COMPLEJO PRINCIPAL DE HISTOCOMPATIBILIDAD

INTRODUCCIÓN

Si bien tanto las células T como las células B usan moléculas de superficie para reconocer
antígeno, logran esto de maneras muy diferentes. En contraste con anticuerpos o receptores
de células B, que pueden reconocer antígenos directamente, los receptores de células T sólo
reconocen fragmentos de antígeno expuestos en la superficie de las células presentadoras
de antígenos (CPA), que en su mayoría son macrófagos, Células dendríticas y células B.
Estas células capturan materiales extraños (antígenos o patógenos) de la sangre y los
tejidos, y los digieren. En el interior de estas células, pequeños fragmentos de los antígenos
se unen a una clase especial de proteínas denominadas moléculas del complejo principal de
histocompatibilidad de la clase II (MHC, del inglés, majar hisiOcomporibiliry comp/ex) .El
CPH-antígeno es transportado después a la superficie de la célula presentadora y presentado
a células T colaboradoras

De este modo, las moléculas del complejo principal de histocompatibilidad actúan como un
recipiente de superficie celular para sostener y desplegar fragmentos de antígeno de modo
que las células T que se aproximan puedan unirse con este complejo molecular por medio
de sus receptores de célula T.

DESCUBRIMIENTO DEL CPH:

En ratones

El interés surge al observarse rechazo a tejidos trasplantados en ratones de laboratorio.

1940, George Snell y colaboradores realizaron estudios para analizar el rechazo a implantes
entre ratones de distintas cepas y ratones de la misma cepa percatándose el rechazo de
trasplante en ratones de diferentes especies y Se percataron de que uno de esos grupos de
genes, los cuales estaban estrechamente ligados, determinaban el rechazo de trasplantes
entre distintos individuos no emparentados de la misma especie. Por esta razón,
denominaron a estas moléculas como antígenos de histocompatibilidad, y al conjunto de
genes ligados que los codificaban complejo principal de histocompatibilidad, MHC. (Snell
fue premiado con el Nobel en 1980 por este descubrimiento).

En humanos

El descubrimiento del MHC humano, llamado HLA, se llevó a cabo a través de estudios de
transfusiones de sangre y trasplantes de órganos, supuso un importante avance para detectar
y definir los genes que controlan las reacciones de rechazo en los seres humanos
Jean Dausset, Jan Van Rood y colaboradores demostraron que los pacientes que rechazaban
los trasplantes de riñones o que presentaban reacciones a los leucocitos en las transfusiones
de sangre ,presentaban elevadas concentraciones de anticuerpos en el suero que
reaccionaban con antígenos presentes en la superficie de los leucocitos de la sangre o el
órgano donado

CONCEPTO

El CPH es un conjunto de genes localizados en el caso

 en el ratón, se localiza en el cromosoma 17, y recibe el nombre de región H-2;

 en la especie humana se sitúa en el brazo corto del cromosoma 6, y se conoce como región
HLA( antígenos de los leucositos humanos llamados a si porque estas proteinas se
descubrieron como antigenos en los leucositos que podian ser detectados con anticuerpos )

Aunque la organización de los genes es algo diferente en ambas especies, en las dos se pueden
apreciar tres grandes zonas, que determinan tres tipos de moléculas:

1. Genes de clase I (MHC-I):  codifican glucoproteínas que se expresan en la superficie de

casi todas las células nucleadas; la principal función de los productos de este gen, es la
presentación de antígenos péptidos a los linfocitos T CD8 +.

2. Genes de clase II (MHC-II): aparecen sólo en la superficie de aquellos leucocitos que

participan en la respuesta inmunita como las células presentadoras de antígeno
(macrófagos, células dendríticas, linfocitos B), y que sirven para presentar antígenos
peptídicos a linfocitos T coadyuvantes (colaboradores; TH).

3. Genes de clase III (MHC-III): Incluyen varias proteínas solubles circulantes que tienen
funciones inmunitarioas:ls (componentes del complemento: C2, C4a y el faclor B), dos
enzimas del tipo esteroide-21-hidroxilasa (21-OHA y 21-0HB), los factores de necrosis
tumoral α y β (dos citocinas inflamatorias). y dos proteínas inducidas por estrés (proteínas
de choque térmico).
A diferencia de las de clase I y II, las moléculas de clase III no son proteínas de membrana. no están
relacionadas con las de clase I o II, y no tienen un papel en la presentación antigénica.

