Farmacología de

la respuesta
inmunitaria
1. Un breve recordatorio de la complejidad de la respuesta inmune

- El sistema inmune es el encargado de defender al organismo contra

agresiones del microentorno, lo que incluye tanto patógenos externos
a nuestro cuerpo como células propias transformadas por la acción de
virus, o por la mutaciones en el genoma que provocan un cáncer.
- Hay dos respuestas inmunes la natural o innata y la adquirida o
adaptativa.
- La respuesta inmune innata se pone en marcha tras el
reconocimiento mediante receptores (Pattern Recognition
Receptors: Toll like receptors, Lectin C receptors o NOD-like
receptors) de 2 tipos de moléculas: 1) ciertas moléculas
comunes a la mayoría de los microorganismos y que no tenemos
los organismos superiores: son los PAMP (Pathogen Associated
Molecular Patterns); y 2) ciertas moléculas del propio organismo
o DAMP (Danger Associated Molecular Patterns), que incluye
ADN o ATP extracelular, LDL oxidado, citocinas, cristales de ácido
úrico… que se liberan cuando se ha producido estrés celular o
necrosis. Este tipo de respuesta está mediada sobre todo por la
activación de la fagocitosis, y las principales células efectoras son
macrófagos y neutrófilos. Las células presentadoras de
antígenos (APC), con actividad fagocítica estimulan la respuesta
inmune adaptativa mediante la presentación de antígenos.
1. Un breve recordatorio de la complejidad de la respuesta inmune

La activación del complemento es otra de las formas de lisar patógenos y de activar la respuesta inmune innata (y por
extensión la adaptativa)
1. Un breve recordatorio de la complejidad de la respuesta inmune
- La respuesta inmune adaptativa tiene dos brazos formas de combatirlos patógenos o células transformadas:
mediante la producción y secreción al torrente sanguíneo o a las mucosas de inmunoglobulinas, o mediante
la activación de células citotóxicas que son capaces de reconocer y eliminar las células transformadas.
- Las células encargadas de esa respuesta inmune son:
- Linfocitos B: productores de inmunoglobulinas.
- Linfocitos T- CD4+ o helper: activadores de la respuesta innata
cuando se les presentan mediante MHC-II los antígenos
adecuados (por las APC).
- Linfocitos T- CD8+ o citotóxicos: que reconocen antígenos
presentados por MHC-I por las APC y que provocan la muerte de
la célula transformada al detectar antígenos no tolerados.
2. ¿Dónde podemos modificar la respuesta inmune?
- La gran complejidad de la respuesta inmune hace que el número de potenciales dianas moleculares sea
elevado, pero dificultad predecir cuál es el efecto farmacológico predominante, así como unas potenciales
reacciones adversas, que de entrada serán consecuencia de la propia alteración de la respuesta inmune.
- Aunque existen fármacos de “dianizan” específicamente el sistema inmune innato o la cascada del
complemento, son sin duda la activación de la respuesta inmune adaptativa y la señalización por citocinas
las que ha dado lugar a un mayor repertorio de fármacos inmunomoduladores.
2. ¿Dónde podemos modificar la respuesta inmune?: dianas moleculares

Dianas de la activación de linfocitos T-CD4+

3. FAMILIAS DE FÁRMACOS
I. Fármacos inmunosupresores “clásicos” (moléculas pequeñas y medianas o SME):

1. Inhibidores de las señales de activación:

 Inhibidores de la calcineurina: ciclosporina A y tacrolimus.
 Glucocorticoides: prednisona, metilprednisolona, budesónida o dexametasona.
 Inhibidores de la proteína cinasa C: sotrastarin.

2. Inhibidores de la proliferación:
 Inhibidores de mTOR: rapamicina (sirolimus) y everolimus.
 inhibidores de JAK3: tofacitinib.

