HORMONAS

¿Cómo se adecuan los seres a su ambiente? Unicelulares vs pluricelulares.

Pese a las diferencias funcionales y estructurales entre ambos, actúan a través de un mecanismo básico similar: la
secreción de intermediarios químicos o moléculas mensajeras que desencadenan una respuesta definida de sus
células efectoras.  Neurotransmisores, citoquinas, hormonas

HORMONA
“Cualquier sustancia de un organismo que porte una señal capaz de producir algún cambio a nivel celular.

ACCIONES DE LAS HORMONAS:

1. Acción sobre mecanismos de transporte en membranas celulares. Modifican el flujo de metabolitos o

iones a través de membranas por su acción sobre sistemas de transporte o canales iónicos.
2. Modificación de la actividad enzimática. Cambios en la actividad de determinadas enzimas. Esta acción
es rápida y de carácter transitorio. Principalmente a nivel de enzimas regulatorias cuya actividad es
aumentada o disminuida por modificación covalente.
3. Acción sobre la síntesis de proteínas. Modulan la síntesis de enzimas y otras proteínas. Actúan a nivel
del ADN nuclear, regulando el proceso de transcripción génica. Esta acción requiere más tiempo para
manifestarse que la anterior y tiene efectos más sostenidos.
PROPIEDADES DE LAS HORMONAS:
Actividad: Las hormonas actúan en concentraciones muy pequeñas. Las hormonas proteicas alcanzan
concentraciones en plasma de pico a nanomolar.
Vida media: Las hormonas deben ser degradadas y convertidas en productos inactivos, su acumulación en
el organismo tiene efectos perniciosos. El tiempo promedio de duración de las hormonas varía de una a
otra y puede oscilar entre segundos y días.
Velocidad y ritmo de secreción: La secreción de hormonas no es un proceso uniforme y sostenido.
Responde a estímulos del ambiente o del medio interno.
Especificidad: Gran especificidad de acción. Una hormona determinada sólo actúa sobre las células que
constituyen su "blanco". Esta especificidad, se debe a la existencia en esas células de receptores que
permiten la fijación selectiva de intermediarios químicos.
CLASIFICACION DE HORMONAS:
Derivados de aa Adrenalina y noradrenalina, melatonina, tiroxina, triyodotironina.
Péptidos Glucagón, oxitocina, adrenocorticotrofina, gastrina.
Proteínas Insulina, prolactina, hormona de crecimiento
Derivados de ác. Grasos Derivan del ác. araquidónico. Eicosanoides: prostaglandinas, tromboxanos y
leucotrienos.
Esteroides Derivan del colesterol: glucocorticoides, aldosterona, andrógenos, estrógenos, progesterona,
testosterona, VitD.

RECEPTORES.
Macromoléculas que unen selectivamente un ligando que induce un cambio conformacional e inicia
acciones determinantes del efecto final.

Estos receptores son proteínas a las cuales la hormona se fija selectivamente en virtud de una estrecha
adaptación conformacional o complementariedad estructural. La hormona (H) y su receptor (R) forman un
complejo (HR) que presenta las siguientes características destacables:
a) Adaptación inducida. La fijación de la hormona al receptor implica una adaptación estructural recíproca.
b) Saturabilidad. El número de receptores existentes en una célula es limitado.
c) Reversibilidad. La unión hormona-receptor es reversible.
El carácter y naturaleza de la respuesta dependen de la especialización funcional de la célula "blanco", a
veces una misma hormona desencadena respuestas diferentes en células distintas.
Ligandos:
Agonista: compuesto de estructura semejante a la del agente fisiologico con capacidad para unirse al
receptor y provocar respuesta.
Antagonista: se unen y no provocan respuesta.

UBICACIÓN:

Receptores intracelulares: Hormonas de carácter apolar.

