Estructuras y Funcion de Las Citocinas
Estructuras y Funcion de Las Citocinas
Estructuras y Funcion de Las Citocinas
A partir de la década de los ochenta, una Las citocinas son un grupo de proteínas y glucoproteí-
vez conseguida su clonación y con la nas producidas por diversos tipos celulares que actúan
disposición de anticuerpos fundamentalmente como reguladores de las respuestas
monoclonales específicos para cada inmunitaria e inflamatoria. Asimismo, intervienen
como factores de crecimiento de distintas células, en-
citocina, se ha realizado un paso tre las cuales y de forma destacada, las células hema-
decisivo en su conocimiento. En la topoyéticas. Su estudio se inició hace más de 40 años
actualidad, la diversidad de métodos con el descubrimiento por parte de Isaac y Linder-
disponibles permite un enfoque plural mann de la actividad del interferón. Posteriormente,
al estudio de las citocinas y sus en los años sesenta se evidenció la presencia de dife-
receptores. Dichos métodos ofrecen rentes actividades biológicas en el sobrenadante de
información tanto sobre la concentración cultivos celulares. Así, en 1967 el grupo de Robinson
en distintos líquidos biológicos de las describió los factores estimuladores de colonias
citocinas y sus receptores como sobre (CSF), denominados así por su capacidad de estimular
su expresión en la superficie de un tipo la formación de granulocitos y macrófagos en la mé-
celular concreto. Por otro lado, las dula ósea. Más adelante, en 1969, el grupo de Dumon-
de designó con el nombre de linfocina una serie de
técnicas de biología molecular permiten
mediadores de la inmunidad celular producidos por
estudiar los mecanismos genéticos los linfocitos. En los años siguientes se caracterizaron
implicados en la regulación de su diversas linfocinas, así como otros mediadores produ-
síntesis y han puesto en evidencia la cidos por los monocitos que fueron denominados mo-
existencia de polimorfismos genéticos nocinas. En 1974 el grupo de Cohen propuso utilizar
en las regiones reguladoras de diversas el nombre de citocinas para referirse en general a esta
citocinas, cuya trascendencia clínica ha cada vez más amplia serie de mediadores celulares
sido puesta de manifiesto a través de originados en muy diversos tipos celulares. Dentro del
diversos estudios. Todo ello es la base grupo de las citocinas se incluyen las interleucinas
sobre la cual se concreta una vía de (IL), los factores de necrosis tumoral (TNF), los inter-
colaboración entre el laboratorio y la ferones (IFN), los CSF y las quimocinas.
clínica, cuyo impacto se ha dejado sentir Las citocinas actúan como reguladores sistémicos a
concentraciones del orden de nano o picomoles, mo-
en forma de un gran número de
dulando la actividad de un amplio espectro de tipos
publicaciones a lo largo de la última celulares que, en general, es bastante superior al de las
década y que, con toda seguridad, con hormonas. Por otro lado, las citocinas pueden actuar
el desarrollo de nuevas técnicas cada como factores de crecimiento locales, a través de un
vez más minuciosas será aún mayor en mecanismo autocrino (sobre la propia célula), paracri-
los próximos años. no (sobre una célula vecina), yuxtacrino (implicando
interacciones intercelulares) o retrocrino (a través de
formas solubles de ciertos receptores de membrana)
X. Filella, R. Molina y AM. Ballesta (fig. 1). En cualquier caso, la actuación biológica de
Servicio de Bioquímica Clínica. Centre de Diagnòstic las citocinas se produce a través de su interacción con
Biomèdic. Hospital Clínic. Institut d’Investigacions receptores de membrana específicos que desencade-
Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS).
Barcelona. nan una cascada de reacciones bioquímicas en el inte-
rior de la célula diana que determina su acción bioló-
gica (fig. 2).
Autocrino Retrocrino
Receptor
soluble
Paracrino Yuxtacrino
Solubilización
del receptor
Célula target
Citocina
Núcleo Receptor
de membrana Núcleo
Célula
productora
Actuación redundante
CIT-1
CIT-2
CIT–3
CIT-2 CIT-1
CIT-1
Agonista
Actuación
CIT-2 pleiotrópica
CIT-1
Agonista
Fig. 3. Características de la ac-
tuación de las citocinas.
