TEMA 21: ENFERMEDAD HEMOLITICA PERINATAL

Prof. Vicente Serra Serra

-----------------------------------------------------------------------------------------------------

1.- CONCEPTO

La enfermedad hemolítica perinatal (EHP), también conocida como

isoinmunización Rh o eritroblastosis fetal, es la consecuencia de la aparición en sangre
materna de anticuerpos de tipo IgG (capaces de atravesar la placenta), dirigidos contra
antígenos expresados en los hematíes fetales, provocando su destrucción por hemólisis.
Gracias a la profilaxis sistemática es una patología excepcional en la actualidad
(1‰ de los embarazos en mujeres Rh negativas y <6‰ de todos los embarazos).

2.- ETIOLOGIA

Puede ser causada por anticuerpos dirigidos contra diferentes antígenos del
hematíe fetal. De todos ellos, la incompatibilidad del sistema Rh es la causa más
frecuente de EHP (98% del total), conociendose por tanto como EHP típica. El 2%
restante (EHP atípica) se deberá a la existencia de anticuerpos dirigidos contra otro tipo
de antígenos eritrocitarios (Ej. Ac anti-Kell, anti-C, anti-E, anti-Duffy, anti-MNS, etc).
La incompatibilidad del sistema AB0 no da problemas en la práctica pues no suele
provocar una EHP (o como mucho produce sólo una EHP leve sin consecuencias
clínicas importantes). Por ello, nos vamos a centrar exclusivamente en la EHP típica.
De los diversos antígenos que integran el sistema Rh (~ 45 antígenos), el
antígeno D es el que determina el Rh de un individuo: su presencia (D) determina que
un individuo sea Rh (+), y su ausencia (d) el que sea Rh (-). Los individuos Rh positivos
pueden ser homocigotos (DD) o heterocigotos (Dd). En la raza caucasiana el 85% son
Rh (+) y el 15% Rh (-), siendo en otras razas mucho menor el porcentaje de sujetos Rh
(-). La excepción son los vascos: 30-35% Rh (-).
La isoinmunización Rh se da en madres Rh(-), portadoras de fetos Rh(+), que
hayan sido inmunizadas frente al factor Rh (exposición previa al antígeno D y
producción secundaria de anticuerpos anti-D). Para que se produzca una EHP es
imprescindible que se den estas tres condiciones.
La inmunización materna puede deberse a dos causas:
- Errores transfusionales (raro en la actualidad aunque es la causa más frecuente de EHP
atípica, no D).
- Hemorragia transplacentaria feto-materna: el paso de hematíes fetales Rh(+) a la
circulación materna en mujeres Rh(-) puede detectarse con el test de Kleihauer.
Hemorragias mínimas pueden ocurrir hasta en el 75% de los embarazos. El riesgo de
inmunización aumenta con la cuantía de dicha hemorragia. Algunas intervenciones o
patologías obstétricas aumentan el riesgo de hemorragias feto-maternas más severas:
abortos (los antígenos Rh aparecen en el feto en la sexta semana), ectópicos, biopsias
coriales, amniocentésis transplacentarias, cordocentésis, pre-eclampsia, hemorragias del
tercer trimestre, cesárea, versiones externas, desprendimiento manual de placenta, etc.
Estas hemorragias feto-maternas pueden cuantificarse mediante el test de Kleihauer.

La exposición de mujeres Rh(-) a antígenos D, por cualquiera de las dos causas

anteriores, desencadena una respuesta inmune materna en dos fases:
- Respuesta inmunológica primaria: ante una primera exposición el sistema inmune
reacciona con una producción débil de anticuerpos IgM anti-D, seguido de una
producción lenta de IgG en los 1-6 meses siguientes. Por ello, el primer feto Rh(+) no
suele resultar afectado.
- Respuesta inmunológica secundaria: ante una nueva exposición, se desencadena una
producción intensa de anticuerpos IgG anti-D ante estímulos mínimos (0.1 ml de sangre
fetal en circulación materna). De ahí que en los embarazos siguientes, el paso de una
pequeña cuantía de sangre fetal es capaz de desencadenar una respuesta inmune rápida e
intensa que puede provocar una EHP.

La inmunización de una mujer Rh(-) suele producirse a partir de la semana 28 o

en los 3 primeros días tras el parto. Curiosamente, la incompatibilidad ABO confiere
cierto efecto protector contra la inmunización Rh.

