ARTÍCULOS DE REVISIÓN Participación del sistema nervioso y delREV

tracto
MEDgastrointestinal
UNIV NAVARRA/VOLen la homeostasis energética
50, Nº 1, 2006, 27-37

Participación del sistema nervioso y del tracto gastrointestinal

en la homeostasis energética
A. Solomon, JA. Martínez
Dpto. Fisiología y Nutrición. Universidad de Navarra

Correspondencia:
JA. Martínez
Dpto. Fisiología y Nutrición
Universidad de Navarra
(jalfomtz@unav.es)

Resumen Summary
El mantenimiento del peso y la composición corporal dependen de una Body weight maintenance depends on a central regulatory system through
regulación central a través de regiones hipotalámicas y no hipotalámicas the hypothalamic and extrahypothalamic regions as well as through
así como de un control periférico a través de órganos del tracto peripheral regulation involving the gastrointestinal tract. The interrelations
gastrointestinal, entre otros. La interrelación entre ambos sistemas está between the two systems are mediated by neuronal connections,
mediada por señales nerviosas, hormonas, neuropéptidos, nutrientes y hormones, neuropeptides and nutrient derived signals. In fact, the
metabolitos. En efecto, en la regulación del apetito y del gasto energéti- regulation of appetite and energy expenditure involve several
co participan regiones hipotalámicas como el núcleo arqueado (ARC), hypothalamic regions such as the arcuate nucleus (ARC), paraventricular
núcleo paraventricular (PVN), el núcleo dorsomedial (DMH), el área nucleus (PVN), dorsomedial nucleus (DMH), the ventromedial
hipotalámica ventromedial (VMH) y área hipotalámica lateral (LH), y hypothalamus (VMH) and lateral hypothalamus (LH), and extrahy-
regiones no hipotalámicas como el núcleo del tracto solitario (NTS). El pothalamic regions such as the nucleus of the tractus solitarius (NTS).
tracto gastrointestinal (estómago, intestino, páncreas, hígado) informa The gastrointestinal tract (stomach, intestine, pancreas and liver) informs
al sistema nervioso central (SNC) de la ingesta de alimentos y de la the central nervous system (CNS) about food intake and energy
homeostasis energética a través de señales de distensión y metabólicas, homeostasis through distension and metabolic signals, produced by
mediadas por preso- y quimiorreceptores así como por señales mechanical and chemical receptors, and specific neuroendocrine signals.
neuroendocrinas específicas. Some orexigenic and anorexigenic factors, such as ghrelin, insulin, leptin,
Determinados factores orexigénicos y anorexigénicos, como pueden ser etc, are produced in the gastrointestinal tract in relation to the nutritional
la ghrelina, insulina, leptina, entre otros, se generan moduladamente status. These signals interact with central neuropeptides implicated in
en el tracto gastrointestinal en función del estado nutricional. Dichas the regulation of appetite and energy expenditure such as neuropeptide
señales interaccionan con neuropéptidos centrales implicados en la re- Y (NPY), aguti-related protein (AGRP), orexins, melanin concentrating
gulación del apetito y gasto energético como el neuropéptido Y (NPY), hormone (MCH), proopiomelanocortin (POMC), cocaine and
proteína relacionada con aguti (AGRP), orexinas, hormona concentradora amphetamine related transcript (CART), and corticotropin releasing
de melanina (MCH), proopiomelanocortina (POMC), transcriptor rela- hormone (CRH). In conclusion, the gastrointestinal tract and the CNS
cionado con cocaína y anfetaminas (CART), hormona liberadora de co-participate by short-term and long-term regulation of appetite and
corticotropina (CRH), entre otros. En definitiva, el tracto gastrointestinal energy expenditure, and are implicated in the control of energy
y el SNC participan conjuntamente tanto en la regulación del apetito, a homeostasis and body weight composition.
corto y medio plazo, como en el control del gasto energético y, por
tanto, en la homeostasis energética y en la estabilidad de peso y com- Key words: gastrointestinal tract, central nervous system,
posición corporal. appetite, energy balance, neuropeptides.

Palabras clave: tracto gastrointestinal, sistema nervioso central, ape-

tito, balance energético, neuropéptidos.

Introducción: obesidad, ingesta y gasto energético les que han tenido lugar en las últimas décadas (los hábitos
dietéticos, el sedentarismo...).
La obesidad se caracteriza por una acumulación excesiva Esta enfermedad se ha convertido en una pandemia, con
de grasa corporal producida por un desequilibrio entre la ingesta creciente prevalencia, que supone una grave amenaza para la
calórica y el gasto energético1. Actualmente, la obesidad cons- salud pública, debido al riesgo a desarrollar enfermedades aso-
tituye una de las alteraciones metabólicas de mayor repercu- ciadas como la diabetes, hipertensión, alteraciones inflamatorias,
sión no sólo desde el punto de vista sanitario, sino también etc3 y por el elevado coste sanitario que se deriva de las mis-
desde ámbitos psicológicos, sociales y económicos2. Este fenó- mas4. La prevalencia de obesidad varía de unos países a otros
meno se debe en gran medida a cambios ambientales y socia- cifrándose en torno al 10% en Europa, y la de sobrepeso en el

25 REV MED UNIV NAVARRA/VOL 50, Nº 1, 2006, 27-37 27

Solomon A, Martínez JA

36.5% en hombres y 25.6% en mujeres5. Concretamente, se- hipotálamo y el tallo cerebral. Estos centros nerviosos poseen
gún un estudio de la Sociedad Española para el estudio de la numerosos circuitos neuronales, que conectan los centros del
obesidad6, la prevalencia de obesidad y sobrepeso en España apetito y saciedad, produciendo tanto señales aferentes como
en el año 2004 era del 14.5% y 39% respectivamente, con eferentes13. Entre las zonas superiores relacionadas con la regu-
tendencia a aumentar7. En este contexto, las opciones terapéu- lación de la ingesta, las más importantes parecen ser los nú-
ticas actuales incluyen diversos tipos de dietas hipocalóricas, la cleos arqueado, paraventricular y dorsomedial, y las áreas
práctica de ejercicio físico, intervenciones quirúrgicas8, posi- hipotalámicas ventromedial y lateral14. Por otro lado, la sensa-
bles bloqueos de señales específicas del organismo9,10 o trata- ción de hambre no solo está controlada a nivel central, sino que
mientos farmacológicos3, donde se ha demostrado que una re- también aparecen distintos factores periféricos como pueden
ducción moderada de peso puede disminuir el riesgo de ser las señales provenientes del estómago, intestino, hígado,
mortalidad en sujetos obesos2. Estas observaciones justifican tejido adiposo, etc15, incluso está influenciado por factores emo-
una actitud terapéutica encaminada a conseguir tanto la pérdi- cionales, sociales o de comportamiento16.
da de peso como su mantenimiento a lo largo del tiempo y el Además, este complejo sistema homeostático está ajusta-
conocimiento de los procesos y mecanismos implicados en la do tanto a corto como a largo plazo, por factores de índole va-
excesiva acumulación de grasa corporal. riada. Así, el apetito o la saciedad son regulados a corto plazo
El metabolismo energético se define como el conjunto de mediante factores nutricionales (sensación de hambre, tipo de
procesos y reacciones físico-químicas implicadas en la obten- alimentos, etc) y fisiológicos17. Entre estas señales fisiológicas
ción y transformación de energía a partir de la ingesta de ali- se encuentran algunos factores estimulantes de la ingesta, como
mentos, para el mantenimiento de las funciones vitales en las puede ser una hipoglucemia producida por un estado de ayuno,
células11. El organismo destina esta energía fundamentalmente o por mecanismos de saciedad, producidos por la llegada de
a tres componentes: metabolismo basal, actividad física y efec- alimentos al estómago. Además, también participa el tallo cere-
to termogénico. El control del balance energético a través del bral, concretamente el núcleo del tracto solitario, recibiendo
apetito y de la termogénesis, así como la estabilidad de la com- terminaciones nerviosas provenientes del nervio vago18.
posición corporal se ha explicado a través de diversas teorías Por otro lado, existe también una regulación a largo plazo,
como la del peso fijo o ponderostato, la glucostática o donde el organismo establece una serie de mecanismos, cuyo
glucogenostática, la metabólica o de reparto de nutrientes, a objetivo es el mantenimiento estable del peso y composición
través de la participación del sistema nervioso y neuropéptidos, corporal. Dentro de este grupo, las señales más importantes
así como modelos conductuales (Martínez J.A., 2000). En este son las producidas por hormonas como la leptina o insulina, y
sentido, se ha postulado una hipótesis para el control del peso los almacenes de depósitos grasos, interactuando entre sí para
y composición corporal basada en la existencia de un sistema mantener el equilibrio energético en el organismo19. De todas
de regulación compuesto por tres factores interrelacionados (Fi- formas, estas dos categorías de señales no son excluyentes, ya
gura 1): la ingesta, la termogénesis y los depósitos grasos12. que existen factores como la insulina, la leptina o la ghrelina
Los mecanismos que regulan la estabilidad ponderal son que participan en señales a corto plazo y largo plazo, afectando
altamente complejos, entre los que están implicadas varias re- conjuntamente a la ingesta y el gasto energético13.
giones nerviosas, afectando tanto a la corteza cerebral como el

