Revisar Toxina letal del ántrax

Parálisis del sistema inmunológico por la toxina letal del ántrax:

las funciones de la inmunidad innata y adaptativa

Taro Fukao

Desde el uso deliberado del ántrax como arma biológica en de las áreas de investigación más vitales para establecer mejores
los EE. UU. En 2001, se ha prestado una enorme atención a la protocolos terapéuticos y preventivos contra el carbunco.
biología de Bacillus Anthracis, la bacteria causante del
ántrax. El ántrax sistémico mortal implica bacteriemia y La toxina letal del ántrax se dirige a los macrófagos
toxemia masivas con síntomas tempranos no descriptivos A pesar de que B. anthracis secuestra los macrófagos del huésped
hasta el inicio del shock y la muerte súbita. El brote de para invadir el cuerpo de manera efectiva, la toxina letal del ántrax
síntomas mortales después del período de incubación de ejerce una función contradictoria sobre los macrófagos y en realidad
B. anthracis sugiere un deterioro del sistema inmunológico del los mata al inducir la apoptosis (muerte celular programada).5

huésped contra este patógeno. Por tanto, es probable que Producción de la toxina citotóxica por B. anthracis Se cree que es una
B. anthracis poseerá ciertas estrategias para escapar del sistema de varias estrategias de evasión inmunológica que utilizan otras
inmunológico del huésped. Sin embargo, los mecanismos de tales
bacterias altamente virulentas.6

estrategias de evasión inmunológica aún no están completamente La toxina letal del ántrax es un complejo binario y consta de un
caracterizados. Dado el papel fundamental deB. anthracis toxinas en la factor letal y un antígeno protector.4 La función principal del antígeno
patogénesis del ántrax, se ha hecho un gran esfuerzo para comprender la protector es administrar factor letal en el citosol de las células
naturaleza patológica de las toxinas. Estudios recientes han demostrado las huésped. Después de la interacción con las células huésped, el
acciones pleiotrópicas de la toxina letal del ántrax sobre las células antígeno protector es activado por la proteasa celular furina, dando
inmunitarias innatas del huésped, y que varios efectos de la toxina letal del como resultado la liberación de un dominio amino-terminal de 20
ántrax pueden explicar directamente el mecanismo de intervención kDa. El polipéptido de 63 kDa restante forma una estructura
inmunitaria porB. anthracis. heptamérica que constituye un canal en la membrana de la célula
huésped a través del cual el factor letal se transloca al citosol para
Lancet Infect Dis 2004; 4: 166–70 ejercer su actividad enzimática.7,8 El factor letal del ántrax es una
metaloproteinasa que demuestra una especificidad única por las
Bacillus Anthracis, el organismo causante del ántrax, se ha proteínas quinasas quinasas activadas por mitógenos (MKK),
postulado como un agente potencial de guerra biológica y escindiendo entre su extensión amino-terminal y el dominio catalítico.
bioterrorismo debido a sus propiedades físicas y factores de 9,10 Estas enzimas son activadores directos de las proteína quinasas
virulencia.1-3 La infección por ántrax se inicia por inhalación, activadas por mitógenos (MAPK) en una cascada de transducción de
ingestión o contacto cutáneo con las endosporas de señales intracelulares también conocida como vía MAPK. Las MAPK
B. anthracis, y se vuelve fatal si la infección se propaga se dividen en subgrupos de quinasa regulada extracelularmente
sistémicamente.1-3 Las endosporas se encuentran primero con las (ERK), p38 y proteína quinasa amino terminal c-Jun (JNK) que han
células inmunitarias innatas del huésped y luego son fagocitadas por estado implicados en múltiples eventos celulares como proliferación,
macrófagos locales y llevadas a los ganglios linfáticos regionales. Sin supervivencia, diferenciación e inflamación (figura 1)11
embargo, las esporas sobreviven y germinan dentro de los
fagosomas y se convierten en bacterias vegetativas (de crecimiento Debido a que el dominio amino-terminal de las MKK es esencial
rápido) que posteriormente se liberan de las células y se diseminan al para la interacción entre las MKK y las MAPK, la escisión de este
sistema linfático y luego al torrente sanguíneo.4 Se espera que las dominio altera la activación de las MAPK.9
manifestaciones clínicas de la enfermedad avanzada, incluidos el Tras la interacción celular con B. anthracis, Los receptores tipo
shock y la muerte súbita, sean el resultado de la acción de los Toll (TLR) en los macrófagos probablemente estén activados, aunque
complejos de exotoxina, la toxina letal del ántrax y la toxina del aún no se han identificado los miembros exactos de los TLR que
edema, producida por los bacilos del ántrax.4 reconocen a este patógeno.12 Los TLR median una variedad de
Se deben tomar acciones clínicas durante el período de incubación, cascadas de señalización que son cruciales para la inducción de
ya que la enfermedad es difícil de controlar después de la aparición genes de defensa del huésped, incluidas citocinas inflamatorias,
de síntomas graves.1-3 MHC, moléculas coestimuladoras y efectores múltiples.
Desde el punto de vista de la fisiopatología, B. anthracis Se espera
TF es científico visitante en el Centre d'Immunologie Marseille
que utilice algunas estrategias para evitar ser detectado por el sistema
Luminy, INSERM-CNRS-Univ Med, Marsella, Francia.
inmunológico del huésped durante la fase inicial de la infección. Es
Correspondencia: Dr. Taro Fukao, Centre d'Immunologie Marseille
probable que esto se deba a la extensa diseminación bacteriana sin una
Luminy, INSERM-CNRS-Univ Med, Campus de Luminy Caso 906,
respuesta inmune evidente.4 Dilucidar los mecanismos de evasión 13288, Marsella Cedex 09, Francia. Tel +33 491 269 318; fax +33 491 269
inmunológica utilizados por B. anthracis es uno 430; correo electrónico tarofukao@2002.jukuin.keio.ac.jp

