TP 12: CICLO CELULAR

Una célula típica pasa la mayor parte de su vida en

interfase. Esta parte del ciclo celular se divide en tres
fases: G1, S y G2. Durante G1 (intervalo entre la mitosis
y el inicio de la replicación del ADN) tiene lugar la síntesis
del ARN y las proteínas. La replicación del ADN se
produce durante la fase S. Durante G2 (intervalo entre la
fase S y la mitosis siguiente) se realizan algunas
reparaciones del ADN y la célula se prepara para la
mitosis.

Para cuando se llega a G2, la célula contiene dos copias

idénticas de cada uno de los 46 cromosomas. Estos
cromosomas idénticos se denominan cromátides
hermanas.

La longitud del ciclo celular varía considerablemente de un tipo celular a otro. En una
célula eucariota tipo, el ciclo celular dura 24 horas. La mitosis dura 1h, período G1 11hs,
S 8hs y período G2 4hs. En células de división rápida como las del tejido epitelial, el ciclo
puede completarse en menos de 10 horas. Otras células, como las del hígado, pueden
dividirse una vez al año. Las células musculares esqueléticas y las neuronas pierden en
gran parte su capacidad de dividirse y replicarse en los adultos. La mayor variación de
longitud se da en la fase G1. Cuando las células dejan de dividirse durante un largo
período, suele decirse que están en fase G0.

Las células se dividen en respuesta a importantes estímulos externos e internos. Antes

de que la célula ingrese en mitosis, por ejemplo, la replicación del ADN debe ser exacta y
completa y la célula debe haber alcanzado un tamaño adecuado. La célula debe
responder a estímulos extracelulares que requieren mayores o menores velocidades de
división. Para regular esto, existen moléculas implicadas, como las CDK (cinasas
dependientes de ciclinas), una familia de cinasas que fosforilan otras proteínas
reguladoras en fases clave del ciclo celular. Para realizar esta función, las CDK deben
formar complejos con varias ciclinas, proteínas que se sintetizan en fases específicas del
ciclo celular y se degradan cuando la acción de las CDK deja de ser necesaria.

Mitosis
Se divide en varias fases:
 1. Durante la profase, los cromosomas se hacen visibles a la luz del microscopio al
condensarse y enrollarse (los cromosomas no son claramente visibles durante la
interfase). Las dos cromátides hermanas de cada cromosoma se encuentran
juntas, unidas en el centrómero. La membrana nuclear desaparece durante esta
fase. Empiezan a formarse las fibras fusiformes, que irradian desde los centriolos
situados a ambos lados de la célula y se unen a los centrómeros de cada
cromosoma y arrastran las dos cromátides hermanas en direcciones opuestas.

2. Los cromosomas alcanzan su estado de condensación máxima durante la

metafase. Al estar tan condensados, son más fáciles de visualizar al microscopio
durante esta fase y por esto el diagnóstico clínico de los trastornos cromosómicos
normalmente se basa en cromosomas en metafase. Las fibras fusiformes empiezan
a contraerse y a arrastrar los centrómeros fuera de los cromosomas, que ahora
están dispuestos a lo largo del huso.

3. Durante la anafase, el centrómero de cada cromosoma se parte en dos, lo que

permite la separación de las cromátides hermanas. Las fibras fusiformes, con el
centrómero primero, arrastran las cromátides hacia los lados opuestos de la célula.
Al final de anafase, la célula contiene 92 cromosomas separados, la mitad cerca de
un lado de la célula y la otra cerca del otro. Si todo ha ido bien, los dos conjuntos
de cromosomas son idénticos.

4. La telofase se caracteriza por la formación de nuevas membranas nucleares en

torno a cada uno de los dos grupos de 46 cromosomas. Las fibras fusiformes
desaparecen y los cromosomas empiezan a descondensarse. La citocinesis suele
producirse después de la división nuclear y resulta en una división del citoplasma
en dos partes más o menos iguales.

Con la finalización de la telofase, se han formado dos células hijas diploides, idénticas a
la célula original.
 Meiosis
Cuando un óvulo y un espermatozoide se unen para formar un cigoto, sus cromosomas
se combinan en una única célula. Al ser los humanos organismos diploides, la meiosis es
un mecanismo para reducir el número de cromosomas de los gametos para el estado
haploide. De no suceder ésta, el cigoto tendría 92 cromosomas, en lugar de los 46
normales.

Se producen dos divisiones celulares. Durante la meiosis I (fase de reducción), se

forman dos células haploides a partir de una célula diploide. Estas células diploides son
las ovogonias en mujeres y los espermatogonias en los varones. Después de la meiosis I
tiene lugar la meiosis II (división ecuacional), durante la cual se replica cada célula
haploide.

Meiosis I:

1. La primera fase del ciclo celular meiótico es la interfase I, durante la cual tienen
lugar procesos importantes como la replicación del ADN cromosómico.

2. La segunda es la profase I, bastante compleja e incluye muchos de los principales

acontecimientos que distinguen la meiosis de la mitosis. Empieza cuando las
hebras de cromatina se enrollan y condensan, lo que las vuelve visibles en forma
de cromosomas. Durante el proceso de sinapsis, los cromosomas homólogos se
emparejan, perfectamente alineados. A medida que avanza la profase I, se
entrelazan las cromátides de los cromosomas. Cada par de cromosomas
homólogos entrelazados es bivalente o tétrada. También en esta fase se forman
los quiasmas, estructuras que señalan las uniones entre los cromosomas
homólogos donde cambian material genético (entrecruzamiento), proceso que
produce cromosomas que consisten en combinaciones de partes del cromosoma
original. Esta reestructuración aumenta en gran medida las combinaciones
posibles de genes de cada gameto e incrementa así el número de combinaciones
posibles de rasgos humanos. También este fenómeno tiene gran importancia en
inferir el orden de los genes en los cromosomas. Al final de la profase I, los
bivalentes empiezan a avanzar hacia el plano ecuatorial, comienza a formarse el
huso y la membrana nuclear desaparece.

3. Como en la metafase mitótica, la metafase I se caracteriza por la finalización de

la formación del huso y el alineamiento de los bivalentes, que todavía están unidos
a los quiasmas, en el plano ecuatorial. Los dos centrómeros de cada bivalente se
encuentran ahora en los lados opuestos del plano.

4. Durante la anafase I, los quiasmas desaparecen y las fibras fusiformes arrastran

los cromosomas homólogos hacia los polos opuestos de la célula. A diferencia de la
 anafase mitótica, los centrómeros no se duplican ni dividen, de modo que sólo la
mitad del número original de cromosomas migra hacia cada polo. Así, los
cromosomas que migran hacia cada polo consisten en un miembro de cada par de
autosomas y uno de los cromosomas sexuales.