Regiones del sistema nervioso central que

participan en la regulación del apetito y peso
corporal
Figura 1. Esquema representativo de la regulación de la ingesta y la
homeostasis energética.
La ingesta alimentaria involucra distintos aspectos del com-
portamiento, como pueden ser el hambre y la decisión de em-
pezar a comer. La complejidad de la sensación de hambre se
demuestra en la diversidad de hormonas, neuropéptidos,
neurotransmisores y áreas cerebrales que entran en juego a ni-
vel del sistema nervioso. En este sentido, las señales periféricas
que controlan la homeostasis energética también son múltiples20,
siendo el hipotálamo la principal zona del sistema nervioso cen-
tral que acoge la señalización y regula este proceso21, en el que
están involucrados diferentes mediadores y regiones cerebrales
(Figura 2).
Concretamente, el núcleo arqueado (ARC) del hipotálamo
juega un papel importante en el control de la ingesta22, debido
a la presencia de neuronas que poseen receptores específicos
para una gran variedad de señales. Además, el ARC descansa
cerca de la barrera hematoencefálica, por lo que las poblacio-
nes neuronales que residen en dicha área son altamente accesi-
bles a los mensajeros que circulan por ella, como pueden ser la
leptina, insulina y ghrelina14, las cuales atraviesan el epéndima

28 REV MED UNIV NAVARRA/VOL 50, Nº 1, 2006, 27-37 26

 Participación del sistema nervioso y del tracto gastrointestinal en la homeostasis energética

Figura 2. Esquema representativo de la regulación de la ingesta y peso corporal mediado por el hipotálamo.

Disminución
Aumento del del apetito
apetito

CRH TRH
NSG CART
NPY CCK

Orex
Gal CART
MCH NSG

CART
Gal CCK
NSG

Ghr
NSG
CCK
NPY
AGRP CART
Gal POMC

Neuronas orexigénicas
Neuropéptido Y (NPY) Neuronas anorexigénicas
Proteína relacionada con aguti (AGRP) Hambre Saciedad Propiomelanocortina (POMC)
Orexina (Orex) Ayuno Ingesta Hormona liberadora de corticotropina (CRH)
Hormona concentradora de melanina (MCH) Hormona liberadora de tirotropina (TRH)
Galanina (Gal)
Deficiencia de Colecistoquinina (CCK)
Ghrelina (Ghr) glucosa Transcriptor relacionado con la cocaína y anfetamina (CART)
Neuronas sensibles a la glucosa (NSG) Neuronas sensibles a glucosa (NGS)

27 REV MED UNIV NAVARRA/VOL 50, Nº 1, 2006, 27-37 29

Solomon A, Martínez JA

por difusión desde el fluido cerebroespinal al tercer ventrículo23. Figura 3: Representación de las señalizaciones periféricas y centrales
Desde el ARC se proyectan fibras nerviosas a otras regiones en el sistema nervioso central. NTS (Núcleo del tracto solitario); DRN
importantes como el núcleo paraventricular (PVN) y dorsomedial (Núcleo dorsal del rafe)
(DMH) y el hipotálamo lateral (LH) donde se expresan otros
neuropéptidos21, involucrados en la regulación del balance ener-
gético y, a su vez, todas ellas interconectadas bajo distintas vías
neuronales, controlando así el apetito y la ingesta14.
Por otro lado, el núcleo paraventricular (PVN), situado en
la parte superior del tercer ventrículo en el hipotálamo anterior,
es un centro integrador donde convergen gran cantidad de rutas
neuronales, que están involucradas en la homeostasis energéti-
ca12. Esta región está constituida por gran cantidad de proyec-
ciones neuronales de NPY/AGRP y POMC/CART provenientes
del ARC y por neuronas de orexina y MCH localizadas en el
LH24.
Otra área de interés en el control del metabolismo energé-
tico es el núcleo hipotalámico dorsomedial (DMH), localizada
encima del ARC e importante en la regulación de la ingesta por
la gran cantidad de circuitos neuronales provenientes del ARC,
PVN, área hipotalámica lateral y tallo cerebral y su alta expre-
sión de receptores de insulina y leptina25. A su vez, el PVN y el
DMH actúan conjuntamente produciendo la iniciación y el man-
tenimiento de la ingesta26.
Otra región orexigénica fundamental en la regulación de la
ingesta es la región hipotalámica lateral (LH), considerado el
centro del hambre. Dicha área está vagamente delimitada y
comprende de una extensa y difusa localización de neuronas
que expresan orexinas, hormona concentradora de melanina
(MCH) y neuronas glucosensitivas (NGS), que producen un in-
cremento de la ingesta27,28.
El área hipotalámica ventromedial (VMH) está conside- de de la regulación del ciclo vigilio-sueño en el que estarían
rada como el centro de la saciedad29. La estimulación de esta implicadas algunas regiones como el hipotálamo lateral34.
área inhibe el apetito, debido a la presencia de gran cantidad de Todas estas áreas hipotalámicas y extrahipotalámicas sin-
neuronas que expresan receptores de leptina y CCK30. El VMH tetizan péptidos que producen diversas señales que a través de
también es rico en neuronas glucosensitivas, que se activan conexiones neuronales regulan la ingesta y la homeostasis ener-
cuando los niveles de glucosa en sangre son altos, disminuyen- gética12. Los neuropéptidos actúan normalmente por la vía de
do la ingesta. receptores acoplados a proteína G y pueden variar la actividad
Por otra parte, el control del apetito y peso corporal tam- neuronal junto con la producción de neurotransmisores especí-
bién está regulado por el tallo cerebral y médula espinal, encar- ficos30.
gadas de recoger la información aferente proveniente del nervio Neuropéptido Y (NPY). El NPY es un neurotransmisor de
vago, que informa sobre el estado nutricional de la persona12. 36 aminoácidos perteneciente a la familia de polipéptidos
La comunicación entre las rutas metabólicas y el tallo cerebral pancreáticos (PP), que es uno de los neurotransmisores más
(Figura 3), en respuesta a señales de saciedad o inicio del ham- abundantes en el cerebro35. Además de ser un potente agente
bre, son esenciales para la regulación de la ingesta y la orexigénico, también está involucrado en la activación del eje
homeostasis energética30. El nervio vago acoge terminaciones hipotalámico-hipofisiario-adrenal (HHA), la regulación del cre-
nerviosas provenientes de quimio- y mecanoreceptores sensi- cimiento y funciones cardiovasculares36. El NPY disminuye el
bles a cualquier señal gastrointestinal producida por la disten- gasto energético y la actividad del sistema simpático en el
sión, la presencia de nutrientes o metabolitos y la síntesis de adiposito, mientras que aumenta la acumulación de grasa por
péptidos en células endocrinas de la pared del estómago e in- la estimulación en la expresión de enzimas lipogénicas en tejido
testino 31. Toda la información proveniente de los tejidos adiposo blanco37. La principal localización de este neuropéptido
periféricos termina en la zona del núcleo del tracto solitario (NTS), es el ARC, desde donde se prolongan fibras nerviosas al PVN,
que junto con el hipotálamo mantiene conexiones sinápticas DMH y LH, estableciendo un efecto estimulador de la ingesta.
con todo el cerebro32,33. Las señales inducidas por el sabor, la El NPY interacciona con gran cantidad de neuronas orexigénicas
textura y la tensión mecánica de los alimentos viajan a través y anorexigénicas, siendo la más evidente la relación con las
del nervio vago para informar “in situ” al cerebro de la situación productoras de proteína relacionada con aguti y su efecto
nutricional. Del mismo modo, existen otras regiones como el inhibidor en neuronas productoras de melanocortina21.
área postrema, que actúa como área diana para la señalización Proteína relacionada con aguti (AGRP). Este neuropéptido
regulada por péptidos como la amilina o la GLP-118. de 132 aminoácidos fue aislado y clonado por la similitud que
También se ha descrito que la ingesta alimentaria depen- presentaba respecto a la proteína aguti38. El AGRP principal-

