FISIOPATOLOGÍA DE LA ARTRITIS REUMATOIDEA

- Definición → corresponde a una enfermedad inflamatoria crónica que es sistémica y afecta

principalmente a las articulaciones y tejidos sinoviales adyacentes y puede ser extra.
- Enfermedad reumática inflamatoria crónica más frecuente
- Se clasifica dentro de las enfermedades auto inmunes no específicas de órgano
- Se caracteriza por → poliartritis (afectación de 5 o más articulaciones), cuando empieza la
enfermedad puede ser monoartritis u oligoartritis
- Simétrica → afectación bilateral de la articulación que esté alterada, siempre están alteradas
las articulaciones periféricas
- Tiene múltiples manifestaciones

Pérdida de peso, fatiga, fiebre de origen

desconocido

Etiología desconocida → Origen

multifactorial (genético y ambiental) que
intervienen en una respuesta inmunitaria
alterada
- Pérdida de la auto tolerancia que genera
una inflamación crónica que lleva a una
proliferación sinovial donde hay sinoviositos
A (macrófagos) y B (fibroblastos), proliferan
las células y la respuesta inflamatoria
termina con la destrucción y pérdida de la
articulación o deformidad

- Anticuerpos antipeptidocitrulinados → nuevo criterio

de diagnóstico

- Criterios 2010
 - Seguimiento de la evolución de la enfermedad

- Epidemiología:
- Prevalencia 0,5 a 1%
- Prevalencia en tribus US 7% y áfrica 0.1-0.4%
- Se deben tener en cuenta el país y los grupos de población
- 2-3: 1 M:H, (Latinoamérica y áfrica predominio mayor en mujeres 6 a 8:1)
- Se da entre los 25 y 55 años
- Posible asociación de estrógenos que intensifican la respuesta inflamatoria y
estimulan al TNF alfa clave en la respuesta inflamatoria

- Etiología:
- Trasfondo genético → se presenta en primer grado de consanguinidad, genes
HLA (brazo corto del cromosoma 6p21.3), el más implicado es el HLA-DRB1
con un epítopo compartido que es el que desencadena la respuesta
autoinmunitaria.
- Algunos alelos de genes HLA-DRB1 pueden cambiar su incidencia
respecto a las poblaciones mundiales
- Cerca del 50% están relacionados con la alteración de estos genes
del complejo mayor de histocompatibilidad y el otro 50% con estos:
- Gen PTPN22 → situado en el brazo corto del cromosoma 1 que
codifica para tirosina fosfatasa implicada en la regulación de
linfocitos B y T (si este gen se altera se produce autotolerancia
anormal)
- Gen PAD14 → codifica a la enzima peptidil arginina deiminasa
que convierte la arginina a la citrulina ubicado en el brazo
corto del cromosoma 1
- Polimorfismos del gen TRAF1-C5 → codifica para proteínas
TRAF, implicadas en el proceso de proliferación de células inmunes,
apoptosis y diferenciación celular, ubicado en el cromosoma 2 brazo
largo
- STAT 4
- Desencadenantes, antígenos
- Llevan a una desregulación y a una respuesta autoinmunitaria activa,
generando la proliferación celular y destrucción articular.
- Factores ambientales
 - Tabaquismo → Confiere el mayor riesgo de 1.5 a 3.5 veces en individuos
con predisposición genética y el riesgo persiste 15 años después de
interrumpir el tabaco, produce citrulinizacion de proteínas, anticuerpos
anticitrulina, más riesgo si es mujer
- Virus Epstein Barr → Los títulos de IgG contra Epstein Barr se
encuentran elevados en pacientes con AR en el líquido sinovial, saliva y
sangre.
- Periodontitis por Porphyromonas gingivalis → Periodontitis,
bacteria que porta la enzima peptidil arginina deiminasa que citrulina
residuos de arginina y se da el antígeno contra la respuesta
inmunitaria, la respuesta inmunitaria se da ante la exposición de
anticuerpos citrulinados