5. En la telofase I, los cromosomas llegan a lados opuestos de la célula. Se

desenrollan ligeramente y empieza a formarse una nueva membrana nuclear. Cada
una de las dos células hijas contienen el número haploide de cromosomas y cada
cromosoma tiene dos cromátides hermanas. En humanos, la citocinesis también
tiene lugar en esta fase. El citoplasma se divide en partes más o menos iguales
entre las dos células hijas en los gametos formados en varones. En los que se
forman en mujeres, casi todo el citoplasma va a parar a una célula hija que más
tarde formará el óvulo. La otra célula hija se convierte en un corpúsculo polar,
pequeña célula no funcional que se termina degenerando.

En consecuencia, en la meiosis I sólo un miembro de cada par de cromosomas migra a

cada célula hija.

Meiosis II:

1. La interfase II es muy breve, ya que no hay replicación del ADN.

2. La profase II es bastante similar a la profase mitótica, excepto que en el núcleo

celular contiene sólo el número haploide de cromosomas. Los cromosomas se
enrollan y engrosan, la membrana nuclear desaparece y se forman nuevas fibras
fusiformes.

3. Durante la metafase II, las fibras fusiformes arrastran los cromosomas, que se
alinean en el plano ecuatorial.
 4. La anafase II se parece a la anafase mitótica en que los centrómeros se dividen y
cada uno transporta una única cromátide hacia el polo de la célula. Ahora las
cromátides están separadas, pero, debido a la formación del quiasma, es posible
que las cromátides hermanas recién formadas no sean idénticas.

5. La telofase II, empieza cuando los cromosomas llegan a los polos opuestos de la
célula, donde empiezan a desenrollarse. Se forman nuevas membranas celulares
en torno a cada grupo de cromosomas y se produce la citocinesis. En los gametos
de los varones, el citoplasma vuelve a dividirse en partes iguales entre las dos
células hijas, resultando, de la meiosis masculina, cuatro células hijas funcionales,
todas con la misma
cantidad de citoplasma.
En los gametos
femeninos se
produce, otra vez, una
división desigual del
citoplasma
que da lugar al óvulo
y a otro corpúsculo
polar.

La mayoría de los trastornos cromosómicos están causados por errores producidos

durante la meiosis. Pueden crearse gametos con cromosomas menos o de más, o
cromosomas con estructuras alteradas. Asimismo, los errores mitóticos que se dan en las
primeras etapas de vida del embrión pueden afectar a suficientes células corporales
como para producir una enfermedad clínicamente significativa. En algunas
circunstancias, los errores mitóticos que tienen lugar en cualquier momento de la vida
pueden provocar cáncer.

Relación meiosis y gametogénesis

En los varones maduros, los túbulos seminíferos de los testículos
están poblados con espermatogonias, células diploides. Tras
experimentar varias divisiones mitóticas, los espermatogonias
producen espermatocitos primarios. Cada espermatocito primario
(diploide), sufre meiosis I para producir un par de espermatocitos
secundarios, cada uno de los cuales contiene 23 cromosomas
bicatenarios. Éstos experimentan meiosis II y cada uno produce un
par de espermátides con 23 cromosomas monocatenarios. Los
espermátides pierden luego la mayoría del citoplasma y desarrollan
colas para nadar, convirtiéndose en espermatozoides maduros. Este
proceso, denominado espermatogénesis, continúa durante toda la vida del varón
madura.

En resumen, cada espermatogonia diploide produce 4 espermatozoides haploides.

La ovogénesis, proceso por el cual se forman los gametos

femeninos, difiere de la espermatogénesis en varios aspectos.
Mientras que el ciclo de la espermatogénesis se repite
constantemente, gran parte de la ovogénesis femenina finaliza antes
del nacimiento. Las ovogonias diploides se dividen mitóticamente
para producir ovocitos primarios antes del tercer mes de
desarrollo fetal. Durante la gestación se forman más de 6 millones
de ovocitos primarios, y para el nacimiento están suspendidos en
profase I. La meiosis sólo continúa cuando se ovula un ovocito
primario maduro. En la meiosis I, el ovocito primario produce un
ovocito secundario (contiene el citoplasma) y un corpúsculo polar.
Tras esto, el ovocito secundario sale del folículo y desciende por la
trompa uterina, con el corpúsculo polar unido a él. La meiosis II
comenzará únicamente si el ovocito secundario es fertilizado por un
espermatozoide. En este caso, se produce un óvulo maduro haploide, que contiene el
citoplasma, y un corpúsculo polar haploide, que terminará desintegrándose. Entonces,
en la ovogénesis se producen meióticamente un óvulo haploide y tres corpúsculos
polares haploides a partir de un ovogonio diploide.

Aproximadamente una hora después de la fertilización, los núcleos del espermatozoide y

del óvulo se fusionan formando un cigoto diploide. Entonces, el cigoto comienza su
desarrollo hasta convertirse en embrión a través de una serie de divisiones mitóticas.

Regulación del ciclo celular

Existe un conjunto de moléculas que funcionan de forma cíclica en la célula que
desencadena y coordina los sucesos clave en el ciclo celular. Su función es coordinar los
procesos básicos que duplican y dividen los contenidos de la célula.

Se encuentra regulado por factores de retraso que pueden detener el ciclo en diferentes
check points, evitando el inicio del siguiente proceso antes de que el anterior haya
terminado.

Un punto de control en el ciclo celular es un punto de verificación crítico en el que las

señales de terminación y continuación pueden regular el ciclo. Por lo general, las células
animales tienen señales de detención internas que frenan el ciclo celular en puntos de
control hasta que son sobrepasadas por señales de continuación. Muchas señales
registradas por los puntos de control provienen de mecanismos de supervisión dentro de
la célula, que informan si los procesos celulares
importantes realizados hasta el momento han terminado
correctamente (para que continúe el ciclo). Los puntos de
control también reciben señales desde el exterior de la
célula.

Puntos de control:

1. G1: también llamado “punto de restricción” o

“punto de no retorno”. Se produce antes de
ingresar en la fase S. Revisa si la célula creció lo
suficiente, si es factible al entorno (pH, t°) y si el ADN no tiene defectos. Si la
célula no recibe señal de continuación, abandona el ciclo y
entra en G0, como las células
hepáticas.

2. G2: se produce en la entrada de la

fase M. Revisa si el material
genético y las proteínas están
 duplicadas, si hay sitios donde el ADN no se hay replicado, si hay daños en el ADN,
si la célula creció lo suficiente y si es factible al entorno.

