Temas 9 y 10.

1: Ciclo celular y mitosis

▪ Tema 9 : Ciclo Celular ▪ Tema 10.1: División Celular. Mitosis

Índice:

1. - Concepto

2. - Fases del ciclo celular y factores que lo regulan (sistema de control)

3. - Interfase (Fase G1, S y G2)

4. - Fase M

4.1 – Mitosis (profase, metafase, anafase y telofase)

4.2 – Citocinesis

5. - Puntos de control o checkpoints

______________________________________________________________________

1.-Concepto:

El desarrollo y mantenimiento de un organismo precisa de la formación de nuevas

células a partir de células preexistentes. Un complejo proceso que involucra a los
mecanismos de señalización celular estudiados anteriormente asegura que las nuevas
células originadas mantengan las características esenciales de sus predecesoras.

A la serie de acontecimientos celulares y moleculares que desde el punto de vista

proliferativo sucede en una célula, desde que se origina hasta que se divide, es lo que
llamamos ciclo celular. Por tanto, el ciclo celular comprende el intervalo de tiempo que
sucede entre dos divisiones mitóticas en una célula. Estos acontecimientos ocurren de
forma secuencial y ordenada, tanto en el tiempo como en el espacio, para que finalmente
culmine en la formación de dos células hijas completamente idéntica a la célula
progenitora.

2.-Fases del ciclo celular y factores que lo regulan (sistema de control)

Podemos agrupar los acontecimientos a los que se ha hecho alusión en la

definición anterior en un conjunto de fases que van a suceder de forma ordenada y cíclica
en las células para que se produzca su división.

Desde un punto de vista clásico, el ciclo celular se divide en dos periodos, la

Interfase y la fase M. La Interfase comprende al periodo del ciclo durante el cual la célula

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Temas 9 y 10.1: Ciclo celular y mitosis

no se está dividiendo; la fase M comprende tanto a la mitosis como a la citocinesis.

Lógicamente, Interfase y fase M se suceden cíclicamente en las distintas generaciones
celulares.

La síntesis de ADN ocurre siempre durante un momento concreto de la Interfase;

por ello a esta fase del ciclo celular se la denominó fase S (de síntesis). A continuación,
se observó que entre la fase M y la siguiente fase S siempre existe un intervalo de tiempo
(gap en inglés). Es decir, después de una división las células hijas van a emplear un cierto
tiempo antes de comenzar a replicar su ADN. A este nuevo periodo del ciclo celular se le
denominó fase G1 (de gap1). Análogamente se observó que desde que una célula ha
replicado su material genético hasta que comienza a dividirse existe otro intervalo de
tiempo que constituye la fase G2 (de gap2). Po tanto, podemos resumir las fases y
secuencia del ciclo celular en el siguiente diagrama:

La duración total del ciclo celular se obtiene viendo el tiempo que transcurre entre
la aparición de dos oleadas consecutivas de mitosis. En una célula humana normal (sin
alteraciones proliferativas) en condiciones de cultivo celular el ciclo celular suele durar
en torno a 24 h, repartido el tiempo en cada fase de la siguiente manera:

 Duración del ciclo celular en células humanas:

Mitosis 1 hora
G1 11 horas
S 8 horas
G2 4 horas

TOTAL 24 horas

En los cultivos celulares, generalmente, no todas las células suelen estar

sincronizadas, es decir, en la misma fase del ciclo, sino que cada una puede encontrarse
en diferentes fases del ciclo. Por tanto, la proporción de células en una fase del ciclo es
proporcional a la duración de dicha fase. Así, lo más lógico sería encontrar la mayor
proporción de células en fase G1 y la menor en fase M.

Como se puede comprobar en el diagrama de la página anterior, existe una quinta

fase en el ciclo celular, la fase G0, que no es más que un periodo de quiescencia
proliferativa en la que la célula “sale del ciclo” y se diferencia; deja de proliferar para
diferenciarse en un tipo celular en concreto. Por tanto, G0 sucede a la fase M solo en

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Temas 9 y 10.1: Ciclo celular y mitosis

células diferenciadas que no van a volver a dividirse (pej. neuronas), o bien en células
que normalmente no van a multiplicarse salvo que se presenten estímulos externos que
induzcan a la célula a entrar de nuevo a la fase G1 del ciclo (pej. hepatocitos).