PROPIEDADES DE LOS GENES MHC

 Los dos tipos de genes del CMH polimorfos, denominados genes del CMH de la
clase I y la clase II, codifican dos grupos de proteínas con estructuras distintas, pero
homólogas. Las moléculas del CMH de la clase I presentan péptidos y son
reconocidas por los linfocitos T CD8 + (T citotoxicos ) , y las clase II presentan
péptidos a los linfocitos TCD4+(T colaboradores )

 Los genes del CPH son los mas polimorfos del genoma: Dentro de una población
hay formas alternativas múltiples de un gen, (se conocen aproximadamente 325
alelos para el gen A, 592 para el B y, 175 para el C) por lo tanto, las proteínas
codificadas, también son diferentes entre los individuos de una misma especie.

 Los genes del CPH se expresan de forma codominates en cada individuo .En otras
palabras , cada persona expresa todos los alelos del CPH heredado de ambos
padres .Para el individuo , esto eleva al máximo el numero de moleculas del CPH
disponibles para unirse a péptidos y presentarlos a los linfocitos T .

 Los genes del cph no solo controlan el rechazo de los injertos , sino tambien las
respuestas inmunitarias a todos los antigenos proteicos

Propiedades de las moléculas del CPH.

Todas las moléculas del CPH comparten determinadas características estructurales que son
fundamentales para su función en la presentación de los péptidos y el reconocimiento del
antígeno por parte de los linfocitos T.

 Cada molécula del CPH consta de una hendidura extracelular, o surco, que se une a
péptidos seguida de un par de dominios y están ancladas a las células por dominios
transmembranarios y citoplasmáticos.
  Los dominios similares a las Ig no polimorfos de las moléculas del CHP contienen
sitios de unión a las moléculas de los linfocitos TCD4 y TCD8

Estructura de las moléculas de la CPH

Estas moléculas participan en la inducción de la respuesta inmune específica, a través de la

presentación del antígeno a los linfocitos T.

En condiciones normales, las moléculas del CMH llegan a la membrana celular unidas a
elementos propios, por lo que, al presentarlos a los linfocitos T no los activan; cuando por
infección o cambios patológicos de la célula, emergen, portando una molécula extraña en
lugar de una propia, la célula T se activa y responde inmediatamente.

I. Moléculas del CPH de la clase I

Se encuentran prácticamente en todas las células nucleadas del organismo. Su función es la
de presentar fragmentos de proteínas producidas en el interior de las células, a los linfocitos
T CD8 (linfocitos T citotóxicos).

Las células sanas son ignoradas, pero las células que presentan fragmentos de proteínas
que resultan extrañas para el organismo son atacadas por el sistema inmune.

 Estructura de la molécula de CPH.

Las moléculas de clase I están compuestas por dos cadenas polipépticas unida de forma no
covalente:
  Una denominada cadena α o cadena pesada (codificada por genes del CPH de 44 a
47 KD).
 Una subunidad invariable (no polimórfica) mucho más pequeña de 12 KD
denominada microglobulina ß2 (codificada por genes de otro cromosoma,
cromosoma 15).
La asociación de ambas cadenas es imprescindible para que las moléculas de clase I se
expresen en la superficie de la membrana celular.

La molécula de clase I se ancla en la membrana plasmática mediante su segmento

transmembrana y un breve segmento hidrófobo cruza la membrana celular y los
aminoácidos carboxílicos terminales se localizan en el citoplasmático.

La cadena α está organizada en tres dominios externos: α1, α2 y α3. La micro globulina ß2
es similar a esos dominios externos, con una considerable homología con el dominio α3.

Los dominios α1 y α2 interaccionan formando una plataforma o hendidura, que es el lugar

de unión del péptido que será presentado a los linfocitos T citotóxicos (TC). Un péptido se
une a la molécula de clase I sólo si su longitud es correcta para entrar en la hendidura Cada
molécula de clase I puede presentar péptidos diferentes, pero sólo uno al mismo tiempo.