Median las acciones de hormonas esteroides, tiroideas, metabolitos activos de vitamina D y retinoides. Las
hormonas son retenidas en las células que poseen en su interior receptores específicos. Cuando son
estimulados por la unión del ligando específico, ejercen acción directa sobre el ADN nuclear regulando la
actividad de transcripción.
Estructura de el receptorTres dominios:
1. Sector hipervariable: regula la transcripción.
2. Dominio central: dedos de Zn, unión al ADN.
3. Sitio de unión a la H.
Los receptores intracelulares se agrupan en dos familias:
a) Receptores de esteroides: En general se encuentran en el citoplasma formando complejos con proteínas
de shock térmico del tipo de las chaperonas, que los mantienen inactivos. La hormona se une a su receptor
específico con gran afinidad y desplaza a la HSP. El receptor sufre un cambio conformacional, forma
dímeros que ingresan en el núcleo y se fijan a sitios definidos del ADN llamados elementos de respuesta a
la hormona. El complejo hormona-receptor interacciona con factores de transcripción unidos al sitio
promotor e influye sobre el complejo de iniciación encargado de ubicar correctamente a la polimerasa II y
asegurar el comienzo de la transcripción.
b) Receptores tiroideos o nucleares. Se localizan en el núcleo, unidos a elementos de respuesta en el ADN.
En ausencia de hormona, sólo el receptor de estrógenos está fijado a HSP; los restantes se asocian a una
molécula correpresora que inhibe la transcripción. El correpresor es desplazado al formarse el complejo
hormona-receptor, que se dimeriza y adquiere capacidad para influir sobre la transcripción

Receptores de membrana plasmática: Hormonas pequeñas polares, peptídicas, proteicas y

eicosanoides.
Los receptores en la superficie de las células integran sistemas de transmisión de señales. La llegada de una
hormona (primer mensajero), produce cambios conformacionales en su receptor específico, los cuales son
transmitidos a proteínas efectoras. Como resultado de la activación de enzimas, en algunos casos se
producen moléculas de pequeño tamaño (segundos mensajeros) que difunden rápidamente y hacen más
efectiva la propagación de la señal en el interior de la célula.
Tipos de receptores membrana:
  Receptores asociados a proteínas G
Comprenden una numerosa familia de receptores de superficie que presentan siete hélices α
transmembrana de 22 a 26 residuos hidrofóbicos cada una. El extremo N-terminal es extracelular; la
hormona se une al nicho formado por los extremos externos de las hélices a transmembrana. Las asas
entre las hélices 3-4 y 5-6 y el extremo C-terminal se encuentran en el lado citosólico e interaccionan,
cuando el receptor es activado por la hormona, con proteínas G ubicadas en la faz interna de la membrana
plasmática.
Pertenecen a esta familia de receptores los de hormonas paratiroidea, luteinizante, foliculoestimulante,
tiroestimulante, glucagón, ACTH, prostaglandinas, vasopresina, angiotensina, receptores mucarinicos,
serotoninérgicos, etc.
El mecanismo general de acción, es el siguiente:
a) La unión de la hormona al receptor induce en éste un cambio conformacional que le permite
interactuar con una proteína G en la cara interna de la membrana.
b) La proteína G, unida a GDP en su estado inactivo, reemplaza el GDP por GTP y se activa.
c) La proteína G activada estimula una enzima localizada en la membrana, que cataliza la producción
de segundos mensajeros.
d) El segundo mensajero continúa la serie de reacciones"en cascada, provocando cambios en
proteinas celulares responsables de la respuesta final.

Las PROTEINAS G, así llamadas por su propiedad de unirse a nucleótidos de guanina (GDP o GTP), son
heterotriméricas, constituidas por una subunidad α, una β y una γ. Las subunidades B e γ forman un dinero. La
subunidad α es fijada a la membrana por un ac. Graso y por su parte, la subunidad γ está anclada a la membrana
por isoprenoide.

ACTIVACIÓN La subunidad α posee el sitio que fija GDP o GTP. Mientras está unida a GDP se mantiene
firmemente asociada al conjunto βγ para integrar el heterotrímero, que es inactivo. La llegada de hormona al
receptor modifica la orientación de los segmentos transmembrana lo que les permite interaccionar con proteína
G inactiva y determinar un cambio en su conformación. Este cambio causa la disociación del GDP unido a la
subunidad α y promueve la unión de GTP. El complejo α -GTP se separa del dÍmero βγ y adquiere actividad
moduladora sobre la proteína efectora que le sigue en el sistema de señales.