30 REV MED UNIV NAVARRA/VOL 50, Nº 1, 2006, 27-37 28

 Participación del sistema nervioso y del tracto gastrointestinal en la homeostasis energética

mente se expresa en el núcleo arqueado y la médula adrenal, Por otro lado, el CRH está íntimamente relacionado con el pro-
donde actúa paralelamente con el NPY estimulando el apetito. ceso de estrés producido por el ayuno55. Dentro de esta familia
A su vez, posee una segunda función como antagonista del a- peptídica existe la urocortina, que se expresa principalmente en
MSH frente al receptor de melanocortina-3 y 4 inhibiendo la el hipotálamo lateral. Ambos tienen un efecto inhibidor sobre la
señal anorexigénica39. El AGRP también presenta tanto efectos ingesta calórica y de la activación del gasto energético21, esti-
agudos, mediados por el sistema opioide, como a largo plazo mulando el sistema simpático y la lipolisis56.
regulando el gasto energético y la termogénesis por el sistema Hormona liberadora de tirotropina (TRH). Esta hormona
de TRH40. de carácter anorexigénico, localizada en el PVN, recibe termi-
Orexinas. Este grupo de neuropéptidos orexigénicos de 33 naciones nerviosas de otras áreas hipotalámicas como DMH
aminoácidos se expresa en neuronas situadas en el área estimulando el gasto energético a través de la termogénesis30, e
perifornical, en el hipotálamo lateral y el núcleo dorsomedial41,42. iinteractuando con el eje HHA.
Estas áreas proyectan ramificaciones hacia varias zonas Neurotensina. Este péptido de 13 aminoácidos se produ-
hipotalámicas relacionadas con el control del apetito y peso ce en neuronas del ARC, PVN y DMH al igual que en la perife-
corporal, incluyendo el PVN y el ARC27. Los niveles de ARNm ria, actuando sobre los sistemas digestivo y cardiovascular du-
de orexina están regulados por las situaciones de ayuno e rante la ingesta30. La neurotensina posee un efecto inhibidor de
hipoglucemia, sugiriendo un papel fisiológico, influenciado por la ingesta dependiente de la leptina y además reduce la tempe-
los niveles de glucosa y la presencia de comida en el tracto ratura corporal19.
gastrointestinal43. En general, las neuronas productoras de Péptido relacionado con la galanina (GALP). Esta molé-
orexinas parece ser que están más involucradas en el control cula de 60 aminoácidos se sintetiza a nivel del núcleo
del apetito como una señal de corto plazo que en el control a paraventricular del hipotálamo57, compartiendo el mismo re-
largo plazo como reguladoras del peso corporal15. ceptor que la galanina. A diferencia de la galanina, es depen-
Hormona concentradora de melanina (MCH). La MCH es diente de los niveles de leptina, produciendo efectos catabólicos,
una molécula orexigénica de 19 aminoácidos, sintetizada prin- incluyendo la reducción de la ingesta y la estimulación de la
cipalmente en zonas del LH, la zona perifornical y la zona termogénesis y limitando la ganancia de peso21, independiente-
incerta44. Las neuronas de MCH reciben prolongaciones desde mente de la señalización regulada por las melanocortinas58.
el núcleo arqueado45 estimulando el apetito. Además, presen- Opioides. Los opioides parecen estimular las señales
tan gran cantidad de conexiones con otras regiones cerebrales orexigénicas generadas por estímulos del gusto y la sensación
involucradas en la regulación del sentido del gusto, olfato y en de recompensa tras la ingesta59. Recientemente, se ha sugerido
las sensaciones viscerales46. El MCH juega aparentemente un que los opioides interactúan en el apetito con el efecto agudo de
papel más importante como regulador del gasto energético y la hiperfagia producida por el AGRP60. Las moléculas más impor-
actividad que de la ingesta. tantes de este grupo son la dinorfina y β-endorfina.
Proopiomelanocortina (POMC). Las melanocortinas son Oxitocina. Este péptido anorexigénico se produce en
péptidos de 241 aminoácidos, derivados de la molécula precur- neuronas localizadas en el PVN. La oxitocina posee un efecto
sora POMC, expresadas principalmente en el núcleo arqueado central anorexigénico y, otro periférico, estimulando el vaciado
del hipotálamo, el núcleo del tracto solitario y en tejido periféri- gástrico y la motilidad61 en el tracto gastrointestinal.
co47. El POMC es procesado como la hormona adrenocorti-
cotrópica (ACTH) y finalmente da lugar a la formación de la
molécula hormona estimuladora de melanocitos (a-MSH). De- Sistema gastrointestinal y su papel en la
bido a la presencia del receptor de leptina en neuronas de regulación del apetito y peso corporal
melanocortina cuando los niveles de leptina están altos, las
neuronas del núcleo arqueado que expresan POMC son estimu- Uno de los sistemas periféricos que informan de manera
ladas, disminuyendo el apetito y aumentando la actividad del relevante al SNC sobre la situación nutricional del individuo es
sistema nervioso simpático asociada a una reducción en la libe- el tracto gastrointestinal62. El aparato digestivo transforma y
ración de insulina basal y un aumento de la glucemia48. degrada los alimentos mediante procesos mecánicos y quími-
Transcriptor relacionado con cocaína y anfetaminas cos para facilitar la asimilación de los nutrientes contenidos en
(CART). Este neuropéptido, al igual que el POMC, se expresa ellos31. Dichos procesos se acompañan de señales nerviosas y
principalmente en zonas hipotalámicas como el núcleo arquea- de la estimulación y secreción de distintas hormonas y péptidos,
do, paraventricular, dorsomedial y área hipotalámica lateral49, que mediante señalizaciones periféricas pueden informar al sis-
en la hipófisis y médula adrenal50,51, produciendo un efecto de tema nervioso central de la situación nutritiva y metabólica63.
inhibición en la ingesta, en la activación del eje hipotalámico- Por otro lado, no se puede excluir ambas conexiones de otro
hipofisiario-adrenal (HHA) y termogénesis52. Además, el CART sistema esencial en la regulación de la ingesta y balance ener-
inhibe la secreción y el vaciado gástrico, incrementando la cir- gético: el tejido adiposo64.
culación de ácidos grasos, probablemente regulado por la acti- Además de todas las hormonas descritas, es evidente que
vidad de la leptina53. los nutrientes ingeridos y las señales nerviosas de distensión
Hormona liberadora de corticotropina (CRH). Este péptido afectan a la expresión de péptidos que regulan la sensación de
de 41 aminoácidos está ampliamente distribuido por el cere- hambre, el metabolismo energético y el peso corporal21,64. Mo-
bro, siendo el PVN la zona donde es más abundante. El CRH léculas como la glucosa, los aminoácidos y los ácidos grasos
regula el eje hipotálamo-hipofisiario-adrenal (HHA), ejerciendo producen señales sobre el SNC. Por ejemplo, un estado de
un potente efecto sobre los niveles de ACTH y glucocorticoides54. hipoglucemia promueve la activación de neuronas orexigénicas

