico Dar a conocer todo el desarrollo, clasificacin funciones, farmacocintica, farmacodinamia, indicaciones contraindicaciones, RAM de los estimuladores e inhibidores del sistema nervioso autnomo, frmacos adrenrgicos, anti adrenrgicos, colinrgicos y anti colinrgicos

ANTECEDENTES
Desde que Ahiquist planteo la existencia de los dos tipos de receptores adrenrgicos, se intento sintetizar frmacos que bloquearan estos receptores de forma selectiva, aunque se prest ms atencin a los antagonistas de los receptores beta, Al final de la dcada 1960 se sintetizaron los primeros bloqueantes beta en el laboratorio de sir JAMES Black, que eran txicos en animales, pero pronto se llego al propanol, que sigue siendo el protipo de antagonista de receptora s beta no selectivos. Posteriormente, a partir del propranolol se desarrollaron otros compuestos a los que se aadieron otras propiedades, como mayor afinidad por recptores bet, actividad simpaticomimtico intrnseca bloqueo de receptores alfa adrenrgicos capacidad para producir vasodilatacin y diferencias en la liposolubilidad no las caractersticas farmacocinticas

NEUTRANSMISION ADRENERGICA. SISTEMA NERVIOSO SIMPATICO:

FARMACOS SIMPATICOMIMETICOS La dopamina, la adrenalina y la noradrenalina son catecolaminas endgenas y se caracterizan por contener en su estructura qumica un grupo aromtico catecol unido a una cadena lateral etilamino con diversas modificaciones. Para sintetizar las catecolaminas se requiere la actividad de 4 enzimas. I. SISTEMAS DE CATECOLAMINAS RECAPTACION E INACTIVACION DE LAS

Las catecolaminas, una vez liberadas pueden desaparecer de la hendidura sinptica, bien por sistemas de recaptacion tisular, bien por metabolismo enzimtico de la MAO o la COMT. La noradrenalina liberada en la unin neuroefectora simpatica sufre un procesi de recaptacion por un transportador de noradrenalina, ubicado en el plasmalema de la terminacin nerviosa simpatica( sistema de recaptacion tipo 1). El transporte de noradrenalina es activo es caturable y competitivo y se realiza contra un gradiente de concentracin. La importancia de este sistema de retirada del neuritransmisor se pone de manifiesto por el hecho de que su bloqueo por cocana o desipramina potencia de forma notable los efectos fisiolgicos de la estimulacin sinptica. Esta potenciacin se observa tambin cuando se administran noradrenalina o adrenalina exgenas. El transportador identifica mejor las isoformas. II. CLASIFICACION DE LOS RECEPTORES ADRENERGICOS

Los receptores adrenrgicos se hallan en la membrana celular donde actan la adrenalina y la noradrenalina, tanto en el sistema nervioso central como en el sistema nervioso perifrico. Si se considera que son la diana de muchos frmacos de gran importancia teraputica empleados en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, asmaa, obesidad, dolor, se comprende su inters farmacolgico. a) Receptores -ADRENERGICOS Los receptores comparten varias funciones en comn, aunque tambin tienen efectos individuales. Los efectos comunes (o que an no se han especificado) incluyen:

Vasoconstriccin de las arterias del corazn (arteria coronaria).4 Vasoconstriccin de venas.5 Disminucin de la motilidad del msculo liso en el tracto gastrointestinal.6

- Receptores 1 Artculo principal: Receptor adrenrgico alfa 1 Los receptores adrenrgicos 1 son miembros de la superfamilia de receptores asociados a la protena G. Al ser activados por su ligando, una protena heterotrimrica G, llamada Gq activa a la fosfolipasa C, que causa un aumento en el Inositol trifosfato (IP3) y el calcio. Ello conduce a la iniciacin de otros efectos. Las acciones especficas del receptor 1 principalmente incluyen la contraccin del msculo liso. Causa vasoconstriccin de muchos vasos sanguneos incluyendo los de la piel, el rin (arteria renal)7 y el cerebro.8 Otras regiones donde se afecta la contraccin del msculo liso son: coronarias urter vasos deferentes msculo liso tero (embarazo) esfnter uretral bronquiolos (aunque no tan fuerte como el efecto del receptor 2en los bronquiolos) Otros efectos adicionales incluyen la glucgenolisis y la gluconeognesis del tejido adiposo y el hgado, as como un aumento de la secrecin por parte de glndulas salivales y la reabsorcin de sodio en los riones. Algunos antagonistas pueden ser usados en la terapia de la hipertensin. - Receptores 2 Artculo principal: Receptor adrenrgico alfa 2 Los receptores adrenrgicos 2 son miembros de una familia de receptores asociados a la protena G. Con su activacin, una protena heterotrimrica G, llamada Gi inactiva a la adenilil ciclasa, que a su vez produce una disminucin del segundo mensajero intracelular AMPc lo que conlleva a la apertura de un canal de K+. En otros sitios promueve el intercambio Na+/K+ y estimula la Fosfolipasa C2 que moviliza el cido Araquidnico y aumenta Ca++. Existen tres subtipos homlogos de los receptores 2: 2A, 2, y 2C. Las acciones especficas de los receptores 2 incluyen: - inhibicin de la liberacin de insulina del pncreas; - induccin de la liberacin de glucagn del pncreas; - contraccin de los esfnteres del tracto gastrointestinal; - Agregacin plaquetaria; - inhibicin de la descarga de noradrenalina y acetilcolina - Vasoconstriccin. b ) Receptores -adrenergicos