A continuación se exponen las características fundamentales de cada fase:

- Fase G1: Es el periodo del ciclo que la célula emplea para crecer, en el que ésta aumenta
su masa celular. También es la fase del ciclo en la que la célula es más sensible a señales
externas que induzcan o inhiban la proliferación celular. En esta fase la célula se prepara
para la replicación del genoma y corrige los posibles daños que puedan acumularse en el
ADN antes de replicarse. Superada esta fase, en condiciones normales, casi
irremediablemente las células completan su ciclo dando lugar a dos células hijas.

- Fase S: Fase de síntesis de ADN, es la fase replicativa.

- Fase G2: Fase de preparación para la fase M. En esta fase deberán de repararse los
posibles daños que presente el ADN después de su replicación y antes de proceder al
reparto del mismo durante la división celular.

- Fase M: Periodo en el que de forma efectiva se va a dar lugar a dos células hijas;
comprende a la mitosis y a la citocinesis.

- Fase G0: periodo de quiescencia proliferativa que puede ser definitivo.

Durante el progreso del ciclo celular existe un sistema de control que regule la
adecuada progresión de la célula por las distintas fases del ciclo (G1, S, G2, M), además
de asegurar para que cada fase ocurre en su orden cronológico, y que por tanto no se
repitan varias fases en un mismo ciclo. Este sistema de control va a estar controlado
fundamentalmente por unas quinasas (enzimas que inducen fosforilaciones) y unas
ciclinas (proteínas necesarias para la activación de las quinasas). Estas últimas serán las
responsables finales de que cada célula efectúe su ciclo adecuadamente cuando las
necesidades lo requieran. Un defecto en este sistema de control puede provocar entre otras
patologías cáncer, debido a que en este caso, la célula se divide de manera descomunal e
incontrolada, haciendo caso omiso a este sistema de control.

Las anteriormente mencionadas proteínas quinasas se denominan quinasas

dependientes de ciclinas (denotadas como CDKs), cuya actividad va a regular la
progresión de la célula por las distintas fases del ciclo celular. Son proteínas que se
expresan de manera constitutiva (con el mismo nivel a lo largo de todo el ciclo), cuya
actividad consiste en la fosforilación de diversos sustratos (activándolos), los cuales van
a permitir el avance por el ciclo. Para desempeñar su actividad enzimática de
fosforilación, las CDKs precisan estar unidas a otras proteínas, las comentadas ciclinas.
Además, dependiendo de la fase en concreto, estas CDKs pueden presentar niveles
adicionales de regulación (ver e interpretar la siguiente figura):

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Temas 9 y 10.1: Ciclo celular y mitosis

Es importante destacar que los binomios CDKs/ciclinas son específicas para cada
fase del ciclo celular, por lo que se distinguen distintos complejos CDK/ciclina
específicos para cada fase del ciclo celular y que se representan en el siguiente esquema:

Como se ha comentado anteriormente, en última instancia, son las ciclinas las

proteínas reguladoras principales del ciclo celular, cuya concentración depende del
momento (fase) considerado del ciclo, activando o inactivando las correspondientes
CDKs, permitiendo así el avance del ciclo de forma secuencial.

Estas proteínas, las ciclinas, NO se expresan de manera constitutivas, sino

alcanzan un máximo de concentración en una determinada fase y posteriormente son
degradadas. Por tanto, son proteínas que “ciclan” a lo largo del ciclo celular, de ahí su
nombre.

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Temas 9 y 10.1: Ciclo celular y mitosis

3.- Interfase (Fase G1, S y G2)

3.1 Fase G1

La fase G1 del ciclo celular es la de mayor duración de todo

el ciclo; es la fase en la que se aumenta la masa celular y que las
células emplean para su crecimiento. Es la fase en la que la célula
es más receptiva a señales externas que regulan la actividad
proliferativa en los tejidos, como factores de crecimiento (tales
como el NGF; PDGF; FGF, etc.), mitógenos, hormonas, factores
de diferenciación…, que a través de una transducción de señales
van a provocar la progresión del ciclo gracias a la síntesis, entre
otros sustratos, de las ciclinas D, necesarias para el desarrollo de la fase G1. En esta
transducción de señales se produce la activación de la ruta de las MAPKs inducida por la
presencia de factores de crecimientos (NGF; PDGF; FGF) y que culmina con la expresión
de la citada ciclina D.

