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Tema 1 2022
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Tema 1 2022
Catabólicas: usan metabolitos ricos en energía. Oxidación de los componentes, libera energía, se emplea en el
anabolismo.
Anabólicas: consumiendo energía están destinadas a sintetizar los constituyentes celulares a partir de los
precursores moleculares.
CONSIDERACIONES ENERGÉTICAS.
Dos tipos de enzima (las descritas en la imagen superior) desde el punto de vista termodinámico, determinan tres
características importantes:
- Las rutas metabólicas son irreversibles. Una única reacción irreversible en la ruta produce que toda ella
se dirija en un único sentido.
- Cada ruta tiene al menos un paso comprometido. Aunque la mayoría de las reacciones de una vía
metabólica reaccionan cerca del equilibrio, por lo general hay al menos una reacción exergónica localizada
generalmente el inicio de la vía.
- Las vías anabólicas y catabólicas difieren entre sí. Existencia de al menos un paso diferente catalizado
por una enzima distinta. Regulación concertada de dos procesos por condiciones opuestas.
Desde la perspectiva termodinámica, muchas de las enzimas que presentan puntos de regulación en las rutas son
muy sensibles a las concentraciones de los nucleótidos de adenina. La carga energética puede tomar valores entre 0
y 1, normalmente la célula tampona este valor entre 0,8 y 0,95 Una carga energética elevada implica altos niveles de
ATP disponibles, inhibe las rutas catabólicas. También activa las reacciones anabólicas.
MECANISMOS DE CONTROL
2. Transporte y bioseñalización:
- Expresión génica y recambio enzimático.
- Basado en cambios en la actividad, efector alostérico, modificación covalente, activación proteolítica.
- Disponibilidad de sustrato/enzima, transportadores de membrana. Asociada a su compartimentación.
- ``Señales´´: hormonas y factores de crecimiento
- Ajustes rápidos son los que suelen participar en mecanismos de control alostérico. A más largo plazo, en un intervalo
de segundos o incluso horas suelen estar mediados por hormonas o por factores de crecimiento. Comúnmente tienen
lugar por cambios en los niveles de enzima o uniones covalentes.
Las asociaciones enzimáticas suponen una ventaja, mejora el rendimiento energético de la ruta global en su
conjunto, y esto a su vez supone otras ventajas:
- Canalización metabólica de los intermediarios, el producto de la reacción va a ser recibido como sustrato de la
siguiente evitando su uso por otra enzima o difusión.
- Acorta los tiempos entre las distintas actividades enzimáticas.
- Protege a los intermediarios de vida media corta, al minorizarse el tiempo necesario para interaccionar con el
sitio catalítico de la enzima que lo interconvierte. No da tiempo a que los metabolitos altamente inactivos se
descompongan.
- Facilitan la regulación concertada de todas las reacciones implicadas.
Isoenzimas: son enzimas que catalizan la misma reacción y que difieren en unos residuos. Responden de manera
diferente a moléculas reguladoras, difieren en sus parámetros cinéticos, codificadas por genes distintos y presentan
distintos patrones de expresión temporal.
1. INTERACCIONES ALOSTÉRICAS. Son enzimas que cuya actividad se regula mediante la unión reversible
de moduladores o efectores alostéricos. Ej: polimerización de subunidades idénticas o distintas (inactivas),
bajo el efecto de moduladores o ligandos, para formar grandes agregados enzimáticos activos
2. MODIFICACIÓN COVALENTE. La modificación consiste en una reacción catalizada por otra enzima u otras
enzimas. La adición o separación de un grupo funcional cambia el estado de actividad. Retroalimentación
positiva (activa) o retroalimentación negativa (inhibe). Ej: Ruta de las purinas (varios ramales inhiben con sus
productos distintas enzimas).
3. MODIFICACIONES POSTRADUCCIONALES. Son fenómenos ocasionados por fosforilación: existencia de
enzimas interconvertibles por fosfatasas y quinasas Ej: Modificaciones covalentes como ubiquitinación,
miristoilación, metilación, ADP-ribosilación, acetilación, adenilación y fosforilación.
4. MECANISMOS DE REGULACIÓN PROTEOLÍTICA. Zimógenos. Son precursores inactivos adquiriendo su
actividad de forma irreversible cuando una potente proteasa esciden uno o varios enlaces peptídicos. Un
ejemplo típico es el de la calmodulina que es capaz de registrar los niveles intracelulares de calcio y activar
un gran número de enzimas cuando el nivel del catión aumenta dentro de la célula.
5. RECAMBIO ENZIMÁTICO Y EXISTENCIA DE ENZIMAS CONSTITUTIVAS E INDUCIBLES. Por ejemplo,
proteínas constitutivas de la glucólisis o inducibles como la β-Galactosidasa.
