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I. Generalidades: Difenoxilato, Que Disminuye La Actividad Peristáltica Del Intestino, Es Útil en El
I. Generalidades: Difenoxilato, Que Disminuye La Actividad Peristáltica Del Intestino, Es Útil en El
I. Generalidades: Difenoxilato, Que Disminuye La Actividad Peristáltica Del Intestino, Es Útil en El
GENERALIDADES
Este capítulo describe los fármacos usados para tratar seis trastornos médicos
frecuentes que afectan el tracto gastrointestinal (GI): 1) úlceras pépticas y enfermedad
por reflujo gastroesofágico (ERGE), 2) emesis inducido por quimioterapia, 3) diarrea,
4) estreñimiento, 5) síndrome de intestino irritable (SII) y 6) enfermedad inflamatoria
intestinal (EII). Muchos fármacos descritos en otros capítulos también encuentran
aplicación en el tratamiento de los fármacos GI. Por ejemplo, el derivado meperidina
difenoxilato, que disminuye la actividad peristáltica del intestino, es útil en el
tratamiento de la diarrea grave. Otros fármacos se usan casi de forma exclusiva para
tratar los trastornos de las vías GI. Por ejemplo, los antagonistas del receptor H2 y los
inhibidores de la bomba de protones (IBP) se usan para la curación de las úlceras
pépticas.
Figura 40-4
Efectos de acetilcolina, histamina, prostaglandina E2 y gastrina sobre la secreción de ácido gástrico por las
células parietales del estómago. Gs y Gi son proteínas de membrana que median el efecto estimulante o
inhibitorio del receptor que se acopla a la adenilato ciclasa.
Figura 40-5
Interacciones farmacológicas con cimetidina.
Figura 40-7
Misoprostol reduce las complicaciones gastrointestinales (GI) graves en pacientes con artritis reumatoide que
reciben antiinflamatorios no esteroideos.
D. Prostaglandinas
Prostaglandina E, producida por la mucosa gástrica, inhibe la secreción de ácido y
estimula la secreción de moco y bicarbonato (efecto citoprotector). Se cree que
una deficiencia de prostaglandinas participa en la patogénesis de las úlceras
pépticas. Misoprostol, un análogo de prostaglandina E1, está aprobado para la
prevención de úlceras gástricas inducidas por AINE (figura 40-7). El uso
profiláctico de misoprostol debe considerarse en pacientes que toman AINE y que
tienen un riesgo moderado a elevado de úlceras inducidas por AINE, como
pacientes de edad avanzada y aquellos con úlceras previas. Misoprostol está
contraindicado en el embarazo, debido a que puede estimular contracciones
uterinas y provocar un aborto. La diarrea relacionada con la dosis es el efecto
adverso más frecuente y limita el uso de este agente. Así, los IBP son los agentes
preferidos para la prevención de úlceras inducidas por antiinflamatorios no
esteroides.
E. Antiácidos
Los antiácidos son bases débiles que reaccionan con ácido gástrico para formar
agua y una sal para disminuir la acidez gástrica. Debido a que pepsina (una enzima
proteolítica) es inactiva a un pH mayor de 4, los antiácidos también reducen la
actividad de pepsina.
1. Química: los productos de antiácidos varían ampliamente en su composición
química, capacidad neutralizante de ácido, contenido de sodio y el sabor
agradable. La eficacia de un antiácido depende de su capacidad para neutralizar
el HCl gástrico y de si el estómago está lleno o vacío. El alimento retrasa el
vaciado gástrico, dando más tiempo para que el antiácido reaccione, y prolonga
la duración de acción. Los antiácidos que se usan con frecuencia son
combinaciones de sales de aluminio y magnesio, como hidróxido de aluminio e
hidróxido de magnesio [Mg(OH)2]. El carbonato de calcio [CaCO3] reacciona
con HCl para formar CO2 y CaCl2 y también es una preparación de uso
frecuente. La absorción sistémica de bicarbonato de sodio [NaHCO3] puede
producir alcalosis metabólica transitoria y producir una carga de sodio
importante. Por lo tanto, este antiácido no se recomienda.