Una vez sintetizadas cantidades suficientes de ciclina D (proporcional a la concentración

de factores de crecimiento presentes en el medio), se darán las condiciones necesarias
para activar a los complejos CDK/ciclina D encargados de realizar las fosforilaciones
oportunas para pasar de fase, en particular sobre la proteína del retinoblastoma (proteína
Rb). Importante: CONSULTAD LAS DIAPOSITIVAS Nº 6 Y Nº 7 DE CLASE, Y LAS
EXPLICACIONES DEL PROFESOR EN LA CORRESPONDIENTE GRABACIÓN.

3.2 Fase S

Al final de la fase G1 la célula se prepara para que toda su maquinaria replicativa

esté lista. Como se ha comentado anteriormente, los complejos CDK/ciclina
correspondientes van a contribuir a esta preparación. Para esta transición entre fase G1 y
Fase S es necesario que se exprese suficiente cantidad de ciclina E, cuya expresión es
dependiente de la fosforilación de la proteína Rb y la activación del complejo de
transcripción E2F.

Además, para que todo el ADN se replique correctamente durante esta fase es
necesario que la maquinaria replicativa (DNA polimerasa, MCM, etc…) reconozca los
denominados orígenes de replicación (OR), los cuales se distribuyen a lo largo de los
cromosomas. Sobre los OR se encuentran de forma permanente los denominados
complejos de reconocimiento de origen de replicación (ORC). Los complejos
CDK/ciclina de fase S fosforilan a determinados componentes de los ORC activándolos;
estas fosforilaciones van a permitir que se lleve a cabo el ensamblaje de los complejos
replicativos (DNA polimerasa, MCM, etc…) necesarios para la replicación del ADN. Por
tanto, estas fosforilaciones garantizan que se replique todo el ADN.

Al inicio de esta fase también se produce la duplicación de los centriolos del

centrosoma, originándose dos centrosomas que persisten en un mismo polo de la célula
M.

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Temas 9 y 10.1: Ciclo celular y mitosis

3.3 Fase G2

Se trata de una fase de latencia comprendida entre las fases S y M. Durante esta
fase del ciclo celular toda la regulación se centra en la activación del denominado factor
promotor de la mitosis (MPF) o factor de maduración. La presencia y activación de MPF
determinará la entrada de la célula en fase M. Se trata de un factor que fue descubierto en
el citoplasma de oocitos que habían sido expuestos a la acción de la hormona
progesterona. Esto evidencia la necesidad de moléculas señalizadoras intracelulares para
la progresión del ciclo. La concentración de MPF aumenta bruscamente al principio
de la mitosis y disminuye rápidamente al final. Por lo tanto, la presencia de MPF parece
desencadenar los acontecimientos celulares característicos de la mitosis (condensación de
la cromatina, ruptura de la envuelta nuclear, etc.), y su desaparición (al final de la mitosis)
permite la descondensación de los cromosomas y la vuelta a interfase. Posteriormente se
comprobó que el MPF, muy conservado en la evolución, es un complejo formado CDK1
y ciclina B en las células de mamíferos (y por Cdc2 y ciclina B en Levaduras).

En definitiva, durante las distintas etapas de la interfase, la célula aumenta de

tamaño, elaborando la maquinaria y las moléculas necesarias para la duplicación celular
o división (fase G1). Una vez que el ADN se ha replicado de manera correcta (fase S), y
se ha comprobado que éste se ha replicado correctamente (fase G2), la célula entra en la
fase M.

4.- Fase M

Esta fase comprende a la mitosis y a la citocinesis. La mitosis asegura que cada

célula hija reciba la misma información genética e igual a la de la célula madre. Para este
reparto se produce condensación de los cromosomas, lo que hace más fácil su transporte,
y se reparten entre las células hijas mediante la formación de una estructura transitoria,
compuesta fundamentalmente de microtúbulos, denominada huso mitótico.

Como se ha comentado, la entrada de la célula en mitosis depende de la actividad del

MPF, el cual va a fosforilar a distintos sustratos, lo que va a permitir la detección de los
distintos procesos característicos de la mitosis. Entre los distintos sustratos encontramos
a:

- La histona H1. La fosforilación de la histona H1 contribuye al empaquetamiento

cromatínico que se inicia durante la profase y que finaliza dando lugar a la aparición de
los cromosomas metafásicos (estudiados en el tema 4).