3. M: se produce en metafase. Revisa si los cromosomas están correctamente

alineados en el huso.

A lo largo del ciclo existen otros puntos de control:

 En fase G1, existe otro punto de control que chequea el estado en general del ADN
de esa célula, su tamaño, si tiene cantidad suficiente de organelas, etc.

 Durante la fase S, en la replicación del ADN, se va evaluando el daño que pudo

haberse generado o fallas en la replicación.

 Hacia el final de la mitosis, se evalúa si todos los cromosomas

Ciclinas y cinasas dependientes de ciclinas:

Las fluctuaciones rítmicas de la concentración y actividad de las moléculas que controlan
el ciclo celular definen el ritmo de los acontecimientos secuenciales del ciclo celular.
Estas moléculas reguladoras son proteínas de dos tipos principales: ciclinas y cinasas.
Las proteincinasas son enzimas que activan o inactivan otras proteínas al fosforilarlas; la
unión del grupo fosfato actúa como un
interruptor y hace a la proteína más o
menos activa. Cuando una ciclina se
une a la Cdk, tiene dos efectos
importantes: activa la Cdk como una
cinasa, pero también dirige a la Cdk a
un conjunto específico de proteínas
blanco, las apropiadas para el período
del ciclo celular controlado por la ciclina.
Tal es el caso de las ciclinas G1/S que envían a las Cdk a blancos de la fase S (para, por
ejemplo, estimular la replicación del ADN), mientras que las ciclinas M envían las Cdk a
blancos de la fase M.

Las cinasas que dirigen el ciclo celular

están presentes en una concentración
constante en la célula en crecimiento, pero
gran parte del tiempo se encuentran de
forma inactiva. Para activarse, deben estar
unidas a una ciclina, proteína que debe su
nombre a su concentración cíclicamente
fluctuante en la célula, se sintetizan durante
la interfase y son destruidas al final de la
mitosis (cuando cumple su función). Debido
a este requerimiento, estas cinasas se llaman “cinasas dependientes de ciclina” o Cdk.
La actividad de una Cdk aumenta o disminuye con los cambios en la concentración de su
ciclina correspondiente.

La principal ciclina para pasar el punto de restricción es la ciclina D, que va a activar a la

Cdk 4 y Cdk6. Para pasar otro punto de G1 a S es la ciclina E, que va a activar a la Cdk 2.
Para el punto de control S la ciclina A activará la Cdk 1 y 2. Y para la fase M la ciclina B
activará la Cdk 1. Existen enfermedades, como linfomas, que se presentan con alto
contenido de ciclina D.

Para que una Cdk sea activa, debe estar fosforilada en un sitio y desfosforilada en otros
dos. Cuando se forma inicialmente, el complejo ciclina-Cdk no está fosforilado y es
inactivo. Después, la Cdk es fosforilada en un sitio, lo que es necesario para su actividad
y en otros dos sitios que inhiben su actividad. Este complejo fosforilado sigue siento
inactivo hasta que, por último, es activado por una fosfatasa que elimina los dos grupos
fosfato inhibitorios. A
su vez, cada uno de estos
complejos cíclica-Cdk
activados fosforila un
grupo distinto de proteínas
diana de la célula.

Funciones principales de Cdk:

 Las cinasas fosforilan proteínas específicas para activarlas o inhibirlas.

 Regular la entrada a la fase S.

 Controlar la duplicación del ADN.

 Regular la
transcripción.

 Reparar el ADN.

 Diferenciación celular.

 Apoptosis.

La concentración de cada
tipo de ciclina aumenta de manera gradual, pero después cae bruscamente en un
momento específico dl ciclo celular. Este descenso brusco se debe a la degradación de la
proteína ciclina. Complejos enzimáticos específicos añaden cadenas de ubicuitina a la
ciclina apropiada, que después es dirigida hacia el proteasoma donde se destruye. Esta
rápida eliminación de la ciclina restablece el estado inactivo de la Cdk.

Factor promotor de la maduración (MPF)

Es el primer complejo Cdk-ciclina descubierto que
desencadena el paso de la célula de G2 a la fase M. En el
caso de esta ciclina (M), se mantiene en niveles bajos
durante la mayoría del ciclo celular,
pero se acumula a medida que la
célula se aproxima a la transición
G2/M. Conforme la ciclina M se
acumula, se fija a las Cdk ya
presentes en la célula y forma los complejos que se preparan
para activar la fase M. Una vez que estos complejos reciben una
señal adicional (confirmación de que el ADN de la célula está
intacto), se activan y ponen en acción los eventos de la fase M.

Los complejos de MPF agregan etiquetas de fosfato a varias

proteínas diferentes en la envoltura nuclear, lo que resulta en su
descomposición (evento clave de la fase M temprana). También activan blancos que
promueven la condensación de los cromosomas y otros eventos de la fase M.

Proteínas inhibitorias de las Cdk

El sistema de control del ciclo celular, mediante la acción de frenos moleculares, puede
detener el ciclo en puntos de control específicos. Algunos de estos frenos responsables
dependen de proteínas inhibidoras de las Cdk, que bloquean el ensamblaje o la
actividad de uno o más complejos ciclina-Cdk. Por ejemplo, ciertas proteínas inhibidoras
de las Cdk ayudan a mantener las Cdk en estado inactivo durante la fase G1, lo que
demora la progresión a la fase S. La pausa en este punto de control le da más tiempo a
la célula para que crezca o le permite aguardar a que las condiciones extracelulares sean
favorables para la división.

Mitógenos
Como regla general, las células de mamíferos sólo se
multiplicarán si son estimuladas a hacerlo por señales
extracelulares, denominadas mitógenos, proteínas de
señalización intracelular secretadas que se unen a receptores
de la superficie celular. En ausencia de estas señales, el ciclo
celular se detiene en un punto de control de G1; y si la
deprivación persiste el tiempo suficiente, la célula
abandonará el ciclo celular e ingresará en un estado no
proliferativo de G0.

Los mitógenos impactan sobre un receptor en la membrana,

el cual activará una proteína que actúa como interruptor
entre activo e inactivo (en el caso de las mitosis es el Ras), el
cual va a fosforilar una serie de cinasas sucesivas que
amplifican la respuesta y alguna de ellas fosforilará a alguna
proteína capaz de ingresar el núcleo y actuar como un factor de transcripción de genes,
por ejemplo el Myc, el cual empieza a estimular la producción de proteínas que
intervienen en el ciclo celular, por ejemplo una ciclina. Estas vías de señalización actúan,
principalmente, mediante la eliminación de los frenos moleculares intracelulares que
bloquean la transición de la fase G1 del ciclo celular a la fase S.