3. Inhibidores de la síntesis de nucleótidos:

 Ácido micofenólico (micofenolato de mofetilo y micofenolato sódico)
 Metotrexato
 Azatiotropina
 Leflunomida
 Ciclofosfamida (onco)
 Mitoxantrona (onco)

4. Inhibidores de la migración de linfocitos: fingolimod.

5. Otros fármacos: la talidomida y la lenalidomida.

3. FAMILIAS DE FÁRMACOS
II. Fármacos inmunosupresores “biológicos”: anticuerpos y receptores solubles.

1. Anticuerpos monoclonales deplecionantes: 4. Inhibidores de la migración celular:

 Muromomab: anti-CD3 (linfo T)  Anti IL-8 (CXCL8)
 Zanolimumab: anti-CD4 (linfo T)  Anti-LFA-1
 Alemtuzumab: anti-CD52 (linfo T/B/NK)  Bloqueo de IgE (mastocitos y basófilos)
 Rituximab: anti-CD20 (linfo B)
5. Inhibidores de la inmunidad innata:
2. Inhibidores de señales co-estimuladoras:  Inhibidores del sistema complemento.
 De linfocitos T (CD28-CD80/CD86)  Inhibidores de TLR.
 De linfocitos B (CD40-CD40L)

3. Inhibidores de citocinas:
 Anti-TNFα (Infliximab, adalimumab y otros)
 Anti-IL-1 III. Fármacos inmunoestimuladores:
 Anti-IL-2
 Anti IL-5 1. Citocinas: Interferones, IL, GM-CSF, TNFα.
 Anti-IL-6 (Tocilizumab) 2. Inmunoglobulinas
 Anti-IL-17 3. Productos bacterianos y fúngicos
 Anti-TGFβ 4. Otros inmunoestimuladores
 Inhibidores de interferones
I. Fármacos inmunosupresores “clásicos” (moléculas pequeñas y medianas o SME):

1. Inhibidores de las señales de activación:

 Inhibidores de la calcineurina.

Ciclosporina A ORIGEN: Es un antibiótico aislado de un hongo (Tolypocoladium inflatum gams) formado por 11 aminoácidos.
MdA: Forma un complejo con la ciclofilina que inhibe la calcineurina; lo que impide la traslocación al
núcleo de Nuclear Factor Of Activated T Cells 1 (NFAT) que media en la expression de genes
proinflamtorios.
FC: Se puede administrar por vía oral o intravenosa. hay que destacar que la biodisponibilidad es variable
(20-60%) y depende mucho del paciente.
RA: Carece de acción miel o depresora a diferencia de los esteroides corticales, en cambio Posee un
efecto nefrotóxico que puede aparecer de forma aguda o crónica, y secundario a este problema renal
puede aparecer hipertensión arterial (tratable con IECA…).
También pueden síntomas neurológicos (cefalea, insomnio, parestesias) y elevación transitoria de
Calcineurina
transaminasas y diabetes mellitus. Es clase C para durante el embarazo (mejor evitarlo).
El efecto inmunosupresor se asocia a mayor riesgo de infecciones e incluso linfomas.
Aplicaciones: Trasplantes (combinado), siendo muy eficaces en la prevención del rechazo agudo y
enfermedades autoinmunes (psoriasis, artritis reumatoide, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa,
dermatitis atópica grave…), también se puede utilizar para tratar ciertos tipos de síndrome nefrótico.
Dosis ejemplo: 8-15 mg/kg admin cada 12 h.
IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, TNFα, GM-CSF…
I. Fármacos inmunosupresores “clásicos” (moléculas pequeñas y medianas o SME):

1. Inhibidores de las señales de activación:

 Glucocorticoides.