- Receptores 1 Receptor adrenrgico beta 1 El receptor 1 es el receptor predominante en el corazn que produce efectos inotrpicos y cronotrpicos positivos. Las acciones especficas de los receptores 1 incluyen: aumento del gasto cardiaco al aumentar la frecuencia cardaca y al aumentar el volumen expelido en cada contraccin cardaca por medio del aumento en la fraccin de eyeccin. liberacin de renina de las clulas yuxtaglomerulares. lipolisis en el tejido adiposo. - Receptores 2 Receptor adrenrgico beta 2 El receptor 2 es un receptor polimrfico y es el receptor adrenrgico predominante en msculos lisos que causan relajacin visceral. La estructura cristalogrfica en tres dimensiones del receptor adrenrgico 29 y sus funciones conocidas incluyen: relajacin de la musculatura lisa, por ejemplo, en los bronquios; relajacin del esfnter urinario, gastrointestinales y del tero grvido; relajacin de la pared de la vejiga urinaria; dilatacin de las arterias del msculo esqueltico; glucogenlisis y gluconeognesis secreciones aumentadas de las glndulas salivales; inhibicin de la liberacin de histamina de los mastocitos; aumento de la secrecin de renina del rin. - Receptores 3 Es el receptor adrenrgico que predominantemente causa efectos metablicos, por lo que las acciones especficas del receptor 3 incluyen, por ejemplo, la estimulacin de la liplisis del tejido adiposo.

III.

CLASIFICACION DE LAS AMINAS SIMPATICOMIMETICAS

Las aminas simpaticomimeticas pueden clasificarse de diferentes maneras. Atendiendo a su mecanismo de accin, se clasifican en tres categoras 1. Aminas de accin directa.- Actuan directamente cobre los receptres adrenrgicos para inducir la liberacin de neurotransmisor, estas respuestas no se modifican por reserpina y se potencian por cocana y desnervacion quirrgica. Estas aminas pueden clasificarse en funcin de su naturaleza qumica en: a) Catecolaminas: adrenalina, noradrenalina, dopamina, isoproterenol

b) No catecolaminas: dimetrofina, orciprenalina, fenilefrina, amidefrina.

2. Aminas de accin indirecta. Aumentan la liberacin del neurotransmisor, pero lo hacen por mecanismo que no implican la activacin directa de los receptores adrenrgicos 3. Aminas de accin mixta. Actuan tanto sobre los receptores como sobre la terminacin nerviosa adrenrgica, liberando adrenalina noradrenalina endgena.

1. AMINAS DE ACCIN DIRECTA CATECOLAMINAS

Las catecolaminas de referencia con la adrenalina, la noradrenalina y el isoproterenol. Por ello, se describieran con mayor detalle estas tres ADRENALINA. NORADRENALINA Las drogas adrenrgicas o simpaticomimticas tienen variadas acciones farmacolgicas,de acuerdo a la multiplicidad de receptores adrenrgicos que son capaces de activar y los efectos que estos generan al ser estimulados.Las acciones farmacolgicas son diferentes si el agente adrenrgico es un estimulante alfa 1 o alfa 2 o si acta sobre los receptores beta solamente. La complejidad de las acciones depende entonces del tipo de receptor que predominantemente la droga activa o bloquea y de ese conocimiento surgen las aplicaciones teraputicas. Resulta as conveniente sistematizar una des cripcin de los efectos simpaticomimticos en general, que podra hacerse analizando las acciones farmacolgicas de la adrenalina, un estimulante alfa y beta adrenrgico y jerarquizar en una segunda etapa las ms importantes drogas adrenrgicas actuales de acuerdo a su utilidad teraputica. La adrenalina (AD) se constituye as en un PROTOTIPO conveniente para la sistematizacin de las acciones farmacolgicas, sobre todo si se comparan sus efectos con los de la noradrenalina (NA). estimulante alfa (predominante) y el isoproterenol (ISO), catecolamina sinttica (estim ulante beta predominante). -EFECTOS VASCULARES: Los receptores adrenrgicos principalmente en las arteriolas y esfnteres precapilares. estn localizados

a.En piel y mucosas: existen receptores alfa, principalmente alfa1. Su activacin por adrenalina o estimulantes de dichos recept ores provoca vasoconstriccin y disminucin de la circulacin en extremidades. En mucosas: accin descongestiva inicial, aunque es de esperar un efecto rebote, sobre todo en aplicaciones locales (gotas nasales usadas

