UNIVERSIDAD TÉCNICA PRIVADA COSMOS

8° SEMESTRE
TOXICOLOGIA II

DROGODEPENDENCIA

Dra. Mgs. Gabriela Prado Gumiel

1. Introducción
• Historia
• Distribución mundial
• Papaver somníferum
2. Opio
• Clasificación
• Sistema opioide endógeno
• Mecanismo de acción
3. Formas clínicas de presentación
• Intoxicación
• Dependencia y tolerancia
• Mecanismos neuroquímicos
4. Tratamiento
• Agonistas opioides
• Antagonistas opioides
5. Complicaciones
• Médicas
• Psiquiátricas
• El opio fue bautizado
como morfina en
honor al Dios del
sueño, “Morfeo”.
• Se muestra a las
personas dormidas
durante las noche
para transmitirles los
mensajes de los
Dioses y vela para
que nadie despierte
del letargo a su
padre.
• Resina secado al aire
obtenido de las
cápsulas verdes de la
Amapola (Papaver
somníferum)
• Griego: Opón
(hopos) significa
Jugo de una
vegetal o savia.
• China: Analgésico
• Antiguo egipto
• Homero (obras):
Brebajes somníferos
• Hipócrates:
“Divinum opus est
sedare dolorem”
• Galeno.
• Friedich Sertumer
(1806), alemán,
obtuvo en forma
de cristales uno de
los 18 principios
activos del polvo
de opio.
• La Primera Guerra del Opio fue un conflicto armado librado entre el Reino Unido de Gran
Bretaña e Irlanda y China entre 1839 y 1842, por diferencias en cuanto al comercio con Opio.
• Las tropas chinas no pudieron hacer frente a los británicos, se rindieron ante ellos, y China
tuvo que aceptar la rendición con la firma del Tratado de Nankín.
• Estipulaba que China aceptaba la apertura de sus puertos al comercio internacional.
• Los principales
productores de
opio son:
Turquía, India,
Irán, Pakistán
Afganistán, etc.
• Triángulo del
Oro (Laos,
Thailandia y
Birmania)-
• Oficina de la
ONU contra la
Droga y el Delito
(UNODC):
Afganistán
• 1,3 de afganos
son adictos.
(2013)
 Clasificación de los Opio
• Origen Opiáceos/Opioides
• Naturales
• Sintéticos
• Semisintéticos
• Estructura
• Fenantrenos
• Fenilpiperidinas
• Benzomorfanos
• Morfinanos Opiáceos Opioides
• Potencia
• Débiles
• Fuertes/potentes
• Afinidad
• Agonistas
• Antagonistas
• Agonistas parciales
• Agonistas-antagonistas
• Duración de acción
• Corta
Exógenos Endógenos
• Ultracorta
• Retardada
OPIACEOS Derivados fenantrénicos
Naturales Derivados
bencilisoquinolínicos

Derivados de la Morfina
Semisintéticos
Derivados de la Tebaína

Derivados de la Morfina
Sintéticos
Serie de la Benzomorfina
 Cápsula de la Semilla

Incisión y
recolección
del látex
Papaver Somniferum

Extracción

Acetilación
(Anhídrido acético)
• Composición del Opio
1. Sustancias prácticamente inactivas
• Ácidos orgánicos, resinas, gomas,
azúcares, sales minerales, etc. (75-80%)
2. Sustancias activas o alcaloides (20-
25%)
• Existen más de 20, pero sólo seis tienen
interés médico.
• Derivados fenantrénicos;
a) morfina (10%)
b) Codeína (0,5%)
c) Tebaína (0,2%)
• Derivados bencilisoquinolínicos:
a) Papaverina (1%)
b) Narcotina (6%)
c) Narceína (0,3%)
• Absorción
• Biodisponibilidad: 20-25%
• Efecto máximo: 1 hr
• Distribución:
• Unión a proteínas: 35%
• Atraviesa la barrera hemotoencefálica con dificultad
• Atraviesa bien la barrera placentaria.
• Biotransformación:
• Conjugación con ácido glucurónico
• (metabolitos activos e inactivos)
• Semivida 20ª 3 hrs
• Eliminación:
• Filtración glomerular
• Sufre circulación enterohepática
• Heces (5-10%) –conjugada
• Pequeña cantidad por la leche.
• El sistema opioide
endógeno es un sistema
neuroquímico
• Compuesto por
receptores y sustancias
transmisoras
• Ampliamente distribuida
en SNC Y SNP
• Relación con vías
sensoriales (información
nociceptiva)
• Es activado por estímulos
nociceptivos
 OPIOIDES ENDÓGENOS
Familia Encefalinas Endorfinas Dinorfinas Endomorfinas