Un ejemplo de este tipo de

freno es la proteína del
retinoblastoma (Rb), que
abunda en el núcleo de
todas las células de los
vertebrados, se une a
ciertos reguladores de la
transcripción e impide que
estimulen la transcripción
de genes que participan en
la proliferación celular. Los
mitógenos liberan el
mecanismo de freno de la Rb mediante la activación de vías de señalización intracelular
que inducen la activación de los complejos Cdk de G1 y Cdk de G1/S. Estos complejos
fosforilan a la proteína Rb, modificando su conformación de manera que la proteína
libera los reguladores de la transcripción a los que está unida, que entonces pueden
activar los genes que participan en la proliferación celular.

p53 y p21
El mecanismo del punto de control de G1 se conoce bastante bien. El daño del ADN
causa un aumento en la concentración y actividad de la proteína p53, regulador que
activa la transcripción de un gen que codifica una proteína inhibidora de las Cdk, la p21.

Un error al ADN es detectado

por unas cinasas que irán a
fosforilar a una proteína p53,
liberándola de su inhibición.
La p53 actúa como factor de
transcripción positivo para la
p21. Ésta se une a Cdk de
G1/S y a Cdk de S, y les
impide impulsar la célula a la
fase S (las inhibe). La
detención del ciclo celular en
G1 da tiempo a la célula para
reparar el ADN dañado antes
de replicarlo. Si el daño al
ADN es demasiado grave para
ser reparado, la p53 puede
inducir a la célula la
autodestrucción por apoptosis interactuando con genes implicados en las vías
apoptóticas (ej: Bax). Si no hay p53 o ésta es defectuosa, la replicación no restringida de
ADN dañado induce una alta tasa de mutación y la producción de células que tienden a
transformarse en cancerosas. De hecho, se detectan mutaciones del gen p53 en
alrededor de la mitad de los cánceres humanos.

Apoptosis
Si se llegara a detectar un daño en el genoma, los controles mitóticos antes
mencionados detienen la progresión del ciclo celular hasta que se repara o, si el daño es
excesivo, la célula recibe señales externas o internas de morir por muerte celular
programada (apoptosis).

Una célula en vías de apoptosis se retrae y condensa, el citoesqueleto se colapsa, la

envoltura nuclear se desensambla y el ADN nuclear se fragmenta. La superficie celular
se altera de manera que atrae de inmediato células fagocíticas, en general fagocitos
especializados, los macrófagos. Éstas células engloban la célula apoptótica antes de que
ésta derrame su contenido.

La maquinaria responsable de la apoptosis parece ser similar en todas las células

animales. Interviene la familia de proteasas caspasa, cuyos miembros se producen
como precursores inactivos, denominados procaspasas. Estas son activadas por la
escisión proteolítica en respuesta a señales que inducen apoptosis. Las caspasas
activadas escinden y activan a otros miembros de la familia de procaspasas, lo que
determina la amplificación de la cascada proteolítica. Estas enzimas también degradan
otras proteínas clave de la célula como, por ejemplo, las láminas, que forman la lámina
nuclear. Así, la célula se desmantela a sí misma de forma rápida y limpia, y sus restos
son incorporados y digeridos por otra célula.

La activación del proceso de apoptosis es irreversible: una vez que la célula llega a un
punto crítico de la vía hacia la destrucción, no puede volver atrás.

Imagen 1: Cada proteasa suicida (caspasa) se sintetitza

como una procaspasa, que a menudo se autoactiva
mediante una escición proteolítica catalizada por otro
miembro de la misma familia de proteasas: dos
fragmentos escindidos de cada una de las dos moléculas
de procaspasa se asocian y forman una caspasa activa,
compuesta por dos subunidades pequeñas y dos
subunidades grandes; por lo general se desechan dos
prodominios.

Imagen 2: Luego, cada molécula de caspasa

activada puede escindir numerosas moléculas de
procaspasa, lo que las activa y les permite
activar aún más moléculas de procaspasa. De
esta menra, la activación incial de una pequeña
cantidad de moléculas de proteasa puede
inducir, mediante una reacción de amplificación
en cadena, la activación explosiva de gran
cantidad de moléculas de proteasa. Después,
algunas de las caspasas activadas degradan una
serie de proteínas clave de la célula, como las
laminas nucleares, lo que provoca la muerte
controlada de la célula.
 El programa de muerte celular está regulado por la familia de
proteínas intracelulares Bcl2
Las principales proteínas que regulan la activación de las procaspasas son miembros de
la familia Bcl2 de proteínas intracelulares. Algunos miembros de esta familia promueven
la activación de caspasas y muerte celular, mientras que otras inhiben estos procesos.
Dos de los miembros promotores de muerte celular más importantes son las proteínas
Bax y Bak. Éstas activan las procaspasas en forma indirecta al inducir la liberación de
citocromo c de las mitocondrias al citosol. El citocromo c promueve el ensamblaje de una
estructura que recluta moléculas de procaspasa específicas y forma un complejo
denominado apoptosoma, que se une a la caspasa 9 y desencadena una cascada de
caspasas que inducen apoptosis. Las proteínas Bax y Bak son activadas por otros
miembros de la familia Bcl2 promotores de muerte celular, producidos o activados por
diversas agresiones celulares, como el daño del ADN.

Otros miembros de la familia Bcl2 inhiben la activación de las procaspasas y apoptosis

en lugar de promoverla. Uno de los mecanismos para hacerlo consiste en bloquear la
capacidad de Bax y Bak para liberar citocromo c de las mitocondrias. Otros miembros de
la familia Bcl2 que promueven la apoptosis, como la proteína Bad, se unen a Bcl2 y
bloquean su actividad y la de otros miembros de la familia Bcl2 que inhiben la muerte
celular. El equilibrio entre las actividades de los miembros proapoptóticos (Bax, Bak) y
antiapoptóticos (Bcl2, Bcl XI) de la familia Bcl2 determina, en gran medida, si una célula
de mamífero vive o muere por apoptosis.

Imagen: cuando se
activan Bak o Bax por
un estímulo
apoptótico, ésta se
agrega en la
membrana
mitocondrial externa,
lo que induce la
liberación del
citocromo c por un
mecanismo
desconocido. El
citocromo c es
liberado al citosol desde el espacio intermembrana de la mitocondria (juntos con otras
proteínas). Después, el citocromo c se une a una proteína adaptadora, que hace que se
ensamble en un complejo de 7 brazos. A continuación, este complejo recluta 7 moléculas
de una procaspasa específica (procaspasa-9) y forma el apoptosoma. Las proteínas
procaspasa-9 se activan dentro del apoptosoma y, luego, activan diferentes procaspasas
del citosol, lo que determina una cascada de caspasas y apoptosis.