Prednisona, ORIGEN: Son esteroides naturales de la glándula suprarrenal (cortisol) y derivados sintéticos.
dexametasona… MdA: se unen al receptor intracelular e inhiben los factores de transcripción AP-1 y NF-kB, que
activan la expresión génica de numerosos genes pro-inflamatorios. P. ej. la inhibición de la
expresión de quimiocinas y moléculas de adhesión disminuye la entrada de neutrófilos en el foco
inflamatorio; también inhiben la proliferación linfocitaria, etc.
FC: Por su naturaleza liposoluble se puede administrar por vía oral (y otras claro), con buenas
biodisponibilidades en general (mejor los sintéticos).
RA: Pueden inhibir la secreción de CRH y ACTH (eje H-H), disminuyendo la secreción de cortisol. Por
otro lado se puede producir un Síndrome de Cushing exógeno (hipercorticalismo): redistribución de
la grasa (cara de luna ), retención de sodio y agua hipertensión (mineralcorticoide), tendencia a la
diabetes, osteoporosis, hiperlipidemia, estrías cutáneas (atrofia del conectivo)... La propia
inmunosupresión puede ser una reacción adversa (infecciones oportunistas). La acción catabólica
- Quimiocinas: IL-8, MCP-1, generalizada puede producir miopatías. también se asocia a la aparición de úlceras pépticas. Influye
RANTES… en los cambios de humor y ciertas psicopatías (normal…). Se puede producir una diabetes.
- Citocinas: IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5,
TNFα, GM-CSF… Aplicaciones: Trasplantes, profiláctico y terapéutico (combinado). Enfermedades autoinmunes:
- Enzimas: COX2, PA2… trombocitopenia, anemia hemolítica, miastenia gravis, LES, artritis reumatoide… los tratamientos
- Moléculas de adhesión: ICAM-1, agudos llegan hasta 50-100 mg/día y los de mantenimiento suelen ser de 10-20 mg/día.
selectina E
- Receptores de endotelina 1.
I. Fármacos inmunosupresores “clásicos” (moléculas pequeñas y medianas o SME):

2. Inhibidores de la proliferación:
 Inhibidores de mTOR: rapamicina (sirolimus).

Sirolimus
ORIGEN: Macrólido natural producido por Streptomyces hygroscopicus.
MdA: se une a inmunofilinas (FKBP), formando un complejo que se une a mTOR (mammalian Target
of Rapamycin) e interfiere en la activación de los linfocitos, impidiendo la progresión del ciclo celular
entre la fase G1 y S. La proliferación linfocitaria está inducida por citocinas como IL-2 e IL-15. El
carácter anti-proliferativo del compuesto permite su utilización como antitumoral.

FC: se absorben por vía oral con una biodisponibilidad baja (11-20%), como consecuencia de su alta
lipo solubilidad que produce una eliminación pre sistémica-hepática elevada.

RA: la ruta mTOR es común a muchos tipos celulares por lo que se producen un número relevante de
reacciones adversas: hipertrigliceridemia (51%), hipercolesterolemia (44%), trombocitopenia (37%) o
leucopenia (39%). También produce diarrea, hepatotoxicidad y edemas. Dificulta la cicatrización y
produce dehiscencias en suturas.

Aplicaciones: prevención del rechazo de trasplante renal, con o sin anticalcineurínicos. Las dosis de
choque son de 6 mg y de de 2 mg/24h.
I. Fármacos inmunosupresores “clásicos” (moléculas pequeñas y medianas o SME):

3. Inhibidores de la síntesis de nucleótidos:

 Ácido micofenólico (ester: micofenolato de mofetilo/MMF; sal: micofenolato sódico/MPS)

MMF/MPS

ORIGEN: producto natural aislado a partir de Penicillium brevicompactum.