Patogenia:
- Individuos con genes de predisposición lo que genera que la auto tolerancia falle y la
respuesta inmunitaria sea anormal, puede que nunca desarrollen la enfermedad.
- Factores ambientales (infección, tabaquismo) que promueven la citrulinación
- Respuesta celular y humoral → activación de linfocitos TCD4 específicamente TH1 y TH17
y activación de células B que se transforman en plasmocitos
- Factor reumatoide → Autoanticuerpos contra IgG propia y anticuerpos anti péptido
citrulinado
- La respuesta inflamatoria estimula osteoclastos, inhibe osteoblastos llevando a la
destrucción del hueso, superficie sinovial y tejidos adyacentes.
- Fase preclínica → Péptidos citrulinados se van formando por varios años, se encuentran
factores genéticos, citrulinación por factores ambientales y ruptura de la
tolerancia inmunitaria
- Transgresión o pérdida de la auto tolerancia
- Se da en individuos con disposición genética
- Citrulinación o deiminacion → proceso bioquímico donde la enzima peptidil
arginina deiminasa cambia el aminoácido arginina por la citrulina, se da después de la
síntesis de proteínas→ modificaciones postraduccionales
- Proteínas que se citrulina → vimentina, alfa enolasa, fibrinógeno,
fibronectina, filagrina, colágeno, queratina
- Respuesta tipo 2 → genera inmunocomplejo, generando activación del
complemento y la lesión es la respuesta inflamatoria
- Resultado de una modificación postraduccional

- Fase clínica inflamatoria → Sintomática actividad innata y adaptativa, activación de

células estromales, mesenquimatosa y citocinas, señalización intracelular,
 - Sinovitis de las articulaciones periféricas simétrica y manifestaciones
sistémicas
- Activación de linfocitos B y T por las células dendríticas que presentan al
linfocito T virgen péptidos citrulinados activando a los TCD4
- El receptor del linfocito T reacciona con el complejo de histocompatibilidad
clase 2 que presenta el antígeno, hay una coadyuvancia del complejo CD80-
CD28
- El TCD4 se diferencia en
- TH1→ sintetizan TNF alfa, linfotoxina beta, interferon gamma
- TH17→ IL 17, TNF, IL 6, factor estimulante de colonia de granulocitos y
macrófagos
- Los linfocitos activan a los B los cuales se diferencian en cel productoras de
anticuerpos (plasmocitos) y se empiezan a dar los complejos antígeno
anticuerpo generando la amplificación de la respuesta inflamatoria
- Los linfocitos T efectores estimulan a nivel sinovial los sinoviocitos A y B
- Macrófagos o sinoviocitos A→ generan respuestas inflamatorias
IL1,6,18,23, FNT alfa
- Sinoviocitos B o fibroblastos → factor de crecimiento fibroblasto y
factor de crecimiento transformante beta, TNF
- Secretan metaloproteinasas de la matriz extracelular (MMP)
degradan y destruyen la matriz y el cartílago articular
- Linfocitos T reguladores→ está disminuida lo que ayuda a la respuesta
inflamatoria crónica

- Fase de destrucción articular→ Erosiones óseas, condrolisis y casos destructivos

severos del cartílago y hueso debido a la señalización.
- Las citocinas inflamatorias y los estrógenos estimulan la síntesis del TNF alfa
- El TNF regula el equilibrio entre la osteogénesis y osteolisis
- Cuando se sintetiza hueso el factor WNT estimula los pre OB estimula la
osteoblastogénesis para la formación ósea
- TNF alfa→ incrementa la producción del factor DKK1 el cual inhibe la expresión
de los receptores para WNT y los internalizan
- Contribuye a la disminución de los osteoblastos y disminución de la
formación ósea reduciendo la masa
- Los pacientes generan osteopenias severas
- Estimula los osteoclastos → pre osteoclastos a través de los receptores
RANK el cual es estimulado por RANKL, el TNF estimula las células que
producen RANKL aumentando su síntesis, por lo cual genera la proliferación
y maduración de los osteoclastos
- RANKL es producido por fibroblastos, células estromales,
linfocitos T
- Osteoprotegerina→ proteína soluble que actúa como receptor
señuelo de RANKL, es un mecanismo regulador para inhibir la
destrucción ósea y el TNF-alfa disminuye la osteoprotegerina,
disminuyendo la formación ósea y aumentando la reabsorción
ósea
- Los osteoclastos producen catepsina K, proteas que lleva a la
destrucción del tejido óseo
Histopatología:
- Alteración del hueso, cartílago
y tejido blando sinovial
- Superficie epitelial sinovial
delgada con hiperplasia de
sinoviocitos A y B además
- Adyacente en el estoma
proliferan los linfocitos
- Plasmocitos con infiltrado de linfocitos
- Desarrollo de pannus o paño sinovial → Masa de componentes sinoviales, células
inflamatorias, fibroblastos, tejido de granulación, macrófagos,
- linfocitos,
- Empieza en la superficie sinovial y compromete
cartílago, hueso, ligamento, tendones, músculo
y la respuesta inflamatoria va avanzando,
generando erosión.
- Estudio de líquido sinovial extraído→ Linfocitos,
neutrófilos
- Proliferación de tejido sinovial y vasos sanguíneos
- Inflamación severa organizada en agregados linfoides
(órgano linfoide terciario) → folículos linfoides similares a
los ganglios linfáticos

