CICLO DE UREA

• Su importancia radica en que es el mecanismo

más eficaz que dispone el organismo para la
eliminación del amoníaco.

• La Urea es un compuesto de baja toxicidad. En

este proceso 2 moléculas de amoníaco y una de
CO2 son convertidas en urea. Es un proceso cíclico
que consta de varias etapas que al final se obtiene
arginina que al hidrolizarse libera Urea.
CICLO DE UREA
Ocurre en el hígado
La síntesis de la Urea se lleva a cabo en el hígado y
de este órgano alcanza al riñón, donde se elimina
por la orina
Cualquier situación que impida eliminar la urea por
los riñones puede ser fatal (uremia).
CICLO DE LA UREA
• El amoniaco que se forma en la Desaminación
oxidativa, es toxico para célula; una concentración
de 5mg/100ml de sangre es toxica para los seres
humanos. El hígado transforma este amoniaco a
urea, por medio de una serie de reacciones cíclicas
llamadas ciclo de la urea o ciclo de Krebs para la
ornitina. El amoníaco entra al ciclo como fosfato
de carbamilo, y se une al aminoácido ornitina. Al
completarse el ciclo, se forma una molécula de
urea y se genera una molécula de ornitina para dar
inicio al ciclo siguiente.
 La ecuación de la reacción general es la siguiente.

Reacción global de la síntesis de urea:

2 NH3 + CO2 + 3 ATP  3 H2O + Urea + 2 ADP + AMP + Pi

Cinco reacciones enzimáticas: tres ocurren en el

citosol y dos en la mitocondria.

Mecanismos de transporte para citrulina y ornitina.

 ENZIMAS DEL CICLO DE LA UREA:

• CPS I (carbamilfosfato cintasa)

• TRANSCARBAMILASA DE ORNITINA
• SINTASA DE ARGININOSUCCINATO
• LIASA DE ARGININOSUCCINATO
• arginasa
CICLO DE LA UREA
• En resumen el amoniaco producido constantemente por los
tejidos es transformado en glutamato, glutamina y urea. En gran
medida la toxicidad del amoniaco se debe a la formación de
glutamato y glutamina, lo que produce un déficit de a-
cetoglutarato del ciclo de Krebs e inhibición de la respiración
celular.
CICLO DE LA UREA
• El transporte de amoniaco desde otros tejidos al hígado o riñón se realiza
como glutamina, gracias a la glutamina sintetasa que transforma el
glutamato en glutamina, reacción muy importante en la detoxificación del
cerebro.
• En el hombre entre 80 y 90% del N es eliminado como urea, cuya formación
es dependiente de ATP, el cuál es también activador de la glutamato
deshidrogenasa.
• En la síntesis de urea (H2N-CO-NH2), el C proviene del CO2 y los grupos
NH2 son aportados por glutamato y aspartato.
SÍNTESIS DE UREA
• La biosíntesis de la urea puede convencionalmente dividirse para
su estudio en las siguientes etapas.
• A) Transaminación
• B) Desaminación Oxidativa
• C) Transporte de amonio
• D) Reacciones del ciclo de la urea
Transaminación
Es este un proceso, realizado en el citosol y en
las mitocondrias, por el que un aminoácido se
convierte en otro. Se realiza por medio de
transaminasas que catalizan la transferencia del
grupo alfa-amino (NH3+) de un aminoácido a
un alfa-cetoácido, tal como piruvato, oxalacetato
o más frecuentemente alfa-cetoglutarato.
Consecuentemente se forma un nuevo
aminoácido y un nuevo cetoácido.
Fig. 2 Transaminación (citosol)
 La reacción de aminotransferasa ocurre en dos pasos:

1.- el grupo amino de un aminoácido es transferido a la

enzima, produciendo el correspondiente -ceto ácido y la
enzima aminada

aminoácido + enzima  -ceto ácido + E-NH2

 2.- el grupo amino es transferido al -ceto ácido
aceptor (ej. Alfa-cetoglutarato) formando el producto
aminoácido (ej. Glutamato) y regenerando la
enzima