La subunidad α tiene actividad GTPasa; es capaz de hidrolizar el GTP fijado para dar GDP y P libre. La subunidad α
unida a GDP vuelve a fijarse al dímero βγ y reconstituye el heterotrímero inactivo.

Tóxina colérica: Produce ADP-ribosilación de la subunidad alfa. Bloquea actividad GTPasa.

 Receptores Proteína-Tirosina Quinasa

Median las acciones de insulina y de factores de crecimiento.
En su mayoría están constituidos por una cadena polipeptídica cuyo extremo N-terminal, extracelular,
posee el sitio de unión del ligando (presencia restos cisteína en este dominio). Al dominio extracelular
le siguen una hélice alfa transmembrana y la porción citosólica, correspondiente al segmento C-
terminal, donde se encuentra el sitio con actividad de tirosina quinasa.
El receptor de insulina es de esta clase, está formado por dos heterodímeros aß unidos entre sí por
puentes disulfuro. Las subunidades alfa, extracelulares, poseen el lugar de unión de la hormona. Cada
una de las subunidades B tiene un segmento transmembrana y un dominio citosólico con actividad
tirosina quinasa.
La fijación del ligando a la subunidad extracelular de estos receptores induce la dimerización del
receptor (excepto en el de insulina) y activación de la tirosina quinasa. Se produce fosforilación cruzada
de una cadena a otra en varios restos tirosina del dominio citosólico (autofosforilación del receptor).
 Los restos fosfotirosina promueven la fijación a la porción citosólica del receptor, de proteínas que
contienen dominios SH2 y SH3. La proteína con dominio SH es fosforilada en restos tirosina y a su vez
promueven la asociación de otras proteínas con dominios SH.
Actividad extrínseca: Estructura similar, sin act. enzimática. Cuando la H se une, se asocia a tirosina-
quinasas del citoplasma.

 Con otra actividad enzimática

 Receptores asociados a serina-treonina quinasas: Tienen estructura similar a los tirosina-quinasa;
difieren en su especificidad. Fosforilan residuos serina o treonina.
 Receptores tirosina fosfatasas: Separan los fosfatos insertados por las quinasas y antagonizan la
acción de éstas.
Receptores asociados a guanilato ciclasa: Se unen a receptores de membrana cuyo dominio citosólico
tiene actividad guanilato ciclasa, enzima que cataliza la formación de GMP cíclico a partir de GTP.

SISTEMAS DE TRANSDUCCION DE SEÑALES.

“Transducción de una señal: Proceso por el que la célula responde a sustancias (y estímulos) del exterior
de la célula mediante moléculas de señalización que están en la superficie de la célula o dentro de ella.”

 SISTEMA DEL AMP-3’, 5’-cíclico.

El AMP-31,51-cíclico (AMPc) recibe este nombre porque el fosfato forma un ciclo entre los hidroxilos de los
carbonos 3 y 5' de la ribosa. Es una sustancia ubicua; se encuentra en todos los organismos vivientes y en
casi todas las células de mamíferos.
El AMPc se genera a partir de ATP en reacción catalizada por adenilato ciclasa, enzima que requiere Mg y se
localiza en la membrana plasmática, está formada por una cadena polipeptídica compuesta por dos
porciones iguales, unidas en tándem, cada una de las cuales posee los siguientes dominios: un segmento N-
terminal intracelular seguido de seis hélices transmembrana y un largo dominio citosólico.

Modo de acción del AMP cíclico.

El AMPc difunde en la célula y estimula la proteína quinasa A. La proteína quinasa A en ausencia de AMPc
se encuentra inactiva, formando un tetrámero constituido por dos subunidades llamadas catalíticas (C) y
dos monómeros reguladores (R). Cuando aumenta el nivel de AMP cíclico, se activa y esta fosforila otras
proteínas
Fosfodiesterasa. Factor de control del AMPc, enzima que cataliza la hidrólisis de la unión del fosfato al
carbono 3 en el AMPc y lo convierte en AMP inactivo. Cafeína lo inhibe.
Mecanismos de acción del AMPc:
1) Modificación covalente, produce estimulación o inhibición, constituye un mecanismo regulador del
funcionamiento de vías metabólicas.
2) Modulación de la actividad de sistemas de transporte de membrana.
3) A nivel del núcleo puede influir sobre la transcripción.