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moléculas (p. ej., óxido nítrico sintasa

inducible y péptidos antimicrobianos).13
Las cascadas de señalización mejor
Activación B antracis
caracterizadas inducidas por TLR son las vías TLR
NF B y MAPK.11,14,15 A pesar de la diversidad de
señales memberactivadas de TLR
individuales, casi todos los TLR activan estas
dos vías de señalización, lo que indica las
funciones esenciales de las dos vías en la Señalización proximal TLR *
activación de las células inmunitarias innatas.
11,14,15 La toxina letal inhibe fuertemente la ?
activación de las principales MAPK en TRAF6

macrófagos. No obstante, la señalización de

p38 MAPK es una vía particularmente ¿Específico de macrófagos? IKK MAP3K
importante involucrada en macrófagos Señal de muerte
apoptosis.5 El
farmacológico MKK LT
bloqueo de la p38 Vía MAPK
Inactivación por LT
causado apoptosis de activado
macrófagos, mientras que ni ERK ni Expresión de genes apoptóticos NF- B p38 ERK JNK
JNK supresiones indujeron tales
muerte apoptótica.6 Por otro lado, la inducción
de apoptosis al bloquear p38 MAPK en
Expresión de genes antiapoptóticos Expresión de genes inflamatorios
macrófagos activados por TLR implica la
Maduración de DC
presencia de señales de muerte desencadenadas
por TLR porque la toxina letal del ántrax no tiene
efectos apoptóticos en macrófagos en reposo Figura 1. Señalización del receptor tipo Toll (TLR) y acción de la toxina letal (LT) del ántrax sobre las células inmunes
(figura 1).5 Tales señales innatas. Tras la interacción con microorganismos, las señales mediadas por TLR se transmiten en células inmunes
innatas como macrófagos y células dendríticas. Las MAPK y la NF B son dos vías inflamatorias importantes. La toxina
no tengo todavia se ha caracterizado en
letal del ántrax se dirige a las vías de MAPK e inhibe la activación de MKK al escindir el sitio crítico requerido para la
Mediada por TLR transducción de señales, señalización de las moléculas aguas abajo (ERK, JNK y p38 map quinasa). Esta inactivación de la vía MAPK da como
y requieren que se identifiquen más estudios. resultado la apoptosis en los macrófagos activados y la parálisis funcional de las células dendríticas. Los TLR pueden
Además de la vía p38, la señalización de NF B desencadenar señales de muerte que son antagonizadas por señales inactivadas por la toxina letal del ántrax en las
respuestas inmunitarias normales. Las vías activas están indicadas en rojo y las inactivadas por la toxina letal del
también es antiapoptótica en macrófagos
ántrax están representadas en azul. Las vías hipotéticas se indican con signos de interrogación. * Las señales
activados por TLR.5 Por tanto, es concebible que
proximales de TLR son complejas y están bien descritas en otros lugares. TRAF6 = factor 6 asociado al receptor del
las cascadas de NF B y p38 induzcan factor de necrosis tumoral, MAP3K = proteína 3 quinasa quinasa quinasa quinasa activada por mitógenos, quinasa IKK
cooperativamente la expresión génica IB.
antiapoptótica en TLR-
macrófagos activados. Estos derivados de genes antiapoptóticos activado por lipopolisacárido in vitro. Además, la exposición a la toxina
podrían antagonizar las moléculas apoptóticas inducidas por señales letal del ántrax dio como resultado una maduración anormal de las células
de muerte desencadenadas por TLR en macrófagos (figura 1). dendríticas, caracterizada por la regulación positiva defectuosa de las
moléculas coestimuladoras (p. Ej., CD40, CD80 y CD86), que son