-cetoglutarato + enzima-NH2  enzima + glutamato

A) Transaminación
• La transaminación, es catalizada por las enzimas llamadas:
transaminasas o aminotransferasas, implica la ínter conversión de
un par de aminoácidos y un par de cetoácidos. Estos generalmente
son -amino y -cetoácidos. Los -cetoácidos son estados
transitorios de los aminoácidos
Transaminación
• El fosfato piridoxal forma un parte esencial del ciclo activo de
transaminasas y de muchas otras enzimas como aminoácido como
sustratos. En todas las reacciones de los aminoácidos,
dependiente del fosfato piridoxal, en fase inicial es la formación
de una base intermediaria unida a la enzima. Este intermediario,
estabilizado por la acción reciproca por una región catiónica del
ciclo activo, se puede reestructurar de manera que incluya la
liberación de un cetoácido con formación de fosfato de
piridoxamina unido a la enzima..
Transaminación
• La forma amino unida de la coenzima puede formar entonces una
base análoga intermediaria con un acetoácido. Durante la
transaminación la coenzima unida sirve como un transportador de
grupo amino, la transaminación es un proceso libremente
reversible lo cual le permite a las transaminasas funcionar tanto
en el catabolismo de los aa como en la síntesis
Transaminación
• Cada transaminasa es especifica para el par especifico del aminoácido y
cetoácido como un par de sustrato, pero inespecífica para el otro par, puesto
que la alanina también un sustrato para la glutamato transaminasa todo el
nitrógeno amino proveniente de los aminoácido que pueden experimentar la
transaminación se pueden concentrar en el glutamato, siendo el glutamato el
único aminoácido de los tejido del mamífero que puede experimentar
desaminación oxidativa en una tasa apreciable. La mayor parte de los
aminoácidos son sustrato para la transaminación. La transaminación forma
glutamatos que transportan los grupos aminos
Transaminación
• La importancia de la transaminación es que forma glutamato que
es el producto que se utiliza para la siguiente etapa. Este proceso
se utiliza en citoplasma, debiendo el glutamato pasar a
Desaminación oxidativa en el interior de la mitocondria.
 Figura 3. Desaminación oxidativa

Aminoácido -cetoácido
 Muchos de los aminoácidos son desaminados por
transaminación. En este proceso, se transfiere el grupo
amino a un -ceto ácido para dar el -ceto ácido del
aminoácido original y un nuevo aminoácido; estas
reacciones son catalizadas por aminotransferasas o
transaminasas, El aceptor principal de grupos amino es el
-cetoglutarato que produce glutamato como nuevo
aminoácido
 El grupo amino del glutamato es transferido al
oxaloacetato en una segunda reacción de
transaminación dando aspartato:
Desaminación oxidativa

La transaminación no resulta en ninguna desaminación

neta. La desaminación ocurre a través de la desaminación
oxidativa del glutamato por la glutamato deshidrogensa que
produce amonio. La reacción requiere de NAD+ o NADP+ y
regenera -cetoglutarato para transaminaciones
adicionales:
Desaminación oxidativa

La primera reacción en la ruptura de los

aminoácidos es casi siempre la remoción de su
grupo -amino con el objeto de excretar el
exceso de nitrógeno y degradar el esqueleto de
carbono restante. La urea, es el producto
principal de la excreción de nitrógeno en los
mamíferos terrestres se sintetiza a partir de
amonio y aspartato. Ambas substancias son
derivadas principalmente del glutamato, el
producto principal de las reacciones de
desaminación.
Desaminación oxidativa