- Condensinas. Las condensinas son proteínas que fosforiladas contribuyen al

empaquetamiento de la cromatina durante la profase.

- Láminas de la cubierta nuclear. La fosforilación de las láminas va a inducir el

desensamblaje de la cubierta nuclear al final de la profase.

- Proteínas que favorecen el proceso de inestabilidad dinámica de los microtúbulos. La

fosforilación de estas proteínas induce rescate y catástrofe, regulando así la formación
del huso mitótico.

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Temas 9 y 10.1: Ciclo celular y mitosis

- Proteínas del citoesqueleto. Su fosforilación determina una reorganización del mismo

(durante la mitosis las células se redondean).

- Proteínas que determinan la redistribución citoplasmática del retículo

endoplasmático y del aparato de Golgi con objeto de que cada célula hija reciba una
dotación equilibrada de estos orgánulos celulares.

La fosforilación de estos sustratos determina una serie de acontecimientos que

hacen que la célula acabe dividiéndose en dos células hijas, es decir, determina la fase M
del ciclo celular.

Al final de la mitosis ocurre un descenso en los niveles y actividad del MPF, lo

que conduce a que los cambios celulares ocurridos durante la mitosis se reviertan,
permitiendo así que se vuelva a formar la envuelta nuclear y que la cromatina vaya
adquiriendo gradualmente un estado menos condensado, formándose de esta manera los
nuevos núcleos de las células hijas. Este descenso de MPF se debe a la intervención de
un complejo proteico, el complejo APC, que marca a las ciclinas con ubiquitina para su
destrucción vía proteosoma.

4.1 Mitosis. Para un mejor estudio de la mitosis, distinguimos varias fases:

profase, metafase, anafase y telofase.

- Profase: La primera señal que indica que la célula va a entrar en mitosis

es la progresiva compactación de los cromosomas replicados (condensación
cromosómica). Para ello es necesaria la intervención de las condensinas, activadas por el
complejo MPF. Además, se produce la fosforilación de la histona H1, que favorece este
proceso.

Es en esta etapa cuando los dos centrosomas migran a polos opuestos y realizan
su función de centros organizadores de microtúbulos del huso mitótico.

Al mismo tiempo, el complejo MPF produce la fosforilación de la estructura que

mantiene la integridad de la envuelta nuclear, es decir, la lámina nuclear. Esta
fosforilación de los componentes de la lámina conlleva a una desorganización de la misma
y por tanto de la envuelta nuclear, dejando a los cromosomas ya condensados libres en el
citoplasma.

Estos cromosomas ¨libres¨ ya son susceptibles de ser captados por los

microtúbulos del huso, gracias a que estos presentan
otras proteínas que forman una estructura de aspecto
discoidal, el cinetocoro, a nivel de la constricción
primaria, formadas por tres bandas, de las cuales la
interna permanece unida al DNA (la de color más claro
en el dibujo), y la más externa (la de color verde)
permanece unida a los microtúbulos cinetocóricos.

Por último, durante esta fase el nucleolo

desaparece, se desorganiza, para volver a formarse
durante la fase G1 del ciclo celular.

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Temas 9 y 10.1: Ciclo celular y mitosis

- Metafase: Una vez que los cromosomas están unidos a los microtúbulos
del huso, se alinean en el ecuador de la célula, entre los dos polos, en la llamada placa
metafásica, que además determina el lugar por donde va a ocurrir la citocinesis. Durante
la metafase los cromosomas alcanzan su mayor condensación.

En metafase podemos distinguir los tres tipos de microtúbulos que forman parte
del denominado huso mitótico. Los microtúbulos cinetocóricos, que se unen por su
extremo + a los cinetocoros; los microtúbulos polares o solapados, son microtúbulos
largos dirigidos hacia el polo opuesto del huso que interaccionan en la región del ecuador
del huso con microtúbulos procedentes del otro polo; y los microtúbulos astrales o del
áster, microtúbulos cortos que radian en todas direcciones de cada polo e interaccionan
con elementos del córtex celular, fijando los centrosomas. De todos los microtúbulos del
huso, hasta un 80% pueden corresponder a microtúbulos cinetocóricos. Los microtúbulos
cinetocóricos son más estables que el resto debido a que su captura por los cinetocoros de
los cromosomas hace disminuir la posibilidad de que sufran catástrofe.