 SISTEMA DE FOSFATIDILINOSITOLBIFOSFATO.
El PI (fosfatidilinositol) forma parte de la membrana plasmática, en la hoja interna.
El fosfatidilinositol es fosforilado en los carbonos 4 y 5 del inositol por transferencia de fosfatos desde ATP,
para formar fosfatidilinositol-4,5-bis-fosfato (PIP2). Esta sustancia integra un sistema de transducción de
señales.
La unión del ligando específico a un receptor transmembrana produce un cambio conformacional de la
porción citosólica del receptor que lo capacita para interactuar con una proteína G.
La subunidad αq reemplaza su GDP por GTP y se libera del dímero βy. El complejo Q-GTP estimula la
fosfolipasa C (forma β). Esta enzima cataliza la hidrólisis de fosfatidilinositol-4,5-bisfosfato para generar
diacilglicerol e inositol-1,4,5-trisfosfato
IP3 inositol-1,4,5-trisfosfato (IP3) liberado en el citosol se fija a receptores en la membrana del retículo
endoplásmico (RE). Estos receptores son proteínas que forman canales de Ca2+. La unión de IP produce
apertura del canal y liberación de Ca2+, factor determinante de diversas respuestas celulares.
La acción del inositol-1,4,5,-trisfosfato es detenida por fosfatasas.
DAG El diacilglicerol que queda en la membrana funciona también como segundo mensajero, su acción
se ejerce a través de la activación de proteína quinasa C, localizada en la membrana. Esta enzima fosforila
proteínas vinculadas a procesos de multiplicación celular y factores de transcripción.
La estimulación de la proteína quinasa C por diacilglicerol es interrumpida por hidrólisis de este compuesto.

 GMP-3’, 5’-cíclico
 SEÑAL DE Ca2+
 JAK-STAT
 Sistema RAS y quinasas MAP.

INSULINA.