La región similar a las Igs está formada por los 90 aminoácidos restantes de la estructura
extracelular; este segmento llamado α3 es una región no polimórfica que establece contacto
con la molécula CD8 de las células T durante la unión de la célula efectora y la célula
presentadora de antígenos de clase I.
Unión del péptidos a la MPH de clase I

La hendidura de las MHP de clase I de las células nucleadas está ocupada por péptidos
procedentes del procesamiento de proteínas del propio individuo (Célula infectada por virus
o es cancerosa), degradadas en el citoplasma de la propia célula.

La mayoría de los péptidos que se han aislado tras separarlos artificialmente de moléculas
de MHC-I a los que estaban unidos son nonámeros u octámeros, pero también se pueden
unir péptidos de 7 aminoácidos o de 10 aminoácidos, si bien lo hacen con 100 o 1.000
veces menor eficiencia.

Procesamiento antigénico

Para que una proteína extraña sea reconocida por un linfocito T, debe ser degradada en
péptidos pequeños que luego tienen que formar complejos con moléculas de clase I. Esta
transformación de las proteínas en péptidos asociados al CMH es denominada
“procesamiento antigénico”.

El “antígeno endógeno” es producido dentro de la célula del hospedador. Las células

expresan continuamente péptidos propios unidos al CMH I, pero Los linfocitos T no
reaccionan frente a estos péptidos debidos a los fenómenos de Tolerancia .

Sin embargo, las células alteradas expresan Ag diferentes: las proteínas víricas en una
célula infectada por un virus (Ag vírico), o las proteínas sintetizadas por una célula tumoral
(Ag tumoral).

1. Producción de péptidos
Estos antígenos endógenos se degradan en péptidos que se unen a las MPH de clase I
dentro del retículo endoplásmico.

Los péptidos se producen principalmente en el citosol por la acción del complejo

proteosoma. El proteosoma degrada a las proteínas intracelulares para formar pequeños
péptidos que luego son liberados al citosol.

2. Translocación y carga del péptido

La unión de un péptido a la hendidura de una molécula del CMH carece de la especificad de la
unión antígeno-anticuerpo. Una molécula dada del CMH puede unirse selectivamente a una
variedad de péptidos diferentes, pero con estructuras similares.

La translocación del péptido desde el citosol al lumen del retículo endoplasmático la lleva a
cabo un transportador asociado al procesamiento de antígeno (TAP).
El TAP fija a los péptidos en su sitio citoplasmático y los transloca al lumen del RE con
consumo de ATP. Luego de esto se produce la carga de la molécula CMH I en el lumen del
RE.
El proceso de carga del péptido implica la intervención de otras moléculas que forman un
gran complejo multimérico compuesto por TAP, tapasina, calreticulina, calnexina.
 La cadena α del CMH recién sintetizada se asocia en el interior del RER con la
proteína calnexina, que mantiene dicha cadena en una conformación parcialmente
plegada.
 Más tarde la microglobulina ß2 recién introducida al lumen del RER, se une a la
cadena α con lo que la calnexina queda desplazada.
 Mientras tanto, los péptidos procedentes del procesamiento en el proteosoma entran
al RER mediante el complejo de transporte de péptidos antigénicos (proteínas TAP-
1 y TAP-2).
 El complejo formado por el CMH I unido al péptido abandona el RER, utilizando la
vía secretoria (RE-vesículas-Golgi-vesículas-membrana) hacia la superficie celular,
de modo que finalmente quedará expuesto al exterior.

3. Remoción del péptido

Los péptidos que no consiguen unirse a las moléculas de CMH I en el lumen del
retículo endoplasmático, son evacuados del RE y pasan al citosol,23 donde pueden
ser sometidos a un nuevo recorte de tamaño, para ser finalmente trasloados al
interior del RE por la TAP, donde intentarán nuevamente unirse a las moléculas de
CMH I.
II- COMPLEJO PRINCIPAL DE HISTOCOMPATIBILIDAD TIPO II

Se expresan en macrofagos y linfocitos B, celulas dendriticas (celulas presentadoras de

antigeno) que son estimulados por antígenos.