repetidamente por ej.) ya que la hipoxia tisular subsiguiente a la disminucin del flujo sanguneo por la intensa vasoconstriccin puede cambiar la reactividad vascular debido en partea la aparicin de metabolitos, con un efecto nuevamente congestivo, vasodilatador, posterior. b.La resistencia perifrica: es controlada por los msculos lisos de la arteriolas. La NA produce un claro incremento de la resistencia perifrica por su accin alfa predominante, vasoconstrictora. La AD que activa en forma similar los receptores beta (dilatadores) y los alfa (constrictores) causan pocos cambios en la resistencia perifrica con una tendencia a la disminucin. .Las arteriolas del msculo esqueltico: sufren una accin vasodilatadora por accin beta 2 de la AD que puede ser contrarrestada por el efecto vasoconstrictor dosis -dependiente de la activacin alfa adrenrgica (Dosis altas de AD). El ISO provoca vasodilatacin. .La circulacin cerebral: acompaa en general a los cambios en la resistencia perifrica (efecto alfa), sin embargo mecanismos autorreguladoras centrales tienden a limitar el aumento de la resistencia cerebro-vascular. Los vasos arteriolares predominantemente renales: Sufren importantes acciones al activarse

los receptores alfa por la AD. La resistencia vascular renal aumenta, el flujo sanguneo renal disminuye significativamente, hasta en un 40% y la excrecin de Na+, K+ y CLdisminuye. Paralelamente la AD activa los receptores 1 del aparato y yuxtaglomerular, incrementando la secrecin de renina y pone en marcha el sistema renina-angiotensina IIaldosterona. La circulacin coronaria: aumenta por la estimulacin adrenrgica. Ello ocurre por mayor duracin de la distole y aumento de la presin artica por AD por ej. Adems estn los receptores 2 (dilatadores) y alfa (constrictores), pero tal vez el ms importante factor del incremento de la circulacin coronaria es la presencia de metabolitos como la adenosina, que se producen localmente por el aumento de la fuerza de contraccin miocrdica y la hipoxia relativa que ocurre luego de la estimulacin simptica. EFECTOS CARDIACOS: a. Frecuencia cardaca: Todas las catecolaminas incrementan la frecuencia cardaca, activando los receptores 1 del marcapaso SA que son predominantes aunque tambin existen receptores 2 y _. La AD produce claramente los efectos aunque el ISO es en tal sentido el de mayor potencia. b.Reflejos compensatorios: Los agentes adrenrgicos que activan los receptores alfa adrenrgicos, bsicamente la NA elevan la presin arterial, va aumento de la resistencia perifrica principalmente. El incremento de la presin arterial estimula los baroreceptores del seno carotdeo y del arco artico, que de esta manera activa el centro vagal en el

SNC. Se incrementa el tono vagal y disminuye el tono simptico. Es decir que en forma refleja disminuye el tono cardioacelerador simptico y se incrementa el tono cardiomoderador parasimptico como consecuencia se desarrolla una bradicardia buscando compensar el efecto hipertensor. Este reflejo puede ser de valor en el tratamiento de ciertas taquiaarritmias y taquicardias paroxsticas. Farmacologa- Adrenalina Es una catecolamina endgena que activa tanto receptores alfa como beta adrenrgicos. Sus principales efectos a dosis teraputicas iv son sobre los receptores beta adrenrgicos aumentando la contractilidad cardiaca y la frecuencia, relajando las fibras musculares lisas del rbol bronquial, produciendo vasodilatacin en las fibras musculares estriadas y disminuyendo en general las resistencias perifricas. A altas dosis, predomina su efecto alfa adrenrgico y hay un aumento de las resistencias perifricas. La Adrenalina aumenta la actividad uterina, produce vasoconstriccin uterina y disminuye el flujo sanguneo uterino. Disminuye la absorcin de los anestsicos locales prolongando la duracin de la anestesia y disminuyendo el riesgo de toxicidad sistmica. Tambin acorta el tiempo de inicio de accin y mejora la calidad de la anestesia regional, los efectos analgsicos de la adrenalina sobre el cordn espinal parece que se deben parte a los efectos sobre los receptores alfa2 y parte porque suspende la actividad de una cadena de reacciones neuronales que desencadenan el dolor. Propiedades cardacas funda mentales. Contractilidad: La estimulacin 1 incrementa la contractilidad. La sstole cardaca es ms corta, la distole se alarga, el gasto cardaco, el consumo de O2 y el trabajo miocrdico aumentan marcadamente. La eficiencia cardaca (relacin trabajo-consumo de O2) disminuye. No son por ende, agentes cardiotnicos. Conductibilidad: La velocidad de conduccin aumenta en el haz de Hiss, fibras de purkinge y ventrculos. Automatismo: Tambin se incrementa por el estmulo beta, pudiendo desarrollarse ciertas arritmias, extrasstoles (a veces ventriculares) y aparicin de marcapasos ectpicos, por accin de agentes simpaticomimticos a dosis prolongada altas. Una estimulacin intensa y

de los receptores cardacos puede resultar peligrosa por los mencionados efectos sobre el automatismo, siendo factible producir una fibrilacin ventricular como respuesta mxima. Indicaciones Soporte inotrpico. Hipotensin, shock. Broncodilatador. Prolongacin del efecto de los anestsicos locales. Reacciones alrgicas. Anafilaxia. Laringospasmo, broncospasmo.

Paro cardaco, reanimacin cardiopulmonar.