Función Endócrina del Páncreas

La función endocrina del páncreas está adscripta a los islotes de Langerhans, acúmulos de células
epiteliales dispersos por todo el órgano.
Estos islotes contienen diferentes tipos de células, las células a o A, que representan de 15 a 20% del total,
son las encargadas de la síntesis de glucagón; las células B o B (60 a 80%) elaboran insulina.
Insulina
La insulina es una hormona de naturaleza proteínica.
Biosíntesis: En el retículo endoplásmico (RE) rugoso de células B del páncreas se sintetiza preproinsulina,
proteína precursora de 111 aminoácidos. Esta proteína penetra en la cavidad del RE e inmediatamente
pierde el péptido líder. Se forma proinsulina, de 85 aminoácidos, prácticamente sin actividad hormonal.
Los primeros 30 aminoácidos de esta proteína coresponden a los de la cadena B de la insulina, y los últimos
21, a los de la cadena A. Entre ambos segmentos se extiende un trozo de 34 aminoácidos, que comprende
el llamado péptido C o de conexión.
Secreción: El estímulo más eficaz para la síntesis y secreción de insulina es el aumento de la glucemia.
El AMP cíclico es otro modulador de la liberación de insulina; moviliza Ca desde las mitocondrias y eleva sus
niveles en el citosol. Las sulfonilureas utilizadas en el tratamiento de algunos tipos de diabetes producen
cierre de canales de K en la membrana de células B y estimulan la secreción de insulina.
Niveles elevados de los aminoácidos arginina y lisina y de ácidos grasos libres estimulan la secreción.
Además de estos factores, la ingestión de alimentos activa la secreción de hormonas gastrointestinales que
promueven la liberación de insulina. En condiciones basales, la concentración de insulina en sangre es de
0.4 a 0,8 ng por ml.
Degradación: La insulina tiene una vida media menor de 10 minutos. La hormona es degradada por
insulinasa en hígado, riñón y otros tejidos.
Mecanismo de acción.
La insulina actúa previa unión a receptores específicos en la membrana plasmática de las células efectoras.
Cuando la insulina ocupa los sitios de unión del receptor en las subunidades a, produce un cambio
conformacional que se transmite a las subunidades B y activa la tirosina quinasa. El receptor activado
adquiere capacidad para autofosforilarse y catalizar la fosforilación de restos tirosina de otras proteínas que
contienen dominios SH2 por los cuales se unen al receptor, sustratos del receptor de insulina (IRS).
Las proteínas sustrato del receptor de insulina se convierten, por fosforilación, en centros de emisión de
señales multifuncionales. Las fosfotirosinas de IRS fijan otras proteínas poseedoras de dominios SH2, entre
ellas fosfoinositol-3-quinasa (PI3K) y Grb-2.
La PI3K activada por su interacción con la proteína IRS cataliza la adición de un resto fosfato en la posición 3
del inositol de inositol-4.5-bisfosfato (PIP2) para formar inositol-3,4,5-trisfosfato (PIP3).
Este compuesto atrae proteínas que contienen dominios PH. La unión de estas proteínas a 1-3,4,5-P3; las
activa. Una de las más importantes enzimas estimuladas por esta vía es la proteína quinasa B (PKB).
Algunas de las acciones mediadas por esta vía son:
-Activación del transporte de glucosa: translocación de transportadores GLUT4 desde vesículas
intracelulares hacia la membrana plasmática, incrementando así la captación de glucosa
-Síntesis de glucógeno: Mantiene activa la glucógeno sintasa.
- Glucólisis: La PKB activa a la fosfofructoquinasa 2.
-Gluconeogénesis: El PI-(3,4,5)-P, inhibe la glucosa-6-fosfatasa
-Conversión de glucosa en ácidos grasos. La inactivación de GSK3 por Akt/PKB mantiene activa a la ATP-
citrato liasa, lo que estimula la conversión de glucosa en ácidos grasos.
ACCIONES METABOLICAS:
Los principales tejidos efectores de la acción de insulina son: muscular, adiposo y hepático.
Efectos sobre el metabolismo de carbohidratos (glúcidos) : La insulina es la principal hormona
hipoglucemiante. Esta acción se debe a su capacidad de estimular el ingreso de glucosa en los tejidos por
transportadores y de activar la utilización de glucosa en los tejidos.
La insulina influye notablemente sobre las funciones glucorreguladoras del hígado. Aumenta la actividad de
glucoquinasa y canaliza la glucosa hacia todas las vías de utilización. Se estimulan glucogenogénesis,
glucolisis, oxidación total de glucosa, vía pentosa fosfato, conversión de glucosa en lípidos.
Se incrementa la actividad de enzimas glucolíticas (glucoquinasa, fosfofruc-toquinasa y piruvatoquinasa).
Estas acciones se acompañan de la depresión de la glucogenólisis y gluconeogénesis.
 Efectos sobre metabolismo de lípidos: La insulina estimula la síntesis de ácidos grasos y triacilgliceroles
en hígado, tejido adiposo, glándula mamaria lactante y otros tejidos.
La insulina activa la lipoproteína lipasa unida a membrana de capilares periféricos, lo cual aumenta la
provisión de ácidos grasos a los tejidos para la síntesis de triacilgliceroles. Por otro lado, la hormona inhibe
la lipasa de adipocitos, lo cual deprime la lipólisis y reduce el nivel de ácidos grasos libres circulantes.
También reduce la cetogénesis.
 Efectos sobre metabolismo de proteínas: La insulina estimula la captación de aminoácidos por las
células y su incorporación a proteínas, y activa los procesos de transcripción y traducción.
Los efectos anabólicos de la hormona se expresan por disminución de la urea producida en hígado.
GLUCAGÓN.
Originalmente se sintetiza una molécula precursora de mayor tamaño, el preproglucagón, que se convierte
en proglucagón y glucagón por hidrólisis sucesivas. A partir de proglucagón, de 160 aminoácidos, se
producen péptido relacionado con glicentina y péptidos tipo glucagón 1 y 2. La glicentina es un polipéptido
de 69 aminoácidos formado por unión del péptido relacionado y glucagón.