Las moléculas de clase II son similares a las de clase I en tanto que son glicoproteínas
unidas a membrana, con dominios externos, segmento transmembrana y un segmento de
anclaje citoplasmático. Las moléculas de clase II sirven para presentar antígenos
procesados por las CPAs a los linfocitos TH. Las moléculas de clase II están compuestas
por dos cadenas polipeptídicas diferentes denominadas α y ß (codificadas por genes del
CMH). Cada una de ellas contiene dos dominios externos: α1, α2, y ß1, ß 2. El dominio
distal de la molécula de clase II del CMH está compuesto por los dominios α1 y ß1, que
forman una hendidura de unión al antígeno.

MOLECULAS DEL CPH DE LA CLASE II

LA MOLECULA DE LA CLASE II TOTALMENTE

ENSAMBLADA ES UN HETERODIMERO QUE CONSTA
DE UNA CADENA ALFA , UNA CADENA β Y UN
PEPTIDO ANTIGENICO UNIDO
  Compuestas por dos cadenas polipeptidicas asociadas de forma no covalente a
una cadena α de 32 a 34 kD, y una cadena β de 29 a 32 kD.

 Estan codificadas por genes polimorfos del CPH

 Los segmentos terminales α1 y β1 de las cadenas de la clase II interactúan para

formar la hendidura que se unen a péptidos que es similar desde el punto de vista
estructral a las de las moléculas de la clase I

 La mayor parte de los polimorfismos se encuentra en la cadena β

 Las moléculas de la clase II ,

los extremos de la hendidura que se unen a los péptidos están abiertos , de
manera que pueden entrar péptidos de 30 aminoácidos a más.

 El punto de unión para CD4 es un bucle presente en el segmento β2 de las

moléculas de la clase II

CARACTERISTICAS DE LAS INTERACCIONES ENTRE EL PEPTIDO Y EL CPH

Las moléculas del CPH muestran una especificidad amplia en su unión a los péptidos y la
especificidad fina del reconocimiento del antígeno reside en gran medida en los
receptores del antígeno de los linfocitos T.

 Cada molécula de CPH de la clase II presenta una única hendidura para los
péptidos que se une a un solo péptido cada vez, aunque cada molécula del CPH
se puede unir a muchos péptidos diferentes , esto se llegó a comprobar a través
de pruebas experimentales, si un linfocito T especifico frente a un péptido se se
estimula con células presentadoras de antígeno que se presenta dicho péptido, la
respuesta se inhibe a añadirse un exceso de péptidos con estructuras similares
 COMPETICION DE
PEPTIDOS POR LINFOCITOS T

 Los péptidos que se

unen a moléculas del CPH
comparten
características
estructurales que
facilitan esta interacción , una de ellas es el tamaño de los péptidos las moléculas
de la clase I pueden acomodar péptidos de 8 a 10 aminoácidos de longitud ,
mientras que las de clase II captan péptidos que pueden tener de 10 a 30
aminoácidos de longitud o mas.

 La asociación entre péptidos antigénicos y moléculas del CPH es una interaccion

saturable, con una velocidad de disociación muy lenta , en la enzima varias
nodrizas y enzimas facilitan la unión de los péptidos a las moléculas del CPH , una
vez formados , la mayor parte de los complejos péptido- CPH son estables y
constantes de disociación cinética son indicativas de semivida prolongadas que
varían desde varias horas hasta muchos días , esta velocidad extraordinariamente
baja de disociación del péptido permite que los complejos péptido CPH persisten
durante el tiempo suficiente en las superficies de las células que contienen
 antígeno para asegurar las interacciones productivas con los linfocitos T frente al
antígeno.