La toxina letal del ántrax se dirige a las células dendríticas indispensables para la activación óptima de las células T vírgenes, y
Las células dendríticas, otro brazo de la inmunidad innata, a menudo aumentando así la inmunidad adaptativa específica de antígeno. De
se denominan centinelas inmunológicos que unen las respuestas acuerdo con estas observaciones, la exposición a la toxina letal del ántrax
inmunes innatas y adaptativas. Las células dendríticas se encuentran anuló la capacidad de las células dendríticas de cebar las células T
dispersas por todo el cuerpo y residen en un estado inmaduro capaz vírgenes. La expansión in vivo de células T auxiliares CD4 + específicas de
de decodificar e integrar información antigénica de microbios antígeno después de la inmunización de ratones con células dendríticas
potencialmente peligrosos. Las células dendríticas inmaduras que cargadas con antígeno se vio gravemente afectada por el tratamiento con
portan esta información luego migran a los órganos linfoides toxina letal del ántrax en células dendríticas ex vivo. Esta observación
secundarios, experimentando un proceso de maduración, donde también se asocia con una memoria inmunológica a corto plazo
muestran la información a las células T ingenuas, activando así la defectuosa contra el antígeno, sugiriendo una parálisis de la inmunidad
respuesta inmune adaptativa.dieciséis Además, las células dendríticas adaptativa causada por la exposición de la toxina letal del ántrax a las
también pueden sintonizar la respuesta inmune modulando el tipo de células dendríticas. Curiosamente, las primeras firmas de la activación de
respuesta durante la presentación del antígeno.17 Dado su papel único las células T (el aumento del tamaño de las células y la alteración en el
y crítico en la regulación inmunológica, se planteó la hipótesis de que patrón de expresión de los marcadores de la superficie celular de las
las funciones de las células dendríticas podrían ser manipuladas por células T CD4 + específicas de antígeno) se observan fácilmente, sin
B. anthracis durante el ántrax. En este contexto, se ha examinado la embargo, en ratones inmunizados con las células dendríticas tratadas con
acción de la toxina letal sobre las células dendríticas.18 Se descubrió ántrax letal. toxina.18 Esta observación sugiere que dichas células T se
que la toxina letal del ántrax altera la producción de citocinas activan una vez, pero no se desarrollan en fenotipos de memoria y / o
proinflamatorias de las células dendríticas efectores, y

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Moléculas antibacterianas
X

Efectos bactericidas
Activación
Crecimiento rápido
X
libre de
Macrófagos Apoptosis Matanza directa ataque inmunológico

X
LT

Células T no tratadas CD4 +

B. anthracis
B. anthracis LT
X
Inmunidad específica de antígeno
X
Maduración
Producción de anticuerpos
Células dendríticas Activación de células T citotóxicas, etc.
Maduración anormal
(regulación positiva defectuosa
de moléculas coestimuladoras)

Específico de antígeno X
células T auxiliares

Figura 2. Modelo actual de la estrategia de evasión inmunológica utilizada por B. anthracis. La toxina letal del ántrax induce la apoptosis de los macrófagos activados y la
maduración anormal de las células dendríticas. Tales efectos de la toxina letal del ántrax sobre las células inmunes innatas dan como resultado la interrupción de numerosas vías
efectoras contraB. anthracis que podría mejorar el crecimiento de las bacterias. Las vías bloqueadas por los efectos de la toxina letal del ántrax se indican con cruces rojas. Ver
explicación detallada en el texto principal.