Precursor Pro-encefalina A Propiomelanocortina Pro-dinorfina Desconocido

Met-encefalina Dinorfina A Endomorfina 1

Transmisores β-endorfina
Leu-encefalina Dinorfina B Endomorfina 2
Receptores δ, µ µ, δ κ, µ µ, κ

Supraespinal Supraespinal Espinal Espinal

Localización
Espinal/Periférica Periferia Supraespinal Supraespinal

Analgesia Analgesia Analgesia

Analgesia
Función Depresión Disforia Depresión
Regulación hormonal
respiratoria Diuresis cardiovascular
CARACTERÍSTICAS COMUNES A LA
ACTIVACIÓN DE RECEPTOR OPIOIDE

1. Están unidos a la proteína G

2. Aumentan la conductancia al
K+
3. Inactivan lo canales de Ca2+
4. Inhiben el sistema adenilciclasa
5. Disminución del AMPc
intracelular
6. Disminución de la excitabilidad
neuronal por hiperpolarización
 Receptor Efectos Ubicación Agonista Antagonista

β-endorfinas
Analgesia supraespinal, sedación, Morfina
µ1
µ (mu) µ
náuseas, vómitos, constipación,
incremento temperatura, tolerancia
Áreas de
percepción del
Buprenorfina
Metadona
µ1 dolor Fentanilo
µ2 Depresión respiratoria, sedación,
µ2 dependencia
Κ (kappa) Analgesia espinal, sedación,
Dinorfina A y B
Flujo sensorial a Butorfanol
δ (delta) Κ depresión respiratoria débil, miosis,
la corteza Espiradolina
tolerancia débil.
Naloxona
Encefalinas Naltrexona
Depresión respiratoria, analgesia débil Etorfina
supraespinal, náuseas, vómitos, prurito, Deltorfina
δ tolerancia débil, activa el músculo liso, Áreas límbicas
funciones secretoras endócrinas y
exócrinas.

Disforia, alucionaciones, estimulación

σ psicomotora, vasomotora y ¿? Fenciclidina
respiratoria
• Mecanismo efector
• La respuesta de una neurona a la acción de un opioide se caracteriza por:
a) Inhibición de la actividad eléctrica
b) Inhibición de la liberación del neurotransmisor en que esa neurona se ha
especializado, sea cual fuere su naturaleza, activadora o inhibidora.
• Los receptores opioides se encuentran acoplados a diversas formas de la
proteína G según la localización neuronal del receptor, sensibles todas ellas
a la toxina perturssis.
• La activación de las proteínas G provoca inhibición de la adenilciclasa, con
reducción del AMPc, apertura de los canales de K+ y cierre de canales de
Ca2+
70% 20% 10%
AMPc/Prot G AMPc/Prot G AMPc/Prot G