Proceso, realizado en las mitocondrias, y en el

que la enzima ácido glutámico-deshidrogenasa
elimina el grupo amino del ácido glutámico. Se
forma amoníaco que entra en el ciclo de la urea y
los esqueletos carbonados vienen a ser
productos intermedios glucolíticos y del ciclo de
Krebs.
B) Desaminación oxidativa
• Los aminoácidos que no se utilizan en procesos sintéticos pueden
catabolizarse o degradarse para obtener amoníaco, CO2, agua y energía.
Cuando lo anterior tiene lugar el grupo amino de los aminoácidos es
removido, mediante un proceso llamado desaminación oxidativa, y entra al
ciclo de la urea, lo que queda de la molécula llamado esqueleto
hidrocarbonado del aminoácido, puede entrar al ciclo del ácido cítrico para
suministrar la energía celular necesaria a convertirse en grasa corporal. Esto
quiere decir que es posible engordar comiendo demasiada proteína, como lo
es comiendo demasiados lípidos y carbohidratos.
Desaminación oxidativa
• Los -acetoácido que se forma en la Desaminación oxidativa pueden ser
utilizados de varias maneras. Se pueden oxidar en el ciclo del ácido cítrico
para producir energía o convertirse en otros aminoácidos mediante las
transaminación. Estos -cetoácidos pueden utilizarse así mismo en la síntesis
de carbohidratos y grasas.

• La conversión oxidativa de muchos aminoácidos en sus correspondientes -

cetoácidos ocurre en el hígado y riñón de los mamíferos. En ella participan
fundamentalmente las enzimas: transaminasas y L-glutamato
deshidrogenasa.
Desaminación oxidativa catalizada por la aminoácido oxidasas

• Es una desaminación oxidativa que ocurre en

un solo paso.

• Ocurre en el hígado y el riñón.

Desaminación oxidativa
• Desaminación oxidativa catalizada por la aminoácido oxidasas
• Las aminoácido oxidasas son flavo-proteínas auto-oxidables, es decir, el FAD
reducido es reoxidado directamente por el nitrógeno molécular, formando
peróxido de hidrógeno el cuál es un producto tóxico que debe ser desdoblado
en O2 y H2 por la enzima catalasa.
• En las reacciones de la aminoácido oxidasa, el aminoácido es
deshidrogenado primero por la flavo-proteína de la oxidasa, formando un -
aminoácido. Este adiciona agua espontáneamente y luego se descompone en
el correspondiente -cetoácido con pérdida de nitrógeno -imino como ión
amonio
 Hay dos aminoácido oxidasas no específicas la L-
aminoácido oxidasa y la D-aminoácido oxidasa, estas
enzimas catalizan la oxidación de D y L aminoácidos
respectivamente, utilizando FAD como coenzima redox (en
vez de NAD(P)+). El FADH2 resultante es reoxidado por el
oxígeno molecular.

Aminoácido + FAD + H20  -ceto ácido + NH3 + FADH2

FADH2 + O2  FAD + H202

Desaminación oxidativa
• Desaminación oxidativa catalizada por L-glutamato
deshidrogenasa.
• Los grupos amino de la mayor parte de los aminoácidos son transferidos en
último termino, al -cetoglutarato por .transaminación formando L-
glutamato. La liberación de este nitrógeno como amoníaco es catalizada por
la L-glutamato. La liberación de este nitrógeno como amoniaco es catalizada
por la enzima L-glutamato deshidrogenasa, cuya actividad es afectada por
modificadores alostéricos como el ATP, GTP, NADHA, que inhibe a la enzima
, y el ADP que la activa.
Desaminación oxidativa
• Glutamato deshidrogenasa usa NAD+ o NADP + como substrato.
La reacción es irreversible y funciona tanto en el catabolismo de
los aminoácidos como en su biosíntesis. Por consiguiente,
funciona no solo catalizando el nitrógeno del glutamato hacia urea
(catabolismo), sino también catalizando la aminación del 
cetoglutarato por el amoniaco libre.
 El glutamato es desaminado oxidativamente en la
mitocondria por la glutamato deshidrogenasa, la única
enzima conocida que al menos en algunos organismos,
puede trabajar con NAD+ o NADP+ como coenzima redox. Se
piensa que la oxidación ocurre con la transferencia de un ion
hidruro del carbono  del glutamato al NAD(P)+ formando -
iminoglutarato el cual es hidrolizado a -cetoglutarato y
amonio. La enzima es inhibida por GTP y activada por ADP
in vitro lo que sugiere la regulan también in vivo.
Productos de la desaminación de aa
Aminoácido(s) Producto