posiblemente caiga en estados anérgicos.18,19 Sorprendentemente, la Interpretación actual y piezas faltantes

exposición a la toxina letal del ántrax anula la expresión de moléculas Por lo tanto, la toxina letal del ántrax ataca a dos tipos críticos de células
coestimuladoras pero no la regulación positiva del MHC de clase II durante inmunitarias innatas, los macrófagos y las células dendríticas. La inducción
la maduración de las células dendríticas.18 Dado que el cebado de las de la apoptosis en macrófagos por la toxina letal del ántrax podría facilitar
células T vírgenes está controlado por el equilibrio de la señalización a B. anthracis escapar del ataque directo de este efector inmune innato.
través del receptor de células T y muchas otras moléculas de la superficie Además, la destrucción selectiva de macrófagos activados previene la
celular en las células T, esta maduración anormal de las células dendríticas producción de mediadores de inmuneactivación que alertan al resto del
puede explicar la activación incompleta (similar a la anergia) de sistema inmunológico de la presencia del patógeno. Esto puede explicar
Células T.19 La toxina letal del ántrax, por tanto, altera potencialmente la función de las cómo la infección por ántrax puede continuar sin ser detectada hasta la
células dendríticas para desarmar la respuesta inmunitaria adaptativa. etapa tardía. Al mismo tiempo, la toxina letal del ántrax provoca una
La maduración de las células dendríticas es inducida por la señalización de maduración anormal de las células dendríticas, lo que rompe la
TLR desencadenada por una variedad de patrones moleculares asociados a continuidad de la respuesta inmune innata a la adaptativa. Los fenotipos
patógenos.20 Las acciones de la toxina letal del ántrax sobre las células dendríticas de tipo anérgico inducidos por las células dendríticas expuestas a la toxina
dependientes de la maduración no solo están restringidas en la maduración letal del ántrax en las células T CD4 + pueden evitar la programación deB.
mediada por lipopolisacáridos, sino que también se observan en la maduración anthracis
dependiente del peptidoglicano (otro patrón molecular asociado a patógenos inmunidad adaptativa que incluye la producción del anticuerpo
agonistas de TLR), lo que indica acciones generales de la toxina letal del ántrax contra el patógeno y la provocación de la inmunidad celular, lo que
en varios dendríticos mediados por TLR. -madurez celular.18 Las principales vías ayuda al crecimiento continuo de la bacteria (figura 2).
de señalización inducibles en macrófagos por TLR también se provocan en Una mejor comprensión de la patogénesis del ántrax ahora se ha
células dendríticas durante la maduración dependiente de TLR.20 Las activaciones vuelto imperativa con la creciente amenaza del bioterrorismo.1-3 Por lo
de p38 y ERK en células dendríticas activadas por lipopolisacáridos se vieron tanto, los médicos pueden tener en cuenta la fisiopatología al
gravemente afectadas por la exposición a la toxina letal del ántrax, como se abordar los posibles casos de ántrax. Dado que la propagación
observó en los macrófagos. Además, los inhibidores específicos de las vías ERK y sistémica de la toxina letal del ántrax probablemente causa defectos
p38 inhibieron fuertemente la producción de citocinas dependiente de la en grandes poblaciones de células inmunitarias innatas en el cuerpo,
maduración por parte de las células dendríticas.18 el deterioro de una respuesta inmune adaptativa mediado por la
toxina letal del ántrax podría persistir durante algún tiempo incluso
En conjunto, algunos defectos causados por la toxina letal del ántrax después del control exitoso del ántrax. En este período
se deben a la interrupción de las vías de MAPK, como ERK y p38, inmunosupresor transitorio, los pacientes también deben protegerse
aunque se deben examinar mecanismos más detallados, de las infecciones oportunistas, como la infección por el virus del
especialmente con relevancia para los fenotipos de maduración sarampión, que también causa una inmunosupresión transitoria al

únicos liderados por la toxina letal del ántrax (figura 1). . paralizar las células dendríticas.21