29 REV MED UNIV NAVARRA/VOL 50, Nº 1, 2006, 27-37 31

Solomon A, Martínez JA

y glucosensitivas localizadas en el hipotálamo estimulando la sugiriendo un sistema selectivo, que regula el apetito y el meta-
ingesta de alimentos65. Las señales de saciedad generadas por bolismo energético en relación con el consumo de grasas21.
mecano y quimiorreceptores provenientes del tracto gastroin- Colecistoquinina (CCK). Esta hormona de 33 aminoácidos
testinal y órganos anejos afectan a la ingesta de alimento31, producida en células endocrinas del intestino delgado se secre-
influyendo sobre el apetito mediante la activación de neuronas ta en respuesta a la presencia de nutrientes en el lumen. La
del hipotálamo y del cerebro medio a través del nervio vago66 o CCK es también un neurotransmisor con una amplia distribu-
atravesando directamente la barrera hematoencefálica12. Por otro ción tisular, incluyendo el hipotálamo (PVN y VMH) y la médula
lado, en las señales provenientes del tejido adiposo participan espinal83,84, ejerciendo un efecto inhibidor de la ingesta en hu-
hormonas secretadas al sistema circulatorio en relación a la manos85 favoreciendo procesos de saciedad. Además, la CCK
cantidad de grasa almacenada47. Las hormonas y péptidos produce un efecto paracrino, paralelamente con señales de dis-
periféricos y señales sensoriales producidas por el sistema tensión de la pared estomacal, sobre neuronas del nervio vago,
gastrointestinal y tejido adiposo generan señales orexigénicas o disminuyendo la sensación de hambre86. El efecto anorexigénico
anorexigénicas con destino al SNC, afectando el apetito y com- del CCK depende de la señalización correcta de la leptina87.
posición corporal13. Péptido YY (PYY). Esta molécula de 36 aminoácidos se
Insulina. Esta hormona de 51 aminoácidos, sintetizada produce en células endocrinas del estómago, secretado a la san-
en las células beta del páncreas, se considera como pieza clave gre después de las comidas88. El PYY pertenece a la familia del
en la regulación de la homeostasis glucostática y energética67. NPY ejerciendo un efecto inhibidor sobre el apetito y disminu-
La insulina posee un doble efecto sobre la ingesta y peso corpo- yendo la ingesta en humanos89. Este péptido afecta principal-
ral a nivel central, estimulando neuronas del ARC y VMH por la mente a neuronas anorexigénicas de melanocortina localizadas
entrada a través de la barrera hematoencefálica, disminuyendo en el ARC, sugiriendo que el PYY es un importante regulador a
el apetito y la ganancia de peso68. En cambio, la presencia corto plazo de la ingesta90.
periférica de insulina produce la disminución de los niveles de Polipéptido pancreático (PP). Esta hormona producida en
glucosa en sangre generando una señal orexigénica69. La sínte- las células de los islotes de Langerhans del páncreas disminuye
sis y secreción de insulina depende de los niveles de glucosa, el apetito91. El receptor específico para este péptido está pre-
aminoácidos y glucagón en sangre, de los sistemas simpático sente en la médula espinal y el núcleo arqueado del hipotálamo92.
(a) y parasimpático (neuronas colinérgicas) y estados de estrés30. Amilina. La amilina es un péptido de 37 aminoácidos que
Además, la insulina regula el metabolismo energético inhibiendo se co-secreta con la insulina en células beta del páncreas en
la gluconeogénesis y estimulando la lipogénesis y el gasto caló- respuesta a la ingesta de alimentos. La amilina posee un efecto
rico70. a corto plazo en la generación de señales de saciedad y un
Ghrelina. Esta hormona, péptido acilado de 28 aminoácidos posible papel en el control a largo plazo sobre la ingesta, el
sintetizado principalmente en el estómago, es un ligando peso corporal y la homeostasis energética93.
endógeno del receptor de liberación de la hormona de creci- Péptido relacionado con glucagón (GLP-1). El GLP-1 es
miento71. En humanos, los niveles de ghrelina están aumenta- un péptido de 21 aminoácidos producido en el estómago, intes-
dos en el ayuno y en la restricción energética, mientras que tino, páncreas e hipotálamo94 que tiene un efecto directo sobre
están disminuidos tras una sobrealimentación y en la obesidad, la síntesis de insulina95. Desde el estómago, la GLP-1 es
debido a una represión aguda de la expresión de ARNm de secretada a la sangre en respuesta a la ingesta de nutrientes,
ghrelina del tracto gastrointestinal72. Diversas evidencias seña- sugiriendo un efecto anorexigénico mediado por el SNC. Con-
lan que la ghrelina posee funciones, como hormona endocrina cretamente, este péptido afecta directamente a las áreas
sobre el tracto gastrointestinal y el cerebro, relacionadas con la hipotalámicas del ARC y el PVN a través del tallo cerebral, dis-
regulación de la ingesta y del balance energético en humanos73,74. minuyendo la ingesta96,97. Además, la GLP-1 disminuye el va-
La acción orexigénica de la ghrelina se produce por medio de ciado y la secreción gástrica98.
dos vías: del sistema circulatorio, produciendo un efecto directo Oxintomodulina. Este péptido de 37 aminoácidos, produ-
sobre neuronas orexigénicas que descansan en el ARC, y a tra- cido en el intestino y cerebro94, es liberado después del consu-
vés del nervio vago55. mo de comida produciendo un efecto inhibidor sobre la ingesta99.
Leptina. Esta hormona de 146 aminoácidos se sintetiza La oxintomodulina produce la señal paralelamente con la GLP-
mayoritariamente en el tejido adiposo y también en el estóma- 1100, aunque su efecto sobre el cerebro parece involucrar más la
go75,76 y circula en sangre en relación con la grasa corporal, vía de señalización a través de la BBB que por el nervio vago,
cuyo efecto principal es la inhibición del apetito y regulación del afectando a neuronas anorexigénicas del ARC47.
peso corporal a largo plazo77,78. La leptina cruza la barrera Bombesina. Este péptido de 14 aminoácidos sintetizado
hematoencefálica (BBB) hacia el hipotálamo estimulando en el tracto gastrointestinal y el SNC presenta acciones simila-
neuronas anorexigénicas y glucosensitivas, reduciendo la sen- res a la CCK, ya que inhibe el apetito estimulando la síntesis y
sación de apetito y la ingesta79 a través de acciones sobre el liberación de otros péptidos anorexigénicos como la CCK y la
ARC, PVN, DMH y VMH. También se ha demostrado que la gastrina101. Además existen estudios que sugieren que la
leptina está involucrada en la regulación del gasto energético y bombesina disminuye el apetito y el coeficiente respiratorio y
en procesos de lipolisis80,81. estimula la vía de HHA a través de neuronas de CRH102. Un
Galanina. Este péptido de 29 aminoácidos se sintetiza en homólogo es el péptido liberador de gastrina (GRP), que favore-
intestino delgado y está distribuido por todo el hipotálamo82. La ce la síntesis de gastrina disminuyendo la ingesta por procesos
galanina posee un efecto estimulador sobre apetito indepen- de saciedad103.
diente de señales producidas por el NPY, AGRP, MCH y leptina, Gastrina. Es una hormona peptídica producida por las cé-