2. Usos terapéuticos: los antiácidos se usan para el alivio sintomático de la
enfermedad ácido-péptica, pirosis y ERGE. Deben administrarse después de las
comidas para una efectividad máxima. [Nota: las preparaciones de carbonato
de calcio se usan como suplementos de calcio para la prevención de
osteoporosis].
3. Efectos adversos: hidróxido de aluminio tiende a causar estreñimiento, en tanto
que hidróxido de magnesio tiende a producir diarrea. Las preparaciones que
combinan estos agentes ayudan a normalizar la función intestinal. La absorción
de los cationes de los antiácidos (Mg2+, Al3+, Ca2+) no suele ser un problema
en pacientes con función renal normal; sin embargo, la acumulación y los
efectos adversos pueden ocurrir entre pacientes con afección renal.
F. Agentes protectores de la mucosa
También conocidos como compuestos citoprotectores, estos agentes tienen varias
acciones que promueven los mecanismos de protección de la mucosa, lo que
previene la lesión de la mucosa, reduce la inflamación y curan las úlceras
existentes.
1. Sucralfato: este complejo del hidroxilo de aluminio y la sacarosa sulfatada se
une a grupos con carga positiva en las proteínas de la mucosa tanto normal
como necrótica. Al formar geles complejos con células epiteliales, sucralfato
crea una barrera física que protege la úlcera de la pepsina y el ácido,
permitiendo que la úlcera cure. Aunque sucralfato es efectivo para el
tratamiento de las úlceras duodenales y la prevención de úlceras por estrés, su
uso está limitado debido a la necesidad de múltiples dosis diarias, interacciones
fármaco-fármaco y disponibilidad de agentes más efectivos. Debido a que
requiere un pH ácido para su activación, sucralfato no debe administrarse con
IBP, antagonistas H2 o antiácidos. Sucralfato es bien tolerado, pero puede
unirse a otros fármacos e interferir con su absorción.
2. Subsalicilato de bismuto: este agente se usa como un componente del
tratamiento cuádruple para la curación de úlceras pépticas relacionadas con H.
pylori. Además de sus acciones antimicrobianas, inhibe la actividad de la
pepsina, aumenta la secreción de moco e interactúa con glucoproteínas en el
tejido mucoso necrótico para recubrir y proteger la úlcera.
Figura 40-8
Comparación del potencial emético de los fármacos anticáncer.
Figura 40-9
Resumen de los fármacos usados para tratar la náusea y el vómito inducidos por la quimioterapia. *En
combinación con palonosetrón.
Figura 40-10
Eficacia de los fármacos antieméticos.
3. 3. Benzamidas sustituidas: una de las varias benzamidas sustituidas con
actividad antiemética, metoclopramida, es efectiva a dosis elevadas contra
cisplatino emetógeno, previniendo la emesis en 30 a 40% de los pacientes y
reduciendo la emesis en la mayoría de los pacientes. Metoclopramida logra esta
inhibición mínima de dopamina en la zona disparadora quimioterapéutica. Los
efectos adversos antidopaminérgicos, incluyendo los síntomas
extrapiramidales, limitan el uso prolongado de dosis elevadas. Metoclopramida
promueve la motilidad gástrica y es útil para pacientes con gastroparesia.
4. Butirofenonas: droperidol y haloperidol actúan al bloquear los receptores de
dopamina. Las butirofenonas son antieméticos moderadamente efectivos.
Droperidol se ha usado más a menudo para sedación en endoscopia y cirugía,
por lo general en combinación con opioides o benzodiazepinas. Sin embargo,
puede prolongar el intervalo QTc y debe reservarse para pacientes con
respuesta inadecuada a otros agentes.
5. Benzodiazepinas: la potencia antiemética de lorazepam y alprazolam es baja.
Sus efectos benéficos pueden deberse a sus propiedades sedantes, ansiolíticas y
amnésicas. Estas propiedades hacen a las benzodiazepinas útiles para tratar el
vómito anticipatorio. El uso concomitante de alcohol debe evitarse debido a
las propiedades aditivas de efectos depresores del sistemanervioso central.