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En términos de terapia, los macrófagos y las células dendríticas

ahora podrían ser los objetivos terapéuticos ideales, especialmente Estrategia de búsqueda y criterios de selección
en la fase temprana de la infección por ántrax. Comprender los Los datos para esta revisión se identificaron mediante búsquedas en
mecanismos moleculares de la señalización de TLR relevantes para la PubMed, Current Contents y referencias de artículos relevantes de los
apoptosis mediada por la toxina letal del ántrax en macrófagos y / o últimos 2 años con referencias de apoyo de años anteriores. La mayoría
la parálisis de las células dendríticas sería útil para este propósito. Por de los artículos se identificaron mediante búsquedas en los extensos
archivos del autor. Los términos de búsqueda utilizados fueron
ejemplo, el bloqueo de la señalización de muerte inducida por TLR
"ántrax", "toxina letal del ántrax", "toxina del edema del ántrax",
protegería a los macrófagos de la apoptosis y podría resultar en una
"células dendríticas del ántrax", "macrófagos del ántrax", "receptores
mayor supresión deB. anthracis crecimiento. Desde una perspectiva
tipo Toll", "inmunidad innata", "proteína quinasas activadas por
diferente, las acciones únicas de la toxina letal del ántrax sobre las
mitógenos" y "Apoptosis". Se revisaron artículos publicados en inglés.
células dendríticas también pueden tener otras funciones clínicas.
Una posible aplicación es usar la toxina letal del ántrax como agente
para la modificación artificial de células dendríticas en
inmunoterapias basadas en células dendríticas que tienen como fase de ántrax sistémico.27 Por el contrario, otros estudios en ratones
objetivo controlar las células T específicas de antígeno in vivo.22,23 Este han demostrado que la toxina letal del ántrax reduce la producción
tipo de enfoque podría ser útil en tratamientos contra enfermedades de citocinas por los macrófagos y que es poco probable que la
autoinmunes asociadas con una expansión indeseable de células T muerte sea atribuible a la producción de citocinas y / o acciones
autorreactivas.24 inflamatorias.28-30

A pesar de la rápida expansión del conocimiento, aún quedan Cómo B. anthracis se enfrenta a las células inmunes innatas
por resolver una serie de cuestiones. Dado que la mayoría de los de una manera tan diversa y contradictoria que en gran medida
estudios se realizan en condiciones experimentales limitadas y / o se desconoce por el momento. Por tanto, la importancia relativa
idealizadas que no pueden reproducir completamente el ántrax real, y los efectos recíprocos de cada factor derivado del patógeno
debemos examinar cuidadosamente hasta qué punto nuestro deberían determinarse en el futuro.
conocimiento actual es traducible a la infección real deB. anthracis. La Como la intervención terapéutica durante la fase inmune innata
acción de la toxina letal del ántrax sobre las células dendríticas se puede ser fundamental para el manejo del ántrax, los esfuerzos para
informó solo en un modelo que carece de factores críticos, como otro revelar la naturaleza de los eventos inmunes innatos durante
B. anthracis toxina, toxina del edema y los componentes B. anthracis debe perseguirse la infección. Nuestro conocimiento
bacterianos que están presentes en el ántrax real. La toxina del actual y futuras investigaciones allanarán el camino para
edema tiene actividad de adenilato ciclasa que causa la establecer mejores estrategias terapéuticas y preventivas contra
producción de un aumento no fisiológico de AMPc que puede el ántrax.
afectar las funciones celulares en las células diana. Es más, B. 25