Apertura canales K+ Cierre canales de Ca2+

Hiperpolarización neuronal y
de las terminales nerviosas
25% 75%

Inhibición neuronal Inhibición de la liberación

postsináptica del transmisor presináptico

ANALGESIA
 RECEPTORES OPIOIDES
Efecto Subtipo
Analgesia
Supraespinal µ1, κ3, δ1,2
Espinal µ2, κ1, δ2
Depresión respiratoria µ2
↑ Diuresis Κ1
Efectos psicotomiméticos Κ
Estreñimiento µ2 , κ
Miosis µ1
Neurotransmisores
↓ liberación ACh µ1
↓ liberación DA µ2 , δ
Regulación hormonal
↑ liberación PRL µ1
↑ liberación GH µ2 , δ
Sedación µ, κ
↑ Sensación de hambre µ, κ, δ
 Clasificación de los opiáceos según su naturaleza
Naturales Semisintéticos Sintéticos
Derivados de la Morfina
Fenantrenos
Heroína Derivados de la Morfina
Morfina
Dihidromorfina Levorfanol
Codeína
Nolarfina Butorfanol
Tabaina
Naloxóna (antagonista opiáceo)
Serie de la Metadona
Metadona
Propoxifeno
Dextropropoxifeno
Serie de la Benzomorfina
Pentazocina
Derivados de la Tebaína: Fenozocina
Benzilisoquinolonas Etorfina Ciclazocina
Papaverina Buprenorfina
Noscapina Oximofona Derivados de la Meperidina
Oxicodona Meperidina (Pipridina)
Fentalino (Fenil piperidina)
Sufentanilo
Serie de Acción Local
Alfentanilo
Difenoxilona
Loperamida
 • Dualismo
• Los receptores opioides en su afinidad pueden
presentar dualismo farmacológico
• De tal manera que producen el mismo efecto
(analgesia) activando receptores diferentes
• La morfina al activar el receptor mu (µ), produce
analgesia, pero esta analgesia también pueden
producirse con otro agonista, activando un receptor
distinto (kappa, κ)
• Si ambos agonistas opioides actúan
simultáneamente uno puede antagonizar los efectos
del otro comportándose como agonista sobre un
receptor y como antagonistas sobre otro.

Agonistas Agonistas-antagonistas Agonistas parciales Antagonistas puros

Actividad intrínseca Carecen de actividad
Receptores µ, κ
Máxima actividad inferior intrínseca
Κ: agonistas
intrínseca Pueden comportarse Afinidad a los tres
µ: agonistas parciales o
Específicos sobre como una antagonistas principales tipos de
antagonistas
receptores µ en presencia de un receptores
agonista puro
 Clasificación de los fármacos opíaceos y opioides en función de su estructrura química y acción
Acción farmacológica
Esqueleto cíclico Grupo químico Agonistas/Antog Agonistas
Agonistas Antagonistas
onistas mixtos parciales
Morfina
Productos del Opio
Codeína
Estructura Etilmorfina
Derivados semisintéticos
pentacíclica Heroína
Oximorfina
Derivados morfínicos
Oxicodona
Estructura Hexacíclica Oripavinas Etorfina Buprenorfina Diprenorfina
Estructura Tetracíclica Morfinanos Levorfano Levalorfano
Estructura Tricíclica Benzomorfanos
Meperidina
Fenopiridina
4-Fenilpiridinas Profadol
Difenoxilato
Loperamida

Metadona
Estructura bicíclica Derivados de la 3,3-
L-alfa-acetilmetadol
difenilpropilamina
Dextropropoxifeno

Fentanilo
Derivados de 1,2 y 1,3-
Sufenatnilo
diaminas
Alfentanilo
 MORFINA
• INDICACIONES
1. Dolor
2. Disnea
• Reduce la precarga y la poscarga, y la congestión pulmonar
3. Tos
4. Diarrea
5. Anestesia
 ACCIONES FARMACOLÓGICAS DE LA MORFINA