Figura 40-11
Efectividad de la actividad antiemética de algunas combinaciones de fármacos contra episodios eméticos en
las primeras 24 horas después de quimioterapia con cisplatino.
Figura 40-12
Resumen de los fármacos usados para tratar diarrea.
IV. ANTIDIARREICOS
Un aumento en la motilidad de las vías gastrointestinales y una menor absorción de
líquido son los principales factores en la diarrea. Los fármacos antidiarreicos incluyen
agentes antimotilidad, adsorbentes y fármacos que modifican el transporte de líquidos
y electrólitos (figura 40-12).
A. Agentes antimotilidad
Dos fármacos que se usan ampliamente para controlar la diarrea son difenoxilato y
loperamida. Ambos son análogos de meperidina y tienen acciones similares a
opioides en el intestino. Activan los receptores opioides presinápticos en el
sistema nervioso entérico para inhibir la liberación de acetilcolina y disminuir la
peristalsis. A las dosis habituales, carecen de efectos analgésicos. Loperamida se
usa para el tratamiento general de la diarrea aguda, lo que incluye la diarrea del
viajero. Debido a que estos fármacos pueden contribuir a megacolon tóxico, no
deben usarse en niños pequeños o en pacientes con colitis grave.
B. Adsorbentes
Los agentes adsorbentes, como hidróxido de aluminio y metilcelulosa, se usan
para controlar la diarrea. Presumiblemente, estos agentes actúan al adsorber las
toxinas o los microorganismos intestinales o al recubrir o proteger la mucosa
intestinal. Son mucho menos efectivos que los agentes antimotilidad y pueden
interferir con la absorción de otros fármacos.
C. Agentes que modifican el transporte de líquidos y electrólitos
Subsalicilato de bismuto, usado para la prevención y el tratamiento de la diarrea
del viajero, disminuye la secreción de líquido en el intestino. Su acción puede
deberse a su componente de salicilato, así como a su acción de recubrimiento. Los
efectos adversos pueden incluir lengua y heces negras.
Figura 40-13
Resumen de los fármacos usados para tratar el estreñimiento.
V. LAXANTES
Los laxantes suelen usarse en el tratamiento del estreñimiento para acelerar la
motilidad del intestino, ablandar las heces y aumentar la frecuencia de los
movimientos intestinales. Estos fármacos se clasifican con base en su mecanismo de
acción (figura 40-13). Los laxantes aumentan el potencial de pérdida de efecto
farmacológico de preparaciones orales con absorción deficiente, acción retrasada y
liberación extendida al acelerar su tránsito a través de los intestinos. También pueden
causar desequilibrios electrolíticos cuando se usan de forma crónica. Muchos de estos
fármacos tienen un riesgo de dependencia para el usuario.
A. Irritantes y estimulantes
1. Senósidos: estos agentes se usan ampliamente como laxantes estimulantes. Su
ingrediente activo es un grupo de senósidos, un complejo natural de glucósidos
de antraquinona. Cuando se toman por vía oral, los senósidos provocan la
evacuación del intestino en 6 a 12 horas. También causan secreción de agua y
electrólitos en el intestino. En productos de combinación con un ablandador de
heces que contiene docusato, es útil para tratar el estreñimiento inducido por
opioides.
2. Bisacodilo: disponible como supositorios y tabletas con recubrimiento entérico,
bisacodilo es un potente estimulante del colon. Actúa directamente sobre las
fibras nerviosas en la mucosa del colon.
3. Aceite de ricino: este agente se degrada en el intestino delgado a ácido
ricinoleico, que es muy irritante para el tracto gastrointestinal y aumenta la
peristalsis sin demora. Las embarazadas deben evitar el aceite de ricino debido
a que puede estimular las contracciones uterinas. El uso del aceite de ricino por
lo general no se recomienda debido a su sabor desagradable y potencial de
efectos adversos gastrointestinales.
B. Laxantes de volumen
Los laxantes de volumen incluyen coloides hidrofílicos (de partes indigeribles de
frutas y verduras). Forman geles en el intestino grueso, causando retención de
agua y distensión intestinal, con lo que aumenta la actividad peristáltica. Acciones
similares producen metilcelulosa, semillas de psilio y salvado. Deben usarse con
cuidado en pacientes que se encuentran inmóviles debido a su potencial de causar
obstrucción intestinal. Psilio puede reducir la absorción de otros fármacos orales y
la administración de otros agentes debe ir separada de psilio por al menos dos
horas.
