El documento proporciona una introducción al sistema inmune, describiendo sus mecanismos de defensa para prevenir y controlar infecciones a través del reconocimiento y destrucción de patógenos. Explica la diferencia entre la inmunidad innata, que actúa inicialmente, y la inmunidad adaptativa, la cual requiere una semana para activarse y diferenciar linfocitos B y T. También describe los experimentos de Jenner con la viruela y las vacas que llevaron al desarrollo de la primera vacuna.
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El documento proporciona una introducción al sistema inmune, describiendo sus mecanismos de defensa para prevenir y controlar infecciones a través del reconocimiento y destrucción de patógenos. Explica la diferencia entre la inmunidad innata, que actúa inicialmente, y la inmunidad adaptativa, la cual requiere una semana para activarse y diferenciar linfocitos B y T. También describe los experimentos de Jenner con la viruela y las vacas que llevaron al desarrollo de la primera vacuna.
El documento proporciona una introducción al sistema inmune, describiendo sus mecanismos de defensa para prevenir y controlar infecciones a través del reconocimiento y destrucción de patógenos. Explica la diferencia entre la inmunidad innata, que actúa inicialmente, y la inmunidad adaptativa, la cual requiere una semana para activarse y diferenciar linfocitos B y T. También describe los experimentos de Jenner con la viruela y las vacas que llevaron al desarrollo de la primera vacuna.
El documento proporciona una introducción al sistema inmune, describiendo sus mecanismos de defensa para prevenir y controlar infecciones a través del reconocimiento y destrucción de patógenos. Explica la diferencia entre la inmunidad innata, que actúa inicialmente, y la inmunidad adaptativa, la cual requiere una semana para activarse y diferenciar linfocitos B y T. También describe los experimentos de Jenner con la viruela y las vacas que llevaron al desarrollo de la primera vacuna.
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Resumen – Introducción al Sistema Inmune:
Prevención y control de infecciones, a través del reconocimiento de patógenos
(virus, parásitos protozoarios, bacterias, parásitos helmintos, hongos, etc.) para evitar que causen enfermedades. El sistema inmune debe ser flexible para poder identificar cada patógeno. Primero debe encontrar y reconocer al patógeno como algo no propio, para comenzar con su destrucción y neutralización de las toxinas que liberó, para evitar el daño que pueda generar, a través de mecanismos de defensas específicos para causar la muerte del patógeno. Ingresa el patógeno al organismo, se reproduce y replica, aumenta su concentración, y se establece la infección. Ese nivel mínimo de patógeno activa la respuesta inmune adaptativa. El patógeno sigue replicándose y aumentando sus niveles, una vez activado el sistema inmune, entramos en la etapa de la respuesta inmune adaptativa, donde pone en marcha los mecanismos de destrucción, que bajan los niveles del patógeno, para disminuirlo progresivamente, hasta destruirlo y erradicarlo por completo. Por último, se genera memoria inmunológica, que hace que el organismo esté preparado para un segundo encuentro con el mismo patógeno (se utiliza en las vacunas). Viruela y experimentos de Jenner (1796): La viruela es una enfermedad no letal en vacas. Observó que las personas que trabajaban con vacas, y estaban en contacto con vacas enfermas (que resuelven espontáneamente la enfermedad), tenían cierta resistencia y no se enfermaban con viruela (virus humano). Utilizó material de las pústulas de las vacas y se las introdujo a un niño que podría enfermarse de Viruela, el niño presentó la enfermedad, pero al resolvió rápidamente, y no se podía contagiar nuevamente. Se llama Vacuna por haberse ‘’descubierto’’ con vacas. En 1980 se erradicó la viruela del mundo. Respuesta Inmune Primaria: Se desarrolla ante la exposición inicial con una molécula del patógeno o el patógeno. Genera gran cantidad de anticuerpos (vacuna), pero ante una segunda exposición (virus real), la capacidad