TP 13: GENÉTICA Y CÁNCER

Las estadísticas demuestran que el cáncer en cualquiera de sus formas afecta a más de
1/3 de la población, es la causa de más del 20% de todos los fallecimientos y, en los
países desarrollados, es responsable de más del 10% del coste económico total de la
asistencia sanitaria.

El cáncer no es una sola enfermedad sino más bien un término utilizado para describir
las formas más agresivas de neoplasia, proceso patológico caracterizado por la
proliferación celular incontrolada con aparición de una masa (tumor). Sin embargo, para
que un tumor sea un cáncer, también debe ser maligno, lo que significa que su
crecimiento deja de estar controlado y que el propio tumor puede progresar mediante la
infiltración de tejidos adyacentes, la diseminación o metástasis hacia zonas más
alejadas o ambos mecanismos. Los tumores que no infiltran ni metastatizan no son
cancerosos, sino que se denominan tumores benignos, a pesar de que su tamaño y su
localización puedan causar graves problemas al paciente.

Hay tres formas principales de cáncer: sarcomas, en los que el tumor se origina a partir
del tejido mesenquimal como el hueso, el músculo o el tejido conjuntivo, así como el
tejido del sistema nervioso; carcinomas, que se originan en el tejido epitelial, tal como
el constituido por las células que revisten al intestino, los bronquios o los conductos
mamarios, y los tumores malignos hematopoyéticos y linfoides, como la leucemia y
el linfoma, que afectan a la médula ósea, el sistema linfático y la sangre periférica.
Dentro de cada uno de estos grupos principales, los tumores se clasifican en función de
su localización, tipo tisular, aspecto histológico y grado de malignidad.

El cáncer comienza con la mutación de una célula, requiere de mutaciones o cambios

epigenéticos posteriores por lo cual es un proceso que requiere tiempo.
 Características del cáncer
Proliferación
La mayoría de las células esperan
una señal para avanzar en el ciclo
celular antes de dividirse. Las células
cancerosas no se preocupan en
esperar… producen sus propios
mensajes químicos de avanzar y
continuar dividiéndose.

Puede darse por una secreción

autócrina de factores de crecimiento,
por inducción de células de estroma (MEC y elementos celulares que la sintetizan) para
la secreción de factores de crecimiento o por la activación permanente de la señal por
mutación de la vía activada por factor de crecimiento, sin que haya señales externas,
como la Ras o Myc, proteínas que están en la señal de activación de los mitógenos.

Evasión de supresión de crecimiento

Incluso si las células vecinas producen una señal para detenerse, las células cancerosas
omiten estas señales y continúan dividiéndose.

Evade todas las señales de supresión de crecimiento intracelular, muchas veces

inactivando genes supresores del ciclo celular, genes que intervienen en la apoptosis o
en la proteína p53 que detiene el ciclo cuando se detectan daños internos en el ADN.

Evasión de apoptosis
Las células normales algunas veces reaccionan al estrés suicidándose accionando un
botón de “autodestrucción”, pero las células cancerosas ignoran estas señales y
continúan dividiéndose.

No todas las células, pero muchos tumores tienen la característica que, ante la
maquinaria de la apoptosis que responde a señales internas o externas, muchas veces
tienen elevada la cantidad de proteínas antiapoptóticas. Por lo cual, el mecanismo
intrínseco de apoptosis (mitocondrias), aumentando la cantidad de proteínas como Bcl2
Bcl xL llevan a un estado de relativa refractariedad a la señal de apoptosis.

Inmortalidad
Tras evadir la regulación por genes supresores de tumor o proteínas reparadoras del
ADN, la célula tumoral debe superar otro obstáculo más para la proliferación ilimitada:
las células normales tienen un tiempo de vida finito, limitada a 50-70 divisiones
mitóticas. Cada vez que se divide una célula, los telómeros de los cromosomas se
acortan ligeramente porque la ADN polimerasa no puede replicar las puntas de los
cromosomas. Una vez que el telómero se reduce hasta una longitud crítica, se transmite
una señal que hace que la célula se vuelva senescente. Este proceso impondría graves
limitaciones a las células proliferantes de un tumor, impidiendo la expansión clonal
posterior.

Las células cancerosas manipulan a la célula para mantenerse dividiéndose

indefinidamente produciendo proteínas que les permiten lograrlo. Activan un gen que
codifica la telomerasa, una transcriptasa inversa que reemplaza los segmentos
teloméricos que normalmente se pierden durante la división celular. Esta división sin
inhibiciones permite al tumor adquirir un gran tamaño y, mediante la replicación
ininterrumpida del ADN, posibilita la acumulación de mutaciones adicionales que pueden
contribuir en mayor medida a la agresividad de la célula tumoral.

Invasión
La etapa final en la progresión de un tumor es la migración y propagación de cánceres a
sitios diferentes de donde fueron originados. Esto se denomina transición epitelio-
mesénquima, donde hay pérdida de uniones adherentes a células vecinas, adquisición
de enzimas que degradan membrana basal y MEC, la capacidad de movilizarse como
células del tejido conectivo (todas juntas migran) e implantarse en otro órgano.

Angiogénesis
Las células cancerosas se aseguran de que puedan continuar creciendo estimulando el
brote de nuevos vasos sanguíneos para mantener sus líneas e provisión de nutrientes.
Mediado por factores de crecimiento de endotelio vascular.

Evasión del sistema inmune

El sistema inmune normal evita la aparición de tumores, mientras que los
inmunosuprimidos están predispuestos a los tumores. La mayoría de los tumores logran
desarrollarse y progresar debido a que, de alguna manera, impiden o escapan de esa
vigilancia inmune.

Reordenamiento genético
Cambia la expresión de enzimas que le permiten utilizar la glucosa como energía. Se ve
células cancerosas que coexisten con la producción de lactato y otras que captan y lo
usan en el ciclo oxidativo.
 Bases genéticas del cáncer
La neoplasia es una acumulación anómala de células que tiene lugar debido a un
desequilibrio entre la proliferación y la eliminación celulares. Las células proliferan a
través de su paso por el ciclo celular y mediante el desarrollo de mitosis. La eliminación
de las células, debida a la muerte celular programada, reduce el número de células de
un tejido. El desarrollo del cáncer (oncogénesis) se debe a mutaciones en uno o más
del elevado número de genes que regulan el crecimiento celular y la muerte celular
programada. Cuando el cáncer forma parte de un síndrome de cáncer hereditario, la
mutación inicial que da lugar a la neoplasia se hereda a través de la línea de células
germinales y, por lo tanto, ya existe en todas las células del cuerpo. Sin embargo, la
mayor parte de los cánceres es de tipo esporádico debido a que las mutaciones afectan
sólo a una célula somática que luego se va dividiendo y da lugar al cáncer en sí.