Secreción: El principal regulador de la secreción es el nivel de glucosa en sangre. El aumento de la glucemia

inhibe la secreción de glucagón, mientras que la hipoglucemia la activa.
El incremento de aminoácidos en plasma, especialmente arginina y alanina, la estimulación del sistema
nervioso simpático, catecolaminas, hormonas gastrointestinales y glucocorticoides activan la secreción.
Altos niveles de ácidos grasos la inhiben.
Mecanismo de acción: El glucagón se une a receptores específicos de membranas de hepatocitos y tejido
adiposo, acoplados a proteínas G, que activan la adenilato ciclasa, aumentan la concentración de AMP
cíclico e inician la cascada de fosforilaciones que modifican la actividad de varias enzimas.

Efectos sobre el metabolismo de hidratos de carbono: En hepatocitos, el glucagón, a través del aumento
de AMP cíclico y proteína quinasa A activa a la glucógeno fosforilasa e inhibe a la glucógeno sintasa. Se
promueve la glucogenólisis, con formación y liberación de glucosa hacia el espacio extracelular, y se
reprime la glucogenogénesis.
El efecto hiperglucemiante del glucagón es reforzado por su capacidad para incrementar la
gluconeogénesis.
Efectos sobre el metabolismo de los lípidos: En tejido adiposo, el glucagón aumenta la concentración de
AMPc, lo cual activa la lipasa sensible a hormonas. Se estimula la degradación de triacilgliceroles y la
liberación de ácidos grasos hacia la sangre. Aumenta la B-oxidación de ácidos grasos, lo que reduce los
niveles de NAD en la célula y disminuye la capacidad de oxidar glucosa en el ciclo del ácido cítrico. La
concentración de acetil-CoA aumenta, así como la formación de cuerpos cetónicos.
Efectos sobre el metabolismo nitrogenado (proteínas): El glucagón estimula el catabolismo nitrogenado;
aumenta la eliminación urinaria de urea, creatinina y ácido úrico. Favorece un balance nitrogenado
negativo. Activa la gluconeogénesis a partir de aminoácidos.

HOMEOSTASIS DE LA GLUCEMIA.
Valor normal glucemia en ayunas: 70-110mg/dl.
Principal factor hipoglucemiante: insulina.
Tienen acción hiperglucemiante:
--Glucagón, activa la glucogenólisis hepática y la gluconeogénesis. Adrenalina, activa la glucogenólisis
muscular.
-Glucocorticoides, aumentan la gluconeogénesis en hígado e inhiben la utilización de glucosa en tejidos
extrahepáticos.
-Hormona de crecimiento. Disminuye el ingreso de glucosa en músculo y la utilización de glucosa en
general.
Normalmente, el juego de estos factores está perfectamente ajustado y mantiene los niveles de glucosa
circulante en ayunas dentro de valores constantes.
DIABETES MELLITUS.
La diabetes mellitus es una condición patológica caracterizada por hiperglucemia y glucosuria persistentes,
además de un complejo de síntomas resultante de un serio desequilibrio metabólico general.
Sus síntomas más llamativos son: Hiperglucemia, refleja la reducción de los valores de la relación
insulina/glucagón. Poliuria, eliminación aumentada de orina. Polidipsia, aumento de la sed e ingesta de
agua, resultado de la deshidratación provocada por la diuresis osmótica. Polifagia, apetito aumentado.

Diabetes tipo 1.
Menos del 10% del total de pacientes diabéticos. Es la forma
más severa, en la cual se manifiestan todos los trastornos de la
falta de insulina. Debe ser tratada con administración de la
hormona por vía parenteral. Es una enfermedad autoinmune.
Diabetes tipo 2.
Comprende entre el 80 y 90% del total de casos de diabetes.
Los pacientes con diabetes tipo 2 no tienen inicialmente déficit
en la producción de insulina, sino insuficiencia relativa de la
hormona.
El cuadro primario es una alteración de la respuesta de células
B del páncreas a las variaciones de la glucemia y fallas en el
ingreso de glucosa en músculo y tejido adiposo. Ambos
defectos tienden a producir hiperglucemia y pueden
determinar aumento en la secreción de insulina, en un intento
de compensar la resistencia de los tejidos periféricos a la
hormona.