Farmacocintica Incio de accin IV 30-60seg, SC 6-15min, intratraqueal 5-15 seg, inh 3-5 min. Efecto mximo. IV 3 min. Duracin IV 5-10min, intratraqueal 15-25min, inh/SC 1-3h. Metabolismo Degradacin enzimtica (heptica, renal y tracto gastrointestinal)

Interacciones Aumenta el riesgo de arritmia supraventriculares y ventriculares con el uso de anestsicos voltiles; reduce el flujo sanguneo renal y el ritmo de diuresis; aumenta su efecto con antidepresivos triciclicos y Bretilio; disminuye el tiempo de inicio de accin y mejora la calidad de la anestesia espinal y epidural. Efectos Secundarios Cardiovascular. Taquiarritmias, hipertensin, angina. Pulmonar. Edema de pulmn. SNC. Cefalea, ansiedad, hemorragia cerebral. GI. Nauseas y vmitos. Dermatolgico. Flebitis en el lugar de inyeccin y necrosis. Metablico. Hiperglucemia, hiperkaliemia transitoria, hipokaliemia.

Contraindicaciones Est contraindicada para anestesia perivenosa y anestesia local de partes acras (dedos, nariz, orejas). ISOPROTERENOL Antiarrtmico de efecto beta adrenrgico. EI ISOPROTERENOL acta primariamente en elcorazn,msculosblandosdelosbronquios,msculosdelavasculaturaytracto alimentario. Indicacionesdeuso: Eneltratamientodebradicardiayen: Episodiosmoderadosytransitoriosdebloqueocardacoquenorequieranelectrosho ckomarcapaso.

EnepisodiosseriosdebloqueocardacoysndromedeAdamsStockes,exceptoen elcasodesercausadospor taquicardiaventricularofibrilacin. Encasodeataquecardaco:porasistoliaobloqueocompleto,hastalaaplicacind eltratamientodeeleccin(electroshockomarcapaso). Adyuvanteenlaterapiadereemplazodefluidosyelectrolitos,yenelusodeotras drogasytratamientosdelshockhipovolmicoysptico,hipoperfusin,fallacardac acongestiva,shockcardaco. ElISOPROTERENOLtambinseindicaenbroncoespasmodurantelaanestesia. ACCION FARMACOLGICA: Amina simpaticomimtica sinttica. Acta casi exclusivamente sobre receptores b eta. FARMACOCINETICA:MecanismodeAccin: ComoBroncodilatador:Estimulalosreceptoresbeta2adrenrgicosenlospulmones,r elajaelmsculobronquial,aliviando el broncoespasmo, aumentando la capacidad vital, disminuyendoelvolumenresidualyreduciendolaresistenciaalpasodelaire.Estose debeaunaumentoenlaproduccindeCAMP,poractivacindelaenzimaadenilc iclasa.Tambininhibelaliberacindemediadoresdelosmastocitos. Comoestimulantecardaco:Actasobrereceptoresadrenrgicosbeta1enelcorazn, aumentaelritmocardacoporefectocronotrpicoylafuerzadecontraccinporefe ctoinotrpicoenmiocardio.Aumentalavelocidaddeconduccinydisminuyeelpero dorefractariodelnduloatrioventricular.Dilatalosvasossanguneosperifricos (actasobrereceptoresbeta2adrenrgicos). Absorcin:TantoporvaparenteralcomoporinhalacinelISOPROTERENOLseabsor berpidamente. Tiempodeaccin:Porlasvasdeadministracinindicadas,suaccinsemanifiestaen menosdecincominutos,ysuefectoseprolongapor10minutos.Eneselapsosem anifiestasuefectomximo. Transformacin: El ISOPROTERENOL se metaboliza principalmente en el hgado y pulmones. Entre 40 a 50% seexcretasinmetabolizar.

POSOLOGIA/DOSIFICACION/MODODEADMINISTRACION: Comenzar con la mnima dosis recomendada, si es necesario, incrementarla gradualmente, monitorearcuidadosamente al paciente. La va de administracin es infusin intravenosa o inyeccin bolo intravenosa. Encasosdeemergencialadrogadeberadministrarsepormediodeunainyeccinintrac ardaca.Sieltiemponoesde extrema importancia, es preferible iniciar la terapia administrando la droga en forma subcutnea ointramuscular. CONTRAINDICACIONES: Est contraindicado su uso en pacientes con taquiarritmias, taquicardias u obstruccin cardaca causada porintoxicaciones con digitlicos, enfermedades en arteria coronaria; insuficiencia coronaria, arritmias ventricularesque requieran terapia inotrpica y angina de pecho. Hipertensin. Diabetes mellitus. Hipertiroidismo, feocromocitoma.Hipersensibilidadacualquieradeloscomponentesdelafrmula: REACCIONESADVERSAS: SistemaNerviosoCentral:nerviosismo,cefalea,vrtigo. Cardiovascular: Taquicardia, palpitaciones, angina, sndrome de AdamsStokes, edema pulmonar, hipertensin,hipotensin,arritmiasventriculares,taquiarritmias. Debilidad.Enrojecimientodelapiel.Transpiracin.Tembloresmoderados,nuseas,vmitos ,sequedadbucal. AGONISTA ADRENRGICO

Para otros usos de este trmino, vase Adrenrgico. Un agonista adrenrgico es un medicamento u otra sustancia que ejerce efectos similares o idnticos a los de la epinefrina (adrenalina). Por ello, son un tipo de agentes simpaticomimticos. Sus acciones son opuestas a las de los antagonistas adrenrgicos, es decir, los beta bloqueantes y los alfa bloqueantes Clasificacin.- Existen dos tipos fundamentales de agonistas adrenrgicos, los agonistas de los receptores alfa y de los receptores beta. En total, son cinco las categoras de los receptores adrenrgicos: 1, 2, 1, 2, y 3 y los agonistas varan en su especificidad entre los receptores. Sin embargo, tambin existen otros mecanismos de lograr agonismo adrenrgico. Debido a que la epinefrina y la norepinefrina son sustancias de amplio espectro, los agonistas adrenrgicos tienden a ser ms selectivos y, por ende, tiles en la farmacologa.