32 REV MED UNIV NAVARRA/VOL 50, Nº 1, 2006, 27-37 30

 Participación del sistema nervioso y del tracto gastrointestinal en la homeostasis energética

lulas G del estómago. La gastrina estimula la motilidad del es- nervioso central a través del nervio vago105 e inhibiendo la ac-
tómago y la secreción de ácido gástrico actuando como hormo- ción de la CCK106 a través de receptores específicos CB1, pu-
na anorexigénica104. diendo desarrollar efectos directos sobre la lipogénesis107.
Péptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP). Esta Citoquinas. Entre las sustancias más relevantes en el con-
hormona se sintetiza en el intestino delgado y se libera por la trol de la homeostasis energética de esta familia se encuentran
ingesta de dietas ricas en grasas. Posee un efecto directo en la el factor de necrosis tumoral (TNF-a) y las interleuquinas 1 y 6,
secreción de insulina mediada por los niveles de glucosa y la que han sido implicadas en estados de anorexia y pérdida de
síntesis de ácidos grasos y su posterior incorporación a peso que acompañan a infecciones graves, neoplasia o proce-
triglicéridos. Aunque su efecto sobre el apetito y peso corporal sos inflamatorios108.
es dudosa, parece ser que esta hormona regula la incorporación Obestatina. Este péptido de origen gástrico, recientemen-
de grasas en el tejido adiposo13 incrementando el peso corpo- te descubierto, está codificado por el mismo gen que la ghrelina
ral. que actúa inhibiendo el apetito y la contracción del yeyuno y
Endocanabinoides. Estas sustancias actúan como disminuyendo el peso corporal109. El receptor específico para la
orexígenos interaccionando en el hipotálamo, produciendo un obestatina es el GPR39 y se expresa tanto en el sistema
fuerte efecto en situaciones de ayuno. La molécula más rele- gastrointestinal como el hipotálamo
vante de este grupo es la oleiletanolamida (OEA) que se sinteti- Todas estas hormonas, péptidos y neuropéptidos están
za en el intestino delgado y ejerce su función en el sistema reunidas en la tabla 1.

Tabla 1. Hormonas, péptidos y neuropéptidos que regulan la ingesta, peso corporal y gasto energético producidos por el sistema nervioso central,
sistema gastrointestinal y sistema inmunológico. * Depende de la administración.

Hormona/Péptido Ingesta Peso corporal Gasto energético Síntesis

AGRP Aumenta Aumenta Disminuye Cerebro

Amilina Disminuye Disminuye? Aumenta? Páncreas
Bombesina Disminuye - Aumenta Estómago, intestino y cerebro
CART Disminuye Disminuye Aumento? Cerebro
CCK Disminuye - - Intestino delgado
Citoquinas Disminuye Disminuye - Estómago e intestino
Corticosteroides Aumenta - - Intestino delgado
CRH Disminuye Disminuye Aumenta Cerebro
Endocanabinoides Aumenta - - Intestino delgado
Galanina Aumenta - - Intestino delgado
GALP Disminuye Disminuye Aumenta Cerebro
Gastrina Disminuye Estómago
Ghrelina Aumenta Aumenta - Estómago, Intestino y cerebro
GIP -? Aumenta Disminuye? Intestino
GLP-1 Disminuye Disminuye? - Estómago, intestino y cerebro
Glucagón Disminuye Disminuye - Páncreas
GRP Disminuye Estómago
Insulina* Disminuye Disminuye Aumenta Páncreas
Leptina Disminuye Disminuye Aumenta Tejido adiposo y estómago
MCH Aumenta - Disminuye Cerebro
Neurotensina Disminuye - - Cerebro y estómago
NPY Aumenta Aumenta Disminuye Cerebro
Obestatina Disminuye Disminuye - Estómago e intestino
Opioides Aumenta - - Cerebro
Orexinas Aumenta Aumenta - Cerebro
Oxintomodulina Disminuye - - Intestino y cerebro
Oxitocina Disminuye - - Cerebro
Péptido YY Disminuye - - Estómago
POMC Disminuye Disminuye Aumenta Cerebro
PP Disminuye - - Páncreas
TRH Disminuye - Aumenta Cerebro

31 REV MED UNIV NAVARRA/VOL 50, Nº 1, 2006, 27-37 33

Solomon A, Martínez JA

Figura 4. Esquema representativo de los péptidos y hormonas producidos en el sistema gastrointestinal y tejido adiposo.

34 REV MED UNIV NAVARRA/VOL 50, Nº 1, 2006, 27-37 32

 Participación del sistema nervioso y del tracto gastrointestinal en la homeostasis energética