Analgesia
Depresión respiratoria (núcleos bulboprotuberanciales): pérdida de sensibilidad del centro
bulbar al CO2, ↑ pCO2, ↓ el pH arterial y la PO2 y se produce acidosis respiratoria.
Deprimen las neuronas del centro tusígeno del bulbo que desencadenan los movimientos
convulsivos de la tos.
Ojo: Miosis por estimulación del núcleo de Eddinger-Westphal del n. oculomotor.
Emesis: Estímulo de la zona quimiorreceptora del área postrema del bulbo raquídeo.
SNC
Acciones neuroendocrinas:
Inhibe la hormona hipotalámica liberadora de gonadotropinas (GnRH) y el factor liberador
de corticotropina (CRF): ↓ LH y FSH, ↑ PRL y GH (hormona de crecimiento)
Acciones convulsivantes: Dosis elevadas de morfina producen convulsiones por estímulo de
neuronas del hipocampo (al desinhibirse las neuronas inhibitorias por la ↓ libaración de GABA
Hipertonía y rigidez muscular: con dosis elevadas de fentanilo y derivados-
Euforia, refuerzo positivo, dependencia psicológica y física.

Cardiovasc. Bradicardia (origen vagal), vasodilatación periférica e hipotensión por liberación de

histamina y por inhibición de los reflejos barorreceptores (hipotensión ortostática)
Gastroinst. Acción espasmógena (↑ tono fibra lisa), acción inhibidora de la actividad neurógena
disminuyendo la motilidad gastrointestinal
↓ secreción de ácido clorhídrico por ↑ secreción de somatostina pancreática y la inhibición
de la liberación de la ACh
 ACCIONES FARMACOLÓGICAS DE LA MORFINA

↑ tono y amplitud de las contracciones en el úreter

Urinario ↑ Tono del músculo detrusos (urgencia en la micción)
↑ tono esfínter vesical (retención urinaria)

Gestación: relaja el cuello y reduce intensidad y frecuencia de las

Útero contracción (prolonga el parto)
Depresión respiratoria en el feto.

Vasodilatación y enrojecimiento cutáneo, con prurito y sudoración por

Piel
liberación de histamina

Reduce la función fagocitarias de los macrófagos

Sistema Producción de interferón
inmune Depresión inmunitaria
Contraer enfermedades infecciosas que deprimen el sistema inmune.
• Morfina
• Codeína (metil-
morfina)
• Heroína
• Origen sintético
• Meperidina
(petidina)
• Fentanilo
• Difenoxilato
• Grupo de la
metadona
• Metadona
• Dextropropoxifeno
• Detromoramida
 • Otros opíaceos
• Grupo del Benzomorfano
• Meptazinol
• Pentazocina
• Oxilorfano
• Fenazocina
• Dezocina
• Ciclazocina
• Nalbufina
• Grupo de morfinano • Etorfina
• Levorfanol • Folcodina
• Levolorfano • Buprenorfina
• Butorfanol
EQUIANALGESIA VÍA INTRAVENOSA
 Antagonistas opiáceos

Naloxona Naltrexona

Activo vía oral

Semivida prolongada: 10-12hrs
Efectos inmediatos tras administración
Antagonista mas potente
i.m., i.v. o s.c.
Farmacocinética: Absorción oral rápida y completa,
No puede administrarse vía oral
distribución completa en el organismo. Unión a proteínas
Desaparece rápidamente del plasma
en 20%.
Atraviesa rápidamente la BHE
Excreción: Riñón en su mayoría y heces.
Reacciones adversas: S. de abstinencia
Reacciones adversas: Abstinencia a opiáceos, lesión
(Naloxona 1mg=25mg heroína), náuseas y
hepatocelular por aumento de transaminasas (3 y 20
vómitos.
veces mayor su valor normal), dificultad de conciliar el
Indicaciones: Depresión respiratoria
sueño, ansiedad, espasmos musculares, dolores
Posología: 0,4-2 mg i.v. adultos y en niños
articulares, nerviosismo, cefaleas, alteraciones
0,01mg/kg
gastrointestinales, disminución de la libido, congestión
nasal, y linfocitosis.
 Médico