IL-2
IFN-γ
–
IL-10
IL-4
IL-13
IL-5
CPA Th0 Th2 CEL B Ig
Fig. 4. Citocinas de tipo Th1 y
Th2. CPA: célula presentadora
IL-4 de antígenos; LTC: linfocitos T
citotóxicos.
solubles en numerosas enfermedades, como las infec- las células de tipo Th1 y de tipo Th2. No obstante, el
ciosas e inflamatorias, las cardiopatías, las neumopatías estudio del patrón de expresión de citocinas mediante
o el cáncer. En estos procesos las citocinas tienen valor citometría de flujo es el método usualmente emplea-
como marcadores de actividad o pronósticos. Por otro do para distinguir entre ambos tipos celulares, existen
lado, los inmunoanálisis permiten también estudiar la diversos estudios que acreditan su utilidad en distin-
capacidad de producción de citocinas por parte de san- tas enfermedades. IFN-γ, IL-2 y TNF-β constituyen
gre total incubada en presencia de diversos activadores el patrón de expresión característico de las células
policlonales, como lectinas, lipopolisacáridos o fitohe- Th1, mientras que las células de tipo Th2 expresan
maglutinina. Tras la realización de un cultivo de sangre IL-4, 5, 10 y 13. Las células dendríticas (DC) están
total de entre 24-72 h en campana de cultivos y en con- especializadas en la presentación del antígeno a las
diciones estandarizadas puede observarse la capacidad células Th decidiendo si serán activadas las células
de producción de citocinas por parte de las células san- de tipo Th1 o Th2. Así las células DC1 secretan IL-
guíneas. Siguiendo este protocolo, se hallan, una vez 12, que favorece la diferenciación de las células Th0
dosificada la concentración de citocinas en el sobrena- en Th1, mientras que las DC2, probablemente a tra-
dante del cultivo, diferencias en la producción de cito- vés de la producción de IL-4, facilitan la diferencia-
cinas con respecto a la existente en controles sanos. ción en el sentido Th2. Por otro lado, según indica el
Así, por ejemplo, los pacientes con cáncer presentan denominado paradigma Th1/Th2 (fig. 4) las citocinas,
una capacidad disminuida de producción, mientras que al interactuar entre sí, constituyen un mecanismo de
está elevada en los pacientes con enfermedades autoin- regulación indispensable en el balance entre inmuni-
munes. dad celular y humoral. Así, el IFN-γ inhibe la prolife-
ración de células Th2 y las IL-4 y 10 inhiben la proli-
feración de células Th1. La respuesta de tipo Th1 se
Citocinas de tipo Th1 y Th2 caracteriza por la activación de las células natural
La citometría de flujo permite identificar mediante el killer (NK) y de los linfocitos T citotóxicos que ex-
empleo de marcadores de superficie específicos célu- presan IFN-γ y perforina. Las células de tipo Th1 in-
las individuales en las que podemos examinar la ex- tervienen en la respuesta frente a patógenos intracelu-
presión de una o más citocinas. Este método aporta lares, incluyendo bacterias, parásitos y virus, así
una información complementaria a la obtenida con la como frente a tumores, si bien su hiperactivación está
dosificación de su concentración y ofrece datos acer- implicada en el rechazo de injertos y en diversas en-
ca de los mecanismos implicados en el desarrollo de fermedades autoinmunes como la esclerosis múltiple
ciertas enfermedades que cuentan con una alteración o la diabetes mellitus tipo 1. Por otro lado, la respues-
en la síntesis de citocinas. La citometría de flujo ha ta de tipo Th2 interviene en la erradicación de infec-
sido particularmente utilizada para diferenciar los lin- ciones por parásitos intracelulares, como los helmin-
focitos T colaboradores en los subtipos Th1 y Th2. tos. Su activación descontrolada está implicada en la
La expresión diferencial de la cadena β2 del receptor esclerosis sistémica o en la progresión a sida en la in-
de la IL-12 permite caracterizar de forma diferencial fección por VIH.
IL-1α madura
(activa)
pro-IL-1α
(activa) Proteasas
extracelulares
Nu pro-IL-1β
(inactiva)
Forma
inactiva
p45
IL-1β
converting enzyme
p10/p20 IL-1β madura
(activa)
Muerte celular mediada por TNF
Apoptosis mediada por Fas/APO-1
Interleucina-3
Caracterización de las principales citocinas
Es producida fundamentalmente por los linfocitos T e
Interleucina-1
interviene en los estadios iniciales de la hematopoyesis,
Es un polipéptido de unos 15-20 kDa del que existen estimulando el crecimiento y la diferenciación de las
dos formas, denominadas IL-1α e IL-1β, con una ho- células precursoras hematopoyéticas. Se denomina tam-
mología de apenas el 26% y que derivan de una proteí- bién por este motivo multi-CSF.
na precursora (pro-IL-1α y pro-IL-1β) (fig. 5). Ambas
citocinas actúan sobre un mismo receptor, por el que
Interleucina-4
también compite el antagonista del receptor de la IL-1
(IL-1ra), sustancia que impedirá la actuación de la IL-1. Tiene su origen en los linfocitos T activados y actúa
La IL-1α actúa principalmente intracelularmente y no preferentemente promoviendo la activación, prolifera-
IL-2
Cadena α
p55, Tac Cadena γ
p64
Receptor de baja
afinidad Receptor de
afinidad intermedia
Cadena β
p70
Receptor de alta
afinidad
Fig. 6. Receptor de membrana
de la interleucina 2.