La metafase constituye normalmente casi la mitad de la mitosis (por ejemplo, 20

minutos en una mitosis que dura 1 hora), aunque puede ocupar varias horas e incluso días,
ya que no termina hasta que todos los cromosomas no se encuentren alineados en la placa
metafásica. La célula en división es capaz de detectar la existencia de cromosomas mal
alineados; por ejemplo, si existe un cromosoma mal orientado se producen diferencias de
tensión entre los dos polos lo que provoca señales para que no finalice la metafase. Se ha
identificado a una proteína, denominada MAD2, ausente de los cromosomas bien alineados
pero que aparece en los que no están correctamente alineados. La presencia de MAD2 sobre
los cromosomas bloquea el comienzo de la anafase. Por tanto, la metafase no termina hasta
que todos los cromosomas no se encuentran correctamente alineados en la placa metafásica
y unidos a los dos polos; solo así la mitosis continúa hasta su final.

- Anafase: La anafase comienza bruscamente con la rotura de los

centrómeros, que conlleva la liberación de las cromátidas hermanas que estaban, cada una
de ellas, unidas a microtúbulos cinetocóricos procedentes de un polo (de un centrosoma).
La separación de las cromátidas se da simultáneamente en todos los cromosomas, lo que
sugiere que se produce por la actuación de una señal que difunde por el citoplasma. En
cualquier caso, quedan dos cromátidas independientes (considerados ya como
cromosomas constituidos por una sola cromátida) que se alejan entre sí, desplazándose
cada uno a un polo.
Además, para que este proceso ocurra es necesaria la ruptura de las
cohesinas, proteínas que mantienen unidas a las 2 cromátidas hermanas en toda su
extensión. Cada uno de estas cromátidas en la placa metafásica estaban unidas a los
microtúbulos cinetocóricos del centrosoma al que estaban orientados. Mediante la
despolimerización de los mismos, cada cromátida (futuro cromosoma) se aleja del que
fue su cromátida hermana, emigrando a polos opuestos.
Para la separación de las cromátidas hermanas es necesario que se activan
previamente unas enzimas, denominadas separasas (consultar la diapositiva 14), que en
principio se encuentran inactivadas por unión de otras proteínas, conocidas como
segurinas (o securinas). Una vez activadas las separasas degradan a las cohesinas,
contribuyendo a que las cromátidas hermanas puedan separarse durante el retraimiento
de los microtúbulos cinetocóricos hacia los polos durante la anafase.

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Temas 9 y 10.1: Ciclo celular y mitosis

La anafase ha sido dividida clásicamente en dos fases que ocurren casi

simultáneamente y que contribuyen a la separación de las cromátidas hermanas: la
anafase A y la anafase B.

- La anafase A consiste en el movimiento de cada cromátida hacia el polo al que

está unida. Esto hace que se concentren en los dos polos dos juegos idénticos de
cromosomas. Para ello, los microtúbulos cinetocóricos se despolimerizan con lo que se
acortan (proceso descrito anteriormente); a la vez actúan motores del tipo de la dineína a
nivel del cinetocoro, con lo que el cromosoma se desplaza hacia el extremo - del
microtúbulo. Todo esto hace que los cromosomas, ahora con una sola cromátida, se
concentren en los polos. De esta manera, a la vez que los cromosomas se mueven hacia
los polos se produce un acortamiento de los microtúbulos a los que están unidos.

- La anafase B consiste, por un lado, en el alargamiento del huso mitótico debido

al deslizamiento de los microtúbulos polares, unos sobre otros, de polaridad opuesta,
disminuyendo así el grado de solapamiento entre ellos, lo que determina que el huso
mitótico se alargue. En mamíferos el huso se alarga 1.5-2 veces, pero en algunas especies
el alargamiento puede ser de 15 veces. Por lo tanto, la anafase B también contribuye a la
separación de los dos juegos de cromosomas al separar los dos polos. Además, una
separación mayor entre los dos polos se consigue simultáneamente con la contracción de
los microtúbulos astrales, ya que “tiran” de los centrosomas hacia los extremos de la
célula.

Como resultado de los dos procesos descritos (anafase A y B) se concentra una

dotación completa de cromosomas formados por una sola cromátida en cada polo y
alejado del otro polo.