del sistema inmune de producir anticuerpos es mucho mayor, se producen más anticuerpos con mayor afinidad (al patógeno), en menos tiempo. La respuesta inmune es más fuerte, intensa y rápida, destruye al patógeno, evita enfermedad Se expone a un antígeno X, que desencadena la respuesta inmune adaptativa. Ese antígeno activa los Linfocitos B y T vírgenes, que se diferenciarán en células productoras de anticuerpos (más lento que la secundaria), el pico de anticuerpos es 7-10 días luego de exponerse al antígeno, no son tan afines, y disminuyen rápidamente. Los Linfocitos B, son considerados Linfocitos de Memoria, útiles en un segundo encuentro con el mismo antígeno, que producirán anticuerpos. Isotipo: IgM. Si aparece un nuevo Antígeno Y deberá desarrollar una respuesta primaria contra el antígeno Y, ya que no existe en ese organismo los Linfocitos B de memoria específicos del antígeno Y. Respuesta Inmune Secundaria: Es más rápida que la primaria y produce más anticuerpos con mayor afinidad por su blanco. Se da en una 2a o posterior contacto con el antígeno proteico, responden células T y B de memoria, es más rápido para desarrollar inmunidad, y el pico de anticuerpos se da a los 3-5 días, son más afines, y se mantienen por un período más largo. Isotipo: IgG. Líneas de Defensa: Pirámide. Primera Línea de Defensa – Inmunidad Innata: Piel, mucosas, proteínas del complemento, microbiota (microorganismos comensales que habitan en simbiosis y combaten patógenos), enzimas (saliva o lágrimas). Segunda Línea de Defensa – Inmunidad Innata: Células dendríticas, granulocitos, macrófagos, linfocitos innatos. Tercera Línea de Defensa – Inmunidad Específica o Adaptativa: Protagonizada por los Linfocitos B y T, las moléculas que producen los anticuerpos y las citoquinas (hormonas del sistema inmune, ya que llevan mensajes específicos, al interactuar con un receptor presente en las superficies de las células). Inmunidad Innata: La que actúa en primer lugar. Son moléculas y células que ya están presentes en nuestro cuerpo para actuar, desde las barreras físicas, como diferentes células. Inmunidad Adaptativa: Luego de que se pasa la Inmunidad Innata, requiere una semana para poder activarse, diferenciarse y funcionar correctamente. Accionar de Linfocitos B y T. Linfocitos B: Producen anticuerpos, presentan en su membrana el receptor de la célula B, altamente específico por antígenos presentes en los patógenos. Al diferenciarse, secretan anticuerpos que previenen infecciones y median la eliminación de patógenos. Reconocen antígenos nativos, un antígeno soluble (en solución) interacciona con el Receptor de la Célula B, induce una señalización que conducirá a la proliferación de los Linfocitos B y su diferenciación para producir anticuerpos. Linfocitos T: Poseen en su membrana un receptor de alta especificidad por el antígeno TCR (Receptor de la Célula T). - Linfocito T Cooperador: Al diferenciarse, produce citoquinas, que activan otra célula que mediará la eliminación de los patógenos. Debe ser una célula especializada, Célula Presentadora de Antígenos, al interaccionar con esta o una célula dendrítica, se inducirá su proliferación y diferenciación. - Linfocito T Citotóxico: Reconoce antígenos presentes en células infectadas, y las elimina directamente para eliminar los reservorios de infección. Puede ser la propia célula infectada. Los linfocitos T no reconocen antígenos nativos (en solución). Reconocen antígenos que fueron procesados por células y presentados en el contexto mayor de histocompatibilidad de Clase 1 o Clase 2 (MHC1/2). Reconocerán fragmentos de antígeno asociados al MHC. En el caso del Citotóxico es el CD8+, asociado al MHC1, mientras que el Cooperador es CD4+, asociado al MHC2. Respuesta B Dependientes de Células T o Independientes de Células T: Independientes a Células T: Respuesta de anticuerpo en presencia de un antígeno de naturaleza carbohidratos (azúcares), que no tienen proteínas, capaces de interaccionar con BCR e inducir un entrecruzamiento, permitir la proliferación y diferenciación, de Linfocitos B a Plasmocitos con la secreción de