Manifestaciones clínicas:
- Manifestaciones articulares: Dolor, rubor, calor y
edema en la articulaciones periféricas de modo
simétricas, hay tenosinovitis y sinovitis de tejido
blandos adyacentes
- Carpos, metacarpo falángicas y falanges proximales son las más frecuentes
 - Osteopenia→ huesos radio lúcidos
- Disminución de espacios articulares
- Luxación de falanges proximales
- Desviación cubital de la articulación metacarpo falángica
- Deformidad en cuello de cisne (hiperextensión de la interfalángica proximal
con conexión de la interfalángica distal)
- Deformidad en ojal → flexión de la articulación interfalángica proximal con una
extensión de interfalángica distal
- Deformidad en tecla de piano
- Deformidad en zic zac → desviación radial de la muñeca con desviación cubital de
las metacarpo falángicas
- Deformidad en z del pulgar
- Deformidad en pulgar fusiforme
- Masas quísticas a nivel poplíteo → Quiste de baker
- Articulación atlanto axoideo; no es frecuente
- Rara vez afecta la columna torácica y lumbar

- Manifestaciones Extra articulares:

- Manifestaciones extra articulares → edema, rotura de tendones, alteraciones
neurológicas, digestivas óseas, cutáneas, cardiacas, pulmonares, digestivas, óseas.
- General → pérdida de peso, fiebre de origen desconocido, fatiga, malestar general
- Nódulos subcutáneos → 30-40% duros de consistencia firme y diferentes tamaños,
no suelen ser dolorosos, se encuentran en superficies que siempre están en constante
rozamiento (codo, antebrazos, zonas sacras, tendón de Aquiles)
- Microscópicamente → áreas de necrosis fibrinoide
- Piel TC subcutáneo
- Se pueden encontrar en órganos como pulmones superficies
pleurales, pericardio y peritoneo, etc
- Manifestaciones orales → Síndrome de sjogren primario (asociado a enfermedades auto
inmunitarias)
- 10% de pacientes con AR tienen síndrome de sjogren, queratoconjuntivitis
seca y xerostomía, alteraciones de glándulas exocrina
- Epiescleritis
- Vasculitis→ inflamación de pequeños vasos
- Petequias
- Manifestaciones pulmonares → Pleuritis que pueden generar derrame pleural tipo exudado
- Corazón → inflamación del pericardio, miocardio se puede alterar pero no es muy frecuente
- Manifestaciones hematológicas→ anemia normocítica
normocrómica, síndrome de Felty (neutropenia, nódulos,
esplenomegalia)

Diagnósticos:
- Enfocarnos en los signos y síntomas de las
articulaciones
- Análisis de laboratorio
- Estudios imagenológicos y radiológicos

Clasificación de 0 a 10 y la puntuación > o igual a 6

cumple con las exigencias o normas para definir la RA

Sintomatología característica →
- Rigidez matutina
- Especificidad de los anticuerpos citrulinados → 99%
Líquido sinovial:
 - Recuento de leucocitos 5000 a 50.000 linfocitos
- Tipo celular predominante→ neutrófilos
Estudios radiológicos
- Económicos
- Ayuda a evidenciar más estructuras óseas
- La resonancia y ecografía ayuda a la evaluación de tejidos blandos