PATRONES DE
CONSUMO Experimental

Adicción
 INTOXICACIÓN
• Somnolencia • Tratamiento
• Soporte respiratorio
• Convulsiones
• Soporte circulatorio
• Depresión respiratoria • Administración de vasopresores si hay
• Síntomas respiratorio shock
• Edema agudo de pulmón • Administración de líquidos
• Hipoxia por hipoventilación • Farmacológico
anafiláctica • Naloxona 0,4-0,7 mg IV lento
• Reacción anafiláctica • Niños: 0,01mg/kg
• Liberación de histamina • Flumacenil: 0,2 IV en 15 seg (BZD)
• Broncoconstricción • Alternativo:
• Bradicardia • Nalorfina 3-5 mg a intervalos cortos hasta
un total de 40 mg
• Traida: Coma, pupilas puntiformes
• Cuidado en intoxicaciones
y respiración deprimida. mixtas(alcohol y barbitúricos)
 NALTREXONA
Naltrexona. Variables básicas farmacocinéticas
Biodisponibilidad (f) 5-10 % (1)
Tiempo máximo (Tmax) 1 hora
Volumen de distribución (Vd) 15 l/kg
Aclaramiento (Cl) 48±6 ml/m/kg
Vida media de eliminación (t1/2) 8 – 10 hora
Eliminación urinaria (U) <10 %
Fijación a proteínas (F.P.) 20 %
 TOLERANCIA, DEPENDENCIA FÍSICA Y
PSICOLÓGICA
Los opiáceos producen un refuerzo positivo al activar vías
dopaminérgicas
• Mesolímbicas
• Mesocorticales (ATV) y NAc)
1. Mecanismos neuroquímicos
• Sustratos neuroanatómicos
• ATV: Ihniben las neuronas Gabarérgicas con el consiguiente aumento
de la liberación de dopamina en el Nac y otras áreas. Sería el origen
del refuerzo positivo y el sustrato neuronal de la dependencia
psicológica.
• Locus coeruleus y el sistema adrenérgico central: sustrato biológico
común para el síndrome de abstinencia
 TOLERANCIA, DEPENDENCIA FÍSICA Y
PSICOLÓGICA
2. Mecanismo moleculares y celulares.
a. Adaptaciones celulares
➢Alteraciones receptoriales
• Efecto inhibidor adenilato ciclasa (exposición prolongada)
• Desensibilización y desacoplamiento funcional
• Aumento de protein kinasa A (PKA) → fosforilación del receptor opioide
• Conductancia de K+
➢Alteraciones en las proteínas G (acopladas a receptores opioides y el sistema
adelinato ciclasa/AMPc
• La proteína G (reguladores que unen Trifosfato de Guanosina – GTP – )
• Tipos: Gs, Gi y Go
• Reducción de la inhibición en la acumulación de AMPc
 MECANISMOS NEUROQUÍMICOS DE LA
DEPENDENCIA
• El tratamiento crónico con opiáceos
• Aumento de los niveles de Gi y Go, de adenilato
ciclasa, de PKA y de diversas MARPPs (fosfoproteínas
reguladas por morfina y AMPc
• La alta regulación del sistema AMPc (exp. Crónica)
➢Otros moduladores intracelulares – dependencia
física
 ALTERACIONES EN
LA EXPRESIÓN
GENÉTICA
• Expresión de genes es regulada
• Fosforilación dependiente de
segundos mensajeros
• Inducción de proteínas
factores de transcripción (FTs)
• FTs se unen a secuencias
específicas de ADN
• Aumentan/disminuyen la
transcripción de dichos genes –
CREB

Liberación de neurotransmisores durante el síndrome de

abstinencia. NA: Noradrenalina; TH tirosina hidroxilasa
 MANIFESTACIONES CLINICAS

Inicial

Tardía Intermedia
Puntuación
a. 1 punto
b. 3 pintos
c. 5 puntos
d. 6 puntos
e. 1 punto por c/0,1°C de
aumento
f. 1 punto
g. 1 punto por c/2 mmHg
de aumento de Tas
h. 1 punto por c/450 g de
pérdida
 TRATAMIENTO