3.- FISIOPATOLOGIA

Los anticuerpos IgG anti-D maternos atraviesan la placenta y se fijan sobre los
antígenos D de los hematíes del feto Rh(+). La reacción antígeno-anticuerpo provoca la
destrucción de tales hematíes mediante hemólisis extravascular a nivel del sistema
reticulo-endotelial fetal (fundamentalmente en el bazo). La hemólisis provoca dos
consecuencias: una anemia fetal y una hiperbilirrubinemia, a base del aumento de
bilirrubina indirecta.
 La anemia fetal, a su vez, provoca un estímulo de la eritropoyesis medular en un
intento de compensar la destrucción de hematíes que se está produciendo. la
eritropoyesis acelerada motiva la liberación de hematíes inmaduros, nucleados, en la
sangre fetal (eritroblastosis fetal). En los casos graves, se excede la capacidad de la
médula ósea, por lo que aparecen focos de eritropoyesis extramedular,
fundamentalmente en el hígado y bazo, pero también en riñones, suprarrenales y
mucosa intestinal. Esto provoca una hepatoesplenomegalia.
Los cada vez más abundantes focos de eritropoyesis intrahepática causan daño
hepatocelular y obstrucción venosa portal y umbilical, que a su vez provoca una ascitis.
A consecuencia de la insuficiencia hepática disminuye la producción de albumina y esta
hipoalbuminemia, por la disminución de la presión oncótica, provoca la aparición de
edemas generalizados con ascitis, derrames pleural y pericardico, edema subcutáneo,
etc. Es lo que se conoce como hidrops fetal (o anasarca fetal).
La aparición de hidrops fetal significa que hay una EHP grave con una anemia
fetal severa (Hb< 5g/dl) y riesgo de muerte fetal intraútero.
La segunda consecuencia de la anemia fetal es la hiperbilirrubinemia a base del
aumento de bilirrubina indirecta. En fase intraútero esto no causa problemas pues la
placenta es capaz de metabolizar y eliminar el exceso de bilirrubina. Sin embargo, tras
el nacimiento este exceso de bilirrubina indirecta no puede ser metabolizado por el
hígado del recién nacido debido a la insuficiencia hepática existente, por lo que va a
provocar una patología grave denominada kernicterus. Este cuadro se debe a que la
bilirrubina indirecta es liposoluble y neurotóxica, con lo que se acumula en los ganglios
basales del cerebro provocando una encefalopatía bilirrubínica con ictericia intensa. El
kernicterus provoca la muerte neonatal en el 90% de los casos, y un daño cerebral grave
en el 10% restante (parálisis cerebral infantíl, sordera, etc).

4.- DIAGNOSTICO

El diagnóstico precoz tiene interés para intentar reducir la alta morbimortalidad

perinatal asociada a la EHP. Por ello, en la primera visita del embarazo se comprueba el
grupo y Rh a toda gestante, y en caso de que la mujer sea Rh(-) se solicita un screening
de anticuerpos irregulares, conocida como test de Coombs indirecto, capaz de detectar
la presencia de anticuerpos anti-D maternos circulantes. Las posibilidades son las
siguientes:

- Mujer Rh(+): no es posible una EHP.

- Mujer Rh(-) y Coombs indirecto (-): gestante no inmunizada. Mientras persista no
inmunizada tampoco es posible que se de una EHP. Por ello, en estos casos lo único que
se hace es repetir el test de Coombs a lo largo del embarazo (semanas 28 y 36) y
posteriormente realizar un test de Coombs directo en la sangre del cordón umbilical al
nacimiento (el Coombs directo detecta la presencia posible de anticuerpos anti-D
fijados sobre los hematíes fetales). Si dichos tests de Coombs son todos negativos
habría que someter a la gestante a una profilaxis anti-Rh para que continúe no
inmunizada y así no tenga ningún problema en sus siguientes embarazos.