El inicio de la anafase, tal y como se comentó anteriormente, está relacionado con

la activación del complejo APC (Anaphase Promoting Complex), que participa en: (1) la
activación de las separasas (APC marca con ubiquitina a las segurinas para su
degradación), y (2) produce la inactivación de MPF, ya que marca a la ciclina B con

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 Temas 9 y 10.1: Ciclo celular y mitosis

ubiquitina para su degradación. Esto último hace que paulatinamente se vayan

descondensando los cromosomas.

- Telofase: Cuando los cromosomas alcanzan los polos ya se encuentran

bastantes decondensados, de forma que dejan de distinguirse como cromosomas
individuales. Al mismo tiempo que los cromosomas se decondensan se depositan sobre
ellos vesículas que se fusionan reconstruyendo la envoltura nuclear. La reconstitución de
la envoltura también depende de defosforilaciones (debido a la falta de actividad de MPF)
que hacen que las proteínas de la lámina polimericen de nuevo; la lámina B permanece
unida a vesículas originadas al romperse la envuelta, de forma que sirve para situar las
vesículas alrededor de los cromosomas en descondensación, y facilita la reconstitución
de la envuelta. A la vez que se produce la descondensación del ADN se reanuda la
expresión génica, reaparece el nucleolo y se vuelve a producir síntesis proteica.

En el citoplasma vuelven a aparecer los orgánulos que se disgregaron o

desparecieron en la profase (AG, RE) y se reorganiza el citoesqueleto interfásico. El huso
mitótico sigue alargándose aún más, y los microtúbulos se concentran en la región
ecuatorial con el progreso de la citocinesis, rodeados de un material amorfo, denso a los
electrones, señalando el lugar por donde se producirá la citocinesis.

Este proceso descrito corresponde fundamentalmente a la mitosis que ocurre en

células animales. En las células vegetales no aparecen centriolos en los polos del huso y no
se forma áster, por lo que se dice que las células vegetales tienen mitosis anastral.

4.2 Citocinesis: El ciclo celular culmina con la división del citoplasma mediante la
citocinesis. La citocinesis se inicia en anafase y termina en la telofase. En las células animales
(NOTA: debido a las circunstancias excepcionales de este curso NO se abordará el estudio de la
citocinesis en células vegetales. En caso de interés, consultad la bibliografía recomendada), la
estructura que lleva a cabo la citocinesis es el anillo contráctil, un conjunto dinámico formado por
filamentos de actina y miosina, fundamentalmente.
El huso mitótico no sólo sirve para separar los cromosomas hijos, sino que también
determina la localización del anillo contráctil y del plano de división celular. Debido a la pérdida de
actividad del MPF (en anafase), el anillo contráctil empieza a ensamblarse por debajo de la
membrana plasmática. La actina y la miosina empiezan a agregarse para formar el anillo contráctil.
De esta manera, la miosina (proteína contráctil) puede moverse por los filamentos de actina y
producir la contracción de anillo hasta escindir la célula en dos partes.
Cuando la célula entra en mitosis, la reorganización de los microtúbulos desencadena la
fragmentación del retículo endoplasmático y del complejo de Golgi. Algunos fragmentos de los
orgánulos asociados a los microtúbulos del huso mediante las proteínas motoras son transportados
a las células hijas cuando el huso se alarga en anafase. La herencia de mitocondrias y cloroplastos
está asegurada ya que son muy abundantes y su número se duplica durante el ciclo.

5. - Puntos de control o checkpoints

Los puntos de control (o checkpoints) son aquellos mecanismos moleculares que

verifican que se cumplen las condiciones necesarias para permitir el paso de una fase a
otra del ciclo celular, impidiendo así que ciertos eventos perjudiciales tengan
consecuencias dramáticas para la funcionalidad celular, y asegurando la fidelidad de la

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Temas 9 y 10.1: Ciclo celular y mitosis

división en las células eucariotas. Tales puntos de control verifican si los procesos que
deben de ocurrir en cada fase del ciclo han sido completados con precisión antes de
progresar hacia la siguiente fase. El siguiente diagrama representa los 4 puntos de control
sobre el ciclo celular en las células eucariotas:

Esquema (señal de STOP) de los puntos de control del ciclo

- Punto de control de G1 (figura de arriba) o punto de restricción (punto R):

monitoriza que las condiciones ambientales sean las favorables para el crecimiento
celular y que el genoma no presente daños antes de pasar a ser replicado.
- Punto de control de S: asegura que todo el genoma ha sido replicado
correctamente (NO se va a estudiar en detalle este curso).
- Punto de control de G2: permite la intervención de los mecanismos de
reparación del ADN, en caso de que este esté dañado, antes de pasar a la fase M (NO se
va a estudiar en detalle este curso).
- Punto de control de M: asegura el correcto alineamiento de los cromosomas en
la placa metafásica antes de iniciar la anafase.