anthracis lleva la cápsula de poliglutamilo que evita la captura de Conclusión

los bacilos vegetativos. Estos factores pueden afectar la acción
4 Se han dilucidado los principales efectos de la toxina letal del ántrax sobre
de la toxina letal del ántrax y el curso de la infección. Por lo las células inmunitarias innatas, especialmente en la fase inicial de
tanto, la parálisis funcional de las células dendríticas por la B. anthracis infección. Aunque la evidencia acumulada sugiere
acción de la toxina letal del ántrax debe confirmarse con más un papel inmunosupresor crítico de la toxina letal del ántrax en
cuidado en mejores modelos que reproduzcan la infección real. el ántrax, se requieren más investigaciones para comprender el
También podrían plantearse algunas críticas sobre la acción complejo mecanismo de la intervención inmune por
apoptótica de la toxina letal del ántrax en los macrófagos. No existe B. anthracis que resultan de una acción cooperativa de las
evidencia directa que demuestre el papel de la apoptosis de los toxinas del ántrax y muchos otros factores, como los
macrófagos en el curso de la enfermedad. Un estudio reciente componentes del cuerpo bacteriano. Para ello, deberían
informó que la toxina letal del ántrax también puede inducir la desarrollarse mejores enfoques experimentales que puedan
apoptosis de las células endoteliales, lo que sugiere que los reproducir la situación más exacta de la infección.
macrófagos no son el único tipo de célula que sufre apoptosis por la Expresiones de gratitud
toxina letal del ántrax.26 Además, otras acciones, en lugar de una Me gustaría agradecer a S Fukao y A Ohshima por la lectura crítica del
apoptótica, de la toxina letal del ántrax en los macrófagos no están manuscrito. Este trabajo cuenta con el apoyo de la Fundación Sumitomo,
la Organización Europea de Biología Molecular y el Instituto Nacional
completamente caracterizadas y siguen siendo controvertidas. Se ha Francés de Salud e Investigación Médica, y la Fundación Internacional de
demostrado que la toxina letal del ántrax estimula a los macrófagos a Investigación Hasumi.
liberar el factor de necrosis tumoral y la interleucina 1, que podría ser Conflictos de interés
en parte responsable de la muerte súbita en los últimos años. No tengo ningún conflicto de intereses.

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en mih e .c pagtmiormetromisión de The Lancet. 169
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secuencia consenso que se requiere para la actividad 19 Walker LS, Abbas AK. El enemigo interior: mantener 26 Kirby JE. La toxina letal del ántrax induce a los humanos
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Cuadro clinico
Formación de neumatocele durante Pneumocystis carinii
neumonía en un hombre con infección por VIH-1

Emanuela Lattuada, Giovanni Puppini, Federica Faggian, Massimiliano Lanzafame y Ercole Concia

Un hombre de 32 años ingresó en agosto de 2002 con

neumonía bilateral que no respondía a la terapia con
antibióticos de amplio espectro. El lavado broncoalveolar
produjoPneumocystis carinii. El paciente se sometió a un
cribado serológico de VIH con resultado positivo.
A pesar del tratamiento intravenoso con cotrimoxazol y
metilprednisolona, el paciente desarrolló insuficiencia respiratoria
aguda con empeoramiento de las lesiones pulmonares y desarrollo
de neumatocele de 3 cm de diámetro en el lóbulo pulmonar superior
izquierdo. Fue trasladado a la unidad de cuidados intensivos y se
sometió a terapia respiratoria con presión positiva con una rápida
mejoría clínica. La terapia antirretroviral de gran actividad se inició en
septiembre de 2002 y, después de 28 días de terapia con
cotrimoxazol a dosis completa, el paciente fue dado de alta con una
dosis profiláctica. En el seguimiento, la radiografía de tórax mostró
un agrandamiento de la formación de neumatocele en el lóbulo
superior izquierdo del pulmón de más de 10 cm de diámetro (figura).

En octubre de 2002 el paciente (que había dejado de

cotrimoxazol debido a una erupción cutánea) volvió a presentar
fiebre (38 · 6 ° C). La radiografía de tórax mostró un nivel Aunque el neumotórax causado por la rotura de pequeños
hidroaéreo en el interior del neumatocele compatible con pneumatocoeli en la región apical del pulmón es una complicación
sobreinfección bacteriana y, tras 2 semanas de tratamiento con frecuente después del tratamiento con pentamidina de P carinii
antibióticos de amplio espectro, el paciente fue sometido a neumonía, las formaciones grandes de neumatocele con un diámetro
resección de la porción del pulmón superior izquierdo que superior a 10 cm, como la que observamos, son raras en los
contenía neumatocele con posterior recuperación completa y sin pacientes infectados por el VIH-1 y deben requerir la extirpación
ningún signo de recaída hasta ahora. quirúrgica.

EL, FF, ML y EC están en la Unidad de Enfermedades Infecciosas y el médico de cabecera está en el Departamento de Rayos X, Hospital Civile Maggiore, Verona, Italia.

Correspondencia: Dr. Federica Faggian, Via Sirtori 10, 37126 Verona, Italia. Tel +39 340 2478768; correo electrónico ffaggian@hotmail.com

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