6. EL PROTEOSOMA. Degrada principalmente proteínas de vida media corta. Ej: Participa en la respuesta
inflamatoria o transcripción génica.
7. SECUESTRO ENZIMÁTICO. A modo de regular la cantidad de enzima presente se secuestra en un
compartimento celular. Ej: hexoquinasa 4 que se secuestra en el núcleo y sólo se libera al citosol cuando la
concentración de glucosa es elevada.
8. ENZIMAS OLIGOMÉRICAS CONTROLADAS POR EL ESTADO DE AGREGACIÓN DE SUS
SUBUNIDADES. La ornitina descarboxilasa que sintetiza amina diógena putrescina es activa en forma de
dímero e inactiva en forma de monómero.
1. Coeficiente de control de flujo: toma valores entre 0 (enzimas sin impacto sobre el flujo) hasta 1 (enzima
que controla totalmente el flujo). También pueden existir valores negativos consecuencia del control
distributivo del metabolismo.
2. Coeficiente de plasticidad: épsilon muestra cuantitativamente la sensibilidad de un enzima a la
concentración de metabolito ya sea sustrato, producto o efector. Depende de la cinética enzimática. A bajas
concentraciones de sustrato, los cambios de concentración afectan linealmente a Km (valor próximo a 1). A
concentraciones elevadas lo contrario, épsilon con valor cercano a 0.
3. Coeficiente de respuesta: factor externo, indica la variación del flujo a través de la ruta cuando cambia la
concentración del regulador externo. R=C·E
A raíz de esto último podemos sacar una conclusión. Se pensaba que enzimas como la fosfofructoquinasa 1 tenia un
papel limitante en el paso por la glucólisis, pero al aumentar hasta 5 veces la concentración de sustrato, experimentó
un aumento de la actividad menor al 10%. Esto significa que el papel regulador de la enzima no es controlar el flujo
de metabolitos sino impedir grandes cambios de la concentración de metabolitos en respuesta a elevadas
concentraciones de glucosa o insulina en el torrente sanguíneo. Lo mismo ocurre con la glucógeno sintasa en el
mantenimiento de la homeostasis.
REGULACIÓN CONCERTADA/BIOSEÑALIZACIÓN
1. Especificidad, es la complementariedad molecular entre el ligando y el receptor. Esta viene determinada por
el tipo de fuerzas no covalentes que conocemos.
2. Sensibilidad: Determinados por la afinidad (kd), la cooperatividad (puede inducir también cambios de
afinidad) y la amplificación de la señal por enzimas interconvertibles. Cuando una señal está presente de
forma continua se produce una desensibilización.
3. La integración es la capacidad del sistema para recibir múltiples señales y dar una respuesta única
apropiada y a tiempo a las necesidades de la célula.
4. Estructura modular de manera que diferentes dominios de la proteína receptora realizan diferentes
funciones. Lo que proporciona es plasticidad al sistema. Por ejemplo, receptores tirosin quinasas
Numerosos dominios estructurales proporcionan sitios de interacción con otras moléculas: interacciones
proteína-proteína, proteína-residuo fosforilado, proteína-lípido, proteína-Calcio, proteína-factores de transcripción y
proteína ubiquitina
Balsas de membrana: del orden al caos y viceversa: Composición no uniforme formando microdominios
heterogéneos con alta abundancia de colesterol, glicoesfingolípidos (más saturados y menor fluidez). Caveolas:
pequeñas invaginaciones con alto contenido en colesterol, glicoesfingolípidos y caveolinas.
- Modelo simple: balsa se membrana como plataformas de bioseñalización
- Modelo complejo: modelo de compartimentación donde componentes complementarios de una
misma ruta de transducción se encuentran segregados en diferentes balsas (mayor especificidad,
regulación…)
Las células eucariotas presentan mecanismos comunes de señalización: 7TM activan protG, núcleo inactivado
de guanina de alfa (GDP) lo sustituye por GTP, se disocia e interacciona con una prot efectora. Esta subunidad
finalmente se inactiva por la actividad gtpasa intrínseca y vuelve a formar el heterotrímero
El complejo hormona-receptor también puede reiniciarse por la bajada de concentración de ligando disminuye el
umbral de kd) o por endocitosis.
AMPc induce la regulación de proteínas diana mediante la activación de PKA: ProtG -> Adenilato ciclasa ->
AMPc -> PKA -> sustrato X Fosfodiesterasa de AMPc y ligandos 7TM
Entre sustratos de PKA: glucógeno sintasa, acetil-CoA descarboxilasa… X fosfatasa I De AMPc pueden ser también
canales iónicos (calcio)
Regula la actividad de : isocitrato deshidrogenasa, fosfatasa del complejo piruvato deshidrogenasa, lanzadera
malato-aspartato, PKC, ATPasas P, calmodulina…