A continuación se describe cómo actúan los distintos componentes en la regulación de

los puntos de control destacados anteriormente:

1– Punto de restricción o punto R. Se encuentra casi al final de G1.

Destacamos dos modos de actuación.

- Por un lado, los complejos cdk4 y cdk6 unidos a la ciclina D, que en caso de sintetizarse
en una concentración óptima permite la activación del factor de transcripción E2, que a
su vez estimula la síntesis de ciclina E, necesaria para el paso de la fase G1 a S.

Es decir, y recordando lo explicado para la fase G1, si no hay por ejemplo suficiente
factores de crecimiento en el entorno celular (un tipo de moléculas segregadas estudiada
en el Tema 8) no se producirá la cascada de señalización que culmina con la síntesis de
ciclina D, lo que conlleva que la célula no avance por el ciclo y quede retenida en esta
etapa, no superando este punto de control. Por tanto, el punto de restricción o R

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Temas 9 y 10.1: Ciclo celular y mitosis

monitoriza a nivel molecular que las condiciones sean favorables para el crecimiento
celular y de este modo garantiza una exitosa división celular si se sobrepasa. Si se supera
este punto es porque a nivel molecular la célula ha sintetizado suficiente ciclina D y en
condiciones normales completará el ciclo con éxito. Si no puede pasar este punto, por lo
anteriormente descrito, se inducen procesos de apoptosis.

-Por otro lado, este punto de control también monitoriza cómo se encuentra el genoma
antes de que la célula pase a la replicación del mismo. El factor de transcripción p53,
denominado “guardián de genoma”, es el regulador principal de este punto de control. Si
el ADN sufre daños por acción de agentes químicos o físicos, se activa p53, gracias a la
acción de una proteína quinasa (ATM) activada a su vez por el daño que ha sufrido el
ADN. La fosforilación de p53 (por ATM) permite la separación del mismo de Mdm2;
esta separación supone la estabilización de p53 ya que Mdm2 forma parte de un complejo
que se encarga de la señalización permanente de p53 para su degradación por el sistema
ubiquitina/proteosoma. Es decir, p53 es una proteína normalmente degradada a medida
que es sintetizada en la célula.

p53 induce la expresión del gen p21. A su vez,

p21 es un inhibidor (CKI) de los complejos
CDK/ciclina de G1. Por tanto, de esta manera se pone
freno a la progresión del ciclo celular durante G1
mientras que el ADN celular siga dañado. La presencia
de p21 asegura que la célula no entre en fase S, pero en
cuanto los daños en el ADN sean reparados, la
activación de p53 cesará, no se expresará entonces p21
y la célula podrá alcanzar la transición G1/S.

En el caso de que la activación de p53 sea

permanente, por ejemplo, cuando los daños sufridos
por el genoma son irreparables, p53 interviene en la
activación de la apoptosis. Lo anterior supone un
mecanismo de defensa para prevenir el desarrollo de
tumores, ya que con ello eliminamos células con
grandes alteraciones genéticas que pueden provocar
cáncer. Por esta razón a p53 se le considera como una
proteína “supresora de tumores”.

2– Punto de control de M. Este último punto de control se encuentra en la fase M, entre

la metafase y la anafase. Se encarga de revisar que todos los cromosomas se hayan unido
al huso mitótico y se encuentran alineados formando la placa metafásica. Si se detecta
que uno de los cinetocoros no se encuentra unido, se manda una señal negativa al sistema
de control bloqueando la activación de proteínas implicadas en la separación de las
cromátidas hermanas. Específicamente, se inactiva el complejo APC (lo hace MAD2), lo
que inhibe la activación de separasas, impidiendo que las cromátidas hermanas se separen
hasta que la señal desaparezca. Cuando se reestablecen la normalidad (entonces MAD2
se separa de los cromosomas bien alineados), se activa el complejo APC que degrada a
las ciclina B (MPF) y se activan las separasas mediante la eliminación de las segurinas.

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