Una vez iniciado, el cáncer progresa mediante la acumulación de alteraciones genéticas

a través de mutaciones en los genes de mantenimiento responsables de la reparación
del ADN y del mantenimiento de la normalidad citogenética. La lesión de estos genes
induce una secuencia todavía mayor de mutaciones con una alteración progresiva de los
genes que controlan la proliferación celular y la reparación de las lesiones del ADN.

Para desarrollar una célula cancerosa necesita haber mutado su ADN. Estas e llevan a
cabo principalmente por algunos tipos de genes involucrados en el ciclo celular, como
los protooncogenes, los genes supresores de tumores y, cuando existen mutaciones en
los genes que codifican las enzimas que son capaces de reparar el ADN.
 Modelo de los dos impactos de la
carcinogénesis
El análisis de A.G Kundson del retinoblastoma lo llevó a plantear una hipótesis que abrió
una nueva perspectiva sobre el mecanismo de la carcinogénesis.

En la forma hereditaria del retinoblastoma, normalmente el individuo afectado tiene un

progenitor afectado y la posibilidad de transmisión genética a cada uno de los hijos es
del 50%. En la forma esporádica (no hereditaria), no está afectado ninguno de los
progenitores ni hay riesgo adicional para los hijos. Un rasgo clave que distingue las dos
formas es que el retinoblastoma hereditario suele ser bilateral (afecta a ambos ojos),
mientras que normalmente el retinoblastoma cursa con un solo tumor y, por tanto,
afecta a un solo ojo (unilateral).

Kundson razonó que podían ser necesarias hasta dos mutaciones para crear un
retinoblastoma. Una de las mutaciones alteraría el gen del retinoblastoma; si esto
ocurría en la línea germinal, estaría presente en todas las células que recibía el alelo
mutante. La segunda mutación sería un suceso adicional inespecífico que se produciría
en una célula ya alterada. La hipótesis de un segundo suceso era necesaria para explicar
por qué sólo una fracción diminuta de los retinoblastos de una persona que ha heredado
un gen mutante del retinoblastoma da origen a tumores.

Así, el retinoblastoma familiar estaría causado por la herencia de uno de los impactos
genéticos en forma de mutación constitucional (presente en todas las células del
cuerpo). Las personas que heredaran un impacto sólo necesitarían un suceso mutacional
adicional en un único retinoblasto para que esta célula diera lugar a un clon tumoral. Por
otro lado, en los casos
esporádicos ambas mutaciones
tendrían que darse
somáticamente en el feto en
desarrollo. Se trata de una
combinación muy improbable
de sucesos infrecuentes, aun
teniendo en cuenta los varios
millones de células del tejido
diana. El niño que heredara un
gen mutante del
retinoblastoma sólo necesitaría
un único impacto genético
adicional en un retinoblasto
para desarrollar un clon tumoral. En cambio, el niño que desarrollara un retinoblastoma a
través de la mutación esporádica de dos impactos, tendría pocas probabilidades de
presentar más de un tumor.

En resumen, la teoría dice que una célula sólo puede iniciar un tumor cuando contiene
dos alelos dañados; por tanto, una persona que hereda una copia de un gen mutante del
retinoblastoma debe experimentar una segunda mutación somática en uno o varios
retinoblastomas. También pueden producirse dos mutaciones somáticas en un único
retinoblasto de un feto no predispuesto, produciendo retinoblastoma esporádico.

Protooncogenes
Son genes que intervienen en los cuatro reguladores básicos del crecimiento celular
normal (factores de crecimiento, receptores de factores de crecimiento, moléculas de
transducción de señal y factores de transcripción nuclear) es decir, codifican proteínas
que inducen el ciclo celular. Cuando un protooncogén sufre una mutación, puede
convertirse en un oncogén, un gen
con un producto excesivamente
activo que puede provocar un
crecimiento y una diferenciación
celular incontrolados. Cuando una
célula pasa de un crecimiento
regulado a uno desregulado, se
dice que se ha transformado.

Un oncogén es un gen mutante

cuya función o expresión alteradas
dan lugar a una estimulación
patológica de la división y
proliferación celulares. La mutación
puede ser una mutación de ganancia de función en la secuencia de codificación del
oncogén en sí mismo, como mutaciones puntuales, amplificación del gen,
translocaciones o alteración de la regulación del gen.

A diferencia de los genes supresores de tumor, normalmente los oncogenes son

dominantes en el nivel celular. Sólo es necesaria una copia de un oncogén mutado para
contribuir al proceso en múltiples pasos de la progresión tumoral.

¿Quiénes codifican o son protooncogenes? Cualquiera de las proteínas involucradas que

desencadenan una mitosis, como un receptor de un factor estimulante que sufre una
mutación y permanece activo aún sin el inductor, la proteína Ras, comúnmente mutada
en cánceres, que permaneciera en su forma activa, las enzimas de la cascada de MAP
cinasas y el Myc, que suele verse amplificado en varios tipos de tumores.

Genes supresores de tumor

Una propiedad general de éstos es que normalmente bloquean la proliferación celular
incontrolada que puede provocar cáncer, inhiben la progresión en el ciclo celular.

El gen RB1 fue el primer ejemplo identificado de gen supresor de tumor, una clase de
genes que controlan la división celular y, por tanto, ayudan a prevenir tumores. Es
característico de los genes supresores de tumor el rasgo de que las mutaciones
hereditarias son alelos dominantes en el nivel del individuo (heterocigotos desarrollan
la enfermedad), pero alelos recesivos en el nivel de la célula (las células heterocigóticas
no forman tumores). Esta aparente contradicción se resuelve teniendo en cuenta que en
los individuos que han heredado el primer impacto, un segundo impacto que tenga lugar
en cualquier célula producirá un tumor. Dado que en el feto en desarrollo hay varios
millones de retinoblastos dianas, las personas heterocigóticas forman, de media, varios
retinoblastos homocigóticos para una mutación de RB1. Cada uno de ellos puede
provocar un retinoblastoma. Así, lo que se hereda como rasgo autosómico dominante es
la fuerte predisposición a la formación de tumores (primer impacto). La penetrancia
incompleta de la mutación del retinoblastoma (90%) se explica por el hecho de que
algunas personas que heredan la mutación causante de enfermedad no experimentan un
segundo impacto en ninguno de los retinoblastos supervivientes. Se necesitan perder
ambos alelos de los genes supresores de tumores para que se induzca el cáncer y sus
mutaciones son con pérdida de función.
A menudo, el bloqueo de la proliferación celular se consigue con la participación de estos
genes supresores de tumores en vías que regulan el ciclo celular. Por ejemplo, la proteína
codificada por Rb1 (pRb) presenta actividad cuando está relativamente no fosforilada,
pero se regula a la baja cuando es fosforilada por cinasas dependientes de la ciclina
(Cdk) inmediatamente antes de la fase S del ciclo celular. En su estado activo e
hipofosforilado, la pRb se une a miembros del complejo de transcripción E2F y los
inactiva. La actividad de E2F es necesaria para la progresión a la fase S, por lo que su
inactivación por la pRb detiene el ciclo celular. Así, la pRb sirve de freno del ciclo celular
y normalmente sólo se libera cuando está inactivada a través de la fosforilación por Cdk.
Una mutación de pérdida de función de Rb1, una deleción del gen, o la hipermetilación
de la región 5’ pueden provocar su inactivación permanente. Sin este freo del ciclo
celular, la célula puede experimentar numerosas divisiones no controladas.