Interacción entre el sistema nervioso central y el 3. Bays HE. Metabolic syndrome: what might be occurring? Manag
Care 2004;13:13-6.
gastrointestinal en la regulación del metabolismo 4. WHO (2005). Controlling the global obesity epidemia.
energético 5. Martinez JA, Moreno MJ, Marques-Lopes I, et al. [Causes of
obesity]. An Sist Sanit Navar 2002;25 Suppl 1:17-27.
Un hecho relevante en la regulación del metabolismo y 6. SEEDO. Consensus for the evaluation of overweight and obesity
balance energético es la existencia de una interacción and the establishment of criteria for therapeutic intervention. Med
multifactorial entre estímulos aferentes (nutricionales, nervio- Clin 2000;115:587-97.
sos, endocrinos y metabólicos), provenientes del sistema 7. Martinez JA, Moreno B, Martinez-Gonzalez MA. Prevalence of
obesity in Spain. Obes Rev 2004;5:171-2.
gastrointestinal, y órdenes eferentes, producidos por el sistema
8. Marceau P. Contribution of bariatric surgery to the comprehension
nervioso central en respuesta a las señales periféricas, que es- of morbid obesity. Obes Surg 2005;15:3-10.
tablecen un equilibrio entre el apetito y la saciedad12,17 y contri- 9. Solomon A, De Fanti BA, Martinez JA. Peripheral Ghrelin
buyen a ajustar el gasto energético. participates in glucostatic feeding mechanisms and in the
El tracto gastrointestinal y el sistema nervioso central cons- anorexigenic signalling mediated by CART and CRF neurons. Nutr
tituyen un complejo extrínseco bi-direccional comunicado me- Neurosci 2006 (en Prensa).
diante múltiples conexiones neuronales y endocrinas, tanto a 10. Moleres FJ, Velayos JL. Expression of PrP(C) in the rat brain and
nivel central como periférico14,110. Muchas de estas señales se characterization of a subset of cortical neurons. Brain Res
2005;1056:10-21.
producen a través del nervio vago, equipado con numerosos
11. Martinez JA. Nutrición, metabolismo y obesidad: Nuevas eviden-
sensores localizados en el sistema gastrointestinal111. La cias. 1996. Madrid.
estimulación de las neuronas correspondientes produce reflejos 12. Broberger C. Brain regulation of food intake and appetite: molecules
viscerales que a través del núcleo del tracto solitario (NTS) de la and networks. J Intern Med 2005;258:301-27.
médula espinal112, regulan tanto funciones gastrointestinales 13. Badman MK, Flier JS. The gut and energy balance: visceral allies
como la sensación de hambre y homeostasis energética. Ade- in the obesity wars. Science 2005;307:1909-14.
más, este núcleo también recibe información de circuitos para- 14. Solomon A, De Fanti BA, Martínez JA. Control del apetito y peso
lelos que provienen del sistema cardiovascular, pulmonar, res- corporal: la ghrelina y la señalización orexigénica. Nutrición Clí-
nica y Dietética Hospitalaria 2004;55:13-27.
piratorio y sensorial113. Desde el NTS, la información se disemina
15. Havel PJ, Larsen PJ, J.L. C (1998). Control of food intake.
a regiones del cerebro incluyendo el hipotálamo114 produciendo Neuroendocrinology in Physiology and Medicine. Totowa: 335-
un sistema complejo de señales promovidas por el apetito, la 51.
saciedad, la acomodación y secreción gástrica y motilidad62. El 16. Kishi T, Elmquist JK. Body weight is regulated by the brain: a link
hipotálamo también recoge señales diversas a través del siste- between feeding and emotion. Mol Psychiatry 2005;10:132-46.
ma circulatorio que atraviesan la barrera hematoencefálica. El 17. Tébar FJ, Garaulet M, García MD. [Regulación del apetito]. Re-
proceso de estos estímulos modula la expresión de neuropéptidos vista española de obesidad 2003;1:13-21.
orexigénicos y anorexigénicos que participan en la regulación 18. Yamamoto M, Otani M, Jia DM, et al. Differential mechanism and
site of action of CCK on the pancreatic secretion and growth in
de la ingesta y peso corporal.
rats. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2003;285:G681-7.
En resumen, las señales nutricionales, nerviosas, 19. Wilding JP. Neuropeptides and appetite control. Diabet Med
endocrinas y metabólicas producidas por los distintos órganos y 2002;19:619-27.
sistemas que regulan la homeostasis energética se liberan en 20. De Ambrogi M, Volpe S, Tamanini C. Ghrelin: central and peripheral
respuesta a la situación nutricional y metabólica en que se en- effects of a novel peptydil hormone. Med Sci Monit 2003;
cuentra el organismo. La integración de este conglomerado de 9:RA217-24.
estímulos contribuye al mantenimiento estable del peso y la 21. Leibowitz SF, Wortley KE. Hypothalamic control of energy balan-
composición corporal a través de la regulación del balance ener- ce: different peptides, different functions. Peptides 2004;25:473-
504.
gético (ingesta y gasto), en el que interactúa el tracto
22. Cone RD, Cowley MA, Butler AA, et al. The arcuate nucleus as a
gastrointestinal y el sistema nervioso central mediante señales conduit for diverse signals relevant to energy homeostasis. Int J
nerviosas específicas (Figura 4). Obes Relat Metab Disord 2001;25 Suppl 5:S63-7.
23. Elmquist JK. CNS regulation of energy balance and body weight:
insights from rodent models. Lab Anim Sci 1998;48:630-7.
Agradecimientos 24. Forbes S, Bui S, Robinson BR, et al. Integrated control of appetite
and fat metabolism by the leptin-proopiomelanocortin pathway.
Los autores desean agradecer al Prof. J.L. Velayos la cui- Proc Natl Acad Sci U S A 2001;98:4233-7.
dadosa lectura y comentarios a la versión original de este ma- 25. Meister B. Control of food intake via leptin receptors in the
nuscrito. Este trabajo forma parte de la Línea Especial de Nutri- hypothalamus. Vitam Horm 2000;59:265-304.
ción, obesidad y salud de la Universidad de Navarra. 26. Christophe J. Is there appetite after GLP-1 and PACAP? Ann N Y
Acad Sci 1998;865:323-35.
27. Peyron C, Tighe DK, van den Pol AN, et al. Neurons containing
Bibliografía hypocretin (orexin) project to multiple neuronal systems. J Neurosci
1998;18:9996-10015.
1. Marti A, Moreno-Aliaga MJ, Hebebrand J, et al. Genes, lifestyles 28. Qu D, Ludwig DS, Gammeltoft S, et al. A role for melanin-
and obesity. Int J Obes Relat Metab Disord 2004;28 Suppl 3: concentrating hormone in the central regulation of feeding
S29-36. behaviour. Nature 1996;380:243-7.
2. Friedman N, Fanning EL. Overweight and obesity: an overview of 29. Williams G, Harrold JA, Cutler DJ. The hypothalamus and the
prevalence, clinical impact, and economic impact. Dis Manag regulation of energy homeostasis: lifting the lid on a black box.
2004;7 Suppl 1:S1-6. Proc Nutr Soc 2000;59:385-96.