C. Laxantes salinos y osmóticos
Los catárticos salinos, como citrato de magnesio e hidróxido de magnesio son
sales no absorbibles (aniones y cationes) que conservan agua en el intestino
mediante ósmosis. Esto distiende el intestino, aumentando la actividad intestinal y
produciendo la defecación en unas cuantas horas. Las soluciones electrolíticas que
contienen polietilenglicol (PEG) se usan como soluciones para lavado colónico
que preparan el intestino para procedimientos radiológicos o endoscópicos. El
polvo de PEG para solución sin electrólitos también se usa como laxante y ha
mostrado que causa menos cólicos y gas que otros laxantes. Lactulosa es un
azúcar disacárida semisintética que actúa como un laxante osmótico. No puede
hidrolizarse por enzimas gastrointestinales. Las dosis orales alcanzan el colon y se
degradan por bacterias colónicas en ácidos láctico, fórmico y acético. Esto
aumenta la presión osmótica, causando acumulación de líquido, distensión del
colon, heces blandas y defecación. La lactulosa también se usa para el tratamiento
de la encefalopatía hepática debido a su capacidad para reducir las concentraciones
de amoniaco.
D. Ablandadores de heces (laxantes emolientes o surfactantes)
Los agentes activos en la superficie que se emulsifican con las heces producen
heces más blandas y un fácil paso de las mismas. Estos incluyen docusato sódico y
docusato cálcico. Pueden tomar días para ser efectivos y a menudo se usan como
profilaxis más que para el tratamiento agudo. Los ablandadores de heces no deben
tomarse de forma concomitante con aceite mineral debido al potencial de
absorción del aceite mineral.
E. Laxantes lubricantes
El aceite mineral y los supositorios de glicerina son lubricantes y actúan al
facilitar el paso de heces duras. El aceite mineral debe tomarse por vía oral en
posición erguida y evitar su aspiración y el potencial de neumonía lípida o lipoide.
Figura 40-14
Resumen de fármacos usados para tratar el síndrome de intestino irritable. SII-E =síndrome de intestino
irritable con estreñimiento; SII-D = síndrome de intestino irritable con diarrea.
Figura 40-16
Patrones de distribución de la enfermedad con (A) lesiones salteadas en la enfermedad de Crohn y (B)
afección continua del colon empezando con el recto, en la colitis ulcerativa.
A. A. 5-aminosalicilatos
Existen dos tipos de compuestos 5-ASA, los compuestos azo y los compuestos
mesalamina. Los compuestos azo son profármacos que consisten de una molécula
5-ASA unida mediante un enlace azo (N=N) con otra molécula. Estos incluyen
balsalazida, olsalazina y sulfasalazina. Los compuestos orales mesalamina
consisten de una sola molécula 5-ASA dentro de una cubierta entérica o
membrana semipermeable. El primer agente 5-ASA usado en el tratamiento de la
enfermedad intestinal inflamatoria, sulfasalazina, es un profámaco que consiste de
5-ASA unido a sulfapiridina. Las bacterias colónicas escinden sulfasalazina para
producir 5-ASA (mesalamina) y sulfapiridina (figura 40-18). Cuando se supo que
5-ASA era responsable de la eficacia de sulfasalazina en tanto que sulfapiridina
era responsable sobre todo de sus efectos adversos, se produjeron formulaciones
de 5-ASA sin enlace. Sin embargo, 5-ASA sin enlace se absorbe rápidamente, con
solo 20% alcanzando el sitio de acción en el íleon terminal y el colon. Por lo tanto,
se desarrollaron compuestos con enlace azo y varias formulaciones de mesalamina
para limitar la absorción de 5-ASA en las vías GI proximales y permitir una mayor
administración del fármaco al colon. Estas formulaciones difieren en sus sitios de
administración tópica dentro de las vías intestinales y en la frecuencia de
dosificación (figura 40-19). En comparación con sulfasalazina, las formulaciones
de mesalamina y los otros compuestos azo tienen mejor tolerabilidad con una
eficacia similar, haciéndoles la base del tratamiento de la colitis ulcerativa.