Varios genes supresores de tumor codifican inhibidores de Cdk, que inactivan la Cdk
impidiéndoles así fosforilar proteínas diana como la pRb. Los genes supresores de tumor
también pueden controlar la proliferación celular a través de sus efectos en la
transcripción o en las interacciones intercelulares.

Mecanismos de reparación del ADN

Mecanismos de escisión
1. Reparación por escisión de bases: es un
mecanismo que se usa para detectar y eliminar ciertos
tipos de bases dañadas. Un grupo de enzimas
llamadas glicosilasas detectan y eliminan un tipo
específico de base dañada (son específicas). Por
ejemplo:

2. Reparación por escisión de nucleótidos: se

elimina el nucleótido o nucleótidos con daño junto
con un segmento circundante de ADN. En este
proceso una helicasa abre el ADN para formar una
burbuja y enzimas cortan el ADN quitan el
segmento dañado de la burbuja. Una ADN
 polimerasa reemplaza el ADN que falta y una ADN ligasa sella la brecha en el
esqueleto de la cadena.

Reparación de rotura de la doble cadena

Algunos factores ambientales, como la radiación de alta energía, pueden causar roturas
en la doble cadena del ADN. Estas son peligrosas ya que pueden perderse grandes
segmentos de cromosomas y los cientos de genes que contienen si la fragmentación no
se repara. Dos vías que participan en la reparación de rotura del ADN de doble cadena
son:

1. Unión de extremos no homólogos: los dos

extremos rotos de un cromosoma se vuelven a
“pegar”. Este mecanismo es desordenado y por
lo general resulta en la pérdida, o a veces
adición, de unos cuantos nucleótidos en el sitio
de corte. Por lo
tanto, esta
“reparación” tiende
a producir una
mutación.

2. Recombinación homóloga: se utiliza la

información del cromosoma homólogo que coincide con
la del dañado (o de una cromátide hermana si el ADN se
ha copiado) para reparar la fragmentación. En este proceso se acercan los dos
cromosomas homólogos y se utiliza la región sin daños del homólogo o la cromátide
como molde para sustituir la región dañada del cromosoma roto. No suele causar
mutaciones.

Fallas en los genes reparadores del ADN,

integridad cromosómica y tumorogénesis
Normalmente, las células tumorales se caracterizan por mutaciones extendidas, roturas
cromosómicas y aneuploidía. Esta condición, llamada inestabilidad genómica,
contribuye a la tumorogénesis porque las mutaciones y los defectos cromosómicos
pueden activar oncogenes o desactivar genes supresores de tumor. La inestabilidad
genómica puede deberse a los defectos de las proteínas necesarias para una división
celular efectiva o de las proteínas responsables de la reparación del ADN. También está
asociada a la hipometilación del ADN, rasgo habitual en muchos tumores. En ocasiones,
estas mutaciones son hereditarias y producen síndromes cancerosos hereditarios
infrecuentes. Más a menudo surgen en células somáticas y contribuyen a la aparición de
cánceres habituales no hereditarios.

Hay varias maneras por las que diversos tipos de inestabilidad genómica pueden dar
lugar a un cáncer. Algunos cánceres de mama están causados por la reparación
defectuosa de roturas bicatenarias que se dan en el ADN (por ejemplo, por
exposición a radiación). Esto puede deberse a mutaciones de genes como BRCAt, BCA2 o
ATM.

Una forma hereditaria de cáncer de colon puede tener su origen en una reparación de
emparejamientos erróneos del ADN defectuosa.

La xerodermia pigmentaria, trastorno hereditario que se caracteriza por múltiples

tumores cutáneos, es el resultado de una reparación alterada de la escisión de
nucleótidos.

Los defectos de las proteínas responsables de la separación de los cromosomas durante

la mitosis (por ejemplo, fibras fusiformes) pueden originar las múltiples aneuploidías que
suelen observarse en las células tumorales. La aneuploidías puede contribuir a la
tumorogénesis creando copias adicionales de oncogenes o suprimiendo genes
supresores de tumor.

Gen TP53
En más de la mitad de todos los tumores humanos se observan mutaciones somáticas
del gen TP53, convirtiéndolo en el gen causante de cáncer que está alterado con mayor
frecuencia. Se observan mutaciones somáticas de TP53 en aproximadamente el 70% de
los tumores colorrectales, en un 40% de los tumores de mama y en el 60% de los
tumores de pulmón. Aproximadamente entre el 80% y el 90% de las mutaciones de TP53
se concentran en la parte del gen que codifica un dominio de unión al ADN, que
normalmente evita que la proteína p53 se una al ADN de otros genes.

Al igual que Rb1, p53 funciona como un gen supresor de tumor. La cantidad de su
producto proteínico, p53, aumenta en respuesta al daño celular. Al actuar como factor de
transcripción, p53 ayuda a regular decenas de genes que afectan al crecimiento, la
proliferación y la supervivencia celular. Las mutaciones hereditarias de TP53 pueden
causar síndrome de Li-Fraumeni.
TP53 es médicamente importante al menos en dos sentidos. En primer lugar, la
presencia de mutaciones de TP53 en tumores, especialmente en los de mama y colon, a
menudo es indicio de un cáncer más agresivo con perspectivas de supervivencia
relativamente malas. En segundo lugar, en última instancia TP53 podría ser importante
en la prevención de tumores. Experimentos ponen de manifiesto que la inserción de un
gen TP53 normal en células tumorales puede inducir la regresión tumoral al hacer que
las células cancerosas anormales experimenten apoptosis.