Formación de Expresión de
un receptor de la cadena α
alta afinidad
Linfocito T Linfocito T
en reposo activado
gp130
IL-6-R
que el sR-IL-6 actúa como agonista de la IL-6, el gp células T. Se ha indicado que podría estar implicada en
130 soluble antagoniza la acción de la IL-6. el desarrollo de tumores de células T.
Interleucina-7 Interleucina-10
Es una citocina de unos 25 kDa que actúa al estimular Está producida por los linfocitos T de tipo Th2 y con
el desarrollo de las células precursoras de los linfocitos capacidad de inhibir la síntesis de IFN-γ y de IL-2 por
B y T. Asimismo, tiene actividad antitumoral, al au- parte de los linfocitos T. Es la principal citocina antiin-
mentar la producción de linfocitos T citotóxicos y de flamatoria, actuación que ejerce a través de la inhibi-
células NK. ción de la síntesis de IL-1, IL-6 y TNF-α por parte de
los macrófagos.
Interleucina-8
Interleucina-11
Actúa como factor quimiotáctico para los leucocitos,
fundamentalmente neutrófilos. Igualmente actúa al fa- Es una proteína no glucosilada de 23 kDa que es produ-
vorecer su degranulación y estimular la fagocitosis. cida por las células del estroma de la médula ósea y por
Debe ser incluida dentro del grupo de las quimocinas las células mesenquimáticas. Relacionada con otras
que abarcan diversas sustancias de unos 8-10 kDa y que sustancias del grupo de las citocinas que incluye la IL-
mantienen entre sí una homología en su secuencia de 6, el factor inhibidor de la leucemia (LIF), la oncostati-
entre el 20 y el 50%. Las quimocinas intervienen en la na-M (OSM) y el factor neurotrófico ciliar (CNTF) y
inflamación, induciendo la quimiotaxis y la activación que se caracterizan por utilizar el transductor gp 130,
celular de numerosas células que intervienen en los pro- proteína inicialmente identificada como un componente
cesos inflamatorios. del receptor de la IL-6. La IL-11 actúa sobre las células
hematopoyéticas, células hepáticas –induciendo las
proteínas de fase aguda– y células epiteliales intestina-
Interleucina-9
les, sobre las que actúa mediando su protección y rege-
Es una glucoproteína de entre 32 y 39 kDa, con capaci- neración. En cambio, a diferencia de la IL-6, tiene esca-
dad mitogénica y capaz de inducir la proliferación de so efecto sobre los linfocitos.
Interferón Quimocinas
Los interferones son un amplio grupo de proteínas carac- Las quimocinas son un conjunto de proteínas de muy
terizadas por tener una potente acción antiviral y anti- bajo peso molecular (de 8-10 kDa) con una homología
neoplásica, así como por su efecto regulador de las célu- de entre el 20 y el 50% en su secuencia de aminoáci-
las del sistema inmunitario. Se distinguen tres grupos dos. Su principal función es la quimiotáctica, y son pro-
distintos de interferones. La familia del IFN-α está cons- ducidas por una amplia variedad de células en respuesta
tituida por unas 14 proteínas que mantienen una elevada a estímulos irritantes y a una serie de mediadores como
homología entre sí, siendo producidas por una amplio la IL-1, el TNF o el IFN-γ. Se clasifican en cuatro sub-
grupo de células que incluye macrófagos y linfocitos B. familias denominadas α-quimocinas o CXC (entre las
El IFN-β mantiene una cierta homología con el grupo que se incluye la IL-8), β-quimocinas o CC, γ-quimoci-
anterior (alrededor del 30%) y es producido por fibro- nas o C y δ-quimocinas o CX3C.
blastos y células epiteliales. Los IFN-α y β actúan sobre
un mismo tipo de receptor y son designados como IFN
de tipo I. El IFN-γ únicamente tiene un 10% de homolo- Bibliografía
gía con los IFN de tipo I, actuando sobre un receptor dis-
Elsässer-Beile U, Von Kleist S. Cytokines as therapeutic and diag-
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