- Mujer Rh(-) y Coombs indirecto (+): gestante inmunizada: EHP posible. La

posibilidad de que se desarrolle una EHP dependerá de la cuantía de anticuerpos anti-D
formados y del Rh del feto (si el padre es Rh(-) no hay problema; si es Rh(+)
heterocigoto (Dd) el 50% de los fetos son Rh(+); y si es Rh(+) homocigoto el 100% de
los fetos son Rh(+) ). En este sentido, la determinación de anticuerpos anti-D maternos
en la prueba de Coombs y los antecedentes de EHP previa tienen cierto valor
pronóstico, pero el riesgo de desarrollar una EHP no sirve para indicar la gravedad de la
afectación fetal. Por ello, desde un punto de vista práctico, en estos casos hay que
valorar el grado de afectación fetal y para ello podemos realizar las siguientes pruebas:

a) Ecografia: permite reconocer un hidrops fetal, así como valorar el tamaño hepático y
placentario. Sin embargo, no sirve para diagnosticar los estadíos iniciales de una EHP.

b) Amniocentésis: permite obtener una muestra de líquido amniótico en la cual podemos

medir la concentración de bilirrubina en liquído amniótico. Consiste en la medición por
espectrofotometría del incremento de la densidad óptica a 450 nm (longitud de onda a la
que se absorbe la bilirrubina). Dicho incremento se relaciona directamente con la
gravedad de la EHP. Los resultados se valoran utilizando la gráfica de Liley, en función
de la zona donde se sitúen:
- Zona 1: EHP ausente o leve.
- Zona 2: EHP intermedia (haciendose más grave conforme se acerca al límite de la
zona 3).
- Zona 3: EHP grave: hidrops fetal y muerte fetal probable en 7-10 días.
La exactitud de la espectrofotometría del líquido amniótico para predecir la
gravedad de la EHP es del 95%, pero tal exactitud sólo se consigue con amniocentésis
repetidas a lo largo del embarazo. Generalmente la primera amniocentésis se realiza en
la semana 24-25, salvo que existan títulos de anticuerpos muy elevados o historia de
muerte fetal intraútero precoz, en cuyo caso se realiza excepcionalmente entre las
semanas 20-24 (aunque en estas semanas es menos valorable la amniocentésis).
Actualmente también es posible realizar un tipaje Rh fetal a partir de la muestra
de líquido amniótico obtenido por amniocentésis. Mediante técnicas de biología
molecular (PCR-reacción en cadena de la polimerasa) podemos averiguar el Rh fetal.
Esto lo realizaremos en la primera amniocentésis, de manera que si el feto es Rh
negativo ya no hace falta repetir ninguna amniocentésis más (EHP no posible); y si es
Rh positivo, realizaremos amniocentésis periódicas para valorar el grado de anemia
fetal por EHP.
En la práctica se suelen realizar más amniocentésis que cordocentésis debido al
gran riesgo de hemorragia feto-materna que entraña la cordocentésis (50%) con
respecto a la amniocentésis (2-2.5%).

c) Cordocentésis (funiculocentésis): la punción del cordón umbilical, idealmente de la

vena umbilical a nivel de su inserción placentaria, permite obtener directamente una
muestra de sangre fetal. El análisis de la misma permite determinar cualquier parámetro
sanguíneo: hemoglobina, hematocrito, grupo y Rh, Coombs directo, bilirrubinemia,
plaquetas, eritropoyetina, gasometría, etc. Por tanto, teóricamente la cordocentésis es la
técnica de elección para determinar la gravedad de la EHP en ausencia de hidrops. Sin
embargo, por el alto riesgo de hemorragia feto-materna que provoca, la mayor dificultad
técnica y el mayor peligro de aborto que entraña, la cordocentésis se suele reservar
únicamente para cuando el resultado de la amniocentésis es dudoso o se sitúa en el 65%
superior de la zona II, o cuando se trata de una placenta anterior no evitable por
amniocentésis, o cuando la historia anterior y/o los niveles de anticuerpos maternos
indican gran riesgo fetal.

d) Doppler fetal: la medición de la velocidad sistólica del flujo a nivel de la arteria

cerebral media fetal se halla elevada (por encima de 1.5 múltiplos de la mediana) en
caso de anemia fetal moderada o grave. Aunque no distingue entre anemia leve o no
anemia, es capaz de detectar con exactitud una anemia moderada o grave. Al tratarse de
una prueba no invasiva (sin riesgo de aborto) que puede repetirse tantas veces como se
requiera, constituye la técnica utilizada en la actualidad para evitar repetir
amniocentésis para valorar el delta de absorción de la bilirrubina y saber cuando hay
que programar ya una cordocentésis.

e) Otras técnicas: la presencia de un ritmo sinusoidal de la frecuencia cardíaca fetal

detectado por cardiotocografía es sugestiva de anemia fetal grave. Sin embargo, las
EHP iniciales no se traducen en ningún patrón cardiotocográfico específico por lo que
esta técnica tiene escaso valor en la EHP.