 Las moléculas del CPH de un individuo no discriminan entre los péptidos extraños
es decir, los derivados de (antígenos microbianos) y los derivados de antígenos
del propio sujeto (antígenos propios). Es decir las moléculas del CPH presentan
tanto péptidos propios como extraños de modo que los linfocitos T analizan estos
péptidos presentados en busca de a existencia de antígenos extraños.
MECANISMO DE ACCION DEL COMPLEJO PRINCIPAL DE
HISTOCOMPATIBILIDAD CLASE II

El “ANTÍGENO EXÓGENO” penetra en la célula mediante endocitosis y

fagocitosis. Las células presentadoras de antígeno procesan este antígeno
exógeno en péptidos, a través de la ruta de procesamiento endosómico. Los
péptidos producidos se unen a la hendidura de las moléculas de clase II. El
conjunto CMH II-péptido es exportado a la superficie celular. Como la expresión
del CMH de clase II está limitada a las CPAs, la expresión de estos complejos está
limitada a este tipo de células. Los linfocitos T CD4+ reconocen el antígeno
asociado al CMH II, y por ello se refiere a ellos como restringidos a CMH de clase
II. Puesto que las CPAs expresan tanto moléculas de clase I como de clase II,
debe existir un mecanismo que evite que las moléculas de clase II se unan al
mismo grupo de péptidos que las de clase I .Para ello, al sintetizarse las moléculas
de clase II en el RER, se asocian con otra molécula denominada cadena invariante
(Ii) que interacciona con la hendidura de unión al antígeno de la molécula de clase
II, y por lo tanto impide la unión de péptidos “endógenos”. La cadena Ii es
escindida por proteasas, de modo que la molécula de CMH-II queda unida a un
fragmento (llamado CLIP), que sigue cubriendo su surco. En algún momento de
este proceso la vesícula "ascendente" que contiene CLIP-CMH II se fusiona con
una vesícula "descendente" que contiene péptidos procedentes de
endocitosis/fagocitosis de
antígenos exógenos. Posteriormente se produce el desplazamiento de CLIP y la
estabilización de la molécula.

COMPLEJO PRINCIPAL
DE
HISTOCOMPATIBILIDAD
TIPO II
BASES ESTRUCTURALES DE LA UNIÓN DE PÉPTIDOS A LAS MOLÉCULAS
DEL CPH

La unión de péptidos a las moléculas del CPH es una interacción no covalente

mediada por aminoácidos tanto en los péptidos como en las hendiduras de las
moléculas del PCH.

Los antígenos proteínicos se fragmentan por acción de la enzimas proteolíticas en la CPA

para formar los péptidos que se unirán y serán presentados por las moléculas del CPH
estos péptidos se fijan a las hendiduras de las moléculas del CPH con una conformación
extendida. En la mayoría de las moléculas del CPH las hebras B del suelo de la hendidura
contienen bolsillos, los aminoácidos de un péptido pueden contener cadenas laterales que
encajan en estos bolsillos y se unen a los aminoácidos complementarios en las moléculas
del CPH.

Estos aminoácidos del péptido se denominan aminoácidos de anclaje porque contribuyen

en la mayoría de las interacciones favorables de la unión, estos se pueden localizar en el
medio o en los extremos del péptido, cada péptido que se fija al CPH suele contener solo
uno o dos aminoácidos de anclaje. No todos los péptidos utilizan residuos de anclaje para
unirse a las moléculas del CPH especialmente a las de la clase II.

Los receptores del antígeno de los linfocitos T reconocen tanto al péptido

antigénico como a las moléculas del CPH de modo que el péptido es responsable
de la especificidad fina del reconocimiento del antígeno y los aminoácidos del CPH
son responsables de la restricción de los linfocitos T por el CPH.

Una porción del péptido fijado queda expuesta en el extremo superior abierto de la
hendidura de la molécula del CPH y las cadenas laterales de aminoácidos de esta porción
del péptido son reconocidos por los receptores de los antígenos de los linfocitos T
específicos. El mismo receptor del linfocito T interactúa con los aminoácidos polimorfos de
las hélices alfa de las mismas moléculas del CPH.

Cabe esperar las variaciones tanto del antígeno peptídico como de la hendidura que aloja
a péptidos de la molécula del CPH alteran la presentación ha dicho péptido por los LT.
 ORGANIZACIÓN GENOMICA DE CPH:

En los seres humanos, el CPH se localiza en el brazo corto del cromosoma 8 en la región
21 aquí se encuentra las tres clases de genes que codifican para el HLA.

Muchas de las proteínas implicadas en el procesamiento de los antígenos

proteínicos y la presentación de péptidos a los linfocitos T son codificadas por
genes localizados en el CPH.