Cáncer de mama hereditario

La prevalencia durante toda la vida del cáncer de mama en las mujeres es de 1 cada 8,
riesgo que se dobla si está afectada una familiar de primer grado. Se han identificado
dos genes, BRCA1 y BRCA2, como los principales contribuyentes al cáncer de mama
hereditario.

Estudios poblacionales ponen de manifiesto que sólo un pequeño porcentaje de la

totalidad de los cánceres de mama (en torno al 1-3%) pueden atribuirse a mutaciones de
BRCA1 o BRCA2. En las mujeres con cáncer de mama que también tienen antecedentes
familiares positivos de la enfermedad, el porcentaje con mutaciones hereditarias de cada
uno de estos genes aumenta hasta aproximadamente el 20%. En las mujeres afectadas
con antecedentes familiares positivos de cáncer de mama y ovárico, el 60-80% han
heredado una mutación de BRCA1 o BRCA2. Además, las mutaciones hereditarias de
estos genes son más frecuentes en las mujeres con cáncer de mama de inicio temprano
y en quienes sufren cáncer de mama bilateral.

Las mujeres que heredan una mutación de BRCA1 presentan un riesgo de entre 50 y el
80% de desarrollar cáncer de mama durante toda la vida, mientras que el riesgo durante
toda la vida de quienes heredan una mutación de BRCA2 es ligeramente inferior
(cercano al 50%). Las mutaciones de BRCA1 también incrementan el riesgo de cáncer
ovárico en las mujeres (riesgo durante toda la vida del 20-50%) y confieren un riesgo
moderadamente superior de cáncer de próstata y de colon. Las mutaciones de BRCA2
confieren un riesgo elevado de cáncer ovárico (prevalencia durante toda la vida del 10-
20%). Aproximadamente el 6% de los varones que heredan una mutación de BRCA2
desarrollan cáncer de mama, lo que representa un riesgo 70 veces mayor que el de la
población general de sexo masculino.

La mayoría de las mutaciones de BRCA1 y BRCA2 resultan en productos proteínicos

truncados y en la consiguiente pérdida de función. Para el diagnóstico genético se utiliza
principalmente la secuenciación del ADN de las regiones codificantes y reguladoras de
ambos genes.

BRCA1 y BRCA2 participan en una importante vía de reparación del ADN y su

inactivación desemboca en una reparación incorrecta del ADN y en inestabilidad
genómica. También ayudan a inhibir la formación de nuevos tumores a través de sus
interacciones con p53, pRb y Myc.

Mutágenos, carcinógenos y teratógenos

Carcinógeno
Todas las sustancias que causen cáncer reciben el nombre de carcinógeno. Pero, aunque
una sustancia sea clasificada como carcinógena, no significa que necesariamente vaya a
causar cáncer. Existen muchos factores que influyen para que una persona expuesta a
un carcinógeno padezca de cáncer, como la cantidad y la duración de la exposición y los
antecedentes genéticos de la persona.

Mutágenos
Cualquier cosa que altere o cambie la información genética
(usualmente ADN) de un organismo (mutación), provocando
un incremento en la frecuencia de mutaciones por encima del
nivel natural.

Se pueden clasificar en:

1. Mutágenos químicos: compuestos químicos capaces de

alterar las estructuras del ADN de forma brusca.

2. Mutágenos físicos: son radiaciones que pueden alterar la secuencia y estructura

del ADN (radiación UV, ultrasonidos)

3. Mutágenos biológicos: aquellos organismos “vivos” que pueden alterar las

secuencias del material genético (virus, bacterias y hongos).

4. Mutágenos que resultan de sustancias no carcinógenas metabolizadas, por

ejemplo, el benzopireno es la sustancia resultante del metabolismo del hígado.

Existen factores que no son agentes mutágenos pero que determinan si una mutación
tendrá lugar o no, como la temperatura, la presión de oxígeno, el envejecimiento.

Cuando numerosas mutaciones causan cáncer adquieren la denominación de

carcinógenos.

Teratógenos
Un agente es teratógeno s su administración a la madre embarazada
causa anomalías estructurales o funcionales en forma directa o indirecta
al feto o al niño después de nacer, aunque no se observen sino hasta
una etapa avanzada de la edad adulta. Generalmente se trata de algo
que es parte del ambiente al que está expuesta la madre durante el embarazo. Puede
ser un medicamento recetado, una droga de la calle, el consumo de alcohol o una
enfermedad de la madre capaz de aumentar la posibilidad de que el bebé nazca con un
defecto congénito.

Posee efectos como anomalías cromosómicas, deficiencia de implantación del cigoto,

absorción o aborto del embrión recién formado, malformaciones estructurales, retraso
del crecimiento intrauterino, muerte fetal, disfunción neonatal (ej: sordera), anomalías
del comportamiento, retraso mental.

Cáncer y ambiente
El riesgo de cáncer demuestra la existencia de variaciones significativas entre las
diferentes poblaciones y, dentro de la misma población, entre los distintos ambientes.
Por ejemplo, el cáncer gástrico es casi 3 veces más frecuente entre los japoneses que
residen en Japón que entre los japoneses que residen en Hawái o Los Ángeles.

En algunos casos, los agentes ambientales actúan como mutágenos que dan lugar a
mutaciones somáticas; a su vez, las mutaciones somáticas son responsables de la
carcinogénesis. Según algunas estimaciones fundamentadas principalmente en datos
obtenidos tras las explosiones de las bombas atómicas de Hiroshima y Nagasaki, hasta el
75% del riesgo de cáncer puede tener un origen ambiental.

Radiación
Los datos obtenidos de sobrevivientes a Hiroshima y Nagasaki, así como los habitantes
de otras poblaciones que presentaron este tipo de exposición, demuestran la existencia
de un período prologado de latencia del rango de 5 años para la leucemia y de hasta 40
años respecto a otros tumores. El riesgo depende de la edad del paciente en el momento
de la exposición, de manera que es mayor en los niños menores de 10 años y en los
ancianos.

Carcinógenos químicos
Como el tabaco, diversos componentes de la dieta, productos industriales y los desechos
tóxicos.

Un ejemplo de la manera con la que un carcinógeno puede contribuir al desarrollo del

cáncer es el del carcinoma hepatocelular, que representa el quinto cáncer de mayor
incidencia en todo el mundo. En muchas partes, el carcinoma hepatocelular muestra una
incidencia mayor debido al consumo de aflatoxina B1, un potente carcinógeno producido
por los hongos que contaminan los cacahuetes. La aflatoxina modifica una base concreta
del TP53, produciendo un cambio en el aminoácido arginina en serina en la proteína de
importancia crítica p53.