Ile, Leu, Lys Acetil-CoA

Tyr, Phe Acetoacetato

Gln, Pro, Arg Glu y alfa-cetoglutarato

His Glu y alfa-cetoglutarato

Thr, Met , Val Succinil-CoA

Tyr, Phe, Asp Fumarato

Asp, Asn Oxaloacetato

Ser, Gly, Cys Piruvato

Trp Alanina y piruvato

Sintesis de amino ácidos
• Está unida al ciclo del ácido tricarboxílico (TCA), bien
por transaminación o bien por fijación de amonio.
• El grupo alfa-amino es central a toda síntesis de
aminoácidos y deriva del amonio de los grupos aminos
del L-glutamato.
• De éstos se sintetizan glutamina, prolina y arginina.
• El ácido glutámico es la principal fuente de los grupos
amino para la transaminación
La cisteína se forma, en el citosol celular, a partir de
serina y del aminoácido esencial metionina.
 C) Formación y transporte de amoniaco

• La producción de amoniaco por los riñones está marcadamente

aumentada en la acidosis metabólica y deprimida en la alcalosis.
Este amoniaco no solo se deriva de la urea, sino también de los
aminoácidos intracelulares, particularmente de la glutamina. La
liberación de amoniaco es catalizada por la glutaminasa renal.
 Formación y transporte de amoniaco

• Aunque el amoniaco puede ser excretado como sales de amonio, la

mayor parte es excretada por urea. El principal componente
nitrogenado de la orina. El amoniaco es producido
constantemente en los tejidos pero en la sangre solo se encuentran
concentraciones de 10 a 20 gr/100mL puesto que es
rápidamente eliminado de la circulación por el hígado y
convertido ya sea en glutamato, glutamina, o urea.
 Formación y transporte de amoniaco

• La formación de glutamina es catalizada por la glutaminsintasa.

La síntesis de en enlace amídico de la glutamina se lleva a acabo
de expensa de la hidrólisis de un equivalente de ATP en ADP y Pi.
Formación y transporte de amoniaco