MdA: es un antimetabolito utilizado como inmunosupresor al inhibir la proliferación de linfocitos T y B activados. Impide de manera
selectiva, reversible y no competitiva la inosina monofosfato deshidrogenasa (IMPDH), que regula la síntesis de ribonucleósidos de
guanina. En definitiva inhibe la síntesis de GMP (…GTP y dGTP).
FC: se puede administrar por vía oral o intravenosa. El éster micofenolato de mofetilo es un profármaco que aumenta la absorción
por vía oral.
RA: se toleran bien. los efectos más frecuentes son gastrointestinales: desde diarrea hasta estreñimiento . en algún caso se ha
descrito mielodepresión o anemia, entre otras reacciones adversas. Y como todos los inmunosupresores aumenta el riesgo de
infecciones oportunistas.
Aplicaciones: prevención del rechazo agudo de trasplante asociado a otros inmunosupresores.
I. Fármacos inmunosupresores “clásicos” (moléculas pequeñas y medianas o SME):

3. Inhibidores de la síntesis de nucleótidos:

 Metotrexato
• Altamente eficaz en el tratamiento de la artritis reumatoide artritis psoriásica utilizándose como fármaco
de primera línea, con la leflunomida.
• Su mecanismo de acción no está claro, se sabe que bloquea la síntesis de purinas al inhibir numerosas
enzimas, inhibe la reducción del ácido fólico, lo que termina produciendo una inhibición de la síntesis de
ADN y de la división celular. Por ello se utiliza también en tratamientos anticancerosos. También reduce la
liberación de citocinas pro inflamatorias (IL-1, IL-2, IL-6, IL-12 e IFN-γ).
• Se puede considerar un fármaco seguro: las reacciones adversas no necesariamente llevan a la suspensión
del tratamiento. Las más habituales son alopecia, intolerancia gastrointestinal. Aumenta las transaminasas
pero es muy rara la hepatotoxicidad grave. Puede aparecer una neumonitis rara pero con una alta letalidad.
• Se ha ensayado en otras enfermedades autoinmunes. Las dosis de mantenimiento son 5 - 10 mg/semana.

 Azatiotropina
• Es un derivado de 6-mercaptopurina que inhibe la síntesis de ADN.
• tiene una buena biodisponibilidad oral y destaca su toxicidad sobre la
médula ósea como la granulocitopenia.
• Es útil en la prevención del rechazo de injertos o trasplantes: riñón.
II. Fármacos inmunosupresores “biológicos”: anticuerpos y receptores solubles.
1. Anticuerpos monoclonales deplecionantes:
 Rituximab: anti-CD20 (linfo B).
• CD20 Es específico en linfocito B, y aunque no se conoce bien su función, la unión de rituximab al CD20 De la
membrana plasmática de estos linfocitos induce varios efectos entre ellos su entrada en apoptosis.
• Su efecto anti proliferativo lo hace especialmente indicado para el tratamiento del linfoma folicular no-Hodgkin
avanzado, quimioresistente o recidivante.
• También se utiliza para el tratamiento del del lupus eritematoso sistémico refractarios a tratamientos con otros
inmunosupresores. puede ser útil en otras enfermedades autoinmunes.
• Como todos los biológicos administra por vía intravenosa (perfusión) habitualmente de 1 g (cada 2 semanas).
• La principal complicación es el denominado síndrome de liberación de citocinas que se manifiesta de forma
aguda y que se puede tratar con una premedicación con glucocorticoides intravenosos.
3. Inhibidores de citocinas:
 Anti-TNFα (Infliximab, adalimumab y otros)
• Son los tratamientos pioneros de las terapias biológicas. El primer anticuerpo administrado un ser humano fue
infliximab (quimérico). la aparición de anticuerpos contra la secuencia murina de infliximab motivó el
desarrollo de adalimumab que está completamente humanizado.
• La principal reacción adversa es consecuencia de la relativa inmunosupresión: infecciones respiratorias.
• Las principales aplicaciones son artritis reumatoide y enfermedad de Crohn (adalimumab s.c. 40 mg)
 Anti-IL-6 (Tocilizumab)
• Es una citocina que contribuye la patogenia de diversos procesos inflamatorios como la artritis reumatoide, o
la enfermedad de Crohn. Se administra como perfusión (1h) cada cuatro semanas. Tiene cierto efecto de
hepatotóxico.