Figura 40-17
Agentes usados en el tratamiento de la enfermedad intestinal inflamatoria.
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interacción tópica con la mucosa intestinal y los mecanismos son iguales tanto
con la administración oral como rectal.
2. Usos terapéuticos: los fármacos 5-ASA son la base del tratamiento en la colitis
ulcerativa. Todas las formulaciones de 5-ASA y sulfasalazina están indicadas
en la colitis ulcerativa para la inducción y el mantenimiento de la remisión. Las
guías actuales recomiendan estos agentes como primera línea para la
enfermedad leve a moderada. El uso de fármacos 5-ASA en la enfermedad de
Crohn es limitado debido a una falta de eficacia general.
3. Farmacocinética: la farmacocinética de 5-ASA (mesalamina) es variable y
dependiente de la vía de administración (p. ej., rectal frente a oral), tipo de
formulación oral (véase la figura 40-19) y actividad de la enfermedad. La
absorción de 5-ASA aumenta con la enfermedad más grave y disminuye al
reducirse el pH. En la colitis ulcerosa, los 5-ASA funcionan por efecto local.
Por lo tanto, las preparaciones de 5-ASA transportan el fármaco al colon para
su máxima exposición intestinal. La absorción de mesalamina administrada por
vía rectal y la exposición sistémica dependen del tiempo de retención rectal.
Debido al mecanismo tópico de acción, las diferencias en la exposición
sistémica no se relacionan con su eficacia, pero pueden ser importantes para sus
efectos adversos. Sulfasalazina se administra por vía oral y el componente
sulfapiridina tiene una absorción significativa (60 a 80%).
4. Efectos adversos: los efectos adversos de sulfasalazina ocurren en hasta 45%
de los pacientes, con la mayoría debido al componente sulfapiridina. Los más
frecuentes son cefalea, náusea y fatiga y están relacionados con la dosis. Las
reacciones graves incluyen anemia hemolítica, mielosupresión, hepatitis,
neumonitis, nefrotoxicidad, fiebre, exantema y síndrome de Stevens-Johnson.
El tratamiento debe descontinuarse ante el primer signo de exantema cutáneo o
hipersensibilidad. Sulfasalazina afecta la fecundidad masculina de forma
reversible. Sulfasalazina también inhibe la absorción intestinal de folato y se
recomiendan los suplementos de folato en el uso crónico. Las formulaciones
más nuevas de mesalamina son bien toleradas; los efectos adversos más
frecuentes son cefalea y dispepsia. En casos raros puede ocurrir nefritis
intersticial aguda y debe vigilarse la función renal en pacientes que reciben
mesalamina. Ocurre diarrea acuosa en hasta 20% de los pacientes tratados con
olsalazina. Algunas formulaciones de mesalamina dependen del pH para su
liberación (véase la figura 40-19) y la coadministración de fármacos que
aumentan el pH (p. ej., IBP, antagonistas del receptor H2 y antiácidos) puede
resultar en un aumento de la absorción sistémica y la liberación prematura de 5-
ASA antes de alcanzar el sitio de acción. El uso concomitante debe evitarse o
usarse otra formulación de 5-ASA que no dependa del pH (p. ej., olsalazina,
balsalazida).
B. Corticoesteroides
Los corticoesteroides se usan en la EII por sus efectos antiinflamatorios del mismo
modo que en otros trastornos inflamatorios. Aunque es muy
efectivo para inducir la remisión en la EII, el mantenimiento a largo plazo con
corticoesteroides debe evitarse debido a los efectos deletéreos de su uso crónico.