• La liberación del nitrógeno amídico de la glutamina

como amoniaco sucede no por reversión dela
reacción de la glutaminsintasa, sino por formación
hidrolítica de amoniaco o catalizada por la
glutaminasa. La reacción de la glutaminasa a
diferencia de la reacción de la glutaminsintasa, no
incluye la participación de nucleótido de adinina,
favorece fuertemente la formación del glutamato y
no funciona en la síntesis del glutamina. La
glutaminsintasa y la glutaminasa sirven para
catalizar interconversión del ion amonio libre y la
glutamina.
 Formación y transporte de amoniaco
• Mientras que en encéfalo el mecanismo principal para la
liberación del amoniaco es la formación de glutamina, en el
hígado la vía más importante es la formación de urea.
• En la figura siguiente se muestra la formación hodrólitica del
amoniaco catalizada por la enzima glutaminasa. La reacción de la
glutaminasa procede esencialmente de manera irreversible en
dirección de la formación de glutamato y radical NH4+.
Figura 5. Formación hidrólitica del amoniaco
catalizada por la enzima glutaminasa
Figura 6.
Reacción de la
glutaminsintasa.
D) Reacciones del ciclo de la urea
• Las reacciones de los intermediarios el la biosíntesis de un mol
de urea a partir de un mol de amoniaco y otra a partir de CO2
(activados con Mg2+, y ATP), así como el nitrógeno alfa amino
se muestran en la figura del ciclo de la urea. El proceso global
requiere 3 moles de ATP (dos de los cuales son convertidos en
ADP+Pi, y una en AMP+PPi) y la participación sucesiva de 5
enzimas que catalizan las reacciones del ciclo
Reacciones del ciclo de la urea
De los 6 aminoácidos que intervienen en la síntesis de la urea, uno
el N-acetil-glutamato, funciona como un activador enzimático y
no como un intermediario. Los cinco restantes (aspartato,
arginina, ornitina, citrulina y argininsuccinato) funcionan todos
como transportadores de átomos que en último término se
vuelven urea. El aspartato y arginina existen en las proteínas,
mientras que la ornitina, citrulina y argininsuccinato, no
Reacciones del ciclo de la urea
• El principal papel metabólico de estos tres últimos aminoácidos es
la síntesis de la urea (en mamíferos). Nótese que la formación de
urea es, un proceso cíclico. La ornitina usada en la reacción
número dos es regenerada en la reacción número cinco. Así, no
hay pérdida ni ganancia neta de ornitina, citrulina,
argininsuccinato, o de arginina durante la síntesis de la urea; sin
embargo el amoniaco el CO2, ATP, y el aspartato si son
consumidas.
Reacciones del ciclo de la urea
• La ornitina puede atravesar la membrana intercelular donde se
forma la citrulina, luego sale de mitocondrias a citoplasma (los
aminoácidos se hallan siempre en citosol), para formar ácido
arginosuccínico, luego ácido fumárico, y finalmente arginina que
libera la ornitina y una molécula de urea.
Ciclo de la urea
Reacciones del ciclo de la urea
• Reacción 1: Síntesis de carbamilfosfato
• La condensación de un mol de amoniaco de otro de CO2 y de una
de fosfato (derivado del ATP) para formar carbamilfosfato es
catalizada por la carbamilfosfato cintasa. Los dos moles de ATP
hidrolizado durante esta reacción a portan la energía necesaria
durante la síntesis de dos enlaces covalente de carbamilfosfato
Reacción 1: Síntesis de carbamilfosfato
Reacciones del ciclo de la urea
• Reacción 2: Síntesis de citrulina
• La transferencia de la fracción carbamilo del carbamilfosfato a la
ornitina, formando citrulina + PI, es cataliza por la L-ornitina
transcarbamilasa de las mitocondrias del hígado. La reacción es
altamente especifica para la ornitina y el equilibrio favorece
grandemente la síntesis de la citrulina.
Reacción 2: Síntesis de citrulina
Reacciones del ciclo de la urea
• Reacción 3: Síntesis del argininsuccinato
• En la reacción del argininsuccinato cintasa, el aspartato y la
citrulina se unen por medio del grupo amino del aspartato la
reacción requiere del ATP y el equilibrio favorece fuertemente la
síntesis del argininsuccinato.
Reacción 3: Síntesis del argininsuccinato
Reacciones del ciclo de la urea
• Reacción 4: Desdoblamiento del
argininsuccinato en arginina y fumarato
• El desdoblamiento reversible del
argininsuccinato en arginina y fumarato es
cataliza por la argininsuccinasa. La reacción se
lleva a cabo por un mecanismo de
transeliminación. El fumarato formado puede
ser convertido en oxalacetato mediante la
reacciones de la fumarasa y de la malato
deshidrogenasa y luego transaminado éste para
regenerar el aspartato.
Reacción 4: Desdoblamiento del argininsuccinato
en arginina y fumarato
Reacciones del ciclo de la urea
• Reacción 5: Desdoblamiento de la arginina en ornitina y
urea
• Esta reacción completa el ciclo de la urea y regenera la ornitina,
sustrato de la reacción 2. el desdoblamiento hidrolítico del grupo
guanidínico de la arginina es catalizado por la arginasa. La
arginasa altamente purificada preparada el hígado de mamíferos
es activada por el Co2+ o el Mn2+. La ornitina la lisina son
potentes inhibidores que compiten con la arginina.
Reacción 5: Desdoblamiento de la arginina en
ornitina y urea
Conexiones entre los ciclo de Krebbs y de la urea
Conexiones entre los ciclo de Krebbs y de la urea

• 1. El fumarato producido en la reacción de la

argininosuccinato liasa, ingresa a la
mitocondria, donde es blanco de la fumarasa y
malato deshidrogenasa para formar oxalacetato.
• 2. El aspartato que actúa como dador de N en el
ciclo de la urea se forma a partir del oxalacetato
por transaminación desde el glutamato.
• 3. Dado que las reacciones de los dos ciclos
están interconectados se les ha denominado
como doble ciclo de Krebs
REGULACIÓN DEL CICLO

El flujo del N a través del ciclo de la urea

dependerá de la composición de la dieta. Una
dieta rica en proteínas aumentará la oxidación
de los aminoácidos, produciendo urea por el
exceso de grupos aminos, al igual que en una
inanición severa
Ciclo de la urea