33 REV MED UNIV NAVARRA/VOL 50, Nº 1, 2006, 27-37 35

Solomon A, Martínez JA

30. Hillebrand JJ, de Wied D, Adan RA. Neuropeptides, food intake energy homeostasis. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab
and body weight regulation: a hypothalamic focus. Peptides 2002;16:623-37.
2002;23:2283-306. 53. Elefteriou F, Ahn JD, Takeda S, et al. Leptin regulation of bone
31. Woods SC. Gastrointestinal satiety signals I. An overview of resorption by the sympathetic nervous system and CART. Nature
gastrointestinal signals that influence food intake. Am J Physiol 2005;434:514-20.
Gastrointest Liver Physiol 2004;286:G7-13. 54. Jacobson L. Glucocorticoid replacement, but not corticotropin-
32. Appleyard SM, Bailey TW, Doyle MW, et al. Proopiomelanocortin releasing hormone deficiency, prevents adrenalectomy-induced
neurons in nucleus tractus solitarius are activated by visceral anorexia in mice. Endocrinology 1999;140:310-7.
afferents: regulation by cholecystokinin and opioids. J Neurosci 55. Asakawa A, Inui A, Kaga T, et al. Ghrelin is an appetite-stimulatory
2005;25:3578-85. signal from stomach with structural resemblance to motilin.
33. Harding R, Leek BF. Central projections of gastric afferent vagal Gastroenterology 2001;120:337-45.
inputs. J Physiol 1973;228:73-90. 56. Currie PJ, Coscina DV, Bishop C, et al. Hypothalamic
34. Salin-Pascual R, Gerashchenko D, Greco M, et al. Hypothalamic paraventricular nucleus injections of urocortin alter food intake
regulation of sleep. Neuropsychopharmacology 2001;25:S21-7. and respiratory quotient. Brain Res 2001;916:222-8.
35. Allen JM, Adrian TE, Polak JM, et al. Neuropeptide Y (NPY) in the 57. Ohtaki T, Kumano S, Ishibashi Y, et al. Isolation and cDNA cloning
adrenal gland. J Auton Nerv Syst 1983;9:559-63. of a novel galanin-like peptide (GALP) from porcine hypothalamus.
36. Stanley BG, Kyrkouli SE, Lampert S, et al. Neuropeptide Y J Biol Chem 1999;274:37041-5.
chronically injected into the hypothalamus: a powerful 58. Hansen KR, Krasnow SM, Nolan MA, et al. Activation of the
neurochemical inducer of hyperphagia and obesity. Peptides sympathetic nervous system by galanin-like peptide—a possible
1986;7:1189-92. link between leptin and metabolism. Endocrinology 2003;
37. Billington CJ, Briggs JE, Grace M, et al. Effects of intracere- 144:4709-17.
broventricular injection of neuropeptide Y on energy metabolism. 59. Lambert DG, Atcheson R, Hirst RA, et al. Effects of morphine and
Am J Physiol 1991;260:R321-7. its metabolites on opiate receptor binding, cAMP formation and
38. Ollmann MM, Wilson BD, Yang YK, et al. Antagonism of central [3H]noradrenaline release from SH-SY5Y cells. Biochem
melanocortin receptors in vitro and in vivo by agouti-related protein. Pharmacol 1993;46:1145-50.
Science 1997;278:135-8. 60. Hagan MM, Rushing PA, Benoit SC, et al. Opioid receptor
39. Nijenhuis WA, Oosterom J, Adan RA. AgRP(83-132) acts as an involvement in the effect of AgRP- (83-132) on food intake and
inverse agonist on the human-melanocortin-4 receptor. Mol food selection. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol
Endocrinol 2001;15:164-71. 2001;280:R814-21.
40. Fekete C, Wittmann G, Liposits Z, et al. Origin of cocaine- and 61. Muller MB, Landgraf R, Preil J, et al. Selective activation of the
amphetamine-regulated transcript (CART)-immunoreactive hypothalamic vasopressinergic system in mice deficient for the
innervation of the hypothalamic paraventricular nucleus. J Comp corticotropin-releasing hormone receptor 1 is dependent on
Neurol 2004;469:340-50. glucocorticoids. Endocrinology 2000;141:4262-9.
41. Sakurai T, Amemiya A, Ishii M, et al. Orexins and orexin receptors: 62. Konturek SJ, Konturek JW, Pawlik T, et al. Brain-gut axis and its
a family of hypothalamic neuropeptides and G protein-coupled role in the control of food intake. J Physiol Pharmacol 2004;
receptors that regulate feeding behavior. Cell 1998;92:1 page 55:137-54.
following 696. 63. Stanley S, Wynne K, McGowan B, et al. Hormonal regulation of
42. Milagro FI, Martinez JA. Effects of the oral administration of a food intake. Physiol Rev 2005;85:1131-58.
beta3-adrenergic agonist on lipid metabolism in alloxan-diabetic 64. Erlanson-Albertsson C. Appetite regulation and energy balance.
rats. J Pharm Pharmacol 2000;52:851-6. Acta Paediatr Suppl 2005;94:40-1.
43. Cai XJ, Widdowson PS, Harrold J, et al. Hypothalamic orexin 65. Oomura Y. Fibroblast growth factor (FGF) and cytokines as feeding
expression: modulation by blood glucose and feeding. Diabetes suppressants. Int J Obes 1990;14 Suppl 3:105-12; discussion
1999;48:2132-7. 112-3.
44. Kawano H, Honma S, Honma A, et al. Melanin-concentrating 66. Thorens B, Larsen PJ. Gut-derived signaling molecules and vagal
hormone neuron system: the Wide Web that controls the feeding. afferents in the control of glucose and energy homeostasis. Curr
Anat Sci Int 2002;77:149-60. Opin Clin Nutr Metab Care 2004;7:471-8.
45. Elias CF, Saper CB, Maratos-Flier E, et al. Chemically defined 67. Stockhorst U, de Fries D, Steingrueber HJ, et al. Insulin and the
projections linking the mediobasal hypothalamus and the lateral CNS: effects on food intake, memory, and endocrine parameters
hypothalamic area. J Comp Neurol 1998;402:442-59. and the role of intranasal insulin administration in humans. Physiol
46. Bittencourt JC, Presse F, Arias C, et al. The melanin-concentrating Behav 2004;83:47-54.
hormone system of the rat brain: an immuno- and hybridization 68. Plum L, Schubert M, Bruning JC. The role of insulin receptor
histochemical characterization. J Comp Neurol 1992;319:218- signaling in the brain. Trends Endocrinol Metab 2005;16:59-65.
45. 69. Fanelli CG, Porcellati F, Pampanelli S, et al. Insulin therapy and
47. Williams G, Cai XJ, Elliott JC, et al. Anabolic neuropeptides. Physiol hypoglycaemia: the size of the problem. Diabetes Metab Res Rev
Behav 2004;81:211-22. 2004;20 Suppl 2:S32-42.
48. Fan W, Dinulescu DM, Butler AA, et al. The central melanocortin 70. Pocai A, Lam TK, Gutierrez-Juarez R, et al. Hypothalamic K(ATP)
system can directly regulate serum insulin levels. Endocrinology channels control hepatic glucose production. Nature 2005;
2000;141:3072-9. 434:1026-31.
49. Gautvik KM, de Lecea L, Gautvik VT, et al. Overview of the most 71. Kojima M, Hosoda H, Date Y, et al. Ghrelin is a growth-hormone-
prevalent hypothalamus-specific mRNAs, as identified by releasing acylated peptide from stomach. Nature 1999;402:656-
directional tag PCR subtraction. Proc Natl Acad Sci U S A 60.
1996;93:8733-8. 72. Muccioli G, Tschop M, Papotti M, et al. Neuroendocrine and
50. Kuhar MJ, Yoho LL. CART peptide analysis by Western blotting. peripheral activities of ghrelin: implications in metabolism and
Synapse 1999;33:163-71. obesity. Eur J Pharmacol 2002;440:235-54.
51. Kuhar MJ, Dall Vechia SE. CART peptides: novel addiction- and 73. Tschop M, Smiley DL, Heiman ML. Ghrelin induces adiposity in
feeding-related neuropeptides. Trends Neurosci 1999;22:316-20. rodents. Nature 2000;407:908-13.
52. Sainsbury A, Cooney GJ, Herzog H. Hypothalamic regulation of 74. Wren AM, Small CJ, Abbott CR, et al. Ghrelin causes hyperphagia