anticuerpos. Respuesta limitada, células con vida corta. Dependientes de Células T: Cuando parte del antígeno tiene naturaleza proteica, se necesita un Linfocito T Cooperador que dará las señales necesarias para diferenciarse, para que la respuesta sea mejor, más intensa, y con mayor memoria. Las células plasmáticas tendrán vida más larga, y producirán diferentes anticuerpos. La respuesta secundaria depende de la cooperación entre Linfocitos T y B ante inmunización con antígenos proteicos En un antígeno de naturaleza carbohidrato (independiente a células T), tendrá una respuesta primaria ante la primera exposición con el antígeno, y ante una segunda exposición la respuesta será la misma, no aumenta, no hay desarrollo de memoria, siempre tenemos la misma clase de anticuerpo: IgM. En respuesta T dependiente, con la segunda exposición del antígeno, la respuesta secundaria tendrá mayor rapidez, mayor intensidad y afinidad. IgG. Fase de la Respuesta B: Proliferación: Replicación de un clon de linfocito B, que se da a posteriori del reconocimiento del antígeno. Selección Clonal: Ante la presencia de un antígeno el Linfocito B interacciona, pero únicamente interaccionará aquel clon que contenga un BCR específico del antígeno. Es el antígeno que determina cual va a ser el clon de Linfocitos B que podrán proliferar, los que tienen BCR. Diferenciación: Importante que el linfocito se diferencie a células plasmáticas, que producirán anticuerpos, o se diferenciará en linfocitos B de memoria que se activarán ante un segundo encuentro con el antígeno. Desarrollo de las Respuestas Adaptativas: Linfocito B Virgen: Reconoce un antígeno a través de su BCR, le da la señal para hacer la selección clonal, prolifera, se diferencia en las células plasmáticas productoras de anticuerpos. Los plasmocitos secretan anticuerpos, se elimina el patógeno y desciende la respuesta. Linfocito T: Reconoce un antígeno asociado al MHC, que lo presenta la célula presentadora de antígenos. No reconoce antígenos solubles. Habrá una expansión clonal, prolifera y se diferencia en Linfocito T Efector, se median los mecanismos de eliminación contra el patógeno, y desciende la respuesta. La respuesta inmune desciende para evitar generar un daño tisular. Tanto los Linfocitos T como los B, podrán generar Linfocitos B de Memoria, que entrarán en juego en una respuesta secundaria, y son los responsables de aumentar la intensidad de la respuesta. Linfocitos Adaptativos: - Linfocito T Cooperador (CD4): Produce citoquinas, permite diferenciación de los Linfocitos B para producir anticuerpos. Contribuye al proceso inflamatorio y activación de células para eliminar patógenos. - Linfocito T Citotóxico (CD8): Producto de la diferenciación de un Linfocito T CD8 que interaccionó con un antígeno clase 1, reconoce células infectadas y las elimina. - Linfocito T Regulador (CD4): Suprime la respuesta inmune, regula o la inhibe. Diferenciación de Linfocitos T CD4: Para que se diferencie, debe interaccionar con una Célula Dendrítica, que expresan moléculas presentadoras de antígeno MHC de clase I y II. Se puede diferenciar en operadores Th1, Th2 o Th17 o reguladores Treg. Los macrófagos activan Linfocitos Th1. Incorporan moléculas del patógeno en el Fagolisosoma, y lo presentan en el contexto del MHC2. A su vez, el Linfocito Th1, a través de la producción de IFN-γ activar al macrófago (se potencian). Relevancia de la diferenciación – Th1 vs. Th2: Ej. infección por Mycobacterium Leprae: - Lepra Tuberculoide: Individuo produce Linfocitos Th1 específicos contra esta bacteria, resultará en una respuesta inmune que llevará a una menor infectividad bacteriana, una infección localizada, con niveles de anticuerpos específicos en circulación normal. Infección controlada. - Lepra Lepromatosa: Individuo presenta respuesta de tipo Th2, la bacteria tendrá alta infectividad, por todo el cuerpo, y tendrá altos niveles de anticuerpos específicos en circulación, y respuestas de linfocitos T muy bajas. Infección descontrolada. Un mismo patógeno induce cuadros clínicos diferentes. Según a la presencia o ausencia de determinado Linfocito. En