Los genes de la clase I HLA-A, HLA-B, HLA-C se encuentran en la porción más

telemétrica del locus y se encuentran en la mayoría de nuestro organismo, en la superficie
de la célula con el objetivo de que sean reconocidas por el sistema inmunitario.

Los genes HLA-E, HLA-F, HLA-G no se presentan en casi las células de nuestro
organismo por ejemplo la HLA-G se encuentra en la barrera trofoblastica de la placenta y
tiene por función de que el feto no sea reconocido como algo extraño en la mujer
embarazada.

HLA mientras que los de la clase II son los más centrómeros e el locus HLA. Dentro de los
locus de la clase II están localizados los genes que codifican varias proteínas que
desempeñan funciones esenciales en el procesamiento del antígeno. Una de las
proteínas denominadas trasportador asociado al procesamiento del antígeno (TAP) es el
heterodimero que trasporta péptidos desde el citosol al interior del retículo endoplasma
tico donde los péptidos se pueden asociar a las moléculas de la clase I de nueva síntesis.
Las dos subunidades del dímero TAP son codificas por dos genes de la región de la clase
II.
Los genes de la clase II HLA-DR, HLA-DP, HLA-DQ estas proteínas a diferencia de las de
la clase I, estas no se expresan en todas las células sino se expresan únicamente en las
CPA.

Los genes de la clase III, no codifican para los antígenos HLA pero si codifican para otras
proteínas que tiene función inmunológica por ejemplo para las proteínas del sistema de
complemento, enzimas, citosinas (factor de necrosis tumoral, linfotoxina alfa y linfotoxina
beta) y algunas proteínas del shock térmico.

MAPA DEL CPH HUMANO

 EXPRESION DE LAS MOLECULAS DEL CPH

Debido a que las moléculas del CPH son necesarias para la presentación de antígenos a
los LT la expresión de los genes del CPH en una célula determinada el que los antígenos
extraños en esa célula sean reconocidas o no por los LT.

Las moléculas de la clase I se expresan de forma constitutiva en prácticamente

todas las células nucleadas, mientras que las de la clase II se expresan
normalmente solo en las células dendríticas, los linfocitos B, los macrófagos y
algunos otros tipos celulares.

La función efectora de los linfocitos TCD8 restringidos por la clase I es destruir células
infectadas con microbios intracelulares, como los virus. Ya que los virus pueden infectar
prácticamente cualquier célula nucleada los ligando de los linfocitos TCD8 reconocen
tienen que estar presente en todas las células nucleadas, por otro lados los linfocitos T
cooperadores TCD4 vírgenes han de reconocer antígenos presentados por las células
dendríticas en órganos linfáticos periféricos, estos a la vez actúan principalmente para
ayudar a los macrófagos a eliminar microbios extracelulares que han sido fagocitados así
como para activar a los linfocitos B para que sinteticen anticuerpos que eliminan también
microbios extracelulares, las moléculas de la clase II se expresan fundamentalmente en
estos tipos de células.
La expresión de las moléculas del CPH aumenta por las citosinas producidas

durante la respuesta inmunitaria innatas y adaptativas.

Los IFN-A. IFN-B e IFN-y aumentan la expresión de las moléculas de la clase I, el TNF y
las linfotoxina pueden tener el mismo efecto.

La expresión de las moléculas de la clase II también está regulada por diferentes citosinas
en distintas células, el IFN –y es la principal citosina que estimula la expresión de las
moléculas de la clase II en células presentadoras de antígenos tales como los
macrófagos. El IFN-y pueden producirlo los linfocitos NK durante las reacciones
inmunitarias innatas este es un mecanismo por el que la inmunidad adaptativa también se
sintetiza en los linfocitos T activados por antígenos durante las reacciones inmunitarias
adaptativas y su capacidad para aumentar la expresión de la clase II en las células
presentadoras de antígenos.

Los linfocitos B expresan constitutivamente moléculas de la clase II y pueden incrementar

dicha expresión en respuesta al reconocimiento del antígeno y a las citosinas producidas
por los linfocitos T cooperadores aumentando de esta forma la presentación del antígeno
a los linfocitos cooperadores.

BIBLIOGRAFIA