ABSTINENCIA DEPENDENCIA
 TRATAMIENTO DE LA ABSTINENCIA
• Benzodiacepinas, neurolépticos y otros
• BZD de acción prolongada (diacepam 40 -80mg en 3 – 4 tomas; clorazepato y clordiacepóxido).
Flurazepam (hipnótico, 30 – 60mg/día vía oral)
• Neurolépticos: Clotiapina (20 – 40 mg/día); Levopromacina (50 – 75mg) V.O.
• Estimulantes α – adrenérgicos presinápticos
1. Clonidina y guanfacina → disminuye la liberación de noradrenalina en las estructuras relacionadas con
el LC
• Ventajas: La dosificación no depende del grado de adicción, posee efectos sedantes analgésicos adicionales
• Inconvenientes: Contraindicados en insuficiencia renal, hipotensión, arritmias cardiacas, antecedentes
depresivos graves, y antecedentes de patología orgánica grave.
2. Clonidina: 10 – 17 μg/kg/día dividido en 4 tomas de 7 a 10 días
Metadona:
• 1mg de metadona = 4 mg morfina (parenteral) = 2 mg heroína = 20 mg meperidina
• Grado I: Dosis inicial 10 – 15 mg
• Grado II: Dosis inicial: 15 – 20mg
• Grado III: Dosis inicial: 20 – 25mg
• Grado IV: Dosis inicial: 25 – 45mg
 TRATAMIENTO DE LA DEPENDENCIA

a)Tratamiento sustitutivo con agonistas opiáceos

• Metadona
• Levo-afla-acetilmetadol
b)Tratamientos con agonistas opiáceos
• Naltrexona
c)Tratamientos con agonistas parciales
• Buprenorfina
 COMPLICACIONES

Médicas Psiquiátricas
 COMPLICACIONES MÉDICAS

Bacteremias

Infecciones de
Endocarditis
tejidos blandos

Infecciones Infecciones
respiratorias osteoarticulares
Complicaciones
Granulomatosis
Pulmonares
pulmonar vascular

Encefalopatía
posanoxica

Oftalmoplejía
internuclear
Neurológicas
Convulsiones Mielitis transversa
Mielopatías Aguda

Plexopatía,
SNP
polirradiculoneuropatías
 Sd. Músculo-
esquelético articular
Complicaciones Sistema motor Aguda localizada
Rabdomiólisis
Aguda
Generalizada
Necrosis tubiular

Nefrológicas Insuficiencia renal

Síndrome Nefrótico

Sistema inmune SIDA

 Estreñimiento
Íleo paralítico
Complicaciones
Íleo mecánico
Sistema digestivo
obstructivo

Pancreatitis

Trastornos de
Bloqueo alfa-
erección, eyaculación
adrenérgico
retardada

Sistema endocrino Amenorrea

Abortos
Placenta previa
Gestación

Prematuridad
 COMPLICACIONES CLÍNICAS
1. Botulismo sobre heridas
2. Endocarditis (bacteriana, micótica.)
3. Hepatitis viral (VHB más frecuente)
4. Meningitis
Complicaciones infecciosas
5. Osteomelitis
6. Septicemia
7. SIDA
8. Tuberculosis
1. Abscesos
2. Atelectasia
3. Edema pulmonar
Complicaciones pulmonares 4. Granulomatosis
5. Hipertensión pulmonar
6. Neumonía
7. Neumotórax
1. Edema cerebral
2. Encefalopatía postanóxica
3. Leucoencefalopatía
Complicaciones de SN
4. Mielitis transversa aguda
5. Polineuropatía
6. Síndrome de Horner (inyecciones supravasculares)
 COMPLICACIONES CLÍNICAS

1. Espondilitis infeccionsa, cacroiliítis

Complicaciones musculoesqueléticas 2. Miositis osificante
3. Osteomielitis lumbar

1. Hipergammaglobulinemia
2. VDRL falsos positivos
Complicaciones hematológicas
3. Leucopenia
4. Trombocitopenia

1. Abscesos ulcerativos
Complicaciones dermatológicas 2. Celulitis
3. Gangrena de la piel