5.- TRATAMIENTO

El manejo clínico de la EHP va a depender del resultado de las pruebas que

indican el grado de afectación fetal. Los tratamientos posibles son los siguientes:

a) Tratamiento conservador: se puede permitir que prosiga el embarazo hasta llegar a

término (máximo 40 semanas) e intentar que se produzca un parto vaginal siempre que
el feto tenga una hemoglobina y hematocrito normales (Hb>13 g/dl; Hto>40%) o el
resultado del delta de absorción de bilirrubina en líquido amniótico se halle por debajo
de la mitad de la zona 2 de Liley. Puede darse el caso que dicho feto requiera
tratamiento neonatal.

b) Finalización del embarazo + tratamiento neonatal: siempre que se halle en la zona 3

o en el 80% de la zona 2 y la gestación sea > 34 semanas (siempre que previamente se
compruebe la madurez pulmonar o se administren corticoides).

c) Tratamiento intraútero: si ya hay hidrops fetal, 80% de la zona 2, zona 3 o anemia

fetal importante < 34 semanas. En estos casos hay que hacer una transfusión fetal
intraútero (con sangre ORh∅). El método de elección es una transfusión fetal
intravascular directa por cordocentésis. Si esto no es posible entonces se realiza una
transfusión fetal intraperitoneal. Las transfusiones fetales repetidas permiten prolongar
el embarazo hasta alcanzar la madurez fetal.

d) Tratamiento neonatal: hay que realizar una exanguinotransfusión si hay hidrops o la

hemoglobina es inferior a 10 g/dl. Se comprueba siempre el grupo y Rh del recién
nacido y se realiza un Coombs directo sobre la sangre del cordón.

e) Tratamiento materno: se ha intentado suprimir la inmunización materna mediante

plasmaféresis intensa o administración de altas dosis de inmunoglobulinas por vía
intravenosa. Sin embargo, el beneficio de estas terapias es sólo transitorio, retrasando
algo la necesidad de transfusión fetal.

6.- PROFILAXIS
 Está indicada en mujeres Rh(-) que hayan dado a luz un hijo Rh(+) y la prueba
de Coombs (Coombs directo en sangre de cordón o indirecto en sangre materna) sea
negativa. Es decir, está indicada en mujeres Rh(-) no inmunizadas portadoras de un feto
Rh(+).
La profilaxis consiste en la administración de una dosis de inmunoglobulinas
(IgG) anti-D (300mcg) por vía intramuscular en los siguientes momentos:

- se recomienda administrar una primera dosis en la semana 28 a toda gestante Rh(-)

con un Coombs indirecto (-).
- sistemáticamente se repite la administración en las primeras 72 h post-parto (período
de mayor riesgo de inmunización) si se comprueba que el feto es Rh (+) y el test de
Coombs directo (-).
- también está indicado dosis adicionales en mujeres Rh(-) no inmunizadas tras alguna
de las situaciones que aumenta el riesgo de hemorragia feto-materna importante (Ej.
aborto, ectópico, amniocentésis, biopsia corial, cordocentésis, hemorragia anteparto,
etc).

El objetivo es que los anticuerpos exógenos destruyan los posibles hematíes

Rh(+) que hayan podido pasar a la circulación materna en alguna de las circunstancias
anteriores, antes de que el propio sistema inmune materno sea capaz de reconocerlos y
así iniciar su propia producción de anticuerpos (inmunización materna).
En caso que ocurriera una hemorragia feto-materna masiva de un feto Rh(+) a
una mujer Rh(-) no inmunizada, se requerirían mayores dosis de IgG anti-D: 1 dosis por
cada 25 ml de sangre fetal hallada en la circulación materna por el test de Kleihauer.

La efectividad del programa de prevención viene reflejada con las siguientes

cifras:
- el riesgo de inmunización de mujeres Rh(-) con feto Rh(+) sin administrar
medidas preventivas es del 1.5% anteparto y 10% postparto.
- con la profilaxis anti-D puerperal la frecuencia de inmunización se reduce al
1%.
- con la profilaxis anti-D combinada (semana 28 y puerperio), sólo se inmunizan
el 0.1%.