Agonistas 1

Los agonistas 1 estimulan la actividad de la fosfolipasa C y producen vasoconstriccin y midriasis. Son usados como descongestionantes y en ciertos exmenes del ojo. Algunos ejemplos incluyen: Metoxamina Metilnorepinefrina Oximetazolina Fenilefrina Agonistas 2

Los agonistas 2 inhiben la actividad de la enzima adenilil ciclasa, reduciendo la activacin del sistema nervioso simptico mediada por el centro vasomotor de la mdula espinal. Son usados como antihipertensivos, sedativos y en el tratamiento de los sntomas por la abstinencia del licor y opios. Algunos receptores 2 incluyen: Clonidina (agonista mixto del receptor alfa2-adrenrgico e imidazolina-I1) Guanfacina (preferencia por el adrenoreceptor del subtipo alfa2A) Guanabenz (el agonista ms selectivo por el alfa2-adrenrgico, a diferencia de la imidazolina-I1) Guanoxabenz (metabolito del guanabenz) Guanetidina (agonista del receptor alfa2-perifrico) Agonista 1

Los agonistas 1 estimulan la actividad de la adenilil ciclasa, abriendo los canales de calcio, produciendo estimulacin cardaca. Son usados en el tratamiento del shock cardiognico, insuficiencia cardaca aguda y bradiarritmias. Algunos ejemplos incluyen: Dobutamina Isoproterenol (tanto 1 como 2) Agonista 2

Los agonistas 2 estimula la actividad de la adenilil ciclasa, abriendo los canales de calcio, produciendo relajacin del msculo liso. Son usados en el tratamiento del asma y la EPOC. Algunos ejemplos incluyen: Salbutamol (albuterol en los Estados Unidos) Fenoterol Formoterol Isoproterenol (1 y 2) Metaproterenol Salmeterol Terbutalina

Clenbuterol

2. AMINAS SIMPATICOMIMETICAS DE ACCION INDIRECTA Las principales son la tiramina y anfetamina aunque esta ltima tiene cierto efecto sobre los receptores adrenrgicos por lo que podra considerarse dentro del grupo de las de accin mixta El descubrimiento de este mecanismo de accin indirecto se llevo a cabo al comprobar que el efecto de la tiramina y otras no catecolaminas desaparecera al tratar con cocana o reserpina o tras una desnervacion posganglionar crnica Estas aminas son suficientemente parecidas a las noradrenalina para ser transportadas al inferior de la terminacin adrenrgica mediante el mecanismo de recaptacion. Estos frmacos no son muy especficos y deben su accin a carios factores, entre ellos cierto efecto sobre los receptores adrenrgicos y la inhibicin de la MAO y del sistema de recaptacion puesto que su accin es indirecta esta se modifica por la presencia de otros frmacos por ejm la cocana inhibe el funcionamiento del transportador de monoaminas, con lo cual la tiramina y otras aminas similares no pueden entrar en la terminacin nerviosa y su efecto es inhibido La tiramina no activa directamente los receptores adrenrgicos, pero puede servir como sustrato para los sistemas de recaptacin adrenrgicos y de la monoaminoxidasa, prolongando as la accin de los transmisores adrenrgicos. Tambin provoca la liberacin de transmisores de las terminales adrenrgicas. IV. INDICACIONES TERAPEUTICAS SIMPATICOMIMETICOS DE LOS FARMACOS

El empleo de frmacos simpaticomimticos para tratar diversos procesos patolgicos Reacciones anafilcticas agudas.- La adrenalina por va subcutnea es el tratamiento de afeccin en las reacciones agudas o graves de hipersensibilidad. Estados de shock.- Se pueden emplear agonistas adrenrgicos para incrementar la contractilidad cardiaca y la resistencia vascular perifrica Hipotensin.- Los agonistas alfa adrenrgicos pueden aumentar la presin arterial cuando estn disminuidas las resistencias perifricas. El tratamiento oral con efedrina o cloridia puede ser eficaz en pacientes que presentan hipotensin postural crnica por destruccin del SNA. Hipertensin.- Pueden emplearse agonistas alfa2 adrenrgicos como la cloridina monoxidina Descongestin nasal.- Las gotas que contienen agonistas alfa1 como la oximetazolina, son efectivas en la congestin nasal de las rinitis alrgicas, la fiebre la sinusitis o catarros agudos