Las formulaciones rectales (p. ej., enema de hidrocortisona y espuma de
budesonida) tienen menos efectos adversos que los esteroides sistémicos, pero su
uso se limita a la enfermedad del lado izquierdo en la colitis ulcerativa. Las
preparaciones de liberación entérica de budesonida oral hacen llegar a los
corticoesteroides a una porción del intestino inflamado. Este agente tiene efectos
adversos sistémicos mínimos debido a la baja biodisponibilidad resultante del
extenso metabolismo hepático de primer paso. Budesonida de liberación retrasada
hace llegar el fármaco a lo largo del colon y se usa en pacientes con colitis
ulcerativa con pancolitis. Aunque la exposición sistémica es menor que con otros
corticoesteroides, el uso de budesonida en el mantenimiento extendido de la
remisión es limitado debido a preocupaciones con su uso a largo plazo.
Figura 40-18
Metabolismo de sulfasalazina.
C. Agentes biológicos
Los inhibidores de FNT-α, inhibidores de integrina α-4 y el inhibidor de IL-12/23
ustekinumab son agentes biológicos usados en el manejo de la EII. El uso de estos
agentes se relaciona con un mayor riesgo de infección. Los pacientes deben
evaluarse para tuberculosis y el tratamiento de la tuberculosis latente debe
considerarse antes del uso de estos fármacos. Muchos de estos agentes tienen otras
indicaciones terapéuticas, comoartritis reumatoide o psoriasis.
Las acciones, farmacocinética y efectos adversosde estos fármacos en otros
trastornos son similares en la enfermedad intestinalinflamatoria.
Figura 40-19
Formulaciones de 5-aminosalicilato.
1. Inhibidores del FNT-α: los inhibidores del FNT-α son agentes parenterales que
son efectivos tanto para la inducción como para el mantenimiento de la
remisión de la EII. Infliximab y adalimumab están indicados tanto en la
enfermedad de Crohn como en la colitis ulcerativa moderadas a graves.
Certolizumab está indicado para la enfermedad de Crohn moderada a grave y
golimumab está indicado para la colitis ulcerativa moderada a grave. Los
inhibidores del FNT-α por lo general se reservan como agentes de segunda
línea en pacientes con colitis ulcerativa en quienes han fracasado los 5-ASA, no
responden o son dependientes a los corticoesteroides o que se presentan con
una enfermedad más grave. En la enfermedad de Crohn, los inhibidores del
FNT-α tienen un papel de primera línea en pacientes con enfermedad moderada
a grave y están en mayor riesgo de progresión y peores resultados. Estos
agentes se relacionan con el desarrollo de inmunogenicidad y anticuerpos
antifármaco que pueden resultar en pérdida de la respuesta en una proporción
significativa de pacientes.
2. Inhibidores de la integrina α-4: las integrinas α-4 son moléculas de adhesión
que promueven la migración de leucocitos a sitios de inflamación. El uso de
inhibidores de integrina α-4 reduce la migración de linfocitos hacia la mucosa
intestinal y la inflamación. El uso de inhibidores de integrina α-4 en la EII se
reserva para la enfermedad refractaria a los inhibidores de FNT-α. Vedolizumab
exhibe unión específica a la integrina α-4/β-7 y está indicado para la
enfermedad de Crohn y la colitis ulcerativa refractarias. Las reacciones
adversas más frecuentes incluyen cefalea, artralgia, náusea, fatiga y dolor
musculoesquelético.
3. Inhibidor de IL-12/23: ustekinumab inhibe las citocinas IL-12 e IL-23 que
participan en la activación linfocítica. Está indicada para psoriasis, artritis
psoriásica e inducción y mantenimiento de la remisión en la enfermedad de
Crohn en pacientes refractarios o intolerantes a inhibidores de FNT-α,
inmunomoduladores o corticoesteroides. Los efectos adversos frecuentes
incluyen cefalea, artralgia, infección, náusea y nasofaringitis.
D. Inmunomoduladores
Los fármacos inmunomoduladores usados más a menudo en la EII son metotrexato
y las tiopurinas azatioprina y 6-mercaptopurina (6-MP). Metotrexato (MTX)
también tiene aplicaciones terapéuticas en cáncer, artritis reumatoide y psoriasis
y azatioprina en ocasiones se usa en eltrasplante renal.
Las acciones, farmacocinética y efectosadversos de los inmunomoduladores
en otros trastornos son similares en la enfermedad intestinal inflamatoria.