36 REV MED UNIV NAVARRA/VOL 50, Nº 1, 2006, 27-37 34

 Participación del sistema nervioso y del tracto gastrointestinal en la homeostasis energética

and obesity in rats. Diabetes 2001;50:2540-7. 94. Holst JJ. Enteroglucagon. Annu Rev Physiol 1997;59:257-71.
75. Cancello R, Tounian A, Poitou C, et al. Adiposity signals, genetic 95. Kreymann B, Williams G, Ghatei MA, et al. Glucagon-like peptide-
and body weight regulation in humans. Diabetes Metab 1 7-36: a physiological incretin in man. Lancet 1987;2:1300-4.
2004;30:215-27. 96. Gutzwiller JP, Drewe J, Goke B, et al. Glucagon-like peptide-1
76. Guilmeau S, Buyse M, Bado A. Gastric leptin: a new manager of promotes satiety and reduces food intake in patients with diabe-
gastrointestinal function. Curr Opin Pharmacol 2004;4:561-6. tes mellitus type 2. Am J Physiol 1999;276:R1541-4.
77. Flier JS. Obesity wars: molecular progress confronts an expanding 97. Kaushik N, Pietraszewski M, Holst JJ, et al. Enteral feeding without
epidemic. Cell 2004;116:337-50. pancreatic stimulation. Pancreas 2005;31:353-9.
78. Friedman JM, Halaas JL. Leptin and the regulation of body weight 98. Flint A, Raben A, Ersboll AK, et al. The effect of physiological
in mammals. Nature 1998;395:763-70. levels of glucagon-like peptide-1 on appetite, gastric emptying,
79. Cowley MA, Smith RG, Diano S, et al. The distribution and energy and substrate metabolism in obesity. Int J Obes Relat Metab
mechanism of action of ghrelin in the CNS demonstrates a novel Disord 2001;25:781-92.
hypothalamic circuit regulating energy homeostasis. Neuron 99. Cohen MA, Ellis SM, Le Roux CW, et al. Oxyntomodulin suppresses
2003;37:649-61. appetite and reduces food intake in humans.J Clin Endocrinol
80. Fruhbeck G, Gomez-Ambrosi J, Salvador J. Leptin-induced lipolysis Metab 2003;88:4696-701.
opposes the tonic inhibition of endogenous adenosine in white 100. Dakin CL, Small CJ, Batterham RL, et al. Peripheral oxyntomodulin
adipocytes. Faseb J 2001;15:333-40. reduces food intake and body weight gain in rats. Endocrinology
81. Coppack SW, Patel JN, Lawrence VJ. Nutritional regulation of lipid 2004;145:2687-95.
metabolism in human adipose tissue. Exp Clin Endocrinol Diabe- 101. Lu QH, Swierczek JS, Zhu XG, et al. Central versus peripheral
tes 2001;109 Suppl 2:S202-14. effects of bombesin on the release of gastrointestinal hormones in
82. Gundlach AL, Burazin TC, Larm JA. Distribution, regulation and dogs. J Neurosci Res 1986;16:553-9.
role of hypothalamic galanin systems: renewed interest in a 102. Corwin RL, Corp ES, Gibbs J, et al. Decreased behavioral effects
pleiotropic peptide family. Clin Exp Pharmacol Physiol of daily intracerebroventricular bombesin. Peptides 1992;
2001;28:100-5. 13:1215-8.
83. Moran TH, Kornbluh R, Moore K, et al. Cholecystokinin inhibits 103. Lieverse RJ, Jansen JB, van de Zwan A, et al. Bombesin reduces
gastric emptying and contracts the pyloric sphincter in rats by food intake in lean man by a cholecystokinin-independent
interacting with low affinity CCK receptor sites. Regul Pept mechanism. J Clin Endocrinol Metab 1993;76:1495-8.
1994;52:165-72. 104. Yegen BC, Gurbuz V, Coskun T, et al. Inhibitory effects of gastrin
84. Zittel TT, Glatzle J, Kreis ME, et al. C-fos protein expression in the releasing peptide on gastric emptying in rats. Regul Pept
nucleus of the solitary tract correlates with cholecystokinin dose 1996;61:175-80.
injected and food intake in rats. Brain Res 1999;846:1-11. 105. Rodriguez de Fonseca F. [The endocannabinoid system and food
85. Ballinger AB, Clark ML. L-phenylalanine releases cholecystokinin intake control]. Rev Med Univ Nav 2004;48:18-23.
(CCK) and is associated with reduced food intake in humans: 106. Gaetani S, Cuomo V, Piomelli D. Anandamide hydrolysis: a new
evidence for a physiological role of CCK in control of eating. target for anti-anxiety drugs? Trends Mol Med 2003;9:474-8.
Metabolism 1994;43:735-8. 107. Jbilo O, Ravinet-Trillou C, Arnone M, et al. The CB1 receptor
86. Moran TH, Katz LF, Plata-Salaman CR, et al. Disordered food intake antagonist rimonabant reverses the diet-induced obesity phenotype
and obesity in rats lacking cholecystokinin A receptors. Am J Physiol through the regulation of lipolysis and energy balance. Faseb J
1998;274:R618-25. 2005;19:1567-9.
87. Wang L, Barachina MD, Martinez V, et al. Synergistic interaction 108. Plata-Salaman CR. Cytokines and Feeding. News Physiol Sci
between CCK and leptin to regulate food intake. Regul Pept 1998;13:298-304.
2000;92:79-85. 109. Zhang JV, Ren PG, Avsian-Kretchmer O, et al. Obestatin, a peptide
88. Adrian TE, Ferri GL, Bacarese-Hamilton AJ, et al. Human encoded by the ghrelin gene, opposes ghrelin’s effects on food
distribution and release of a putative new gut hormone, peptide intake. Science 2005;310:996-9.
YY. Gastroenterology 1985;89:1070-7. 110. Smith GP. Introduction to the reviews on peptides and the control
89. Batterham RL, Cowley MA, Small CJ, et al. Gut hormone PYY(3- of food intake and body weight. Neuropeptides 1999;33:323-8.
36) physiologically inhibits food intake. Nature 2002;418:650- 111. Bray GA. Afferent signals regulating food intake. Proc Nutr Soc
4. 2000;59:373-84.
90. Small CJ, Bloom SR. Gut hormones and the control of appetite. 112. Andrews PL, Sanger GJ. Abdominal vagal afferent neurones: an
Trends Endocrinol Metab 2004;15:259-63. important target for the treatment of gastrointestinal dysfunction.
91. Ueno N, Inui A, Iwamoto M, et al. Decreased food intake and Curr Opin Pharmacol 2002;2:650-6.
body weight in pancreatic polypeptide-overexpressing mice. 113. Loewy B, Marczynski GT, Dingwall A, et al. Regulatory interactions
Gastroenterology 1999;117:1427-32. between phospholipid synthesis and DNA replication in Caulobacter
92. Parker MS, Lundell I, Parker SL. Pancreatic polypeptide receptors: crescentus. J Bacteriol 1990;172:5523-30.
affinity, sodium sensitivity and stability of agonist binding. Peptides 114. Michl T, Jocic M, Heinemann A, et al. Vagal afferent signaling of a
2002;23:291-303. gastric mucosal acid insult to medullary, pontine, thalamic,
93. Rushing PA. Central amylin signaling and the regulation of energy hypothalamic and limbic, but not cortical, nuclei of the rat brain.
homeostasis. Curr Pharm Des 2003;9:819-25. Pain 2001;92:19-27.

35 REV MED UNIV NAVARRA/VOL 50, Nº 1, 2006, 27-37 37