Asma.- Los agonistas beta2 adrenrgicos por efecto broncodilatador como su capacidad para inhibir la liberacin de histamina y otros mediadores de la inflamacin Efecto vasoconstrictor local.-La accin vasoconstrictora de los agonistas alfa es til en muchas intervenciones quirrgicas de nariz, garganta y laringe ya que mejoran la visibilidad al limitar la hemorragia. Midriticos Inhibicin de las contracciones uterinas.- Se emplean agonistas beta2 adrenrgicos como la ritodrina para relajar el tero grvido en la amenaza de aborto. Tratamiento de obesidad.- Los frmacos adrenrgicos del tipo anfetamina o derivados pueden emplearse en el tratamiento de la obesidad por su efecto anorexigeno Tratamiento de dficit de atencin con hiperactividad

Frmacos Antiadrenrgicos Carmine Pascuzzo - Lima Al igual que en el caso de los frmacos simpaticomimticos, los agentes antiadrenrgicos pueden presentar dos tipos distintos de mecanismo de accin, es decir, pueden mostrar accin directa o accin indirecta. Aunque los frmacos de accin indirecta fueron los primeros de utilidad clnica, los mismos han cado casi en desuso por la disponibilidad de agentes directos de gran eficacia y selectividad.

I. 1.

ANTIADRENRGICOS DE ACCIN DIRECTA

Estos agentes actan en forma selectiva ocupando los receptores alfa sin estimularlos, logrando su efecto al impedir la accin de las catecolaminas endgenas. Los agentes ms importantes son los bloqueantes de los receptores alfa 1, un grupo que incluye a representantes como el prazosn (prototipo,duracin de accin relativamente corta), terazosn, el doxazosn y el trimazosn, todos con similaresefectos farmacolgicos, sobre todo a nivel vascular. Estos frmacos causan vasodilatacin importante, con cada de la resistencia perifrica y disminucin de la presin arterial (sobre todo diastlica). Ya que esta disminucin puede ser importante, es comn que se generen respuestas reflejas simpticas, con taquicardia, aumento del volumen latido y retencin hidrosalina ( posibles edemas), por lo que estos agentes han de asociarse con diurticos. Los alfa - bloqueantes tambin reducen la presin venosa pulmonar por venodilatacin. Estos frmacos, a diferencia de otros antihipertensivos, tienen efectos positivos sobre el perfil lipdico, pues disminuyen los niveles de LDL - colesterol y de los triglicridos, con aumento simultneo del del HDL colesterol. Usos Clnicos - Hipertensin Arterial: Aunque hubo una poca de auge para estos frmacos, hoy no se consideran de primera eleccin, pues no se asocian a una mejor sobrevida de los hipertensos, habiendo ciertas evidencias que sugieren que incluso podran empeorarla. Generalmente, su uso se decide en ciertos casos en los que haya concomitancia de trastornos del perfil lipdico, aunque an en estos casos la asociacin con diurticos es muy importante. - Insuficiencia cardaca congestiva severa: Solo en ciertos casos, asociados a digitlicos y diurticos. Farmacocintica Estos agentes tienen buena absorcin oral, aunque la misma puede dificultarse por alimentos. Tienen distribucin a mltiples tejidos y suele obtenerse un buen efecto antihipertensivo con dosis nicas al da, aunque con el prazosn esto es menos frecuente. Bsicamente la eliminacin es heptica, en otras palabras, por metabolismo. Reacciones Adversas

- Estos agentes (sobre todo el prazosn) pueden asociarse a lo que se conoce como el fenmeno de primera dosis, consistente en repentina y potencialmente grave hipotensin ortosttica, que puede llegara a generar la prdida de la conciencia. - Otras Reacciones: Mareos, palpitaciones, fatiga, nuseas, cefalea, incontinencia urinaria, impotencia, congestin nasal, xerostoma, etc. Otros Bloqueadores Alfa Aparte de los representantes ya mencionados, se cuenta con otros agentes de menor selectividad, entrelos que pueden destacarse los siguientes. 1. Bloqueadores alfa 1 y alfa 2, como la Fentolamina, la Fenoxibenzamina (irreversible), los Alcaloides del Ergot (Dihidroergotoxina), el urapidilo y la indoramina. Naturalmente, el efecto de estos agentes es el de bloquear la accin de las catecolaminas endgenas sobre los receptores alfa, aunque algunos representantes tienen tambin la capacidad de afectar a otros receptores, como por ejemplo los de serotonina o los de acetilcolina. Estos agentes son de poco uso clnico, estando entre sus indicaciones ms valiosas las del tratamiento paliativo o preoperatorio del feocromocitoma (fenoxibenzamina). Estrictamente hablando, los alcaloides del Ergot no deben ser considerados como antagonistas propiamente dichos, pues son agonistas parciales de los receptores alfa. 2. Bloqueadores adrenrgicos 2: El prototipo es la Yohimbina, que adems puede bloquear receptores de serotonina. La yohimbina lleg a usarse con cierta frecuencia para tratar la impotencia y otras disfunciones sexuales, pero ni esa ni otras indicaciones son actualmente frecuentes. 3. Bloqueadores alfa - adrenrgicos con efecto bloqueador concomitante de receptores beta adrenrgicos.

2.