este caso, los linfocitos Th1 son más efectivos para contener la infección bacteriana. Función de los Linfocitos T en la Erradicación de Infecciones: Los Linfocitos T CD4, como los Th1, Th2 o Th17, producen citoquinas que activarán otras células. Los Linfocitos T CD4 y CD8 tienen funciones complementarias. Los Linfocitos T CD8, se diferencian en Linfocitos T Citotóxicos, que son capaces de reconocer y matar células infectadas por bacterias o virus. Reconoce péptidos antigénicos del patógeno presentado en el MHC 1, por parte de la célula infectada. Desencadena una señal en los Linfocitos T CD8, induciendo la secreción de gránulos con proteínas tóxicas (causan apoptosis de la célula infectada). Diferenciación del Linfocito T: La decisión sobre la dirección de la respuesta inmune adaptativa, ante un antígeno particular, se toma a nivel de células de la inmunidad innata (Células Dendríticas). Según las señales que secrete se definirá en que tipo de Linfocito T se diferenciará el Linfocito T Virgen. En algunas patologías aparecen nuevos tipos de Linfocitos T, Th9, Th17, Linfocitos T Foliculares (asisten a la respuesta de anticuerpos). Cuando un Linfocito reconoce al antígeno, el linfocito CD4, lo hace a través de una interacción entre el receptor de la Célula T y el Antígeno Asociado al MHC 2 (primera señal). Luego deben interactuar las moléculas coestimuladoras (CD28), y las moléculas de B7, va en conjunto con el patrón de citoquinas que se producirán por la célula presentadora de antígenos. Se activa el linfocito T, y determinará su diferenciación (segunda señal). La segunda Señal es la coestimuladora que lo activará, para la diferenciación requiere de la tercera señal, las Citoquinas. En caso de que solo ocurra la primera señal, se dará la TOLERANCIA, donde el Linfocito T muere por anergia o apoptosis. Anergia: En ausencia del reconocimiento de las moléculas coestimuladoras (B7, CD28), presencia de interacción de receptores inhibidores. Hay una ausencia de respuesta. Mecanismo de Frenado de las respuestas mediadas por Linfocitos T: Para que el sistema inmune funcione, los Linfocitos T interaccionan con la célula presentadora de antígenos, se activan, expanden, proliferan y actúan. Pero cuando no necesita que se siga activando, debe frenar, esto se da porque el Linfocito CD4 expresa una molécula inhibidora llamada CTLA-4, que interacciona con la molécula B7 en la célula presentadora, esta interacción inhibe y causa la muerte por apoptosis o anergia (pérdida de función), de los Linfocitos T. Bloqueo del Co-estimulador: Inmunosupresión por Abatacept o Belatacept: Cuando las moléculas estimuladoras CD28 y B7, que puede ser CD80/CD86 interaccionan, hay una activación de Linfocito T. Cuando interacciona CTLA-4 con CD80/CD86 no hay activación, hay anergia del Linfocito T. Entonces si se producen moléculas similares a CTLA-4, que bloqueen las moléculas B7 en las Células presentadoras de antígenos, se impedirá la estimulación. Esto es útil cuando el sistema inmune está demasiado estimulado (patología autoinmune). Abatacept: Se ha utilizado para tratar la Artritis Reumatoide, enfermedad inmune con degeneración en las articulaciones. En el cáncer, el sistema inmune está apagado, hay que prenderlo. Como sabemos las células T son inhibidas por la célula presentadora de antígenos a través de su interacción CTLA-4 y B7. Se administra un anticuerpo o monoclonal conocido como Ipilimumab que reconoce y bloquea a CTLA-4, impidiendo que se inhiba el Linfocito T. Se inhibe el inhibidor. Las células tumorales PD-L1 inhiben la función de los Linfocitos T del microambiente tumoral: PDL-1 es expresada por una célula presentadora de antígenos o tumoral, induce la inhibición de linfocitos T. Si hay anticuerpos que bloquean PD-L1 evitamos su interacción y posterior inhibición de la célula T. También se puede usar anticuerpos que bloquean a PD-1 que es la molécula con la que actúa PD-L1, se inhibe la inhibición de la célula T. Relevancia Clínica: Alta. Administración de anticuerpo anti-PD1 en ptes. con cáncer de pulmón, ha duplicado su sobrevida (50%). Martín Ricca – 2023.