Bloqueantes de los Receptores - Adrenrgicos

Como antagonistas - adrenrgicos, bloqueadores beta o simplemente beta bloqueantes, estos frmacos se unen selectivamente a los receptores de manera competitiva y reversible, explicndose sus efectos farmacolgicos por la ausencia de las respuestas que estos receptores deberan inducir al activarse. Los beta - bloqueantes pueden no selectivos, cuando se produce un bloqueo competitivo semejante tanto de los receptores adrenrgicos 1 como de los 2, y cardio - selectivos o 1 - selectivos, que a dosis convencionales no presentan casi ningn efecto 2 (o en todo caso, efecto 2 muy limitado). Adems, los beta - bloqueantes pueden presentar las siguientes propiedades adicionales:

- Bloqueo agregado: Son capaces de antagonizar tambin a los receptores (labetalol, carvedilol). - Accin Simpticomimtica Intrnseca (ASI): Facultad de activar en parte a los receptores ocupados, actuando como agonistas parciales (tambin llamados antagonistas parciales). Esta accin puede ser til cuando no se desea eliminar por completo la accin mediada por el receptor bloqueado y puede darse de manera inespecfica (pindolol) o relativamente especfica (celiprolol 2). Estrictamente hablando, hasta la fecha ni se ha determinado que los agentes que tengan esta propiedad sean particularmente superiores a aquellos que carecen de la misma, aunque hay reportes de que el uso de celiprolol sera ventajoso en pacientes hipertensos con asma concurrente. - Accin Estabilizante de Membrana (AEM): Implica una menor sensibilidad a la activacin por parte de las clulas excitables, sea espontnea o mediada por estmulos externos (propranolol). - Hidrofobicicidad: Aunque no sera una caracterstica particular propiamente dicha, existen agentes con gran liposolubilidad, lo cual puede contribuir a sus reacciones adversas, - Cardioselectividad: Ya se explic que ciertos agentes se unen preferencialmente a los receptores cardacos, esto es a los receptores 2. aunque en algunas condiciones clnicas pueden ser de eleccin (cardiopata isqumica), en el tratamiento de otras entidades, como la hipertensin arterial, no parecen mostrar una clara superioridad. Adicionalmente, pueden ser considerados como los agentes de eleccin en los asmticos, ya que los agentes no - selectivos pueden inducir y/o exacerbar las crisis. Farmacocintica La farmacocintica depende mucho de la hidrofobicidad. Los agentes hidrofbicos (propranolol, metoprolol, timolol) se absorben rpida y completamente en el tracto gastrointestinal, pero sufren gran efecto de primer paso heptico (baja biodisponibilidad oral 10 - 30%); su eliminacin es sobre todo heptica. Los agentes hidroflicos (atenolol, esmolol) se absorben incompletamente y se eliminan por el rin sin modificacin o como metabolitos activos. Algunos beta - bloqueantes, como el bisoprolol, son eliminados sustancialmente tanto por la va heptica como por la va renal. Reacciones Adversas Estos agentes suelen ser bien tolerados por lo que las reacciones adversas son poco frecuentes y tienden a manifestarse en grado leve o moderado. - Cardiovasculares: Reduccin de la frecuencia cardaca, con aumento del perodo refractario del nodo AV (posibilidad de bradicardia extrema, bloqueo AV); disminucin del flujo sanguneo tisular por bloqueo 2 (posibilidad de fenmeno de Raynaud). Por lo anterior, es desaconsejable su uso en pacientes con bradiarritmias o claudicacin intermitente, excepto en pacientes seleccionados.

Aunque pueden usarse en el tratamiento crnico de la insuficiencia cardaca, su uso es riesgoso en pacientes si hay descompensacin de la misma, sobre todo si es severa. - Metablicas: Posible enmascaramiento de manifestaciones en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 (menos temblor y taquicardia), hipertrigliceridemia con descenso del HDL Colesterol. - Pulmonares: Aumento de la resistencia de las vas areas Contraindicados en asmticos o en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crnica (EPOC). - Neurolgicas: Efectos inespecficos del bloqueo beta (fatiga, trastornos del sueo, depresin, cefalea), que ocurren ms con los agentes hidrofbicos. - Otras: Manifestaciones alrgicas, trastornos gastrointestinales inespecficos. - Interacciones: Ciertos frmacos, como la colestiramina y el colestipol pueden disminuir su absorcin, mientras que otros pueden causar modificacin del metabolismo, con consiguiente alteracin de las concentraciones plasmticas disminucin por induccin heptica (fenitona, fenobarbital) o aumento por inhibicin heptca (cimetidina). Puede haber adicin con otros depresores de la funcin elctrica cardaca u otros antihipertensivos. Algunos Antiinflamatorios no Esteroideos son capaces de antagonizar los efectos antihipertensivos beta - bloqueantes. Usos Clnicos Se ha probado utilidad clnica de los beta - bloqueantes en las siguientes entidades: - Enfermedad Isqumica del Miocardio: Tanto en el tratamiento agudo como en el crnico, ya que disminuyen el consumo miocrdico de oxgeno del miocardio al reducir el ritmo cardaco, la contractilidad cardaca y la presin arterial sistlica. Naturalmente, cuando la enfermedad isqumica se asocia secundariamente a Insuficiencia Cardaca, esta mejora tambin. - Hipertensin Arterial: Junto con los diurticos, son frmacos de primera eleccin para tratar la hipertensin arterial primaria no complicada o asociada a ciertos procesos como la enfermedad isqumica. El efecto antihipertensivo estara dado sobre todo por la inhibicin de la produccin de renina, angiotensina II y aldosterona por bloqueo de receptores 1 yuxtaglomerulares, con una menor contribucin dada por la disminucin directa del gasto cardaco (dependiente de una menor frecuencia cardaca y una menor contractilidad). Otros mecanismos implicados son: Aumento de los niveles plasmticos y excrecin urinaria de prostaglandinas, reduccin de la sntesis y liberacin de endotelina 1 en clulas endoteliales, disminucin de los niveles de calcio a nivel del citosol, ciertos efectos centrales y bloqueo de receptores beta - 2 presinpticos (usualmente facilitan la liberacin de noradrenalina por la terminal nerviosa simptica, por lo que su bloqueo reducira el tono alfa - adrenrgico vascular). Los beta - bloqueantes tambin resultan de gran utilidad para el tratamiento paliativo de muy diversos tipos de hipertensin secundaria (feocromocitoma, hipertiroidismo, etc.).

- Arritmias Cardacas: Sobre todo taquicardias supraventriculares y ventriculares, como resultado de sus efectos electrofisiolgicos (disminucin de cronotropismo, de la conduccin y del automatismo). - Insuficiencia Cardaca: Su uso crnico mejora la estructura y funcin ventricular izquierda, con reduccin del tamao ventricular y aumento de la fraccin de eyeccin. Aparte de las ventajes que pueden obtenerse en los casos de pacientes cuya patologa se relacione con isquemia, hipertensin y/o arritmias, puede haber beneficios adicionales relacionados con la mejora del uso miocrdico de energa, por inhibicin de la produccin de cidos grasos y disminucin del estrs oxidativo. Otro mecanismo que explicara la utilidad de estos frmacos en el tratamiento crnico de la Insuficiencia Cardaca sera la sensibilizacin de receptores, que implicara un efecto opuesto al producido agudamente por el frmaco (Farmacologa Paradjica sometimiento de un rgano blanco a condiciones de estrs, con adaptaciones favorables a largo plazo). Como ya se indic, no es conveniente usar beta - bloqueantes en pacientes con Insuficiencia Cardaca agudamente descompensada. - Indicaciones No Cardiovasculares: Glaucoma, Migraa, Ansiedad, Trastornos de Pnico. En el siguiente esquema se resumen las caractersticas farmacolgicas de Bloqueantes de los II. ANTIADRENRGICOS DE ACCIN INDIRECTA

Frmacos que interfieren con la sntesis de catecolaminas En general se trata de agentes reconocidos por enzimas de la va biosinttica de catecolaminas, cusando deplecin de las mismas por falta de sntesis; adems, la insercin de estos agentes en la va sntetica de catecolaminas genera falsos neurotransmisores, que presentan afinidad mnima por los adrenoceptores. El uso clnico de estos frmacos es muy limitado, estando circunscrito a ciertos casos de hipertensin primaria o secundaria (metildopa, metiltirosina) o como coadyuvantes de la terapia de la Enfermedad de Parkinson (carbidopa o benzerazida, que inhiben la conversin perifrica de levodopa a dopamina). Bloqueo del sistema de transporte de las vesculas de almacenamiento

La reserpina y la tetrabenazina impiden que las vesculas sinpticas almacenen el neurotransmisor, que es metabolizado por la monoamina oxidasa intracelular. Este proceso es irreversible, por lo que la restauracin funcional depende de la sntesis de nuevas vesculas. La accin antiadrenrgica est dada por la deplecin y carencia de neurotransmisor cuando se requiere del mismo. La reserpina fue de los primeros agentes eficaces para tratar la hipertensin, pero ya prcticamente ha cado en desuso, pues se asocia a trastornos incompatibles con una buena calidad de vida para el paciente, como la depresin. La reserpina no solamente depleta los depsitos de catecolaminas, sino tambin los de serotonina.

Bloqueo de liberacin del Neurotransmisor

La liberacin de catecolaminas ocurre por exocitosis y podra inhibirse con drogas como la guanetidina o el bretilio. La guanetidina es una droga que luego de entrar a la sinapsis gracias al sistema de captacin de noradrenalina, es capaz de inhibir la liberacin de este neurotransmisor, puesto que se liga a la membrana de las vesculas ya va reemplazando gradualmente al transmisor.De hecho, la guanetidina puede ser liberada a travs de los mecanismos habituales de liberacin de catecolaminas, actuando entonces como un falso neurotransmisor. El guanadrel es una droga similar que acta solo de manera perifrica (no entra al SNC). Estos frmacos son muy raramente utilizados en la actualidad. El tosilato de bretilio es un antiarrtmico de la clase funcional III y por ende es capaz de prolongar el potencial de accin en las clulas miocrdicas, posiblemente a travs del bloqueo de los canales de potasio. Sin embargo, esta droga tiene otro mecanismo que puede ser relevante para su accin antiarrtmica, que consiste en la inhibicin de la liberacin sinptica de noradrenalina. Otros Mecanismos

Aunque no se conoce con certeza el mecanismo de accin, la amiodarona (antiarrtmico de la misma clase funcional que el bretilio) tambin es capaz de generar un efecto antiadrenrgico no competitivo, quizs por una disminucin de la produccin de AMPc por interaccin en un sitio no relacionado directamente con el receptor.